Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK288365B6 - Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy - Google Patents

Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy Download PDF

Info

Publication number
SK288365B6
SK288365B6 SK5029-2011A SK50292011A SK288365B6 SK 288365 B6 SK288365 B6 SK 288365B6 SK 50292011 A SK50292011 A SK 50292011A SK 288365 B6 SK288365 B6 SK 288365B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
methoxy
fluoro
mixture
residue
Prior art date
Application number
SK5029-2011A
Other languages
English (en)
Other versions
SK50292011A3 (en
Inventor
Laurent François André Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Darren Mckerrecher
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK50292011A3 publication Critical patent/SK50292011A3/sk
Publication of SK288365B6 publication Critical patent/SK288365B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Opísané sú indolové deriváty: 4-fluór-5-hydroxy-2- metylindol, 4-fluór-5-hydroxyindol, 6-fluór-5-hydroxy-2- metylindol a 6-fluór-5-hydroxyindol alebo ich soli. Tieto indolové deriváty sú medziproduktmi v spôsoboch prípravy zlúčenín, ktoré sa môžu použiť na výrobu liečiv na vyvolanie účinku zníženia antiangiogénnej a/alebo vaskulárnej permeability u teplokrvných živočíchov, ako je človek.

Description

Predkladaný vynález sa týka štyroch indolových derivátov. Tieto indolové deriváty sú medziproduktmi v spôsoboch prípravy zlúčenín, ktoré sa môžu použiť na výrobu liečiv na vyvolanie účinku zníženia antiangiogénnej a/alebo vaskulárnej permeability u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Normálna angiogenéza hrá dôležitú úlohu v rôznych procesoch vrátane vývoja embrya, hojenia rán a niektorých zložiek reprodukčnej schopnosti samíc. Nežiaduca a patologická angiogenéza je spojená s ochoreniami vrátane diabetickej retinopatie, psoriázy, rakoviny, reumatoidnej artritídy, aterómu, Kaposiho sarkómu a hemangiómu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16: 57 - 66; Folkman, 1995, Náture Medicíne 1: 27 - 31). Predpokladá sa, že zmena priepustnosti ciev hrá úlohu v normálnych aj patologických fyziologických procesoch (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829 - 837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303 - 324). Niektoré polypeptidy, ktoré majú endoteliálnu aktivitu podporujúcu bunkový rast, obsahujú kyslé a zásadité fibroblastové rastové faktory (aFGF & bFGF) a cievny endoteliálny rastový faktor (VEGF). Následkom obmedzeného výskytu ich receptorov je aktivita rastového faktora VEGF, oproti aktivite FGF, relatívne špecifická k endoteliálnym bunkám. Nedávne výsledky ukazujú, že VEGF je dôležitým stimulátorom normálnej aj patologickej angiogenézy (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133: 848 - 859; Kolch. a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139 - 155) a cievnej priepustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017 - 20024). Antagonizmus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF protilátkou môže vyústiť do inhibície nádorového bujnenia (Kim a kol., 1993, Náture 362: 841 - 844). Bázický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogenézy (napríklad Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876 - 880) a zvýšené úrovne FGF sa našli v sére (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386 - 392) a močovine (Nguyen a kol., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241 - 242) pacientov s rakovinou.
Receptory tyrozínkináz (RTK) sú dôležité pri prenose biochemického signálu cez plazmatickú membránu buniek. Tieto transmembránové molekuly sa skladajú z extracelulárnych domén ligand-väzba pripojených cez úsek v plazmatickej membráne k intracelulárnej tyrozínkinázovej doméne. Výsledkom väzby ligandu k receptoru je stimulácia aktivity tyrozínkinázy spojenej s receptorom, čo vedie k fosforylácii tyrozínových zvyškov na receptore a na iných intracelulárnych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozínu vyvolajú signalizačnú kaskádu, ktorá vedie k rôznym bunkovým odpovediam. Dodnes sa identifikovalo najmenej 19 rôznych podskupín RTK, definovaných homológiou aminokyselinovej sekvencie. Jedna z týchto podskupín práve obsahuje fms receptory podobné tyrozínkináze, receptory obsahujúce vloženú kinázovú doménu Fit a Fit 1, KDR (tiež označený ako Flk 1) a ďalšie receptory fms podobné tyrozínkináze. Dve z týchto, týkajúce sa RTK, Fit a KDR, sa ukázali, že veľmi silne viažu VEGF (De Vrieš a koľ, 1992, Science 255: 989 - 991; Terman a koľ, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579 - 1586). Väzba VEGF k týmto receptorom vyskytujúca sa u rôznych buniek je spojená so zmenami v tyrozínfosforylačnom stave bunkových proteínov a v toku vápnika.
Predložený vynález sa týka štyroch indolových derivátov, ktoré sú medziproduktmi v spôsoboch prípravy zlúčenín, ktoré inhibujú účinky VEGF, majú schopnosť liečiť ochorenia spojené s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútna a chronická nefropatia, ateróm, restenóza tepien, akútne zápaly, nadmerná tvorba jaziev a zrastov, endometrióza, disfunkčné krvácanie maternice a očné ochorenia spojené s proliferáciou sietnicových ciev.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol alebo jej soľ.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu 4-fluór-5-hydroxyindol alebo jej soľ. Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu 6-fluór-5-hydroxy-2-metylindol alebo jej soľ.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu 6-fluór-5-hydroxyindol alebo jej soľ.
V rámci predkladaného vynálezu sa rozumie, že zlúčenina alebo jej soľ môžu vykazovať jav tautomérie a že vyobrazenia vzorcov v tejto špecifikácii môžu predstavovať len jednu z možných tautomérnych foriem. Vyobrazenia vzorcov uvedené v tejto špecifikácii môžu predstavovať len jednu z možných tautomérnych fo2 riem a rozumie sa, že špecifikácia zahŕňa všetky možné tautomérne formy zlúčenín a nie len tie formy, ktoré bolo možné tu graficky znázorniť.
Príklady prípravy štyroch indolových derivátov podľa predkladaného vynálezu sú v príkladoch 237, 242 a 250 nižšie.
Predkladaný vynález sa týka štyroch indolových derivátov, ktoré sú medziproduktmi v spôsoboch na prípravu zlúčenín, ktoré inhibujú účinky VEGF, konkrétne zlúčenín opísaných v príkladoch 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 258 a 322 slovenskej prihlášky vynálezu PP 1140-2001.
Medziprodukty tu definované sú nové a sú poskytnuté ako znak vynálezu. Pripravujú sa spôsobmi tu opísanými a/alebo spôsobmi známymi odborníkom v odbore organickej chémie.
Výrazom éter sa rozumie dietyléter.
Štyri indolové deriváty podľa predkladaného vynálezu budú ďalej ilustrované v nasledovných príkladoch a referenčných príkladoch prípravy zlúčenín, ktoré inhibujú účinky VEGF, v ktorých, ak sa neuvádza inak:
(i) odparovanie sa uskutočňovalo na rotačnej vákuovej odparke a spracovanie zmesi sa uskutočňovalo po odstránení zvyšných pevných podielov, ako sú sušidlá filtráciou;
(ii) operácie sa uskutočňovali pri teplote miestnosti, čo je teplota v rozsahu 18-25 °C, a v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
(iii) stĺpcová chromatografia (flash) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňovali na Merck silikagéli (art. 9395) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nie sú to nevyhnutne maximálne dosiahnuteľné hodnoty;
(v) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na automate Mettler SP62, na prístroji s olejovým kúpeľom alebo na Kofflerovom bloku;
(vi) štruktúra výsledných produktov všeobecného vzorca (I) sa potvrdila nukleárnou (všeobecne protónovou) magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostným spektrom; hodnoty posunov protónovej magnetickej rezonancie sa merali na δ škále a multiplicita signálov je vyjadrená nasledovne: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vii) medziprodukty neboli všeobecne celkom charakterizované a čistota sa odhadla podľa chromatografie na tenkej vrstve (TLC), kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením (HPLC), infračervenej (IR) alebo NMR analýzy;
(viii) HPLC sa uskutočňovala pri 2 rôznych podmienkach:
1) na kolóne TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluovaním s gradientom metanolu vo vode (obsahujúcej 1 % kyseliny octovej) 20 až 100 % v priebehu 5 minút. Prietoková rýchlosť 1,4 ml/min. Detekcia: U. V. pri 254 nm a detekciou rozptylu svetla;
2) na kolóne TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluovaním s gradientom metanolu vo vode (obsahujúcej 1 % kyseliny octovej) 0 až 100 % v priebehu 7 minút. Prietoková rýchlosť 1,4 ml/min. Detekcia: U. V. pri 254 nm a detekciou rozptylu svetla;
(ix) petroléter sa týka frakcie s bodom varu v rozsahu 40 až 60 °C;
(x) používajú sa nasledujúce skratky:
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
DMA dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 9 - referenčný príklad
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroxy-2-metylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá voda (20 ml). Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-1 - yl)propoxy)chinazolín (80 mg, 46 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,25 - 2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35 - 4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 4-hydroxy-3-metoxybenzoovej kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrolidin-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) sa mieša a 3 hodiny zahrieva pri teplote 100 °C. Zmes sa potom ochladí, nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou a prchavé látky z filtrátu sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v etanole (75 ml), pridá sa 2M vodný hydroxid sodný (75 ml) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 90 °C. Zmes sa koncentruje odparením, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, premyje sa éterom a potom sa čistí na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania vodou a potom s gradientom metanolu (0 na 25 %) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2). Metanol sa odstráni odparením a vodný zvyšok sa lyofilizuje a získa sa hydrochlorid 3-metoxy-4-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)benzoovej kyseliny (12,2 g, 77 %).
H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
MS (EI): 279 (M')+.
Dymivá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k roztoku hydrochloridu 3-metoxy-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzoovej kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. TFA sa odstráni odparením a k zvyšku sa pridá zmes ľad/voda. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Pevný zvyšok sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2) naleje sa do Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóny a eluuje sa metanolom (gradient 0 na 50 %) vo vode. Koncentráciou frakcií odparením sa získa zrazenina, ktorá sa odoberie filtráciou a suší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Tak sa získa hydrochlorid 5-metoxy-2-nitro-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzoove j kyseliny (12,1 g, 90 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdg, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidin-l-yl)- propoxy)benzoovej kyseliny (9,63 g, mmol) v tionylchloride (20 ml) a DMF (50 μΐ) sa zahrieva 1,5 hodiny pri teplote 40 °C. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a azeotropovaním toluénom (x2). Výsledná pevná látka sa suspenduje v THF (250 ml) a zmesou sa 30 minút prebublávajú metylénchlorid (100 ml) a amoniak a zmes sa mieša pri teplote okolia ďalšiu 1,5 hodinu. Prchavé látky sa odstránia odparením, zvyšok sa rozpustí vo vode a nanesie sa na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovú kolónu a eluuje sa zmesou voda/metanol (100/0 na 95/5). Rozpúšťadlo sa z frakcií obsahujúcich produkt odstráni odparením, zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a roztok sa zriedi éterom. Výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší vo vákuu a získa sa 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73 %).
H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2 - 2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 3,0 až
3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
MS (EI): 323 (M')+.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) sa pridá k suspenzii 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v metanole (20 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C a získa sa roztok. Po častiach sa pridá železný prášok (1,3 g, 23,2 mmol) a reakčná zmes sa potom zahrieva 1 hodinu pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou cez infuzóriovú hlinku a prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Zvyšok sa čistí na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania vodou a potom zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (pH 2). Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú odparovaním, výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou a vo vákuu sa suší nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 2-amino-5-metoxy-4-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H); 2,05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s, 2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).
MS (EI) : 293 (MH')+.
Zmes 2-amino-5-metoxy-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochloridu (5,92 g, 16,2 mmol) a Goldovho činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxáne (50 ml) sa zahrieva 5 hodín pri spätnom toku. K reakčnej zmesi sa pridá kyselina octová (0,7 ml) a acetát sodný (1,33 g) a zmes sa potom zahrieva ďalších 5 hodín pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí vo vode, pH sa upraví na 8 vodným roztokom hydroxidu sodného a čistí sa na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania metanolom (gradient 0 - 50 %) vo vode. Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú odparením, potom sa lyofilizujú a získa sa 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (4,55 g, 83 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (široký s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Zmes 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (1,7 g, 5 mmol) a tionylchloridu (25 ml) obsahujúceho DMF (0,2 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri spätnom toku. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a azeotropovaním toluénom (x2). Zvyšok sa suspenduje v éteri a k zmesi sa pridá 10 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSOj rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-chlór-6- metoxy-7-(3-(pyrolidm-l-yl)propoxy)chmazolín (1,94 g, kvantitatívny).
H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Príklad 10 - referenčný príklad
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolínu (74 mg, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolínu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zmes mieša 10 hodín pri teplote okolia a cez noc pri teplote 5 °C. Po zriedení metylénchloridom (5 ml) sa zmes naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa vzrastajúcim gradientom zmesou metanol/metylénchlorid (10/90, 20/80) a potom zmesou amoniak/metanol (5 %) v metylénchloride (25/75) a po odstránení prchavých látok odparením a sušením vo vákuu sa získa 6-metoxy-7- ((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (82 mg, 88 %).
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 3H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8 až 2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
K roztoku etyl 4-piperidínkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v etylacetáte (150 ml), ochladenom na teplotu °C, sa po kvapkách pridá roztok diterc-butyl hydrogenuhličitanu (41,7 g 0,19 mol) v etylacetáte (75 ml), pričom sa teplota udržiava v rozsahu 0 až 5 °C. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote okolia a naleje sa do vody (300 ml). Organická vrstva sa oddelí a postupne sa premyje vodou (200 ml), 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (200 ml) a soľankou (200 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak etyl 4-( 1 -terc-butyloxykarbonylpiperidín)karboxylát (48 g, 98 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55 - 1,70 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (d, 2H); 2,35 - 2,5 (m,
1H); 2,7 - 2,95 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H).
K roztoku etyl 4-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidín)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchom THF (180 ml), ochladenému na teplotu 0 °C, sa po kvapkách pridá roztok IM lítiumalumíniumhydridu v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridá najskôr voda (30 ml) a potom 2M hydroxid sodný (10 ml). Zrazenina sa filtruje cez infuzóriovú hlinku a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 4-hydroxymetyl-l-terc-butyloxykarbonylpiperidín (36,3 g, 89 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,35 - 1,55 (m, 10H); 1,6 - 1,8 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (t, 2H);
3,4 - 3,6 (t, 2H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).
MS (El) : 215 (M')+.
K roztoku 4-hydroxymetyl-l-ferc-butyloxykarbonylpiperidínu (52,5 g, 0,244 mol) v terc-butylmetyléteri (525 ml) sa pridá l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán (42,4 g, 0,378 mol]. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia, potom sa ochladí na teplotu 5 °C a po kvapkách sa v priebehu 2 hodín pridá roztok toluénsulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mmol) v íerc-butylmetylesteri (525 ml), pričom teplota sa udržiava na 0 °C. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa pridá petroléter (1 1). Zrazenina sa odstráni filtráciou, filtrát sa odparí a získa sa pevná látka, ktorá sa rozpustí v éteri a postupne sa premyje 0,5 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 500 ml), vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, potom sa suší (MgSO4) a odparí. Získa sa tak 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-1 -ferc-butyloxykarbonylpiperidín (76,7 g, 85 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55 - 2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
MS (ESI): 392 (MNa)+.
K suspenzii etyl 3-metoxy-4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchom DMF (200 ml) sa pridá 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-ferc-butyloxykarbonylpiperidín (40 g, 0,1 mol). Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 95 °C, a potom sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi vodu a zmes etylacetát/éter. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Výsledný olej sa kryštalizuje z petroléteru a suspenzia sa mieša cez noc pri teplote 5 °C. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa petroléterom, suší sa vo vákuu a získa sa 3-metoxy-4-(l-terc-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoát (35 g, 89 %).
1.1. = 81 až 83 °C.
NMR spektrum: (CDC13) 1,2 - 1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8 - 1,9 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 - 4,25 (široký s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 (MNa)+.
Elementárna analýza: C2iH3jNO6.0,3 H2O
Nájdené: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
Vypočítané: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku etyl 3-metoxy-4-(l-terc-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyseline mravčej (35 ml) sa pridá formaldehyd (12M, 37 % vo vode, 35 ml, 420 mmol). Po trojhodinovom miešaní pri teplote 95 °C sa prchavé látky odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa 3M chlorovodík v éteri (40 ml, 120 mmol). Po zriedení éterom sa zmes trituruje, pokiaľ sa nevytvorí pevná látka. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa éterom a cez noc sa pri teplote 50 °C suší vo vákuu. Získa sa tak etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoát (30,6 g, kvánt.).
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5 - 1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (široký s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9 - 4,05 (široký s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 (MH)+.
Roztok etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v metylénchloride (75 ml) sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Pridá sa najskôr TFA (37,5 ml) a potom po kvapkách v priebehu 15 minút roztok dymivej 24M kyseliny dusičnej (7,42 ml, 178 mmol) v metylénchloride (15 ml). Po skončení pridávania sa roztok zahreje a mieša sa 2 hodiny pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (50 ml). Roztok sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a pridá sa éter. Zrazenina sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride (500 ml) a pridá sa najskôr 3M chlorovodík v éteri (30 ml) a potom éter (500 ml). Pevná látka sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa tak etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoát (28,4 g, 82 %).
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 (t, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 2H); 1,75 - 2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (d, 2H);
3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 (MH)+.
Suspenzia etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v metanole (80 ml), obsahujúca 10 % platinu na aktívnom uhlí (50 % vlhkosť) (389 mg) sa hydrogenizuje pri 0,18 MPa, pokiaľ nedôjde k zastaveniu adsorpcie vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (30 ml) a upraví sa na pH 10 nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa zriedi zmesou etylacetát/éter (1/1) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa potom extrahuje zmesou etylacetát/éter a organické vrstvy sa spoja. Organické vrstvy sa premyjú vodou, soľankou, sušia sa (MgSO4), filtrujú sa a odparia sa. Výsledná pevná látka sa trituruje zmesou éter/petroléter, filtruje sa, premyje sa petroléterom a suší sa pri teplote 60 °C vo vákuu. Získa sa tak etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoát (2,58 g, 80 %).
1.1. = 111 až 112 °C.
H NMR spektrum: (CDC13) 1,35 (t, 3H); 1,4 - 1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d,
2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 (MH)+.
Elementárna analýza: Ci7H2gN2O4.0,2 H2O
Nájdené: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočítané: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-metoxyetanole (160 ml), obsahujúci formamidínacetát (5,2 g, 50 mmol), sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 115 °C. V priebehu 4 hodín sa každých 30 minút po častiach pridáva formamidínacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahrievanie pokračuje ešte 30 minút po poslednom pridaní. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v etanole (100 ml) a metylénchloride (50 ml). Zrazenina sa odstráni filtráciou a fdtrát sa koncentruje na výsledný objem 100 ml. Suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa najskôr studeným etanolom a potom éterom, cez noc sa pri teplote 60 °C suší vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (12,7 g, 70 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 (MH)+.
Roztok 6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,8 g, 9,24 mmol) v tionylchloride (28 ml), obsahujúci DMF (280 μΐ), sa zahrieva pri teplote 85 °C 1 hodinu pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé látky odstránia odparením. Zrazenina sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolín (2,9 g, 98 %).
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Príklad 237
H
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolínu (2 g, 6,22 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10) a 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolu (1,23 g, 7,46 mmol) v DM F (30 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) sa mieša 2 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje a suší vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid (1/9) a potom zmesou metanol/metanol nasýtený amoniakom/metylénchlorid (20/1/79 a potom 20/5/75). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Pevná látka sa trituruje s metanolom, filtruje a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolín (1,95 g, 69 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7 -1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,91 metanol. 0,08 CH2CI2.0,1 H2O
Nájdené: C, 64,2; H, 6,5; N, 11,7
Vypočítané: C, 63,9; H, 6,4; N, 11,5 %
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
K roztoku 2-fluór-4-nitroanizolu (9,9 g, 58 mmol) a 4-chlórfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochladené na -15 °C sa pridá íerc-butoxid draselný (14,3 g, 127 mmol) v DMF (12 ml). Po miešaní počas 30 minút pri -15 °C sa zmes naleje na ochladenú IN kyselinu chlorovodíkovú. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným, soľankou, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v etanole (180 ml) a kyseline octovej (24 ml) obsahujúcej 10 % paládia na aktívnom uhlí (600 mg) a zmes sa 2 hodiny hydrogenizuje pri tlaku 0,3 MPa. Zmes sa filtruje a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a potom soľankou, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a získa sa tak zmes 4-fluór-5-metoxyindolu a 6-fluór-5-metoxyindolu (5,64 g, 59 %) v pomere 1/2.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluór); 6,45 (s, 1H, 4-fluór); 6,9 - 7,4 (m, 3H). Roztok 4-fluór-5-metoxyindolu a 6-fluór-5-metoxyindolu v pomere 1/2 (496 mg, 3 mmol), diterc-butylkarbonátu (720 mg, 3,3 mmol) v acetonitrile (12 ml) obsahujúcom DMAP (18 mg, 0,15 mmol) sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí a získa sa tak zmes 4-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu a 6-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu v pomere 1/2 (702 mg, 88 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluór); 6,72 (d, 1H, 4-fluór); 7,2 (t, 1H, 6-fluór); 7,4 (d, 1H, 4-fluór); 7,62 (d, 1H, 6-fluór); 7,68 (d, 1H, 4-fluór); 7,78 (s, 1H, 4-fluór); 7,85 (s, 1H, 6-fluór).
K roztoku 4-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu a 6-fluór-5-metoxy-l-ferc-butoxykarbonylindolu v pomere 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochladenému na -65 °C sa pridá ferc-butyllítium (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmol). Po miešaní pri -70 °C počas 4 hodín sa pridá metyljodid (8,66 g, 61 mmol) a zmes sa zahreje na teplotu okolia. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší (MgSO4) a odparí sa a použije sa priamo v ďalšom postupe. Surový produkt sa rozpustí v metylénchloride (100 ml) a pridá sa TFA (25 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným, potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 6-fluór-5-metoxy-2-metylindol (1,6 g) a 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluór-5-metoxy-2-metylindol:
MS (ESI): 180 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H). 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol:
MS (ESI): 180 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
K roztoku 4-fluór-5-metoxy-2-metylindolu (709 mg, 3,95 mmol) v metylénchloride (9 ml) ochladenom na -30 °C sa pridá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v metylénchloride (1 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes naleje na vodu a zriedi metylénchloridom. pH vodnej vrstvy sa upraví na 6. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol (461 mg, 70 %).
MS (ESI): 166 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H). 13C NMR spektrum: (DMSOdg) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5 (d); 142,5 (d).
Alternatívne je možné pripraviť 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol nasledovne:
K suspenzii hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (dopredu premytému pentánom) v THF (100 ml) ochladenom pri 10 C sa pridá etylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), pričom sa teplota udržiava na teplote pod 15 °C. Po skončení pridávania sa zmes ďalej mieša 15 minút a ochladí sa na 5 °C. Pridá sa roztok l,2,3-trifluór-4-nitrobenzénu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml) pričom sa teplota udržiava pod 5 °C. Zmes sa potom zahreje na teplotu okolia a mieša 24 hodín. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (650 ml) a kyseline octovej (600 ml) a zmes sa 15 hodín zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný (5 %) a etylacetát. Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným, vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (75/25) a získa sa tak 3-acetylmetyl-l,2-difluór-4-nitrobenzén (17,5 g, 72 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l,2-difluór-4-nitrobenzénu (500 mg, 2,3 mmol) v metylénchloride (5 ml) obsahujúci montmorilonit K10 (1 g) a trimetylortoformiát (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Pevná látka sa filtruje, premyje metylénchloridom a filtrát sa odparí a získa sa tak l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzén (534 mg, 88 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
K roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) sa pridá 60 % hydrid sodný (82 mg, 2,05 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa roztok l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)4-nitrobenzénu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia. Zmes sa zriedi IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa rozpustí v THF (2 ml) a pridá sa 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2-fluór-4-nitrobenzén (350 mg, 56 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2-fluór-4-nitrobenzénu (300 mg, 0,99 mmol) v etanole (10 ml) a kyseline octovej (1 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (30 mg) sa hydrogenizuje 2 hodiny pri tlaku 0,2 MPa. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou a odparí sa a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylmdol (63 mg, 30 %).
Analogické údaje, ako sú opísané skôr.
Alternatívne je možné pripraviť 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol nasledovne:
Roztok metoxidu sodného (čerstvo pripraveného zo sodíka (1,71 g) a metanolu (35 ml)) sa pridá k roztoku l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzénu (16,2 g, 62 mmol), (pripravenému, ako je opísané skôr), v metanole (200 ml) ochladenom na 5 °C. Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa 3 dni. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovú (1 ml). Organická vrstva sa koncentruje na celkový obsah 100 ml a pridá sa THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 3-acetylmetyl-2-fluór-l-metoxy-4- nitrobenzén (12,7 g, 90 %).
MS (ESI): 250 (MNa)+.
H NMR spektrum: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
K roztoku 3-acetylmetyl-2-fluór-l-metoxy-4-nitrobenzénu (11,36 g, 50 mmol) v acetóne (200 ml) sa pridá 4M vodný octan amónny (700 ml) a po kvapkách sa pridá roztok chloridu titanitého (15 % vo vode, 340 ml). Zmes sa mieša 10 minút pri teplote okolia a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje 0,5N vodným hydroxidom sodným a potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a získa sa 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol (8,15 g, 90 %).
H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
Štiepenie 4-fluór-5-metoxy-2-metylindolu bromidom boritým, ktorým sa získa 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol, je opísané skôr.
Príklad 240 - referenčný príklad
S použitím postupu opísaného v príklade 237 reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (2 g, 6,22 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9) so 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolom (1,23 g, 7,46 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237) a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (1,41 g, 50 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). Elementárna analýza: C25H27FN4O3. 1,08 H2O . 0,16 metanol
Nájdené: C, 63,3; H, 6,4; N, 11,9
Vypočítané: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8 %
Príklad 242
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chmazolínu (213 mg, 0,662 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10) a 6-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) sa 3,5 hodiny mieša pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zmes naleje na vodu. Zmes sa filtruje a pevná látka sa premyje vodou. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa trituruje v zmesi éter/etylacetát a pevná látka sa odfiltruje a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)chinazolín (135 mg, 46 %).
MS (ESI): 437 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (široký s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H);
7.6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H25FN4O3.0,4 H2O
Nájdené: C, 65,0; H, 5,8; N, 12,7
Vypočítané: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-fluór-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) a benzylbromidu (18 g, 105 mmol) v acetóne (125 ml) obsahujúca uhličitan draselný (26,5 g, 190 mmol) sa zahrieva za spätného toku 2 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi 2N kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Pevná látka sa trituruje s petroléterom a získa sa tak 2-fluór-4-nitro-benzyloxybenzén (23 g, 97 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35 - 7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H).
K roztoku terc-butoxidu draselného (1,72 g, 15,4 mmol) v DMF (15 ml) ochladenému na -30 °C sa po kvapkách pridá roztok 2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu (1,73 g, 7 mmol) a 4-chlórfenoxyacetonitrilu (1,29 g,
7.7 mmol) pričom sa teplota udržiava pod -25 °C. Po skončení pridávania sa zmes mieša 30 minút pri teplote -20 °C, a potom sa naleje do zmesi studenej IN kyseliny chlorovodíkovej a éteru. Organická vrstva sa oddelí, premyje IN hydroxidom sodným a potom vodou a soľankou a suší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/petroléter (3/1) a získa sa tak zmes 3-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu a 5-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu (1,2 g, 60 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-kyanometylizomér); 4,3 (s, 2H, 5-kyanometylizomér); 5,32 (s, 2H, 5-kyanometylizomér); 5,36 (s, 2H, 3-kyanometylizomér); 7,3 - 7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, 3-kyanometylizomér); 8,2 (d, 1H, 5-kyanometylizomér).
Roztok zmesi 3-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu a 5-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu (23 g, 80,4 mmol) v etanole (220 ml) a kyseliny octovej (30 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (600 mg) sa hydrogenizuje pri tlaku 0,3 MPa, pokiaľ sa nezastaví sorpcia vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou s použitím aparatúry Prochrom®, eluovaním zmesou metylénchlorid/petroléter (20/80) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxyindol (2,48 g) a 6-fluór-5-hydroxyindol (3,5 g).
4-fluór-5-hydroxyindol:
H NMR spektrum: (DMSOdg) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (široký s, 1H); 11,05 (široký s, 1H).
6-fluór-5-hydroxyindol:
H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (široký s, 1H).
Príklad 243 - referenčný príklad
H /
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolínu (213 mg, 0,662 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10) a 4-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242) v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) sa mieša 3 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje v studenom éteri. Pevná látka sa odfiltruje a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)chinazolín (77 mg, 26 %).
MS (ESI): 437 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H25FN4O3.0,4 H2O
Nájdené: C, 64,8; H, 5,8; N, 12,6
Vypočítané: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Príklad 248 - referenčný príklad
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidínopropoxy)chinazolínu (222 mg, 0,662 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67) a 6-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) (pripraveného, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242) v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0, 993 mmol) sa zahrieva 3,5 hodiny pri 95 °C. Po ochladení sa zmes naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, sušia sa (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidínopropoxy)chinazolín (139 mg, 46 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,3 H2O
Nájdené: C, 65,9; H, 6,2; N, 12,3
Vypočítané: C, 65,9; H, 6,1; N, 12,3 %
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146 až 149) a činidla Gold (7,4 g, 0,05 mol) v dioxáne (100 ml) sa mieša a zahrieva 24 hodín pri spätnom toku. K reakčnej zmesi sa pridajú octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 3 hodiny. Prchavé látky sa odstránia odparovaním, k zvyšku sa pridá voda, pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa. Rekryštalizáciou z kyseliny octovej sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (8,7 g, 84 %).
Hydrid sodný (1,44 g 60 % suspenzia v minerálnom oleji, 36 mmol) sa v priebehu 20 minút po častiach pridá k roztoku 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (8,46 g, 30 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) v DMF (70 ml) a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Po kvapkách sa pridá chlórmetylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a naleje sa do zmesi ľad/voda (400 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkovej (4 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a soľankou, sušia sa (MgSOj a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje so zmesou éteru a petroléteru, pevná látka sa odoberie filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 7-benzyloxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (10 g, 84 %).
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy) metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (7 g, 17,7 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (700 mg) v etylacetáte (250 ml), DMF (50 ml), metanolu (50 ml) a kyseliny octovej (0,7 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 40 minút za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje s éterom, odoberie sa filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4ón (4,36 g, 80 %).
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Dietylazodikarboxylát (3,9 ml, 24,5 mmol) sa po častiach pridá k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (5 g, 16,3 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 12), 3-bróm-l-propanolu (2,21 ml, 24,5 mmol) a trifenylfosfíne (6,42 g, 24,5 mmol) v metylénchloride (50 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a získa sa 7-(3-brómpropoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (6 g, 83 %).
MS (ESI): 427 - 429 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,12 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).
Elementárna analýza: CisIE'.BrNýO, . 0,2 H2O Nájdené: C, 50,1; H, 5,4; N, 6,4 Vypočítané: C, 50,2; H, 5,5; N, 6,5 %
Roztok 7-(3-brómpropoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,89 g,
6,78 mmol) v piperidíne (10 ml) sa 1 hodinu zahrieva pri teplote 100 °C. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a premyje sa nasýteným chloridom amónnym a soľankou. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa suší vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-(3-piperidínpropoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,4 g, 83 %).
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,15 (s, 9H); 1,35 - 1,5 (m, 1H); 1,6 - 1,8 (m, 3H); 1,8 - 1,9 (d, 2H); 2,2 až
2.3 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
Roztok 6-metoxy-7-(3-piperidínpropoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,35 g,
5,45 mmol) v 7M amoniaku v metanole (50 ml) sa mieša pri teplote okolia cez noc. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa najskôr éterom a potom zmesou éter/metylénchlorid (1/1) a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-piperidínopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,65 g, 95 %).
MS (ESI): 318 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,4 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 4H); 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H);
2.4 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,9 (s, 1H).
Elementárna analýza: Ci7H23N3O3.0,2 H2O
Nájdené: C, 63,5; H, 7,4; N, 13,1
Vypočítané: C, 63,6; H, 7,4; N, 13,0 %
Roztok 6-metoxy-7-(3-piperidínopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,5 g, 4,7 mmol) v tionylchloride (15 ml), obsahujúci DMF (1,5 ml), sa zahrieva 3 hodiny pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Pevná látka sa rozdelí medzi metylénchlorid a hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva sa upraví na pH 10 6M vodným hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa 4-chlór- 6-metoxy-7-(3-piperidínopropoxy)chinazolín (1,21 g, 76 %).
MS (ESI): 336 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOd6), 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Príklad 250
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 248 - referenčnom príklade reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (268 mg, 0,833 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9) so 6-fluór-5-hydroxy-2-metylindolom (165 mg, 1 mmol) v DMF (3,5 ml) obsahujúci uhličitan draselný (173 mg, 1,25 mmol) a získa sa tak 4-(6-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (215 mg, 57 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65 - 1,8 (široký s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,4 H2O
Nájdené: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2
Vypočítané: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2 %
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
K roztoku 6-fluór-5-metoxy-2-metylindolu (1,23 g, 6,86 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237) v metylénchloride (15 ml) ochladenom na -30 °C sa pridá roztok bromidu boritého (3,78 g, 15,1 mmol) v metylénchloride (2 ml). Po miešaní počas 90 minút pri teplote okolia sa zmes naleje na ľad a zriedi metylénchloridom. pH vodnej vrstvy sa upraví na 6. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (8/2) a získa sa tak 6-fluór-5-hydroxy-2-metylindol (905 mg, 80 %).
MS (ESI): 166 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H). 13C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Ponechané príklady uvedené vyššie sú príkladmi: 9, 10, 237, 240, 242, 243, 248 a 250 pôvodnej patentovej prihlášky. Príklady 9, 10, 240, 243 a 248 sú tu referenčné príklady a takto sú aj označené.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Zlúčenina 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol alebo jej soľ.
2. Zlúčenina 4-fluór-5-hydroxyindol alebo jej soľ.
3. Zlúčenina 6-fluór-5-hydroxy-2-metylindol alebo jej soľ.
4. Zlúčenina 6-fluór-5-hydroxyindol alebo jej soľ.
Koniec dokumentu
SK5029-2011A 1999-02-10 2000-02-08 Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy SK288365B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10
PCT/GB2000/000373 WO2000047212A1 (en) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50292011A3 SK50292011A3 (en) 2002-01-07
SK288365B6 true SK288365B6 (sk) 2016-07-01

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5029-2011A SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
SK50002-2013A SK288378B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy
SK1140-2001A SK288138B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50002-2013A SK288378B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy
SK1140-2001A SK288138B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (sk)
EP (3) EP1553097B1 (sk)
JP (3) JP3893026B2 (sk)
KR (2) KR100838617B1 (sk)
CN (2) CN1167422C (sk)
AT (2) ATE482946T1 (sk)
AU (1) AU763618B2 (sk)
BR (2) BRPI0017548B8 (sk)
CA (2) CA2362715C (sk)
CY (1) CY1110979T1 (sk)
CZ (3) CZ306810B6 (sk)
DE (2) DE60045047D1 (sk)
DK (2) DK1553097T3 (sk)
EE (3) EE05708B1 (sk)
ES (2) ES2351699T3 (sk)
HK (2) HK1041212B (sk)
HU (2) HU230000B1 (sk)
ID (1) ID30552A (sk)
IL (4) IL144745A0 (sk)
IS (2) IS2512B (sk)
MX (1) MXPA01008182A (sk)
NO (3) NO321604B1 (sk)
NZ (2) NZ530832A (sk)
PL (2) PL205557B1 (sk)
PT (2) PT1553097E (sk)
RU (1) RU2262935C2 (sk)
SI (2) SI1154774T1 (sk)
SK (3) SK288365B6 (sk)
TR (2) TR200500745T2 (sk)
UA (1) UA73932C2 (sk)
WO (1) WO2000047212A1 (sk)
ZA (1) ZA200106340B (sk)

Families Citing this family (327)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
DK1676845T3 (da) 1999-11-05 2008-09-15 Astrazeneca Ab Nye quinazolinderivater
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
WO2002016352A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
JP2004511480A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
BR0116452A (pt) 2000-12-21 2003-09-30 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
MXPA03008658A (es) * 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
UY27225A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
EP1381599B1 (en) * 2001-04-19 2008-09-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
DE60215178T2 (de) * 2001-07-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2003064413A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
WO2003066602A1 (fr) 2002-02-06 2003-08-14 Ube Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
ATE429230T1 (de) * 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
KR100942073B1 (ko) 2002-08-23 2010-02-12 기린 홀딩스 가부시키가이샤 ＴＧＦ β 저해 활성을 갖는 화합물 및 그것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
KR101089462B1 (ko) 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1660090T3 (da) * 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
PT2210607E (pt) 2003-09-26 2012-01-31 Exelixis Inc N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolina-4-ilpropil)oxi]quinolina-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida para o tratamento do cancro
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
CA2551508C (en) 2003-12-23 2011-08-09 Pfizer Inc. Novel quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005070891A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc Compounds and methods of use
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
EP1740170A2 (en) * 2004-03-23 2007-01-10 AstraZeneca AB Combination therapy with azd2171 and platinum anti-tumour agent
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
BRPI0516024A (pt) * 2004-09-27 2008-08-19 Astrazeneca Ab uso de azd 2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de imatinib, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
RS52036B (en) 2004-12-21 2012-04-30 Medimmune Limited ANGIOPOETIN-2 ANTIBODIES AND ITS USES
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
AU2006233537A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
TW201238952A (en) 2005-05-18 2012-10-01 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2006265835B2 (en) * 2005-06-30 2012-05-03 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
WO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
PT1965801E (pt) * 2005-12-22 2011-05-25 Astrazeneca Ab Combina??o de azd2171 e pemetrexed
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
WO2008001956A1 (fr) * 2006-06-29 2008-01-03 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent thérapeutique contre la fibrose hépatique
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
US7902189B2 (en) 2006-08-23 2011-03-08 Astrazeneca Ab Compounds
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5528812B2 (ja) 2006-12-20 2014-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物ならびに炎症、血管形成および癌の治療におけるこれらの使用
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
CN101678001A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗
WO2008128231A1 (en) 2007-04-16 2008-10-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP5474792B2 (ja) 2007-09-10 2014-04-16 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリンベースｅｇｆｒインヒビターの酒石酸塩またはその複合体
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101494734B1 (ko) 2007-10-11 2015-02-26 아스트라제네카 아베 단백질 키나제 ｂ 억제제로서 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체
MX2010004620A (es) * 2007-10-29 2010-07-28 Amgen Inc Derivados de benzomorfolina y metodos de uso.
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
PT2222675E (pt) 2007-12-19 2013-11-13 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas e métodos de utilização
WO2009082687A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
ATE554076T1 (de) * 2008-01-17 2012-05-15 Bayer Pharma AG Sulfoximinsubstituierte chinazolinderivate als immunmodulatoren, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
CA2713930A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
RU2010138647A (ru) * 2008-02-21 2012-03-27 Астразенека Аб (Se) Комбинированная терапия 238
CA2717948C (en) * 2008-03-26 2016-09-06 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
WO2010032060A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
MX2011004018A (es) * 2008-10-14 2011-06-24 Ning Xi Compuestos y metodos de uso.
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
EP2379595A2 (en) 2008-12-23 2011-10-26 AstraZeneca AB Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
MX368362B (es) 2009-02-05 2019-09-30 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
WO2010103094A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
JP5583751B2 (ja) * 2009-03-21 2014-09-03 クイ ニング アミノエステル誘導体、その塩、及び使用方法
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2771675A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
JP5744887B2 (ja) 2009-10-20 2015-07-08 セルゾーム リミティッド Ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
EP2501697B1 (en) 2009-11-18 2013-10-23 Neomed Institute Benzoimidazole compounds and uses thereof
SMT202000195T1 (it) 2009-11-24 2020-05-08 Medimmune Ltd Agenti leganti direzionati contro b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN102203112B (zh) 2010-01-15 2014-05-07 苏州润新生物科技有限公司 某些化合物、组合物及方法
AU2011208530A1 (en) 2010-01-19 2012-08-09 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
KR20130009760A (ko) 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
US9249129B2 (en) 2010-03-04 2016-02-02 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors
CA2797772A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
JP5898074B2 (ja) 2010-06-25 2016-04-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067268A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9534000B2 (en) 2011-02-15 2017-01-03 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
EP2675793B1 (en) 2011-02-17 2018-08-08 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
US9174946B2 (en) 2011-02-17 2015-11-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
JP2014510122A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 セルゾーム リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
PT3686193T (pt) 2011-07-27 2022-05-20 Astrazeneca Ab Compostos de 2-(2,4,5-anilino-substituídos)pirimidina
CA2843195A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
CN104080335B (zh) 2011-09-01 2017-06-09 钱向平 某些化学实体、组合物及方法
AU2012308238B2 (en) 2011-09-14 2017-05-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
ES2609606T3 (es) 2011-09-21 2017-04-21 Cellzome Limited Derivados de urea y carbamato de 2-morfolino-1,3,5-triazina como inhibidores de mTOR para el tratamiento de enfermedades inmunológicas o proliferativas
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
WO2013050508A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
CN104427873B (zh) 2012-04-29 2018-11-06 润新生物公司 某些化学个体、组合物及方法
DK2859017T3 (da) 2012-06-08 2019-05-13 Sutro Biopharma Inc Antistoffer omfattrende stedsspecifikke ikke-naturlige aminosyrerester, fremgangsmåder til fremstilling heraf og fremgangsmåder til anvendelse heraf
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP4074728A1 (en) 2012-08-31 2022-10-19 Sutro Biopharma, Inc. Modified peptides comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
BR112015010109A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc derivados de indol-5-ol substituídos e suas aplicações terapêuticas
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
AU2014211962B2 (en) 2013-01-31 2017-11-16 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP3763710A1 (en) * 2013-02-20 2021-01-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
LT2970263T (lt) 2013-03-13 2018-08-27 Abbvie Inc. Apoptozę sužadinančio agento gavimo būdas
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN113398147A (zh) 2013-03-15 2021-09-17 纽罗森特里亚股份有限公司 用于癌症的镁组合物及其用途
RU2015143657A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Нэнтбайосайенс, Инк. Замещенные производные индол-5-ола и их терапевтические применения
ES2899726T3 (es) 2013-04-09 2022-03-14 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Tech Co Ltd Compuesto antiangiogénesis, intermediario y uso del mismo
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
CN111285813A (zh) 2013-08-23 2020-06-16 润新生物公司 化学实体、组合物和方法
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA2928665A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
CA2976227C (en) 2015-02-17 2023-10-24 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives and their use in treatment of cancer
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
RU2718048C2 (ru) 2015-08-20 2020-03-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
EP3359526A4 (en) 2015-10-05 2019-04-03 The Trustees of Columbia University in the City of New York ACTIVATORS OF AUTOPHAGIC RIVER AND PHOSPHOLIPASE D AND PURIFICATION OF PROTEIN AGGREGATES INCLUDING TAU AND TREATMENT OF PROTEINOPATHIES
WO2017132617A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
RU2740849C2 (ru) 2016-02-15 2021-01-21 Астразенека Аб Способ, включающий фиксированное дробное дозирование цедираниба
LT3442535T (lt) 2016-04-15 2022-10-25 Cancer Research Technology Limited Heterocikliniai junginiai kaip ret kinazės inhibitoriai
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
EP4006035B1 (en) 2016-08-15 2023-11-22 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
ES2845048T3 (es) 2016-09-22 2021-07-23 Cancer Research Tech Ltd Preparación y usos de derivados de pirimidinona
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
EP3544971B1 (en) 2016-11-22 2022-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
BR112019011284A2 (pt) 2016-12-05 2019-10-22 Apros Therapeutics Inc composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma condição, de hbv e de câncer, e, uso de um composto.
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
US11111245B2 (en) 2017-02-01 2021-09-07 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
WO2018215798A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
EP3697775A1 (en) * 2017-10-20 2020-08-26 Kala Pharmaceuticals, Inc. Ret9 and vegfr2 inhibitors
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
CN111757881B (zh) 2018-01-15 2024-05-07 澳升医药公司 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CN112105365A (zh) 2018-02-08 2020-12-18 润新生物公司 某些化学实体、组合物和方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
IL296734B1 (en) 2018-04-13 2025-02-01 The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
CA3113241A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
US20230085408A1 (en) 2019-04-05 2023-03-16 STORM Therapeutics Ltd. Mettl3 inhibitory compounds
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
AU2020335054A1 (en) 2019-08-31 2022-03-24 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivative for FGFR inhibitor and preparation method therefor
EP4031249A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
AU2020394867A1 (en) 2019-12-02 2022-05-26 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as METTL3 inhibitors
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
JP2024519054A (ja) 2021-05-17 2024-05-08 エイチケイ イノ．エヌ コーポレーション ベンズアミド誘導体、その調製方法、およびそれを有効成分として含む、がんの予防または治療のための医薬組成物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
IL317782A (en) 2022-06-30 2025-02-01 Sutro Biopharma Inc Anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof, compositions containing anti-ROR1 antibodies or conjugates thereof, and methods for preparing and using anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024189493A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Inhibitors of dna polymerase theta
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995023141A1 (en) 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
AU3619695A (en) 1994-10-07 1996-05-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone derivative
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
JP2001500890A (ja) * 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
WO1998054093A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
BR0113078A (pt) 2000-08-09 2003-07-01 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
NZ523388A (en) 2000-08-09 2004-09-24 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
WO2003064413A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
HU230000B1 (en) 2015-04-28
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
NZ530832A (en) 2005-05-27
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
CN100360505C (zh) 2008-01-09
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
CN1346271A (zh) 2002-04-24
NZ513204A (en) 2004-04-30
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
ZA200106340B (en) 2002-11-01
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
IS6022A (is) 2001-07-24
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
IS2512B (is) 2009-05-15
US7074800B1 (en) 2006-07-11
IL191580A (en) 2011-08-31
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
NO331175B1 (no) 2011-10-24
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
EE201100025A (et) 2011-08-15
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
HK1076104A1 (en) 2006-01-06
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
IL144745A0 (en) 2002-06-30
EE200900039A (et) 2011-02-15
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
IL144745A (en) 2008-11-03
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
CN1167422C (zh) 2004-09-22
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
CA2362715C (en) 2010-10-19
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
IS2807B (is) 2012-09-15
US8492560B2 (en) 2013-07-23
AU2447500A (en) 2000-08-29
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
EE200100409A (et) 2002-12-16
EE05345B1 (et) 2010-10-15
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
PT1553097E (pt) 2010-12-13
NO20052773L (no) 2001-10-09
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
AU763618B2 (en) 2003-07-31
CA2674803C (en) 2012-10-09
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
ID30552A (id) 2001-12-20
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
IL191580A0 (en) 2008-12-29
IL191581A0 (en) 2008-12-29
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
EE05708B1 (et) 2014-04-15
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
NO332895B1 (no) 2013-01-28
PL350565A1 (en) 2002-12-16
HU228964B1 (en) 2013-07-29
HK1041212B (zh) 2005-12-02
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
NO321604B1 (no) 2006-06-12
CN1597667A (zh) 2005-03-23
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
BR0008128A (pt) 2002-02-13
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
NO20111095L (no) 2001-10-09
IS8708A (is) 2008-01-25
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
NO20013882L (no) 2001-10-09
PT1154774E (pt) 2005-10-31
JP2002536414A (ja) 2002-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288365B6 (sk) Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
CN102898386B (zh) 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
JP2005511603A (ja) 抗腫瘍薬としてのキナゾリン誘導体
RU2425043C2 (ru) Малеатные соли производного хиназолина, полезные в качестве антиангиогенного агента
WO2011084796A2 (en) Novel quinazoline derivatives
JP2009242240A (ja) 含ホウ素キナゾリン誘導体
CN102875570B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR20090079247A (ko) 인돌-5-옥시-퀴나졸린 유도체 및 중간체의 제조 방법
JP2994165B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
CN114423762B (zh) 大环类衍生物及其制备方法和用途
CA2703767A1 (en) Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CN104447496B (zh) 异吲哚‑1,3‑二酮类化合物及其制备方法与应用
KR20110040746A (ko) 4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체의 다형체, 그 제조 방법 및 용도
CN102503933B (zh) 制备喹唑啉衍生物的化学方法
CN105541825A (zh) 三氮唑衍生物制备方法及其作为药物的用途
EP2217580A2 (en) Substituted tetrazole compounds and uses thereof
CN111777592B (zh) 一种n4-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用
CN109988110B (zh) 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途
CN112236422B (zh) 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN105017162B (zh) 4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2018133159A1 (zh) 一类喹啉类新化合物制备方法
Sun et al. Structural modification of an EGFR inhibitor that showed weak off-target activity against RET leading to the discovery of a potent RET inhibitor
KR20080059276A (ko) 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 일수화물
CN111116565B (zh) 2-芳基-4-（4-吡唑氧基）吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物与应用
CN1858040B (zh) 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20200208