JPH08225567A - キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 高い殺バクテリア活性を有すると共に遺伝子
毒性の低下した化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で示される７−位においてジ不
飽和２環状アミン基により置換された新規なキノロン−
及びナフチリドンカルボン酸、それらの塩、それらの製
造法、及びこれらを含む殺バクテリア性組成物，但しＱ
は式（２），（３）もしくは（４）で示される基，Ｔは
式（５）で示される基である。 Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｘ^１はハロゲン又はニトロ；Ｘ^２は水素、ハロ
ゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ等を；Ａならびに
ＤはＮ又はＣ−Ｒ^７（但し、Ｒ^７＝Ｈ，Ｆ，ＯＣＨ
_３等）；Ｂはアミノ、ヒドロキシ等；Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル等；Ｒ^２はヒドロ
キシ、メトキシ、ベンジルオキシ等；Ｒ^６は水素又はメ
チル；Ｒ^９は水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキル；Ｒ^１１は水
素、メチル又はＣＨ_２Ｆを；それぞれ示す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は７−位においてジ不飽和２環状ア
ミン基により置換された新規なキノロン−及びナフチリ
ドンカルボン酸誘導体、それらの塩、それらの製造法及
びこれらを含む殺バクテリア性組成物に関する。

【０００２】特許出願ＥＰ ５２０ ２４０、ＤＥ ４
２ ３０ ８０４、ＤＥ ４３ ２９ ６００（Ｂａｙ
ｅｒ）及びＪＰ ４ ２５３ ９７３（Ｂａｎｙｕ）は
すでに７−位において２環状モノ不飽和アミン基により
置換されたキノロンカルボン酸を開示している。これら
の化合物は高い殺バクテリア活性において顕著である。
しかしそれらは高い遺伝子毒性を有するという欠点があ
り、それが薬剤としてそれらを用いることを不可能にし
ている。従って本発明は、高い殺バクテリア活性と組み
合わされた遺伝子毒性の低下を示す化合物を発見するこ
とを目的としている。

【０００３】今回、式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式

【０００４】

【化３】

【０００５】の基を示し、ここでＲ¹は場合によりハロ
ゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されてい
ることができる炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２
〜４のアルケニル、場合により１又は２個のフッ素原子
により置換されていることができる炭素数が３〜６のシ
クロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イ
ル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキ
シルによりモノ−又はジ置換されていることができるフ
ェニルを示し、Ｒ²はヒドロキシル、場合によりヒドロ
キシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置
換されていることができる炭素数が１〜３のアルコキ
シ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシ、
アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキ
シ、５−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、３−
アセトキシ−２−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチ
ル、あるいは各アルキル部分の炭素数が１又は２のジア
ルコキシカルボニルメチルを示し、Ｒ⁹は水素、あるい
は場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより
置換されていることができる炭素数が１〜３のアルキル
を示し、Ｒ¹¹は水素、ＣＨ₃、又はＣＨ₂Ｆを示し、Ｘ¹
はハロゲン又はニトロを示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチ
ル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−
Ｒ⁷を示し、ここでＲ⁷は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ₂又はＣ≡Ｃ
Ｈを示すか、あるいはまたＲ¹と一緒になって構造−＊
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₃、−＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−
＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₃、−＊ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ−
ＣＨ₃又は−＊Ｏ−ＣＨ₂−Ｎ−Ｒ⁸の架橋を形成するこ
とができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子
に結合しており、ここでＲ⁸は水素、メチル又はホルミ
ルを示し、ＤはＮ又はＣ−Ｒ¹⁰を示し、ここでＲ¹⁰は水
素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂又はＣＨ₃を
示すか、あるいはまたＲ⁹と一緒になって構造−＊Ｏ−
ＣＨ₂−、−＊ＮＨ−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂
−、−＊Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ
₃Ｈ₅）−ＣＨ₂−又は−＊Ｓ−ＣＨ₂−の架橋を形成する
ことができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原
子に結合しており、Ｔは式

【０００６】

【化４】

【０００７】の基を示し、ここでＢは（ＣＨ₂）_m−ＮＲ
³Ｒ⁴又は（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁵を示し、ここでｍは０又は
１を示し、Ｒ³は水素、メチル又はアルキル部分の炭素
数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は水素
又はメチルを示し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は
水素又はメチルを示す］の化合物、ならびにそれらの製
薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎とな
るカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及
びグアニジニウム塩が優れた耐性と組み合わされた、特
にグラム−陽性バクテリアに対する高い殺バクテリア作
用を有することが見いだされた。

【０００８】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｑが式

【０００９】

【化５】

【００１０】の基を示し、ここでＲ¹は場合によりハロ
ゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭
素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜３のアルケニ
ル、場合により１個のフッ素原子により置換されている
ことができる炭素数が３又は４のシクロアルキル、ビシ
クロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメチ
ルプロパルギル、３−オキセタニル、メチルアミノ、あ
るいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによ
りモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを
示し、Ｒ²はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキ
シ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシを示
し、Ｒ⁹は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ
−〜トリ置換されていることができる炭素数が１〜２の
アルキルを示し、Ｘ¹はフッ素又は塩素を示し、Ｘ²は水
素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又
はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここでＲ⁷
は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、Ｃ
Ｈ₃、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ₂又はＣ≡ＣＨを示すか、あるい
はまたＲ¹と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ−Ｃ
Ｈ₃、−＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−＊ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ−ＣＨ₃又は−＊Ｏ−ＣＨ₂−Ｎ−Ｒ⁸の架橋を形成す
ることができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素
原子に結合しており、ここでＲ⁸は水素又はメチルを示
し、ＤはＮ又はＣ−Ｒ¹⁰を示し、ここでＲ¹⁰は水素、フ
ッ素、塩素、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃又はＣＨ₃を示すか、ある
いはまたＲ⁹と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−、−＊
Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）−ＣＨ₂−、
−＊Ｎ（ｃ−Ｃ₃Ｈ₅）−ＣＨ₂−又は−＊Ｓ−ＣＨ₂−の
架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原
子はＤの炭素原子に結合しており、Ｔが式

【００１１】

【化６】

【００１２】の基を示し、ここでＢは−ＮＲ³Ｒ⁴又は−
ＯＨを示し、ここでＲ³は水素又はメチルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素を示す化合物、なら
びにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、な
らびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。

【００１３】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｑが式

【００１４】

【化７】

【００１５】の基を示し、ここでＲ¹は場合によりフッ
素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素
数が１〜４のアルキル、ビニル、場合により１個のフッ
素原子により置換されていることができるシクロプロピ
ル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換
されていることができるフェニルを示し、Ｒ²はヒドロ
キシル、炭素数が１〜２のアルコキシ、あるいは（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシを示し、Ｒ⁹は水素、あるいは場合により
フッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる
メチルを示し、Ｘ¹はフッ素を示し、Ｘ²は水素、フッ
素、アミノ、メチル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−
Ｒ⁷を示し、ここでＲ⁷は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ
Ｆ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ₂
又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ¹と一緒になっ
て構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₃又は−＊Ｏ−ＣＨ₂
−Ｎ−Ｒ⁸の架橋を形成することができ、＊により印を
つけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、ＤはＮ又はＣ−Ｒ¹⁰を示
し、ここでＲ¹⁰は水素、フッ素、塩素又はＯＣＨ₃を示
すか、あるいはまたＲ⁹と一緒になって構造−＊Ｏ−Ｃ
Ｈ₂−、−＊Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）
−ＣＨ₂−又は−＊Ｓ−ＣＨ₂−の架橋を形成することが
でき、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結
合しており、Ｔが式

【００１６】

【化８】

【００１７】の基を示し、ここでＢは−ＮＨ₂を示し、
Ｒ⁶は水素を示す化合物、ならびにそれらの製薬学的に
有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボ
ン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニ
ジニウム塩である。

【００１８】さらに式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは上記で示されている意味を有し、Ｙはハロ
ゲン、特にフッ素又は塩素などの脱離基を示す］の化合
物と式（ＩＩＩ）

【００１９】

【化９】

【００２０】［式中、Ｂ及びＲ⁶は上記に示されている
意味を有する］の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で
反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去すること
により得られることが見いだされた。

【００２１】例えば出発物質として６，７−ジフルオロ
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び１，２，
３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イル
アミンを用いると、反応の経路は次式により示すことが
できる：

【００２２】

【化１０】

【００２３】ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン 出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の化合物は既知
であるか、又は既知の方法により製造することができ
る。それらは場合によりラセミ体又はエナンチオマー的
に純粋な化合物として用いることができる。反応性が不
足している場合、式（ＩＩ）の化合物はホウ素キレート
として用いることもできる。挙げることができる例は：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−ク
ロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、５−ブロモ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６，７−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ
−６−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−ク
ロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−
３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル、１−シクロプロピル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エステル、９，１０−ジフルオロ−２，
３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−
６−カルボン酸、８，９−ジフルオロ−６，７−ジヒド
ロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉ，ｊ］−キノリジン−２−カルボン酸、７−クロロ
−６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７
−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル、６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、１−アミノ−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（４−
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６
−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（３−オキセ
タニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（３−
オキセタニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、１−（ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル）
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−
（１，１−ジメチルプロパルギル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェ
ニル−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニル−
３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−５，
６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、７−クロロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−ビニル−３−キノリンカ
ルボン酸、１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、９，１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン
−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオ
キサジアジン−６−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−
５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カル
ボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−エチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，８−
ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カル
ボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−
（エピチオメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−
キノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−１−
メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−
キノリン−４−カルボン酸、８−ブロモ−６，７−ジフ
ルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ
−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フルオロ
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、５，６，７，８−テトラフルオ
ロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、８−エチニル−６，７−
ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸、
６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジ
フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス
−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５
−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−ブロモ−６，７
−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−ト
リフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、５，６，７，８−テトラフルオロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−エ
チニル−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオ
ロメチル−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、５−アミノ−６，７，８−トリフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−
［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カル
ボン酸、６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−
３−カルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−フルオロメ
チル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２
−ａ］キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｂ（Ｏ−ＣＯ
−ＣＨ₃）₂キレートである。

【００２４】出発化合物として必要な式（ＩＩＩ）の２
環状アミンは新規である。それらは案１に示される方法
により製造することができる：２，５−ジヒドロピロー
ルカルボン酸アルキル（１）から出発し、適したジエン
を用いてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加物（２）又は
（３）を合成することができる。ジエンの代わりに適し
たジエンシントン、例えばα−ピロンを用いることもで
きる。（２）から、不活性溶媒中における臭素の付加、
及び続く強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン又はエチル−ジイソプロピルアミンを用いた脱臭
化水素によりジエン（４）を合成することができ、それ
は中間体（３）から酸処理によっても得ることができ
る。ジエンカルボン酸アルキル（４）はカルボン酸に加
水分解され、カルボン酸は例えばＨｏｆｆｍａｎｎ又は
Ｃｕｒｔｉｕｓ分解を用い、中間体としてウレタン
（５）を介してアミン（６）に分解することができる。
さらにウレタン（５）をウレタン窒素上で選択的にアル
キル化し、アルキルウレタン（７）を得ることができ、
それにウレタン基の選択的除去の後、場合により第２の
アルキル基を導入し、それにより（８）に変換する。複
合水素化物を用いたジエンカルボン酸エステル（４）の
還元により、中間体（９）を介してヒドロキシメチル化
合物（１２）を合成することができる。さらに構造（１
１）のアミンを（９）から、例えばＯ−トシレート又は
Ｏ−メシレートへの変換によるヒドロキシル基の活性化
及び続くアミン又はアジドを用いた求核的置換、次いで
行うべき還元の後、構造（１０）のアミンを介して製造
することができる。カルボン酸アルキル（１）の代わり
に類似の２，５−ジヒドロピロール−３−カルボニトリ
ルを合成に用いることもでき、それから例えば類似の反
応順（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、還元）により３ａ
−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドールを合成することができる。

【００２５】構造（６）、（８）、（１１）及び（１
２）の中間体は一般式（ＩＩＩ）に対応する。

【００２６】１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−２，４−ジエンは、例えば次亜塩素酸ナトリ
ウム、次亜臭素酸ナトリウム又はヨードソベンゼンを用
いたＨｏｆｆｍａｎｎ分解により８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１−カルボキシ
アミド−８−カルボン酸メチルを反応させ、１−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエ
ン−８−カルボン酸メチルを得、次いで酸又は塩基を用
いた処理によりカルバメート保護基を除去することによ
っても製造することができる。

【００２７】

【化１１】

【００２８】案１：３ａ−置換１，２，３，７ａ−テト
ラヒドロイソインドールの合成 （Ｒ＝Ｃ_1-3アルキル、Ｒ’＝ベンジル、ＣＯ−Ｃ_1-3−
アルキル、ＣＯ₂−Ｃ_1-3−アルキル、Ｒ”＝Ｓｉ（ＣＨ
₃）₃、Ｒ”’＝Ｃ_1-4アルキル） 挙げることができる式（ＩＩＩ）のジ不飽和２環状アミ
ンの例は：１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイン
ドール−３ａ−イルアミン、４−メチル−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミ
ン、５−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−３ａ−イルアミン、６−メチル−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−
イルアミン、７−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒ
ドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、３ａ−メチ
ルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイン
ドール、３ａ−ジメチルアミノ−１，２，３，７ａ−テ
トラヒドロ−イソインドール、３ａ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ
−イソインドール、３ａ−アミノメチル−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−メチルア
ミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイ
ンドール、３ａ−ジメチルアミノメチル−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−ヒドロキ
シ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドー
ル、３ａ−ヒドロキシメチル−１，２，３，７ａ−テト
ラヒドロ−イソインドールである。

【００２９】式（ＩＩＩ）のエナンチオマー的に純粋な
出発化合物は以下の方法により製造することができる： １．ラセミ２環状アミン（ＩＩＩ）をエナンチオマー的
に純粋な酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、例えば
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ
−アラニン、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン
酸、カンファー−３−カルボン酸、シス−樟脳酸、カン
ファー−１０−スルホン酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒
石酸、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデリン酸、α−メトキ
シ−フェニル酢酸、１−フェニル−エタンスルホン酸あ
るいはα−フェニル−コハク酸と反応させ、ジアステレ
オマー塩の混合物を得ることができ、次いでそれを分別
結晶化により分離してジアステレオマー的に純粋な塩を
得ることができる（Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｏｐｔｉｃａｌ
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｒｅｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏ
ｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕ
ｍｅ １を参照）。エナンチオマー的に純粋なアミン
は、これらの塩をアルカリ金属又はアルカリ土類金属水
酸化物で処理することにより遊離させることができる。

【００３０】２．１に記載の方法と類似の方法で、ラセ
ミ２環状アミンの製造の間に生ずる塩基性中間体（案１
を参照）のラセミ体の分離を、上記のエナンチオマー的
に純粋な酸を用いて行うことができる。

【００３１】３．ラセミアミン（ＩＩＩ）及び案１に示
される中間体の両方を、場合によりアシル化の後に、キ
ラル担体材料を用いてクロマトグラフィーにより分離す
ることができる（例えばＧ．Ｂｌａｓｃｈｋｅ，Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１４［１９８０］を参照）。

【００３２】４．ラセミアミン（ＩＩＩ）をキラルアシ
ル基との化学結合によりジアステレオマー混合物に変換
することができ、それを蒸留、結晶化又はクロマトグラ
フィーによりジアステレオマー的に純粋なアシル誘導体
に分離することができ、それから加水分解によりエナン
チオマー的に純粋なアミンを単離することができる。キ
ラルアシル基との結合のための試薬の例は：α−メトキ
シ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロリ
ド、メンチルイソシアナート、Ｄ−又はＬ−α−フェニ
ル−エチルイソシアナート、メンチルクロロホルメート
及びカンファー−１０−スルホニルクロリドである。

【００３３】５．２環状アミン（ＩＩＩ）の合成の経路
において、アキラル保護基の代わりにキラル保護基を導
入することもできる。分離することができるジアステレ
オマー混合物がこの方法で得られる。例えば案１におけ
る中間体（４）の合成において、ベンジル基をＲ−又は
Ｓ−立体配置α−フェニルエチル基により、あるいはエ
ステル（４）のアルコール成分をエナンチオマー的に純
粋なアルコール、例えばメントール又はパントラクトン
により置換することができる。

【００３４】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応において、化
合物（ＩＩＩ）は例えば塩酸塩などのそれらの塩の形態
で用いることもでき、反応はジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセト
ニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、Ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、グ
リコールモノメチルエーテル又はピリジンなどの希釈剤
中で行うのが好ましい。これらの希釈剤の混合物を用い
ることもできる。

【００３５】用いられる酸結合剤はすべての通常の無機
及び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン類及
びアミジン類が含まれる。以下を特に好ましいとして特
別に挙げることができる：トリエチルアミン、１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン（ＩＩＩ）。

【００３６】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは
８０〜１６０℃で行われる。

【００３７】反応は常圧で行うことができるが、高圧で
行うこともできる。一般に反応は約１〜１００バール、
好ましくは１〜１０バールの圧力において行われる。

【００３８】本発明の方法を行う場合、１モルの化合物
（ＩＩ）に対して１〜１５モル、好ましくは１〜５モル
の化合物（ＩＩＩ）が用いられる。

【００３９】遊離のアミノ基は反応の間、適したアミノ
保護基により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
又はアゾメチン保護基により保護し、反応の完了後に再
度遊離させることができる。

【００４０】Ｒ²がＣＨ₂ＮＯ₂又はジアルコキシカルボ
ニルメチルを示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が
ＯＨを示す式（Ｉ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン又はクロロホルムなどの溶媒中でカルボニ
ルジイミダゾールなどの活性化剤と反応させ、次いでニ
トロメタン又はマロン酸ジアルキルなどのＣＨ−酸性化
合物と反応させることによっても得ることができる。こ
の反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩基（水
素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の
存在下で行うのが好ましい。

【００４１】Ｘ²＝ＮＨ₂である本発明の式（Ｉ）の化合
物は、Ｘ²＝Ｆである式（Ｉ）の化合物をジメチルスル
ホキシドなどの極性溶媒中で、５０℃〜１２０℃の温度
において、常圧においてアンモニアと反応させることに
より、あるいはオートクレーブ中で加熱することにより
製造することもできる。Ａ＝Ｃ−ＯＣＨ₃である本発明
の式（Ｉ）の化合物は、Ａ＝Ｃ−Ｆである式（Ｉ）の化
合物を例えばジメチルホルムアミド、グリコールジメチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド又はアル
コール類などの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度にお
いてアルカリ金属メトキシド、例えばナトリウムメトキ
シドと反応させることによっても製造することができ
る。低沸点溶媒を用いる場合、反応はオートクレーブに
おいて圧力下で行うこともできる。反応はクラウンエー
テル、例えば１５−クラウン−５又は１８−クラウン−
６などの添加により促進することができる。

【００４２】本発明のエステルを製造するために、好ま
しくは基礎となるカルボン酸を硫酸、無水塩化水素、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酸性イオ
ン交換剤などの強酸の存在下で、約２０〜１８０℃、好
ましくは約６０〜１２０℃の温度において過剰のアルコ
ール中で処理する。得られる反応の水はクロロホルム、
テトラクロロメタン又はトルエンとの共沸蒸留により除
去することもできる。

【００４３】エステルは、基礎となる酸をジメチルホル
ムアミドなどの溶媒中でジメチルホルムアミドジアルキ
ルアセタールと共に加熱することによっても有利に製造
される。

【００４４】プロドラッグとして用いられるエステル、
例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキソール
−４−イル−メチル）エステルは、場合によりＮ原子に
おいて保護基により保護されていることができる基礎と
なるカルボン酸のアルカリ金属塩をジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、
ジメチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶
媒中で、約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度
において４−ブロモメチル−もしくは４−クロロメチル
−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンと反応
させることにより得られる。

【００４５】本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法
で、例えば過剰の酸水溶液に溶解し、メタノール、エタ
ノール、アセトン又はアセトニトリルなどの水−混和性
溶媒を用いて塩を沈澱させることにより製造される。水
中の等量のベタイン及び酸を凍結乾燥することもでき、
あるいは水中又はアルコール中、例えばグリコールモノ
メチルエーテル中で加熱し、次いで蒸発乾固するか、又
は沈澱する塩を吸引濾過することもできる。製薬学的に
有用な塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、
乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、２−ヒドロキシグ
ルタル酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン
酸、ガラクツロン酸、５−オキソテトラヒドロフラン−
２−カルボン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉ
ｄ）、グルタミン酸又はアスパラギン酸の塩の意味と理
解されるべきである。

【００４６】本発明のカルボン酸のアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属塩は、例えばベタインを過剰のアルカリ
金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、非溶
解ベタインから濾過し、蒸発乾固することにより得られ
る。製薬学的に適した塩はナトリウム、カリウム及びカ
ルシウムの塩である。対応する銀塩は、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩を硝酸銀などの適した銀塩と反応
させることにより得られる。

【００４７】実施例に挙げる活性化合物と別に、下記に
挙げる活性化合物及び続く表に挙げる活性化合物も製造
することができ、それらはラセミ体又はエナンチオマー
的に純粋な化合物として、あるいは適宜、ジアステレオ
マー混合物又はジアステレオマー的に純粋な化合物とし
て存在することができる：８−（３ａ−アミノ−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イ
ル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシ
メタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸、７−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミ
ノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−
２−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸、８−（３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−
テトラヒドロイソインドール−２−イル）−７−フルオ
ロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７
−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミノメチル−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イ
ル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
８−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ
イソインドール−２−イル）−７−フルオロ−５−オキ
ソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７
−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミノ−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−５−
オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸、８−（３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テ
トラヒドロイソインドール−２−イル）−７−フルオロ
−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタ
ノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸、７−フルオロ−８−（３ａ−メチルアミノメ
チル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール
−２−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、１０−（３
ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソイン
ドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−
カルボン酸、９−フルオロ−３−メチル−１０−（３ａ
−メチルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソ
インドール−２−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸、１０−
（３ａ−アミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒド
ロイソインドール−２−イル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、８−アミノ−１０−（３ａ−
アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドー
ル−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸、１０−（３ａ−ジメチルアミノメチル−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸、９−フルオロ−３−メチル−１０−（３ａ−メチル
アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドー
ル−２−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキ
サジン−６−カルボン酸、１０−（３ａ−アミノメチル
−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２
−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、８
−アミノ−１０−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−
テトラヒドロイソインドール−２−イル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキ
サジン−６−カルボン酸、１０−（３ａ−アミノ−５−
メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドー
ル−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン
酸、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒ
ドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−４−
オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノ
リン−３−カルボン酸、７−（３ａ−アミノ−１，２，
３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，
３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン
酸、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒ
ドロイソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−
フルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼ
ト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、７−（３
ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソイン
ドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テ
トラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−ニトロアセ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３
ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソイン
ドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７
ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イル）−１−シ
クロプロピル−８−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ
アセチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−
（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソ
インドール−２−イル）−１−シクロプロピル−３−
（ジエトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミ
ノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−
２−イル）−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカ
ルボニル）アセチル−６−フルオロ−８−メトキシ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミ
ノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−
２−イル）−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカ
ルボニル）アセチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノン、７−（３ａ−アミノ−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロイソインドール−２−イ
ル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−３−（ジエト
キシカルボニル）アセチル−６−フルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノン。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】

【表６】

【００５４】

【表７】

【００５５】

【表８】

【００５６】本発明の化合物は強力な抗生物質活性を有
し、低い毒性と組み合わされた、特に種々の抗生物質、
例えばペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリ
コシド類、スルホンアミド類及びテトラサイクリン類、
ならびに商業的に入手可能なキノロン類に対して耐性の
ものを含むグラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアに
対する広範囲の殺バクテリア性を示す。本発明の化合物
は、先行技術の化合物と比較してそれらが哺乳類ＤＮＡ
との相互作用をほとんど有していないという点で特に傑
出している。

【００５７】これらの有用な性質により本発明の化合物
を、人の医学及び獣医学における化学療法活性化合物と
して用いることができる。さらにそれらは無機及び有機
材料、例えばポリマー類、潤滑剤、着色剤、繊維、皮
革、紙及び木材、食品ならびに水の保存のための物質と
して用いることができる。

【００５８】本発明の化合物は広範囲の微生物に対して
活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−
陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制す
ることができ、これらの病原菌により起こされる疾患を
予防、軽減及び／又は治癒させることができる。

【００５９】本発明の化合物は潜伏微生物への作用の向
上において傑出している。潜伏バクテリア、すなわち検
出可能な成長を示さないバクテリアの場合、化合物は強
力な殺バクテリア活性を有する。これは用いられる量の
みでなく破壊の速度（ｒａｔｅ）にも関する。そのよう
な結果をグラム−陽性及び−陰性バクテリア、特にスタ
フィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・アエルギノ
サ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）、エンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエシェリキア・
コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）において観
察することができた。

【００６０】本発明の化合物は典型的及び非典型的ミコ
バクテリア及びヘリコバクテル・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏ
ｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）ならびに又、バクテリア
様微生物、例えばミコプラズマ及びリケッチアに対して
特に活性である。従ってそれらは人の医学及び獣医学に
おいて、これらの病原菌により起こされる局所的及び全
身的感染の予防及び化学療法に特別に適している。

【００６１】化合物はさらに原虫感染症及び蠕虫症の抑
制に適している。

【００６２】本発明の化合物は種々の製薬学的調剤にお
いて用いることができる。挙げることができる好ましい
製薬学的調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、粒
剤、座薬、溶液、懸濁剤及び乳剤、ペースト、軟膏、ジ
ェル、クリーム、ローション、散剤及びスプレーであ
る。

【００６３】本発明の化合物はβ−ラクタム誘導体、例
えばセファロスポリン類又はペネム類と共有結合を介し
て結合し、いわゆる二重作用誘導体（ｄｕａｌ−ａｃｔ
ｉｏｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を与えることができ
る。

【００６４】以下の表９及び１０において、本発明の化
合物及び先行技術（ＥＰ ５２０２４０）からの参照化
合物の両方に関し、殺バクテリア活性の尺度として最小
阻止濃度を示し、物質の哺乳類ＤＮＡとの相互作用の尺
度としてＩＤ₅₀値を示す。これらのデータは本発明の化
合物の殺バクテリア活性が高いことと組み合わされて、
哺乳類ＤＮＡとの相互作用が有意に少ないことを確証し
ている。

【００６５】最小阻止濃度（ＭＩＣ）はＩｓｏ−Ｓｅｎ
ｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上における系列希釈法
により決定した。各試験物質につき、それぞれの場合に
２倍希釈して濃度を減少させた活性化合物を含む複数の
寒天プレートを調製した。寒天プレートに多点接種器
（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。接種のために、あ
らかじめ各接種点が約１０⁴のコロニー形成粒子を含む
ように希釈された病原菌の終夜培養物を用いて行った。
接種された寒点プレートを３７℃でインキュベートし、
約２０時間後に微生物成長を読み取った。ＭＩＣ値（μ
ｇ／ｍｌ）は裸眼で成長が検出されない最低の活性化合
物濃度を示す。

【００６６】ＩＤ₅₀は、チャイニーズハムスターの卵巣
からの細胞（ＣＨＯ−ＫＩ）におけるＤＮＡ合成が５０
％阻害される点における物質の濃度の意味と理解され
る。この値は、減少希釈段階において適した物質のイン
キュベーションの後に限定された時間間隔を経て決定さ
れる。これを行うために、ＣＨＯ−ＫＩ細胞におけるＤ
ＮＡ合成を蛍光光度測定法を用いて標準との比較におい
て決定する。

【００６７】

【表９】

【００６８】

【表１０】

【００６９】Ｒｅｆ．１：７−（４−アミノ−７−メチ
ル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソ
インドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 Ｒｅｆ．２：７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−
２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 Ｒｅｆ．３：７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−
２−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸

【００７０】

【実施例】

中間体の製造実施例Ｚ１ Ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．３．０］−
３−ノネン−１−カルボン酸エチル（２−ベンジル−
１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインド
ール−３ａ−カルボン酸エチル） ２３１ｇ（１モル）の１−ベンジル−２，５−ジヒドロ
ピロール−３−カルボン酸エチル及び１０ｇの４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルピロカテコールを１５００ｍｌのトルエン
に溶解し、２０バールの窒素を注入し、次いで３５０ｇ
の１，３−ブタジエンをオートクレーブ中に吹き込む。
混合物を１２０℃において３日間加熱し、冷却し、圧力
を解放し、溶液を濃縮し、蒸留する。

【００７１】収量：２６４．９ｇ（理論値の８７．６
％） 沸点：１２７〜１４０℃／０．１ミリバール 生成物はガスクロマトグラフィー決定に従い９４％の純
度である。

【００７２】Ｂ．８−アザビシクロ［４．３．０］−３
−ノネン−１，８−ジカルボン酸１−エチル８−メチル
（１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソイン
ドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−エチル２−メチ
ル） １６．４ｇ（５７．５ミリモル）の純度９４％の８−ベ
ンジル−８−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノネン
−１−カルボン酸エチルを１３０ｍｌの無水クロロホル
ムに溶解し、７．５ｇのＮａ₂ＣＯ₃を加え、次いで１２
ｇ（０．１２モル）のメチルクロロホルメートを滴下す
る。混合物を還流下で終夜加熱し、塩を吸引濾過し、濾
液を濃縮し、残留物を蒸留する。

【００７３】収量：１４．４ｇ（理論値の９０％） 沸点：１２２〜１２６℃（０．２ミリバール） 生成物はガスクロマトグラフィー決定により純度９１％
である。

【００７４】Ｃ．８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸１−エチル８
−メチル（１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイン
ドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−エチル２−メチ
ル） ３０ｇ（０．１８７モル）の臭素を、水浴を用いて冷却
しながら２００ｍｌの無水クロロホルム中の４６ｇ
（０．１７モル）の純度９４％の８−アザビシクロ
［４．３．０］−３−ノネン−１，８−ジカルボン酸１
−エチル８−メチルに滴下し、混合物を室温で２時間撹
拌する。それを濃縮し、残留物を１ｌの無水トルエンに
取り上げ、６１ｇ（０．４モル）の１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセンを加える。混合物
を還流下で３時間加熱し、冷却後に析出する結晶からデ
カンテーションし、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、濃縮し、蒸留する。

【００７５】収量：２２．３ｇ（理論値の５０％） 沸点：１２５〜１３５℃／０．１５ミリバール 生成物はガスクロマトグラフィーにより純度９５．５％
である。

【００７６】Ｄ．８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエ
ステル（１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインド
ール−２，３ａ−ジカルボン酸２−メチルエステル） １．２２ｇ（８３．６ミリモル）の純度９５．５％の８
−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−
１，８−ジカルボ酸１−エチル８−メチルエステルを６
０ｍｌのメタノール中の３．７ｇ（９２．５ミリモル）
のＮａＯＨと共に還流下で終夜加熱する。溶液を濃縮
し、残留物を４０ｍｌの水に取り上げ、溶液をｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテルで１回抽出する。水溶液を８ｍ
ｌの濃塩酸を用いて酸性とし、メチレンクロリドを用い
て数回抽出する。ＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、それを濃
縮する。

【００７７】収量：油として２０．９ｇ ２．３００ｍｌの水中の３２ｇ（０．７６モル）のＬｉ
ＯＨ．Ｈ₂Ｏを、３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の
１７０ｇ（０．６１モル、ガスクロマトグラフィーによ
り純度９０％）の８−メチル−８−イザビシクロ［４．
３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸
１−エチル８−メチルに室温で滴下し、混合物を室温で
終夜撹拌する。テトラヒドロフランを蒸留し、水溶液を
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回抽出し、次いで
濃塩酸を用いて酸性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回抽出
する。有機溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、結晶
する生成物をトルエンから再結晶する。

【００７８】収量：１１５ｇ（理論値の８４．５％） 融点：１０７〜１１０℃ Ｅ．１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸
メチル（３ａ−メトキシカルボニルアミノ−１，２，
３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−カルボ
ン酸メチル） ２０．９ｇの粗８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−
２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエス
テルを３００ｍｌの無水トルエン中の９．６ｇ（９２ミ
リル）のトリエチルアミン、２６ｇ（１０７ミリモル）
のジフェニルホスホリルアジド及び５ｇのメタノールと
共に還流下で終夜加熱する。溶液を水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、濃縮する。生成物を粗形態でさらに加
工する。

【００７９】収量：２０ｇ Ｆ．１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール
−３ａ−イルアミン（１−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン） ２０ｇの粗１−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カル
ボン酸メチルを２５０ｍｌの水中の７５ｇ（０．２３５
モル）のＢａ（ＯＨ）₂．８Ｈ₂Ｏと共に還流下で終夜加
熱する。ＢａＣＯ₃を吸引濾過し、濾液を濃縮し、塩残
留物を１，４−ジオキサンと共に３回煮沸する。ジオキ
サン溶液を濃縮し、残留物を蒸留する。

【００８０】収量：５ｇ（段階Ｄに基づいて理論値の４
３．９％） 沸点：６５℃／０．２ミリバール Ｇ．（１Ｓ，６Ｓ）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチ
ルエステル（（３ａＳ，７ａＳ）−１，２，３，７ａ−
テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン
酸２−メチルエステル） 分割法１：１００ｇ（０．４４８モル）の８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジ
カルボン酸８−メチルエステルを７５０ｍｌのジイソプ
ロピルエーテル及び７５０ｍｌのテトラヒドロフランの
混合物に溶解し、２７ｇ（０．２２３モル）のＲ−
（＋）−１−フェニルエチルアミンを加える。混合物を
室温で終夜撹拌し、結晶を吸引濾過し、冷テトラヒドロ
フランで洗浄し、空気中で乾燥する。

【００８１】収量：５７ｇの塩 ［α］_D＝＋１５６^o（ｃ＝１．２、メタノール） 結晶を６００ｍｌのイソプロパノールから再結晶する。

【００８２】収量：４１ｇ（理論値の５３．４％） ［α］_D＝＋１９７^o（ｃ＝１．１、メタノール） 分割法２：１９９ｇ（０．８９２モル）の８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジ
カルボン酸８−メチルエステルを８００ｍｌのジイソプ
ロピルエーテル及び６００ｍｌのテトラヒドロフランの
混合物に溶解し、５４ｇ（０．４４６モル）のＳ−
（−）−１−フェニルエチルアミンを加える。混合物を
室温で終夜撹拌する。結晶を吸引濾過し、単離される塩
を１ｌのイソプロパノールから再結晶する。

【００８３】収量：６５．５ｇ（理論値の４２．６％） ［α］_D＝−２０５．４^o（ｃ＝０．９７、メタノール） 合わせた母液を濃縮し、残留物を１ｌのｔｅｒｔ．−ブ
チルメチルエーテルに溶解する。溶液を３０ｇの濃硫酸
及び２００ｍｌの氷水の混合物で抽出し、水相をｔｅｒ
ｔ．−ブチルメチルエーテルで再抽出する。合わせたｔ
ｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル溶液をＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、濃縮する。

【００８４】収量：１７０．４ｇ このエナンチオマー的に濃縮された（＋）−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−
ジカルボン酸８−メチルエステルを８００ｍｌのジイソ
プロピルエーテル及び６００ｍｌのテトラヒドロフラン
の混合物に溶解し、５５ｇのＲ−（＋）−１−フェニル
エチルアミンを加える。塩を吸引濾過し、テトラヒドロ
フラン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾
燥する。

【００８５】収量：１４１ｇ（理論値の９１．８％） ［α］_D＝＋１６１．１^o（ｃ＝０．９２８、メタノー
ル） この塩をイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル
（４：１）から２回再結晶する。

【００８６】収量：１１２．５ｇ ［α］_D＝＋２１５．７^o（ｃ＝１．１、メタノール） 酸の遊離：１７ｇ（４９．３ミリモル）のこれらの結晶
を１００ｍｌの氷−水に懸濁し、混合物を３ｍｌの濃硫
酸を用いて酸性とする。次いでそれを各回１００ｍｌの
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて３回抽出し、
有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。

【００８７】粗収量：１３．２ｇ 融点：７９〜８１℃（ジイソプロピルエーテルから） ［α］_D＝＋２５４^o（ｃ＝０．８５、ＣＨ₂Ｃｌ₂） Ｈ．（１Ｓ，６Ｒ）−１−メトキシカルボニルアミノ−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン
−８−カルボン酸メチル（（３ａＳ，７ａＲ）−３ａ−
メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラ
ヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチル） 段階Ｅと同様にして、１３ｇの粗（１Ｓ，６Ｓ）−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−
１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを、１６０ｍ
ｌの無水トルエン中の５ｇ（５０ミリモル）のトリエチ
ルアミン、３．２ｇのメタノール及び１３．７ｇ（５５
ミリモル）のジフェニルホスホリルアジドと反応させ、
適宜に仕上げる。

【００８８】粗収量：１１．２ｇ Ｉ．（３ａＳ，７ａＲ）−１，２，３，７ａ−テトラヒ
ドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン（（１Ｓ，６
Ｒ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ナ−２，４−ジエン） 段階Ｆと同様にして、１１ｇの粗（１Ｓ，６Ｒ）−１−
メトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチル
を１５０ｍｌの水中で４２ｇのＢａ（ＯＨ）₂．８Ｈ₂Ｏ
を用いて加水分解し、適宜に仕上げる。

【００８９】収量：３ｇ（段階Ｇに基づいて理論値の４
４．６％） 沸点：７０℃／０．１ミリバール ［α］_D＝＋２３５．９^o（ｃ＝１．１４、メタノール） Ｊ．（１Ｒ，６Ｒ）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチ
ルエステル（（３ａＲ，７ａＲ）−１，２，３，７ａ−
テトラヒドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン
酸２−メチルエステル） 段階Ｇ（方法１）と同様にして、Ｓ−（−）−フェニル
エチルアミンを用いてラセミ体の分割を行い、（１Ｒ，
６Ｒ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４
−ジエン−１，８−ジカルボン酸８−メチルエステルを
得る、［α］_D＝−２３３．６^o（ｃ＝０．６、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂） Ｋ．（１Ｒ，６Ｓ）−１−メトキシカルボニルアミノ−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン
−８−カルボン酸メチル（（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ−
メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラ
ヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチル） 段階Ｊからの生成物を段階Ｈと同様にして反応させ、
（１Ｒ，６Ｓ）−１−メトキシカルボニルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−８
−カルボン酸メチルを得、それを粗生成物としてさらに
反応させる。

【００９０】Ｌ．（３ａＲ，７ａＳ）−１，２，３，７
ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン
（（１Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン） 段階Ｋで得られる生成物を段階Ｆにおける詳細と同様に
して反応させる、［α］_D：−２２４^o（ｃ＝０．８、メ
タノール）。

【００９１】Ｍ．８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−２，４−ジエン−１−カルボキシアミド−８−カルボ
ン酸メチル（１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイ
ンドール−３ａ−カルボキシアミド−２−カルボン酸メ
チル） ４．５ｇ（２０ミリモル）の８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−２，４−ジエン−１，８−ジカルボン酸
８−メチルエステルを最初に２０ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂
中に導入し、２．２ｇ（２２ミリモル）のトリエチルア
ミンを加える。混合物を−２０℃に冷却し、２．６ｇ
（２５ミリモル）のエチルクロロホルメートを滴下し、
それを−２０℃で１時間撹拌する。次いで２０ｍｌの２
５％濃度アンモニア水溶液をこの温度で滴下し、混合物
を室温とし、それをさらに１時間撹拌する。次いでそれ
をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濃縮する。生成物は結晶化する。

【００９２】収量：４．５ｇ（理論値の９９％） 融点：１１７〜１２０℃（トルエンから） Ｎ．１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−２，４−ジエン−８−カルボン酸メチル（３ａ−アミ
ノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール
−２−カルボン酸メチル） ４．３ｇ（１９．４ミリモル）の８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン−１−カルボキシ
アミド−８−カルボン酸メチルを１００ｍｌの無水アセ
トニトリル中の７．９ｇ（２０．２ミリモル）のＩ−ヒ
ドロキシ−Ｉ−トシルオキシヨードベンゼンと共に還流
下で３時間加熱する。溶液を濃縮し、残留物を１００ｍ
ｌのＣＨＣｌ₃に取り上げ、溶液を１５％濃度ＫＯＨ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、残留物を
高真空中で蒸留する。

【００９３】収量：１．５ｇ（理論値の４０％） 沸点：１２２〜１２５℃／０．０７ミリバール Ｏ．１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール
−３ａ−イルアミン（１−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−２，４−ジエン 段階Ｆと同様にして、１．４ｇ（７．２ミリモル）の１
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，
４−ジエン−８−カルボン酸メチルを４ｇのＢａ（Ｏ
Ｈ）₂．８Ｈ₂Ｏを用いて水中で加水分解し、適宜に仕上
げる。

【００９４】収量：０．６ｇ（理論値の６１％） 沸点：６５℃／０．１ミリバール 活性化合物の製造実施例１

【００９５】

【化１２】

【００９６】２６５ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を、４ｍｌのアセトニ
トリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で
１７０ｍｇ（１．５ミリモル）の１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン及び１５０ｍｇ（１．１ミリ
モル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインド
ール−３ａ−イルアミンと共に１時間、還流下で加熱す
る。析出する沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの水で洗浄
し、乾燥する。

【００９７】収量：２８８ｍｇ（理論値の７５．６％）
の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒド
ロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 融点：２７２〜２７４℃（分解を伴う）実施例２

【００９８】

【化１３】

【００９９】実施例１の条件に対応する条件下で１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、
融点が２３２〜２３３℃（分解を伴う）の７−（３ａ−
アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインド
ール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸が８５％の収率で得られる。

【０１００】実施例３

【０１０１】

【化１４】

【０１０２】実施例１の条件に対応する条件下で８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
用い、融点が１７９〜１８２℃（分解を伴う）の７−
（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸が５８％の収率で得られる。

【０１０３】実施例４

【０１０４】

【化１５】

【０１０５】２９５ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍ
ｌのアセトニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミド
中の３３０ｍｇ（２．４ミリモル）の１，２，３，７ａ
−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと
共に１時間、還流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留
物を４０ｍｌの水と共に撹拌し、ゆっくり析出する沈澱
を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で６０℃において
乾燥する。

【０１０６】収量：１７５ｍｇ（理論値の４３％の７−
（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 融点：１９５〜１９６℃（分解を伴う）実施例５

【０１０７】

【化１６】

【０１０８】２８９ｇ（１ミリモル）の１−シクロプロ
ピル−８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍｌ
のアセトニトリル及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの
混合物中の１７０ｍｇ（１．５ミリモル）の１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１５０ｍｇ
（１．１ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ
−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時間、還
流下で加熱する。混合物を濃縮し、残留物を水（ｐＨ＝
８）と共に撹拌し、希塩酸を用いてｐＨ＝７に調節し、
析出する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。

【０１０９】収量：３８２ｍｇ（理論値の９４％）の７
−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−
イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−８
−エチニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 融点：１７６〜１７７℃（分解を伴う）実施例６

【０１１０】

【化１７】

【０１１１】実施例５における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２１５〜２１７
℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１
−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が６６％の収率で得られる。

【０１１２】実施例７

【０１１３】

【化１８】

【０１１４】実施例１の条件に対応する条件下で、
（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸
を用い、融点が２４２〜２４３℃（分解を伴う）の１０
−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−
インインドール−２−イル）−９−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン
−６−カルボン酸が４５％の収率で得られる。

【０１１５】実施例８

【０１１６】

【化１９】

【０１１７】実施例１の条件に対応する条件下で、ラセ
ミ６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フルオ
ロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２１０〜２１１
℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−インインドール−２−イル）−
６，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸が６６％の収率で得られる。

【０１１８】実施例９

【０１１９】

【化２０】

【０１２０】２８３ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
を６ｍｌのアセトニトリル中で２５℃において２７０ｍ
ｇ（２ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−
イソインドール−３ａ−イルアミンで処理し、混合物を
５０℃で１時間撹拌する。懸濁液を氷浴中で冷却し、沈
澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、水と共に撹
拌し、８０℃／０．１ミリバールで乾燥する。

【０１２１】収量：２６２ｍｇ（理論値の６７％）の７
−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−
イソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 融点：２３９〜２４０℃（分解を伴う）実施例１０

【０１２２】

【化２１】

【０１２３】実施例１の条件に対応する条件下で、８−
ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テ
トラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−ブロモ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸がシリカゲル
上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メ
タノール／１７％アンモニア＝３０：８：１）により単
離される反応混合物が得られる； 融点：２００〜２０１℃（分解を伴う）実施例１１

【０１２４】

【化２２】

【０１２５】Ａ．３５８ｍｇ（１ミリモル）の７−クロ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルを６ｍｌのアセトニトリル
中で２０２ｍｇ（１．５ミリモル）の１，２，３，７ａ
−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンで
処理し、混合物を３０℃で２時間撹拌する。沈澱を吸引
濾過し、アセトニトリルで洗浄し、９０℃／０．１ミリ
バールで乾燥し（粗収量：２５５ｍｇ）、１５ｇのシリ
カゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール／１７％アンモニア３０：８：１）によ
り精製する。

【０１２６】収量：８６ｍｇ（理論値の１８％）の７−
（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル 融点：２０２〜２０７℃（分解を伴う） Ｂ．８０ｍｇの段階Ａからの生成物を１ｍｌの酢酸及び
０．７５ｍｌの半−濃度の塩酸の混合物中で２時間、還
流下において加熱する。混合物を濃縮し、残留物を少量
の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、１
００℃において高真空中で乾燥する。

【０１２７】収量：３７ｍｇ（理論値の４５％）の７−
（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 融点：２０８〜２１０℃（分解を伴う）実施例１２

【０１２８】

【化２３】

【０１２９】実施例４の条件に対応する条件下で、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸が８９％の収率で得られる。

【０１３０】融点：１５７〜１５９℃（分解を伴う）実施例１３

【０１３１】

【化２４】

【０１３２】実施例１の条件に対応する条件下で、６，
７−ジフルオロ−１−（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により７−
（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−（フル
オロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルが単離される反応
混合物が得られる。

【０１３３】融点：２１９〜２２０℃（分解を伴う）実施例１４

【０１３４】

【化２５】

【０１３５】実施例４の条件に対応する条件下で、６，
７−ジフルオロ−１−（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を用い、融点が２２９〜２３１℃（分解を伴う）の
７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ
−イソインドール−２−イル）−６−フルオロ−１−
（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７８％の収率で
得られる。

【０１３６】実施例１５

【０１３７】

【化２６】

【０１３８】実施例１の条件に対応する条件下で、１−
エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２２９
℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸が６３％の収率で得られ
る。

【０１３９】実施例１６

【０１４０】

【化２７】

【０１４１】実施例１の条件に対応する条件下で、５−
ブロモ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を用い、融点が２７８〜２８０℃（分解を伴う）
の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒド
ロ−イソインドール−２−イル）−５−ブロモ−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリンカルボン酸が７１％の収率で得
られる。

【０１４２】実施例１７

【０１４３】

【化２８】

【０１４４】実施例１の条件に対応する条件下で、１−
シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テ
トラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シクロ
プロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７０％の収
率で得られる。

【０１４５】融点：２４４〜２４５℃（分解を伴う）実施例１８

【０１４６】

【化２９】

【０１４７】５ｍｌのジメチルスルホキシド中の５０ｍ
ｇ（０．１２ミリモル）の７−（３ａ−アミノ−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の溶液に１１０℃〜１２０℃において１４時間アン
モニア流を通過させる。混合物を蒸発させ、残留物を８
ｍｌのエタノールと共に撹拌する。溶解しない沈澱を吸
引濾過し、エタノールで洗浄し、６０℃において高真空
中で乾燥し（２７ｍｇの粗生成物）、クロマトグラフィ
ー（シリカゲル：ジクロロメタン／メタノール＝９５：
５）により精製する。

【０１４８】収量：１８ｍｇの５−アミノ−７−（３ａ
−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイン
ドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 融点：１９４〜１９５℃（分解を伴う）実施例１９

【０１４９】

【化３０】

【０１５０】実施例５の条件に対応する条件下で、１−
ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融
点が２２８〜２３０℃（分解を伴う）の７−（３ａ−ア
ミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドー
ル−２−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸が６９％の収率で得られる。

【０１５１】実施例２０

【０１５２】

【化３１】

【０１５３】実施例４の条件に対応する条件下で、１−
シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカル
ボン酸を用い、７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ
−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸が７５％
の収率で得られる。

【０１５４】融点：２２７〜２２８℃（分解を伴う）実施例２１

【０１５５】

【化３２】

【０１５６】実施例４の条件に対応する条件下で、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を用い、融点が２５３〜２５４℃（分解を伴う）の
７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ
−イソインドール−２−イル）−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が７７％の収率で得
られる。

【０１５７】実施例２２

【０１５８】

【化３３】

【０１５９】実施例４の条件に対応する条件下で、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−
３−キノリンカルボン酸を用い、融点が２１５〜２１６
℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−
キノリンカルボン酸が９６％の収率で得られる。

【０１６０】実施例２３

【０１６１】

【化３４】

【０１６２】実施例１の条件に対応する条件下で、ラセ
ミ６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を用い、融点が２３８〜２３９℃（分
解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−
テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−６−フル
オロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が５５％の収率で得られる。

【０１６３】実施例２４

【０１６４】

【化３５】

【０１６５】実施例１の条件に対応する条件下で、ラセ
ミ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−
フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１９６〜
１９８℃（分解を伴う）の７−（３ａ−アミノ−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸が（シリカゲル上でジクロ
ロメタン／メタノール（９５：５）を用いたクロマトグ
ラフィー精製の後）５２％の収率で得られる。

【０１６６】実施例２５

【０１６７】

【化３６】

【０１６８】４１０ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｂ（Ｏ−
ＣＯ−ＣＨ₃）₂−キレートを、８ｍｌのアセトニトリル
中で窒素下において、２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２７２
ｍｇ（２ミリモル）の１，２，３，７ａ−テトラヒドロ
−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に６０〜７０
℃に１５時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、４ｍ
ｌのアセトン及び０．５ｍｌの濃塩酸の混合物を残留物
に加え、混合物を超音波浴中で３０分間処理する。それ
を濃縮し、残留物を水（ｐＨ３）に取り上げ、沈澱する
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を吸引濾過し、母液を５％濃度の重炭酸ナトリウム
溶液を用いてｐＨ７．５に調節する。混合物をジクロロ
メタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。

【０１６９】収量：６１ｍｇ（理論値の１５％）の７−
（３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 融点：２０１〜２０３℃（分解を伴う）実施例２６

【０１７０】

【化３７】

【０１７１】３１７ｍｇ（１ミリモル）の８−クロロ−
６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を、４ｍｌのアセトニトリル
及び２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で１８７
ｍｇ（１．６７ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン及び１６５ｍｇ（１．２ミリモ
ル）の（３ａＳ，７ａＲ）−１，２，３，７ａ−テトラ
ヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時
間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室中で終夜放置したま
まにする。析出する沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの水で
洗浄し、乾燥する。

【０１７２】収量：２９０ｍｇ（理論値の６７％）の７
−［（３ａＳ，７ａＲ）３ａ−アミノ−１，２，３，７
ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−
クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、融点：２０６〜２０７℃
（分解を伴う） ［α］_D：＋２．５^o（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃）、光学
分割に関して可変の結果；構造はＸ−線分析により確認 ２１７ｍｇ（０．５モル）の７−［（３ａＳ，７ａＲ）
３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を５ｍｌの水及び０．５ｍｌの１Ｎ塩酸の混合物に
溶解する。溶液を凍結乾燥する。７−［（３ａＳ，７ａ
Ｒ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−
イソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩が定量的収率で単離される。

【０１７３】類似の条件下で対応するメシレート及びト
シレートが製造される。

【０１７４】実施例２７

【０１７５】

【化３８】

【０１７６】実施例２６の条件に対応する条件下で、８
−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）
−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１
７０〜１７４℃（分解を伴う）の７−［（３ａＳ，７ａ
Ｒ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−
イソインドール−２−イル］−８−クロロ−６−フルオ
ロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が７１％の収率で得られる。

【０１７７】 ［α］_D：＋２１５^o（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃）実施例２８

【０１７８】

【化３９】

【０１７９】実施例２６の条件に対応する条件下で、８
−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を用い、融点が１６９〜１７０℃（分解を伴う）の７
−（［３ａＳ，７ａＲ］３ａ−アミノ−１，２，３，７
ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が８６
％の収率で得られる。

【０１８０】 ［α］_D：＋１１６^o（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃）実施例２９

【０１８１】

【化４０】

【０１８２】３１７ｍｇ（１ミリモル）の８−クロロ−
６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセトニトリル及び２
ｍｌのジメチルホルムアルデヒドの混合物中で１８７ｍ
ｇ（１．６７ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン及び１６５ｍｇ（１．２ミリモ
ル）の（３ａＲ，７ａＳ）−１，２，３，７ａ−テトラ
ヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミンと共に１時
間還流下で加熱する。溶液を冷蔵室で終夜放置したまま
にする。析出する沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの水で洗
浄し、乾燥する。

【０１８３】収量：２３５ｍｇ（理論値の５４％）の７
−［（３ａＲ，７ａＳ）３ａ−アミノ−１，２，３，７
ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル］−８−
クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８２〜１８３℃（分解を伴う） ［α］_D：−２４５^o（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃）実施例３０

【０１８４】

【化４１】

【０１８５】実施例２９の条件に対応する条件下で、８
−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）
−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い、融点が１
９５〜１９７℃（分解を伴う）の７−［（３ａＲ，７ａ
Ｓ）３ａ−アミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−
イソインドール−２−イル］−８−クロロ−６−フルオ
ロ−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が７１％の収率で得られる。

【０１８６】［α］_D：−６．４^o（ｃ＝０．５、ＣＨＣ
ｌ₃）、光学分割に関して可変の結果実施例３１

【０１８７】

【化４２】

【０１８８】実施例２９の条件に対応する条件下で、８
−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を用い、融点が１６９〜１７０℃（分解を伴う）の７
−（［３ａＲ，７ａＳ］３ａ−アミノ−１，２，３，７
ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−イル）−８−
クロロ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が９０
％の収率で得られる。

【０１８９】 ［α］_D：−１１９^o（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０１９０】１．式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式

【０１９１】

【化４３】

【０１９２】の基を示し、ここでＲ¹は場合によりハロ
ゲン又はヒドロキシルによりモノ−又はジ置換されてい
ることができる炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２
〜４のアルケニル、場合により１又は２個のフッ素原子
により置換されていることができる炭素数が３〜６のシ
クロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イ
ル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、あるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキ
シルによりモノ−又はジ置換されていることができるフ
ェニルを示し、Ｒ²はヒドロキシル、場合によりヒドロ
キシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置
換されていることができる炭素数が１〜３のアルコキ
シ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシ、
アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキ
シ、５−インダニルオキシ、フタリジニルオキシ、３−
アセトキシ−２−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチ
ル、あるいは各アルキル部分の炭素数が１又は２のジア
ルコキシカルボニルメチルを示し、Ｒ⁹は水素、あるい
は場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより
置換されていることができる炭素数が１〜３のアルキル
を示し、Ｒ¹¹は水素、ＣＨ₃、又はＣＨ₂Ｆを示し、Ｘ¹
はハロゲン又はニトロを示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチ
ル、ハロゲノメチル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−
Ｒ⁷を示し、ここでＲ⁷は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ₂又はＣ≡Ｃ
Ｈを示すか、あるいはまたＲ¹と一緒になって構造−＊
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₃、−＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−
＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₃、−＊ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ−
ＣＨ₃又は−＊Ｏ−ＣＨ₂−Ｎ−Ｒ⁸の架橋を形成するこ
とができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素原子
に結合しており、ここでＲ⁸は水素、メチル又はホルミ
ルを示し、ＤはＮ又はＣ−Ｒ¹⁰を示し、ここでＲ¹⁰は水
素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂又はＣＨ₃を
示すか、あるいはまたＲ⁹と一緒になって構造−＊Ｏ−
ＣＨ₂−、−＊ＮＨ−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂
−、−＊Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ
₃Ｈ₅）−ＣＨ₂−又は−＊Ｓ−ＣＨ₂−の架橋を形成する
ことができ、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原
子に結合しており、Ｔは式

【０１９３】

【化４４】

【０１９４】の基を示し、ここでＢは（ＣＨ₂）_m−ＮＲ
³Ｒ⁴又は（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁵を示し、ここでｍは０又は
１を示し、Ｒ³は水素、メチル又はアルキル部分の炭素
数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は水素
又はメチルを示し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は
水素又はメチルを示す］の化合物、ならびにそれらの製
薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎とな
るカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及
びグアニジニウム塩。

【０１９５】２．Ｑが式

【０１９６】

【化４５】

【０１９７】の基を示し、ここでＲ¹は場合によりハロ
ゲンによりモノ−又はジ置換されていることができる炭
素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜３のアルケニ
ル、場合により１個のフッ素原子により置換されている
ことができる炭素数が３又は４のシクロアルキル、ビシ
クロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１−ジメチ
ルプロパルギル、３−オキセタニル、メチルアミノ、あ
るいは場合によりフッ素、アミノ又はヒドロキシルによ
りモノ−又はジ置換されていることができるフェニルを
示し、Ｒ²はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキ
シ、ベンジルオキシ、あるいは（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシを示
し、Ｒ⁹は水素、あるいは場合によりフッ素によりモノ
−〜トリ置換されていることができる炭素数が１〜２の
アルキルを示し、Ｘ¹はフッ素又は塩素を示し、Ｘ²は水
素、ハロゲン、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又
はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここでＲ⁷
は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、Ｃ
Ｈ₃、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ₂又はＣ≡ＣＨを示すか、あるい
はまたＲ¹と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ−Ｃ
Ｈ₃、−＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−＊ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ−ＣＨ₃又は−＊Ｏ−ＣＨ₂−Ｎ−Ｒ⁸の架橋を形成す
ることができ、＊により印をつけられた原子はＡの炭素
原子に結合しており、ここでＲ⁸は水素又はメチルを示
し、ＤはＮ又はＣ−Ｒ¹⁰を示し、ここでＲ¹⁰は水素、フ
ッ素、塩素、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃又はＣＨ₃を示すか、ある
いはまたＲ⁹と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−、−＊
Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）−ＣＨ₂−、
−＊Ｎ（ｃ−Ｃ₃Ｈ₅）−ＣＨ₂−又は−＊Ｓ−ＣＨ₂−の
架橋を形成することができ、＊により印をつけられた原
子はＤの炭素原子に結合しており、Ｔが式

【０１９８】

【化４６】

【０１９９】の基を示し、ここでＢは−ＮＲ³Ｒ⁴又は−
ＯＨを示し、ここでＲ³は水素又はメチルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素を示す上記第１項に
記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に
有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基礎となるカルボ
ン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニ
ジニウム塩。

【０２００】３．Ｑが式

【０２０１】

【化４７】

【０２０２】の基を示し、ここでＲ¹は場合によりフッ
素によりモノ−又はジ置換されていることができる炭素
数が１〜４のアルキル、ビニル、場合により１個のフッ
素原子により置換されていることができるシクロプロピ
ル、あるいは場合によりフッ素によりモノ−又はジ置換
されていることができるフェニルを示し、Ｒ²はヒドロ
キシル、炭素数が１〜２のアルコキシ、あるいは（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシを示し、Ｒ⁹は水素、あるいは場合により
フッ素によりモノ−〜トリ置換されていることができる
メチルを示し、Ｘ¹はフッ素を示し、Ｘ²は水素、フッ
素、アミノ、メチル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−
Ｒ⁷を示し、ここでＲ⁷は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ
Ｆ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ₂
又はＣ≡ＣＨを示すか、あるいはまたＲ¹と一緒になっ
て構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₃又は−＊Ｏ−ＣＨ₂
−Ｎ−Ｒ⁸の架橋を形成することができ、＊により印を
つけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、ここで
Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、ＤはＮ又はＣ−Ｒ¹⁰を示
し、ここでＲ¹⁰は水素、フッ素、塩素又はＯＣＨ₃を示
すか、あるいはまたＲ⁹と一緒になって構造−＊Ｏ−Ｃ
Ｈ₂−、−＊Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）
−ＣＨ₂−又は−＊Ｓ−ＣＨ₂−の架橋を形成することが
でき、＊により印をつけられた原子はＤの炭素原子に結
合しており、Ｔが式

【０２０３】

【化４８】

【０２０４】の基を示し、ここでＢは−ＮＨ₂を示し、
Ｒ⁶は水素を示す上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加
塩、ならびに基礎となるカルボン酸のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩。

【０２０５】４．ジアステレオマー的に純粋な、及びエ
ナンチオマー的に純粋な上記１〜３項に記載の化合物。

【０２０６】５．式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは上記で示されている意味を有し、Ｙはハロ
ゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）

【０２０７】

【化４９】

【０２０８】［式中、Ｂ及びＲ⁶は上記に示されている
意味を有する］の化合物を、適宜、酸掃去剤の存在下で
反応させ、そして適宜、存在する保護基を除去すること
を特徴とする上記１〜４項に記載の式（Ｉ）の化合物の
製造法。

【０２０９】６．１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−
エチル２−メチル、２−ベンジル−１，２，３，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−３ａ−カル
ボン酸エチルエステル、１，２，３，７ａ−テトラヒド
ロ−イソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸３ａ−エ
チル２−メチル、１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−２，３ａ−ジカルボン酸２−メチルエス
テル、３ａ−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸
メチル、１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインド
ール−３ａ−イルアミン、４−メチル−１，２，３，７
ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−イルアミ
ン、５−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イ
ソインドール−３ａ−イルアミン、６−メチル−１，
２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドール−３ａ−
イルアミン、７−メチル−１，２，３，７ａ−テトラヒ
ドロ−イソインドール−３ａ−イルアミン、３ａ−メチ
ルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイン
ドール、３ａ−ジメチルアミノ−１，２，３，７ａ−テ
トラヒドロ−イソインドール、３ａ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ
−イソインドール、３ａ−アミノメチル−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−メチルア
ミノメチル−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソイ
ンドール、３ａ−ジメチルアミノメチル−１，２，３，
７ａ−テトラヒドロ−イソインドール、３ａ−ヒドロキ
シ−１，２，３，７ａ−テトラヒドロ−イソインドー
ル、３ａ−ヒドロキシメチル−１，２，３，７ａ−テト
ラヒドロ−イソインドールより成る群からのラセミ体、
ジアステレオマー的純粋及びエナンチオマー的純粋な化
合物。

【０２１０】７．疾患の抑制のための上記１〜４項に記
載の化合物。

【０２１１】８．バクテリア感染の抑制のための上記１
〜４項に記載の化合物。

【０２１２】９．薬剤の製造における上記１〜４項に記
載の化合物の利用。

【０２１３】１０．上記１〜４項に記載の化合物を含む
薬剤。

【０２１４】１１．上記１〜４項に記載の化合物を含む
殺バクテリア性組成物。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/06 Ｃ０７Ｄ 498/06 513/04 513/04 513/14 513/14 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 209:44 215:56） (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式 【化１】 の基を示し、ここでＲ¹は場合によりハロゲン又はヒド
   ロキシルによりモノ−又はジ置換されていることができ
   る炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が２〜４のアルケ
   ニル、場合により１又は２個のフッ素原子により置換さ
   れていることができる炭素数が３〜６のシクロアルキ
   ル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、１，１
   −ジメチルプロパルギル、３−オキセタニル、メトキ
   シ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、あるいは
   場合によりハロゲン、アミノ又はヒドロキシルによりモ
   ノ−又はジ置換されていることができるフェニルを示
   し、Ｒ²はヒドロキシル、場合によりヒドロキシル、メ
   トキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換されてい
   ることができる炭素数が１〜３のアルコキシ、ベンジル
   オキシ、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−
   ジオキソール−４−イル）メチルオキシ、アセトキシメ
   チルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、５−イン
   ダニルオキシ、フタリジニルオキシ、３−アセトキシ−
   ２−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル、あるいは各
   アルキル部分の炭素数が１又は２のジアルコキシカルボ
   ニルメチルを示し、Ｒ⁹は水素、あるいは場合によりメ
   トキシ、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されている
   ことができる炭素数が１〜３のアルキルを示し、Ｒ¹¹は
   水素、ＣＨ₃、又はＣＨ₂Ｆを示し、Ｘ¹はハロゲン又は
   ニトロを示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロ
   キシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチ
   ル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここ
   でＲ⁷は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、
   ＣＨ₃、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ₂又はＣ≡ＣＨを示すか、ある
   いはまたＲ¹と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ−
   ＣＨ₃、−＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−＊Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ
   −ＣＨ₃、−＊ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＨ₃又は−＊Ｏ−
   ＣＨ₂−Ｎ−Ｒ⁸の架橋を形成することができ、＊により
   印をつけられた原子はＡの炭素原子に結合しており、こ
   こでＲ⁸は水素、メチル又はホルミルを示し、ＤはＮ又
   はＣ−Ｒ¹⁰を示し、ここでＲ¹⁰は水素、ハロゲン、ＣＦ
   ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂又はＣＨ₃を示すか、あるいはま
   たＲ⁹と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ₂−、−＊ＮＨ−
   ＣＨ₂−、−＊Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（Ｃ
   ₂Ｈ₅）−ＣＨ₂−、−＊Ｎ（ｃ−Ｃ₃Ｈ₅）−ＣＨ₂−又は
   −＊Ｓ−ＣＨ₂−の架橋を形成することができ、＊によ
   り印をつけられた原子はＤの炭素原子に結合しており、
   Ｔは式 【化２】 の基を示し、ここでＢは（ＣＨ₂）_m−ＮＲ³Ｒ⁴又は（Ｃ
   Ｈ₂）_m−ＯＲ⁵を示し、ここでｍは０又は１を示し、 Ｒ³は水素、メチル又はアルキル部分の炭素数が１〜４
   のアルコキシカルボニルを示し、 Ｒ⁴は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁶は水素又はメチルを示す］の化合物、ならびにそれ
   らの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩、ならびに基
   礎となるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
   属、銀及びグアニジニウム塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を含む薬剤。