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CN102203112B - 某些化合物、组合物及方法 - Google Patents

某些化合物、组合物及方法 Download PDF

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CN102203112B
CN102203112B CN201180000092.8A CN201180000092A CN102203112B CN 102203112 B CN102203112 B CN 102203112B CN 201180000092 A CN201180000092 A CN 201180000092A CN 102203112 B CN102203112 B CN 102203112B
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Abstract

描述了作为蟾蜍灵衍生物的化合物、药物组合物和治疗癌症的方法。

Description

某些化合物、组合物及方法
本申请要求2010年1月15日提交的美国临时申请No.61/295,177的优先权权益，通过引用将所述申请整体并入本文中。
本发明提供了可用于治疗癌症的某些化合物和其组合物。
癌症可被视作肿瘤细胞与其环境(包括其正常的相邻细胞)之间的通讯中断。在组织内，细胞之间通常交换生长刺激信号和生长抑制信号。通常，细胞在不存在刺激信号时不分裂，同样，在抑制信号的存在下会停止分裂。在癌性状态或肿瘤性状态下，细胞获得“覆盖(override)”这些信号的能力和在正常细胞不会生长的条件下增殖的能力。
蟾蜍灵(Bufalin)是从传统中药蟾酥(toad venom)中分离的蟾蜍二烯羟酸内酯(bufodienolide)的主要成分之一，已发现其在几种癌细胞系有活性。其在动物模型中的抗癌活性已有报道。然而，其临床应用由于其差的溶解度和狭窄的治疗指数而受到限制。
Figure GSB00000648817800011
蟾蜍灵
本发明提供了至少一种化合物，其选自式I化合物及其药学上可接受的盐：
式I
其中
Z选自OR9和NR10R11；其中
R9选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R10选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R11选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R10和R11可任选通过任何居间原子(intervening atoms)连接在一起形成任选取代的杂环烷基环。
本发明还提供了至少一种化合物，其选自式II化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GSB00000648817800021
式II
其中
R1和R2独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R1和R2可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；
每次出现时，R3和R4独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R3和R4可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；
或者R1和一个R3(one occurrence of R3)可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；和
n选自1、2、3、4、5和6。
本发明还提供了至少一种化合物，其选自式III化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GSB00000648817800031
式III
其中
R5选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R6选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧基羰基和-P(＝O)(OR7)(OR8)，其中R7和R8独立选自氢和任选取代的烷基。
本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本文所述化合物。
本发明还提供了包装的药物组合物，其包含本文所述的药物组合物和使用所述组合物来治疗患有癌症的对象(subject)的说明书。
本发明还提供了治疗对象的癌症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的至少一种本文所述化合物。
本文所用的以下词语和短语通常意指具有如下阐述的含义，除非其中使用它们的上下文中另有说明。
以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：
AcOH    ＝乙酸
Boc     ＝叔丁氧基羰基
c-      ＝环
DCC     ＝二环己基碳二亚胺
DIEA    ＝N，N-二异丙基乙胺
DMAP    ＝4-二甲基氨基吡啶
EDC     ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
eq      ＝当量
Et         ＝乙基
EtOAc或EA  ＝乙酸乙酯
EtOH       ＝乙醇
g          ＝克
h或hr      ＝小时
HBTU       ＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt       ＝羟基苯并三唑
HPLC       ＝高压液相色谱
i-         ＝异
kg或Kg     ＝千克
L或l       ＝升
LC/MS      ＝LCMS＝液相色谱-质谱
LRMS       ＝低分辨质谱
m/z        ＝质荷比
Me         ＝甲基
MeOH       ＝甲醇
mg         ＝毫克
min        ＝分钟
mL         ＝毫升
mmol       ＝毫摩尔
n-         ＝正
NaOAc      ＝乙酸钠
PE         ＝石油醚
Ph         ＝苯基
Prep       ＝制备
quant.     ＝定量的
RP-HPLC    ＝反相高压液相色谱
rt或RT     ＝室温
s-         ＝sec-＝仲
t-         ＝tert-＝叔
THF        ＝四氢呋喃
TLC    ＝薄层色谱
UV     ＝紫外
当本文所用的任何变量在化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每一其它出现时的定义。
如本文所用的，不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
本文所用的“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括其中事件或情况发生的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团无意引入在空间上不现实的、不易合成的、和/或本质上不稳定的任何取代或取代方式。
本文所用的“烷基”指具有指定数目的碳原子(通常是1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子)的直链或支链。例如，C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。当对具有具体数目的碳的烷基残基(residue)进行命名时，意欲包括具有该数目的碳的全部直链和支链变体(version)；因此例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指具有1至6个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集(subset)，指与烷基相同但具有两个连接点的残基。亚烷基基团通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键，C1亚烷基是亚甲基基团。
本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。所述基团可以关于一个或多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基；等。在某些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中具有2至6个碳原子。“低级烯基”指具有2至6个碳的烯基基团。
本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些实施方案中，炔基基团具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中具有3至6个碳原子。“低级炔基”指具有2至6个碳的炔基基团。
本文所用的“环烷基”指非芳族碳环，其通常具有3至7个环碳原子。所述环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，以及桥连的和笼形的(caged)环基团，如降冰片烷。
本文所用的术语“烷氧基”指具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基基团通常具有通过氧桥连接的1至7个碳原子。“低级烷氧基”指具有1至6个碳的烷氧基基团。
本文所用的“酰基”指基团H-C(O)-、(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所述。酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基的碳包含于计数的碳原子内。例如，C2酰基为具有式CH3(C＝O)-的酰基。
本文所用的“甲酰基”指基团-C(O)H。
本文所用的“烷氧基羰基”指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基基团具有指定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基基团是通过其氧与羰基连接基(linker)连接的具有1至6个碳原子的烷氧基基团。
本文所用的“叠氮基”指基团-N3。
本文所用的“氨基”指基团-NH2。
本文所用的“单-和二(烷基)氨基”指仲烷基氨基和叔烷基氨基，其中烷基基团如上所定义并具有指定数目的碳原子。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二烷基氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
本文所用的“氨基羰基”指基团-CONRbRc，其中
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc和与它们连接的氮一起形成任选取代的5元至7元含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选包含1个或2个选自O、N和S的另外杂原子；
其中各取代的基团独立被一个或多个独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素(halo)、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“芳基”指6元碳环芳族环，如苯；双环体系，其中至少一个环是碳环芳族环，如萘、茚满和1，2，3，4-四氢化萘；和三环体系，其中至少一个环是碳环芳族环，如芴。
例如，芳基包括与5元至7元杂环烷基环稠合的6元碳环芳族环，所述杂环烷基环含有选自N、O和S的一个或多个杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳族环的此类稠合双环体系，连接点可以在碳环芳族环或杂环烷基环上。将形成自取代的苯衍生物且在环原子上具有自由价的二价基团称为取代的亚苯基基团。从其名称以“基”结尾的一价多环烃基团中通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，如具有两个连接点的萘基基团称为亚萘基。然而，芳基不以任何形式包括杂芳基或与杂芳基重叠，其单独定义如下。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂环烷基芳族环稠合，则所得环体系是杂芳基而不是芳基，如本文所定义。
本文所用的“芳氧基”指基团-O-芳基。
本文所用的“芳烷基”指-烷基-芳基。
本文所用的“甲脒基(carbamimidoyl)”指基团-C(＝NH)-NH2。
本文所用的“取代的甲脒基”指基团-C(＝NRe)-NRfRg，其中
Re选自氢、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；和
Rf和Rg独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，
条件是Re、Rf和Rg中的至少一种不是氢且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自如下的基团置换的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；和
Rb和Rc和与它们连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团为未取代的或独立被一个或多个(如一个、两个或三个)独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“卤素(halo)”指氟(基)(fluoro)、氯(基)(chloro)、溴(基)(bromo)和碘(基)(iodo)。术语“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的“卤代烷基”指具有特定数目的碳原子，被1个或多个卤素原子(至多为最大允许数目的卤素原子)取代的如上定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
本文所用的“杂芳基”指：
5元至7元芳族单环，其含有一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳；
双环杂环烷基环，其含有一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；和
三环杂环烷基环，其含有一个或多个(如1至5个，或在某些实施方案中是1至4个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基包括与5元至7元环烷基或杂环烷基环稠合的5元至7元杂环烷基芳族环。对于其中只有一个环含有一个或多个杂原子的此类稠合双环杂芳基环体系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于(从指定为1位(assigned priority 1)的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。从其名称以“基”结尾的一价杂芳基基团中通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而得到的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，如具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。杂芳基不包括芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，如本文所定义。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物。
本文所用的“杂环烷基”指单个非芳族环，其通常具有3至7个环原子，除1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子，以及包含至少一种前述杂原子的组合。环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。合适的杂环烷基基团包括例如(从指定为1位的连接位置编号)2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。还考虑吗啉基基团，包括2-吗啉基和3-吗啉基(编号中将氧指定为1位)。取代的杂环烷基还包括被一个或多个氧代(＝O)或氧化物(oxide)(-O-)取代基取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环体系，其中一个非芳族环(通常具有3至7个环原子)，除独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含至少一种前述杂原子的组合；且另一个环(通常具有3至7个环原子)任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，且是非芳族的。
本文所用的“硫烷基”指以下基团：-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括C1-C6烷基硫烷基。
本文所用的“亚磺酰基”指以下基团：-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。
本文所用的“磺酰基”指以下基团：-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
本文所用的“取代的”指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被选自指定基团的(取代基)置换，条件是没有超过指定原子的正常价。若取代基为氧代(即，＝O)，那么该原子上的两个氢被置换。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时是允许的。稳定的化合物或稳定的结构表示足够牢固以经受得住从反应混合物中分离及随后配制成具有至少实际用途的试剂的化合物。除非另有规定，将取代基命名入核心结构中。例如，应理解，当列举(环烷基)烷基作为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在该烷基部分中。
除非另有明确定义，本文所用的术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中
Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“取代的酰基”指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基分别指烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的术语“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方案中，取代的烷氧基基团是“多烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，且包括诸如-OCH2CH2OCH3的基团、和二醇醚(glycol ether)(如聚乙二醇)的残基、和-O(CH2CHZO)xCH3，其中x是2-20的整数(如2-10，以及例如2-5)。另一种取代的烷氧基基团是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10的整数，如1-4。
本文所用的“取代的烷氧基羰基”指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中“取代的”指烷基中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“取代的氨基”指基团-NHRd或-NRdRe，其中Rd选自羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的甲脒基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，且其中Re选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如-SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；且
其中任选取代的酰基、任选取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基如本文所定义。
术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。可通过用例如过氧化氢或间氯过苯甲酸处理相应的氨基基团来制备N-氧化物。本领域技术人员熟知用于进行N-氧化的反应条件。
本文所述的化合物包括但不限于其旋光异构体、外消旋体及其其它混合物。在那些情况下，可通过非对称合成或通过拆分外消旋体来获得单一对映体或非对映体(即，光学活性形式)。可例如通过常规方法来实现外消旋体的拆分，所述常规方法例如为拆分剂存在下的结晶法，或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。此外，化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z形式和E形式体(或顺式和反式形式)。当本文中所描述的化合物以各种互变异构体形式存在时，术语“化合物”意欲包括该化合物的所有互变异构体形式。
式I-III的化合物还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物(polymorphs)、假多晶型物(PseudoPolymorph)、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(Conformationalpolymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新颖形式”在本文中可以互换使用，且意味着包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非指特定的结晶形式或无定形形式。类似地，式I-III的化合物的药学上可接受的盐还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如药学上可接受的盐的多晶型物物、假多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。
通过溶剂和化合物的相互作用形成“溶剂合物”。术语“化合物”意欲包括化合物的溶剂合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的溶剂合物。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
式I-III的化合物还包括所述化合物的其它药学上可接受的形式，包括螯合物、非共价络合物、前药和其混合物。
通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位来形成“螯合物”。术语“化合物”意欲包括化合物的螯合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的螯合物。
“非共价络合物”通过化合物与另一分子的相互作用而形成，其中所述化合物和所述分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生络合。此类非共价络合物包括在术语“化合物”中。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“非共价络合物”。
术语“氢键”指负电原子(也称为氢键受体)与连接于第二个相对电负性的原子的氢原子(也称为氢键供体)之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体在医药化学领域是众所周知的。
“氢键受体”指包含氧或氮的基团，如sp2-杂化的氧或氮、醚氧、或亚砜或N-氧化物的氧。
术语“氢键供体”指携带氢的氧、氮或杂芳族碳；含有环氮的基团或含有环氮的杂芳基。
可以不同的富含同位素的形式(例如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集)使用本文所公开的化合物。在一个具体实施方案中，所述化合物在至少一个位置被氘化。可通过美国专利No.5,846,514和6,334,997中描述的方法来制备此类氘化(deuterated)形式。如美国专利No.5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改进功效，并增加药物作用的持续时间。
可使用各种方法合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于Dean，DennisC.编，Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompound for Drug Discovery and Development.[在Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)中]2000，110pp；George W.；Varma，Rajender S，The Synthesis ofRadiolabeled Compound via Organometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；以及Evans，E.Anthony，Synthesis of radiolabeled Compound，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32中。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐(如乙酸盐、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸性盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备加成盐，尤其药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到，可以使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
本文所述的“前药”包括在给予对象时(如经前药的代谢加工)成为式I化合物的任何化合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“前药”。前药的实例包括式I化合物中的官能团(如羧酸基团)的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，如烷基酯，羟烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前药包括低级烷基酯，如乙酯；酰氧基烷基酯，如新戊酰氧基甲基(POM)；糖苷和抗坏血酸衍生物。
其它示例性前药包括羧酸的酰胺。示例性酰胺前药包括例如用胺和羧酸形成的代谢不稳定的酰胺。示例性胺包括NH2、伯胺和仲胺，如NHRx和NRxRy，其中Rx为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基，其为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；杂芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或杂芳基-(C1-C4)-烷基-，且其中Ry具有指定用于Rx的含义(氢除外)，或其中Rx和Ry以及与它们连接的氮一起形成任选取代的4元至7元杂环烷基环，其任选包含一个或两个选自氮、氧和硫的另外杂原子。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，in Edward B.Roche编，Bioreversible carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987和Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier编，1985中。
本文所用的术语“基团(group)”、“基(radical)”或“片段(fragment)”是同义词，意欲表示分子的可连接于键或分子的其它片段的官能团或片段。
本文所用的“调节”指相对于不存在化合物时的活性，作为对本文所述化合物的存在的直接或间接反应的活性变化。该变化可为活性的增加或活性的减少，可能归因于化合物与靶标的直接相互作用或者归因于化合物与一种或多种其它因子的相互作用，所述因子又影响该靶标的活性。例如，化合物的存在可例如通过以下方式来提高或降低靶标活性：直接与靶标结合；直接或间接引起另一种因子来提高或降低该靶标活性；或直接或间接提高或降低细胞或有机体中靶标的存在量。
本文所用的“活性剂”用来表示具有生物学活性的化合物。在某些实施方案中，“活性剂”是具有药学效用的化合物。例如活性剂可为抗癌治疗剂。
本文所用的“显著的”指在统计显著性的标准参数检验(如学生(Student′s)T-检验)中呈统计上显著的任何可检测的变化，其中p＜0.05。
本文所用的“药学上可接受的”组分是适用于人和/或动物而没有不适当的不利副作用(如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的利益/风险比相称的的组分。
本文所用的本文所述化合物的“治疗有效量”指当给予人类对象或非人对象时，有效提供诸如改善症状、延缓疾病进展或预防疾病的治疗益处的量。
“治疗”包括将至少一种式I-III的化合物或其药学上可接受的盐给予需要此类给药的哺乳动物对象(尤其人类对象)，并包括(i)阻止疾病(如癌症)的临床症状的发展，(ii)使疾病(如癌症)的临床症状消退；和/或(iii)用于防止疾病(如癌症)发作的预防性治疗。
本文所用的“癌症”指哺乳动物中发现的所有类型的癌症或新生物(neoplasm)或恶性肿瘤，包括癌(carcinomas)和肉瘤。癌症的实例是脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和成髓细胞瘤。
本文所用的“对象”指已经治疗或即将作为治疗、观察或实验的目标的哺乳动物。本文所述的方法可有用于人的治疗和兽医应用两者。在一些实施方案中，对象是人。
术语“哺乳动物”意欲具有其标准含义，并包括例如人、狗、猫、羊和牛。
本发明提供了至少一种化合物，其选自式I化合物及其药学上可接受的盐：
式I
其中
Z选自OR9和NR10R11；其中
R9选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R10选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R11选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R10和R11可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环。
在一些实施方案中，Z为OR9。在一些实施方案中，R9选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，Z为NR10R11。在一些实施方案中，R10选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，R11选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R10为氢，R11为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R10为氢，R11为烷基。在一些实施方案中，R10和R11连接在一起形成5元至7元杂环烷基环。
在一些实施方案中，式I化合物选自化合物I-a至I-f。
Figure GSB00000648817800201
本发明还提供了至少一种化合物，其选自式II化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GSB00000648817800211
其中
R1和R2独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R1和R2可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；
每次出现时，R3和R4独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R3和R4可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；
或者R1和一个R3可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；和
n选自1、2、3、4、5和6。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立选自氢和任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R1和R2都是氢。
在一些实施方案中，R1和R2连接在一起形成5元至7元杂环烷基环。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立选自氢和任选取代的低级烷基。
在一些实施方案中，n选自1、2和3。
在一些实施方案中，n为1，R1和R3连接在一起形成5元至7元杂环烷基环。
在一些实施方案中，所述式II化合物选自化合物II-a至II-d。
在一些实施方案中，所述式II化合物选自化合物II-e至II-h。
Figure GSB00000648817800222
本发明还提供了至少一种化合物，其选自式III化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GSB00000648817800223
式III
其中
R5选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R6选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧基羰基和-P(＝O)(OR7)(OR8)，其中R7和R8独立选自氢和任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R5选自氢和任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R5选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R5选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R6选自任选取代的烷基。
在一些实施方案中，R6选自任选取代的酰基。在一些实施方案中，R6选自酰基。在一些实施方案中，R6选自乙酰基、丙酰基、异丁酰基和新戊酰基。
在一些实施方案中，R6选自任选取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，R6选自烷氧基羰基。在一些实施方案中，R6选自任选取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基。
在一些实施方案中，R6选自-P(＝O)(OR7)(OR8)，其中R7和R8独立选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R7和R8独立选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R6为-P(＝O)(OH)(OH)。
在一些实施方案中，所述式III化合物选自化合物III-a至III-f。
与蟾蜍灵相比，本文所述化合物可表现出提高的溶解度。可按如下所述来测试本文所述化合物的溶解度。在此类条件下测试时，某些本文所述化合物显示至少两倍于蟾蜍灵的溶解度。在此类条件下测试时，某些本文所述化合物显示至少五倍于蟾蜍灵的溶解度。在此类条件下测试时，某些本文中所述化合物显示至少十倍于蟾蜍灵的溶解度。
可利用本领域熟知的技术，从可商购的原料和试剂来合成本文所述化合物。例如，可如下面参考实施例和反应方案所示来制备本文所述化合物。
蟾蜍灵可从中华大蟾蜍(Bufo gargarizans)或黑眶蟾蜍(B.melanostictus)的皮肤腺获得，且可例如从Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)商购。其它试剂可从例如Sigma-Aldrich Corp.商购或可由本领域技术人员使用常用合成方法容易地制备。
通常，可从蟾蜍灵经活化酯制备式I化合物。可通过标准酰化/酯化方法，从蟾蜍灵制备式II化合物。一种方法中，通过在偶联剂(如DCC、EDC或HBTU)的存在下，使蟾蜍灵与酸反应来实现酯化。可通过标准烷基化/醚形成方法，从蟾蜍灵制备式III化合物。可通过标准方法(例如通过萃取和/或硅胶色谱法或高压液相色谱法)，从反应混合物中纯化所需产物。
可在以药学上可接受的形式配制之前，通常通过标准色谱方法，将本文所述化合物制备成基本纯的形式。
本文所述化合物可用于治疗各种癌症。可通过本文所述的化合物、组合物和方法来预防和/或治疗的癌症包括但不限于人肉瘤和癌，例如癌，例如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、软骨瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管源性癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯肿瘤、宫颈癌、睾丸肿癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、髓细胞单核细胞白血病、单核细胞白血病和红白血病)、慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)、和真性红细胞增多；淋巴瘤(霍奇金病(Hodgkin′s disease)和非霍奇金淋巴病(non-Hodgkin′s disease))、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦(Waldenstrom′s)巨球蛋白血症和重链疾病。
在一些实施方案中，本文所述化合物有用于治疗以下的癌症：
(i)消化系统，非限制性包括食道、胃、小肠、结肠(包括结肠直肠)、肝及肝内胆管、胆囊及其它胆道、胰腺和其它消化器官；
(ii)呼吸系统，非限制性包括喉、肺及支气管和其它呼吸器官；
(iii)乳腺；
(iv)生殖系统，非限制性包括子宫颈、卵巢和前列腺；
(v)泌尿系统，非限制性包括膀胱和肾和肾盂；和
(vi)口腔及咽，非限制性包括舌、口、咽及其它口腔。
在一些实施方案中，本文所述化合物用于治疗结肠直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌和口腔癌。
在一些实施方案中，可将具有所需药学活性的本文所述化合物，作为包含药物赋形剂的药学上可接受的组合物给予本文所述的患者。根据引入方式，可按如下所讨论的各种方式配制所述化合物。制剂中至少一种化合物的浓度可为约0.01-100重量％。
本文所述化合物的给药可用各种方式来进行，所述方式包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、透皮、腹腔内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内给药。
药物剂型包含至少一种本文所述化合物和一种或多种药物赋形剂。如本领域中已知的，药物赋形剂是在各种剂型(例如口服剂型如片剂、胶囊剂和液体剂；局部剂型如皮肤用、眼用和耳用剂型；栓剂；注射剂型；呼吸剂型等)中发挥使药物能被递送或者增强药物递送的作用的次要成分。药物赋形剂包括惰性或非活性成分、实质上促进活性成分的药物效果的增效剂或化学品。例如，药物赋形剂可发挥改善流动特性、产品的均匀性、稳定性、味道或外观，使药剂处理和给药容易化，以方便使用或控制生物利用度的作用。尽管通常将药物赋形剂描述成惰性或非活性的，但本领域理解，药物赋形剂的性能与含有它们的剂型之间存在关系。
适合用作载体或稀释剂的药物赋形剂是本领域中所熟知的，且可用于各种制剂中。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Company(1990)；Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，A.H.Kibbe编，AmericanPharmaceutical Association，and Pharmaceutical Press(2000)；和Handbook ofPharmaceutical Additives，compiled by Michael and Irene Ash，Gower(1995)，通过引用将所述文献的每一篇并入本文中，用于所有目的。
诸如片剂之类的口服固体剂型通常包含一种或多种药物赋形剂，其可例如帮助赋予令人满意的加工和压片特性，或为片剂提供另外合意的物理特性。此类药物赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、聚合物、蜡或其它溶解延迟材料。
用于静脉内给药的组合物通常包含静脉内流体，即，简单化学品(如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液，其可容易地被循环系统携带和吸收。
用于胃肠外给药的剂型通常包含流体，尤其静脉内流体，即，简单化学品(如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液，其可容易地被循环系统携带和吸收。通常用注射用水USP来制备此类流体。通常用于静脉内(IV)使用的流体公开在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott Williams &Wilkins(2005)中。如本领域中所已知，此类IV流体的pH可变化，通常为3.5-8。
本文所述化合物还可与其它众所周知的治疗剂联合使用，所述治疗剂由于其特别有用于对抗受治疗的病症而被选择。例如本文所述化合物可与至少一种另外抗癌药剂和/或细胞毒药剂联合使用。此外，本文所述化合物还可与将细胞表面生长因子受体和引发细胞增殖的核信号连接的信号传导途径的一些部分的其它抑制剂联合使用。
可与本文所述化合物联合使用的此类已知抗癌药剂和/或细胞毒药剂包括：
(i)内科肿瘤学所用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸剂如诸如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)的氟嘧啶、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛(taxotere)和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；
(ii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭药剂(anti-invasion agents)[例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基羟喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和泼舒替尼(bosutinib)(SKl-606)；和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他(marimastat)；尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶(Heparanase)的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及Stern等人(Criticalreviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)公开的任何生长因子抗体或生长因子受体抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)；erbB2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(RI15777)和氯那法尼(lonafarnib)(SCH66336))；通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂；c-kit抑制剂；abl激酶抑制剂；P13激酶抑制剂；Plt3激酶抑制剂；CSF-IR激酶抑制剂；IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和依赖于细胞周期蛋白的激酶抑制剂，如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成药剂，如抑制血管内皮生长因子的效应的那些[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(AvastinTM)；和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、诸如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中公开的那些的化合物以及通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αv～3功能的抑制剂和血管生成抑制素)]；
(vi)血管破坏剂，如风车子抑碱(combretastatin)A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如针对以上列出的靶标的那些，如ISIS 2503(一种抗-ras反义)；
(ix)基因治疗方法，包括例如置换代异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因导向的酶前药治疗(gene-directedenzyme pro-drug therapy))方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法；和提高对象对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，例如多药耐药性基因疗法(multi-drug resistance gene therapy)；和
(x)免疫治疗方法，包括例如提高对象的肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子(如白介素2、白细胞4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞麻痹(anergy)的方法；使用转染的免疫细胞(如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗独特型抗体的方法。
某些实施方案中，将至少一种化合物与选自以下的一种或多种药剂联合给药：紫杉醇(pacliataxel)、硼替佐米(bortezomib)、达卡巴嗪、吉西他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、卡培他滨(capecitabine)、多西他赛、厄洛替尼、芳化酶抑制剂(如AROMASINTM(依西美坦))和雌激素受体抑制剂(如FASLODEXTM(氟维司群))。
当将本文所述化合物给予人类对象时，通常由开处方医师来确定日剂量，其中所述剂量通常根据个体对象的年龄、体重和反应，以及对象的症状的严重性而变化。
在一种示例应用中，将合适量的至少一种化合物给予经受癌症(例如乳腺癌)治疗的哺乳动物。通常以每天约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重(单剂量给药或分开的剂量给药)，如每天至少约0.1mg/kg体重的量进行给药。特定治疗剂量可包括例如约0.01mg-约1000mg化合物，如包括例如约1mg-约1000mg。单位剂量的制剂中，至少一种化合物的量可根据特定应用而在约0.1mg-1000mg，例如约1mg-300mg，例如10mg-200mg范围内变化或调节。给药量将根据所用的至少一种化合物的特定IC50值和主治医师考虑诸如健康、体重和年龄之类的因素的判断而变化。在其中本文所述至少一种化合物不是唯一活性成分的联合应用中，有可能给予较少量的所述至少一种化合物，且仍具有治疗或预防效果。
在一些实施方案中，药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，将制剂细分成含有适量(例如达到所需目的的有效量)的活性组合物的单位剂量。
采用的实际剂量可根据对象的需求和受治疗的病症的严重性而变化。用于特定情况的恰当剂量的确定属于本领域技能。通常，用小于至少一种化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，通过小量提高该剂量直到达到这种情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，可将总日剂量分开并分批给药。
本文所述至少一种化合物和其它化学治疗剂和/或放射疗法(如果可用)的给药量和给药频率将根据主治医师考虑诸如对象的年龄、状况和(身材)大小及受治疗的疾病的严重性之类的因素的判断而调节。
可根据本领域中熟知的治疗规程(therapeutic protocols)给予化学治疗剂和/或放射疗法。对于本领域技术人员显然的是，化学治疗剂和/或放射疗法的给予可根据受治疗的疾病和该化学治疗剂和/或放射疗法对该疾病的已知效果而变化。另外，根据熟练医师的知识，治疗规程(例如剂量和给药时间)可鉴于观察到的所给予的治疗剂(即，抗肿瘤剂或放射)对对象的影响并鉴于观察到的疾病对所给予的治疗剂的反应而变化。
另外，通常，本文所述至少一种化合物不需要作为化学治疗剂在同一药物组合物中给药，且由于不同的物理和化学特性，可通过不同的途径给药。例如，可口服给予化合物/组合物，以产生并保持其良好的血液水平，而化学治疗剂可静脉内给药。同一药物组合物中给药方式和给药的合理性(可能时)的确定完全属于熟练医师的知识范围。可根据本领域已知的确立规程进行最初给药，然后基于观察到的效果，可由熟练医师调节给药的剂量、方式和给药次数。
对化合物(适当时，和化学治疗剂和/或放射)的特定选择将取决于主治医师的诊断及他们对对象状况的判断和适当的治疗规程。
可根据增殖疾病的性质、对象的状况和与所述化合物/组合物联合给药(即，在单一治疗规程内给药)的化学治疗剂和/或辐射的实际选择，同时(例如，同时、基本同时或在同一治疗规程内)或按序给予本文所述化合物(适当时，和化学治疗剂和/或放射)。
在联合应用和使用中，化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射不需要同时给药或基本同时给药，化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射的最初给药次序可能不重要。因此，可首先给予本文所述至少一种化合物，然后给予化学治疗剂和/或放射；或首先给予化学治疗剂和/或放射，然后给予本文所述至少一种化合物。在单一治疗规程中可重复这种交替给药。在评价受治疗的疾病和对象的状况后，确定治疗规程中的给药顺序和各治疗剂的给药重复次数完全属于熟练医师的知识范围。例如，可首先给予化学治疗剂和/或放射，然后通过给予至少一种本文所述化合物继续治疗，然后(如果确定有利的话)给予化学治疗剂和/或放射等，直到完成治疗规程。
因此，根据经验和知识，执业医生能随着治疗的进行，根据个体对象的需求调整用于治疗的化合物/组合物的各种给药规程。
主治医生判断在所给予的剂量下治疗是否有效时，将考虑对象的总体健康以及更多的确定体征，如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。可通过标准方法(如放射研究，例如CAT或MRI扫描)测量肿瘤尺寸并可使用连续测量来判断肿瘤的生长是否已被推迟或甚至逆转。疾病相关症状(如疼痛)的减轻和总体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
实施例
以下实施例用于更充分地描述使用本发明的方式。提供这些实施例，用于说明目的而不应用于限定本发明的真正范围。
实施本文所述方法的步骤中，当然应理解，对特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等的提及无意用于限制，而应理解成包括本领域普通技术人员会认为在提出该讨论的特定上下文中感兴趣或有价值的所有相关材料。例如，通常有可能用一种缓冲剂体系或培养基代替另一种缓冲剂体系或培养基且仍然获得类似(如果不是相同)的结果。本领域技术人员具有此类体系和方法的充足知识，从而能够(无需过度试验)做出此类替代，以便在使用本文所公开的方法和步骤中最好地服务其目的。
实施例I：(R)-2-氨基丙酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯的制备
Figure GSB00000648817800321
(R)-2-氨基丙酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
向Boc-氨基酸(11.3mg，0.06mmol，1.2eq)、HOBT(9.7mg，0.072mmol，1.44eq)、EDC(13.8mg，0.072mmol，1.44eq)和DMAP(16.8mg，0.15mmol，3eq)在CH2Cl2中的溶液中加入蟾蜍灵(20mg，0.05mmol)。将混合物在37℃下搅拌16h，然后通过制备TLC(PE/EA＝1∶1)纯化，得到(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(23mg，79.8％)。
Figure GSB00000648817800323
在0℃下，向(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯在EtOAc(3mL)中的溶液中逐滴加入HCl(4M EtOAc溶液，3mL)。30分钟后将所得混合物温热至室温并搅拌2h。该混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭，并用EtOAc(20mL X 3)萃取。有机层用H2O(10mL X 4)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，减压浓缩。然后通过制备TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)将粗产物纯化，得到白色固体状的(R)-2-氨基丙酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(8mg，43％产率)。LRMS(M+H+)m/z 458.5.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.89(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.17(d，J＝9.6Hz，1H)，5.02(m，1H)，3.54(m，1H)，2.43-2.48(m，1H)，1.08-2.15(m，24H)，0.88(s，3H)，0.62(s，3H)。
实施例II：(2-(吡咯烷-1-基)乙基)碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯的制备
Figure GSB00000648817800331
(2-(吡咯烷-1-基)乙基)碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure GSB00000648817800332
向1(60mg，0.15mmol)和DMAP(16.8mg，0.15mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DIEA(77.4mg，0.6mmol)和氯甲酸(carbonochloridate)4-硝基苯酯(60.6mg，0.3mmol)。将混合物在37℃下搅拌16h，然后通过制备TLC(PE/EA＝1∶1)纯化，得到白色固体状的4-硝基苯基碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(72mg，87.1％)。
Figure GSB00000648817800341
向4-硝基苯基碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(24mg，0.044mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入2-(吡咯烷-1-基)乙醇(50.6mg，0.44mmol，10eq)、DIEA(22.7mg，0.176mmol，4eq)和DMAP(19.7mg，0.176mmol，4eq)。将所得混合物在40℃下搅拌16h，然后通过制备TLC纯化，得到白色固体状的2-(吡咯烷-1-基)乙基碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(20mg，87.0％)。LRMS(M+H+)m/z 528.4.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.01(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.44(m，1H)，6.29(d，J＝10.0Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.35(t，J＝5.4Hz，2H)，3.12(m，2H)，2.96(m，4H)，2.55-2.60(m，1H)，1.08-2.15(m，25H)，0.99(s，3H)，0.73(s，3H)。
实施例III：4-(((((3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)羰基)氨基)丁酸的制备
Figure GSB00000648817800342
4-(((((3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)羰基)氨基)丁酸
Figure GSB00000648817800351
向4-硝基苯基碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(20mg，0.036mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入4-氨基丁酸(37.1mg，0.36mmol，10eq)、DIEA(18.6mg，0.144mmol，4eq)和DMAP(16.1mg，0.144mmol，4eq)。将所得混合物在40℃下搅拌16h，然后通过制备TLC纯化，得到白色固体状的4-(((3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基氧基)羰基氨基)丁酸(10mg，53.5％)。LRMS(M-H+)m/z 514.4。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.89(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.03(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，1.08-2.15(m，25H)，0.87(s，3H)，0.62(s，3H)。
实施例IV：(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯的制备
Figure GSB00000648817800352
(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure GSB00000648817800361
向4-硝基苯基碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(29mg，0.054mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(61.6mg，0.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后通过制备TLC纯化，得到白色固体状的(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(21mg，75％)。LRMS(M+H+)m/z 527.5。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.89(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.35(m，2H)，3.12(m，2H)，2.46(m，1H)，1.08-2.15(m，29H)，0.87(s，3H)，0.62(s，3H)。
实施例V：哌嗪-1-甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯的制备
Figure GSB00000648817800362
哌嗪-1-甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure GSB00000648817800363
向4-硝基苯基碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(29mg，0.054mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入哌嗪(46.4mg，0.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后通过制备TLC纯化，得到白色固体状的哌嗪-1-甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(18.6mg，69.2％)。LRMS(M+H+)m/z499.5。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.90(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.89(m，1H)，3.41(m，4H)，2.77-2.80(m，4H)，2.44-2.48(m，1H)，1.08-2.15(m，21H)，0.88(s，3H)，0.62(s，3H)。
实施例VI：(2-吗啉代乙基)氨基甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯的制备
Figure GSB00000648817800371
(2-吗啉代乙基)氨基甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure GSB00000648817800372
向4-硝基苯基碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(29mg，0.054mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入2-吗啉代乙胺(70.2mg，0.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后通过制备TLC纯化，得到白色固体状的(2-吗啉代乙基)氨基甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯(18mg，61.4％)。LRMS(M+H+)m/z 543.4。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.89(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.59(m，4H)，3.16(m，2H)，2.46(m，2H)，2.41(m，5H)，1.08-2.15(m，21H)，0.87(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例VII：另外化合物
使用与上述那些相似的方法，还制备了以下化合物。
Figure GSB00000648817800381
Figure GSB00000648817800391
实施例VIII：平衡溶解度的测量
在水性缓冲液中测量化合物的平衡溶解度。将过量的固体化合物加入到缓冲溶液中，对样品进行简短声处理，然后在室温下振动24h。将该样品过滤并通过HPLC UV来分析浓度。在甲醇或乙腈中制备各化合物的0.2mg/mL标准溶液并用作定量用的外标。在NaOAc/AcOH缓冲液(100mM，pH 5.0)中的蟾蜍灵和本文具体描述的四种化合物的数据如下所示。
实施例IX：肿瘤细胞中细胞生长的抑制
使用MTT检测法(Mosmann，T.，Journal of Immunological Methods，1983，65，55-63)来测量化合物对细胞生长的抑制。肿瘤细胞系购自ATCC(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)，Manassas，VA)。在含有5％CO2的加湿空气气氛中，于37℃将所有细胞系保持在补充有10％胎牛血清(FBS，Hyclone)、谷氨酰胺(2mM，Hyclone)和抗生素(青霉素100U/mL和链霉素50μg/mL)的RPMI 1640(Hyclone)中。将紫杉醇(阳性对照物，Sigma)和化合物溶解于DMSO(Sigma)中，培养基中DMSO的终浓度为1％。以4000细胞/96孔板的孔的密度将肿瘤细胞接种(plated)于96孔板中，并使之贴壁/生长24h。然后用各种浓度的药物对它们处理72h。使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓(MTT，Sigma)来测定加入化合物时的活细胞的数目和72h接触化合物后剩余的细胞数目。通过测量570nM处的吸光度来将72h后剩余的细胞数目与加入化合物时的活细胞数目进行比较，以进行生长抑制率计算。
所有浓度的化合物一式三份进行测试，对照物取对4孔的平均值。通过使用GraphPad Prism 5将化合物浓度对处理孔中的抑制百分率作图来计算IC50。蟾蜍灵和代表性化合物的数据如下所示。
表I A549细胞中代表性化合物的抑制活性
Figure GSB00000648817800401
Figure GSB00000648817800411
表II Bcap-37细胞中代表性化合物的抑制活性
Figure GSB00000648817800421
实施例X：异种移植瘤模型(Xenograft Model)中肿瘤生长的抑制
将细胞移植在BALB/c雌性裸鼠中并使其生长为异种移植瘤(tumorxenografts)。当肿瘤达到150-200mm3时，使用随机化区组设计，基于小鼠的肿瘤体积将小鼠分为治疗组和对照组。各组含有10只携带肿瘤的小鼠。使用测径器，按两维测量肿瘤，每周测量两次，使用等式V＝0.5x a x b2(其中a和b分别为肿瘤的长径和短径)，从两维测量(值)计算肿瘤体积。然后使用肿瘤体积来计算T/C值。T/C值是抗癌功效的指示；T和C分别是治疗组和对照组在给定日的平均体积。实施例IX中具体描述的化合物之一的数据如下所示。
Figure GSB00000648817800422
尽管已显示和描述了一些实施方案，但可对其进行各种改进和替代而不背离本发明的精神和范围。例如，用于权利要求的阐释目的，下文中列出的权利要求无意以比其书面语言更窄的任何方式来解释，因此无意将来自说明书的示例性实施方案曲解权利要求。从而，应理解，对本发明进行说明性地描述，而非对权利要求的范围进行限制。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB0000120886820000011
其中
Z选自OR9和NR10R11；其中
R9是被3-7元单个非芳族环取代的C1-8烷基，所述单个非芳族环含有1-3个选自氮和氧的杂原子，且含有至少2个碳原子；
或是被双环体系取代的C1-8烷基，所述双环体系中一个3-7元非芳族环，除独立选自氮和氧的1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含至少一种前述杂原子的组合；且另一个3-7元非芳族环任选地包含1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
R10是氢；
R11是被3-7元单个非芳族环取代的C1-8烷基，所述单个非芳族环含有1-3个选自氮和氧的杂原子，且含有至少2个碳原子；
或是被双环体系取代的C1-8烷基，所述双环体系中一个3-7元非芳族环，除独立选自氮和氧的1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含至少一种前述杂原子的组合；且另一个3-7元非芳族环任选地包含1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
或者R10和R11连接在一起形成5元至7元杂环烷基环。
2.权利要求1所述的化合物，其中Z为OR9。
3.权利要求1所述的化合物，其中Z为NR10R11。
4.权利要求3所述的化合物，其中R10为氢，R11是被3-7元单个非芳族环取代的C1-8烷基，所述单个非芳族环含有1-3个选自氮和氧的杂原子，且含有至少2个碳原子；
或是被双环体系取代的C1-8烷基，所述双环体系中一个3-7元非芳族环，除独立选自氮和氧的1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含至少一种前述杂原子的组合；且另一个3-7元非芳族环任选地包含1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子。
5.权利要求3所述的化合物，其中R10和R11连接在一起形成5元至7元杂环烷基环。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下化合物：
Figure FSB0000120886820000021
(2-(吡咯烷-1-基)乙基)碳酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)16氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，
Figure FSB0000120886820000022
(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)16氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，和
Figure FSB0000120886820000031
哌嗪-1-甲酸(3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-14-羟基-10，13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)16氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯。
7.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-6中任一项所述的化合物。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中将所述组合物配制成选自如下的形式：片剂、胶囊剂、散剂、液体剂、混悬剂、栓剂和气雾剂。
9.包装的药物组合物，其包含权利要求7或8所述的药物组合物和使用所述组合物来治疗患有癌症的对象的说明书。
10.权利要求1-6中任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
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