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KR100371883B1 - 퀴놀론-및나프티리돈카르복실산유도체 - Google Patents

퀴놀론-및나프티리돈카르복실산유도체 Download PDF

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KR100371883B1
KR100371883B1 KR1019950033650A KR19950033650A KR100371883B1 KR 100371883 B1 KR100371883 B1 KR 100371883B1 KR 1019950033650 A KR1019950033650 A KR 1019950033650A KR 19950033650 A KR19950033650 A KR 19950033650A KR 100371883 B1 KR100371883 B1 KR 100371883B1
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토마스쉔케
클라우스-디이터브렘
라이너엔더만
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 7-위치에서 이불포화 비시클릭 아민기로 치환된 신규 퀴놀론- 및 나프티리돈카르복실산 유도체 및 이들의 염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.

Description

퀴놀론- 및 나프티리돈카르복실산 유도체
본 발명은 7-위치에서 이불포화 비시클릭 아민기로 치환된 신규 퀴놀론- 및 나프티리돈카르복실산 유도체, 이들의 염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 항균성 조성물에 관한 것이다.
유럽 특허 제520 240호, 독일연방공화국 특허 제42 30 804호, 동 제43 29 600호[바이엘(Bayer)] 및 일본국 특허 제4 253 973호[반유(Banyu)]에는 이미 7-위치에서 비시클릭 일불포화 아민기로 치환된 퀴놀론카르복실산이 개시되어 있다. 이 화합물들은 높은 항균 활성을 갖는다는 점에서 뛰어나다. 그러나, 이들은 높은 유전자 독성 잠재력을 갖기 때문에 약제로서 사용될 수 없는 단점이 있다. 따라서, 본 발명은 높은 항균 활성과 함께 감소된 유전자 독성을 나타내는 화합물을 제조하기 위한 목적에 기초를 두고 있다.
본 발명자들은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 유용한 수화물 및 산부가염 및, 기본 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염이 특히 그람 양성균에 대해 양호한 내성과 함께 높은 항균 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
T-Q (Ⅰ)
식 중,
Q는 하기 일반식
의 기를 나타내고, 여기서
R1은 할로겐 또는 히드록실에 의해 임의로 일-또는 이치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 윈자수 2 내지 4의 알케닐, 1 또는 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 비시클로[1.1.1]펜트-1-일, 1,1-디메틸프로파르길, 3-옥세타닐, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노이거나, 또는 할로겐, 아미노 또는 히드록실에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐이며,
R2는 히드록실이거나 또는 히드록실, 메톡시, 아미노 또는 디메틸아미노로 임의 치환된 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시, 벤질옥시 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸옥시, 아세톡시메틸옥시, 피발로일옥시메틸옥시, 5-인다닐옥시, 프탈리디닐옥시, 3-아세톡시-2-옥소-부틸옥시, 니트로메틸이거나 또는 각 알킬 잔기 중에
1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 디알콕시카르보닐메틸이고, R9은 수소이거나 또는 메톡시, 히드록실 또는 할로겐으로 임의 치환된 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬이며,
R11은 수소, CH3또는 CH2F이고,
X1은 할로겐 또는 니트로이며,
X2는 수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 메톡시, 메르캅토, 메틸, 할로게노메틸 또는 비닐이고,
A는 N 또는 C-R7이며, 여기서
R7은 수소, 할로겐, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2또는 C ≡CH이거나, 또는 R1과 함께 -*OCH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*CH2-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-R8(여기서,*표시된 원자는 A의 탄소 원자에 연결되고, R8은 수소, 메틸 또는 포르밀임) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
D는 N 또는 C-R10이며, 여기서
R10은 수소, 할로겐, CF3, OCH3, OCHF2또는 CH3이거나, 또는 R9과 함께 -*O-CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- 또는 -*S-CH2- (여기서,*표시된 원자는 D의 탄소 원자에 연결됨) 구조의 다리를 형성할 수 있고, T는 하기일반식
의 기를 나타내며, 여기서
B는 (CH2)m-NR3R4또는 (CH2)m-OR5이고, 여기서
m은 O 또는 1이며,
R3는 수소, 메틸이거나, 또는 알킬 잔기 중에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐이고,
R4는 수소 또는 메틸이며,
R5는 수소 또는 메틸이고,
R6는 수소 또는 메틸이다.
일반식 (I)의 화합물 중 바람직한 것은,
Q가 하기 일반식
의 기이고, 여기서
R1은 할로겐에 의해 임의로 일- 또는 이치환되는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 3의 알케닐, 1개의 불소 원자로 임의 치환되는 탄소 원자수 3 또는 4의 시클로알킬, 비시클로[1.1.1]펜트-1-일, 1,1-디메틸프로파르길, 3-옥세타닐, 메틸아미노이거나, 또는 불소, 아미노 또는 히드록실에 의해 임의로 일- 또는 이치환되는 페닐이며,
R2는 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 2의 알콕시, 벤질옥시, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메톡시이고,
R9은 수소이거나 또는 불소에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 탄소 원자수 1 내지 2의 알킬이며,
X1은 불소 또는 염소이고,
X2는 수소, 할로겐, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 비닐이며,
A는 N 또는 C-R7이고, 여기서
R7은 수소, 할로겐, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2또는 C ≡CH이거나, 또는 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*CH2-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-R8(여기서,*표시된 원자는 A의 탄소 원자에 연결되고, R8은 수소 또는 메틸임) 구조의 다리를형성할 수 있고,
D는 N 또는 C-R10이며, 여기서
R10은 수소, 불소, 염소, CF3, OCH3, 또는 CH3이거나, 또는 R9과 함께 -*O-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- 또는 -*S-CH2- (여기서,*표시된 원자는 D의 탄소 원자에 연결됨) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
T는 하기 일반식
의 기를 나타내며, 여기서
B는 -NR3R4또는 -OH이고, 여기서
R3는 수소 또는 메틸이며,
R4는 수소 또는 메틸이고,
R6는 수소
인 화합물 및 이들의 제약학적으로 유용한 수화물 및 산부가염 및, 기본 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염이다.
일반식 (I)의 화합물 중 특히 바람직한 것은,
Q가 하기 일반식
의 기이고, 여기서
R1은 불소에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 비닐, 1개의 불소 원자로 임의 치환된 시클로프로필, 또는 불소에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐이며,
R2는 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 2의 알콕시 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4일)-메톡시이고,
R9은 수소이거나 또는 불소에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 메틸이며,
X1은 불소이고,
X2는 수소, 불소, 아미노, 메틸 또는 비닐이고,
A는 N또는 C-R7이며, 여기서
R7은 수소, 불소, 염소, 브롬, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2또는 C ≡CH이거나, 또는 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-R8(여기서,*표시된 원자는 A의 탄소 원자에 연결되고, R8은 수소 또는 메틸임) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
D는 N 또는 C-R10이며, 여기서
R10은 수소, 불소, 염소 또는 OCH3이거나, 또는 R9과 함께 -*O-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2- 또는 -*S-CH2- (여기서, * 표시된 원자는 D의 탄소 원자에 연결됨) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
T는 하기 일반식
의 기를 나타내며, 여기서
B는 NH2이고,
R6는 수소
인 화합물 및 이들의 제약학적으로 유용한 수화물 및 산부가염 및, 기본 카르복실 산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염이다.
추가로, 일반식 (1)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 화합물을 적합한 경우 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시키고, 적합한 경우, 존재하는 보호기를 제거시킴으로써 얻어진다.
T-Q (II)
식 중,
Q, B 및 R6는 상술한 바와 같고,
Y는 할로겐, 특히 불소 또는 염소와 같은 이탈기이다.
만일, 출발 물질로서 예를 들어 6,7-디플루오로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민을 사용하는 경우, 반응 과정은 하기 식으로 나타낼 수 있다.
DABCO = 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
출발 화합물로서 사용되는 일반식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 라세미 화합물 또는 에난티오머적으로 순수한화합물로서 사용될 수 있다. 반응성이 부족한 경우, 일반식 (II)의 화합물은 붕소 킬레이트로서 사용될 수도 있다. 언급가능한 예로는, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐 )-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(2-히드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 에스테르, 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도-[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산, 8,9-디플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]-퀴놀리진-2-카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트, 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-디메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-1-(3-옥세타닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-(3-옥세타닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(비시클로[1.1.1]펜트-1-일)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-(1,1-디메틸프로파르길)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-비닐-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-히디드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진-6-카르복실산, 8-아미노-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진-6-카르복실산, 7,8-디플루오로-5-옥소-9,1-[(N-메틸이미노)메타노]-5H-티아졸로[3,2-a]-퀴놀린-4-카르복실산, 7,8-디플루오로-5-옥소-9,1-[(N-에틸이미노)메타노]-5H-티아졸로[3,2-a]-퀴놀린-4-카르복실산, 7,8-디플루오로-5-옥소-9,1-(에폭시메타노)-5H-티아졸로[3,2-a]-퀴놀린-4-카르복실산, 7,8-디플루오로-5-옥소-9,1-(에피티오메타노)-5H-티아졸로[3,2-a]-퀴놀린-4-카르복실산, 7,8-디플루오로-1-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]-퀴놀린-4-카르복실산, 8-브로모-6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필 )-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필 )-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5,6,7,8-테트라플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-에티닐-6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-브로모-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필 )-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5,6,7,8-테트라플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필 )-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-에티닐-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필 )-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 6,7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 6,7-디플루오로-1-플루오로메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 -B(O-CO-CH3)2 킬레이트가 있다.
출발 화합물로서 필요한 일반식 (III)의 비시클릭 아민은 신규한 것이다. 이들은 하기 반응도 1에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다. 즉, 알킬 2,5-디히드로피롤카르복실레이트(1)로부터 출발하여, 적당한 디엔을 사용하여 디엘스(Diels)-알더(Alder) 부가물(2) 또는 (3)을 합성할 수 있다. 디엔 대신 적당한 디엔 동조성 물질(synton), 예를 들면 α-피론을 사용할 수도 있다. (2)로부터, 불활성 용매 중에서 브롬을 첨가시킨 후, tert-부톡시화칼륨, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 또는 에틸-디이소프로필아민과 같은 강염기로 탈브롬화수소 반응시킴으로써 디엔(4)를 합성할 수 있으며, 이것은 또한 중간체(3)으로부터 산처리에 의해 얻어질 수도 있다. 알킬 디엔카르복실레이트(4)를 카르복실산으로 가수 분해시키고, 호프만(Hoffmann) 또는 커티우스(Curtius) 분해법등에 의해 중간체로서 우레탄(5)를 거쳐 아민(6)으로 분해시킬 수 있다. 또한, 우레탄(5)를 우레탄 질소 상에서 선택적으로 알킬화하여 알킬 우레탄(7)을 얻고, 우레탄기의 선택적 제거 후 임의로 제2 알킬기를 도입시킴으로써 (8)로 전환시킬 수 있다. 디엔 카르복실산 에스테르(4)를 수소화 착화합물로 환원시킴으로써 중간체(9)를 거쳐 히드록시메틸 화합물(12)를 합성할 수 있다. 또한, 구조식(11)의 아민은 (9)로부터 출발하여 히드록시기를 활성화시킨 후(예를 들면, O-토실레이트 또는 O-메실레이트로 전환시킨 후 아민 또는 아자이드로 친핵 치환시키고, 이어서 환원시킴) 구조식(10)의 아민을 거쳐 제조될 수 있다. 알킬 카르복실레이트(1) 대신 이와 유사한 2,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴을 합성에 사용할 수도 있으며, 동일한 반응 순서(디엘스-알더 반응, 환원 반응) 등에 의해 3a-아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌을 제조할 수 있다.
구조식(6), (8), (11) 및 (12)의 중간체는 일반식 (III)의 화합물에 대응한다.
1-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔은 메틸 8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1-카르복스아미드-8-카르복실레이트를 호프만 분해법에 의해 차아염소산나트륨, 차아브롬화수소산나트륨 또는 요오드소벤젠 등과 반응시켜서 메틸 1-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트를 얻고, 이어서 산 또는 염기로 처리하여 카르바메이트 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
반응도 1: 3a-치환 1,2,3,7a-태트라히드로이소인돌의 합성
(식 중, R은 C1-3알킬이고, R'는 벤질, CO-C1-3-알킬, CO2-C1-3-알킬이며, R"는 Si(CH3)3이고, R"'는 C1-4-알킬임)
일반식 (III)의 이불포화된 비시클릭 아민의 예로는 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민, 4-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민, 5-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민, 6-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민, 7-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민, 3a-메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌, 3a-디메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌, 3a-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌, 3a-아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌, 3a-메틸아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌, 3a-디메틸아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌, 3a-히드록시-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌, 3a-히드록시메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌이 있다.
일반식 (III)의 에난티오머적으로 순수한 출발 화합물은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
1. 라세미 비시클릭 아민(III)을 에난티오머적으로 순수한 산, 예를 들면 N-아세틸-L-글루타민산, N-벤조일-L-알라닌, 3-브로모-캄포르-9-술폰산, 캄포르-3-카르복실산, 시스-캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 0,0'-디벤조일타르타르산, D- 또는 L-타르타르산, 만델산, α-메톡시-페닐아세트산, 1-페닐-에탄술폰산 또는 α-페닐-숙신산과 같은 카르복실산 또는 술폰산과 반응시켜서 디아스테레오머 염들의 혼합물을 얻고, 이어서 이것을 분별 결정에 의해 분리시켜서 디아스테레오머적으로 순수한 염을 얻을 수 있다[뉴먼(P. Newman), Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, 제1권 참조]. 에난티오머적으로 순수한 아민은 상기 염들을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물로 처리함으로써 유리시킬 수 있다.
2. 방법 1에 기재된 것과 동일한 방법에 있어서, 라세미 비시클릭 아민의 제조 과정 중 생성된 염기성 중간체들의 라세미체들의 분리(반응도 1 참조)는 상술한 에난티오머적으로 순수한 산을 사용하여 수행할 수 있다.
3. 라세미 아민(III) 및 반응도 1에 나타낸 중간체들 모두를 임의로 아실화시킨 후 키랄 지지체를 사용하여 크로마토그래피함으로써 분리시킬 수 있다[예: 앤쥬(G. Blaschke, Angew)의 문헌 Chem, 92. 14 (1980) 참조].
4. 라세미 아민(III)은 또한 키랄 아실기와의 화학 결합에 의해 디아스테레오머 혼합물로 전환될 수 있으며, 이것을 증류, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 디아스테레오머 순순 아실 유도체로 분리될 수 있고, 이것으로부터 가수 분해에 의해 에난티오머적으로 순수한 아민을 단리할 수 있다. 키랄 아실기와의 결합을 위한 시약의 예로는 α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드, 멘틸 이소시아네이트, D- 또는 L-α-페닐-에틸 이소시아네이트, 멘틸 클로로포르메이트 및 캄포르-10-술포닐 클로라이드가 있다.
5. 비시클릭 아민(III)의 합성 과정에 있어서, 비키랄 보호기 대신 키랄 보호기를 도입할 수도 있다. 이러한 방식으로, 분리가능한 디아스테레오머 혼합물이 얻어질 수 있다. 예를 들면, 반응도 1의 중간체(4)의 합성에 있어서, 벤질기를 R- 또는 S-배위 α-페닐에틸기로 대체하거나, 또는 에스테르(4)의 알코올 성분을 에난티오머적으로 순수한 알코올, 예를 들면 멘톨 또는 판토락톤으로 대체할 수 있다.
화합물(III)을 그의 염, 예를 들면 염산염 형태로 사용할 수 있는 화합물(II) 및 (III)의 반응은 바람직하게는 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포라미드, 술폰란, 아세토니트릴, 물, 알코올(예: 메탄올, 에탄올, N-프로판올 또는 이소프로판올, 글리콜 모노메틸 에테르) 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 수행된다. 상기 희석제들의 혼합물도 사용가능하다.
사용되는 산 결합제는 통상의 모든 무기 및 유기 산 결합제일 수 있다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카르보네이트, 유기 아민 및 아미딘을 포함한다. 특히 적당한 것으로는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(III)이 있다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 20 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 160 ℃에서 수행된다.
또한 반응은 정상 압력에서 수행될 수 있으나, 승압에서 수행될 수도 있다.
일반적으로는 약 1 내지 100 bar, 바람직하게는 1 내지 10 bar의 압력에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 일반식 (III)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 15몰, 바람직하게는 1 내지 5몰로 사용된다.
유리된 아미노기는 반응 도중 적당한 아미노 보호기, 예를 들면 tert-부톡시 카르보닐기 또는 아조메틴 보호기에 의해 보호될 수 있고, 반응이 완결된 후 다시 유리될 수 있다.
R2가 CH2NO2또는 디알콕시카르보닐메틸인 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 R2가 OH인 일반식 (I)의 화합물을 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 카르보릴디이미다졸과 같은 활성화제와 반응시키고, 이어서 니트로메탄 또는 디알킬 말로네이트와 같은 CH-산성 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 염기(수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행된다.
또한, X2가 NH2인 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 X2가 F인 일반식 (I)의 화합물을 디메틸 술폭시드와 같은 극성 용매 중에서 50℃ 내지 120℃의 온도 및 정상 압력 하에 암모니아와 반응시키거나, 또는 오토클래이브 중에서 가열시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, A가 C-OCH3인 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 A가 C-F인 일반식 (I)의 화합물을 디메틸포름아미드, 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포라미드 또는 알코올 등과 같은 용매 중에서 20℃ 내지 150℃의 온도에서 알칼리 금속 메톡시드, 예를 들면 메톡시화나트륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 저 비등점 용매를 사용하는 경우, 반응은 오토클래이브 중에서 가압 하에 수행될 수도 있다. 반응은 크라운 에테르, 예를 들면 15-크라운-5 또는 18-크라운-6를 첨가시켜 가속시킬 수 있다.
본 발명에 따른 에테르를 제조하기 위해서, 기본 카르복실산은 바람직하게는 황산, 무수 염화수소, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 산성 이온 교환제와 같은 강산의 존재하에 약 20 내지 180℃, 바람직하게는 약 60 내지 120℃의 온도에서 과량의 알코올 중에 반응시킨다. 생성된 반응수는 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 톨루엔으로 공비 증류시킴으로써 제거시킬 수 있다.
또한, 에스테르는 유리하게는 기본 산을 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 디메틸포름아미드 디알킬 아세탈과 함께 가열함으로써 제조될 수 있다.
프로드러그로서 사용되는 에스테르, 예를 들면 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸)에스테르는 임의로 N 원자 상에서 보호기로 보호될 수 있는 기본 카르복실 산의 알칼리 금속염을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈, 디메틸 술폭시드 또는 테트라메틸우레아와 같은 용매 중에서 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서 4-브로모메틸- 또는 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 용매를 사용하여 염을 침전시킴으로써 제조된다. 물 중 등량의 베타인 및 산을 동결 건조시키거나 또는 물 또는 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 중에서 가열시킨 후 증발 건조시킬 수 있거나 또는 침전된 염을 흡입 여과시킬 수 있다. 제약학적으로 유용한 염은, 예를 들면 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙산산, 시트르산, 타르타르산, 2-히드록시글루타르산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 글루쿠론산, 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산, 엠본산, 글루타민산 또는 아스파르트산의 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 카르복실산의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염은, 예를 들면 베타인을 과량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 용해되지 않은 베타인으로부터 여과시키고 증발 건조시킴으로써 얻어진다. 제약학적으로 적당한 염은 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염이다. 대응하는 은염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 질산은과 같은 적당한 은염과 반응시킴으로써 얻어진다.
실시예에 언급된 활성 화합물 이외에, 라세미체 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물, 또는 적합한 경우 디아스테레오머 혼합물 또는 디아스테레오머적으로 순수한 화합물로서도 존재할 수 있는 하기 나열된 활성 화합물 및 하기 표에 나열된 활성 화합물도 제조가능하다.
8-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-7-플루오로-5-옥소-9,1-(에폭시메타노)-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 7-플루오로-8-(3a-메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-9,1-(에폭시메타노)-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 8-(3a-아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-7-플루오로-5-옥소-9,1-(에폭시메타노)-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 7-플루오로-8-(3a-메틸아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-9,1-(에폭시메타노)-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 8-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-7-플루오로-5-옥소-9,1-[(N-메틸-이미노)메타노]-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 7-플루오로-8-(3a-메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-9,1-[(N-메틸-이미노)메타노]-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 8-(3a-아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-7-플루오로-5-옥소-9,1-[(N-메틸-이미노)메타노]-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 7-플루오로-8-(3a-메틸아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-9,1-[(N-메틸-이미노)메타노]-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 10-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진-6-카르복실산, 9-플루오로-3-메틸-10-(3a-메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진-6-카르복실산, 10-(3a-아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진-6-카르복실산, 8-아미노-10-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d, e][1,3,4]벤족사디아진-6-카르복실산, 10-(3a-디메틸아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진-6-카르복실산, 9-플루오로-3-메틸-10-(3a-메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤족사진-6-카르복실산, 10-(3a-아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤족사진-6-카르복실산, 8-아미노-10-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤족사진-6-카르복실산, 10-(3a-아미노-5-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤족사진-6-카르복실산, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1-플루오로메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-3-니트로아세틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3-니트로아세틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-니트로아세틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-3-니트로아세틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-3-(디에톡시카르보닐)아세틸-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-3-(디에톡시카르보닐)아세틸-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-3-(디에톡시카르보닐)아세틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린, 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-1-시클로프로필-3-(디에톡시카르보닐)아세틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
본 발명에 따른 화합물은 낮은 독성과 함께 강한 항생 작용을 가지며, 그람 양성균 및 그람 음성균, 특히 각종 항생제, 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드, 테트라시클린은 물론 시판 중인 퀴놀론에 대해 내성을 갖는 박테리아에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 종래의 화합물에 비해 포유 동물의 DNA와의 상호 작용이 보다 적다는 점에서 특히 두드러진다.
이러한 유용한 특성들로 인해 본 발명의 화합물은 의학 및 수의학에 있어서 화학 요법제의 활성 화합물로서 사용될 수 있다. 이들은 또한 중합체, 윤활제, 착색제, 섬유, 가죽, 종이 및 나무 등의 무기 및 유기 물질, 식료품 및 물의 부패 방지용 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 매우 광범위한 미생물 스펙트럼에 대해 활성을 갖는다. 그람 음성균 및 그람 양성균 및 박테리아 유사 유기체는 본 발명의 화합물을 사용하여 억제될 수 있으며, 이 병원균들에 의해 유발되는 질환은 예방, 호전 및/또는 치유될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 잠복 미생물에 대해 증대된 활성을 갖는다는 것이 특징적이다. 잠복 박테리아, 즉 검출가능한 성장을 보이지 않는 박테리아의 경우, 화합물은 강한 살균 활성을 갖는다. 이것은 사용량 뿐만 아니라 분해 속도에도 관련된다. 이러한 결과는 그람 양성균 및 그람 음성균, 특히 황색 포도상 구균, 녹농균, 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 에세리히아 콜라이(Escherichia coli)에서 관찰할 수 있었다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 전형적 및 비전형적 미코박테리아 및 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 또는 박테리아 유사 미생물, 예를 들면 미코플라스마 및 리켓치아에 대해 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 특히 의학 및 수의학에 있어서 상기 병원균에 의해 유발되는 국소적 및 체계적 감염의 예방 및 화학 요법에 매우 적합하다.
또한, 화합물은 특히 원충류 및 기생충의 억제에 매우 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 여러가지 제약학적 제제에 사용될 수 있다. 언급가능한 바람직한 제약학적 제제는 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 입제, 좌약, 용제, 현탁제 및 유제, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 분제 및 산제이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 공유 결합을 통해 β-락탐 유도체, 예를 들면 세팔로스포린 또는 페넴(penem)과 결합되어 이른바 이중-활성(dual-action) 유도체를 생성할 수 있다.
하기 표 9 및 10에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및 종래 기술의 참조 화합물(유럽 특허 제 520 240호) 모두에 대하여, 물질의 최소 억제 농도는 항균 활성의 기준으로서, ID50값은 포유 동물 DNA와의 상호 작용의 기준으로서 나타내었다. 이 자료로부터 본 발명에 따른 화합물은 높은 항균 활성을 가지며 포유 동물 DNA와의 상호 작용이 현저히 적다는 것이 확인되었다.
최소 억제 농도(MIC)는 이소-센시테스트 아가(Iso-Sensitest Agar)[옥소이드(Oxoid)] 상에서 일련의 희석법에 의해 측정하였다. 각 시험 물질에대해서, 감소 농도의 활성 화합물을 함유하는 다수의 아가 플레이트를 제조하였으며, 각 경우 2회 희석시켰다. 멀티포인트 접종기(multipoint incubator)[덴리(Denley)]를 사용하여 아가 플레이트를 접종시켰다. 접종을 위해서, 각 접종점이 약 104개의 콜로니형성 입자를 함유하도록 미리 희석시킨 병원균의 철야 배양물을 사용하였다. 접종된 아가 플레이트를 37℃에서 배양하고 약 20시간 후 미생물 성장을 계측하였다. MIC 값(μg/ml)은 성장이 육안으로 관찰될 수 없는 최소의 활성 화합물 농도를 의미한다.
ID50은 차이니즈 햄스터의 난소(CHO-KI) 세포내의 DNA 합성이 50 %로 억제될 때의 물질 농도를 의미한다. 이 값은 적합한 기질을 배양한 후 희석 농도를 감소시키는 단계에서 지정 시간 간격에 걸쳐 측정한다. 이를 위해서, CHO-KI 세포내 DNA 합성은 형광 광도법에 의해 대조용과 비교하여 측정한다.
[표 9]: 본 발명에 따른 활성 화합물의 MIC 값(μg/ml) 및 ID50값
[표 10]: 종래 기술의 활성 화합물의 MIC 값(μg/ml) 및 ID50값
참조 1: 7-(4-아미노-7-메틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
참조 2: 7-(4-아미노-7-메틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
참조 3: 7-(4-아미노-7-메틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
중간체의 제조 방법
실시예 Z 1
A. 에틸 8-벤질-8-아자비시클로[4,3,0]논-3-엔-1-카르복실레이트 (에틸 2-벤질-1,2,3,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-3a-카르복실레이트)
에틸 1-벤질-2,5-디히드로피롤-3-카르복실레이트 231 g(1 mol) 및 4-tert-부틸피로카테콜 10 g을 톨루엔 1500 ml에 용해시키고, 20 bar의 질소를 주입한 후 1,3-부타디엔 350 g을 오토클래이브 중에 불어넣었다. 혼합물을 3 일간 120℃로 가열하고 냉각시키고, 압력을 감소시키고, 용액을 농축 및 증류시켰다.
수율: 264.9 g (이론치의 87.6 %),
비등점: 127 내지 140 ℃/0.1 mbar.
생성물은 기체-크로마토그래피 측정 방법에 따라 순도가 94 %이었다.
B. 1-에틸 8-메틸 8-아자비시클로[4,3,0]논-3-엔-1,8-다카르복실레이트 (3a-에틸 2-메틸 1,2,3,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-2,3a-카르복실레이트)
94 %의 순수한 에틸 8-벤질-8-아자비시클로[4.3.0]논-3-엔-1-카르복실레이트 16.4 g(57.5 mol)을 무수 클로로포름 130 ml에 용해시키고, Na2CO37.5 g을 첨가한 후 클로로포름산 메틸 12 g(0.12 mol)을 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류하에 가열하고, 염을 흡입 여과시키고, 여액을 농축시키고 잔류물을 증류시켰다.
수율: 14.4 g (이론치의 90 %),
비등점: 122 내지 126℃/0.2 mbar.
생성물은 기체-크로마토그래피 측정 방법에 따라 순도가 91 %이었다.
C. 1-에틸 8-메틸 8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-1,8-다카르복실레이트(3a-에틸 2-메틸 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2,3a-카르복실레이트)
브롬 30 g(0.187 mol)을 수욕을 사용하여 무수 클로로포름 200 ml 중의 94 %의 순수한 1-에틸 8-메틸 8-아자비시클로[4.3.0]논-3-엔-1,8-디카르복실레이트 46 g(0.17 mol)에 냉각시키면서 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 농축시키고 잔류물을 무수 톨루엔 1 ℓ 중에 취하고 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 61 g(0.4 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에가열하고 냉각시킨 후, 모아진 결정으로부터 따라내고, 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축 및 증류시켰다.
수율: 22.3 g (이론치의 50 %),
비등점: 125 내지 135℃/0.15 mbar.
생성물은 기체 크로마토그래피에 따라 순도가 95.5 %이었다.
D. 8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸 에스테르(1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2,3a-카르복실산 2-메틸 에스테르)
1. 95.5 %의 순수한 1-에틸 8-메틸 8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실레이트 에스테르 22 g(83.6 mmol)을 메탄올 60 ml 중의 NaOH 3.7 g(92.5mmol)과 함께 하룻밤 환류하에 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 물 40 ml중에 취하고 용액을 tert-부틸 메틸 에스테르로 1회 추출하였다. 수용액을 진한 염산 8 ml를 사용하여 산성화시키고 염화메틸렌으로 수회 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다.
수율: 20.9 g, 오일로서 얻음.
2. 물 300 ml 중의 LiOH ·H2O 32 g(0.76 mol)을 실온에서 테트라히드로푸란 300 ml중의 1-에틸 8-메틸 8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실레이트 170 g(0.61 mol, 기체 크로마토그래피에 의한 순도 90 %)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 테트라히드로푸란을 증류시키고 수용액을 tert-부틸메틸 에테르로 1회 추출한 후, 진한 염산을 사용하여 산성화시키고 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 농축시키고, 결정화된 생성물을 톨루엔으로부터 재결정시켰다.
수율: 115 g (이론치의 84.5 %),
융점: 107 내지 110 ℃.
E. 메틸 1-메톡시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트 (메틸 3a-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-카르복실레이트)
조대한 8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸 에스테르 20.9 g을 무수 톨루엔 300 ml 중의 트리에틸아멘 9.6 g(92 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 26 g(107 mmol) 및 메탄올 5 g과 함께 하룻밤 환류하에 가열하였다. 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 조대한 형태로 추가로 처리하였다.
수율: 20 g.
F. 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 (1-아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔)
조대한 메틸 1-메톡시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트 20 g을 물 250 ml 중의 Ba(OH)2· 8H2O 75 g(0.235 mol)과 함께 하룻밤 환류하에 가열하였다. BaCO3를 흡입 여과시키고, 여액을 농축시키고 염 잔류물을 1,4-디옥산과 함께 3회 비등시켰다. 디옥산 용액을 농축시키고 잔류물을 증류시켰다.
수율: 5 g (단계 D를 기준으로 한 이론치의 43.9 %),
비등점: 65℃/0.2 mbar.
G. (1S,6S)-8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸 에스테르 ((3aS, 7aS)-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2,3a-디카르복실산 2-메틸 에스테르)
분해 방법: 8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 100g(0.448 mol)을 디이소프로필 에테르 750 ml 및 테트라히드로푸란 750 ml의 혼합물중에 용해시키고, R-(+)-1-페닐에틸아민 27 g(0.223 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 결정을 흡입 여과시키고, 찬 테트라히드로푸란으로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.
수율: 염 57 g,
[α]D= + 156° (c=1.2, 메탄올),
결정을 이소프로판올 600 ml로부터 재결정시켰다.
수율: 41 g (이론치의 53.4 %),
[α]D= + 197° (c=1.1, 메탄올).
분해 방법: 8-아자비시클로[4,3,0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸에스테르 199 g(0.892 mol)을 디이소프로필 에테르 800 ml 및 테트라히드로푸란 600 ml의 혼합물 중에 용해시키고, S-(-)-1-페닐에틸아민 54 g(0.446 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 결정을 흡입 여과시키고, 단리된 염을 이소프로판올 1 ℓ로부터 재결정시켰다.
수율: 65.5 g (이론체의 42.6 %),
[α]D= -205.4° (c=0.97, 메탄올).
혼합된 모액을 농축시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 1 ℓ에 용해시켰다. 용액을 진한 황산 30 g 및 빙수 200 ml의 혼합물로 추출하고, 수성층을 tert-부틸 메틸 에테르로 재추출하였다. 혼합된 tert-부틸 메틸 에테르 용액을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다.
수율: 170.4 g.
상기 에난티오머적으로 풍부한 (+)-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸에스테르를 디이소프로필 에테르 800 ml와 테트라히드로푸란 600 ml의 혼합물에 용해시키고, R-(+)-1-페닐에틸아민 55 g을 첨가하였다. 염을 흡입 여과시키고, 테트라히드로푸란/디이소프로필 에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.
수율: 141 g (이론치의 91.8 %),
[α]D= +161.1° (c=0.928, 메탄올).
염을 이소프로판올/디이소프로필 에테르(4:1)로부터 2회 재결정시켰다.
수율: 112.5 g,
[α]D= +215.7° (c=1.1, 메탄올).
산의 유리 방법: 상기 결정 17 g(49.3 mmol)을 얼음물 100 ml 중에 현탁시키고 혼합물을 진한 황산 3 ml로 산성화시켰다. 이어서, 이것을 3회에 걸쳐 각각 tert-부틸 메틸 에테르 100 ml를 사용하여 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다.
조 생성물의 수율: 13.2 g,
융점: 79 내지 81℃ (디이소프로필 에테르로부터)
[α]D= +254° (c=0.85, CH2Cl2).
H. 메틸(1S, 6R)-1-메톡시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트 (메틸 (3aS, 7aR)-3a-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-카르복실레이트)
단계 E와 유사한 방법으로, 조대한 (1S,6S)-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸 에스테르 13 g을 무수 톨루엔 160 ml 중의 트리에틸아민 5 g(50 mmol), 메탄올 3.2 g 및 디페닐포스포릴 아지드 13.7 g(55 mmol)과 함께 반응시키고 후처리하였다.
조 생성물의 수율: 11.2 g.
I. (3aS, 7aR)-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 ((1S, 6R)-1-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2.4-디엔)
단계 F와 유사한 방법으로, 조대한 메틸 (1S,6R)-1-메톡시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트 11 g을 물 150 ml 중에서 Ba(OH)2·8H2O 42 g을 사용하여 가수 분해시키고 후처리하였다.
수율: 3 g(단계 G를 기준으로 한 이론치의 44.6 %),
비등점; 70 ℃/0.1 mbar,
[α]D= +235.9° (c=1.14, 메탄올).
J. (1R,6R)-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸 에스테르 ((3aR, 7aR)-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2,3a-디카르복실산 2-메틸 에스테르)
단계 G(방법 1)와 유사한 방법으로, S-(-)-페닐에틸아민을 사용하여 라세미체를 분리시키고, (1R,6R)-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸 에스테르를 얻었다.
[α]D= -233.6° (c=0.6, CH2Cl2).
K. 메틸(1R,6S)-1-메톡시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트 (메틸 (3aR, 7aS)-3a-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-카르복실레이트)
단계 J로부터 얻은 생성물을 단계 H와 유사한 방법으로 반응시켜서 메틸(1R,6S)-1-메톡시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트를 얻었으며, 이것은 조 생성물로서 추가로 반응된다.
L. (3aR, 7aS)-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 ((1R,6S)-1-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔)
단계 K로부터 얻은 생성물을 단계 F에서 설명한 것과 유사한 방법으로 반응시켰다.
[α]D= -224° (c=0.8, 메탄올).
M. 메틸 8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1-카르복사미드-8-카르복실레이트 (메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-카르복사미드-2-카르복실레이트)
먼저 8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1,8-디카르복실산 8-메틸 에스테르 4.5 g(20 mmol)을 무수 CH2Cl220 ml 중에 도입시키고, 트리에틸아민 2.2 g(22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 클로로포름산 에틸 2.6 g(25 mmol)을 적가하고, -20 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 온도에서 25% 세기 암모니아 수용액 20 ml를 적가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 CH2Cl2로 수회 추출하고, 추출액을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성물은 결정화된다.
수율: 4.4 g(이론치의 99 %),
융점: 117 내지 120℃ (톨루엔으로부터).
N. 메틸 1-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트 (메틸 3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-카르복실레이트)
메틸 8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-1-카르복사미드-8-카르복실레이트 4.3 g(19.4 mmol)을 무수 아세토니트릴 100 ml 중의 I-히드록시-1-토실옥시요오드벤젠 7.9 g(20.2 mmol)과 함께 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 CHCl3100 ml 중에 취하고, 용액을 15 % 세기 KOH 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조 및 농축시키고, 잔류물을 높은 진공 중에서 증류시켰다.
수율: 1.5 g(이론치의 40 %),
비등점: 122 내지 125℃/0.07 mbar,
O. 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 (1-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔)
단계 F와 유사한 방법으로, 메틸 1-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,4-디엔-8-카르복실레이트 1.4 g(7.2 mmol)을 물 20 ml 중의 Ba(OH)2· 8H2O 4 g을 사용하여 가수 분해시키고 후처리하였다.
수율: 0.6 g(이론치의 61 %),
비등점: 65 ℃/0.1 mbar.
활성 화합물의 제조 방법
실시예 1
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 265 mg(1 mmol)을 아세토니트릴 4 ml 및 디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중에서 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 170 mg(1.5 mmol) 및 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 150 mg(1.1 mmol)과 함께 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 모아진 침전물을 흡입 여과시키고, 물 30 ml로 세척하고 건조시켰다.
수율: 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 288 mg(이론치의 75.6 %).
융점: 272 내지 274 ℃(분해),
실시예 2
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 융점이 232 내지 233 ℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 85 %로 얻었다.
실시예 3
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 융점이 179 내지 182℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 58 %로 얻었다.
실시예 4
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 295 mg(1 mmol)을 아세토니트릴 4 ml 및 디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중의 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 330 mg(2.4 mmol)과 함께 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 40 ml와 함께 교반시키고, 서서히 모아지는 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고 높은 진공 하에 60 ℃에서 건조시켰다.
수율: 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 175 mg (이론치의 94 %), 융점; 195 내지 196℃(분해).
실시예 5
1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-옥소-3-퀴놀린카르복실산 289 mg(1 mmol)을 아세토니트릴 4 ml 및 디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 170 mg(1.5 mmol) 및 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 150 mg(1.1 mmol)과 함께 1 시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(pH = 8)과 함께 교반시키고, 묽은 염산으로 pH 7로 조절하고, 모아진 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 382 mg (이론치의 43 %), 융점: 176 내지 177℃(분해).
실시예 6
실시예 5의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 215 내지 217℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 66 %로 얻었다.
실시예 7
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 (S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤족사진-6-카르복실산을 사용하여, 융점이 242 내지 243℃(분해)인 10-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤족사진-6-카르복실산을 수율 45 %로 얻었다.
실시예 8
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 라세미 6,7,8-트리플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 융점이 210 내지 211 ℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6,8-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 66 %로 얻었다.
실시예 9
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 283 g(1 mmol)을 25℃에서 아세토니트릴 6 ml 중의 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 270 mg(2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 침전물을 흡입 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하고 물과 함께 교반시키고, 80℃/0.1 mbar에서 건조시켰다. 수율: 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-퀴놀린카르복실산 262 mg (이론치의 67 %),
융점: 239 내지 240℃(분해).
실시예 10
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 반응 혼합물을 제조하고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올/17 % 암모니아 = 30:8:1)하여 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-브로모-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 단리하였다.
융점: 200 내지 201℃ (분해).
실시예 11
A. 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-퀴놀린카르복실산 358 mg(1 mmol)을 아세토니트릴 6 ml 중의 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 202 mg(1.5 mmol) 202 mg으로 처리하고, 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 흡입 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 90 ℃/0.1 mbar에서 건조시키고(조 생성물의 수율: 255 mg), 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올/17 % 암모니아 = 30:8:1)하여 정제하였다.
수율: 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 86 mg (이론치의 18%),
융점: 202 내지 207℃(분해).
B. 단계 A에서 얻은 생성물 80 mg을 아세트산 1 ml 및 반농축 염산 0.75 ml의 혼합물 중에서 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 소량의 물과 함께 교반시키고, 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고 높은 진공 중에 100 ℃에서 건조시켰다.
수율: 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드 37 mg (이론치의 45 %),
융점: 208 내지 210℃(분해).
실시예 12
실시예 4의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 89 %로 얻었다.
융점: 157 내지 159℃ (분해)
실시예 13
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 에틸 6,7-디플루오로-1-(플루오로-tert-부틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 반응 혼합물을 제조하고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 95:5)하여 에틸 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1-(플루오로-tert-부틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 단리하였다.
융점: 219 내지 220℃ (분해).
실시예 14
실시예 4의 조건에 대응하는 조건 하에서 6,7-디플루오로-1-(플루오로-tert-부틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 229 내지 231℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1-(플루오로-tert-부틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 78 %로 얻었다.
실시예 15
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 229℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 63 %로 얻었다.
실시예 16
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 278 내지 280 ℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-5-브로모-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산을 수율 71%로 얻었다.
실시예 17
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 70%로 얻었다.
융점; 244 내지 245℃(분해).
실시예 18
디메틸 술폭시드 5 ml 중의 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 50 mg(0.12 mmol)의 용액에 110℃ 내지 120℃에서 14 시간 동안 암모니아 기류를 통과시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에탄올 8 ml와 함께 교반시켰다. 용해되지 않은 잔류물을 흡입 여과시키고 에탄올로 세척하고 60℃에서 높은 진공 하에 건조시키고(조 생성물 27 mg), 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)하여 정제하였다.
수율: 5-아미노-7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 18 mg,
융점: 194 내지 195℃(분해).
실시예 19
실시예 5의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 228 내지 230 ℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-tert-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 69%로 얻었다.
실시예 20
실시예 4의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-5-비닐-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-5-비닐-3-퀴놀린카르복실산을 수율 75%로 얻었다.
융점: 227 내지 228 ℃(분해).
실시예 21
실시예 4의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 253 내지 254℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 77%로 얻었다.
실시예 22
실시예 4의 조건에 대응하는 조건 하에서 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-5-비닐-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 215 내지 216℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-5-비닐-3-퀴놀린카르복실산을 수율 96%로 얻었다.
실시예 23
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 라세미 6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 융점이 238 내지 239 ℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-6-플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 55%로 얻었다.
실시예 24
실시예 1의 조건에 대응하는 조건 하에서 라세미 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, (실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 크로마토그래피하여 정제한 후) 융점이 196 내지 198℃(분해)인 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(시스-2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 52%로 얻었다.
실시예 25
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산B(O-CO-CH3)2-킬레이트 410 mg(1 mmol)을 아세토니트릴 8 ml 중에서 질소 하에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 224 mg(2 mmol) 및 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 272 mg(2 mmol)과 함께 60 내지 70℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 아세톤 4 ml 및 진한 염산 0.5 ml의 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 초음파 욕조 중에서 30분간 처리하였다. 이것을 농축시키고, 잔류물을 물(pH 3) 중에 취하고, 침전된 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (90 mg)을 흡입 여과시키고 모액을 5 %세기 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7.5로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다.
수율: 7-(3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 61 mg (이론치의 15 %),
융점 201 내지 203℃(분해).
실시예 26
8-클로로-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 317 mg(1 mmol)을 아세토니트릴 4 ml 및 디메틸포름아미드 2 ml 중의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 187 mg(1.67 mmol) 및 (3aS,7aR)-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 165 mg(1.2 mmol)과 함께 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 냉장실에서 철야 방치시켰다. 모아진 침전물을 흡입 여과시키고 물 30 ml로 세척시키고 건조시켰다.
수율: 7-[(3aS,7aR)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일]-8-클로로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 290 mg (이론치의 67 %), 융점: 206 내지 207℃(분해),
[α]D = + 2.5° (c=0.5, CHCl3), 광학 분리도에 대해 여러가지 결과를 얻음: X-선 분석으로 구조 확인.
7-[(3aS,7aR)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일]-8-클로로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 217 mg(0.5 mmol)을 물 5 ml 및 1N 염산 0.5 ml의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 동결 건조시켰다. 7-[(3aS,7aR)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일]-8-클로로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드가 정량적 수율로 단리되었다.
동일한 조건하에서, 대응하는 메실레이트 및 토실레이트를 제조하였다.
실시예 27
실시예 26의 조건에 대응하는 조건 하에서 8-클로로-6,7-디플루오로-1-[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 융점이 170 내지 174℃(분해)인 7-[(3aS,7aR)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-6-플루오로-1-[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 71 %로 얻었다.
[α]D= + 215° (c=0.5, CHCl3).
실시예 28
실시예 26의 조건에 대응하는 조건 하에서 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 융점이 169 내지 170℃(분해)인 7-[(3aS,7aR)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 86%로 얻었다.
[α]D= + 116° (c=0.4, CHCl3).
실시예 29
8-클로로-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 317 mg(1 mmol)을 아세토니트릴 4 ml 및 디메틸포름아미드 2 ml 중에서 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 187 mg(1.67 mmol) 및 (3aR,7aS)-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민 165 mg(1.2 mmol)과 함께 1시간동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 냉장실에서 철야 방치시켰다. 모아진 침전물을 흡입 여과시키고 물 30 ml로 세척시키고 건조시켰다.
수율: 7-[(3aR,7aS)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일]-8-클로로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 235 mg (이론치의 54 %),
융점 182 내지 183℃(분해),
[α]D= -245° (c=0.5, CHCl3).
실시예 30
실시예 29의 조건에 대응하는 조건 하에서 8-클로로-6,7-디플루오로-1-[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 융점이 195 내지 197℃(분해)인 7-[(3aR,7aS)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-6-플루오로-1-[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 71 %로 얻었다.
[α]D= -6.4° (c=0.5, CHCl3), 광학 분리도에 대해 여러가지 결과를 얻음.
실시예 31
실시예 29의 조건에 대응하는 조건 하에서 8-클로로-6,7-디플루오로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 융점이 169 내지 170℃(분해)인 7-[(3aR,7aS)3a-아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-일)-8-클로로-6-플루오로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수율 90%로 얻었다.
[α]D= -119° (c=0.4, CHCl3).

Claims (7)

  1. 디아스테레오머적 또는 에난티오머적으로 순수하거나 혼합된 형태인 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 유용한 수화물, 산부가염, 기본 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 은염.
    T-Q (I)
    식 중,
    Q는 하기 일반식
    의 기를 나타내고, 여기서
    R1은 할로겐 또는 히드록실에 의해 임의로 일-또는 이치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 알케닐, 1 또는 2개의 불소 원자로 임의 치환된 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 비시클로[1.1.1]펜트-1-일, 1,1-디메틸프로파르길, 3-옥세타닐, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노이거나, 또는 할로겐, 아미노 또는 히드록실에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐이며,
    R2는 히드록실이거나, 또는 히드록실, 메톡시, 아미노 또는 디메틸아미노로 임의 치환된 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시, 벤질옥시 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸옥시, 아세톡시메틸옥시, 피발로일옥시메틸옥시, 5-인다닐옥시, 프탈리디닐옥시, 3-아세톡시-2-옥소-부틸옥시, 니트로메틸이거나, 또는 각 알킬 잔기 중에 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 디알콕시카르보닐메틸이고,
    R9은 수소이거나 또는 메톡시, 히드록실 또는 할로겐으로 임의 치환된 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬이며,
    R11은 수소, CH3또는 CH2F이고,
    X1은 할로겐 또는 니트로이며,
    X2는 수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 메톡시, 메르캅토, 메틸, 할로게노메틸 또는 비닐이고,
    A는 N 또는 C-R7이며, 여기서
    R7은 수소, 할로겐, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2또는 C ≡CH이거나, 또는 R1과 함께 -*OCH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*CH2-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-R8(여기서,*표시된 원자는 A의 탄소 원자에 연결되고, R8은 수소, 메틸 또는 포르밀임) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
    D는 N 또는 C-R10이며, 여기서
    R10은 수소, 할로겐, CF3, OCH3, OCHF2또는 CH3이거나, 또는 R9과 함께 -*O-CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- 또는 -*S-CH2- (여기서,*표시된 원자는 D의 탄소 원자에 연결됨) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
    T는 하기 일반식
    의 기를 나타내며, 여기서
    B는 (CH2)m-NR3R4또는 (CH2)m-OR5이고, 여기서
    m은 0 또는 1이며,
    R3는 수소, 메틸이거나, 또는 알킬 잔기 중에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐이고,
    R4는 수소 또는 메틸이며,
    R5는 수소 또는 메틸이고,
    R6는 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 하기 일반식
    의 기이고, 여기서
    R1은 할로겐에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 3의 알케닐, 1개의 불소 원자로 임의 치환된 탄소 원자수 3 또는 4
    의 시클로알킬, 비시클로[1.1.1]펜트-1-일, 1,1-디메틸프로파르길, 3-옥세타닐, 메틸아미노이거나, 또는 불소, 아미노 또는 히드록실에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐이며,
    R2는 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 2의 알콕시, 벤질옥시, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메톡시이고,
    R9은 수소이거나 또는 불소에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 탄소 원자수 1 내지 2의 알킬이며,
    X1은 불소 또는 염소이며,
    X2는 수소, 할로겐, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 비닐이고,
    A는 N 또는 C-R7이며, 여기서
    R7은 수소, 할로겐, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2또는 C ≡CH이거나, 또는 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*CH2-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-R8(여기서,*표시된 원자는 A의 탄소 원자에 연결되고, R8은 수소 또는 메틸임) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
    D는 N 또는 C-R10이며, 여기서
    R10은 수소, 불소, 염소, CF3, OCH3, 또는 CH3이거나, 또는 R9과 함께 -*O-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- 또는 -*S-CH2- (여기서,*표시된 원자는 D의 탄소 원자에 연결됨) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
    T는 하기 일반식
    의 기를 나타내며, 여기서
    B는 -NR3R4또는 -OH이고, 여기서
    R3는 수소 또는 메틸이며,
    R4는 수소 또는 메틸이고,
    R6는 수소
    인, 디아스테레오머적 또는 에난티오머적으로 순수하거나 혼합된 형태인 일반식(I)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 유용한 수화물, 산부가염, 기본 카르복실 산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 은염.
  3. 제1항에 있어서, Q가 하기 일반식
    의 기이고, 여기서
    R1은 불소에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 비닐, 1
    개의 불소 원자로 임의 치환된 시클로프로필, 또는 불소에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐이며,
    R2는 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 2의 알콕시 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메톡시이고,
    R9은 수소이거나 또는 불소에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 메틸이며,
    X1은 불소이고,
    X2는 수소, 불소, 아미노, 메틸 또는 비닐이고,
    A는 N또는 C-R7이며, 여기서
    R7은 수소, 불소, 염소, 브롬, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2또는 C ≡CH이거나, 또는 R1과 함께 -*O-CH2-CH-CH3또는 -*O-CH2-N-R8(여기서,*표시된 원자는 A의 탄소 원자에 연결되고, R8은 수소 또는 메틸임) 구조의 다리를 형성할 수 있고, D는 N 또는 C-R10이며, 여기서
    R10은 수소, 불소, 염소 또는 OCH3이거나, 또는 R9과 함께 -*O-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2- 또는 -*S-CH2- (여기서,*표시된 원자는 D의 탄소 원자에 연결됨) 구조의 다리를 형성할 수 있고,
    T는 하기 일반식
    의 기를 나타내며, 여기서
    B는 -NH2이고,
    R6는 수소
    인, 디아스테레오머적 또는 에난티오머적으로 순수하거나 혼합된 형태인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 유용한 수화물, 산부가염, 기본 카르복실 산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 은염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 디아스테레오머적으로 순수한 화합물 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물.
  5. 하기 일반식 (II)의 화합물을 적합한 경우 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시키고, 적합한 경우 존재하는 보호기를 제거시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    식 중,
    Q, B 및 R6는 상기 정의한 바와 같고,
    Y는 할로겐, 특히 불소 또는 염소이다.
  6. 3a-에틸 2-메틸 1,2,3,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-2,3a-디카르복실레이트,
    2-벤질-1,2,3,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-3a-카르복실산 에틸 에스테르,
    3a-에틸 2-메틸 1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2,3a-디카르복실레이트,
    1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2,3a-디카르복실산 2-메틸 에스테르,
    메틸 3a-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-2-카르복실레이트,
    1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민,
    4-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민,
    5-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민,
    6-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민,
    7-메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌-3a-일아민,
    3a-메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌,
    3a-디메틸아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌,
    3a-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌,
    3a-아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌,
    3a-메틸아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌,
    3a-디메틸아미노메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌,
    3a-히드록시-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌,
    3a-히드록시메틸-1,2,3,7a-테트라히드로-이소인돌
    로 이루어진 군에서 선택되는 라세미 화합물, 디아스테레오머적으로 순수한 화합물 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 항균 조성물.
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