MXPA02003887A - Inhibidores de tirosina cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la trasduccion de senal de tirosina cinasa, composiciones que contienen estos compuestos, y metodos para usarlos para tratar enfermedades y condiciones dependientes de tirosina- cinasa, tales como angiogenesis, cancer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneracion macular relacionada con la edad, retinopatia diabetica, enfermedades inflamatorias y similares en mamiferos.

Description

INHIBIDORES DE T1ROSINA CINASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. § 119 (e) de la solicitud provisional de E.U.A. 60/160,356, presentada el 19 de octubre de 1999.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de tirosina cinasa, composiciones que contienen estos compuestos, y métodos para usarlos para tratar enfermedades y condiciones dependientes de tirosina-cinasa, tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y similares en mamíferos. Las tirosina cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina a residuos de tirosina en sustratos de proteína. Se cree que las tirosina cinasas, por medio de fosforilación del sustrato, juegan papeles críticos en la transducción de señal para numerosas funciones celulares. Aunque el mecanismo exacto de transducción de señal aún no es claro, se ha mostrado que las tirosina _* a?tí._&*.~__¿_e.i j¡8? *§lnasas son factores que contribuyen en forma importante en la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación celular. Las tirosina cinasas se pueden categorizar como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina cinasas de tipo receptor tienen una porción 5 extracelular, de transmembrana, y una porción intracelular, mientras que las tirosina cinasas de tipo no receptor son completamente intracelulares. Las tirosina cinasas de tipo receptor están compuestas de un gran número de receptores de transmembrana con actividad biológica diversa. De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de 10 tirosina cinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina cinasa, designada como la subfamilia HER, está compuesta de EGFR, HER2, GER3 y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen factor de crecimiento epiteleal, TGF-a, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. Otra subfamilia de estas tirosina cinasas de tipo receptor es la subfamilia de 15 insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, e IR-R. La subfamilia PDGF incluye receptores PDGF-a y ß, CSFIR, equipo-c y FLK-II. Existe la familia FLK compuesta de un receptor de dominio de inserto de cinasa (KDR), cinasa-1 de hígado fetal (FLK-1 ), cinasa-4 de hígado fetal (FLK)-4) y la tirosina-cinasa 1 similar a fms (fit). Las familias PDGF y FLK generalmente se consideran 20 juntas debido a las similitudes entre los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosina cinasas de tipo receptor, véase Plowman et la., DM&P7(6):334-339,1994, que se incorpora aquí por referencia. ! t-*3" .

El tipo no receptor de tirosina cinasas también está compuesto de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias además es subdividida en receptores variables. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha ligado a la oncogénesis. Para una discusión más detallada del tipo no receptor de tirosina cinasas, véase Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que se incorporan aquí por referencia. Tanto la tirosina-cinasa del tipo receptor como la de tipo no receptor están implicadas en vías de señalizaciones celulares que conducen a numerosas condiciones patogénicas, incluyendo cáncer, psoriasis y repuestas hiperinmunes. Varias tirosina cinasas de tipo receptor, y los factores de crecimiento que se unen a las mismas, se ha sugerido que juegan un papel en la angiogénesis, aunque algunos pueden promover la angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo, J. Cell. Biol. 129:895-898, 1995). Una de dichas tirosina cinasas de tipo receptor es la cinasa-1 de hígado fetal o FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es el receptor que contiene dominio de inserto de cinasa KDR, que también se conoce como receptor de factor de crecimiento celular endotelial vascular 2 o VEGFR-2, que se une a VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión murina de este receptor se ha denominado NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993). VEGF y KDR son un par de receptor-ligando que juegan un papel importante en la f roliferación de células endoteliales, y la formación y surgimiento de vasos sanguíneos, denominado vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente. La angiogénesis se caracteriza por actividad excesiva de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF realmente está compuesto de una familia de ligandos (Klagsbum y D' Amore, Cythokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). VEGF se une al receptor de tirosina-cinasa que abarca la membrana de alta afinidad KDR y las tirosina-cinasa-1 fms, y bien conocida como Flt-1 o receptor de factor de crecimiento celular endotelial vascular, (VEGF-1 ). El cultivo de células y experimentos de knockout de genes que indican que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de angiogénesis. KDR media la tensión mitogénica de VÉGF mientras que Flt-1 parece modular funciones no mitogénicas tales como aquellas asociadas con adhesión celular. Por lo tanto, la inhibición de KDR modula el nivel de actividad VEGF mitogénica. De hecho, el crecimiento tumoral se ha notado que es susceptible a los efectos antiangiogénicos de antagonistas de receptor VEGF (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993). Por lo tanto, los tumores sólidos se pueden tratar mediante inhibidores de tirosina-cinasa ya que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesarios para soportar su crecimiento. Estos tumores sólidos incluyen linfoma istiocítico, cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Ejemplos adicionales impiden cánceres en los cuales se jjj^^á^ sÉe í__. ^observa la sobreexpresión a la activación de oncogenes activadores de Raf (por ejemplo, K-ras erb-B). Dichos cánceres incluyen carcinoma pancreático y en mama. Por consiguiente, los inhibidores de estas tirosina cinasas son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas dependientes de estas enzimas. La actividad angiogénica de VEGF no se limita a tumores. VEGF explica la mayor parte de la actividad angiogénica producida en o cerca de la retina en retinopatía diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a la degeneración visual que culmina en ceguera. El ARNm de VEGF ocular y proteína son elevados por condiciones tales, como oclusión de venas retínales en primates y niveles de pO2 disminuidos en ratones que conduce a neovascularización. Inyecciones intraoculares de anticuerpos monoclonales VEGF o inmunofusiones de receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular en modelos de primates y de roedores. Independientemente de la causa de inducción de VEGF en retinopatía diabética en humanos, la inhibición de VEGF ocular es útil en el tratamiento de la enfermedad. La expresión de VEGF también se incrementa significativamente en regiones hipóxicas de tumores animales y humanos adyacentes a áreas de necrosis. VEGF también es regulado ascendentemente por la expresión de los oncogenes ras, raf, src y mutante p53 (todos los cuales son importantes para tratar cáncer). Los anticuerpos anti- VEGF monoclonales inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones sin pelo. Aunque estas mismas células tumorales siguen expresando VEGF en cultivo, los anticuerpos no sfef Auyen su velocidad miotótica. Por lo tanto, VEGF derivado de tumor no funciona como uft factor mitogénico autocrino. Por lo tanto, VEGF contribuye a crecimiento tumoral in vivo promoviendo la angiogénesis a través de sus actividades quimiotácticas y mitogénicas de células endoteliales vasculares paracrinas. Estos anticuerpos monoclonales también inhiben el crecimiento de cánceres de colon humano químicamente menos bien vascularizado en ratones atímicos y reducen el número de tumores que surgen a partir de células inoculadas. La expresión viral de una construcción de unión a VEGF de Flk-1 , Flt-1 , el homólogo de receptor de KDR de ratón, truncado para eliminar los dominios de tirosina-cinasa citoplásmica pero reteniendo un ancla de membrana, virtualmente elimina el crecimiento de un glioblastoma transplantable en ratones supuestamente por el mecanismo negativo dominante de formación de heterodímero con membrana que tiene receptores de VEGF de células endoteliales. Las células madre embrionarias, que normalmente crecen, en tumores sólidos y ratones sin pelo, no producen tumores detectables en ambos alelos VEGF son eliminados. Tomados en conjunto, estos datos indican el papel de VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición de KDR o Flt-1 está implicada en la angiogénesis patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la angiogénesis es parte de la patología general, por ejemplo, inflamación, vascularización retinal diabética, así como varias formas de eártc-er ya que se sabe que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991 ). Por consiguiente, la identificación de compuestos pequeños que específicamente inhiben o regulan y/o modulan la transducción de señal de tirosina-cinasa se describe y es un objeto de esta invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de inhibir, modular y y/o regular la transducción de señal tanto de tirosina- cinasa de tipo receptor como de tirosina-cinasa de tipo no receptor. Una modalidad de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de la fórmula (I), y las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de ésta invención son útiles en la inhibición de cinasas y se ¡lustran mediante un compuesto de la fórmula (I): I o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W1es: S, O o N-R; V1es: NoC; W2es: NoC; V2es: S, O o N-R; a es: 0ó1; b es: 0ó1; m es: 0,102; s es: 1 ó 2; tes: 1,2ó3; X=Yes C=N, N=C o C=C; ResH o alquilo de C-i-Cß; R1yR5 se seleccionan independientemente de: 1) H, _-^n_.....^^^a^ ^ia^i.^ 2) (C=O)aOb-alquilo de CrC10) 3) (C=O)aOb-arilo; 4) (C=O)aOb-alquenilo de C2-C10, 5) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C10, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) OH, 9) Ob-perfluoroalquilo de CrC6, 10) (C=O)a NR7R8, 11) CN, 12) (C=O)aO -cicloalquilo de C3-C8, y 13) (C=O)aOb-heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R2 y R3 se seleccionan independientemente de: 1 ) H, 2) (C=O)Oa-alquilo de C?-C6, 3) (C=O)Oa-arilo; 4) alquilo de CrC6, 5) SO2Ra y 6) arilo; R4 se selecciona de: 1 ) (C=O)aOb-alquilo de C C?0, :µ. r 2) (C=O)aOb-arilo; 3) (C=O)aOb-alquenilo de C2-C10, 4) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C?0, 5) CO2H, 5 6) halógeno, 7) OH, 8) Ob-perfluoroalquilo de C C6, 9) (C=O)a NR7R8, 10) CN, 10 11) (C=O)aO -cicloalquilo de C3-C8, y 12) (C=O)aO -heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; 15 R6 es: 1 ) (C=O)aOb-alquilo de C C10, 2) (C=O)aOb-arilo; 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-C-?o, 20 5) (C=O)aOb-heterociclilo, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) CN, 9) OH, 10) Ob-perfluoroalquilo de C Cß, 11 ) Oa(C=O)b NR7R8, 12) oxo, 13) CHO, 14) (N=O)NR7R8, o 15) (C=O)aOb-cicloalquilo de C3-C8, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; R6a es: 1) (C=O)rOs-alquilo (C1-C10), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , 2) Or-perfluoroalquilo (C1-C3), en donde r es 1, 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRa, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) alquenilo(C2-C10), 9) alquinilo(C2-C?0), 10) cicloalquilo(C3-C6), 11 ) alquileno(Co-C6)-arilo, ? ^,.^.^^_^i ^_a ^__^^?a^_A1 M_ 12) alquileno(Co-C6)-heterociclilo, 13) alquileno(C0-C6)-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) alquileno(C0-C6)- C(O)Ra, 16) C(O)H, 17) alquileno(C0-C6)-CO2H, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C C6), halógeno, CN, CO2H, O(C=O)alquilo de C C6, oxo y N(Rb)2 R7 y R8 se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (C=O)Ob-alquilo de C C10, 3) (C=O)Ob-cicloalquilo de C3-C8, 4) (C=O)b-arilo, 5) (C=O)b-heterociclilo, 6) alquilo de C1-C10, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C?0, 9) alquinilo de C2-do, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S(O)2Ra, y ^^^í^^^ ^m ^É!^ ___^ _____?__^^_ _¡ 13) (C*O)NRb2, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; Ra es alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C6), arilo o heterociclilo; y Rb es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6), (C=O)Oalquilo(C?-C6), (C=O)alquilo(C1-C6) o S(O)2Ra. Una segunda modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Otra modalidad más de la presente invención es ilustrada por un compuesto de la fórmula I con Z como se definió inmediatamente antes, en donde: s es: 1 y t es: 1 ó 2; R1 y R5 se seleccionan independientemente de: 1 ) H, 2) (C=O)aO -alquilo de CrC6, 3) (C=O)aOb-arilo; 4) (C=O)aOb-alquenilo de C2-C6, 5) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C6, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) OH, 9) Ob-perfluoroalquilo de CrC3, 10) (C=O)a NR7R8, 11 ) CN, 12) (C=O)aObcicloalquilo de C3-C6, y 13) (C=O)aO -heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R4 se selecciona de: 1 ) (C=O)aOb-alquilo de C C6, 2) (C=O)aOb-arilo; 3) (C=O)aOb-alquenilo de C2-C6, 4) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C6, 5) CO2H, ¿¿¿y^¿g k; 6) halógeno, 7) OH, 8) Ob-perfluoroalquilo de C1-C3, 9) (C=O)a NR7R8, 10) CN, 11 ) (C=O)aOb-cicloalquilo de C3-C6, y 12) (C=O)aOb-heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Seleccionados de R6; R6 es: 1 ) (C=O)aOb-alquilo de C C6, 2) (C=O)aOb-arilo; 3) alquenilo de C2-C6, 4) alquinilo de C2-C6, 5) (C=O)aOb-heterociclilo, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) CN, 9) OH, 10) Ob-perfluoroalquilo de d-C3, 11 ) Oa(C=O)b NR7R8, 12) oxo, 13) CHO, yfcájl fc h .._& __*?_ti 14) (N=O)NR7R8, o 15) (C=O)aO -cicloalquilo de C3-C6, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; R6a es: 1) (C=O)rOs-alquilo (C-?-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , 2) Or-perfluoroalquilo (CrC3), en donde r es 1 , 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRa, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) alquenilo(C2-C6), 9) a»quinilo(C2-C6), 10) cicloalquilo(C3-C6), 11 ) alquileno(Co-C6)-arilo, 12) alquileno(C0-C6)-heterociclilo, 13) alquileno(C0-C6)-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) alquileno(C0-C6)- C(O)Ra, 16) C(O)H, 17) alquileno(C0-C6)-CO2H, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterocicIHo son opctonalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo de C?-C6, oxo y N(Rb)2; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de: 1 ) H, 2) (C=O)Ob-alquilo de C?-C6, 3) (C=O)Ob-cicloalquilo de C3-C6, 4) (C=O) -arilo, 5) (C=O)b-heterociclilo, 6) alquilo de C-i-Cß, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C6, 9) alquinilo de C2-C6, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-Cd, 12) S(O)2Ra, y 13) (C=O)NRb2, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; o í áf ^^^ ^ ^^^m m R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíciico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; Ottra modalidad es el compuesto descrito inmediatamente antes en donde R2, R3 y R5 se definen además como H. Otra modalidad más es en donde t se define además como 1 , s es 1 , y R1 es H. En la presente invención también se incluye el compuesto de la fórmula I como se definió inmediatamente antes y en donde R4 se selecciona de: 1 ) O-alquileno de CrC6, 2) (C=O)a- alquileno(C0-C6)-Q, en donde Q es H, OH, C02H, o O-alquilo de C1-C6, 3) O-alquileno de C?-C6-heterociclilo, opciponalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R6a, 4) alquileno de C0-C6 NR7R8, 5) (C=O)NR7R8, y 6) O-alquileno de C C3-(C=O)NR7R8. Una modalidad preferida es un compuesto seleccionado de 3-{5- [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi ]-1 H-indol-2-il}-1 H-quinolin-2-ona; 3-(5-{2-[(2-metoxetil)amino]etoxi}-1 H-indol-2-il)-2(1 H> q?inolinona; 3-[5-(2-{(2-metoxietil)[(2-metoxi-5-pirimidinil)metil]amino}etoxi)- 1 H-indol-2-il]-2(1 H)-quinolinona; 3-(5-{[(2S,4R)-4-metoxipyrrolidinil]metoxi}-1 H-indol-2-il)-2(1 H)- quinolinona; 3-[5-({(2S,4R)-4-metoxi-1-[(2-metil-5-pirimidinil)metil]pirrolidinil}- metoxi)-1 H-indo!-2-il]-2(1 H)-quinolinona; éster etílico de ácido 1-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H- indol-5-il]oxi}etil)-4-piperidin-carboxílico; ácido 1 -(2-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolin¡l)-1 H-indol-5- ÍI]oxi}etil)-4- piperidincarboxílico; ácido 3-[ (2S,4R)-4-metoxi-2-({[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)- 1 H-indol-5-il]oxi}-metil)pirrolidinil]propanoico; 3-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indo]-2-il]-1 H- quinolin-2-ona; 3-[5-(4-metansulfonil-1 -oxi-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]-1 H- quinolin-2-ona; 3-[5-(4-acetyl-piperazin-1 -ilmetil)- 1 H-indol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona; ?/-Ciclopropil-N-[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-il)-1 H-indol-5- iimetilj-metansulfonamida; 3-[5-(1 -piperazinilcarbonil)-1 H-indol-2-il]-2(1 H)-quinolinona; 3-{5-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona; trifluoroacetato de 1-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-1-quinolinil)-1 H-indol-5-il]carbonil}-4-piperidinaminio; trifluoroacetato de 1-({[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol- 5-il]oxi}-acetil)piperazin-4-io; 3-{5-[2-(1 ,1 -dioxido-4-tiomorfolinil)-2-oxoetoxi]-1 H-indol-2-il}-2(1H)-quinolinona; N-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]metil}-4-piperidin-carboxamida; 3-{5-[1 -(4-morfolinil)etil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona; 3-{5-[1 -(1 -pirrolidinil)etil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona; 3-{5-[1 -(4-acetíl-1 -piperazin il)etil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona; 3-(5-{1 -[4-(metilsulfonil)-1 -piperazinil]etil}-1 H-indol-2-il)-2(1 H)-quinolinona; 4-amino-N-[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]-1 -piperidincarboxamida; y 4-amino-N-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]metil}-1- piperidincarboxamida, o una sal N-óxido farmacéuticamente aceptable o del mismo. También incluida dentro del alcance de la presente invención está una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula D2S (I) como se describió anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca un método para tratar o prevenir cáncer en un mamífero que necesita dicho tratamiento que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Los cánceres preferidos para tratamiento se seleccionan de cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón. Otra serie de formas preferidas de cáncer son linfoma istocítica, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama. También se incluye un método del tratamiento o prevención de una enfermedad en la cual la angiogénesis está implicada que consiste en tratar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Dicha enfermedad en la cual está implicada la angiogénesis es enfermedades oculares tales como vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similares. También se incluye dentro de la presente invención un método de tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (I). Ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias son artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones de hipersensibilidad retardada y similares.

También se incluye un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o condición dependiente de tirosina-cinasa en un mamífero que consiste en administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). La cantidad efectiva varía de la enfermedad específica y es discernible para los expertos en la técnica sin experimentación. Un método de tratamiento o prevención de vascularización retinal que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) también es abarcado por la presente invención. Los métodos de tratamiento o prevención de enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, también son parte de la invención. También se incluye dentro del alcance de la presente invención un método de tratamiento o prevención enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones de hipersensibilidad retardada, así como tratamiento o prevención de patologías relacionadas con hueso seleccionadas de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo. La invención también contempla el uso de compuestos actualmente reclamados en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: 1 ) Un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico, 5) un agente anti-proliferativo, 6) un inhibidor de proteína fenil-transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH, 9) un inhibidor de trascriptasa reversa, 10) otro inhibidor de angiogénesis. Los inhibidores de angiogénesis preferidos se seleccionan del grupo que consiste de un inhibidor de tirosina-cinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento o derivado de fibrolastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz) un bloqueador de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatín A-4, escualamina, 6-0-(cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, y un anticuerpo para VEGF. Los moduladores de receptor de estrógeno preferidos son tamoxifen y raloxifen. También incluido en el alcance de las reivindicaciones está un método de tratamiento de cáncer que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y en combinación con terapia de radiación y y/o en combinación con un compuesto seleccionado de: •.•**»-«> -^fa^^^-AA^te^JL^Bt ?i 1) Un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico, 5) un agente anti-proliferativo, 6) un inhibidor de proteína fenil-transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH, 9) un inhibidor de trascriptasa reversa, 10) otro inhibidor de angiogénesis. Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar cáncer que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con paclitaxel o trastuzumab. También dentro del alcance de la invención está un método para reducir o prevenir daño de tejido después de un evento isquémico cerebral que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Estos y otros aspectos de la invención serán a partir de las enseñanzas que aquí están contenidas. "Enfermedades o condiciones dependientes de tirosina-cinasa" se refiere a condiciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina cinasa. Las tirosina cinasas participan ya sea directamente o ?^^ttÍ ^-tt-É^^ indirectamente en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares incluyendo proliferación, adhesión y migración, así como en la diferenciación. Enfermedades asociadas con actividades de tirosina- cinasa incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que soporta crecimiento de tumor sólido, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similar) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares). Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales, planos quirales (como se describe en E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), y ocurre como racematos, mezclas racémicas y como diasterómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, que son incluidos en la presente invención. Además, los compuestos que aquí se describen pueden existir como tautómeros y se pretende abarcar ambas formas tautoméricas en el alcance de la invención, aun cuando sólo se ilustra una estructura tautomérica. Por ejemplo, cualquier reivindicación al compuesto A siguiente se entiende que incluye la estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas de las mismas.

B Cuando cualquier variable (v. gr., R4, R6, R6a, etc) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, su definición sobre cada ocurrencia es independiente en cada otra ocurrencia. También, combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Las líneas trazadas a los sistemas de anillo de los sustituyentes indican que el enlace indicado puede ser unido a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Si el sistema es policíclico, se pretende que el enlace sea unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados en el anillo proximal únicamente. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proveer compuestos que sean químicamente estables y que sean fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en el campo, así como los métodos que se exponen más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente es por sí mismo sustituido con más de un grupo, se entiende que estos grupos múltiples pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre y cuando se obtenga una estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" debe tomarse para que sea equivalente a la frase "opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente" y en dichos casos la modalidad preferida tendrá de 0 a 3 sustituyentes.

Tal como se usa aquí, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada, recta y cíclicos que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, CrC10 como en alquilo de "C1-C10" se define para incluir grupos que tienen 1 ,2,3,4,5,6,7,8,9 ó 10 carbonos en una disposición lineal, ramificada o cíclica. Por ejemplo, "alquilo "C1-C10" específicamente incluye etilo, metilo, n-propilo, /"-propilo, n-butilo, /-butilo, f-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado monocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo incluye ciclopropilo, metilciclopropilo, 2,2.dimetilciclobutilo, 2-etilciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Alcoxi" representa ya sea un grupo alquilo cíclico o no cíclico de número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de oxígeno. Por lo tanto, "alcoxi" abarca las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriores. Si no se especifica un número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático, de cadena recta, ramificada o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono a carbono. Preferiblemente, está presente un doble enlace carbono a carbono, y hasta 4 dobles enlaces carbono a carbono no aromáticos pueden estar presentes. Por lo tanto, "alquenilo de C2-C6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede ser sustituido si se indica un grupo alquilo sustituido. El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono a carbono. Pueden estar presentes hasta 3 triples enlaces carbono-carbono. Por lo tanto, "alquinilo de C2-C6" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo, 3-metilbutinilo, etc. La porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede ser sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido. En ciertos casos, los sustituyentes se pueden definir con un intervalo de carbonos que incluya 0, como alquinilo (Co-Cß) -arilo. Si el arilo se toma para que sea fenilo, esta definición incluiría al fenil mismo así como CH2Ph, CH2CH2Ph, CH(CH3) CH2CH(CH3)Ph, etc. Tal como se usa aquí, "arilo" significa cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde por lo menos un anillo es aromático. Ejemplos de dichos elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En casos en donde el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que la unión es por el anillo aromático. El término heteroarilo, como se usa aquí, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en el anillo, en donde por lo menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirolilo, tetrahidroquinolina. Igual que con la definición de heterociclo que se da más adelante, también se entiende que "heteroarilo" incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En casos en donde el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es por el anillo aromático o por el anillo que contiene heteroátomo, respectivamente. Como lo aprecian los expertos en la técnica, "halo" o "halógeno" como se usa aquí, incluye cloro, flúor, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterocicl ílo", como se usa a aquí, significa un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S e incluye grupos bicíclicos. '?eterocliclílo", por lo tanto, incluye los heteroarilos antes mencionados, así como análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de "heterocíclico" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, ¡sobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, Isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinib, isoxazolinilo, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, poridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroissoxazolilo, dihidroisodiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo metilenedioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede ocurrir por un átomo de carbono o por un heteroátomo. Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico pueden ser sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina específicamente de otra manera. Por lo tanto, un alquilo (CrC6) puede ser sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de OH, oxo, halógeno, alcoxi, dialquilamino o heterocicl ílo, tales como morfolinilo, piperidinilo, etc. En este caso, si un sustituyente es oxo y el otro es OH, los siguientes se incluyen en la definición: (C=O)CH2CH(OH)CH3,-(C=O)OH,-CH2(OH)CH2CH(O), etc.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención como ácidos inorgánicos u orgánicos formados. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrido, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, y sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenesulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares. En ciertos casos, R7 y R8 se definen de tal manera que se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y conteniendo opcionalmente, además del nitrógeno, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a. Ejemplos de los heterociclos que pueden formarse de esta manera incluyen, pero no se limitan a los siguientes, teniendo en mente que el heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de R6a: & ^ * ^^ ,-.3^*.^.^..^^^ Aj» Preferiblemente, R1 es H. También preferida es la definición de R2 y R3. preferiblemente, R5 es H. Los sustituyentes de heterociclilo preferidos son aquellos mostrados inmediatamente antes más piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, tetrametilensulfona, butirolactona, tetrahidrofurano, furano, indol y tiofeno. Preferiblemente, t es 1 y R4 es desplazado en la posición 5 del indol, de acuerdo con el siguiente esquema de numeración: Preferiblemente, R4 se define como O-alquileno de CrC6-NR7R8, (C=O)a alquileno de C0-C6-Q, en donde Q es H, OH, CO2H, o O-alquilo de C C6, O-alquileno de CrCß-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R6a, alquileno de C0-C6-NR7R8, (CO) NR7R8, o O- alquileno de C C3-(C=O) NR7R8. Muy preferiblemente, R4 es alquileno de d-C3-NR7R8. Preferiblemente, R7 y R8 se definen de tal manera que se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; Las sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de esta invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos de esta invención que contienen una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de estos compuestos básicos se preparan ya sea por cromatografía de intercambio de iones o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal en un solvente adecuado o varias combinaciones de solventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. Los compuestos de esta invención se pueden preparar empleando reacciones como se muestra en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándares que se conocen en la literatura o se ilustran en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por los compuestos listados o por cualesquiera sustituyentes empleados para propósitos ilustrativos. La numeración de sustituyentes como se muestra en los esquemas no necesariamente se correlacionan con los que se usan en las reivindicaciones.

ESQUEMAS Como se muestra en el esquema A, el reactivo de quinolina A-2 se puede sintetizar por los procedimientos generales enseñados en Marsais, F; Godard, A; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589-1594). Se pueden hacer derivados con sustitución variable modificando este procedimiento y usando protocolos de síntesis estándares conocidos en la técnica. En el esquema 1 también se muestra la preparación del intermediario de indol A-6. El esquema B ilustra un posible protocolo para el acoplamiento de los intermediarios de indol y quinolona para producir los compuestos deseados. El esquema C ilustra una vía sintética para la síntresis de un compuesto representativo de la presente invención, 3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1 H-quinolin-2-ona, C-6. El esquema D muestra la síntesis de las yodo-naftiridinas y yodo-pirido-piridinas. Los compuestos de yodo resultantes se pueden acoplar con ácido indolborónico apropiado como se enseña en los otros esquemas para llegar al producto deseado. Los compuestos de cloro de partida se pueden preparar de acuerdo con el método enseñado por D.J. Pokomy y W.W. Paudler en J. Org. Chem. 1972, 37, 3101.

ESQUEMA A A-1 A-2 N-protección A-3 A-4 A-5 A-6 ,________¡_i__^ ?^i_____^ __?.il^^.3 " 1 <t 1 ESQUEMA B 1. 0-alquilato desprotecci 2. H3?+, calor ESQUEMA C C-6 ESQUEMA D D-4 D-5 D-6 l?? i------------?--*---^--*.------.-^^ ESQUEMA E ESQUEMA E (continuación) desprotección ÍO] Utilidad Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes farmacéuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina cinasa. Dichas enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patogénica (o angiogénesis) que soporta el crecimiento tumoral, la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración ..t.-.^ i»^..^^^^ If? 1 , imacular relacionada con la edad y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares). Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes para usarse en el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente inhiben la angiogénesis de tumor, afectando así el crecimiento de tumores (J. Rak et al. Cáncer Research, 55:4575-4580, 1995). Las propiedades anti-angiogénesis de los compuestos de la presente también son útiles en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con vascularización retinal. Los compuestos descritos también son útiles en el tratamiento de ciertas patologías relacionadas con hueso, tales como osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, también conocido como osteomalacia oncogénica (Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, pp. 44-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, pp. 623-628, Junio, 1999). Además, puesto que VEGF promueve directamente la reabsorción de hueso osteoplástico a través de KDR/Flk-1 expresado en osteoplastos maduros (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), los compuestos de la presente también son útiles para tratar y prevenir condiciones relacionadas con reabsorción de hueso, tales como osteoporosis y enfermedad de Paget. Los compuestos reclamados también se pueden usar para reducir o prevenir daño al tejido que ocurre después de eventos isquémicos cerebrales, tales como accidente vascular cerebral, reduciendo edema cerebral, daño al tejido y daño por reperfusión después de isquemia. (Divg News Perspect 11 :265-270 (1998); J. Clin Invest. 104:1613-1620 (1999)). Los compuestos de esta invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente humanos, ya sea solos o preferiblemente en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alum, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, o parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica. Para uso oral de un compuesto quimioterapéutico de conformidad con esta invención, el compuesto se puede administrar, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución o suspensión acuosa. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que comúnmente se usan incluyen lactosa y almidón de maíz, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, se añaden comúnmente. Para administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, las soluciones estériles del ingrediente activo generalmente se preparan y el pH de las soluciones debe ajustarse adecuadamente y regular su pH. Para uso intravenoso, la concentración total de solutos se debe controlar para hacer la preparación isotónica. Los compuestos de la presente invención también se pueden coadministrar con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan para su utilidad particular contra la condición que está siendo tratada. Por ejemplo, en el caso de trastornos relacionados con hueso, combinaciones que serían útiles incluyen aquellas con bisfosfonatos antirresorptivos tales como alendrotano y risedronato; bloqueadores de integrina (definidos más adelante), tales como antagonistas de avß3, estrógenos conjugados usados en terapia de reemplazo de hormonas, tales como PREMPRO®, PREMARIN® y ENDOMETRION®, moduladores de receptor de estrógenos selectivos (SERMs), tales como raloxifen, droloxifen, CP-336,156 (Pfizer) y lasofoxifen; inhibidores de catespina K, e inhibidores de protones de ATP. Los compuestos de la presente también son útiles en combinación con agentes anticancerosos conocidos. Dichos agentes anticancerosos conocidos incluyen los siguientes: moduladores de receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de proteína prenil transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa y otros inhibidores de angiogénesis.

"Moduladores de receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de estrógeno incluyen, pero no se limitan a tamoxifen, raloxifen, idoxifen, LY353381 , LY117081 , toremifen, fulvestrant, preparado de 4-[7-(2,2-d?metil-1- oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidin¡l)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil- 2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidrox¡benzofenona-2,4-dinitrofenil]hidrazona, y SH646. "Moduladores de receptor de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la inhibición de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. "Moduladores de receptor de retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de dichos moduladores de receptor de retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retínóico, a-difluoromet?lorn¡tina, ILX23-7553, trans-N-(4'- hidroxifenil)retinamida, N-4-carboxifenilretinamida. "Agentes citotóxicos" se refieren a compuestos que producen muerte celular, principalmente al interferir directamente con el funcionamiento de la célula o al inhibir o interferir con miosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis tumoral, ¡ntercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa. Ejemplos de agentes citotóxicos, incluyen, pero no se limitan a tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotermustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatin, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metilpiridina) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamino)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamin(cloro)platino(ll)], diazinidilespermina, trióxido arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminom¡cina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN 10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina. Ejemplos de inhibidores de microtubulina, incluyen paclitaxel, sulfato de S'^'-didehidro^'-deoxi-d'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rhizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N'dimetil-L-valil-L-vafil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida; TDX258, y BMS188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptomina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3', 4'-0-exo-bencilidencartreusin, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-k]acridina-2- (6H)propanam¡na, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-meitl-1 H,12H.benzo[de]pirano[3',4'-b,7]indolizino[1 ,2b]quinolina- 10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]- (20S)camptotecina, BNP1350, BNI110, BN80915, BN80942, fosfato de etoposido, teniposido, sobuzoxan, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etoposido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]9-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil-5-[4-hidroxi-3,5-dimetilfenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)naftc 2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridin¡o, 6,9-bi[(2-aminoetil)amino]benzo[2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H,indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, y dimesna. "Agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleotidos de ARN y ADN de antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifludina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, fósteabina, hidrato de sodio, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'- ^^.^^t^ÉÉto^^ ÉM- desoxi-2'-metiüdenectidina, 2'*fluorometil®f.-2'-d@soxiciti ina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)ur?a, N6-[4-dessxi-4-[N2-[2(E), 4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteiascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoxil-L-glutámico, aminopterian, 5-fluorouracilo, alanosina, éster de ácido 11 -acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabinofuranosilcitosina, y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. "Agentes antiproliferativos", también incluye anticuerpos monoclonales para factores de crecimiento, distintos a aquellos listados bajo "inhibidores de angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que pueden ser suministrados a través de transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,069,134). "Inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Compuestos que tienen actividad inhibidora para HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente usando pruebas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, véanse las pruebas descritas o citadas en la patente de E.U.A. 4,231 ,938 y colaboradores, 6, y WO84/02131 en las páginas 30-33. Los términos "inhibidor de HMG-CoA" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado que el que se usa aquí. "^ ^f ***&*_ Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero no se limitan a lovastatin (MEVACOR®, véase patente de E.U.A. No. 4,231 ,938; 4,294,926; 4,319,039, simvastatin (ZOCOR®, véase patente de E.U.A. NO. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL®, véase patentes de E.U.A. Nos. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatin (LESCOL®, véase patentes de E.U.A. Nos. 5,354,771 ; 4,911 ,165; 4,929,437; 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946; 5,356,896), atorvastatin (LIPITOR®, véase patente de E.U.A. Nos. 5,273,995; 4,681 ,893; 5,489,691 ; 5,342,952) y cerivastatin (también conocida 10 como rivastatina y BAYCHOL®; véase patente de E.U.A. No. 5,177,080). Las fórmulas estructurales de estos y adicionales inhibidores de HMG-CoA reductasa se pueden usar en los métodos de la presente como se describe en la página 87 de M. Yalpani, "Colesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de febrero de 1996) y patentes de E.U.A. Nos. 15 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA red?ctasa como se usa aquí incluye todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, en donde el anillo de lactona está abierto para formar el ácido libre) así como formas de sal y éster de compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa y por lo 20 tanto el uso de dichas sales, esteres, formas de ácido abierto y lactona se incluyen dentro del alcance de esta invención. Una ilustración de la porción lactona y su forma de ácido abierto correspondiente se muestra a continuación como estructuras I y II.

Aci Ado abierto I II En los inhibidores de HMG-CoA reductasa en donde puede existir una forma de ácido abierto, las formas de sal y éster se pueden formar preferiblemente a partir del ácido abierto, y todas esas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa" como se usa aquí. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina, simvastatina y muy preferiblemente simvastatina. Aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de HMG-CoA reductasa significa sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellos formados a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N-N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidina-1'- il-metilbenzimidazol, dietilamina, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano. Ejemplos adicionales de formas de sales de inhibidores de HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero no se limitan a acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaptoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Derivados de éster de los compuestos inhibidores de HMG-CoA reductasa descritos pueden actuar como profármacos que, cuando son absorbidos en el torrente sanguíneo de un animal de sangre caliente, pueden dividirse de tal manera que liberen el fármaco y permitan que éste proporcione eficacia terapéutica mejorada. "Inhibidor de proteína prenil transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas proteína prenil transferasas, incluyendo la proteína farnesil transferasa (FPTasa), la proteína geranilgeranil transferasa de tipo I (GCPTasa-l), y la proteína geranilgeranil transferasa tipo II (GGPTasall, también denominada Rab GGPTasa). Ejemplos de compuestos inhibidores de proteína prenil transferasa incluyen (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4- (3-clorofenil)-1-metil-2-(1H-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4- clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)- quinolinona, 5(S)-n-butil-1 -(2,3-dimetilfenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5- imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5- imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2- metílfenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona; 1 -(3- clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmet¡l]-2-piperazinona, 1-(2,2- difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1 H-¡midazol-5-iletil)carbamoil]piper¡dina-4-{5- [4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1- ilmetiljbenzonitrilo, 4-{5-[4-hiroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1 -ilmetil]-2- metHimidazol-1 -ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)bencil]-3H- imidazol-4-ilmeetil}benzon¡trilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-5'- ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-1-fenil-1 ,2- dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmtil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo- 5H.17H-6.10:12,16-dimeteno-1 H-imidazol[4,3-c][dioxaazac¡clo-nonadecin-9- carbonitrilo, (+)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14- eteno,6,10,meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6,9,12]oxatriaza- ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H, 18,21-etano- 6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1 ,8,11 ,14]oxatrieazacicloeicosin-9- carbonitrilo, y (+)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno- 6,10-meteno-22 -/-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9- carbonitrilo.

Otros ejemplos de inhibidores de proteína prenil transferasa se pueden encontrar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente de E.U.A. No. 5,420,245, patente de E.U.A. No. 5,523,430, patente de E.U.A. No. 5,532,359, patente de E.U.A. No. 5,510,510, patente de E.U.A. No. 5,589,485, patente de E.U.A. No. 5,602,098, publicación de patente europea 0 618 221 , publicación de patente europea 0 675 112, publicación de patente europea 0 604 181 , publicación de patente europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente de E.U.A. No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 9621456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente de E.U.A. No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO/96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/30018, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente de E.U.A. No. 5,532,359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de proteína prenil transferasa sobre la angiogénesis véase European J. of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999). Ejemplos de inhibidores de proteasa de VIH incluyen amprenavir, abacavir, GCP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776, y BMS-232,632. Ejemplos de inhibidores de transcriptasa reversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddl. "Inhibidores de angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Ejemplos de inhibidores de angiogénesis, incluyen, pero no se limitan a inhibidores de tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interferon-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) como aspirina e ibuprofen así como inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCl, Vol. 9, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 1808, p. 573 (1990); Anat. Rea, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell. Vol. 93, p. 705 1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol, combretastina A-4, squalamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuefos para VEGR. (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (octubre, 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)). Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a endostation, ucraína, ranpirnase, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[{3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , ecualamina, combretastatina, RP114610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatada, b¡s-(1 ,3-naftalne disulfonato) de 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-met¡l-4,2-pirrol]-carbonilimino], y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416). Como se usó anteriormente, "bloqueadores de integrina" se refieren a compuestos que selectivamente antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina avß3, a compuestos que selectivamente antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina avßs, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina avß3 como a la integrina avß5, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la integrina (s) particular (es) expresada sobre células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas avß6, avßß, a?ß?, a2ß?, asß-i, aßßi, y aßß4. El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas avß3, avßs, avß6. vßs, o..ß?. c.2ß?> asß 1, a6ß?, y a6ß4- Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina cinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietox¡)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9, 10, 11 ,12-hexahidro-10(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1 H, d¡indolo[1 ,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-il][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, ST1571 , CEP2563, metansulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil)-7H, pirrolo[2,3-djpirimidina, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetox¡quinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, ST1571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalaz¡namina, y EMD121974. Los presentes compuestos también son útiles, solos o en combinación con antagonistas de receptor de fibrinógeno y plaquetas (GP llb/llla), tales como tirofiban, para inhibir la metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden activar plaquetas en gran medida a través de la generación de trombina. Esta activación se asocia con la liberación de VEGF. La liberación de VEGF incrementa la metástasis al incrementar la extravasación en puntos de adhesión a endotelio vascular (Amirkhosrav, Platelets 10, 285-292, 1999). Por lo tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, solos o en combinación con antagonistas de GPIIb/llla). Ejemplos de otros antagonistas de receptor de fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatide, sibrafiban, tamifiban, lotrafiban, cromofiban, y CT50352. Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito más adelante y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosis apropiado. Los compuestos de la presente invención pueden usarse alternativamente en forma secuencial con agentes farmacéuticamente aceptables conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita dicho tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se provee en combinación con uno o más agentes activos adicionales (por ejemplo, un agente citotóxico), la "administración" y sus variantes se entiende que cada uno incluye la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. Tal como se usa aquí el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa que una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica. El término "para tratar cáncer" o "tratamiento de cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que padece una condición cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la condición cancerosa aniquilando las células cancerosas, pero también a un efecto que resulta en la inhibición de crecimiento y/o metástasis del cáncer. La presente invención también comprende una composición farmacéutica útil en el tratamiento de cáncer, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, por ejemplo, de 7.4. Las soluciones se pueden introducir en el torrente sanguíneo del paciente por inyección de bolo local. Cuando un compuesto de conformidad con esta invención se administra a un sujeto humano, la dosis diaria normalmente será determinada por el médico que la prescribe con la dosis generalmente variando de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual, así coi o la severidad de los síntomas del paciente. En una aplicación ilustrativa, una cantidad de un compuesto se administra a un mamífero que está bajo tratamiento de cáncer. La administración ocurre en una cantidad entre 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de entre 0.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día.

Pruebas Los compuestos de la presente invención descritos en los ejemplos se probaron mediante las pruebas que se describen más adelante y se encontró que tienen actividad inhibidora de cinasa. Otras pruebas son conocidas en la literatura y podían ser realizadas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sep et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cáncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).

I. Prueba de cinasa de receptor de VEGF La actividad de cinasa del receptor de VEGR se mide mediante la incorporación de fosfato radio-marcado en ácido poliglutámico, tirosina, sustrato 4:1 (pEY). El producto ?e pEY fosforilado en una membrana de filtro y la incorporación de fosfato radio-marcado se cuantifica mediante conteo de escintilación.

Materiales Cinasa de receptor de VEGF Los dominios de la tirosina cinasa intracelular de KDR humano (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991 ) vol. 6, pp. 1677-1683.) y Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) vol. 5, pp. 519-524) se clonaron como proteínas de fusión de gen de glutation S-transferasa (GST). Esto se logró clonando el dominio citoplásmico de la KDR como una fusión de marco en el carboxi terminal del gen GST. Las proteínas de fusión de dominio de GST-cinasa recombinantes solubles se expresaron en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf21 ) (Invitrogen) usando un vector de expresión de vaculovirus (pAcG2T, Pharmingen. Los otros materiales usados y sus composiciones fueron los siguientes: Regulador de pH de lisis: Tris 50 mM pH 7.4, NaCI 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 Mm, tritón X-100 al 0.5%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todas de Sigma). ii- -uA- ^iS^^^ Regulador de PH de lavado: Tris 50 mM pH 7.4, NaCI 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 Mm, tritón X-100 al 0.05%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM. Regulador de pH de diálisis: Tris 50 mM pH 7.4, NaCI 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 Mm, tritón X-100 al 0.05%, glicerol al 50%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM. Regulador de pH de reacción 10X: Tris 200 mM, pH 7.4., NaCI 1.0 M, MnCI2 50 mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero de bovino (Sigma). Regulador de pH de dilución de enzima: Tris 50 mM, pH 7.4, NaCI 0.1 M, DTT 1 mM, glicerol al 10%, 100 mg/ml de BSA. Sustrato 10X: 750 µg/ml de poli(ácido glutámico, tirosina; 4:1 ) (Sigma). Solución de interrupción: ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato de sodio 0.2 M (ambos de Fisher). Solución de lavado: ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato de sodio 0.2 M. Placa de filtro: Millipore #MAFC NOB, placa de 96 pozos de fibra de vidrio (GF/C).

Método A. Purificación de proteína 1. Células Sf21 fueron infectadas con virus recombinante a una multiplicidad de infección de 5 partículas virales/célula y se hicieron crecer a 27°C durante 48 horas. 2. Todos los pasos se realizaron a 4°C. Las células infectadas se cosecharon por centrifugación a 1000Xg y se usaron a 4°C durante 30 minutos con 1/10 volumen de regulador de pH de lisis seguido por centrifugación a 100,000Xg durante 1 hora. El sobrenadante se hizo pasar después sobre una columna de Sepharose de glutation (Pharmacia) equilibrada en regulador de pH de lisis y lavada con 5 volúmenes el mismo regulador de pH seguido de 5 volúmenes de regulador de pH de lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó con regulador de pH de lavado/glutation reducido 10 mM (Sigma) y se dializó contra regulador de pH de diálisis.

B. Prueba de cinasa de receptor VEGR 1. Se añaden 5 µl de inhibidor o control a la prueba en DMSO al 50%. 2. Se añaden 35 µl de mezcla de reacción que contienen 5 µl de regulador de pH de reacción de 10 X, 5 µl de ATP 25 mM/10 µCi[33]ATP (Amersham), y 5 µl de sustrato 10 X. 3. Se inicia la reacción mediante la adición de 10 µl de KDR (25 nM) en regulador de pH de dilución de enzima. 4. Se mezcla e incuba a temperatura ambiente durante 15 minutos. 5. Se detiene mediante adición de 50 µl de solución de interrupción. 6. Se incuba durante 15 minutos a 4°C. 7. Se transfiere una alícuota de 90 µl a placa de filtro. 8. Se aspira y se lava tres veces con solución de lavado. 9. Se añade 30 µl de mezcla de escintilación, sellar la placa y contar en un contador de escintilación de Wallac Microbeta.

II. Prueba de rnitogénesís de células eijdoteliales de vena µmbilical humana Células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en cultivo proliferan en respuesta a tratamiento con VEGF y se pueden usar como un sistema de prueba para cuantificar los efectos de inhibidores de KDR cinasa sobre la estimulación de VEGF. En la prueba descrita, las monocapas de HUVEC quiescentes y se trataron con vehículo o compuesto de prueba 2 horas antes de la adición de VEGF o factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). La respuesta mitogénica a VEGF o bFGF se determina midiendo la incorporación de [3HJttmidfc?a en ADN celular.

Materiales HUVEC: HUVEC congelados como aislados de cultivo primarios se obtienen de Clonetics Corp. Las células se mantienen en un medio de crecimiento endotelial (EGM; Clonetics) y se usan para pruebas mitogénicas descritas en los pasajes 3-7 siguientes: Placas de cultivo: placas de cultivo de tejido de poliestireno de 96 pozos NUNCLON (NUNC#167008). Medio de prueba: modificación de Dulbecco de medio Eagle que contiene 1 g/ml de glucosa (DMEM de bajo contenido de glucosa; Mediatech) más 10% (v/v) de suero de bovino fetal (Clonetics). Compuesto? de prueba: materiales de trabajo de los compuestos de prueba se diluyen en serie en sulfóxido de dimetilo al 100% (DMSO) a 400 veces mayor que sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales a una concentración de 1 X se han directamente en medio de prueba inmediatamente antes de la adición a las células. Factores de crecimiento de 10 X: soluciones de VEGF 65 humano (500 ng/ml; R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se preparan en un medio de prueba. 10Xf3H1timidina: rmetil-3-Hltimidina (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) se diluye en 80 µCi/ml en DMEM de bajo contenido de glucosa.

Medio de lavado de cé µtas: solución de sal balanceada de Hank (Mediatech) que contiene 1 mg/ml de albúmina de suero de bovino (Boehringer-Mannheim).

Solución de lisis de células: NaOH 1 N, Na2CO3 al 2% (p/v).

Método 1. Monocapas de HUVEC mantenidas en EGM se cosecharon por tripsinización y se colocaron en placas a una densidad de 4000 células por 100 µl de medio de prueba por pozo en placas de 96 pozos. Se detuvo el crecimiento de células durante 24 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía 5% d© CO2. 2. El medio de interrupción de crecimiento fue reemplazado por 100 µl del medio de prueba que contenía ya sea vehículo (0.25% [v/v] DMSO) o la concentración final deseada del compuesto de prueba. Todas las determinaciones se realizan por triplicado. Las células después se incuban a 37°C con 5% de CO2 durante 2 horas para dejar que los compuestos de prueba entren a las células. 3. Después de un pretratamiento de 2 horas, las células son estimuladas mediante la adición de 10 µl/pozo de medio de prueba, solución de VEGF 10X o solución bFGF 10X. Las células después se incuban a 37°C y 5% de CO2. 4. Después de 24 horas en presen ® de factores de crecimiento, se añade [3H]timidina (10 µl/pozo) 10X. 5. Tres días después de la adición de [3H]timidina, el medio es removido por aspiración, las células se lavan dos veces con medio de lavado de células (400 µl/pozo seguido de 200 µl/pozo). Las células adherentes lavadas se solubilizan después mediante la adición de solución de lisis de células (100 µl/pozo) y se calientan a 37°C durante 30 minutos. Los lisados de células son transferidos a frascos de escintilación de vidrio de 7 ml que contienen 150 µl de agua. Se añade una mezcla de escintilación (5 ml/frasco) y la radioactividad asociada con las células se determina por espectroscopia de escintilación de líquidos. Con base ®n tos compuestos anteriores, los compuestos de la fórmula I son inhibidores de VEGF y por lo tanto son útiles para la inhibición de angiogénesis tal como en el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, retinopatía diabética y en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, tumores sólidos. Los compuestos de la presente invención inhiben la mitogénesis estimulada por VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo con valores de CI50 entre 0.01 - 5.0 µM. Estos compuestos también muestran selectividad sobre tirosina cinasas relacionadas (por ejemplo FGFR1 y la familia Src; para una relación entre Src cinasas y VEGFR cinasas, véase Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, diciembre, 1999).

„ *-•£*$? EJEMPLOS Se pretende que los ejemplos provistos ayuden a entender más la invención. Los materiales particulares empleados, especies y condiciones se pretende que sean ilustrativos de la invención y no limitantes del alcance razonable de la misma.

ESQUEMA 1 1-1 1-2 __l..<_ fai*______ tAk^ 2-clcNro~3-vodP»f^m®lrra (1-2) Una suspensión de ácido 3-(2-cloro)-quinol?neborónfoo (1-1 , 5.05 g, 24.3 mmoles), 1 equiv, preparado por los métodos de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 25, 1589-1594) y N-iodosuccinimida (5.48 g, 24,4 mmoles, 1.00 equiv) en acetonitrilo (300 ml) se agitó a 23°C en la oscuridad durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el sólido amarillo resultante se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 2-cloro-3-yodo-quinolina como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.67 (s, 1H), 7.99 (br d, 1 H, J - 8.4 H\), 7.75 (br t, 1 H, J = 7.7 H\), 7.72 (br d, 1 H, J = 7.8 H\), 7.57 (br t, 1 H, J - 7.6 Hz). 5-(ter-butil-dimetil-silanilox¡)-1 H-in ol (1-4) Una solución de 5-hidroxindol 1-3 (5.50 g, 41.3 mmoles, 1 equiv), cloruro de ter-butildimetilsililes (7.47 g, 49.6 mmoles, 1.20 equiv), y imidazol (7.03 g, 103 mmoles, 2.50 equiv) en ?/,A/-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (3x), después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (40% de diclorometano en hexanos, después 60% de diclorometano en hexanos) para dar 5 (ter-butil- dht?etil-silaniloxi)-1H-indol como un ac te incoloro que se solidificó después de reposar. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (br s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.7 H\), 7.17 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.44 (m 1H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).

Ester ter-butílico de ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indoM-carboxílico (1-5) Una solución de 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol 1-4 (10.2 g, 41.3 mmoles, 1 equiv), dicarbonato de di-fer-butilo (14.4 g, 55.0 equiv, 1.60 equiv), y 4-dimetilaminopiridina (1.01 g, 8.25 mmoles, 0.200 equiv) en diclorometano (100 ml) se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (40% de diclorometano en hexanos) para dar éster ter-butílico de ácido 5-(ter-butil-dimetil-silanilosi)-indol-1 -carboxílico (1-5) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (br d, 1H, J - 7.5 Hz), 7.54 (br d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.45 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 1.66 (s, 9H), 1.00 (s, 9H) 0.20 (s, 6H).

Acido1-(ter-butoxicarbonil)-5-(rter-butil(dimetil)sililloxiV1 H-indol-2-ilborónico (1-6) Una solución de fer-butilitio en pentano (1.7 M, 20.7 ml, 35.2 mmoles, 1.20 equiv) se añadió a una solución de éster ter-butílico de ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-l -carboxílico (1-5, 10.2 g, 29.3 mmoles, 1 equiv) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78°C durante 30 minutos, después se añadió borato de trimetilo (6.67 ml, 58.7 mmoles, 2.00 equiv). La mezcla resultante se calentó a 0°C, después se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y éter etílico (200 ml). La capa acuosa se hizo acida con solución acuosa al 10% de disulfato de potasio. La capa orgánica se separó, después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido amarillo se trituró con hexanos para dar ácido 1 -(ter-butoxicarbonil)-5-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 H-indol-2-ilborónico (1-6) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.37 (ss, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 1.73 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H). 5-{rter-butil(dimetil)silinoxi}-2-(2-cloro-3-guinolinil)-1 H-indol-1-carboxilato de terbutilo (1 -7) Una mezcla desoxigenada de ácido 1 -(ter-butoxicarbonil)-5-{[ter-butíl(dimetil)silil]oxi}-1 H-indol-2-ilborónico 1-6 (4,10 g, 10.5 mmoles, 1 equiv), 2-cloro-3-yodo-1 -quinolina (1-2, 3.64 g, 12.6 mmoles, 1.20 equiv), fosfato de ., ^I^í il^llff^i^^^^^-^ potasio (6.67 g, 31.4 mmoles, 3.00 eqy- iv), y tetrakis(trifenilfosf?n)paladío (0.605 g, 0.524 mmoles, 0.050 equiv) en dioxano (100 ml) se calentó a 90°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, después se dividió entre una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (20% de diclorometano en hexanos, graduando a 90% de diclorometano en hexanos) para dar 5-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (1-7) como una espuma de color canela. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.77 (br t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.60 (br t, 1 H, J = 8.1 Hz) 7.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.55 (s, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H). 2-(2-cloro-3-guinolinil)-5-hidroxi-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (1-8) Una solución de 5-{[ter-butil(dmetil)silil]oxi}-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo 1-7 (2.50 g, 4.91 mmoles, 1 equiv) y trifluorhidrato de trietilamina (3.60 ml, 22.1 mmoles, 4.50 equiv) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a 2-(2-cloro-3- quin?-in¡l)-5-h¡droxi-1H-indQ--1- car wTatq de terbutüo (1-8) como una espuma de color canela. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77 (br t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61 (br t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 1 H, J - 2.6 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.55 (s, 1H), 1.26 (s, 9H). 3-r5-(2-piperidin-l-il-etoxi)-1 H-indol-2-ill-1 H-guinolin-2-ona (1 -9) Una mezcla de 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-hidroxi-1 H-indol-1-carboxilato de terbutilo 1-8 (395 mg, 1.00 mmoles, 1 equiv, clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-piperidina (276 mg, 1.50 mmoles, 1.50 equiv), y carbonato de cesio (978 mg, 3.00 mmoles, 3.00 equiv) en ?/,?/-dimetilformamida (5 ml) se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar una espuma amarilla pálida. La espuma se disolvió en una mezcla de 1 :1 de agua y ácido acético (60 ml), y la solución resultante se calentó a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio que dio un sólido color canela. El sólido color canela se filtró, después se suspendió en etanol tibio (2 x 20 ml) y se filtró para dar 3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)1 H-indol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (1-9) como un sólido amarillo. El filtrado etanólico se concentró .?.,^^^_^,,^á^ ^^á_ í y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (5% de etanol saturado con amoníaco en acetato de etilo para dar 1-9 adicional. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.14 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1 H), 7.73 (br d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.51 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.37 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.24 (br t, 1 H, J - 7.7 Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.76 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.67 (t, 3H, J = 5.5 Hz), 2.45 (br m, 4H), 1.51 (br m, 4H), 1.39 (br m, 2H). Los compuestos 1-10 a 1-19 siguientes y los compuestos 1-20 a 1-55 en el cuadro 1 más adelante se prepararon por modificaciones simples de los protocolos anteriormente descritos. Los halogenuros de alquilo usados en los siguientes ejemplos estuvieron comercialmente disponibles o se prepararon por alquilación de la amina correspondiente con 1-bromo-2-cloroetano en presencia de carbonato de potasio en acetona por el método de Miyahara, M.; sueyoshi, S,; Kamiya, S. Chem. Pahrm. Bull. 1985, 33, 5557-5561 , o 1-bromo-3-cloropropano en benceno de acuerdo con el método de Adams y Whitmore J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 735. En algunos casos, los mesilatos de alcoholes comercialmente disponibles o fácilmente disponibles se prepararon (MsCI, Et3N) y se utilizaron en lugar de los cloruros de alquilo correspondientes. 3-r5- 2-pu-rolidi^1^Ftoxi)*1HHf ol-2>-^1H>e-üi ^-2-o? (1 -10) 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.14 (s, 1 H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1 H), 7.73 (br d, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.51 (brt, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.41 (d, 1 H, J- 8.6 Hz), 7.37 (br d, 1 H, J- 8.2 Hz), 7.24 (brt, 1H, J= 7.7 Hz), 7.21 (d, 1 H, J-1.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J= 8.6, 2.2 Hz), 4.07 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 2.81 (t, 3H, J= 5.9 Hz), 2.55 (br m, 4H), 1.70 (br m, 4H). 3-í5~(2-morfolin-4-il-etox¡)-1 H-indol-2-in-1 H-guinolin-2-ona (1-11) 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.15 (s, 1H), 11.42 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.73 (br d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.51 (br t, 1 H, J= 7.3 Hz), 7.41 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1 H, J= 8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.21 (br s, 1 H), 7.07 (d, 1H, J- 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1H, J= 8.7, 1.8 Hz), 4.09 (t, 2H, J= 5.8 Hz), 3.59 (br t, 4H, J= 4.5 Hz), 2.71 (t, 3H, J= 5.7 Hz), 2.50 (br m, 4H). ^jj^gg^ 3-f5-(3-dimetilamino-2-me-l-proooxi)-1 H-indol-2-ül-l H-ouinoltn-2-ona(1-12) 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1.H), 8.50 (s, 1.H), 7.73 (brd, 1H, J= 7.9 Hz), 7.51 (brt, 1H, J= 8.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J= 1.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.76 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz), 3.95 (dd, 1H, J= 9.3, 4.4 Hz), 3.77 (dd, 1H J= 9.2, 6.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.10 (m,2H), 1.01 (d,3H,J= 6.0 Hz). 3-f-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-1 H-indol-2-¡n-1 H-guinolin-2-ona (1 < 13} 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), .50 (s, 1H), 7.73 (brd, 1H, J= 8.0 Hz), 7.51 (brt, 1H, J= 7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J- 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.04 (d, 1 H, J= 2.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J= 8.7, 2.3 Hz), 3.99 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.41 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 2.34 (br m, 4H), 1.87 (quintuplete, 2H, J= 7.2 Hz), 1.50 (br m, 4H), 1.39 m, 2H). 3-(5-(2-rbenzil-(2-metoxi-etil)-amino1-etoxi>-1 H-indol-2-il)-1 H-guinolin-2-ona (1-14) 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.15 (s, 1 H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.51 (br t, 1H, J= 7.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1 H, J= 8.2 Hz), 7.37 (br d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.32 (br t, 2H, J= 7.9 Hz), 7.24 (br t, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.24 (br t, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.20 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 6.73 ( dd, 1 H, J= 8.6, 2.2 Hz), .4.05 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J= 6.2 Hz), 2.74 (t, 2H, J= 6.2 Hz). 3-[5-(2-dietilamino-ßtoxi)-1 H-indol-2-ip-1 H-guinolin-2-ona CM5) 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (brd, 1H, J= 7.9 Hz), 7.51 (brt, 1H, J= 7.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H, J= 2_2 Hz), 6.75 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz), 4.02 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.79 (t, 2H, J= 6.2 Hz), 2.57 (q, 4H, J= 7.1 Hz), 0.99 (t, 6H, J= 7.1 Hz). 3-(5-r3-(benzi«metil-amino)-propoxp-1H-indol-2-il)-1H-quinolin-2-ona(1-16) 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.14 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (brd, 1H, J= 7.7 Hz), 7.51 (brt, 1H, J= 7.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.32 (br m, 5H), 7.24 (br t, 1H, J= 7.5 Hg), 7.22 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J= 8.6, 2.2 Hz), 4.03 (br m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.70 (br m, 2H), 2.16 (br s, 3H), 1.94 (br m, 2H). 1 -(2-r2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-guinolin-3-il)-1 H-indol-d-iloxfl-etilV piperidin-4-carbonitrilo (1-17) ? RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.14 (s, 1 H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1 H), 7.73 (br d. 1 H, J= 7.5 Hz), 7.51 (br t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.41 (d, 1 H. J= 8.6 Hz), 7.37 (br d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.24 (br t, 1 H, J= 7.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J- 2.2 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J= 8.6, 2.4 Hz), 4.07 (t, 2H, = 5.7 Hz), 2.86 (m, 1 H), 2.72 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.67 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). 3- 5-f3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxil-1H-indol-2-il)-1 H-guinolin- 2-ona (1-18) RMN (400 MHz, (CD3)$O) d 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.72 (brd, 1H, J= 7.9 Hz), 7.51 (brt, 1H, J= 7.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.20 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.75 (dd, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.36 (br m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (m, 2H). 3-í5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1 H-indol-2-ill-1 H-ouinolin-2-ona (1 < 19) ? RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 12.14(s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.73 (brd, 1H, J= 7.1 Hz), 7.51 (brt, 1H, J= 7.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J- 8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.45 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 2.38 (br m, 4H), 1.89 (quintuplete, 2H, J= 7.0 Hz).

CUADRO 1 iií^ á^i^^^^.^^^ ESQUEMA 2 1-27 2-1 Se añadió 10% de Pd/C (840 mg) a una solución (150 ml) de 3-(5-{2-[bencil-(2-metoxietil)-amino]-etoxi}-1 H-indol-2-il)-2-(1 H)-quinolinona, compuesto 1-27, (840 mg, 1.8 mmoles) en EtOAc (150 ml), y la mezcla resultante se agitó bajo un logo de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se removió por agitación y el filtrado se concentró a un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en una columna de sílice, la elución con EtOAc a 25% NH3-EtOH/EtOAc dio 3-(5-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinolinona (2-1 )como un sólido amarillo. RMN (300 MHz, CDCI3): d 11.05 (s, 1 H), 9.65 (br s, 1H), 8.32 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.51 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.34 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.29 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.09 (s, 1 H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4.15 (t, 2H, J= 5 Hz), 3.55 (t, 2H, J= 5 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J = 5 Hz), 2.91 (t, 2H, J= 5 Hz). 3-f5-(2-((2-metoxietil)f(2-metoxi-5-pirimidinil)metipamino>etoxi)-1 H-indol-2-iip-2(1 H)-guinolinona (2-2) Una solución de 3-(5-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il)-2(1 H)-quinolinona 2-1 (150 mg, 0.4 mmoles), 2-metoxipirimidina-5-carboxaldehído (110 mg, 0.8 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (168 mg, 0.8 mmoles) en DCE (25 ml) se agitó bajo condiciones ambientales durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y una solución saturada de NaHC?3. La capa orgánica se lavó con salmuera, la capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se concentró en éter etílico con la ayuda de sonicación, después se filtró y se secó en aire para proveer 3-[5-(2-{(2-metoxietil)[(2-metoxi-5- pirimidinil)metil]amino}etoxi)-1H-indol-2-(1H)-quinolinona (2-2) como un sólido amarillo. RMN (300 MHz, CDCI3): d 11.05 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.53 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.68(d, 1 H, J= 8 Hz), 7.52 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.34 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.22 (d, 1 H, J =8 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4.13 (t, 2H, J= 6 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J= 6 Hz), 2.84 (t, 2H, J= 6Hz). Los compuestos 2-3 a 2-12 en el cuadro 2 se prepararon por modificaciones simples a los protocolos anteriormente descritos. Los espectros de RMN seleccionados para 2-3 y 2-4 son los siguientes: 2-3, RMN (400 MHz, CDCI3): d 11.05 (s, 1H), 9.65 (s, 1 H), 8.54 (dd, 1 H, J= 4, 1 Hz), 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1 H, J= 7 Hz), 7.52 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.33 (m, 3 H), 7.28 (t, 1 H, J =7 Hz), 7.24 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.03 (d, 1H, J= 2 Hz), 6.96 (d, 1 H, J= 2 Hz), 6.85 (dd, 1 H, J= 8, 2 Hz), 4.13 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J= 6 Hz), 2.86 (t, 2H, J= 6 Hz). 2-4, RMN (400 MHz, CDCI3): d 11.05 (s,IH), 9.40 (br S, 1 H), 8.53 (d, 1 H, J= 5 Hz), 8.32 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.14 (t, 1H, J= 7 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.95 (s,1 H), 6.85 (d, 1 H,J= 8 Hz), 4.14 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.99 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J- 6 Hz). 3.33 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J= 6 Hz), 2.93 (t, 2H, J= 6 Hz).

CUADRO 2 üj i tí • -. -11 3-(5-{2-[(2-metoxietil)(3-pirídinil- e metil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il)- 2(1H)-quinolinona -12 3-(5-{2-[(2-metoxietil)(5-pirimidinil- Me meti1)amino]etoxi}-1H-indol-2-il)- 2(1H)-quinolinona ESQUEMA 3 3-1 3-2 3-3 3-5 * Acido (2S.4R)-1-f(benciloxi)carbonil--4-metoxi-2-pirrolidincarboxílico Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (543 mg, 22.6 mmoles, 2.00 equiv) a una solución de ácido (2S,4R)-1-[(benciioxi)carbonil]-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxílico (3-1 , 3.00 g, 11.3 mmoles, 1 equiv) en THF (100 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Se añadió yodometano (2.11 ml, 33.9 mmoles, 3.00 equiv) y la mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con una solución saturada de bicarbonato de sodio lavada con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó después con una solución 1 N de HCl con un pH de 3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó después sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer ácido (2S, 4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxi-2-pirrolidincarboxílico (3-2) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.40-7.25 (br m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.00 (m, 1 H), 3.67 (dd, 1 H, J= 11.4, 2.8 Hz), 3.57 (dd, 1 H, J= 11.4, 4.6 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.34 (m, 2H). (2S,4R)-2-(h¡droximetil)-4-metox¡-1-p¡rrolidincarboxilato de bencilo (3-3) Una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano en THF (1M, 53.0 ml, 53.0 mmoles, 3.50 equiv) se añadió a una solución de ácido (2S,4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxi-2-pirrolidincarboxílico (3-2, 4.23 g, 15.1 mmoles, 1 equiv) en THF (200 ml) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a 23°C y se agitó durante 1 hora. Se extinguió cuidadosamente el exceso de borano con agua. La mezcla después se dividió entre una mezcla de 1 :1 de solución saturada de carbonato de sodio y salmuera (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% de hexano inicialmente, graduando a 100% de EtOAc) para proveer (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxi-1 -pirrolidincarboxilato de bencilo (3-3) como un aceite incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.37-7.25 (br m, 5H), 5.18 (d, 1 H, J- 12.4 Hz), 5.13 (d, 1 H, J = 12.2 Hz), 4.51 (dd, 1 H, J- 8.3, 2.2 Hz.), 3.86 (m, 1 H), 3.78 (dd, 1H, J= 11.7, 2.2 Hz), 3.72 (br d, 1 H, J= 11.7 Hz), 3.61 (ddd, 1H, J= 9.8, 7.4, 2.2 Hz), 3.44 (dd, 1H, J= 12.2, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.18 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H). (2S,4R)-4-metoxi-2-(f(met¡lsulfonil)oxi1metil)-1-pirrolidincarboxilato de bencilo (3-3) Cloruro de metansulfonilo (0.175 ml, 2.26 mmoles, 1.2 equiv) se añadió a una solución de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxi-1-pirrolidincarboxilato (3-3, 0.500 g, 1.88 mmoles, 1 equiv) y trietilamina (0.394 ml, 2.83 mmoles, 1.50 equiv) en diclorometano (30 ml) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a 23°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre su+fato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% de hexano inicialmente, graduando a 100% de EtOAc) para proveer (2S, 4R)-4-metoxi-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1-pirrolidincarboxilato de bencilo (3-4) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.37-7.25 (br m, 5H), 5.17 (d, 1 H, J= 11.8 Hz), 5.10 (d, 1 H, J= 11.8 Hz), 4.65 (dd, 1 H. J= 8.3, 3.8 Hz), 4.24 (br m, 2H). 3.95 (m, 1 H), 3.68 (br d, 1 H, J= 12.0 Hz), 3.45 (dd, 1 H, J= 12.0, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.12 (m, 1 H). 5-(((2S, 4R)-1-f(benc¡loxi)carbon¡n-4-metoxipirrolidinil>metoxi)-2-(2-cfepro-3-guinolinil)-1H-indQl-1-carboxilato de terbutilo (3-5) Una mezcla de (2S, 4R)-4-metoxi-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1-pirrolidincarboxilato de bencilo (3-4, 380 mg, 1.11 mmoles, 1 equiv), 2-B (437 mg, 1.11 mmoles, 1.00 equiv), y carbonato de cesio (433 mg, 1.33 mmoles, 1.20 equiv) en DMF (5.0 ml) se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% de hexano, graduando a 40% EtOAc en hexano) para dar 5-({(2S, 4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxipirrolidinil}metoxi)-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (3-5).

RMN (400 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 8.17 (m, 2H). 8.08 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.87 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.78 (t, 1 H, J- 8.4 Hz), 7.61 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 7.38-7.22 (br m, 5H), 7.10 (br s, 1 H), 6.94 (br m, 1H), 6.56 (s, 1 H), 5.17 (br s, 2H), 4.35 (br m, 2H), 4.16 (br m, 2H), 3.60 (br m, 2H), 3.34 (s, 3H). 2.88 (s, 3H), 2.32 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H). 2-(2-cloro-3-guinolinil)-5-íT(2S, 4R)-4-metoxipirrolidinil]metoxi>-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (3-6) Una mezcla de 5-({(2S, 4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxipirrolidinil}metox¡)-2-(2-cloro-3-quinolin¡l)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (3-5, 295 mg, 0.459 mmoles, 1 equiv) y 10% de paladio sobre carbón (200 mg, 0.188 mmoles, 0.410 equiv) en etanol (10 ml) se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 1.5 horas. El catalizador se filtró sobre una almohadilla de celite y se lavó con etanol (20 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1 % presente) para dar 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-{[(2S, 4R)-4-metoxipirrolidinil]metoxi}-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (3-6). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1 H, J= 9.3 Hz), 8.02 (br t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.86 (br t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.70 (br t, 1 H, J -8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.09 (dd, 1 H, J- 9.0, 2.7), 6.73 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (br m, 3H), 3.51 (br d, 1H, J= 12.7 Hz), 3.41 (dd, 1H, J= 12.7, 3.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.47 (m, 15 1H), 2.06 (m, 1 H). iiiiÉMlÉiiifltf^"'-'3^-^ 3-(5-([(2S.4R)-4-metce irfollidiniHmetaxi)-1 H-indol-2-H)-2<1 H.V guinolinona (3-7) Una solución de 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-{[(2S, 4R)-4- metoxipirrolidinil]metoxi}-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (6-6, 29 mg, 0.057 mmoles) se calentó en una mezcla de 8:1 de ácido acético y agua (5 ml) a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se concentró por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1% presente) para dar 3-(5-{[(2S, 4R)-4- metoxipirrolidinil]metoxi}1 H-indol-2-il)-2(1 H)-quinolinona (3-7) como un sólido amarillo. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1H), 7.75 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.53 (br t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.38 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.38 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.29 (br t, 1 H, J= 7.3 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J= 8.8, 2.4 Hz), 4.39 (dd, 1H, J= 10.2, 2.8 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 1 H), 3.49 (dd, 1 H, J= 13.9, 6.9 Hz), 3.41 (dd, 1 H, J= 12.6, 3.6 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.45 (br dd, 1 H, J = 13.9, 6.5 Hz), 2.05 (m, 1 H). Los compuestos 3-8 a 3-21 en el cuadro 3 siguiente se prepararon por modificaciones simples de los protocolos anteriormente descritos. Para los ejemplos 3-13 a 3-15 se usó como el material de partida ácido (2R, 4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxílíco. Para los ejemplos 3-17 a 3-19 se usó TBSCI en lugar de yodometano en el primer paso de la secuencia descrita en el esquema 3. Para los ejemplos 3-20 y 3-21 se usaron como material de partida 1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidincarboxílico y ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-3-piperidincarboílico respectivamente. Los espectros de RMN seleccionados para 3-8 y 3-9 son los siguientes: Los espectros RMN seleccionados para 3-8 y 3-9 son los siguientes: 3-8, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 11.1 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.51 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.29 (t, 1H, J= 7 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.07 (d, 1H, J= 2 Hz), 6.96 (br s, 1H), 6.87 (dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4.25 (d, 1H, J= 14 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J= 14 Hz), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). 3-9, RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.2 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J= 7 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7 Hz), 7.51 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.42-7.32 (m, 4 H), 7.24 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H, J- 8, 2 Hz), 4.13 (d, 1H, J=14 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.54 (d, 1H, J= 14 Hz), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).

CUADRO 3 ?ÉJIilii ni i i I i? i ESQUEMA 4 Ester etílico de ácido 1-(2-ff2>(2-© (?-1.2-dihidro-3-q ©linil)-1H- indol-5-inoxi)etil)-4-Piperidin-carboxícico (4-1 ) El compuesto 4-1 se sintetizó mediante el protocolo descrito en el esquema 1 anterior.

Acido 1 -(2-(f2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5- tlloxi)etil)-4-piperid?ncarboxílico (4-2) Ester etílico de ácido 1-(2-}]2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H- indol-5-il]oxi}etil)-4-piperidin-carboxílico (4-1 , 138 mg, 0.30 mmoles, 1 equiv) se disolvió en MeOH (20 ml). NaOH 1 N (6 ml, 20 equiv) se añadió y la solución se calentó a 50°C durante 5 horas. La reacción se concentró y el residuo se suspendió en 4 ml de agua. Esta suspensión se neutralizó con HCl 1N para dar ácido 1-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]oxi}etil)- 4-piperidin-carboxílico (4-2) como un sólido amarillo. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38 (m, 2H). 7.28 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.88 (dd, 1H, J = 9.2 Hz), 4.34 (t, 2H, J = 5 Hz). 3.53 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2 H). 2.42 (m, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). Los compuestos 4-3 a 4-16 en el cuadro 4 siguiente se hicieron mediante modificaciones simples de las condiciones de hidrólisis anteriormente descritas. Los precursores de éster correspondientes se prepararon por química de alquilación análoga ¡lustrada en los esquemas 1 y 3. Los espectros de RMN seleccionados para 4-3 y 4-4 son los siguientes: 4-3, ? RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.52 (t, 1H, J- 7 Hz), 7.34 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.28 (t, 1 H, J= 7 Hz), 7.18 (br s, 1 H), 6.92 (d, 1H, J= 8 Hz), 4.36 (t, 2H, J= 5 Hz), 3.74 (t, 2H, J= 5 Hz), 3.62 (t, 2H, J= 5 Hz), 3.45 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J= 5 Hz). 4-4, RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.51 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.25 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (dd, 1 H, J= 8, 2 Hz), 4.02 (m, 2H), 3.15-2.75 (m, 4H), 2.4-1.5 (m, 9H).

CUADRO 4 ^L&&l*¡ ^^í^^¡ H^I^^ g^^m?Mmii á ?m ESQUEMA 5 5-1 5-2 -3 5-4 1-2 5-5 5-5 5-6 ESQUEMA 5 (Continuación) 5-10 5-11 (1 H-indol-5-il .-metanol (5-2) A una solución mecánicamente agitada de ácido (5-1, 20.01 g, 124 mmoles) en THF (500 ml) se añadió a temperatura ambiente lentamente una solución de 1 M-LAH en tolueno (186 ml, 186 mmoles, 1.5 equiv). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se extinguió con hielo, se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. El producto crudo se solidificó durante reposo bajo presión reducida. El sólido crudo se suspendió en hexanos (200 ml) y acetato de etilo (10 ml), se agitó durante la noche, se recogió por filtración y se secó en aire para dar el producto deseado como un sólido café claro.

? RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.24 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.23 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.20 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 1.68 (s, 1H).

Ester terbutílico de ácido 5-(ter-but¡l-dimetil-silaniloximetil)-indol- 1 -carboxílico (5-3) Una solución agitada de (1 H-indol-5-il)-metanol (5-2, 16.5 g, 112.1 mmoles) en diclorometano (300 ml) se trató subsecuentemente a temperatura ambiente con diisopropiletilamina (39 ml, 224.2 mmoles, 2 equiv), cloruro de ter-butildimetilsililo (18.6 g, 123.3 mmoles, 1.1 equiv), y 4-(N,N-dimetilamino)piridin (1.37 g, 11.2 mmoles, 0.1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró bajo vacío, se dividió entre acetato de etilo y HCl 0.5N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO4), se concentró bajo vacío para dar el éter silílico crudo como un sólido café claro. El producto crudo y dicarbonato de di-ter-butilo (26.9, 123.3 mmoles) se disolvieron en diclorometano (300 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en presencia de 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1.37 g, 11.2 mmoles) durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se dividió entre acetato de etilo y HCl 0.5N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO ) y se concentró bajo vacío para dar el aceite crudo. La cromatografía (SiO2, 10% de acetato de etilo en hexanos) dio éster terbutílico de ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-indol-1 -carboxílico (5-3) como un sólido blanco. ll i i 1 -• A 4 A 4 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (d, 1H, » 8.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.15 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 6.44 (d, 1 H, J- 3.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Acido 5-(fer-but¡l-dimetil-silaniloximetil)-indol-1-fer-butiloxicarbonil-indol-2-borónico (5-4) A una solución agitada de éster terbutílico de ácido 5-(-er-butil-dimetil-silaniloximetil)-indol-1 -carboxílico (5-3 38.6 g, 106.7 mmoles) en tetrahidrofurano (400 mi) se añadió lentamente a -78°C una solución de düsopropilamida de litio en tetrahidrofurano (2M, 80.1 ml, 160.1 mmoles, 1.5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, se trató con borato de trimetilo, se calentó hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y HCl 0.5N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO ) y se concentró bajo vacío para dar el sólido crudo. La trituración del producto crudo con hexanos seguida de filtración y secado con aire dio el ácido borónico deseado (5-4) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.54 (s, 1 H); 7.47 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.10 (s, 1 H), 4.82 (s, 2H), 1.74 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). | tí |j Jj??^- l^l 3-vodo-1 H-auinolin-2-ona (5-5) La 2-cloro-3-yodoquinolina (1-2, 30.0 g) se pesó en un matraz de 250 ml y se suspendió en ácido acético acuoso al 50% (125 ml). La mezcla se calentó a 100°C y se dejó a reflujo durante 16 horas para completarse por análisis de CCD de la mezcla de reacción cruda. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente seguida de dilución con 200 ml de agua. La suspensión resultante de producto deseado se aisló por filtración bajo vacío seguida de lavado con agua (59 ml). El agua y trazas de ácido acético se removieron bajo vacío durante horas para dar la quinolinona deseada como un polvo color canela (5-5). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 12.13 (br s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 76.65 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.54 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.20 (m, 1 H), Ester terbutílico de ácido 5-hidroximetil-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-il)-indol-1 -carboxílico (5-7) Una mezcla agitada de yodoquinolinona (5-5, 10 g, 36.9 mmoles), 1 equiv), el ácido borónico (5-4, 7.5 g, 18.45 mmoles, 0.5 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.71 g, 1.48 mmoles, 0.04 equiv), y cloruro de litio (4.69 g, 110.7 mmoles, 3 equiv) en dioxano/Na2C?3 acuoso 2 M se desgasificó y se calentó a 80°C hasta que no se detectó ácido borónico por cromatografía de capa delgada. Se añadió ácido borónico adicional (0.2 equivalentes a la vez) a la mezcla de reacción hasta que se había consumido por completo toda la yodoquinolinona (5-5) (1.5 equivalentes de ácido borsnico; 5-4, en total, se requirió). Laí mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y NaHC?3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. El aceite crudo (5-6) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), se transfirió a la botella de PEG, se trató a 0°C con HF-piridina (15 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y NaHC?3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO ) y se concentró bajo vacío. El sólido crudo se trituró con acetato de etilo y hexanos, se recogió por filtración y se secó con aire para dar el producto deseado (5-7) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.1 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H, J - 7.5 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.77 (s, 1 H), 5.21 (t, 1H, J= 5.5 Hz), 4.60 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 1.35 (s, 9H).

Ester terbutílico de ácido 5-formil-2-(2-oxo-1 ,2-díhidro-quinolin-3- il)-indol-1 -carboxílico (5-8) El MnO2 preactivado (34.5 g, 15 equiv) y el alcohol (5-7, 10.32 g, 1.0 equiv) se pesaron en un matraz de 1 litro y se suspendieron en diclorometano (500 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45°C y se completó por cromatografía de capa delgada después de 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura y los óxidos de manganeso se removieron por filtración bajo vacío. La almohadtBa resultante de óxidos en el filtro se trituraron con THF caliente y el solvente se filtró bajo vacío para remover cualquier producto de los óxidos. El filtrado resultante se concentró bajo vacío para dar el aldehido crudo como un sólido amarillo. El sólido se trituró con metanol (10 ml) y acetato de etilo (15 ml) seguido por filtración bajo vacío para aislar el producto puro. El aldehido amarillo claro se secó bajo vacío (5-8). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.15 (s, 1 H), 10.08 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 8.24 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 8.15 (s, 1 H), 7.90 (dd, 1H, J* 8.5, 1.5 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.55 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.24 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H).

Ester butílico d gcido 5-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-(2-oxQ-1.2-dihidro-auinolin-3-ü) n H -carboxílico (5-9) A una solución agitada del aldehido (5-8, 2.01 g, 5.15 mmoles) 1 equiv) y sal de ácido N-metansulfonilpiperazin acético (4.62 g, 20.60 mmoles), 4 equiv) en dicloroetano (400 ml) se añadió a temperatura ambiente ácido acético (1.2 ml). La mezcla de reacción se trató con triacetoxiborhidruro de sodio y se agitó durante 3 horas. La reacción se detuvo a 76% de conversión y se trató con MgSO y 1 g adicional del hidruro. Después de agitarse adicionalmente durante 1 hora se completó la reacción. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuso saturado. La capa orgánica se lavó una vez con NaHC03 acuoso saturado, y después con salmuera, se separó, se secó con (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El sólido crudo se disolvió en dimetilformamida y se trató con el carbón activado. La solución filtrada (celite) se concentró a un jarabe que se trituró rápidamente con metanol (100 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se redisolvío «n dimetilformarmida, se concentró hasta un jarabe, se trituró con metanol (100 ml), se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar éster terbutílico de ácido 5-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-il)-indol-1 -carboxílico como un polvo blanco (5-9). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.06 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.53 (dt, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.35 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J= 8.5, 1.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J-7.5 Hz), 6.76 (s, 1 H), 3.62 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.35 (s, 9H). 3-r5-(4-metansulfonil)-piperazin-1 -ilmetil)- 1 H-indol-1 -ill-1 H-quinolin-2-ona (5-10) Una mezcla de éster terbutílico de ácido 5-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-il)-indol-d1 -carboxílico (5-9, 1.02 g, 1.863 mmoles), sulfuro de dimetilo (1.2 ml), agua (0.6 ml) y TFA (40 ml) en diclorometano (40 ml) se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. El sólido crudo resultante se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1% presente) para dar la sal de ácido de ácido trifluoroacético de 5-10.

Todas las fracciones que contenían el producto deseado se dividieron entre acetato de etilo y NaHC?3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (Na2SO ) y se concentró bajo vacío para dar 3-t5-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona (5-10) como un sólido amarillo brillante. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.07 (s, 1 H), 11.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J- 7.5 Hz), 7.52 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.29 (br s, 1 H), 7.25 (t, 1H, J- 7.5 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 4H). 3-r5-(4-Metansulfonil-1-oxi-piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol-2in-1H-Q.uipolin-2-ona (5-11) Una solución de 5-10 (50 g, 0.11 mmoles), 1 equiv) en CH2CI2 (125 ml) se trató a temperatura ambiente con mCPBA (70% 35 mg, 0.143 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró bajo vacío. El sólido crudo resultante se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1% presente) para dar sal de ácido trifluoroacético de 5-11. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 12.57 (s, 1 H); 12.22 (s, 1 H); 11.86 (s, 1 H); 8.60 (s, 1 H); 7.79 (bs, 1H); 7.74 (d, 1 H, J= 7.6 Hz); 7.64 (d, 1 H, J= 8.3 Hz); 7.54 (m, 1 H); 7.40 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 4.97 (s, 2H); 3.85 (t, 2H, J= 11.7 Hz); 3.73 (d, 2H, J= 13.2 Hz); 3.61 (d, 2H, J= 12.5 Hz); 3.34 (t, 2H, J= 11.9 Hz); 3.04 (s, 3H).

Los compuestos 5-12 a 5-65 en el cuadro 5 siguiente (excepto por 5-15, 16, 18, 29, 30 y 31) se prepararon por modificaciones simples de los protocolos anteriormente descritos. Los espectros seleccionados son los siguientes: 5-14, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.18 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H, J= 8.5, 1.0Hz), 7.46 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= d.O.Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 8.0, 1.0 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.97 (s,3H); 5-20, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.16 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H, J= 8.5, 1.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 8.0, 1.0 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 6H); 5-23, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.15 (br s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H, J= 8.5, 1.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 8.0, 1.0 Hz), 3.48 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.52 (s, 1H),2.30(m,4H); 5-37, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.16 (br s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H, J- 8.5, 1.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 1.0 Hz), ' *&s 7.25 (t, 1H, J- 7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 8.0, 1.0 Hz), 4.51 (t, 1H, J= 5.5 Hz), 4.06 (d, 1H, J- 5.5 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.36 (m, 4H). Se prepararon sulfonamidas (5-15 y 16) a partir de las aminas secundarias correspondientes (tratando 5-12 y 13, respectivamente, con cloruro de metansulfonilo y diisopropiletilamina en diclorometano a temperatura ambiente). Se sintetizaron ácidos carboxílicos (5-18, 29, 30 y 31) a partir de los esteres originales (5-17, 26, 27 28, respectivamente) por hidrólisis (NaOH/EtOH a 90°C). El éster de partida (5-28, 57 mg, 124 mmoles) se disolvió en EtOH (1 ml) y NaOH 1 N (1 ml). La mezcla se calentó a 90°C. La reacción se monitoreo por CL/EM. El material de partida se había convertido al producto en su totalidad después de agitarse durante 7 horas. La mezcla de reacción se condensó y el residuo se disolvió en ácido trifluoroacético. El ácido trifluoracético en exceso se removió en el rotoevaporador. El residuo se recogió en agua y el material se centrífugo. El agua se decantó y el sólido se analizó por CLAR para pureza. El producto (5-31 ) se aisló como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 12.06 (s, 1 H); 11.77 (s, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 7.74 (d, 1 H); 7.60-7.52 (m, 3H); 4.3 (bs, 1H); 2.24 (m, 4H); 2.15 (m, 4H); 1.12 (bs, 3H).

CUADRO 5 > ti if ÉHM aét* *- «stat. _¡Í__»Á LA. «.¿ hJrflÜto¿JáBttafrl¡Ai ESQUEMA 6 5-8 6-1 6-2 6-3 Acido 2-(2-oxo-1.2-dihidro-3-quinolinil)-1H-indol-5-carboxílico (6-1} Una solución de 2-(2-ox-o-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)1 H-indol-5-carbaldehído (5-8, 500 mg, 1.29 mmoles, 1 equiv) en una mezcla de 4:1 de THF y t-BuOH se trató con 2-metilbuteno (8 ml), una solución acuosa de fosfato monobásico de sodio (0.14 M 355. 2 mg, 2.57 mmoles, 2.00 equiv) y clorito de sodio (232.8 mg, 2.57 mmoles), 2.00 equiv). Se añadió fosfato monobásico de sodio sólido adicional (380 mg, 2.76 mmoles, 2.14 equiv) y clorito de sodio (300 mg, 3.32 mmoles); 2.57 equiv) en 2 porciones iguales durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (60 ml), después se lavó dos veces con una mezcla de 25:1 de solución de bisulfito de sodio al 10% y solución de bisulfato de sodio al 10% (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se combinó con un precipitado en la capa acuosa que se filtró y se secó a ácido 2-(2-oxo-1-,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-carboxílico (6-1) como un sólido blanco. H RMN (500 MHz, DMSO) d 12.13 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.14 (m, 3H), 7.95 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.54 (t, 1H, J= 7.8), 7.36 (d, 1 H, J= 7.8), 7.24 (t, 1 H, J= 7.8) 1.36 (s, 9H). 5-(r4-(ter-butoxicarbonil)1-piperazinillcarbonil}-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-au¡nolinil)-1 H-indol-1-caft-?xilat;o de terbutilo (6-2) Una solución de ácido 2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-indol-5-carboxílico (6-1), 130 mg, 0.321 mmoles, 1 equiv), 1 -piperazin carboxilato de terbutilo (71.8 mg, 0.39 mmoles, 1.20 equiv), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (73.5 mg, 0.39 mmoles, 1.20 equiv), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (52.5 mg, 0.39 mmoles, 1.20 equiv), y trietilamina (112 µl, 0.80 mmoles, 2.50 equiv) en DMF (5 ml) se agitó durante 20 horas. La solución se dividió entre EtOAc (3 x 100 ml) y agua (120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) se secaron sobre sulfato de sodio, después se concentraron para dar 5-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]carbonil}-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (6-2). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.95 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H, J- 7.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J= 7.1 Hz), 7.41 (d, 1 H, J= 6.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.25 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 6.73 (s, 1 H), 3.55-3.35 (br m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 9H). 3-í5-(1-piperazinilcarbonil)-1 H-indol-2-ip-2(1 H)-quinolinona (ß-3) Una solución de 5-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]carbonil}- 2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (6-2, 213 mg, 0.373 mmoles, 1 equiv) en una mezcla de 1 :1 de CH2CI2 y ácido trifluoroacético (40 ml) se trató con 3 gotas de DMSO y H2O, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos. La solución se concentró y el residuo se secó por remoción azeotrópica de agua usando una mezcla de 90:10 de tolueno y metanol (100 ml). Después se purificó por cromatografía de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1 % presente) para proveer 3-[5-(1-piperazilcarbonil)-1 H-indol-2-il]-2(1 H)-quinolinona (6-3) como una sal de TFA (sólido café). 1H RMN (500 MHz, DMSO) 612.21 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.54 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.42 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H, J- 8.3 Hz), 7.25 (m, 2H), 3.86 -3.15 (br m, 8H). Los compuestos 6-4 a 6-22 en el cuadro 6 siguiente se prepararon por modificación simple de los protocolos anteriormente descritos. Los espectros seleccionados fueron los siguientes: 6-4, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d«) d 12.21 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, Js 8.0 Hz), 7.63 (s, tH), 7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 8.8Hz), 7.60 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.53 (br m, 4H), 2.33 (br m, 4H), 2.21 (s, 3H). 6-5, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6j d 11.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (brt, 1H, J= 6 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7*55 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.53 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.17 (brt, 2H, J= 5.7 Hz), 3.07 (brd, 2H, J= 12.9 Hz), 2.59 (m, 2H), 1.71 (brm,3H), 1.17 (m, 2H).

CUADRO 6 Í-SQUEMA7 7-5 •Á ^^.__?_^ ___M_?____ 5-(ffier-butil(d-^tM)saMlo^i)metíl)-2-(2-cloro-3-autr?oHnil)-1H-i?dol-1-cßrboxi ato de terbutilo (7-1) Acido 1 -(ter-butoxicarbonil)-5-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil-1 H-Índol-2-ilborónico (5-4, 5.60 g, 13.8 mmoles, 2.00 equiv) se añadió en 4 porciones iguales durante 8 horas a una solución desoxigenada de 2-cloro-3-yodoquinolina (1-2, 2.00 g, 6.91 mmoles, 1 equiv), cloruro de litio ((0.878 g, 20.7 mmoles, 3.0 equiv), tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0.400 g, 0.346 mmoles, 0.0500 equiv, y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 10.4 ml, 20.7 mmoles, 3.00 equiv) en dioxano (50 ml) a 80°C, y la mezcla resultante se calentó durante 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió, después se dividió entre salmuera y acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% de hexano i almente, graduando 50% de EtOAc en hexano) para proveer 5-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol- -carboxilato de terbutilo (7-1) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (br t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (br t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.65 (s, 1H ), 4.87 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). fc-ff-fti-* . ^ -f-üj----- «»¿<t f 2-(2-cloro-3-aupnolinil)-5-(hidroximetit )-1 H-indol-1 -carboxilafo de terbutilo (7-2) Una solución de 5-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-1 , 2.50 g, 4.78 mmoles, 1 equiv) y trifuorhidrato de trietilamina (3.89 ml, 23.9 mmoles, 5.00 equiv) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió cuidadosamente entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-(hidroximetil)-1H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-2) como una espuma color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.31 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 8.19 (s, 1 H), 8.08 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.87 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.78 (br t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.62 (br t, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.66 (s, 1 H ), 4.82 (d, 2H, (d, 2H, J = 4.9 Hz), 1.81 (br s, 1 H), 1.27 (s, 9H). 5-(Azidometil)-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-3) Se añadió gota a gota 1 ,8-diazabicliclo [5.4.0]undec-7-en (0.400 ml, 2.69 mmoles, 1.10 equiv) durante 2 minutos a una solución de 2-(2-cloro- 3-quinolinil)-5-(hidroximetil)-1H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-2, 1.00 g, 2.45 mmoles, 1 equiv) y difenilfosforilazida (0.58 ml, 2.69 mmoles, 1.10 equiv) en THF (20 ml) a 0°C. La mezcla resurtíante se calentó a 23°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etMo (2 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% de hexano, graduando a 50% de EtOAc en hexano) para dar 5-(azidometil)-2-(2-cloro-3-quinoliniI)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-3) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.34 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.88 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.79 (br t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.62 (br t, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.5 Hz), 6.68 (s, 1 H), 4.46 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). 5-(Am¡nometil)-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-4) Una mezcla de 5-(azidometil)-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1-carboxilato de terbutilo (7-3, 730 mg, 1.68 mmoles) en EtOAc (50 ml) y 10% de Pd/C (146 mg) se agitó bajo un globo de hidrógeno a 23°C durante 2 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado combinado se concentró para proveer 5-(aminometil)-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1-carboxilatao de terbutilo (7-4) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.27 (d, 1 H, J= 8 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.86 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.78 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.61 (t, 1H, ÜÉÉ£HÉ^!ÜÉÉi |U J= 8 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J= 8, 2 Hz), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). 5-r((ri-(Ter-butoxicarbonil)-4-piperid¡nincarbonil>amino)metill-2* (2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1-carboxilatao de terbutilo (7-5) Una solución de 5-(aminometil)-2-(2-cloro-3-quinolinil)1 H-indol-1- carboxilato de terbutilo (7-4, 204 mg, 0.5 mmoles, 1 equiv), HOAT (68 mg, 0.5 mmoles, 1 equiv), trietilamina (101 mg; 1.0 mmoles, 2 equiv), EDC (144 mg, 75 mmoles), 1.5 equiv) y ácido 1-BOC piperidina-4-carboxílico (126 mg, 55 mmoles, 1.1 equiv) en DMF (5 ml) se agitó bajo condiciones ambientales durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC?3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proveer 5-[({[1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinil]carbonil}aminometil]-2-(2-cloro- 3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-5) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H, J= 8Hz), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.85 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.76 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.28 (dd, 1 H, J = 8, 2 Hz), 6.61 (s, 1 H), 4.48 (d, 2H, J= 5 Hz), 4.12 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.26 (m, 1 H), 1.84 (m, 2H). 1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 9H). piperidin carboxamida (7-6) Una solución de 5-[({[1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinil]carbonfl}-amino)metil]-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (7-5, 310 mg, 0.5 mmoles) en ácido acético acuoso al 50% (20 ml) se calentó a 100°C durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en una mezcla de 1 :1 de metanol y una solución acuosa de NaOH 1N. Esta solución se agitó bajo condiciones ambientales durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1% presente) para proveer la sal de ácido trifluoroacético de N-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]metil}-4-piperidincarboxamida (7-6) como un sólido amarillo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.20 (s, 1 H), 11.58 (s, 1H), 8.53 (b s, 2H), 8.41 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.72 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.52 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.46 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.42 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J= 8, 2 Hz), 4.33 (d, 2H, J - 5 Hz), 3.32 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). Los compuestos 7-7 y 7-8 en el cuadro 7 siguiente se prepararon por modificación simple de los protocolos anteriormente descritos.

CUADRO 7 ESQUEMA 8 8-4 8-5 2-(2-cloro-3-qu noltnil)-5-formil-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (8-1 Una mezcla de 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-(hidroximetil)-1 H-indol-1- carboxilato de terbutilo (7-2, 800 mg, 1.96 mmoles, 1 equiv) y MnO2 (850 mg, 9.8 mmoles, 5.00 equív) en diclorometano (100 ml) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Se añadió MnOg adicional (700 mg, 8.05 mmoles, 4.10 equiv) y el calentamiento se continuó durante 1 hora. El catalizador se filtró y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado combinado se concentró para dar 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-formil-1H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (8-1) como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 10.11 (s, 1 H), 8.47 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.22 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H, J= 1.0 Hz), 8.09 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J= 8.8, 1.7 Hz), 7.89 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.81 (br t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.64 (br t, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.80 (s, 1 H), 1.27 (s, 9H). 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-(1-hidroxietil)-1H indol-1-carbixilato de terbutilo (8-2) Una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (3 M, 0.85 ml, 2.56 mmoles, 1.3 equiv) se añadió a una solución de 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-formil-1H-indol-1 -carboxilato (8-1 , 800 mg, 2.0 mmoles, 1 equiv) en THF (25 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre una solución reguladora de pH de fosfato a un pH de 7 y acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% de hexano; graduando a 70% de EtOAc en hexano) para proveer 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-(1 -hidroxietil)-1H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (8-2) como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.29 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.18 (s, 1 H), 8.08 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.87 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.78 (br t, 1H, J= 7.1 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.61 (br t, 1 H, J= 7.1 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J= 8.6, 1.5 Hz), 6.66 (s, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 1.58 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.27 (s, 9H). 5-Acetil-2-(2-cloro-3-ouinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (8-3) Una mezcla de 2-(2-cloro-3-quinolinil)-5-(1-hidroxietil)-1H-indol-1-carboxilato (8-2, 840 mg, 1.99 mmoles, 1 equiv) y MnO2 (863 mg, 9.93 mmoles), 5.00 equiv) en didorometano (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió MnO2 adicional (500 mg, 5.75 mmoles, 2.89 equiv) y el calentamiento se continuó durante 1 hora. El catalizador se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado combinado se concentró para dar 5-acetil-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 carboxilato de terbutilo (8-3) como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.38 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 8.27 (d, 1 H, J= 0.7 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 8.04 (dd, 1 H, J= 8.8, 1.2 Hz), 7.89 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.80 (br t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.63 (br t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.76 (s, 1 H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 3-(5-Acetil-1 H-indol-2-il )-2-(1 H)-quinolinona (8-4) Una solución de 5-acetil-2-(2-cloro-3-quinolinil)-1H-indol-1-carboxilato de terbutilo (8-3, 400 mg, 0.95 mmoles) se calentó en una mezcla de 3:1 de ácido acético y agua a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacdón se enfrió, después se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en éter etílico (50 ml) y con el auxiliar de sonicación, después se filtró y se secó con aire para dar 3-(5-acetil-1 H-indol-2-il)-2(1 H-quinolinona (8-4) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.22 (s, 1 H), 11.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J= 7.9 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.55 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.39 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 2.62 (s, 3H). 3-(5-f1-(4-morfolinil)etin-1 H-indol-2-il)-2(1 H)-quinolinona (8-5) Una mezcla de 3-(5-acetil-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinolinona (8-4, 50.0 mg, 0.165 mmoles, 1 equiv), morfolina (0.070 ml, 0.83 mmoles), 5.0 equiv), ácido acético (0.050 ml, 0.83 mmoles, 5.0 equiv), cianoborohidruro de sodio (5 mg, 0.83 mmoles, 5.0 equiv) y tamices moleculares de 3 angstroms en polvo activados en 20% de dioxano en metanol (15 ml) se calentó a 50°C durante 8 horas. Se añadió morfolina adicional (0.070 ml, 0.843 mmoles, 5.0 equiv), ácido acético (0.050 ml, 0.83 mmoles, 5.0 equiv) y cianoborhidruro de sodio (52 mg, 0.83 mmoles, 5.0 equiv) y esto se repitió (3 veces) cada 8-12 horas durante el curso de dos días. La mezcla de reacción se dividió entre una mezcla de 1 :1. de una solución saturada de carbonato de sodio y salmuera y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa ~ Éi?ih?t¡i-i?»a '* »~* frf *Sjg (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1% presente) par proveer 3-{5-[1-(4-morfolinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona (8-5) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 11.15 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.54 (br t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.43 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.32 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.27 (d, 1 H, J- 7.8 Hz), 7.22 (d, 1 H, J= 7.9Hz), 7.04 (s, 1 H), 3.72 (m, 4H), 3.41 (q, 1 H, J= 6.6 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz). Los compuestos 8-6 a 8-9 en el cuadro 8 siguiente se hicieron mediante modificaciones menores del protocolo mostrado en el esquema 8. Los espectros seleccionados son los siguientes: 8-6, 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 11 13 (s, 1 H), 9.76 (br s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J= 7.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.30 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J- 8.5 Hz), 7.02 (d, 1 H, J= 1.2 Hz), 3.34 (br m, 1 H), 2.64 (br m, 2H), 2.45 (br m, 2H), 1.79 (br m, 3H), 1.50 (d, 3H, J = 6.6 Hz). 8-8, 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 11.17 (s, 1H), 9.74 (br s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J= 7.1 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.43 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.30 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.19 (dd, 1H, J= 8.5, 1.5 Hz), 7.02 (d, 1 H, J= 1.2 Hz), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (q, 1 H, J= 6.6 Hz), 3.43 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.46 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J= 6.6 Hz).

CUADRO 8 ESQUEMA 9 3. TFA 9-2 9-3 ¿^áj ii^ 5-(f(ter-butoxica oni)i-)n-^ote t)?i?tf^2-(2- ^co-1.2-dihidroquinolin-3-il)-1H-indol-d1 -carboxilato de terbu ilo (9-1) Una solución de ácido 1-(ter-butoxicarbon¡l)-2-(2-oxo-1 ,3-dihidro- 3-quinolínil)-1 H-indol-5-carboxílico (6-1 , 0.200 mg, 0.49 mmoles, 1 equiv), difenilfosforilazida (128 µl, 0.59 mmoles, 1.2 equiv), y trietilamina (89 µl, 0.64 mmoles, 1.3 equiv) en t-BuOH 30 ml) se calentó a 100°C durante 2 horas. Se añadió cloruro cuproso (4.9 mg, 0.05 mmoles, 0.1 equiv) y la mezda resultante se calentó a 100°C durante 24 horas. La solución se concentró y el residuo se dividió entre la solución acuosa saturada de NaHC?3 (75 ml) y EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua (150 ml) después con salmuera (150 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1% presente) para proveer 5-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (9-1) 1H RMN (500 MHz, DMSO-af6J d 12.06 (s, 1 H), 9.37 (bs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.82 (s, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.72 (s, 1 H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (s, 9H). 3-(5-Amino-1 H-indol-2-it )-2-(1 H)-quinolinona (9-2) Una solución de {[(ter-butoxicarbonil)amino]carbonil}-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-indol-1 -carboxilato de terbutilo (9-1, 340 mg) en una mezcla de 1 :1 CH2CI2 y TFA (30 ml) se trató con 3 gotas cada una e lÉ_áá?J*L__+.___a___ > ^^-^i iif^ ^ DMSO y H2O, y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con TFA al 0.1% presente) para dar 3-(5-amino-1 H-indol-2il)-2-(1H)-quinolinona (9-2) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, 1 H), 7.74 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.51 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.36 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.28 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.25 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1 H, J~ 1.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.72 (d, 1 H, J= 2.0 Hz). 4-Amino-N-f2-(2-oxo-1.2-dihidro-3-ouinolinil)-1H-indol-5-ini -piperidincarboxamida (9-3) Cloroformiato de 4-nttrofenilo (70 mg, 0.35 mmoles, 1.5 equiv) y piridina (0.030 mml, 0.35 mmoles, 1.5 equiv) se añadieron secuencialmente a una solución de 3-(5-amino-1H-indol-2-il)-2(1 H)-quinolinona (9-2, 64 mg, 0.23 mmoles, 1 equiv) en dioxano (20 ml), y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 hora. Se añadió 4-piperidinilcarbamato de terbutilo (100 mg, 0.50 mmoles, 2.2 equiv), y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una solución del residuo en una mezcla de 1 :1 de CH2CI2 se trató con 2 gotas de DMSO y 2 gotas de H2O. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (gradiente de ..^^fMa^fcf^A.jJ S * - J 1 1 HfO/CH3CN con TFA al 0.1% p .?®nte) para proveer 4-amino-N-[2-(2-oxo-t;2"*-dthidro-3-quinolinil)-1H-tndol-5-Í1]-1-piperidinGarboxamida (9-3) como una sal de TFA. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1 H), 7.75 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7.54 (t, 1 H, J= 7.1 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (t, 1H, J= 7.1 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H, J= 2.0, 1.9 Hz), 4.29 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 3.37 (m, 1H), 2.99 (t, 2H, J= 5.98 Hz), 2.05 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 1.60 (qd, 2H, J= 4.4, 1.5 Hz). 4-Amino-N{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-indol-5-il]metil}-1 -piperidincarboxamida (9-4) se preparó a partir de compuesto 7-4 usando el protocolo anteriormente descrito. 9-4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6J d 12.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.72 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.52 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.06 (m, 2H), 4.31 (d, 2H, J= 5 Hz), 4.04 (d, 2H, J= 13 Hz), 3.20 (br s, 1H), 2.76 (t, 2H, J- 12 Hz), 1.83 (d, 2H, J= 135 Hz), 1.36 (m, 2H).

Los compuestos 9-5 y 9-6 en el cuadro 9 siguiente se prepararon por modificación simple de los protocolos anteriormente descritos para el compuesto 9-3. CUADRO 9

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W1 es S, O o N-R; V1 es N o C; W2 es N o C; V2 es S, O o N-R; a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; s es 1 ó 2; t es 1 , 2 ó 3; X=Y es C=N, N=C o C=C; R es H o alquilo de CrC6; R1 y R5 se seleccionan independientemente de: 1 ) H, 2) (C=O)aOb-alquilo de d-C?0, 3) (C=O)aOb-arilo; 4) (C=O)aOb-alquenilo de C2-Cío, 5) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C10, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) OH, 9) Ob-perfluoroalquilo de C C6, 10) (C=O)a NR7R8, 11) CN, 12) (C=O)aOb-cicloalquilo de C3-C8, y 13) (C=O)aO -heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos j con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R2 y R3 se seleccionan independientemente de: 1 ) H, 2) (C=O)Oa-alquilo de CrC6, 3) (C=O)Oa-arilo; 4) alquilo de C-?-C6, 5) SO2Ra y 6) arilo; R4 se selecciona de: 1 ) (C=O)aOb-alquílo de C C?0, 2) (C=O)aOb-arilo; 3) (C=O)aOb-alquenilo de C2-C?0, 4) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C10, 5) CO2H, 6) halógeno, 7) OH, 8) Ob-perfluoroalquilo de C C6, 9) (C=O)a NR7R8, 10) CN, 11 ) (C=O)aOb-cicloalquilo de C3-C8, y 12) (C=O)aOb-heterociclílo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R6 es: 1 ) (C=O)aOb-alquilo de C1-C10, 2) (C=O)aOb-arilo; 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-C?0, 5) (C=O)aOb-heterociclilo, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) CN, 9) OH, 10) Ob-perfluoroalquilo de C?-C6, 11) Oa(C=O)b NR7R8, 12) oxo, 13) CHO, 14) (N=O)NR7R8, o 15) (C=O)aOb-cicloalquilo de C3-C8, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; R6a es: 1) (C=O)rOs-alquilo (CrC10), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , 2) Orperfluoroalquilo (C1-C3), en donde r es 1 , 3) alquileno(Co-C6)-S(O)mRa, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) alquen¡lo(C2-C10), 9) alquinilo(C2-C?0), 10) cicloalquilo(C3-C6), 11 ) alquileno(C0-C6)-arilo, 12) alquileno(Co-C6)-heterociclilo, 13) alquileno(C0-C6)-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) alquileno(C0-C6)-C(O)Ra,16) C(O)H, 17) alquileno(C0-C6)-CO2H, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, CO2H, O(C=O)alquilo de d-Cß, oxo y N(Rb)2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (C=O)Ob-alquilo de C C?0, 3) (C=O)Cv cicloalquilo de C3-C8, 4) (C=O)b-arilo, 5) (C=O)b-heterociclilo, 6) alquilo de C C?o,7) arilo, 8) alquenilo de C2-C10, 9) alquinilo de C2-C?0, 10) heterociclilo, 11) cicloalquilo de C3-C8, 12) S(O) Ra, y 13) (C=O)NRb2, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; Ra es alquilo^-Ce), cicloalquilo(C3-C6), arilo o heterociclilo; y Rb es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-Cß), (C=O)Oalquilo(C C6), (C=O)alquilo(C1-C6) o S(O)2Ra.

2.- El compuesto de la fórmula I, caracterizado además porque

3.- El compuesto de la fórmula 2, caracterizado además porque s es 1 y t es 1 ó 2; R1 y R5 se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (CO)aOb-alquilo de O?-C6, 3) (C=O)aOb-art.o; 4) (C=0)aCva§quen.lo de C2-C6, __ft H___? ?..li_ _lt__^____^__?^ ^ 5) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C6, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) OH, 9) O perfluoroalquilo de C1-C3, 10) (C=O)a NR7R8, 11) CN, 12) (C=O)aObdcloafquilQ de C3-C6, y 13) (C=O)aOb-heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R4 se selecciona de: 1) (C=O)aOb-alquilo de C C6, 2) (C=O)aOb-arilo; 3) (C=O)aO -alquenilo de C2-C6, 4) (C=O)aOb-alquinilo de C2-C6, 5) CO2H, 6) halógeno, 7) OH, 8) Ob-perfluoroalquilo de C C3, 9) (C=O)a NR7R8, 10) CN, 11 ) (C=O)aOb-cicloalquilo de C3-C6, y 12) (C=O)aOb-heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R6 es: 1 ) (C=O)aO -alquilo de CrC6, 2) (C=O)aOb-arilo; 3) alquenilo de C2-C6, 4) alquinilo de C2-C6, 5) (C=O)aOb-heterociclilo, 6) CO2H, 7) halógeno, 8) CN, 9) OH, 10) Ob-perfluoroalquilo de C1-C3, 11) Oa(C=O)b NR7R8, 12) oxo, 13) CHO, 14) (N=O)NR7R8, o 15) (C=O)aOb-cicbalquilo de C3-C6, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; R6a es: 1) (C=O)rOs-alquilo (C-?-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , 2) O perfluoroalquilo (C1-C3), en donde r es 1 , 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRa, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) alquenilo(C2-C6), 9) alquinilo(C2-C6), 10) cicloalquilo(C3-C6), 11) alquileno(C0-C6)-arilo, 12) alquileno(C0-C6)-heterociclilo, 13) alquileno(C0-Cg)-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) alquileno(Co-C6)- C(O)Ra, 16) C(O)H, 17) alquileno(Co-C6)-CO2H, dicho alquilo, alquenilo, alquinüo, cícloalquilo, arilo y heterociclilo sen opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo de C?-C6, oxo y N(Rb)2; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (C=O)Ob-alquilo de C C6, 3) (C=O)Ob-cicloalquilo de C3-C6, 4) (C=O) -arilo, 5) (C=O)b-heterociclilo, 6) alquilo de C C6, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C6, 9) alquinilo de C2-C6, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C6, 12) S(O)2Ra, y 13) (C=O)NRb2, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a; o R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2, R3 y R5 son H.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque t es 1 , s es 1 , y R1 es H.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 se selecciona de: 1) O-alquileno de C-pCß, 2) (C=O)a- alquileno(C0-C6)-Q, en donde Q es H, OH, CO2H, o O-alquilo de Ci-CQ, 3) O-alquileno de CrCß-heterociclilo, opciponalmente sustituido con uno a * tres sustituyentes seleccionados de R6a, 4) alquileno de C0-C6 NR7R8, 5) (C=O)NR7R8, y 6) O-alquileno de C C3-(C=O)NR7R8.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de: 3-{5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi ]-1H-indol-2-il}-1H- quinolin-2-ona; 3-(5-{2-[(2-metoxetil)amino]etoxi}-1 H-indol-2-il)-2(1 H)- quinolinona; 3-[5-(2-{(2-metoxietil)[(2-metoxi-5-pirimidinil)metil]amino}etoxi)- 1 H-indol-2-il]-2(1 H)-quinolinona; 3-(5-{[(2S,4R)-4-metoxipyrrolidinil]metox¡}-1 H- indol-2-il)-2(1 H)-quinolinona; 3-[5-({(2S,4R)-4-metoxi-1-[(2-metil-5- pirimidinil)metil]pirrolidinil}-metoxi)-1 H-indo!-2-il]-2(1 H)-quinolinona; éster etílico de ácido 1-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]oxi}etil)-4- piperidin-carboxílico; ácido 1-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5- il]oxi}etil)-4- piperidincarboxílico; ácido 3-[ (2S,4R)-4-metoxi-2-({[2-(2-oxo-1,2- dihidro-3-quinolinil)-1 H-¡ndol-5-il]ox¡}-met¡l)pirrol¡dinil]propano¡co; 3-[5-(4- metansulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indo]-2-il]-1 H-quinolin-2-ona; 3-[5-(4- metansulfonil-1-oxi-piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona; 3-[5- (4-acetyl-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona; ?/-Ciclopropil-N- [2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-il)-1 H-indol-5-¡lmetil]-metansulfonamida; 3-[5- (1-piperazinilcarbonil)-1 H-indol-2-il]-2(1 H)-quinolinona; 3-{5-[(4-metil-1- piperazinil)carbonil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona; trifluoroacetato de 1-{[2- (2-oxo-1 ,2-dihidro-1 -quinolinil)-1 H-indol-5-il]carbonil}-4-piperidinaminio; trifluoroacetato de 1 -({[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-indol-5-il]oxi}- acetil)piperazin-4-io; 3-{5-[2-(1 ,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-2-oxoetoxi]-1 H-indol-2- il}-2(1 H)-quinolinona; N-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]metil}- 4-piperidin-carboxamida; 3-{5-[1 -(4-morfolinil)etil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)- quinolinona; 3-{5-[1-(1-pirrolidinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona; 3-{5-[1- (4-acetil-1-piperazinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1 H)-quinolinona; 3-(5-{1-[4- (metilsulfonil)-l -piperazinil]etil}-1 H-indol-2-il)-2(1 H)-quinolinona; 4-amino-N-[2- (2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]-1 -piperidincarboxamida; y 4- amino-N-{[2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1 H-indol-5-il]metil}-1 - piperidincarboxamida, o una sal N-óxido farmacéuticamente aceptable o del mismo.

8.- Una composición que contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- Un método para tratar o prevenir cáncer en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

10.- Un método para tratar o prevenir cáncer de conformidad con la reivindicación 9, en donde el cáncer se selecciona de cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón.

11.- Un método para tratar o prevenir cáncer de conformidad con la reivindicación 9, en donde el cáncer se selecciona de linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama.

12.- Un método para tratar o prevenir una enfermedad en la cual está implicada la angiogénesis, que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

13.- Un método para tratar o prevenir cáncer de conformidad con la reivindicación 12, en donde la enfermedad es una enfermedad ocular.

14.- Un método para tratar o prevenir vascularización retinal, que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

15.- Un método para tratar o prevenir retinopatía diabética, que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

16.- Un método para tratar o prevenir degeneración macular relacionada con la edad, que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

17.- Un método para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

18.- Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada.

19.- Un método para tratar o prevenir una enfermedad dependiente de tirosina cinasa, que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

20.- Una composición farmacéutica hecha al combinar el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21.- Un procedimiento para hacer una composición que consiste en combinar un compuesto de la reivindicación 1 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22.- Un método para tratar o prevenir patologías asociadas con hueso seleccionadas de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

23.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende un segundo compuesto seleccionado de: 1) un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de proteína pemil transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH 9) un inhibidor de transcriptasa reversa, y 10) otro inhibidor de angiogénesis.

24.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el segundo compuesto es inhibidor de angiogénesis seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de tirosina cinasa, un factor de crecimiento derivado de epidermis, un inhibidor de factor m^^^. ____„__»_. »„. ,_,__.____* .__. de crecimiento o derivado de iferotastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP un bloqu€?ador de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatin A-4, escualamina, 6-O-(cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomide, angiostatina, troponina-1 , y un anticuerpo para VEGF.

25.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el segundo compuesto es un modulador de receptor de estrógeno seleccionado de tamoxifen y raloxifen.

26.- Un método para tratar o prevenir cáncer, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con terapia de radiaciones.

27.- Un método para tratar o prevenir cáncer, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un compuesto seleccionado de: 1) un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de proteína pemil transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH 9) un inhibidor de transcriptasa reversa, y 10) otro inhibidor de angiogénesis.

28.- Un método para tratar o prevenir cáncer, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con terapia de radiaciones y un compuesto seleccionado de: 1 ) un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de proteína pemil transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de 5 proteasa de VIH 9) un inhibidor de transcriptasa reversa, y 10) otro inhibidor de angiogénesis.

29.- Un método para tratar o prevenir cáncer, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y paclitaxel o trastuzumab. 10

30.- Un método para tratar o prevenir cáncer, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un antagonista de GPIIb/llla.

31.- El método de la reivindicación 30, en donde el antagonista de GPIIb/llla es tirofiban. 15

32.- Un método para reducir o prevenir daño al tejido después de un evento isquémico cerebral, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. _, *n^£rt, ;