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JP2002536414A - 血管形成阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

血管形成阻害剤としてのキナゾリン誘導体

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JP2002536414A JP2000598164A JP2000598164A JP2002536414A JP 2002536414 A JP2002536414 A JP 2002536414A JP 2000598164 A JP2000598164 A JP 2000598164A JP 2000598164 A JP2000598164 A JP 2000598164A JP 2002536414 A JP2002536414 A JP 2002536414A
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methoxy
yloxy
alkoxy
quinazoline
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プレ，パトリック
ストークス，エライン・ソフィー・エリザベス
マッカーレシャー，ダレン
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉの化合物［式中、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり；Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり；ｎは０〜５の整数であり；ｍは０〜３の整数であり；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し（ここで、Ｘ1及びＲ5は本明細書に定義される通りである）；Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56Ｘ10を表す（ここで、Ｘ10及びＲ56は本明細書に定義される通りである）］、及びその塩の、温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用、そのような化合物の製造法、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物群に関する。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩はＶＥＧＦの作用を阻害し、これは癌及び慢性関節リウマチを含む数多くの病態の治療において有用な特性である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、キナゾリン誘導体、それらを製造する方法、それらを有効成分とし
て含有する医薬組成物、血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連した病態
の治療法、医薬品としてのそれらの使用、及びヒトのような温血動物において抗
血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造
におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び女性生殖機能の諸因子を含む多種多
様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病的な血管
形成は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ
肉腫及び血管腫を含む病態に関連づけられている（Fan et al., 1995, Trends P
harmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血
管透過性の変化は、正常と病的な生理学的プロセスのいずれにも何らかの役割を
演じると考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 82
9-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）
。酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増
殖因子（ＶＥＧＦ）を含む、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつか
のポリペプチドが同定されてきた。その受容体の発現が制限されているために、
ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対
的に特異的である。最近の証拠は、正常及び病的な血管形成（Jakeman et al.,
1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Rese
arch and Treatment, 36: 139-155）と血管透過性（Connolly et al, 1989, J.
Biol. Chem. 264: 20017-20024）のいずれにもＶＥＧＦが重要な促進剤であるこ
とを示している。ＶＥＧＦを抗体で封鎖してＶＥＧＦ作用に拮抗させると、腫瘍
増殖を阻害し得る（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性ＦＧＦ（
ｂＦＧＦ）は血管形成の強力な促進剤であり（例えば、Hayek et al, 1987, Bio
chem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）、上昇したＦＧＦレベルが癌患者
の血清（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-39
2）と尿（Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85: 241-242）で見出さ
れている。
【０００３】 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を介した生化学的シグナ
ルの伝達に重要である。こういった膜貫通分子は、細胞外のリガンド結合ドメイ
ンと形質膜内のセグメントを介して連結した細胞内チロシンキナーゼドメインか
らなる。リガンドが受容体に結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活
性が刺激され、受容体と他の細胞内分子の両方にあるチロシン残基がリン酸化さ
れる。チロシンのリン酸化におけるこういった変化はシグナル伝達カスケードを
始動させ、多種多様な細胞性の応答を導く。今日までに、アミノ酸配列の相同性
により定義される、少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが同定され
ている。現在、これらサブファミリーの１つは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容
体（Ｆｌｔ又はＦｌｔ１）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ；Ｆｌｋ
−１とも言われる）、及びもう１つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ
４）に含まれる。これら関連したＲＴＫの２種である、ＦｌｔとＫＤＲは、高い
親和性でＶＥＧＦに結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Scie
nce 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,
187: 1579-1586）。異種細胞において発現されるこれら受容体に対するＶＥＧ
Ｆの結合は、細胞内タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出の変化
に関連づけられてきた。
【０００４】 本発明は、ＶＥＧＦの諸作用を著しく阻害する化合物の発見に基づいていて、
これは、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び
慢性の腎障害、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢
痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う
眼疾患といった血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連づけられる病的状
態の治療において有用な特性となる。本発明の化合物は、上皮増殖因子（ＥＧＦ
）受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し、より
高い効力を概して有する。試験した本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシン
キナーゼに抗する活性を有するので、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては
顕著な効果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な
量で使用し得る可能性がある。本発明の化合物は、ＦＧＦ Ｒ１受容体チロシン
キナーゼよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を概して
有する。試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗す
る活性を有するので、ＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対しては顕著な効
果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用
し得る可能性がある。
【０００５】 本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１０】
【０００７】 ［式中： 環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族
であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合
により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり
； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ
−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又
は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下
の２２群の１つから選択される： １）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し
、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11
はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ1 5 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1- 3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19
−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及
びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル
、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
シＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカ
ルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ
Ｃ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは
０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式
基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよ
い）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっ
ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又
は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素
、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（こ
こで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立
して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり
、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有し
ていてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ 31 、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても
異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3
アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
よい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37 ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
Ｒ29は上記に定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ 42 ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29は上記に定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ 47 ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29は上記に定義される通りである）； １６）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51 −、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及
びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）； １７）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）； ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-4アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9は上記に
定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ54及びＲ 55 は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及
びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素
環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有して
いてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シア
ノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4
アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（
ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独
立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であ
り、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有
していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ54は
水素ではあり得ない； さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル
基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換
基を有していてもよい｝； Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ
、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニ
トロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル
スルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバ
モイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバ
モイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7 アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56 Ｘ10を表し｛ここで、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表し（ここ
でＲ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又
はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ56は以下の２２群の１つから
選択される： １）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ11Ｃ（Ｏ）Ｒ62（ここでＸ11は−Ｏ−又は−ＮＲ63−を表
し、Ｒ63は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ6 2 はＣ1-3アルキル、−ＮＲ64Ｒ65又は−ＯＲ66を表し、ここでＲ64、Ｒ65及びＲ 66 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1 -3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69−、−ＳＯ2ＮＲ7 0 −、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、ここでＲ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71及
びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ67は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
く、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキ
ル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコ
キシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル
）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1 -4 アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
よい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））； ４）Ｃ1-5アルキルＸ13Ｃ1-5アルキルＸ14Ｒ73（ここで、Ｘ13及びＸ14は同じで
あっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ74Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ75−、−ＳＯ2ＮＲ76−、−ＮＲ77ＳＯ2 −又は−ＮＲ78−であり、ここでＲ74、Ｒ75、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれぞれ独
立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ73は
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ79（ここでＲ79は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（こ
こで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立
して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり
、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有し
ていてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）； ９）Ｒ80（ここでＲ80はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ81Ｒ 82 、−ＮＲ83Ｃ（Ｏ）Ｒ84（ここでＲ81、Ｒ82、Ｒ83及びＲ84は同じであっても
異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3
アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
よい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ15Ｒ80（ここで、Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ85Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ86−、−ＳＯ2ＮＲ87−、−ＮＲ 88 ＳＯ2−又は−ＮＲ89−を表し、ここでＲ85、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88及びＲ89はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ80は上記に定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ16Ｒ80（ここで、Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ90Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ91−、−ＳＯ2ＮＲ92−、−Ｎ
Ｒ93ＳＯ2−又は−ＮＲ94−を表し、ここでＲ90、Ｒ91、Ｒ92、Ｒ93及びＲ94は
それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
し、Ｒ80は上記に定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ17Ｒ80（ここで、Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ95Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ96−、−ＳＯ2ＮＲ97−、−Ｎ
Ｒ98ＳＯ2−又は−ＮＲ99−を表し、ここでＲ95、Ｒ96、Ｒ97、Ｒ98及びＲ99は
それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
し、Ｒ80は上記に定義される通りである）； １６）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ80（ここで、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ101−、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ102−、−ＮＲ103ＳＯ2−又は−ＮＲ104−を表し、ここでＲ100、Ｒ101、Ｒ10 2 、Ｒ103及びＲ104はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
シＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）； １７）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に定
義される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に
定義される通りである）； ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に
定義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-4アルキルＲ105（Ｃ1-4アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18は上
記に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、Ｒ105
及びＲ106は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ
、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽
和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を
有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1- 4 シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの
基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮか
ら独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基
であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基
を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ 105 は水素ではあり得ない； さらに、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニ
ル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置
換基を有していてもよい｝］、 又はその塩、又はそのプロドラッグ（例えばエステル、アミド及びスルフィド）
の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効
果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【０００８】 本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉの化合物：
【０００９】
【化１１】
【００１０】 ［式中： 環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族
であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合
により含有し得る９〜１０員の二環式部分であり； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり； Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ
、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニ
トロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル
スルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバ
モイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバ
モイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3 -7 アルキレン鎖を表し； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ
−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又
は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下
の２１群の１つから選択される： １）水素、又は置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択
される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し
、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11
はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ1 5 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1- 3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19
−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及
びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していて
もよい）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっ
ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又
は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素
又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択
される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ 31 及び−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであって
も異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2- 3 アルキルを表す）から選択される置換基を、利用可能な炭素原子上に、５個ま
で有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37 ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
Ｒ29は上記に定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ 42 ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29は上記に定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ 47 ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29は上記に定義される通りである）； １６）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51 −、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及
びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）； １７）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）｝］、及びその塩、及びそのプロドラッグ（例えばエステ
ル、アミド）の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管
透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００１１】 好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ
原子を場合により含有し得る９〜１０員芳香族の二環式部分である。 より好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘ
テロ原子を場合により含有し得る９〜１０員複素芳香族の二環式部分である。
【００１２】 特に、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する９〜１０員複素芳香族の二環
式部分である。 本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する９員
の複素芳香族の二環式部分、例えばインドリルである。
【００１３】 本発明のもう１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する
１０員の複素芳香族の二環式部分、例えばキノリニルである。 特定すると、環Ｃはインドリル又はキノリニルである。
【００１４】 好ましくは、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は直接の結合である。 より好ましくは、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である。 特に、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−、特定すると−Ｏ−である。
【００１５】 有利には、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ 60 ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表す（ここでＲ57、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００１６】 好ましくは、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
Ｒ60ＳＯ2（ここでＲ57及びＲ60はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表
す）−又は−ＮＨ−を表す。
【００１７】 より好ましくは、Ｘ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ57は
水素又はＣ1-2アルキルを表す）−又は−ＮＨ−を表す。 特に、Ｘ10は−Ｏ−又は−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ57は水素又はＣ1-2ア
ルキルを表す）、より好ましくは−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）、特定すると−Ｏ−
を表す。
【００１８】 本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ10は−Ｏ−又は直接の結合を表す。 有利には、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）
−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ68、Ｒ71及びＲ72はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００１９】 好ましくは、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を
表す（ここでＲ72は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。 より好ましくは、Ｘ12は−Ｏ−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ72は水素又は
Ｃ1-2アルキルを表す）。
【００２０】 本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ12は−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ71ＳＯ2 −又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2
アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２１】 有利には、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ104は水素
、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。 好ましくは、Ｘ18は−Ｏ−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ104は水素又はＣ 1-2 アルキルを表す）。
【００２２】 本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ18は−Ｏ−、−ＣＯＮＲ101−又は−Ｎ
Ｒ104−を表す（ここでＲ101及びＲ104はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキ
ルを表す）。
【００２３】 有利には、Ｒ67は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原
子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ
、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシ
アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルス
ルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3ア
ルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1 -3 アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄ
の基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮ
から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式
基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換
基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
【００２４】 好ましくは、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリ
ジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ 1-3 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ 1-2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル
、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコ
キシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3ア
ルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄ
はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニ
ル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式
基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよ
い）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２５】 より好ましくは、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチ
ジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ
、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシ
アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルス
ルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3ア
ルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1 -3 アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄ
の基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル
、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモル
ホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を
有していてもよい。
【００２６】 特に、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モ
ルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル
）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロ
リジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及び
チオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の
置換基を有していてもよい。
【００２７】 好ましくは、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリ
ジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ 1-3 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ 1-2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル
、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコ
キシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3ア
ルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄ
はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニ
ル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式
基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよ
い）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２８】 より好ましくは、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチ
ジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ
、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシ
アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルス
ルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3ア
ルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1 -3 アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄ
の基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル
、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモル
ホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を
有していてもよい。
【００２９】 特に、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モ
ルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル
）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロ
リジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及び
チオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の
置換基を有していてもよい。
【００３０】 有利には、Ｒ105及びＲ106は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して
選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当
該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1 -3 アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1 -3 アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボ
ニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミ
ノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルア
ミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ、及び−（
−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０
又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原
子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから
選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又
は２個の置換基を有し得る。
【００３１】 好ましくは、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ
独立して選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シ
アノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、
Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1- 3 アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、
Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル
、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アル
コキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１
であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択
される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又は
それ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有
していてもよい。
【００３２】 より好ましくは、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択さ
れ、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシ
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカル
ボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルア
ミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル
アミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（
−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０
又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼ
チジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）か
ら選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００３３】 特に、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチ
ジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択され、当該基
は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、
ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル
、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であ
る）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００３４】 有利には、Ｒ1はオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シ
アノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイル、ニト
ロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルス
ルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモ
イル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモ
イル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、
Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7ア
ルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56Ｘ 10 を表す｛ここで、Ｘ10は上記に定義される通りであり、Ｒ56は以下の９群の１
つから選択される： １）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12及びＲ67は上記に定義される通りであ
る）； ２）Ｒ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）； ３）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）； ４）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）； ５）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）； ６）Ｃ1-3アルキルＸ18Ｃ1-3アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義さ
れる通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義
される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義
される通りである）；及び ９）Ｃ1-3アルキルＲ105（Ｃ1-3アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18、ｘ、
ｙ、Ｒ105及びＲ106は上記に定義される通りである）； 及び、さらにここで、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2- 5 アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそ
れ以上の置換基を有していてもよい、但し、Ｘ10が直接の結合であるときは、Ｒ 56 はＲ79ではない｝。
【００３５】 好ましくは、Ｒ1はオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2
アルキル、Ｃ1-2アルコキシメチル、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-2ハロアルキル、
シアノ、アミノ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-3アルカノイルオキ
シ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルアミノ、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-2ア
ルキルスルファニル、Ｃ1-2アルキルスルフィニル、Ｃ1-2アルキルスルホニル、
カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）
カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルアミノスルホニル、Ｎ，
Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）
アミノ、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）アミノ、又
は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表す。
【００３６】 より好ましくは、Ｒ1はオキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシメチル、アミノ
、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルを表す。
【００３７】 特に、Ｒ1はメチル、アミノ、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲノを表
す。 特定すると、Ｒ1はメチル、フルオロ、クロロ又はブロモ、より特定すると、
メチル又はフルオロを表す。
【００３８】 好ましくは、ｎは０〜３の整数である。 より好ましくは、ｎは０、１又は２である。 好ましくは、ｍは０〜２の整数、より好ましくは１又は２、最も好ましくは２
である。
【００３９】 有利には、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ 9 ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表す（ここでＲ6、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水
素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４０】 好ましくは、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
Ｒ9ＳＯ2−（ここでＲ6及びＲ9はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表
す）又はＮＨを表す。
【００４１】 より好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ6は
水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。 特に、Ｘ1は、−Ｏ−又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ6は水素又はＣ1-2アル
キルを表す）、より特には、又は−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、特定すると−Ｏ
−を表す。
【００４２】 本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ1は、−Ｏ−又は直接の結合を表す。 有利には、Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表す（ここでＲ12は水素、Ｃ1-3アル
キル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４３】 有利には、Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−
、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ17、Ｒ20及びＲ21はそれぞ
れ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４４】 好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表
す（ここでＲ21は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。 より好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ21は水素又は
Ｃ1-2アルキルを表す）。
【００４５】 本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ3は−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ20ＳＯ2
−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2
アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４６】 有利には、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1 -3 アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４７】 好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ
−、−Ｓ−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2 アルコキシエチルを表す）。
【００４８】 より好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ
−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。 有利には、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素、
Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４９】 好ましくは、Ｘ6は−Ｏ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素又はＣ1-2 アルキルを表す）。 有利には、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素、
Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００５０】 好ましくは、Ｘ7は−Ｏ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素又はＣ1-2 アルキルを表す）。 有利には、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素、
Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００５１】 好ましくは、Ｘ8は−Ｏ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素又はＣ1-2 アルキルを表す）。 有利には、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素、
Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００５２】 好ましくは、Ｘ9は−Ｏ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素又はＣ1-2 アルキルを表す）。 本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−又は−
ＮＲ53−を表す（ここでＲ50及びＲ53はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキ
ルを表す）。
【００５３】 好便には、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジ
ニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3
ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、
ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキ
シ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アル
キル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは
ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル
、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基
はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい
）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５４】 有利には、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル
、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル
、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニル
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3 アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）
アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキ
ル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（こ
こで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチル
ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノか
ら選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有してい
てもよい。
【００５５】 本発明の１つの態様では、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基は−（−Ｏ−） f （Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１で
あり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル
、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択さ
れる１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５６】 特に、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モ
ルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1 -3 アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1 -3 アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５７】 本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ28はピロリジニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1- 3 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ 1-2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し
ていてもよい。
【００５８】 Ｒ29が５〜６員の芳香族複素環式基である場合、好ましくは、それはＯ、Ｎ及
びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子（このうちより好ましいのはＮであ
る）を有し、上記に定義されたように置換される場合がある。
【００５９】 特に、Ｒ29は、ピリドン、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、
チエニル、トリアゾリル又はピラジニル基（当該基は上記に定義されたように置
換され得る）、より特にはピリドン、ピラジル、イミダゾリル、チアゾリル又は
トリアゾリル基、特定するとピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリ
ル基（当該基は上記に定義されたように置換され得る）である。
【００６０】 本発明の１つの態様では、Ｒ29は、ピリドン、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員の芳香族複素環式基であり、当該
基は、上記に定義されたような置換基群から選択される置換基を好ましくは２個
まで、より好ましくは１個まで有していてもよい。
【００６１】 Ｒ29の定義では、好便には、置換基はハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコ
キシ、シアノ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは
０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピ
ペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノ
から選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される
１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される。
【００６２】 Ｒ29の定義では、より好便には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル
、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であ
り、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジ
ニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基
である）から選択される。
【００６３】 本発明のもう１つの態様によれば、Ｒ29の定義では、好便には、置換基はハロ
ゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びシアノから選択され、より好便には
、置換基はクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択される。
【００６４】 有利には、Ｒ54及びＲ55は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選
択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該
環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3 アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニ
ル及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であ
り、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個
のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3ア
ルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択
される１又は２個の置換基を有し得る。
【００６５】 好ましくは、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イ
ミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選
択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキ
ル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコ
キシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ
カルボニル、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０
又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノか
ら選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１
つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換
基を有していてもよい。
【００６６】 より好ましくは、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基
はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキ
ル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキ
ル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、及
び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、
ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル
、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であ
る）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００６７】 特に、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジ
ニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基は−（−Ｏ
−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は
１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジ
ニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選
択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００６８】 より特には、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ア
ゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基は置
換されない。
【００６９】 好便には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義され
る通りであり、及びＲ5は以下の２２群の１つから選択される： １）置換されてないか又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又は
それ以上の基で置換され得るオキシラニルＣ1-4アルキルあるいはＣ1-5アルキル
、又は、置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそ
れ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり
、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14
及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1 -2 アルコキシエチルである）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は
水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮか
ら独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基
を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコ
キシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1- 4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1- 4 アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキ
シ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アル
キル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは
Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の
飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそ
れ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有して
いてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義
される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、上記に定義される通りである）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ107（ここでＲ107は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環
式基は炭素原子を介してＣ1-5アルキルに連結し、及び当該複素環式基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル
、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコ
キシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4 アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環
ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又
はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を
有し得る）、又はＣ2-5アルキルＲ108（ここでＲ108は、１つがＮであり、他が
Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択され得る、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は窒素原子を介してＣ2-5アルキル
に連結し、及び当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキ
シ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
キル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4 アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０
又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基
はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい
）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）； ７）Ｃ3-4アルケニルＲ109（ここでＲ109は上記に定義されるＲ107又はＲ108を
表す）； ８）Ｃ3-4アルキニルＲ109（ここでＲ109は上記に定義されるＲ107又はＲ108を
表す）； ９）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １１）Ｃ3-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １２）Ｃ3-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １４）Ｃ4-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通り
である）； １５）Ｃ4-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通り
である）； １６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義
される通りである）； １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）； ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-3アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ
、Ｒ54及びＲ55は、上記に定義される通りである）； 及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5
アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ
以上の置換基を有していてもよい｝。
【００７０】 有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義さ
れる通りであり、Ｒ5は以下の２２群の１つから選択される： １）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又
はそれ以上の基で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか、又はヒ
ドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5
アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり
、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じで
あっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシエチ
ルである）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は
Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピラニル
から選択される基であり、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、
当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3
ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、
ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキ
シ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アル
キル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは
ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル
、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基
はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい
）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義
される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ６）Ｃ1-4アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−
２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び
１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介し
てＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
ノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3ア
ルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アル
キル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル
）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1 -3 アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミ
ノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、
ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリ
ノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択され
る１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の
置換基を有していてもよい）、又はＣ2-4アルキルＲ111（ここでＲ111は、モル
ホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペ
ラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2ア
ルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ
（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ
、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキ
ル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピ
ロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、
モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基は
Ｃ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）
から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）； ７）Ｃ3-4アルケニルＲ112（ここでＲ112は上記に定義されるＲ110又はＲ111を
表す）； ８）Ｃ3-4アルキニルＲ112（ここでＲ112は上記に定義されるＲ110又はＲ111を
表す）； ９）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １０）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １１）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−
イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロ
プ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連
結する）； １２）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−
イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロ
プ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連
結する）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １４）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １５）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義
される通りである）； １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）； ２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ
、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）； 及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5
アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ
以上の置換基を有していてもよい｝。
【００７１】 好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1 -3 アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義
される通りであり、Ｒ5は以下の２０群の１つから選択される： １）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又
はそれ以上の基で置換され得るＣ1-3アルキル、又は置換されてないか、又はヒ
ドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-3
アルキル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイ
ド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド
）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カ
ルバモイルオキシ）プロピル、又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニ
ル）アミノ）エチル； ３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は
Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル及びテトラヒドロピラニル
から選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＸ3に連結し、及び当該Ｃ1 -3 アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜
２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル又は
テトラヒドロピラニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-2シア
ノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1 -2 アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
ルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1- 3 アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ 1-3 アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキ
シ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であ
り、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジ
ニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基
である）から選択される１個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義
される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ６）Ｃ1-3アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル
、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−
ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-3
アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1- 2 シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ
、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ 1-2 アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ
、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキ
ル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3ア
ルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は
１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピ
ペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素
環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又は
Ｃ2-3アルキルＲ111（ここでＲ111は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジ
ン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノか
ら選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1- 2 シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ
、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ 1-2 アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ
、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキ
ル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3ア
ルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は
１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選
択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していても
よい）； ７）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； ８）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； ９）１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １０）１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通り
である）； １１）Ｃ1-3アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １２）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １３）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １４）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義
される通りである）； １５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
される通りである）； １６）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
る、Ｃ2-5アルケニル； １７）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
る、Ｃ2-5アルキニル； １８）Ｃ2-3アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）； １９）Ｃ2-3アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び ２０）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-3アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ
、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）； 及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5
アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ
以上の置換基を有していてもよい｝。
【００７２】 より好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表
す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はメチル、エチル、ベンジ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、
２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（
エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル
、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミ
ノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（
Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、
３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２
−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エ
チルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メ
トキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ
）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−
（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イ
ルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル
、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピ
ル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エ
チル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−
イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチ
ルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）
メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン
−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、
２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジ
ン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−
（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチル
ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル
、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−
イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メト
キシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリ
ジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル
）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−
（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メト
キシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニル
エチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル
）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペ
リジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン
−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−
イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル
）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピル
ピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、
２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピ
ルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イ
ル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（
１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピ
ペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、
３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペ
リジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−
イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル
オキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ
）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イ
ル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル
）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−
イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メ
トキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル
アミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メト
キシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチル
チアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−
メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２
−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−
１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（
２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−
１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（
１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−
４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（
４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリ
ジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エ
チル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チ
オモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−
（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）
エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（
メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エ
チルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−
イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルス
ルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロ
ピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４
−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−
（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエ
トキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒド
ロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキ
シ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）
ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ
−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イル
メチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−
（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジ
ニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピ
ペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−
イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、
１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−
アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプ
ロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピ
ル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モル
ホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、
（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジ
ノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロ
ピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ
）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピ
ペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチル
ピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチ
ルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル
、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）
−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００７３】 特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記
に定義される通りであり、Ｒ5はエチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル
、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エ
チル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、
２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エ
チル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、
２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルア
ミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−
ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル
、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−
（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エ
チル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチ
ルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エ
チルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イ
ルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル
）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イ
ル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−
イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチ
ル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジ
ン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１
−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリ
ジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−
（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン
−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピ
ル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４
−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチル
ピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−
イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−
（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキ
シエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペ
リジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−
イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル
）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチ
ル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２
−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（
２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−
メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピル
ピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、
１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリ
ジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチ
ル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプ
ロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−
３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル
、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチ
ル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（
１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（
２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン
−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−
２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−
１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イ
ル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−
イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５
−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、
２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、
３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２
−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメ
チル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１
−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−
メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イ
ル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，
２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジ
ルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−
（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミ
ダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル
）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（
１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホ
リノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル
、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、
３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２
−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２
−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミ
ノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル
）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、
３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モ
ルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エ
チル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（
ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリ
ジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（
２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニ
ルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピ
ペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４
−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１
−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモ
ルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロ
ピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジ
ン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル
メチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ
−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピ
ル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、
３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジ
ン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル
−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−
ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２
−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ
ピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、
（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（
イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）
−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルを表す］。
【００７４】 より特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は
上記に定義される通りであり、Ｒ5はエチル、トリフルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−
メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、
２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（
エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、
２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（
メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）
エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルア
ミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリ
ジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−
（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチ
ルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、
３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスル
ホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピ
ペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチ
ル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチ
ル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プ
ロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）
プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（
１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３
−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シア
ノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−
４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチ
ルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−
イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２
−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル
）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリ
ジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）
メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２
−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチ
ル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン
−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）
プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチ
ル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２
−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（
２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メ
チルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチル
スルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリ
ジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イ
ソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−
２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２
−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピル
ピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イ
ル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−
（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）
プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３
−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（
２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シ
アノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−
イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イ
ル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イ
ル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メ
チル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）
メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル
）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチ
ル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチ
ル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）
プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エ
チル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２
−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリ
ジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプ
ロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオ
キソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（
４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−
イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニ
ル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル
）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、
モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル
）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、
３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モ
ルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エ
チル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（
ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリ
ジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（
２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニ
ルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピ
ペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４
−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１
−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモ
ルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロ
ピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジ
ン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イル
メチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ
−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピ
ル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、
３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジ
ン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル
−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−
ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２
−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ
ピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、
（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（
イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）
−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルを表す］。
【００７５】 もう１つの側面では、Ｒ2はエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−
トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、
２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−（メチルスルフィニル）
エトキシ、２−（メチルスルホニル）エトキシ、２−（エチルスルフィニル）エ
トキシ、２−（エチルスルホニル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エトキシ、２−スルファ
モイルエチル、２−（メチルアミノ）エトキシ、３−（メチルアミノ）プロポキ
シ、２−（エチルアミノ）エトキシ、３−（エチルアミノ）プロポキシ、２−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキ
シ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
）プロポキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ、３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエ
トキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノ
プロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プ
ロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロ
ポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メ
トキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチ
ルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）
プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、
２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキ
シ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）
プロポキシ、２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−２−
イル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル
）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（メチ
ルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エト
キシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シ
アノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イ
ル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（１−
シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペ
リジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ
、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３
−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２
−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン
−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）
エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、
３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、（１−（２
−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メ
チルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチル
スルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスル
ホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニ
ルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニル
エチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２
−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプ
ロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２
−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、
２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロ
ピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−
３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポ
キシ、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（ピペリジン−４−
イルオキシ）プロポキシ、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキ
シ）エトキシ、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポ
キシ、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ
、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、
２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポ
キシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エト
キシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｓ）−（２−オキソ−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−
２−イル）メトキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、２−
（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−
Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、
３−（２−メトキシエチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プ
ロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（１，２
，３−トリアゾル−２−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エトキシ、４−ピ
リジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、３−（４−ピリジル）プロポ
キシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルアミノ）エト
キシ、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エトキシ、２−（
２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソ−イミダ
ゾリジン−１−イル）プロポキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−チオモル
ホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（
１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（メチルスルフィニル）プロポキシ
、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、３−（エチルスルフィニル）プロポキ
シ、３−（エチルスルホニル）プロポキシ、２−（５−メチル−１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホ
ニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジ
ル）アミノ）エトキシ、３−（４−オキシドモルホリノ）プロポキシ、２−（２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエ
トキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（テトラ
ヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ルオキシ）プロポキシ、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバ
モイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル
）プロプ−２−エン−１−イルオキシ、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラ
ジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−
イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ
、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２
−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−モルホリノプ
ロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホリノエチル）ピ
ペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン
−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメ
トキシ、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、３
−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、
３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−
ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ
、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピロ
リジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１
−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）
−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２
Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３
−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシを表す。
【００７６】 本発明のもう１つの側面によれば、好便にはＲ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を
表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２１群の１
つから選択される： １）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-5
アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１つ
又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり
、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14
及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1 -2 アルコキシエチルを表す）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は
水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮか
ら独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基
を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコ
キシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4
アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義
される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ129（ここでＲ129は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環
式基は炭素原子を介してＣ1-5アルキルに連結し、当該複素環式基はオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4 アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得
る）、又はＣ2-5アルキルＲ130（ここでＲ130は、１つがＮであり、他の１つが
Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の
飽和複素環式基であり、当該複素環式基は窒素原子を介してＣ2-5アルキルに連
結し、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択
される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ3-4アルケニルＲ131（ここでＲ131は上記に定義されるＲ129又はＲ130を
表す）； ７）Ｃ3-4アルキニルＲ131（ここでＲ131は上記に定義されるＲ129又はＲ130を
表す）； ８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； ９）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １０）Ｃ3-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １１）Ｃ3-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １３）Ｃ4-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通り
である）； １４）Ｃ4-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通り
である）； １５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義
される通りである）； １６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）］。
【００７７】 本発明のもう１つの側面によれば、有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−
を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２１群の
１つから選択される： １）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-4
アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１又
は２個の基で置換され得るＣ2-4アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり
、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じで
あっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチ
ルを表す）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は
Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介し
てＸ3に連結し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1- 4 アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル基はオキソ、ヒドロキ
シ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシ
から選択される１個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義
される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｃ1-4アルキルＲ132（ここでＲ132は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、
１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される
基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、
Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及
びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を
有し得る）、又はＣ2-4アルキルＲ133（ここでＲ133は、モルホリノ、チオモル
ホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択
される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シア
ノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1 -2 アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選
択される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ3-4アルケニルＲ134（ここでＲ134は上記に定義されるＲ132又はＲ133を
表す）； ７）Ｃ3-4アルキニルＲ134（ここでＲ134は上記に定義されるＲ132又はＲ133を
表す）； ８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； ９）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； １０）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−
イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロ
プ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連
結する）； １１）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−
イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロ
プ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連
結する）； １２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １３）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １４）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義
される通りである）； １６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノ
スルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5ア
ルケニル； １９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノ
スルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5ア
ルキニル； ２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び ２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）］。
【００７８】 本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ
、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1
−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の１９群
の１つから選択される： １）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-3
アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１又
は２個の基で置換され得るＣ2-3アルキル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイ
ド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド
）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カ
ルバモイルオキシ）プロピル； ３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は
Ｃ1-2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介し
てＸ3に連結し、当該Ｃ1-2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコ
キシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル
、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択
される１個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義
される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-2アルキルを表す）； ５）Ｃ1-2アルキルＲ132（ここでＲ132は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、
１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される
基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-2アルキルに連結し、及び当該基はオ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、
Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及
びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１個の置換基を有し得
る）、又はＣ2-3アルキルＲ133（ここでＲ133は、モルホリノ、チオモルホリノ
、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される
基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアル
キル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アル
コキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択され
る１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； ７）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； ８）１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りで
ある）； ９）１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １０）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りで
ある）； １１）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １２）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記
に定義される通りである）； １３）エチルＸ9メチルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りであ
る）； １４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； １５）エチルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される
通りである）； １６）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノ
スルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5ア
ルケニル； １７）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノ
スルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5ア
ルキニル； １８）Ｃ2-3アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）；及び １９）Ｃ2-3アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定
義される通りである）］。
【００７９】 本発明のもう１つの側面によれば、より好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、Ｃ1-3 アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通り
であり、及びＲ5はメチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２
−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル
、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）
エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル
、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチ
ル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチル
ピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリ
ジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（
２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）
エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ
）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−
（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−
（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、
（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノ
メチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エ
チル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピ
ペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）
エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジ
ン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロ
ピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチル
ピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、
３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−
イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（
（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシ
エチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリ
ジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル
）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、
（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−
（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−
メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチル
スルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホ
ニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニル
エチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−
イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピル
ピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）
エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イ
ソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン
−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピ
ル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジ
ン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン
−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン
−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−
イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジ
オキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２
−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３
−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−
アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチ
ル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−
イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メ
チルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル
）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２
，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジル
メチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（
４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル
、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチ
ル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−
メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル
、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−
４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モル
ホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロ
ピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−
（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モ
ルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（
テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４
−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カル
バモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモ
イル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
【００８０】 本発明のもう１つの側面によれば、特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ、又は
Ｒ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はエチル
、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプ
ロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル
、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファ
モイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３
−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−
（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチ
ルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メト
キシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）
プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（
（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イル
メチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、
２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル
、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル
）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピ
ペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４
−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−
（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−
３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１
−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペ
リジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２
−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル
）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシ
エチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン
−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エ
チル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（
２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチ
ル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジ
ン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４
−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル
）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プ
ロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペ
リジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−
（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピ
ペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）
エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−
イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリ
ジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペ
ラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリ
ジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキ
ソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２
−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−
Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−
（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−
Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、
２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメ
チル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）
エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイ
ミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピ
ル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−ト
リアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチ
ル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−ト
リアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチ
ル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−
（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピ
リジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２
−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモ
ルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロ
ピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピ
ル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリ
ノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル
）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−
メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エ
チル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（
２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキ
シ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（
２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−
（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル
を表す］。
【００８１】 本発明のもう１つの側面によれば、より特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ、
又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はエ
チル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル
、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル
）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モル
ホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチ
ルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペ
リジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエ
チル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピ
ル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−
メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル
、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（
ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−
（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチ
ル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジ
ン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２
−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル
）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−
シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イ
ル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シア
ノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン
−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エ
チルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロ
ピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル
）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−
イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、
２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メ
トキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル
）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピ
ペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジ
ン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３
−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル
）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロ
ピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル
、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン
−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−
イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジ
ン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル
、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプ
ロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−
４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン
−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−
１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２
−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−
メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−チ
オモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチ
オモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２
−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスル
フィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、モルホリノ、２−（
（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、
２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシド
モルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキ
シ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピ
ル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）
プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラ
ヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イ
ル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）
エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
【００８２】 本発明のもう１つの態様によれば、もう１つの側面で、Ｒ2はメトキシ、２−
メトキシエトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−メトキシプロ
ポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、ベ
ンジルオキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（
テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ
、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（イミダゾル−１
−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ、２−（１，１−
ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）
プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ、３−（１，
２，３−トリアゾル−２−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−
１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキ
シ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）プロポキシ、２−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３
−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、１−メチルピペリ
ジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、（１−シ
アノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−
４−イル）メトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ
、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−シアノ
メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン
−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メ
トキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ
−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、４−（ピロリジン−
１−イル）ブト−２−エン−イルオキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）エトキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリ
ジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピ
ロリジン−１−イル）プロポキシ、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキ
シ）エトキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メ
トキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、
２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ
）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）
エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル
）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキ
シ、１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（
１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（
（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルス
ルホニルエチル）ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペ
リジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピ
ペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３
−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）
エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリ
ジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ
、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４
−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エ
チルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリ
ジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イ
ル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキ
シ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（
（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２
−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メ
チルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチ
ルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピ
ペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ
、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピ
ペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル
）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（
１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピル
ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−
イル）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）
エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキ
シ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ
）プロポキシ、２−（（２−ピロリジン−１−イル）エチル）カルボニル）ビニ
ル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−
２−エン−１−イルを表す。
【００８３】 Ｒ2置換基の１つがＲ5Ｘ1−である場合、置換基のＲ5Ｘ1−は、好ましくはキ
ナゾリン環の６又は７位、より好ましくは、キナゾリン環の７位にある。 Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位にある場合、それは、好ましくは水素
、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ア
ルキルスルファニル又はＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記に定義される通り
である）。
【００８４】 Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位にある場合、それは、より好ましくは
Ｃ1-3アルコキシ、特定するとメトキシである。 本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉａの化合物
【００８５】
【化１２】
【００８６】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は水
素ではなく、ＺはＣＨ2や直接の結合ではなく；及び Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキ
シ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じ
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又
はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選
択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該
複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1 -4 アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０
又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基
はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい
）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数で
あり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2 −又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ
独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝］
、 及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドの、ヒトのよう
な温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに
使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００８７】 本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉａの化合物
【００８８】
【化１３】
【００８９】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は水
素ではなく、ＺはＣＨ2や直接の結合ではなく；及び Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキ
シ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じ
であっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又
はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選
択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該
複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシ
アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していても
よく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−
ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、
Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコ
キシＣ2-3アルキルを表す）｝］、 及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィドの
、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果
を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００９０】 有利には、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−
又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、
Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００９１】 好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2
−（ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又
はＮＨを表す。
【００９２】 より好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−（ここでＲ6a は水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。 特に、Ｘ1aは、−Ｏ−又は−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−（ここでＲ6aは水素又はＣ1-2
アルキルを表す）、より特には−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、特定すると−Ｏ−
を表す。
【００９３】 好ましくは、ｚａは１〜３の整数である。 好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリ
ジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり
、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1 -3 アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1 -3 アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボ
ニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミ
ノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルア
ミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−
Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又
は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジ
ニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環
式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置
換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい
。
【００９４】 より好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチ
ジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキ
ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ 1-3 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ 1-2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル
、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコ
キシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3ア
ルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄ
はピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリ
ノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環式基である）から選択される１
〜２個の置換基を有していてもよい。
【００９５】 特に、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モ
ルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリ
ジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチ
オモルホリノから選択される飽和複素環式基である）から選択される１〜２個の
置換基を有していてもよい。
【００９６】 本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり
、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシア
ルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよ
い。
【００９７】 有利には、Ｒ2aはＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ又はＲ5a（ＣＨ2
）zaＸ1aを表す（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義される通りである）。
Ｒ2aのもう１つの有利な適合基は水素である。
【００９８】 好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）z a Ｘ1aである（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義される通りである）。Ｒ2 a のもう１つの有利な適合基は水素である。
【００９９】 より好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ 2 ）zaＸ1aである｛ここでＲ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコ
キシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、Ｘ1aは−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−（ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ
独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨであり、ｚａは１〜３の整数
である｝。
【０１００】 特に、Ｒ2aはメチル、メトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す（ここでＲ5a
、Ｘ1a、ｚａは上記に定義される通りである）。 より特には、Ｒ2aはメトキシを表す。
【０１０１】 本発明のさらなる側面では、式Ｉｂの化合物
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は水
素ではなく；及び Ｚｂは−Ｏ−又は−Ｓ−である］、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例え
ばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドの、ヒトの
ような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずる
のに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０４】 好ましくは、Ｚｂは−Ｏ−である。 本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩの化合物
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ 2 は水素でなく、以下の化合物を除外する： ６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−
ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキ
シ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン及び６，７−ジメトキシ−４−（２
−ナフチルオキシ）キナゾリン］、 及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、
好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【０１０７】 本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩａの化合物
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ 2 は以下の適合基を有さず： 水素、置換されているか置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ又はフェノ
キシ、以下の化合物を除外する： ６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−
ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキ
シ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン及び６，７−ジメトキシ−４−（２
−ナフチルオキシ）キナゾリン］、 及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、
好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【０１１０】 本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩｂの化合物
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ 2 は以下の適合基を有さない： 水素、置換されているか置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ、Ｃ1-5アル
コキシ、Ｃ2-5アルケニル、フェノキシ又はフェニルＣ1-5アルコキシ］、 及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、
好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【０１１３】 本発明の好ましい化合物には、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
２−ナフチルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−
−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−
４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（
キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（
４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−（ピ
ロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリ
ン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−
トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリ
フルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （Ｒ，Ｓ）−４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニ
ルプロポキシ）キナゾリン、 ７−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メ
チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２
−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ７−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メ
チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イル
オキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキ
シ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−
イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメ
チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−４−（２−メチルインドル−５
−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（２，３−ジメチル
インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、 ７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−４−（インドル−５−イル
オキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−
２−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−
１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）キナゾリン、 ７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチ
ルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペ
リジノプロポキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２
−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）
−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ
−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン、及び ７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキ
シ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、及びその塩、特
定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含ま
れる。
【０１１４】 本発明の特別に好ましい化合物には、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イル
オキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メ
チルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペラジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１
−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチ
ルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、 ７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モル
ホリノエトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピロ
リジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−メチ
ルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピペ
リジノエトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（２−メ
チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペ
リジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロ
ポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキ
シ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（２−（
２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル）ビニル）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（４
−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピ
ペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ）キナゾリン、 ７−（２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ
）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−イル
）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソ
チオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメ
トキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシ
エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イ
ルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イ
ルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドル
−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジル
オキシ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロ
ポキシ）キナゾリン、 ７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２
−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２
−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ
−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メ
トキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−
−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（４
−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−
７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 （５Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−
７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペ
リジノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２
−（ピロリジン−１−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−インドル
−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル
−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）
プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル
−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ
−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
−６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プ
ロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナ
ゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２
−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−
ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−
（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｓ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−
７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、及び ４−（６−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特
定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含ま
れる。
【０１１５】 本発明のより特別に好ましい化合物には、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピ
ロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メ
チルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（
４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（６−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（
ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（
ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピ
ペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（
１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
−４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ
キナゾリン、及び ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、及びそ
の塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミ
ドが含まれる。
【０１１６】 このように、本発明の好ましい化合物には、実施例２３、１０、５、１７６、
７、２２、１３、１５、１７７、１２、３５、４７、４４、４５、１５７、５２
、６２、６６、７５、１５９、８７、８８、８９、１６７、８３、９７、１０１
、１０８、１１３、１１４、１２１、１２４、１７８、１６２、１６５、１５０
及び１６６に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロ
ドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１７】 このように、本発明の特別に好ましい化合物には、実施例２、１１、３４、３
６、１８６、１５１、５７、５４、５５、５８、５６、６０、６１、６４、６５
、６７、６８、７１、７２、７４、７０、７７、７９、８０、８２、８６、１２
２、１０７、１１０、１１２、１１７、１１８、１１９、１２３、１６１、１４
７、１６３、１６４、６３、７８、１１５、３２０、３１８、２９０、２５２、
２９２、２９３、２９４、３０１、２９９、２７９、２８０、３０５、２６９、
２４６、２６６、２６７、１８２、３２１及び２５０に記載の製造物、及びその
塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミド
が含まれる。
【０１１８】 このように、本発明のより特別に好ましい化合物には、実施例９、２４３、２
５１、２４５、２４７、２４９、２４０、２３８、２３７、２３９、２４１、２
５８及び３２２に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びその
プロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１９】 もう１つの態様では、本発明の好ましい化合物には、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−６−イル
オキシ）キナゾリン、 （Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）
−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（１−ナフチルオキシ
）キナゾリン、 ４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾ
リン、 ６−メトキシ−７−（（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−４−（キノリ
ン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロ
リジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（（１−（
２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（（１−メ
チルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イルオキシ）−６−メトキシ
−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（
１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（１，３−ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−
モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾ
リン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン
、 ６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルオキシ）
−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（テ
トラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
１，２−シクロヘプタンベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−２−イル
オキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾル−１−イル）キナゾリン、 ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−
７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキ
シ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル
オキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキ
シ）−７−（（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−６−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キ
ナゾリン、 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾ
リン、 ４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−４−（２−トリフル
オロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−メチ
ルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キナゾリン−７−イ
ルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−オキ
ソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）
キナゾリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオ
キシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ
、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含
まれる。
【０１２０】 もう１つの態様では、本発明のより好ましい化合物には、 ６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルオキシ）
−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、 （Ｒ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）
−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２，２，
４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）−４−（キノリン−７−イルオ
キシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−（
２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（（１−メ
チルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（３−ピペ
リジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチ
ルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、 ４−（７−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチ
ルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリ
フルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−
メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）
エトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（（
１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３
−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 （Ｓ）−６−メトキシ−７−（（２−オキソ−テトラヒドロー２Ｈ−ピロリジン
−５−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、
アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
【０１２１】 もう１つの態様では、本発明の特別に好ましい化合物には、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピロ
リジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチ
ルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メ
チルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピ
ペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（
キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メ
チルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１
−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−４−（キノリン−７
−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピ
ロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イル
オキシ）−キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
２−ナフチルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−
４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ）−
４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、 ４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリ
ン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、 ７−（（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−メトキシ−
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メトキシ）−４−（
２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−
メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モル
ホリノエトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−メチルインド
ル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２
−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２
−（１−メチルピペラジン−４−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２
−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロ
リジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１
，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（
１−メチルピペラジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニ
ルプロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロ
ドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びア
ミドが含まれる。
【０１２２】 本発明のもう１つの側面では、好ましい化合物には、 ６−メトキシ−７−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メ
トキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２
−（ピロリジン−１−イル）エチルカルボニル）ビニル）キナゾリン、 ４−（３−シアノキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メ
チルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（
４−トリフルオロメチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）
−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（３−カルバモイルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（
１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１
−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及び
そのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステ
ル及びアミドが含まれる。
【０１２３】 本発明の特別の好ましい化合物は、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル
−５−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン
、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル
、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドである。
【０１２４】 不確かさを回避するために述べれば、本明細書において、ある基が「上記に定
義されて」特定される場合、当該基は、最初に存在する最も広い定義だけでなく
、その基の好ましい各定義及び全部の定義を包含すると解釈される。
【０１２５】 本明細書では、特に断らなければ、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐
鎖のアルキル基の両方が含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基へ
の言及は直鎖のものだけに特定される。同様の決め事（convention）は他の一般
名にも適用される。特に断らなければ、「アルキル」という用語は、有利には、
１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本
明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、特に断らなければ、「アル
キル」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に断らなければ、Ｃ6-10ア
リール基を包含し、これは、所望されるならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキ
シ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（ここで、アルキル及びアルコキシ
は上記に定義される通りである）から選択される１つ又はそれ以上の置換基を有
していてもよい。本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語には、特
に断らなければ、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アリール」は上記に
定義される通りである。本明細書で使用される「スルホニルオキシ」という用語
は、アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここ
で「アルキル」及び「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書で使
用される「アルカノイル」という用語には、特に断らなければ、ホルミル及びア
ルキルＣ＝Ｏ基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りであり、
例えばＣ2アルカノイルはエタノイルであり、ＣＨ3Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ1アルカ
ノイルはホルミルであり、ＣＨＯを意味する。本明細書では、特に断らなければ
、「アルケニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルケニル基の両方が含まれ
るが、２−ブテニルのような個別のアルケニル基への言及は直鎖のものだけに特
定される。特に断らなければ、「アルケニル」という用語は、有利には、２〜５
個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書
では、特に断らなければ、「アルキニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアル
キニル基の両方が含まれるが、２−ブチニルのような個別のアルキニル基への言
及は直鎖のものだけに特定される。特に断らなければ、「アルキニル」という用
語は、有利には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する
鎖を意味する。特に断らなければ、「ハロアルキル」という用語は、例えばトリ
フルオロメチルのように、１つ又はそれ以上のハロゲノ基を有する上記に定義さ
れるようなアルキル基を意味する。
【０１２６】 不確かさを回避するために述べれば、Ｒ2が置換されているか又は置換されて
いないＣ1-5アルキルの適合基を有する場合、Ｒ2はＣ1-3アルキル又はＲ5Ｘ1基
から選択され、ここでＸ1は直接の結合又は−ＣＨ2−であり、Ｒ5は、置換され
ていないか、又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択さ
れる１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキルである。
【０１２７】 本発明においては、式Ｉの化合物又はその塩が互変異性の現象を示し、本明細
書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得ると解釈される。本発明は
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性の形態を包含し
、式の図において利用される１つの互変異性形態にのみ限定されないと解釈され
る。本明細書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得るのであり、本
明細書は、本明細書で図式化して示すことが可能である形態だけでなく、化合物
の可能な互変異性の形態をすべて含むと解釈される。
【０１２８】 式Ｉの化合物又はその塩は不斉炭素原子を有し得ると理解される。そのような
不斉炭素原子も上記の互変異性に関係するので、本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロ
シンキナーゼ活性を阻害するあらゆるキラルな形態（純粋な鏡像異性体とラセミ
混合物を両方含む）、並びにあらゆる互変異性の形態を含み、式の図において利
用される１つの互変異性形態やキラル形態だけに限定されないと解釈される。本
発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、あらゆる光学異性
体及びジアステレオマーが含まれると解釈される。さらに、キラル化合物の名称
では、（Ｒ，Ｓ）が任意のスカラー（scalemic）又はラセミの混合物を示すのに
対し、（Ｒ）及び（Ｓ）は鏡像異性体を示すと解釈される。 名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）が付いていない場合には、その名称は、
どんなスカラー又はラセミ混合物であってもよいと解釈される。ここで、スカラ
ー混合物はＲ及びＳの鏡像異性体をどんな比率で含んでもよく、ラセミ混合物は
Ｒ及びＳの鏡像異性体を５０：５０の比率で含む。
【０１２９】 また、式Ｉのある種の化合物又はその塩は、非溶媒和の形態だけでなく、例え
ば水和物の形態のような溶媒和の形態でも存在し得ると解釈される。本発明には
、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、そのような溶媒和の形態が
すべて含まれると解釈される。
【０１３０】 不確かさを回避するために述べれば、Ｘ1が、例えば式−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−の基
である場合、キナゾリン環に付くのはＲ6基を有する窒素原子であって、カルボ
ニル（Ｃ（Ｏ））基がＲ5に付くのであり、これに対し、Ｘ1が、例えば式−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ7−の基である場合、キナゾリン環に付くのはカルボニル基であって、
Ｒ7基を有する窒素原子がＲ5に付くと解釈される。同様の決め事は、−ＮＲ9Ｓ
Ｏ2−及び−ＳＯ2ＮＲ8−のような他の２原子Ｘ1連結基にも適用される。Ｘ1が
−ＮＲ10−であるとき、キナゾリン環及びＲ5に連結するのは、Ｒ10基を有する
窒素原子である。同様の決め事は他の基にも適用される。さらに理解されるべき
は、Ｘ1が−ＮＲ10−を表し、Ｒ10がＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである場合
、Ｘ1の窒素原子に連結するのはＣ2-3アルキル部分であり、同様の決め事は他の
基にも適用される。
【０１３１】 不確かさを回避するために述べれば、式Ｉの化合物においてＲ5が、例えば式
Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29の基である場合、Ｘ1に連結しているのは末
端のＣ1-3アルキル部分であり、同様に、Ｒ5が、例えば式Ｃ2-5アルケニルＲ28
の基である場合、Ｘ1に連結しているのはＣ2-5アルケニル部分であり、同様の決
め事が他の基にも適用される、と解釈される。Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン
−３−イル基である場合、Ｒ29基が付くのは第一の炭素であり、Ｘ1に連結して
いるのは第三の炭素であって、同様の決め事が他の基にも適用される。
【０１３２】 不確かさを回避するために述べれば、式Ｉの化合物において、Ｒ5が例えばＲ2 8 であり、Ｒ28が−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基を有するピロリジニ
ル環である場合、ｆ及びｇがいずれも０である場合以外は、ピロリジニル環に連
結するのは−Ｏ−又はＣ1-4アルキルであるが、いずれも０である場合には、ピ
ロリジニル環に連結するのは環Ｄであり、同様の決め事が他の基にも適用される
。
【０１３３】 不確かさを回避するために述べれば、Ｒ29がＣ1-4アミノアルキル置換基を有
する場合、Ｒ29に付くのはＣ1-4アルキル部分であり、一方、Ｒ29がＣ1-4アルキ
ルアミノ置換基を有する場合、Ｒ29に付くのはアミノ部分であると解釈され、同
様の決め事が他の基にも適用される。
【０１３４】 不確かさを回避するために述べれば、Ｒ28がＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル置
換基を有する場合、Ｒ28に付くのはＣ1-4アルキル部分であると解釈され、同様
の決め事が他の基にも適用される。
【０１３５】 本発明は、上記に定義される式Ｉの化合物、並びにその塩に関する。医薬組成
物に使用される塩は製剤的に許容される塩であるが、式Ｉの化合物及びその製剤
的に許容される塩の製造には他の塩が有用である場合もある。本発明の製剤的に
許容される塩には、例えば、そのような塩を形成するに十分に塩基性である上記
に定義される式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、例
えば水素ハロゲン化物（特に、塩酸又は臭酸；特に塩酸が好ましい）、又は硫酸
又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような製剤的に
許容されるアニオンを提供する無機又は有機の酸との塩が含まれる。さらに、式
Ｉの化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容さ
れるカチオンを提供する無機又は有機の塩基とともに形成され得る。そのような
無機又は有機の塩基との塩には、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のような
アルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩、又は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンと
の塩が含まれる。
【０１３６】 式Ｉの化合物、又はその塩、及び（以下に定義される）本発明の他の化合物は
、化学的に関連した化合物の製造に適用可能である既知の方法により製造し得る
。そのような方法には、例えば、ヨーロッパ特許出願、公開番号第０５２０７２
２号、０５６６２２６号、０６０２８５１号及び０６３５４９８号に示されるも
のが含まれる。そのような方法は本発明のさらなる特徴として提供され、以下に
説明される通りである。必要な出発材料は有機化学の標準法により得ることが可
能である。そのような出発材料の製造は以下の非限定的な実施例のなかで説明さ
れる。他のやり方では、必要な出発材料は有機化学者の通常技術の範囲内にある
上記のものと同様の方法により得られる。
【０１３７】 このように、以下の方法（ａ）〜（ｆ）と（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のさら
なる特徴を構成する。 式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物及びその塩は、式ＩＩＩの化合物と、
【０１３８】
【化１８】
【０１３９】 （式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りであり、Ｌ1は置換し得る部分である
）、（式Ｉの化合物又はその塩を与える）式ＩＶの化合物との反応により製造し
得る
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】 （式中、環Ｃ、Ｒ1、Ｚ及びｎは上記に定義される通りである）。好便な置換し
得る部分であるＬ1は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ1-4アルコ
キシ）、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアルキルスルファ
ニル又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、
メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、メタンスルホニルオキ
シ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１４２】 この反応は、有利には、塩基の存在下で実施される。そのような塩基は、例え
ば、有機アミン塩基（例、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又は
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン）
又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物（例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水
酸化カリウム）である。他のやり方では、そのような塩基は、例えば、アルカリ
金属の水素化物（例、水素化ナトリウム）又はアルカリ金属又はアルカリ土類金
属のアミド（例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）
アミド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）である
。この反応は、好ましくは、不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン
又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素の
溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような二極性の非プ
ロトン溶媒の存在下で実施される。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０
℃の範囲、好ましくは２０〜９０℃の範囲の温度で実施される。
【０１４３】 酸塩を得ることが所望される場合、フリーの塩基は、ハロゲン化水素（例、塩
化水素）、硫酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸）又はカルボン酸（例、酢
酸又はクエン酸）のような酸で従来法を用いて処理し得る。 （ｂ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくと１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、こ
こでＲ5は上記に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−
又は−ＮＲ10−である（ここでＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ア
ルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝の製造は、好便には（上記の方法（ａ）で定
義される）塩基の存在下で、式Ｖの化合物を
【０１４４】
【化２０】
【０１４５】 （式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節
の上記に定義される通りであり、ｓは０〜２の整数である）式ＶＩの化合物との
反応により達成し得る Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩ） （式中、Ｒ5及びＬ1は上記に定義される通りである）。Ｌ1は置換し得る部分で
あり、例えば、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニル
オキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であるか、又はＬ1は標準的
なMitsunobu条件（"Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., 1992, vol
42, chapter 2, David L. Hughes）の下でアルコールから in situ 生成し得る
。この反応は、好ましくは塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、
及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下
で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約５０℃で実施され
る。 （ｃ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
ここでＲ5は上記に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）
−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
シＣ2-3アルキルを表す）｝は、式ＶＩＩの化合物と
【０１４６】
【化２１】
【０１４７】 式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造し得る Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓはいずれも上記に定義される
通りであり、Ｘ1は本節に定義される通りである）。この反応は、好便には塩基
（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希
釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０〜１５
０℃の範囲の温度、好便には約１００℃で実施される。 （ｄ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
ここでＸ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はＣ1-5アルキルＲ113であって、
ここでＲ113は以下の６群の１つから選択される： １）Ｘ19Ｃ1-3アルキル（ここでＸ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ11 4 Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ115ＳＯ2−を表し、Ｒ114及びＲ115は同じであっても異
なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルである）； ２）ＮＲ116Ｒ117（ここでＲ116及びＲ117は同じであっても異なっていてもよ
く、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）
； ３）Ｘ20Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ20は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、
−ＮＲ118Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ119ＳＯ2−又は−ＮＲ120−を表し、ここでＲ118
、Ｒ119及びＲ120は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3
アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は上記に定義
される通りである）； ４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）； ５）Ｘ21Ｒ29（ここでＸ21は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ121Ｃ（Ｏ）
−、−ＮＲ122ＳＯ2−又は−ＮＲ123−を表し、ここでＲ121、Ｒ122及びＲ123は
同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ア
ルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｒ29は上記に定義される通りである）；及び ６）Ｘ22Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ22は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｎ
Ｒ124Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ125ＳＯ2−又は−ＮＲ126−を表し、ここでＲ124、Ｒ1 25 及びＲ126はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3 アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）； 及び、さらに、Ｒ113は、以下の３群から選択され得る： ７）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）； ８）Ｘ22Ｃ1-4アルキルＲ28（ここでＸ22及びＲ28は上記に定義される通りで
ある）；及び ９）Ｒ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでｑ、ｒ、Ｘ9、Ｒ54及びＲ5 5 は上記に定義される通りである）｝は、式ＩＸの化合物を
【０１４８】
【化２２】
【０１４９】 （式中、Ｌ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓは上記に定義される通りであ
る）、（式Ｉの化合物又はその塩を与える）式Ｘの化合物と反応させることによ
って製造し得る Ｒ113−Ｈ （Ｘ） （ここでＲ113は上記に定義される通りである）。この反応は、好便には塩基（
上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈
剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、例えば１０〜１５０℃の範囲
の温度、好便には約５０℃で実施される。
【０１５０】 方法（ａ）及び（ｂ）は、方法、（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。 方法（ａ）は、方法（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。 （ｅ）式Ｉの化合物群とその塩｛式中、置換基（Ｒ2）mの１つ又はそれ以上は−
ＮＲ127Ｒ128により表され、ここでＲ127とＲ128のうち片方（他方は水素である
）又は両方がＣ1-3アルキルである｝は、置換基（Ｒ2）mがアミノ基である式Ｉ
の化合物とアルキル化剤との、好ましくは上記に定義される塩基の存在下での反
応により生成し得る。そのようなアルキル化剤は、Ｃ1-3アルキルハロゲン化物
（例、Ｃ1-3アルキルクロリド、ブロミド又はヨーダイド）のような上記に定義
される置換可能な部分を有するＣ1-3アルキル部分である。この反応は、好まし
くは不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、例え
ば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便にはほぼ周囲温度で実施される。置換基Ｒ 2 の１つ又はそれ以上がアミノ基である式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナ
ゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの対応する化合物の
還元により達成し得る。この還元は、好便には、以下の方法（ｉ）に記載される
ようにして実施し得る。キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基で
ある式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン基の対応する位置にある置換
基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸＩＩ）の化合物から選択される化合物を使用し
て、上記及び下記の方法（ａ〜ｄ）及び（ｉ〜ｖ）に記載される方法により実施
し得る。 （ｆ）Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式Ｉの化合物及びその塩は、Ｘ1が−
Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造し得る（Ｘ1が−ＳＯ2 −である場合は、最終生成物に必要とされる）。上記反応についての従来の酸化
条件及び試薬は熟練した化学者によく知られている。
【０１５１】 中間体の合成 （ｉ） Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩ
の化合物をハロゲン化することによって製造し得る：
【０１５２】
【化２３】
【０１５３】 （式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りである） 好便なハロゲン化剤には、無機の酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化
リン（ＩＩＩ）、酸塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。このハロゲ
ン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のような
ハロゲン化溶媒、又はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素といった不
活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施され得るか、又はこの反応は溶媒が存在しな
いまま実施し得る。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ま
しくは４０〜１００℃の範囲の温度で実施される。
【０１５４】 式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＩの化合物
【０１５５】
【化２４】
【０１５６】 （式中、Ｒ2、ｓ及びＬ1は上記に定義される通りである）を、上記に定義される
式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって製造し得る。この反応は、好便に
は塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒
又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０
〜１５０℃の範囲の温度、好便には約１００℃で実施される。
【０１５７】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−であ
る（ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩ
ＩＩの化合物
【０１５８】
【化２５】
【０１５９】 （式中、Ｒ2及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義され
る通りである）を、上記に定義される式ＶＩの化合物と反応させても製造し得る
。この反応は、例えば上記方法（ｂ）について記載したようにして実施し得る。
次いで、ピバロイルオキシメチル基は、アルコール（例、メタノール又はエタノ
ール）のような極性のプロトン性溶媒において、例えばアンモニア水、トリエチ
ルアミン／水、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド
のような塩基、好ましくはアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カ
リウム水溶液と生成物を反応させることによって開裂し得る。この反応は、好便
には２０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で実施される
。
【０１６０】 式ＸＩの化合物及びその塩はまた、式ＸＩＶの化合物
【０１６１】
【化２６】
【０１６２】 ｛式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りであり、Ａ1はヒドロキシ、アルコキ
シ（好ましくはＣ1-4アルコキシ）又はアミノ基である｝を環化し、式ＸＩの化
合物又はその塩を形成することによっても製造し得る。この環化は、式ＸＩＶの
化合物（ここでＡ1はヒドロキシ又はアルコキシ基である）を、ホルムアミド又
は、環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによって実施され、それ
により式ＸＩの化合物、又は［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−
エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのようなその塩が得られる。この環
化は、好便にはホルムアミドのような溶媒の存在下、又はエーテル（例、１，４
−ジオキサン）のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。この環化
は、好便には高められた温度で、好ましくは８０〜２００℃の範囲で実施される
。式ＸＩの化合物はまた、式ＸＩＶの化合物（ここでＡ1はアミノ基である）を
、ギ酸又は環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによっても製造さ
れ、それにより式ＸＩの化合物又はその塩が得られる。環化を起こすに有効なギ
酸の同等物には、例えばトリＣ1-4アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタ
ン及びトリメトキシメタンが含まれる．この環化は、好便には、スルホン酸、例
えばｐ−トルエンスルホン酸のような無水酸の触媒量の存在下で、及び、例えば
塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、又はトルエンのような
芳香族炭化水素の溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。こ
の環化は、例えば１０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度
で、好便には実施される。
【０１６３】 式ＸＩＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶの化合物
【０１６４】
【化２７】
【０１６５】 （式中、Ｒ2、ｍ及びＡ1は上記に定義される通りである）のニトロ基の還元によ
り製造され、上記に定義されるような式ＸＩＶの化合物を生じる。ニトロ基の還
元は、好便には、そのような変換について知られている方法により実施し得る。
この還元は、例えば、パラジウム又は白金のような水素添加反応を触媒するのに
有効な金属の存在下で、上記に定義されるような不活性溶媒又は希釈剤の存在下
に、１〜４気圧の水素下でニトロ化合物の溶液を撹拌することによって実施し得
る。さらなる還元剤は、例えば、活性化された鉄（例えば、塩酸のような酸の希
薄溶液で鉄粉を洗浄することによって生成される）のような活性化された金属で
ある。このように、例えば、還元は、活性化金属と水及びアルコール（例、メタ
ノール又はエタノール）の混合物のような溶媒又は希釈剤の存在下、２気圧の水
素下で、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約７０℃でニトロ化合物
を加熱することによって実施し得る。
【０１６６】 式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶＩの化合物
【０１６７】
【化２８】
【０１６８】 （式中、Ｒ2、ｓ、Ｌ1及びＡ1は上記に定義される通りである）の、上記に定義
されるような式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造し得て、式ＸＶの化合物を
得る。式ＸＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応は、好便には、上記方法（ｃ）につ
いて記載した条件の下で実施される。
【０１６９】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここ
でＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
シＣ2-3アルキルを表す）式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば式ＸＶＩＩの化
合物
【０１７０】
【化２９】
【０１７１】 （式中、Ｒ2、ｓ及びＡ1は上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定
義される通りである）の上記に定義される式ＶＩの化合物との反応により、上記
に定義される式ＸＶの化合物を生成しても製造し得る。式ＸＶＩＩ及びＶＩの化
合物の反応は、好便には、上記方法（ｂ）について記載した条件の下で実施され
る。
【０１７２】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＣＨ2−である式ＩＩＩの化合
物及びその塩は、例えば上記のように、（Ｒ2が−ＣＨ3である）式ＸＶ、又は（
ＨＸ1が−ＣＨ3である）式ＸＩＩＩの化合物から、ラジカル臭素化又は塩素化し
て−ＣＨ2Ｂｒ又はＣＨ2Ｃｌ基を得て、次いでこれを上記のような置換反応の標
準条件下で式Ｒ5−Ｈの化合物と反応させることによって製造し得る。
【０１７３】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が直接の結合である式ＩＩＩの化合
物及びその塩は、Ｒ5基が式ＸＩの化合物を製造するために使用される中間化合
物にＲ5基がすでに存在している（例えば、式ＸＶの化合物に存在している）、
式ＸＩの化合物から、例えば上記のように製造し得る。
【０１７４】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ9Ｓ
Ｏ2である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＩＩの化合物｛ここで
ＨＸ1−は−ＮＨＲ6−又は−ＮＨＲ9−基であり（例えば、ニトロ基の還元によ
るアミノ基から製造され、後で必要ならば機能化される）｝を、式Ｒ5Ｃ（Ｏ）
Ｃｌ又はＲ5ＳＯ2Ｃｌの酸クロリド又はスルホニルクロリドと反応させて製造し
得る。
【０１７５】 少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−
ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（こ
こでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコ
キシＣ2-3アルキルを表す）式ＩＩＩの化合物及びその塩はまた、例えば式ＸＶ
ＩＩＩの化合物
【０１７６】
【化３０】
【０１７７】 （式中、Ｒ2及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義され
る通りであり、Ｌ2は置換可能な保護部分を表す）を、上記に定義される式ＶＩ
の化合物と反応させ、それによりＬ1がＬ2と表される式ＩＩＩの化合物を得て製
造し得る。
【０１７８】 式ＸＶＩＩＩの化合物が好便には使用されるが、ここでＬ2は、所望されるな
らば、ハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基を５つまで、好ましく
は２つまで有し得るフェノキシ基を表す。この反応は、好便には、上記方法（ｂ
）について記載した条件の下で実施され得る。
【０１７９】 式ＸＶＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＸの化合物
【０１８０】
【化３１】
【０１８１】 （式中、Ｒ2、ｓ及びＬ2は上記に定義される通りであり、Ｐ1は保護基であり、
Ｘ1は、式ＸＶＩＩＩの化合物を説明する本節の上記に定義される通りである）
を、脱保護化することによって製造し得る。保護基Ｐ1の選択は有機化学者の標
準知識の範囲内にあり、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", T.
W. Greene and R. G. M. Wuts, 2nd. Ed. Wiley 1991 のような標準テクストに
網羅されているが、それにはＮ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスル
ホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導
体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）及びアミノアセタール誘導体（例え
ば、ベンジルオキシメチル）が含まれる。そのような保護基の除去は、上記に示
したような標準テクストに示される反応条件を含む、そのような変換について知
られている方法により実施し得る。脱保護化は文献によく知られた技術によって
実施し得る。例えば、Ｐ1がベンジル基を表す場合、脱保護化は水素添加分解又
はトリフルオロ酢酸処理によって実施し得る。
【０１８２】 式ＩＩＩの１つの化合物は、所望されるならば、Ｌ1部分が異なる式ＩＩＩの
別の化合物へ変換し得る。従って、例えばＬ1がハロゲノ以外、例えば所望によ
り置換されたフェノキシである式ＩＩＩの化合物は、（Ｌ1がハロゲノ以外であ
る）式ＩＩＩの化合物を加水分解して上記に定義される式ＸＩの化合物を産生さ
せた後に、このようにして得た式ＸＩの化合物へハロゲン化物を導入することに
よってＬ1がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を産生させ、Ｌ1がハロゲノである
式ＩＩＩの化合物へ変換し得る。 （ｉｉ） 環Ｃがインドリルである式ＩＶの化合物及びその塩は、例えば、"Ind
oles Part I", "Indoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd と "Indoles
Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, edited by W. J. Houlihan に記載さ
れるような当技術分野で知られている方法により製造し得る。
【０１８３】 インドールの製造の例は、実施例４８、２３７、２４２、２５０及び２９１の
ような以下の実施例に示されている。 環Ｃがキノリニルである式ＩＶの化合物及びその塩は、例えば、"The Chemist
ry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II and III", 1982 (Int
erscience publications) John Wiley & Sons Ltd, edited by G. Jones, と "C
omprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II by A. R. Katritzky" 1984 Perg
amon Press, edited by A. J. Boulton and A McKillop に記載されるような当
技術分野で知られている方法により製造し得る。 （ｉｉｉ） 上記に定義される式Ｖの化合物及びその塩は、式ＸＸの化合物
【０１８４】
【化３２】
【０１８５】 （式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ1、ｎ及びｓは上記に定義される通りであり、
Ｘ1は、式Ｖの化合物を説明する本節の上記に定義される通りである）を、例え
ば上記（ｉ）に記載したような方法により脱保護化することによって製造し得る
。
【０１８６】 式ＸＸの化合物及びその塩は、上記に定義されるような式ＸＩＸ及びＩＶの化
合物を、上記（ａ）に記載した条件下で反応させ、式ＸＸの化合物又はその塩を
得ることによって製造し得る。 （ｉｖ） 式ＶＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＸＩの化合物
【０１８７】
【化３３】
【０１８８】 （式中、Ｒ2、ｓ及び各Ｌ1は上記に定義される通りであり、４位のＬ1とキナゾ
リン環上の他の位置にある別のＬ1は、同一であるか又は異なってよい）を、上
記に定義されるような式ＩＶの化合物と反応させることによって製造し得るが、
この反応は、例えば上記（ａ）に記載の方法によって実施される。 （ｖ） 上記に定義される式ＩＸの化合物及びその塩は、例えば、上記に定義さ
れるような式Ｖの化合物を、式ＸＸＩＩの化合物 Ｌ1−Ｃ1-5アルキル−Ｌ1 （ＸＸＩＩ） （式中、Ｌ1は上記に定義される通りである）と反応させ、式ＩＸの化合物又は
その塩を得ることによって、製造し得る。この反応は、例えば上記（ｂ）に記載
した方法により実施し得る。 （ｖｉ） Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である中間化合物は、Ｘ1が−Ｓ−又は
−ＳＯ−である対応化合物の酸化によって製造し得る（Ｘ1が−ＳＯ2−である場
合は、それが最終生成物に必要とされる）。そのような反応についての従来的な
酸化条件及び試薬は熟練した化学者によく知られている。
【０１８９】 式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩が必要とされる場合、それは、例えば前
記化合物と製剤的に許容されるアニオンを有する酸との従来法を使用する反応に
よって得ることができる。
【０１９０】 本明細書で定義される多くの中間体、例えば式Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸＸのそ
れは新規のものであり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。上記
化合物の製造は、本明細書に記載した通りの方法、及び／又は有機化学技術の熟
練者によく知られた方法によりなされる。
【０１９１】 Ｆｌｔ及び／又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ
活性を強力に阻害し、血管形成及び／又は亢進した血管透過性を抑制する化合物
を同定することが所望され、それが本発明の主題である。上記の特性は、例えば
以下に説明する方法の１つ又はそれ以上を使用して評価し得る。
【０１９２】 （ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験 このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性阻害能力を決定する。Ｖ
ＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体の細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、遺伝
子の全合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987
）又はクローニングにより得ることができる。これらを好適な発現系で発現させ
、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られる。例えば、昆虫細胞に
おける組換えタンパク質の発現によって得られた、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＥＧＦ
受容体の細胞質ドメインは、本来のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出され
た。ＶＥＧＦ受容体のＦｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号、Ｘ５１６０２）は、
メチオニン７８３より始まり終止コドンを含む細胞質ドメインのほとんどをコー
ドする１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Shibuya et al.(Oncogene, 199
0, 5: 519-524）に記載され、ｃＤＮＡから単離されてバキュロウイルスの転移
ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A Lab
oratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参
照のこと）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ社より入手）へクローン化された。この組換え構築体を、ウイルスＤＮＡ（例
、Pharmingen BaculoGold）とともに昆虫細胞（例、Spodoptera frugiperda 21
(Sf21)）へ同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを製造した（組換
えＤＮＡ分子のアセンブリ、及び組換えバキュロウイルスの製造及び使用の方法
に関する詳細は、例えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Labora
tory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press 及び O'Re
illy et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W.
H. Freeman and Co. New York のような標準テクストに見出し得る）。他のチ
ロシンキナーゼをアッセイに使用するには、メチオニン８０６（ＫＤＲ、Ｇｅｎ
Ｂａｎｋ受入れ番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎ
ｂａｎｋ受入れ番号Ｘ００５８８）及びメチオニン３９９（ＦＧＦ Ｒ１受容体
、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号Ｘ５１８０３）から始まる細胞質フラグメントを同
様のやり方でクローン化して発現させ得る。
【０１９３】 ｃＦｌｔキナーゼ活性を発現させるには、感染多重度３のプラークピュア（pl
aque-pure）ｃＦｌｔ組換えウイルスでＳｆ２１細胞を感染させ、４８時間後に
採取した。採取した細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０
ｍＭ リン酸ナトリウム［ｐＨ７．４］、１３８ｍＭ 塩化ナトリウム、２．７
ｍＭ 塩化カリウム）で洗浄し、次いで氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖ グリセ
ロール、１％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１．５ｍＭ 塩化マグネシウム
、１ｍＭ エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニル
フルオリド）に懸濁させた。細胞１０００万個につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳ
Ｆを使用する（ＰＭＳＦは、用時調製した１００ｍＭメタノール溶液から使用直
前に加える）。この懸濁液を４℃、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して
、上清（酵素ストック）を除去し、アリコートに分けて−７０℃で保存した。ス
トック酵素の新しいバッチそれぞれにつき、酵素希釈液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅ
ｓ［ｐＨ７．４］、０．２ｍＭ オルソバナジン酸ナトリウム、０．１％ｖ／ｖ
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、０．２ｍＭ ジチオスレイトール）で希釈するアッ
セイにおいて力価検定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で
２０００倍に薄め、希釈した酵素の５０μｌを各アッセイウェルに使用する。
【０１９４】 基質溶液のストックは、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えばポリ
（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（シグマ Ｐ３８９９）から調製し、１
ｍｇ／ｍｌストック／ＰＢＳとして−２０℃で保存し、プレートコーティングの
ためにはＰＢＳで５００倍に希釈した。
【０１９５】 アッセイの前日に、希釈した基質溶液１００μｌをアッセイプレート（Ｎｕｎ
ｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６穴イムノプレート）の全ウェルへ分散させ、これを
密封して一晩４℃に放置した。
【０１９６】 アッセイ当日にこの基質溶液を捨て、アッセイプレートのウェルを、ＰＢＳＴ
（０．０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳ）で一回、５０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］で一回洗浄した。
【０１９７】 試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、希釈した化
合物の２５μｌを洗浄済みアッセイプレートのウェルへ移した。「完全」対照ウ
ェルは、化合物の代わりに１０％ ＤＭＳＯを含んでいた。８μＭ アデノシン
−５’−三リン酸（ＡＴＰ）含有４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）の２５マイクロ
リットルを、「ブランク」対照（ＡＴＰのない塩化マンガン（ＩＩ）を含む）以
外のすべての試験ウェルへ加えた。反応を開始させるために、用時希釈した酵素
５０μｌを各ウェルへ加え、プレートを室温で２０分インキュベートした。次い
で液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで二回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳＴで６０００倍に希釈した、マウスＩｇＧ抗ホスホ
チロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．製品０
５−３２１）１００マイクロリットルを各ウェルへ加え、プレートを１時間室温
でインキュベートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。０．
５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで５００倍に希釈した、西洋ワサビペルオキ
シダーゼ（ＨＲＰ）連結ヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体（アマーシャム、製品 ＮＸ
Ａ９３１）１００マイクロリットルを加え、プレートを１時間室温でインキュベ
ートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。５０ｍＭ リン酸
−クエン酸緩衝液［ｐＨ５．０］＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１０
０ｍｌにつき過ホウ酸ナトリウム含有リン酸−クエン酸緩衝液カプセル（シグマ
Ｐ４９２２）１個を用いて用時調製）の溶液５０ｍｌにＡＢＴＳ５０ｍｇ錠（
ベーリンガー １２０４ ５２１）１つを溶かして用時調製した、２，２’−ア
ジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液
１００マイクロリットルを各ウェルへ加えた。次いで、プレート読み取り分光光
度計を使用して４０５ｎｍで測定したときに「完全」対照ウェルの光学密度値が
約１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分インキュベートした。「ブ
ランク」（ＡＴＰなし）と「完全」（化合物なし）対照の値を使用して、酵素活
性を５０％阻害する試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１９８】 （ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ このアッセイでは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子促進性の増
殖を阻害する試験化合物の能力が決定される。
【０１９９】 ＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＣＳ）
にＨＵＶＥＣ細胞を単離し、細胞１０００個／ウェル／９６穴プレートの濃度で
、ＭＣＤＢ １３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋ヘパリン３μｇ／ｍｌ＋ヒドロコルチ
ゾン１μｇ／ｍｌにおいて培養した（２〜８回の継代培養）。少なくとも４時間
後、適切な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ又
はｂ−ＦＧＦ ０．３ｎｇ／ｍｌ）及び化合物をそれに投与した。次いで、この
培養物をＣ（Ｏ）2（７．５％）とともに３７℃で４日間インキュベートした。
４日目、トリチウム化チミジン（アマーシャム製品 ＴＲＡ６１）１μＣｉ／ウ
ェルで培養物をパルスし、４時間インキュベートした。９６穴プレートハーベス
ター（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して細胞を採取し、次いでベータプレートカウンタ
ーを用いてトリチウムの取込みについてアッセイした。放射活性の細胞への取込
み（ｃｐｍとして表される）を用いて、増殖因子促進性細胞増殖の化合物による
阻害を測定した。
【０２００】 （ｃ）in vivo 固形腫瘍疾患モデル この試験では、固形腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力が測定される。 ＣａＬｕ−６腫瘍の異種移植片を、雌性無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスの脇腹
に、マウス１匹あたりＣａｌｕ−６細胞１ｘ１０6個（無血清培地の５０％（ｖ
／ｖ）Ｍａｔｒｉｇｅｌ溶液１００μｌ）を皮下注射することにより確立した。
細胞移植から１０日後、比較可能な群平均量を可能にするように、マウスを８〜
１０群に割当てた。副尺カリパスを使用して腫瘍を測定し、（ｌｘｗ）ｘ√（ｌ
ｘｗ）ｘ（π／６）［ここで、ｌは最長の直径で、ｗは最長の直径に垂直な径の
長さである］として容積を算出した。試験化合物は少なくとも２１日間１日１回
経口投与し、対照動物には化合物の希釈液を投与した。腫瘍は各週２回測定した
。増殖阻害のレベルは、ＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定及び／又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔ
ｎｅｙの順位和検定を使用して、対照群の平均腫瘍容積を処置群と比較して算出
した。化合物処理の阻害効果はｐ＜０．０５のとき有意とみなした。
【０２０１】 本発明のさらなる側面によれば、上記に定義された式Ｉの化合物又はその製剤
的に許容される塩を製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物
が提供される。
【０２０２】 本発明の組成物は、経口投与、例えば錠剤又はカプセル剤、腸管外注射（静脈
内、皮下、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、例えば滅菌した溶液、懸濁液
又は乳液、局所投与、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与、例えば坐剤に適
した形態であり得る。一般に、上記の組成物は従来の賦形剤を使用する従来的な
やり方で製造し得る。
【０２０３】 本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提供される。本化合物は、通常、温
血動物に対し、動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇ、即ち約
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与される。例えば、１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、こ
れにより治療有効量が提供される。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通
常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０２０４】 本発明のさらなる側面によれば、ヒト又は動物体の治療による処置法に使用さ
れる、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提
供される。
【０２０５】 我々は、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従
って、その抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制能のために興味深いことを
見出した。
【０２０６】 本発明のさらなる特徴は、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び
／又は血管透過性抑制効果を生ずる医薬品として使用される、式Ｉの化合物又は
その製剤的に許容される塩である。
【０２０７】 従って、本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において抗血
管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造に
おける、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０２０８】 本発明のさらなる特徴によれば、抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効
果のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを生ずるため
の方法が提供され、これは、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤
的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２０９】 上記に述べたように、特定の病態の治療又は予防的処置に必要とされる用量の
サイズは、処置される宿主、投与経路、及び処置される病気の重篤性に依存して
変化するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用
される。しかしながら、１日用量は、処置される宿主、特定の投与経路、及び処
置される病気の重篤性に依存して変化するものである。従って、至適投与量は、
特定の患者を治療している医師により決定され得る。
【０２１０】 上記に定義される抗血管形成及び／又は血管透過性の抑制治療は、単独の治療
法として適用し得るか、又は本発明の化合物に加えて、１種又はそれ以上の他の
物質及び／又は治療法を含む場合がある。そのような併用治療は、治療の各成分
を同時、連続又は別個に投与することにより実施し得る。医科腫瘍学の分野では
、個々の癌患者を治療するために、様々な形態の治療法を組み合わせて使用する
ことが普通の方法である。上記に定義される抗血管形成及び／又は血管透過性の
抑制治療に加える、医科腫瘍学におけるそのような併用治療法には、外科手術、
放射線療法又は化学療法があり得る。そのような化学療法は５種の主要治療薬カ
テゴリーを網羅する： （ｉ）上記に定義されるものとは異なる機序により作用する他の抗血管形成剤
（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラ
ゾキシン、サリドマイド）；及び血管ターゲッティング剤（例えば、リン酸コン
ブレタスタチン、及び国際特許出願公開第ＷＯ９９／０２１６６号［この文書の
全開示内容はそのまま参照により本明細書に組込まれている］に記載の血管障害
剤、例えばＮ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸））を含む。
【０２１１】 （ｉｉ）抗エストロゲン（例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェ
ン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例、酢酸メゲス
トロール）、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトラゾール、ボラ
ゾール、エゼメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例、フルタミド
、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬及び拮抗薬
（例、酢酸ゴセレリン、リュープロライド）、テストステロン−５α−ジヒドロ
レダクターゼ阻害剤（例、フィナステリド）、抗侵襲剤（例、マリマスタットの
ような金属プロテインアーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ・プラスミノゲンアクチ
ベータ受容体機能の阻害剤）及び、増殖因子機能の阻害剤（そのような増殖因子
には、例えば血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害
剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及び
セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような、細胞増殖抑制剤；及
び （ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオ
ロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシ
ンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エ
ピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−
Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例、シスプラチン、カ
ルボプラチン）；アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、メルファラン
、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニト
ロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例、ビンクリスチンのようなビンカアル
カロイド、及びタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメ
ラーゼ阻害剤（例、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン
類、アムサクリン、トポテカン、さらにイリノテカン）；酵素（例えば、アスパ
ラキナーゼ）；及びチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキシド）
のような、医科腫瘍学で使用されている抗増殖／抗新生物薬、及びその組み合わ
せ； （ｉｖ）生物学的応答調節剤（例、インターフェロン）；及び （ｖ）抗体（例、エドレコロマブ）。
【０２１２】 例えば、そのような併用治療は、上記に定義される式Ｉの化合物と、Ｎ−アセ
チルコルヒノール−Ｏ−リン酸（ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）のようなＷ
Ｏ９９／０２１６６に記載の血管ターゲッティング剤の同時、連続又は別個の投
与により達成され得る。
【０２１３】 上記に述べたように、本発明に定義される化合物は、その抗血管形成効果及び
／又は血管透過性抑制効果のために興味深い。本発明のそのような化合物は、癌
、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障
害、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び
癒着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う眼疾患を含
む、広範囲の病態において有用であることが期待される。特に、本発明の化合物
は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増
殖を、有利に遅らせることが期待される。より特定すると、本発明の化合物は、
ＶＥＧＦに関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、特に増殖及び拡散がＶＥ
ＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部及び皮
膚の腫瘍の増殖を、有利に阻害することが期待される。
【０２１４】 治療用医薬品における使用に加えて、式Ｉの化合物及びその製剤的に許容され
る塩はまた、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤の効果を、ネコ、イヌ
、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物において評価するための i
n vitro 及び in vivo 試験系を、新規治療薬の探索の一部として開発及び標準
化するときの薬理学的手段としても有用である。
【０２１５】 「エーテル」という用語が本明細書の随所に使用される場合、それはジエチル
エーテルを意味すると解釈される。 以下の非限定的な実施例で本発明を具体的に説明するが、特に断らない限り： （ｉ）蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のよ
うな残渣固形物を濾過により除去した後で実行した； （ｉｉ）各種操作は周囲温度、つまり１８〜２５℃の範囲で、アルゴンのよう
な不活性気体の環境下で実行した； （ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーと中速液体クロ
マトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ
）から入手した、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ シリカ（Ａｒｔ．９３８５
）又はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆
相シリカで実施した； （ｉｖ）収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成される最高値
ではない； （ｖ）融点は不正確であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点測定器、油浴
装置、又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を用いて決定した； （ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）及び質量分析技術により確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデル
タスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重
項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項
； （ｖｉｉ）中間体はいつも完全に特徴づけるわけではなく、薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）
及び／又はＮＭＲ分析により純度を評価した； （ｖｉｉｉ）ＨＰＬＣは以下の異なる２条件で実施した： １）ＴＳＫ ＧｅｌスーパーＯＤＳ ２μＭ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、メタ
ノール／水（１％酢酸含有）の２０〜１００％／５分の勾配液で溶出、流速１．
４ｍｌ／分、検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光分散検出。 ２）ＴＳＫ ＧｅｌスーパーＯＤＳ ２μＭ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、メタ
ノール／水（１％酢酸含有）の０〜１００％／７分の勾配液で溶出、流速１．４
ｍｌ／分、検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光分散検出。
【０２１６】 （ｉｘ）石油エーテルは、４０〜６０℃で沸騰する分画を意味する。 （ｉｘ）以下の略号を使用した： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＭＤＳ １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン ＨＰＬＣ ＲＴ ＨＰＬＣ保持時間 ＤＥＡＤ ジエチルアゾカルボキシレート ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
【０２１７】
【実施例】
実施例１ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモ
ル）及び６−ヒドロキシキノリン（１１２ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（
７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応
混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹
拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロ
ロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発
させ、残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、乾燥させて６−メトキシ−
７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾ
リン（１６３ｍｇ，５５％）を得た。
【０２１８】
【化３４】
【０２１９】 出発材料を以下のように製造した： ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．
０４モル）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149）及びゴールド試薬（７．
４ｇ，０．０５モル）のジオキサン（１００ｍｌ）混合液を撹拌し、２４時間還
流加熱した。この反応混合液へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７モル）
及び酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加え、これをさらに３時間加熱し
た。揮発成分を蒸発により除去し、残渣に水を加え、固形物を濾過により採取し
、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−
メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た
。
【０２２０】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（３５ｇ，１２４ミリモル）を塩化チオニル（４４０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．７
５ｍｌ）に溶かし、４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残
渣をトルエンと３回共沸させた。残渣をＮＭＰ（２５０ｍｌ）に溶かし、７−ベ
ンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を得た。
【０２２１】 フェノール（２９．０５ｇ，３０９ミリモル）をＮＭＰ（２１０ｍｌ）に溶か
し、水素化ナトリウム（１１．０２５ｇ，鉱物油の６０％分散液）を冷やしなが
ら少しづつ加え、この混合液を３時間撹拌した。粘稠な懸濁液をＮＭＰ（１８０
ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキ
シキナゾリンの溶液を加え、この懸濁液を１００℃で２．５時間撹拌した。この
懸濁液を周囲温度へ冷やし、激しく撹拌させながら水（１．５ｌ）へ注いだ。沈
澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空乾燥させた。残渣をジクロロメタン
に溶かし、鹹水で洗浄し、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ
、エーテルで粉砕して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキ
ナゾリン（８７ｇ，８３％）を青白いクリーム状の固形物として得た。
【０２２２】
【化３５】
【０２２３】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（３６．９５
ｇ，１０５．５ミリモル）をＴＦＡ（４２０ｍｌ）に溶かし、３時間還流加熱し
た。この反応混合物を冷やして真空下で蒸発させた。残渣を水の中で機械的に撹
拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし、一晩撹拌した。水
をデカントして捨て、固形物をアセトンに懸濁させた。撹拌した後、白色の固形
物を濾過により採取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−
メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２６．６１ｇ，９６％）を得た。
【０２２４】
【化３６】
【０２２５】 モルホリン（５２．２ｍｌ，６００ミリモル）及び１−ブロモ−３−クロロプ
ロパン（３０ｍｌ，３００ミリモル）を乾燥トルエン（１８０ｍｌ）に溶かし、
３時間７０℃まで加熱した。濾過により固形物を除去し、濾液を真空下で蒸発さ
せた。生成した油状物を余分の固形残渣からデカントし、この油状物を真空蒸留
して、１−クロロ−３−モルホリノプロパン（３７．９１ｇ，７７％）を油状物
として得た。
【０２２６】
【化３７】
【０２２７】 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２５．２７ｇ，
０．１モル）及び１−クロロ−３−モルホリノプロパン（１８．４８ｇ，０．１
１モル）をＤＭＦ（７５０ｍｌ）に取り、炭酸カリウム（３９．１ｇ，０．３３
モル）を加えた。この懸濁液を９０℃で３時間加熱し、次いで冷やした。この懸
濁液を濾過し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾
過により、黄色の結晶性固形物として６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３１．４ｇ，８４％）を得た。
【０２２８】
【化３８】
【０２２９】 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリ
ン（３３．０８ｇ，８４ミリモル）を６Ｍ塩酸水溶液（８００ｍｌ）に溶かし、
１．５時間還流加熱した。この反応混合液をデカントし、２５０ｍｌへ濃縮した
後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ９）にした。ジクロロメタ
ン（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を分離して、相分離紙を通して濾
過した。固形物を酢酸エチルで粉砕し、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプ
ロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ，８９％）を
白色の固形物として得た。
【０２３０】
【化３９】
【０２３１】 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン（２３．９ｇ，７５ミリモル）を塩化チオニル（２１０ｍｌ）及
びＤＭＦ（１．８ｍｌ）に懸濁させ、次いで１．５時間還流加熱した。塩化チオ
ニルを真空下で蒸発により除去し、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水
に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。ジクロロ
メタン（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を水及び鹹水で洗浄した後、
乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過後、有機層を真空下で濃縮し、得られた黄色の
固形物を酢酸エチルで粉砕し、固形物を酢酸エチルで粉砕し、青白いクリーム状
の固形物として４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）
キナゾリン（１７．３９ｇ，５２％）を得た。
【０２３２】
【化４０】
【０２３３】 実施例２ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように
製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキ
シキノリン（１１２ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を
１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾
過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に
溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の
残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて６−メトキシ−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１６ｍｇ
，３９％）を得た。
【０２３４】
【化４１】
【０２３５】 実施例３ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように
製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び１−ナフトー
ル（１１１ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃
で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。この反応混合液を酢酸
エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄した。この有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）し、溶媒を蒸発により除去した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で
溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製て固形物を得て、これを
エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−７−（３−モルホリノ
プロポキシ）−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン（１９４ｍｇ，６５％）
を得た。
【０２３６】
【化４２】
【０２３７】 実施例４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように
製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキ
シ−４−メチルキノリン（１２２ｍｇ，０．７７ミリモル）（Chem. Berich. 19
67, 100, 2077）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周
囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）
で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄し
た。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾
過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾
過し、乾燥させて６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）
−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ，５７％）を得た
。
【０２３８】
【化４３】
【０２３９】 実施例５ ４−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−
６−メトキシキナゾリン（２２０ｍｇ，０．５７ミリモル）、炭酸カリウム（１
０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ，０．
７６ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲
温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で
処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した
。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過
した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過
し、乾燥させて７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−
６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（２０５ｍｇ，７
３％）を得た。
【０２４０】
【化４４】
【０２４１】 出発材料を以下のように製造した： ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（２０．３ｇ，１２４ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように
製造した）を塩化チオニル（４４０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．７５ｍｌ）に取り、
次いで４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエン
と３回共沸させ、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを
得た。
【０２４２】 この粗７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン、炭酸カリ
ウム（５０ｇ，３６２ミリモル）及び４−クロロ−２−フルオロフェノール（８
．８ｍｌ，８３ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹
拌し、一晩で周囲温度へ冷やした。この反応混合液を水（２ｌ）へ注ぎ、周囲温
度で数分撹拌した。濾過により粗固形物を採取し、水で洗浄した。生成した固形
物をジクロロメタンに溶かし、珪藻土を通して濾過した。濾液を脱色性の活性炭
で処理し、数分沸騰させて、珪藻土を通して濾過した。相分離紙を通してこの濾
液を濾過し、次いで真空下で蒸発させ、得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し
、濾過し、乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロ
フェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３．２ｇ，７６％）を得た。
【０２４３】
【化４５】
【０２４４】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メ
トキシキナゾリン（１．４ｇ，３．４ミリモル）をＴＦＡ（１５ｍｌ）に懸濁さ
せ、３時間還流加熱した。この反応混合液を冷やし、トルエンを加え、揮発成分
を真空蒸発により除去した。残渣をエーテル、次いでアセトンで粉砕した。沈澱
物を濾過により採取し、乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキ
シ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２１．８ｇ）を得た。これを
さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４５】
【化４６】
【０２４６】 ３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ，８．４ミリモル）及びスルホン
ビニル（１ｇ，８．４ミリモル）の混合液を１１０℃で４５分加熱した。この混
合液を冷やし、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−
プロパノール（８００ｍｇ，９０％）を得た。
【０２４７】
【化４７】
【０２４８】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（５．０ｇ，１５．６ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）
に懸濁させ、トリブチルホスフィン（１１．１ｍｌ，４４．６ミリモル）を加え
た後、周囲温度で３０分撹拌した。この混合液へ３−（１，１−ジオキソチオモ
ルホリノ）−１−プロパノール（４．２ｇ，２１．８ミリモル）を加えた後、１
，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１．７ｇ，４６．４ミリモル）
を少しづつ加えた。この混合液を周囲温度で一晩撹拌し、次いでエーテル（３０
０ｍｌ）で希釈し、沈澱物を濾過により除去した。ジクロロメタン及びメタノー
ル（９５／５）で溶出させるシリカで残渣をクロマトグラフ処理した。適切な分
画を集め、蒸発させて得られた固形物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥させ
て４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５．４ｇ，７０％
）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４９】
【化４８】
【０２５０】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．５ｇ，７ミリ
モル）を２Ｍ塩酸水溶液（５６ｍｌ）に溶かし、９５℃で２時間加熱した。冷却
した反応混合液を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、濃厚なペーストとし、これ
を水で希釈し、濾過した。固形物をフラスコへ移し、トルエンと２回共沸させて
、乾燥した固形物を得た。ジクロロメタン及びメタノール（９５／５）で溶出さ
せるシリカでこの固形物をフラッシュクロマトグラフ処理した。適切な分画を集
め、蒸発させて、白色の固形物として７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホ
リノ）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（
２．２６ｇ，８７％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８（ＭＨ）+ ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ，１１．４ミリモル）を塩
化チオニル（４５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）に懸濁させ、次いで２．５時
間還流加熱した。残渣をトルエンで希釈し、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、
次いで残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。ジクロロメタン（ｘ４）で水層を抽出
し、有機層を水及び鹹水で洗浄した後、相分離紙を通して濾過した。この有機層
を真空濃縮させ、橙色の固形物を得た。ジクロロメタン及びメタノール（９５／
５）で溶出させるシリカでこの固形物をフラッシュクロマトグラフ処理した。適
切な分画を集め、蒸発させて得られた固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥
させて４−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ
）−６−メトキシキナゾリン（２．２７ｇ，５２％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（ＭＨ）+
【０２５１】 実施例６ ６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２９０ｍｇ，
１．４ミリモル）を塩化チオニル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（２滴）に懸濁させ、２
時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共
沸させ、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た。この粗４−クロロ
−６，７−ジメトキシキナゾリン、炭酸カリウム（９７０ｍｇ，７ミリモル）及
び７−ヒドロキシキノリン（２３５ｍｇ，１．６２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、一晩周囲温度へ冷やした。この反応混合
液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、周囲温度で数分撹拌した。この反応
混合液を酢酸エチル（ｘ４）で抽出し、有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。こ
の有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空下で除去させた。残
渣を酢酸エチルで粉砕し、次いで温酢酸エチルから再結晶させて、白色の固形物
として６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１
１０ｍｇ，２４％）を得た。
【０２５２】
【化４９】
【０２５３】 出発材料を以下のように製造した： ４，５−ジメトキシアントラニル酸（１７．９ｇ）及びホルムアミド（１０ｍ
ｌ）の混合液を撹拌し、１９０℃で５時間加熱した。この混合液を約８０℃まで
冷やし、水（５０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合液を周囲温度で３時間放置
した。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて６，７−ジメトキシ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。
【０２５４】 実施例７ （Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３
−イルメトキシ））キナゾリン（１８３ｍｇ，０．５７ミリモル）、炭酸カリウ
ム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ
，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周
囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）
で処理し、１０分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成
した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。
濾液を真空下で蒸発させ、固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、鱗片状の６
−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）メトキシ）−
４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１４９ｍｇ，６１％）の混合物
を得た。
【０２５５】
【化５０】
【０２５６】 出発材料を以下のように製造した： （Ｒ）−ニペコチン酸エチル（５．７ｇ，３６５ミリモル）（J. Org. Chem.
1991, (56), 1168 に記載のように、ニペコチン酸エチルをＬ（＋）−酒石酸で
処理して分割することにより製造した）を３８．５％ホルムアルデヒド水溶液（
４５ｍｌ）及びギ酸（９０ｍｌ）に溶かし、この混合液を１８時間還流加熱した
。混合液を冷やし、冷却した炭酸水素ナトリウムの飽和溶液へ１滴づつ加えた。
混合液に水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１２へ調整し、この混合液を塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶媒を蒸発に
より除去して、無色の油状物として（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボ
キシル酸エチル（４．５１ｇ，７３％）を得た。 ＭＳ−ＥＳＩ：１７２［ＭＨ］+ （Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボキシル酸エチル（５．６９ｇ，３
３ミリモル）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を、水酸化アルミニウムリチウム（Ｔ
ＨＦの１Ｍ溶液、３６．６ｍｌ、３６．６ミリモル）のエーテル（８５ｍｌ）溶
液へ撹拌させながら１滴づつ加え、冷やして反応温度を２０℃に維持した。この
混合液を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、水（１．４ｍｌ）、１５％水酸
化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）、次いでさらに水（４．３ｍｌ）を加えた。
濾過により不溶物を除去し、蒸発により揮発成分を濾液から除去し、蒸発させて
、無色の油状物として（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール
（４．０２ｇ，９４％）を得た。
【０２５７】
【化５１】
【０２５８】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（１２．１ｇ，３８ミリモル）（実施例５の出発材料について記載
したように製造した）をジクロロメタン（３７５ｍｌ）に懸濁させ、トリフェニ
ルホスフィン（２９．６ｇ，１１３ミリモル）で処理し、次いで周囲温度で３０
分撹拌した。（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（８．２５ｇ，６
３．８ミリモル）及び（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール
（１．４６ｇ，１１．３ミリモル），（ＣＡＳ２０５１９４−１１−２）［Ｒ：
Ｓ（キラルＨＰＬＣでは５７．５：４２．５）、９．７ｇ，７５ミリモル］をジ
クロロメタン（７５ｍｌ）に溶かし、上記の懸濁液へ加えた。アゾカルボキシル
酸ジエチル（１７．７ｍｌ，７５ミリモル）を、シリンジポンプを使用して少し
づつ加え、この混合液を周囲温度へ温め、一晩撹拌した。残渣を真空濃縮し、ジ
クロロメタンに次いでジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９３／６／１
）で溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させ
て油状物を得た。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、（Ｒ，Ｓ）−
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メ
チルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８．７ｇ，５３％）を得た
。
【０２５９】
【化５２】
【０２６０】 （Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−
７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８．７ｇ，
２０ミリモル）を２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）に溶かし、１．５時間還流加熱
した。この反応混合液を濃縮し、次いで飽和アンモニア水溶液（０．８８）で塩
基性（ｐＨ９）にした。水層をジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出し、相
分離紙に有機層を通して濾過し、真空下で蒸発させた。固形物をエーテルで粉砕
し、白色の固形物として、（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペ
リジン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．
０５ｇ，６６％）を得た。
【０２６１】
【化５３】
【０２６２】 （Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メト
キシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．７２ｇ，８．９ミリモル
）を塩化チオニル（９０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させ、４５分間
還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発により除去し、残渣をトルエンと３
回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐ
Ｈ８）にした。酢酸エチル（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水及び鹹水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた
。濾過後、有機層を真空下で濃縮し、真空下、４０℃で一晩乾燥させ、固形物と
して（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−
３−イル）メトキシ）キナゾリン（２．６２ｇ，９１％）を得た。
【０２６３】
【化５４】
【０２６４】 実施例８ （Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メト
キシ）キナゾリン（実施例７に記載のように製造した）を、イソヘキサン／エタ
ノール／トリエチルアミン／ＴＦＡ（８０／２０／０．５／０．５）において、
Ｃｈｉｒａｌ ＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）（ダイセル化学の商標
）でクロマトグラフ処理した。Ｓ（ＲＴ：１２．５５）及びＲ（ＲＴ１５．８８
）鏡像異性体の適切な分画をそれぞれ別々に集め、以下のように後処理した。
【０２６５】 この溶液を真空蒸発させて液状物を得た。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５
ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水に次いで鹹水で洗浄し
、層分離紙を通して濾過した。濾液を蒸発させて、（Ｓ）−６−メトキシ−７−
（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イル
オキシ）キナゾリン（５０ｍｇ）を得た。同じ方法を使用して、（Ｒ）−６−メ
トキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリ
ン−７−イルオキシ）キナゾリン（７１ｍｇ）を得た。
【０２６６】 実施例９ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）、５−ヒドロキシ−２−メチルイ
ンドール（７４ｍｇ，０．５ミリモル）及び炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ミ
リモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。周囲温度
へ冷却した後、水（２０ｍｌ）を加えた。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄
し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−
イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（
８０ｍｇ，４６％）を得た。
【０２６７】
【化５５】
【０２６８】 出発材料を以下のように製造した： ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（８．４ｇ，５０ミリモル）、３−（
ピロリジン−１−イル）プロピルクロリド（１４．７５ｇ，０．１モル）（J. A
m. Chem. Soc. 1955, 77, 2272）、炭酸カリウム（１３．８ｇ，０．１モル）及
びヨウ化カリウム（１．６６ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）混合液
を撹拌し、１００℃で３時間加熱したこの混合液を冷やし、不溶物を濾過により
除去し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をエタノール（７５ｍｌ）に溶か
し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加え、この混合液を９０℃で２
時間加熱した。蒸発によりこの混合液を濃縮し、濃塩酸で酸性にし、エーテルで
洗浄した後、水に次いでメタノール（０〜２５％）／希塩酸（ｐＨ２．２）の勾
配液で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラ
ムで精製した。メタノールを蒸発により除去し、水性の残渣を凍結乾燥させて、
３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩
酸塩（１２．２ｇ，７７％）を得た。
【０２６９】
【化５６】
【０２７０】 ３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・
塩酸塩（１２．１５ｇ，３８．１７ミリモル）のＴＦＡ（４０ｍｌ）溶液へ、発
煙硝酸（２．４ｍｌ，５７．９ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。冷却浴を
除去し、この反応混合液を周囲温度で１時間撹拌した。蒸発によりＴＦＡを除去
し、残渣へ氷／水を加え、溶媒を蒸発により除去した。固形の残渣を希塩酸（ｐ
Ｈ２．２）に溶かし、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カ
ラム上に注ぎ、メタノール／水（０〜５０％の勾配液）で溶出させた。分画を蒸
発により濃縮し、得られた沈澱物を濾過により採取し、五酸化リンの上で真空乾
燥し、５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポ
キシ）安息香酸・塩酸塩（１２．１ｇ，９０％）を得た。
【０２７１】
【化５７】
【０２７２】 ５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）安息香酸・塩酸塩（９．６３ｇ，２４ミリモル）の塩化チオニル（２０ｍｌ）
及びＤＭＦ（５０μｌ）溶液を４５℃で１．５時間加熱した。過剰な塩化チオニ
ルを、蒸発とトルエンとの共沸（ｘ２）により除去した。生成した固形物をＴＨ
Ｆ（２５０ｍｌ）及び塩化チオニル（１００ｍｌ）に懸濁させ、この混合液へア
ンモニアを３０分間吹き込み、この混合液を周囲温度でさらに１．５時間撹拌し
た。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を水に溶かし、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学
の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムにかけ、水／メタノール（１００／０〜９
５／５）で溶出させた。生成物を含んでいる分画から、溶媒を蒸発により除去し
、残渣を最少量のメタノールに溶かし、この溶液をエーテルで希釈した。生成し
た沈澱物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて５−メトキシ−２
−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド（７
．２３ｇ，７３％）を得た。
【０２７３】
【化５８】
【０２７４】 ５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）ベンズアミド（１．５ｇ，４．６４ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁
液へ濃塩酸（５ｍｌ）を加え、この混合液を５０℃で加熱し、溶液とした。鉄粉
（１．３ｇ，２３．２ミリモル）を少しづつ加え、この反応混合液を１時間還流
加熱した。この混合液を冷やし、不溶物を珪藻土で濾過して除去し、揮発成分を
蒸発させて濾液から除去した。水に次いで塩酸（ｐＨ２）で溶出させる、Ｄｉａ
ｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで残渣を精製した。生成
物を含む分画を蒸発により濃縮し、生成した沈澱物を濾過により採取し、五酸化
リン上で真空乾燥して、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−
１−イル）プロポキシ）ベンズアミド塩酸（１．４４ｇ，８５％）を得た。
【０２７５】
【化５９】
【０２７６】 ２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）ベンズアミド塩酸（５．９２ｇ，１６．２ミリモル）及びゴールド試薬（３．
５ｇ，２１．４ミリモル）のジオキサン（５０ｍｌ）混合液を５時間還流加熱し
た。この反応混合液へ酢酸（０．７ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３３ｇ）を
加え、これをさらに５時間還流加熱した。この混合液を冷やし、揮発成分を蒸発
により除去した。この残渣を水に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８へ
調整し、メタノールの水溶液（０〜５０％の勾配液）で溶出させる、Ｄｉａｉｏ
ｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。生成物を含む分
画を蒸発により濃縮し、次いで凍結乾燥して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（４．５５ｇ，８
３％）を得た。
【０２７７】
【化６０】
【０２７８】 ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポ
キシ）キナゾリン（１．７ｇ，５ミリモル）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）含有塩化
チオニル（２５ｍｌ）の混合液を３時間還流加熱した。過剰な塩化チオニルを、
蒸発とトルエンとの共沸（ｘ２）により除去した。残渣をエーテルに懸濁させ、
この混合液へ１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去し、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．９４ｇ，定量的
）を得た。
【０２７９】
【化６１】
【０２８０】 実施例１０ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メト
キシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）、炭酸カリウム（４８ｍｇ，
０．３５ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（４０．６ｍｇ，０．２８ミリ
モル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液を１００℃で３時間加熱した。冷却後、こ
の混合液を周囲温度で１０時間撹拌し、次いで５℃で一晩撹拌した。塩化メチレ
ン（５ｍｌ）で希釈した後、この混合液をシリカのカラム上に注ぎ、徐々に勾配
が増すメタノール／塩化メチレン（１０／９０〜２０／８０）に次いで、アンモ
ニア／メタノール（５％）の塩化メチレン（２５／７５）溶液を用いて溶出させ
、蒸発により揮発成分を除去し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−
メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）
キナゾリン（８２ｍｇ，８８％）を得た。
【０２８１】
【化６２】
【０２８２】 出発材料を以下のように製造した： ４−ピペリジンカルボキシル酸エチル（３０ｇ，０．１９モル）の５℃に冷や
した酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ、温度を０〜５℃の範囲に保ちながら、ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．７ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル
（７５ｍｌ）溶液を１滴づつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後、この混合
液を水（３００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｍ
塩酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）及び鹹水（
２００ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、４−（１−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カルボキシル酸エチル（４８ｇ
，９８％）を得た。
【０２８３】
【化６３】
【０２８４】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カルボキシル酸エ
チル（４８ｇ，０．１９モル）を乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）に溶かして０℃に冷
却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（１３３ｍｌ，０．１３３モル
）溶液を１滴づつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）に次いで２
Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈澱物を珪藻土で濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄した。水、鹹水で濾液を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて
、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（
３６．３ｇ，８９％）を得た。
【０２８５】
【化６４】
【０２８６】 ４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（
５２．５ｇ，０．２４４モル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ
）溶液へ１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ，０．３
７８モル）を加えた。周囲温度で１５分撹拌した後、この混合液を５℃に冷やし
、トルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ミリモル）のｔｅｒｔ−
ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液を、温度を０℃に保ちながら、２時間
かけて１滴づつ加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、石油エーテル（ＩＩ）を
加えた。沈澱物を濾過により除去した。この濾液を蒸発させて固形物を得た。こ
の固形物をエーテルに溶かし、０．５Ｍ塩酸水溶液（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽
和炭酸水素ナトリウム及び鹹水で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発さ
せて４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルピペリジン（７６．７ｇ，８５％）を得た。
【０２８７】
【化６５】
【０２８８】 ３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１９．６ｇ，０．１モル）及
び炭酸カリウム（２８ｇ，０．２モル）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）懸濁液へ４
−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルピペリジン（４０ｇ，０．１１モル）を加えた。９５℃で２．５時
間撹拌した後、この混合液を周囲温度へ冷やし、水と酢酸エチル／エーテルの間
で分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた
。生成した油状物を石油エーテルから結晶化させ、この懸濁液を一晩（５℃で）
保管した。固形物を濾過により採取し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて
、３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９％）を得た。
【０２８９】
【化６６】
【０２９０】 ３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９ミリモル）のギ酸（３５ｍｌ）
溶液へホルムアミド（１２Ｍ，３７％水溶液、３５ｍｌ，４２０ミリモル）を加
えた。９５℃で３時間撹拌した後、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を塩化
メチレンに溶かし、３Ｍ塩化水素／エーテル（４０ｍｌ，１２０ミリモル）を加
えた。エーテルで希釈した後、この混合液を、固形物が形成されるまで粉砕した
。この固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させて
、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エ
チル（３０．６ｇ，定量的）を得た。
【０２９１】
【化６７】
【０２９２】 ３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エ
チル（３０．６ｇ，８９ミリモル）の塩化メチレン（７５ｍｌ）溶液を０〜５℃
に冷やした。ＴＦＡ（３７．５ｍｌ）を加えた後、２４Ｍの発煙硝酸（７．４２
ｍｌ，１７８ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を１５分かけて１滴づ
つ加えた。この添加の完了後、この溶液を温めて、周囲温度で２時間撹拌した。
揮発成分を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。この
溶液を０〜５℃へ冷やし、エーテルを加えた。沈澱物を濾過により採取し、５０
℃で真空乾燥させた。固形物を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶かし、３Ｍ塩化
水素／エーテル（３０ｍｌ）に次いでエーテル（５００ｍｌ）を加えた。固形物
を濾過により採取し、５０℃で真空乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（２８．４ｇ，
８２％）を得た。
【０２９３】
【化６８】
【０２９４】 活性炭（湿重量５０％）（３８９ｍｇ）に１０％白金を含有するメタノール（
８０ｍｌ）に３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）
−６−ニトロ安息香酸エチル（３．８９ｇ，１０ミリモル）を懸濁させた液を、
水素の取込みが止むまで、１．８気圧下で水素化した。この混合液を濾過し、濾
液を蒸発させた。残渣を水（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液でｐＨ１０へ調整した。この混合液を酢酸エチル／エーテル（１／１）で希釈
し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル／エーテルで抽出し、有機層を
集めた。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発さ
せた。生成した固形物をエーテル／石油エーテルの混合液で粉砕し、濾過し、石
油エーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて６−アミノ−３−メトキシ−４−
（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（２．５８ｇ，８
０％）を得た。
【０２９５】
【化６９】
【０２９６】 ６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ
）安息香酸エチル（１６．１ｇ，５０ミリモル）の酢酸ホルムアミジン（５．２
ｇ，５０ミリモル）含有２−メトキシエタノール（１６０ｍｌ）溶液を１１５℃
で２時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ，１００ミリモル）を４時
間の間、３０分ごとに少しづつ加えた。最後に加えてから３０分間加熱を延長し
た。冷却後、揮発成分を真空下で除去した。この固形物をエタノール（１００ｍ
ｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。濾過により沈澱物を除去し、濾
液を濃縮して最終容量を１００ｍｌとした。この懸濁液を５℃まで冷やし、固形
物を濾過により採取し、冷エタノールに次いでエーテルで洗浄し、６０℃で一晩
真空乾燥して、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メト
キシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．７ｇ，７０％）を得た
。
【０２９７】
【化７０】
【０２９８】 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８ｇ，９．２４ミリモル）のＤＭＦ（
２８０μｌ）含有塩化チオニル（２８ｍｌ）溶液を８５℃で１時間還流した。冷
却後、揮発成分を蒸発により除去した。沈澱物をエーテルで粉砕し、濾過し、エ
ーテルで洗浄し、真空乾燥させた。固形物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させ、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（２．９ｇ，９８％）を得た。
【０２９９】
【化７１】
【０３００】 実施例１１ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０
．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を５
−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７４ｍｇ，０．５モル）と反応させ、６
−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１３７ｍｇ，７９％）を得た
。
【０３０１】
【化７２】
【０３０２】 実施例１２ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピ
ペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル）
及び７−ヒドロキシキノリン（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１．５
ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混
合液を１００℃で２時間撹拌した。冷却し、蒸発により揮発成分を除去した後に
、酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）させ、蒸発させた。酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール（１／１
／１０に次いで、４０／５０／１０及び０／９／１）で溶出させるカラムクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した。揮発成分を蒸発により除去した後で、残渣
をペンタンで粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−（
２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノ
リン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，７６％）を得た。
【０３０３】
【化７３】
【０３０４】 出発材料を以下のように製造した： ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（８．４６ｇ，３０ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製
造した）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液へ、２０分かけて、少しづつ水素化ナトリウ
ム（鉱物油の６０％懸濁液１．４４ｇ，３６ミリモル）を加え、この混合液を１
．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，３７．５ミリモル）を
１滴づつ加え、この混合液を周囲温度で２時間撹拌した。この混合液を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）で希釈し、氷／水（４００ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（４ｍｌ）に注
いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて鹹水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去した。エーテル及び石油エ
ーテルの混合液で残渣を粉砕し、固形物を濾過により採取し、真空乾燥させて、
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３
，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を得た。
【０３０５】
【化７４】
【０３０６】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ミリモル）及び１０％
パラジウム／活性炭触媒（７００ｍｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液、ＤＭ
Ｆ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸（０．７ｍｌ）の混合液を、
大気圧の水素下で、４０分撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発によ
り濾液から除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥さ
せて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を得た。
【０３０７】
【化７５】
【０３０８】 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．１２ｇ，２０ミリモル）及び炭酸カリ
ウム（５．５２ｇ，４０ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液を周囲温度で３
０分撹拌した。４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（８．８６ｇ，２４ミリモル）（実施
例１０の出発材料についての記載のように製造した）をこの混合液へ加え、１０
０℃で２時間撹拌した。冷却後、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を含有する水／氷（４０
０ｍｌ，１／１）にこの混合液を注いだ。沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄
し、五酸化リン上で真空乾燥させた。この固形物をエーテル／ペンタン（１／１
）の混合液で粉砕し、濾過により採取し、乾燥させて、６−メトキシ−３−（（
ピバロイルオキシ）メチル）−７−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（
７．９ｇ，７８．５％）を得た。
【０３０９】
【化７６】
【０３１０】 ６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（（１−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（７．９ｇ，１６ミリモル）の５．５Ｍ塩化水素／イソ
プロパノール（８０ｍｌ）含有塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を周囲温度で１時
間撹拌した。エーテルを加え、固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、
６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン塩酸（６．９ｇ，１００％）を得た。
【０３１１】
【化７７】
【０３１２】 ６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロ
イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン塩酸（０．８８
ｇ，２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１ミリモル）のメタ
ノール（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム（２８
０ｍｇ，２ミリモル）及びメチルビニルスルホン（０．４ｍｌ，２．１ミリモル
）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後で、揮発成分を真空下で除去した。酢
酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、蒸発させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５５ｇ，５４％）を得た。
【０３１３】
【化７８】
【０３１４】 ６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン（９０ｍｇ，０．１８ミリモル）のメタノール（３ｍｌ）懸濁
液へ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８０μｌ，０．３５ミリモル）を加えた
。周囲温度で２時間撹拌した後で、この混合液を２Ｍ塩酸でｐＨ１０へ調整した
。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水に次いでエーテ
ルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチ
ルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（５５ｍｇ，７９％）を得た。
【０３１５】
【化７９】
【０３１６】 ６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４
−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３３５ｍｇ，０
．８５ミリモル）のＤＭＦ（５０μｌ）含有塩化チオニル（５ｍｌ）溶液を１時
間還流した。冷却後、揮発成分を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕し、濾
過した。この固形物を塩化メチレンに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えた。
有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をエーテ
ルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（
（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リン（３３５ｍｇ，９５％）を得た。
【０３１７】
【化８０】
【０３１８】 実施例１３ 実施例１０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ，
０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を
４−メチル−７−ヒドロキシキノリン（８０ｍｇ，０．５モル）（Chem. Ber. 1
967, 100, 2077）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−
４−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−キナゾ
リン（１６０ｍｇ，９０％）を得た。
【０３１９】
【化８１】
【０３２０】 実施例１４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピ
ペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル）
（実施例１２の出発材料についての記載のように製造した）、５−ヒドロキシ−
２−メチルインドール（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）及び炭酸カリウム（６０
ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間撹拌
した。冷却後、酢酸エチルと水の間でこの混合液を分画した。有機層を水、鹹水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。酢酸エチル／塩化メチレン（
１／１）に次いでメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５及び１／
０／９）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−メトキシ−
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−（２−メチルスル
ホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６０ｍｇ，４１
％）を得た。
【０３２１】
【化８２】
【０３２２】 実施例１５ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４
ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を７−ヒド
ロキシ−４−メチルキノリン（８０ｍｇ，０．５モル）（Chem. Ber. 1967, 100
, 2077）と反応させ、６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキ
シ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５５ｍ
ｇ，８７％）を得た。
【０３２３】
【化８３】
【０３２４】 実施例１６ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４
ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を２，２，
４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−オール（９５ｍｇ，０．５モ
ル）（IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008）と反応させ、６−
メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（２，２，
４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（９
０ｍｇ，４７％）を得た。
【０３２５】
【化８４】
【０３２６】 実施例１７ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０
．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２
，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−オール（９５ｍｇ，０
．５モル）（IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008）と反応させ
、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−
（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナ
ゾリン（１４０ｍｇ，７４％）を得た。
【０３２７】
【化８５】
【０３２８】 実施例１８ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０
．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２
，４−ジメチル−７−ヒドロキノリン（８７ｍｇ，０．５モル）（Chem. Berich
te, 1903, 36, 4016）と反応させ、４−（２，４−ジメトキシキノリン−７−イ
ルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキ
シ）キナゾリン（６１ｍｇ，３３％）を得た。
【０３２９】
【化８６】
【０３３０】 実施例１９ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０
．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を６
−ヒドロキシ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８３ｍｇ，
０．５ミリモル）（J. Chem. Soc. C, 1971, 2696）と反応させ、６−メトキシ
−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（３−オキソ−
２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン（１５８
ｍｇ，８８％）を得た。
【０３３１】
【化８７】
【０３３２】 実施例２０ 実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−
（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４
ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を６−ヒド
ロキシ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８３ｍｇ，０．５
ミリモル）（J. Chem. Soc. C, 1971, 2696）と反応させ、６−メトキシ−７−
（（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ，９
４％）を得た。
【０３３３】
【化８８】
【０３３４】 実施例２１ 実施例１０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０
．２３ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を
６−ヒドロキシキノリン（４１ｍｇ，０．２８ミリモル）と反応させ、６−メト
キシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン
−６−イルオキシ）キナゾリン（８９ｍｇ，９４％）を得た。
【０３３５】
【化８９】
【０３３６】 実施例２２ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
２５０ｍｇ，０．７４ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように
製造した）をＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁させ、４−クロロ−７−ヒドロキシキノリ
ン（１３３ｍｇ，０．７４ミリモル）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ，１ミリモ
ル）を連続して加え、この反応混合液を１００℃まで加熱した。１時間後、さら
に４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（２７ｍｇ，０．１５ミリモル）を加え
、さらに３０分、加熱を続けた。周囲温度へ冷やすとすぐに生成物が沈澱した。
この反応混合液を水で希釈し、生成物を濾過により採取し、さらに水で洗浄した
。乾燥した固形物をエーテルで粉砕し、濾過して、４−（４−クロロキノリン−
７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ン（１６６ｍｇ，４７％）を得た。
【０３３７】
【化９０】
【０３３８】 出発材料を以下のように製造した： ７−ベンジルオキシ−４−クロロキノリン（１７ｇ，５６ミリモル）（Konish
i et al. ＷＯ９６／１１１８７）のＴＦＡ（１７０ｍｌ）溶液を２時間還流加
熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで
洗浄した。この固形物を炭酸水素ナトリウムの水溶液（５．５ｇ，６５ミリモル
／水２００ｍｌ）に懸濁させ、周囲温度で３０分撹拌した。濾過により固形物を
採取し、水で洗浄し、一晩真空下、五酸化リンの上で乾燥させ、４−クロロ−７
−ヒドロキシキノリン（９．８５ｇ，９８％）を得た。
【０３３９】
【化９１】
【０３４０】 実施例２３ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メト
キシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１０の出発材料につ
いての記載のように製造した）及び２−ヒドロキシナフタレン（４０ｍｇ，０．
２８ミリモル）の炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３５ミリモル）含有ＤＭＦ（１
．５ｍｌ）溶液を１００℃で３．５時間撹拌した。冷却後、塩化メチレン（４．
５ｍｌ）を加え、この混合液をシリカ（ＳｉＯ２ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）
）上に注ぎ、塩化メチレン、塩化メチレン／メタノール（９／１）、塩化メチレ
ン／メタノール／３Ｍアンモニア／メタノール（７５／２０／５）で、連続的に
溶出させた。生成物を含有する分画を真空下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉
砕し、濾過し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン
−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ，
８３％）を得た。
【０３４１】
【化９２】
【０３４２】 実施例２４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製
造した）及び３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（５３ｍｇ，０．２４ミリ
モル）を、イソプロパノール（４２μｌ）に５．５Ｍ塩化水素を含有するイソプ
ロパノール（３．５ｍｌ）の溶液に溶かした液を３時間加熱した。周囲温度へ冷
やしてから、この反応混合液を０℃に冷却し、この温度に一晩保った。沈澱物を
濾過により採取し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（１，３−ベン
ゾジオキソル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポ
キシ）キナゾリン（８２ｍｇ，７６％）を得た。
【０３４３】
【化９３】
【０３４４】 実施例２５−２９ 実施例２４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（実施例１の出発材料についての記
載のように製造した）を、以下の表Ｉに記載の化合物の合成に、表Ｉの註ａ）〜
ｅ）に説明されるように使用した。
【０３４５】
【表１】
【０３４６】 註 ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
（７４ｍｇ）を６−アミノインダゾール（３２ｍｇ）と反応させて、４−（１−
Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）キナゾリンを得た。
【０３４７】
【化９４】
【０３４８】 ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
（７４ｍｇ）を５−アミノインダゾール（３２ｍｇ）と反応させて、４−（１−
Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）キナゾリンを得た。
【０３４９】
【化９５】
【０３５０】 ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
（７４ｍｇ）を６−アミノチアゾール（３６ｍｇ）と反応させて、４−（１，３
−ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプ
ロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３５１】
【化９６】
【０３５２】 ｄ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
（７４ｍｇ）を６−アミノ−２−メチルチアゾール（５７ｍｇ）と反応させて、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルアミノ）
−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３５３】
【化９７】
【０３５４】 ｅ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
（７４ｍｇ）を５−アミノインダン（３２ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モル
ホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３５５】
【化９８】
【０３５６】 実施例３０ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ
）キナゾリン（１３０ｍｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料について
の記載のように製造した）、７−ヒドロキシ−２−メチルクロモン（８８ｍｇ，
０．５ミリモル）（Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233）及び炭酸カリウム（
８３ｍｇ，０．６ミリモル）の懸濁液を１００℃で１．５時間撹拌した。冷却後
、水と酢酸エチルの間でこの混合液を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）させ、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をエーテルで粉砕
し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、６−メトキシ−４
−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（１−
メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ，９２％）を得
た。
【０３５７】
【化９９】
【０３５８】 実施例３１−３３ 実施例３０の記載に類似した方法を使用して、以下の表ＩＩに記載され、表Ｉ
Ｉの註ａ）〜ｃ）に説明される化合物を合成した。
【０３５９】
【表２】
【０３６０】 ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルオキシ
）キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例１０の出発材料についての記載のように製
造した）を３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
６−オール（８３ｍｇ）（J. Org. Chem. 1971, 36 (1)）と反応させて、６−メ
トキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−イルオキシ）−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナ
ゾリンを得た。
【０３６１】
【化１００】
【０３６２】 ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）
キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例９の出発材料についての記載のように製造し
た）を７−ヒドロキシ−２−メチルクロモン（８８ｍｇ）（Bull Soc. Chim Fr.
1995, 132, 233）と反応させた。冷却後、水（２０ｍｌ）を加え、沈澱物を濾
過により採取し、五酸化リン上、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−４−
（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（３−ピ
ロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３６３】
【化１０１】
【０３６４】 ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）
キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例９の出発材料についての記載のように製造し
た）を３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−
オール（８３ｍｇ）（J. Org. Chem. 1971, 36 (1)）と反応させて、６−メトキ
シ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
６−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを
得た。。
【０３６５】
【化１０２】
【０３６６】 実施例３４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ
）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例１０の出発材料につい
ての記載のように製造した）及び５−ヒドロキシインドール（５５ｍｇ，０．４
１ミリモル）の炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ミリモル）含有ＤＭＦ（１．
５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間加熱した。冷却後、水を加え、沈澱物を濾過に
より採取し、水に次いでエーテルで洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥させて、４
−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン
−４−イルメトキシ）キナゾリン（９０ｍｇ，６４％）を得た。
【０３６７】
【化１０３】
【０３６８】 実施例３５ 実施例３４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．
３４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２
，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（６６ｍｇ，０．４１ミリモル）（
Arch. Pharm. 1972, 305, 159）と反応させた。この粗生成物を、メタノール／
塩化メチレン（１／９）に次いで３Ｍアンモニア／メタノール／メタノール／塩
化メチレン（５／１５／８０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精
製し、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７
−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（６０ｍｇ，４０％
）を得た。
【０３６９】
【化１０４】
【０３７０】 実施例３６ 実施例３４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４
ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−ヒド
ロキシインドール（５５ｍｇ，０．４１ミリモル）と反応させた。この粗生成物
を、メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（５／４５／５０）で溶出させるア
ルミナのクロマトグラフィーにより精製し、４−（インドル−５−イルオキシ）
−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（７
０ｍｇ，５０％）を得た。
【０３７１】
【化１０５】
【０３７２】 実施例３７ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ
）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例１０の出発材料につい
ての記載のように製造した）及び５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（５
５ｍｇ，０．３４ミリモル）を、イソプロパノール（６０μＬ）に５．５Ｍ塩化
水素を含有するイソプロパノール（６ｍｌ）に懸濁させた液を７０℃で３０分加
熱した。冷却後、固形物を濾過により採取し、イソプロパノールに次いでエーテ
ルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リン塩酸塩（１１８ｍｇ，７４％）を得た。
【０３７３】
【化１０６】
【０３７４】 実施例３８ 実施例３７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１
ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミ
ノ−２，３−ジメチルインドール（５５ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させ、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３
−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１１４ｍｇ，７２％）
を得た。
【０３７５】
【化１０７】
【０３７６】 実施例３９ 実施例３８の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１
ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミ
ノ−２−メチルインドール（５０ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させ、６−メ
トキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（３−ピロリジン
−１−イルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１３８ｍｇ，８９％）を得た。
【０３７７】
【化１０８】
【０３７８】 実施例４０ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キ
ナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記
載のように製造した）及び７−ヒドロキシ−２，４−ジメチルキノリン（６４ｍ
ｇ，０．３６ミリモル）（Chem. Berichte. 1903, 36, 4016）の、炭酸カリウム
（８６ｍｇ，０．６２ミリモル）含有ＤＭＦ（３ｍｌ）混合液を９０℃で３時間
加熱した。冷却後、この混合液をシリカのカラム上に注ぎ、２．５Ｍアンモニア
／メタノール／塩化メチレン（５／９５）で溶出させて、４−（２，４−ジメチ
ルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イ
ルプロポキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，３５％）を得た。
【０３７９】
【化１０９】
【０３８０】 実施例４１ 実施例３７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，０．１
５５ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を５
−アミノ−２−メチルインドール（０．１７１ミリモル）と反応させ、６−メト
キシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（１−メチルピペリ
ジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（７２ｍｇ，定量的）を得た。
【０３８１】
【化１１０】
【０３８２】 実施例４２ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キ
ナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記
載のように製造した）及び７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（５４ｍｇ，０
．３４ミリモル）（J. Med. Chem. 1998, 41, 4062）の、炭酸カリウム（８６ｍ
ｇ，０．６２ミリモル）含有ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を９０℃で２時間加熱した
。冷却後、この混合液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を分離し、水、
鹹水で洗浄し、乾燥させて、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を最少量のエ
ーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２
−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポ
キシ）キナゾリン（９５ｍｇ，６９％）を得た。
【０３８３】
【化１１１】
【０３８４】 実施例４３ 実施例４２の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナ
ゾリン（１５６ｍｇ，０．３８ミリモル）（実施例１２の出発材料についての記
載のように製造した）を７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（６６ｍｇ，０．
４ミリモル）（J. Med. Chem. 1998, 41, 4062）と反応させ、６−メトキシ−７
−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４
−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ，８２％）
を得た。
【０３８５】
【化１１２】
【０３８６】 実施例４４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ
）キナゾリン（５０ｍｇ，０．１５５ミリモル）（実施例１０の出発材料につい
ての記載のように製造した）及び５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルイン
ドール（３４ｍｇ，０．１７ミリモル）の、炭酸カリウム（４３ｍｇ，０．３１
ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液を９０℃で２時間加熱した。冷却後
、この混合液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を分離し、水、鹹水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。メタノール
／酢酸エチル／塩化メチレン（１０／５０／４０）に次いで２．５Ｍアンモニア
／メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１０／５０／４０）で溶出させるカ
ラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−メトキシ−７−（１−メチル
ピペリジン−７−イルメトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５
−イルオキシ）キナゾリン（３５ｍｇ，４８％）を得た。
【０３８７】
【化１１３】
【０３８８】 出発材料を以下のように製造した： （４−メトキシ−２−メチルフェニル）−カルバミン酸−１，１−ジメチルエ
チルエステル（２ｇ，８．４３ミリモル）（J. Med. Chem. 1996, 39, 5119）の
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を−４０℃に冷やし、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１
５ｍｌ，１９．５ミリモル）を加えた。この温度で１５分間撹拌した後、Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミド（１．３２ｇ，８．４３ミリモル
）／ＴＨＦ（２０ｍｌ）を少しづつ加えた。−４０℃で撹拌を１時間続け、次い
でこの混合液を周囲温度へ温めた。この混合液をエーテル／１Ｍ塩酸上に注いだ
。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を
蒸発により除去した。
【０３８９】 この粗残渣（１．４ｇ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５
ｍｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、揮発成分を真空下で除去した。
この粗生成物を塩化メチレンと水の間に分画した。有機層を分離し、水、鹹水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。エーテル
／石油エーテル（１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこの残
渣を精製し、５−メトキシ−２−トリフルオロメチルインドール（８４５ｍｇ，
２工程で４７％）を得た。
【０３９０】
【化１１４】
【０３９１】 ５−メトキシ−２−トリフルオロメチルインドール（８００ｍｇ，３．７ミリ
モル）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を−１５℃に冷やし、１Ｍトリブロミドホ
ウ素の塩化メチレン（７．４４ｍｌ，７．４ミリモル）溶液を少しづつ加えた。
この混合液を周囲温度へ温め、４５分環撹拌した。０℃へ冷やした後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。酢酸
エチル／石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を
精製した。蒸発により揮発成分を除去した後、固形物をペンタンで粉砕し、濾過
により採取し、真空乾燥させて、５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルイン
ドール（２９０ｍｇ，３９％）を得た。
【０３９２】
【化１１５】
【０３９３】 実施例45 実施例44に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-
ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.3ミリモル)(実施例9におい
て出発物質に関して記載したように製造)を5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル
インドール(75mg, 0.37ミリモル)(実施例44において出発物質に関して記載した
ように製造)と反応させて6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-4-(2
-トリフルオロメチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(105mg, 70%)を得た
。
【０３９４】
【化１１６】
【０３９５】 実施例46 実施例42に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-
メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(100mg, 0.31ミリモル)(実施例10
において出発物質に関して記載したように製造)を7-ヒドロキシ-2-メチルキノリ
ン(54mg, 0.34ミリモル)(J. Med. Chem. 1998, 41, 4062)と反応させて6-メトキ
シ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルキノリン-7-イルオキ
シ)キナゾリン(86mg, 63%)を得た。
【０３９６】
【化１１７】
【０３９７】 実施例47 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(110mg, 0.34ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載したように製造)と2,3-
ジメチル-5-ヒドロキシインドール(66mg, 0.41ミリモル)(Arch. Pharm. 1972, 3 05 , 159)を炭酸カリウム(70mg, 0.51ミリモル)を含有するDMF(1.5ml)中に懸濁し
て得られる懸濁液を100℃で2時間加熱した。冷却後、残留物を、メタノール/塩
化メチレン(1/9)で、次いでメタノール中2.5Mアンモニア/メタノール/塩化メチ
レン(5/10/85)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して4-(2,3-ジメチルイ
ンドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナ
ゾリン(50mg, 33%)を得た。
【０３９８】
【化１１８】
【０３９９】 実施例48 実施例32に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-
6-メトキシキナゾリン(1g, 3.33ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記
載したように製造)を5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(0.59mg, 4ミリモル)と
反応させて7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ
)キナゾリン(1.25g, 91%)を得た。
【０４００】
【化１１９】
【０４０１】 出発物質は下記のように製造することができる。 5-メトキシ-2-メチルインドール(25g, 155ミリモル)の塩化メチレン(250ml)溶
液に三臭化ホウ素(32.5ml, 341ミリモル)の塩化メチレン(60ml)溶液を少量ずつ
加え、−45℃に冷却した。−30℃で15分撹拌した後、混合物を周囲温度にまで加
温して1時間撹拌した。塩化メチレン(300ml)を少量ずつ加え、本混合物を0℃に
冷却した。水を少量ずつ加え、本混合物を4N水酸化ナトリウムでpH6に調節した
。有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて水とブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、揮発物を蒸発除去した。残留物を、酢酸エチ
ル/塩化メチレン(1/9に次いで15/85)で溶離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(21.2g, 93%)を得た。
【０４０２】
【化１２０】
【０４０３】 実施例49 10%活性炭担持パラジウム(50mg)を含有する塩化メチレン(5ml)とDMF(2ml)との
混合物中に7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ
)キナゾリン(0.2g, 0.5ミリモル)(実施例48に記載のように製造)を混合して得た
混合物を、水素で1.8気圧にて2時間処理した。懸濁液を濾過し、触媒をメタノー
ルで、次いで塩化メチレンで洗浄した。濾液から揮発物を蒸発除去した。残留物
を水と共にすりつぶした。得られた固体を水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で
減圧乾燥して7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)
キナゾリン(140mg, 89%)を得た。
【０４０４】
【化１２１】
【０４０５】 実施例50 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(150mg,
0.45ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルインドール(109mg, 0.54ミ
リモル)(実施例44において出発物質に関して記載したように製造)を炭酸カリウ
ム(94mg, 0.67ミリモル)を含有するDMF(1.5ml)中に懸濁して得られる懸濁液を10
0℃で1時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し
、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-4-(2-トリフル
オロメチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(195mg, 87%)を得た。
【０４０６】
【化１２２】
【０４０７】 出発物質は下記のように製造した。 OXONE(E. I. du Pont de Nemous & Co., Incの商標)の水(150ml)溶液に3-(メ
チルチオ)-1-プロパノール(5.3g, 50ミリモル)のメタノール(500ml)溶液を加え
、本混合物を周囲温度で24時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって除去し、
濾液からメタノールを蒸発除去した。水性残留物を塩化ナトリウムで飽和し、塩
化メチレンで抽出した(4×25ml)。水性残留物を塩化アンモニウムで飽和し、酢
酸エチルで抽出した(4×25ml)。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除
去して3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(610mg, 9%)を油状物として得た。
【０４０８】
【化１２３】
【０４０９】 これとは別に、3-(メチルスルホニル)-1-プロパノールは下記のように製造す
ることもできる。 3-(メチルチオ)-1-プロパノール(5ml, 48.6ミリモル)のジクロロメタン溶液に
m-クロロペルオキシ安息香酸(67%, 25g, 97.2ミリモル)を少量ずつ加えた。幾ら
かのクロロ安息香酸が沈殿し、濾過によって除去した。濾液から溶媒を蒸発除去
し、残留物を、最初はジクロロメタン(100%)を使用して、次いでジクロロメタン
/メタノール(95/5)を使用してアルミナ上で精製して3-(メチルスルホニル)-1-プ
ロパノール(4.18g, 62%)を油状物として得た。
【０４１０】 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナ
ゾリン-4-オン(6g, 19.6ミリモル)(実施例12において出発物質に関して記載のよ
うに製造)を塩化メチレン(150ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフェニルホスフ
ィン(8.9g, 35.2ミリモル)を加えた。次いで、3-(メチルスルホニル)-1-プロパ
ノール(3.5g, 25.4ミリモル)とジエチルアゾジカルボキシレート(5.55ml, 35.2
ミリモル)を少量ずつ加えた。反応混合物が均一になって反応が完了した。シリ
カを加え、揮発物を蒸発除去した。さらさらした粉末を、酢酸エチル(100%)で予
備平衡化したフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に配置した。酢酸エチ
ル(100%)で、次いで塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(60/35/5)で溶離した
。揮発物を蒸発除去して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3-((ピ
バロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7.58g, 91%)を白色固
体として得た。
【０４１１】
【化１２４】
【０４１２】 6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチ
ル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7g, 17ミリモル)をメタノール中に懸濁し
、2Mの水酸化ナトリウム(3.3ml, 6.6ミリモル)を撹拌しながら加えた。15分後に
反応混合物が均一になった。さらに45分後、水を加え(7ml)、2Mの塩酸で反応混
合物をpH10に調節した。沈殿物(白色固体)を濾過によって捕集し、水で洗浄し、
五酸化リン上で減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3,
4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5g, 90%)を得た。
【０４１３】
【化１２５】
【０４１４】 6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-
オン(3.6g, 11.5ミリモル)を塩化チオニル(40ml)中に懸濁した。アルゴン雰囲気
下でDMF(1.8ml)を加え、本混合物を1.5時間加熱還流した。トルエンを使用して
数回共沸蒸留することによって塩化チオニルを除去した。固体残留物を氷/水中
に懸濁し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて混合物のpHを7に調節した。
固体を濾過によって捕集し、水で洗浄し、減圧デシケーター中にて五酸化リン上
で乾燥して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン
(3.35g, 88%)を得た。
【０４１５】 実施例51〜52 実施例50に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-
メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(実施例50において出発物質に関して記
載したように製造)と適切なフェノール類とを反応させて表IIIに記載の化合物を
得た。
【０４１６】
【表３】
【０４１７】 a) 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(150
mg, 0.45ミリモル)と7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン(86.6mg, 0.54ミリモル)(J
. Med. Chem. 1998, 41, 4062)とを反応させた。冷却後、水を加え、沈殿物を濾
過によって捕集し、水で、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-7
-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-4-(2-メチルキノリン-7-イルオキシ)キナゾ
リンを得た。
【０４１８】
【化１２６】
【０４１９】 b) 上記a)に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3
-(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン(150mg, 0.45ミリモル)と5-ヒドロ
キシインドール(72.4mg, 0.54ミリモル)とを反応させて4-(インドール-5-イルオ
キシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０４２０】
【化１２７】
【０４２１】 実施例53 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(
112mg, 0.35ミリモル)(実施例49に記載のように製造)とN,N-ジメチルエタノール
アミン(62mg, 0.7ミリモル)とを塩化メチレン(2ml)中に懸濁して得た懸濁液に、
塩化メチレン中0.5Mトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシ
レート(150μl, 0.75ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度にて2時間撹拌後、
反応混合物をイソリュート(isolute)(登録商標)カラム(10gのシリカ)上に注ぎ、
酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(10/40/5
0)、メタノール/塩化メチレン(10/90)、およびメタノール中3Mアンモニア/メタ
ノール/塩化メチレン(5/15/80)で順次溶離した。揮発分を蒸発除去した後、残留
物を必要最小量の塩化メチレン(約3ml)中に溶解し、エーテルと石油エーテル(約
10ml)を加えた。得られた沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥して7-(2-(N,N
-ジメチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)
キナゾリン(52mg, 38%)を得た。
【０４２２】
【化１２８】
【０４２３】 実施例54〜56 実施例53に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒド
ロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例49
に記載のように製造)とを類似の比率で反応させて表IVに記載の化合物を得た。
【０４２４】
【表４】
【０４２５】 a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(81mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(
2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)キナゾリ
ンを得た。
【０４２６】
【化１２９】
【０４２７】 b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと1-メチル-3-ピペリジンメタノール(90mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2
-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)キ
ナゾリンを得た。
【０４２８】
【化１３０】
【０４２９】 c) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エタノール(106mg)(EP0359389)とを
反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-
N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０４３０】
【化１３１】
【０４３１】 実施例57〜66 カラムクロマトグラフィー処理時にメタノール中アンモニアを必要としないと
いうこと以外は、実施例53に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコ
ール類と7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナ
ゾリン(実施例49に記載のように製造)とを類似の比率で反応させて表Vに記載の
化合物を得た。
【０４３２】
【表５】
【０４３３】 a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(92mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(
2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得
た。
【０４３４】
【化１３２】
【０４３５】 b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(90mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(
2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンを得
た。
【０４３６】
【化１３３】
【０４３７】 c) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(93mg)とを反応さ
せて6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)-4-(2-
メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０４３８】
【化１３４】
【０４３９】 出発物質は下記のように製造した。 2-(メチルアミノ)エタノール(5.4g, 72ミリモル)、2-ブロモエチルメチルエー
テル(10g, 72ミリモル)、およびトリエチルアミン(10ml, 72ミリモル)をアセト
ニトリル(70ml)中に混合して得た混合物を一晩還流した。冷却後、固体を濾過し
、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶした。エーテ
ル層を分離し、蒸発除去して2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノ
ール(3g, 31%)を得た。
【０４４０】
【化１３５】
【０４４１】 d) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(102mg)とを反応させて6-メトキシ-
4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン
を得た。
【０４４２】
【化１３６】
【０４４３】 出発物質は下記のように製造した。 3-ブロモ-1-プロパノール(75g, 0.54ミリモル)のトルエン(750ml)溶液にモル
ホリン(94g, 1.08モル)を滴下し、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合
物を周囲温度に自然冷却し、沈殿した固体を濾過によって除去した。揮発分を濾
液から除去し、得られた黄色油状物を0.4〜0.7mmHgにて蒸留によって精製して4-
(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(40g, 50%)を無色油状物として得た。
【０４４４】
【化１３７】
【０４４５】 e) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(84mg)とを反応させて6-メトキシ-7-(
2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナ
ゾリンを得た。
【０４４６】
【化１３８】
【０４４７】 f) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパノール(72mg)とを反応させて7-(3-N,N-ジ
メチルアミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キ
ナゾリンを得た。
【０４４８】
【化１３９】
【０４４９】 g) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(135mg)(実施例5におい
て出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(1,1-ジオキソチオ
モルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キ
ナゾリンを得た。
【０４５０】
【化１４０】
【０４５１】 h) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(79mg)(Ann. Phar. Fr. 19
77, 35, 503-508)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオ
キシ)-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０４５２】
【化１４１】
【０４５３】 i) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール(132mg)(Arzneim
. Forsch. 1966, 16, 1557-1560)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインド
ール-5-イルオキシ)-7-(2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリ
ンを得た。
【０４５４】
【化１４２】
【０４５５】 j) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾ
リンと2-(2-モルホリノエトキシ)エタノール(123mg)とを反応させて6-メトキシ-
4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ)
キナゾリンを得た。
【０４５６】
【化１４３】
【０４５７】 出発物質は下記のように製造した。 モルホリン(2.58g, 30ミリモル)と炭酸カリウム(5.5g, 40ミリモル)をアセト
ニトリル(50ml)中に混合して得た混合物に2-(2-クロロエチル)エタノール(1.25g
, 10ミリモル)を加えた。反応混合物を6時間還流し、次いで周囲温度にて18時間
撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、揮発分を濾液から蒸発除去した。残留
物を、塩化メチレン/メタノール(95/5次いで90/10次いで80/20)で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して2-(2-モルホリノエトキシ)エタノール(600
mg, 34%)を得た。
【０４５８】
【化１４４】
【０４５９】 実施例67 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.29ミ
リモル)、5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(53mg, 0.36ミリモル)(実施例48に
おいて出発物質に関して記載のように製造)、および炭酸カリウム(62mg, 0.44ミ
リモル)をDMF(2ml)中に溶解して得た溶液を85℃で3時間加熱し、次いで95℃で2
時間加熱した。冷却後、氷/水(15ml)を加え、沈殿物を濾過によって捕集し、減
圧乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化
メチレン/メタノール/メタノール中3Mアンモニア(95/3/2)で溶離するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキ
シ)-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(71mg, 54%)を得た。
【０４６０】
【化１４５】
【０４６１】 出発物質は下記のように製造した。 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナ
ゾリン-4-オン(5g, 16.3ミリモル)(実施例12において出発物質に関して記載のよ
うに製造)、3-ブロモ-1-プロパノール(2.21ml, 24.5ミリモル)、およびトリフェ
ニルホスフィン(6.42g, 24.5ミリモル)を塩化メチレン(50ml)中に懸濁して得た
懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート(3.9ml, 24.5ミリモル)を少量ずつ加
えた。周囲温度で2時間撹拌した後、揮発分を減圧にて除去し、残留物を、塩化
メチレンで、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するカラムクロマト
グラフィーにより精製して7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイル
オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(6g, 86%)を得た。
【０４６２】
【化１４６】
【０４６３】 7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジ
ヒドロキナゾリン-4-オン(2.89g, 6.78ミリモル)をピペリジン(10ml)中に溶解し
て得た溶液を100℃で1時間加熱した。冷却後、減圧にて揮発分を除去した。残留
物を塩化メチレン中に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液とブラインで洗浄し
た。有機層をMgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を減圧乾燥して6-
メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジ
ヒドロキナゾリン-4-オン(2.4g, 83%)を得た。
【０４６４】
【化１４７】
【０４６５】 6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4
-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.35g, 5.45ミリモル)をメタノール中7Mアンモニ
ア(50ml)に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。減圧にて揮発分を除去
し、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで、次いでエーテル
/塩化メチレン(1/1)で洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-ピペリジノ
プロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.65g, 95%)を得た。
【０４６６】
【化１４８】
【０４６７】 6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.
5g, 4.7ミリモル)をDMF(1.5ml)を含有する塩化チオニル(15ml)中に溶解して得た
溶液を3時間加熱還流した。冷却後、減圧にて揮発分を除去した。残留物をトル
エンで共沸蒸留した。得られた固体を、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液
とに分配した。水性層を、6M水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調節した。有機層
を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして揮発分を蒸発除去した。
残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-
ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.12g, 76%)を得た。
【０４６８】
【化１４９】
【０４６９】 実施例68 実施例67に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-
ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(100mg)(実施例67において出発物質に関して
記載のように製造)と5-ヒドロキシインドール(48mg, 0.36ミリモル)とを反応さ
せて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キ
ナゾリン(57mg, 45%)を得た。
【０４７０】
【化１５０】
【０４７１】 実施例69 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(
161mg, 0.5ミリモル)(実施例49に記載のように製造)、4-(4-メチルフェニルスル
ホニルオキシメチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(222mg, 0.6ミリモ
ル)(実施例10において出発物質に関して記載のように製造)、および炭酸カリウ
ム(188mg, 1モル)をDMF(1.6ml)中に溶解して得た溶液を100℃で2時間加熱した。
冷却後、水を加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上
にて60℃で減圧乾燥した。得られた固体を石油エートルと共にすりつぶし、濾過
によって捕集し、エーテル/石油エーテル(1/1)の混合物で洗浄し、そして減圧乾
燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-tert-ブトキシ
カルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(200mg, 77%)を得た。
【０４７２】
【化１５１】
【０４７３】 実施例70 6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-tert-ブトキシカル
ボニルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(155mg, 0.3ミリモル)(実施例69
に記載のように製造)をTFA(1ml)を含有する塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た
溶液を周囲温度で30分撹拌した。揮発分を減圧にて除去し、残留物を水で処理し
、2M水酸化ナトリウムでpH12に調節した。本混合物を塩化メチレンで抽出した。
有機層をMgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/酢酸
エチル/メタノール(5/4/1)で、次いで塩化メチレン/メタノール(9/1)で、次いで
メタノール中3Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/15/80)で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発除去した後、残留物を必要最
小量の塩化メチレン中に溶解し、エーテルを加え、次いで石油エーテルを加えた
。沈殿物を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メト
キシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キ
ナゾリン(120mg, 96%)を得た。
【０４７４】
【化１５２】
【０４７５】 実施例71 6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメ
トキシ)キナゾリン(726mg, 1.74ミリモル)(実施例70に記載のように製造)を塩化
メチレン(15ml)とメタノール(15ml)との混合物中に溶解して得た溶液にメトキシ
アセトアルデヒド(368mg, 3.47モル)(新たに蒸留したもの)を、次いでトリアセ
トキシホウ水素化ナトリウム(552mg, 2.6モル)を加えた。周囲温度で1.5時間撹
拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。揮発分を減圧にて除去し、残
留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し
、MgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール
(80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した
後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテルで洗浄
し、そして60℃にて減圧乾燥して6-メトキシ-7-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジ
ン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(392mg,
47%)を得た。
【０４７６】
【化１５３】
【０４７７】 出発物質は下記のように製造した。 1,1,2-トリメトキシエタン(90g, 750ミリモル)を12N塩酸(3.75ml)を含有する
水(570ml)中に溶解して得た溶液を40℃で1.5時間撹拌した。冷却後、固体塩化ナ
トリウムを加え、本混合物をエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。
有機層を蒸留し、70〜90℃のフラクションを捕集してメトキシアセトアルデヒド
(20.3g)を得た。本物質を次の工程に直接使用した。
【０４７８】 実施例72 7-(2-カルボキシビニル)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)
キナゾリン(75mg, 0.2ミリモル)、トリエチルアミン(40mg, 0.4ミリモル)、およ
び1-(2-アミノエチル)ピロリジン(46mg, 0.4ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解し
て得た溶液にジフェニルホスホリルアジド(83mg, 0.3ミリモル)を少量ずつ加え
た。周囲温度で5時間撹拌した後、本混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有
機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして揮発分を蒸発除
去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(9/1)で、次いで塩化メチレン/メ
タノール中3Mアンモニア(9/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。溶媒を除去した後、得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過によ
って捕集し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルイ
ンドール-5-イルオキシ)-7-((2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイル)ビ
ニル)キナゾリン(25mg, 26%)を得た。
【０４７９】
【化１５４】
【０４８０】 出発物質は下記のように製造した。 4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(32
0mg, 1ミリモル)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)をピリジ
ン(2ml)を含有する塩化メチレン(2ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物(338mg, 1.2ミリモル)を加えた。添加終了後、本混合物を
周囲温度に加温し、1時間撹拌した。揮発分を蒸発除去した後、残留物を酢酸エ
チル/エーテルと水とに分配した。有機層を分離し、0.5M塩酸で、次いで水で、
次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して4-(4-クロ
ロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ)キナゾリン(400mg, 88%)を得た。
【０４８１】
【化１５５】
【０４８２】 4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ)キナゾリン(136mg, 0.3ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解して得た
溶液に、アルゴン雰囲気下にて、トリエチルアミン(33mg, 0.33ミリモル)とtert
-ブチルアクリレート(77mg, 0.6ミリモル)を、次いでジフェニルプロピルホスフ
ィン(3.4mg, 0.008ミリモル)と酢酸パラジウム(II)(1.7mg, 0.0075ミリモル)を
加えた。添加完了後、反応フラスコにアルゴンをパージした。反応混合物を80〜
85℃で6時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水
性層を2M塩酸でpH6に調節した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレンで、次いで塩化メチレ
ン/エーテル(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧
にて溶媒を除去した後、得られた固体をペンタン/エーテルと共にすりつぶし、
濾過によって捕集し、そして減圧乾燥して4-(4-クロロ-2-フルオルフェノキシ)-
6-メトキシ-7-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ビニル)キナゾリン(63mg, 49%)を
得た。
【０４８３】
【化１５６】
【０４８４】 4-(4-クロロ-2-フルオルフェノキシ)-6-メトキシ-7-(2-(tert-ブトキシカルボ
ニル)ビニル)キナゾリン(581mg, 1.31ミリモル)を塩化メチレン/TFA(2.5ml/2.5m
l)の混合物中に溶解して得た溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。揮発分を減圧
にて除去した後、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を0.5M水酸化ナ
トリウムでpH3に調節した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出
した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発
除去して7-(2-カルボキシビニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メト
キシキナゾリン(430mg, 85%)を得た。
【０４８５】
【化１５７】
【０４８６】 7-(2-カルボキシビニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキ
ナゾリン(105mg, 0.28ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(82mg, 0.5
6ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載のように製造)をDMSO(1.5ml
)中に懸濁して得た懸濁液にTMF中1MナトリウムHMDS(0.84ml, 8.4ミリモル)を加
えた。周囲温度で2時間撹拌後、本混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性
層を2M塩酸でpH3に調節した。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩
化メチレン/メタノール(90/10)で、次いで塩化メチレン/メタノール(70/30)で溶
離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-(2-カルボキシビニル)-6-メ
トキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(75,g, 71%)を得た。
【０４８７】
【化１５８】
【０４８８】 実施例73 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(
321mg, 1ミリモル)(実施例49に記載のように製造)、1-ブロモ-3-クロロプロパン
(120μl, 1.2ミリモル)、および炭酸カリウム(359mg, 2.6ミリモル)をDMF(5ml)
中に懸濁して得た懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。水を加えた後、沈殿物を濾
過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で乾燥して7-(3-クロロ
プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(280
mg, 70%)を得た。
【０４８９】
【化１５９】
【０４９０】 実施例74 7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)
キナゾリン(150mg, 0.38ミリモル)(実施例73に記載のように製造)を1-メチルピ
ペラジン(2ml)中に溶解して得た溶液を100℃で2時間加熱した。冷却後、本混合
物を酢酸エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、水
とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物を、
メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/5次いで1/9/0)およびメタノール中3M
アンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/10/80)で溶離する、イソリュートカラ
ムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。減圧にて溶媒を除去
した後、得られた固体を必要最小量の塩化メチレン中に溶解し、エーテル/石油
エーテルを加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(
2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポ
キシ)キナゾリン(55mg, 32%)を得た。
【０４９１】
【化１６０】
【０４９２】 実施例75 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(
160mg, 0.5ミリモル)(実施例49に記載のように製造)を塩化メチレン(5ml)中に懸
濁して得た懸濁液にトリフェニルホスフィン(262mg, 1ミリモル)とN,N-ジエチル
エタノールアミン(88mg, 0.75ミリミル)を加え、次いでジエチルアゾジカルボキ
シレート(165μl, 1ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で1時間撹拌後、減圧
にて揮発分を除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで
塩化メチレン/メタノール中3Mアンモニア(90/10)で溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して7-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-
メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(147mg, 70%)を得た。
【０４９３】
【化１６１】
【０４９４】 実施例76 実施例75に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-
(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(321mg, 1ミリモル)(実施例49に
記載のように製造)と2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ
)エタノール(294mg, 1.2ミリモル)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルイン
ドール-5-イルオキシ)-7-(2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル
オキシ)エトキシ)キナゾリン(420mg, 76%)を得た。
【０４９５】
【化１６２】
【０４９６】 出発物質は下記のように製造した。 4,4-(エチレンジオキシ)ピペリジン(1g, 7ミリモル)をアセトン/トククロロメ
タン(3.5ml/3.5ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これにtert-ブトキシ
カルボニル無水物(1.52g, 7ミリモル)をアセトン(3.5ml)中に溶解して得た溶液
を加えた。周囲温度で4時間撹拌した後、揮発分を減圧にて除去した。残留物を
エーテル中に溶解し、エーテル溶液を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を蒸発除去して4,4-(エチレンジオキシ)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリ
ジン(1.7, 定量的)を得た。
【０４９７】
【化１６３】
【０４９８】 4,4-(エチレンジオキシ)-1-tert-ブトキシカルホニルピペリジン(100mg, 0.41
ミリミル)をTHF(1.4ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これに新たに蒸留
した三フッ化ホウ素エーテラート(52μl, 0.41ミリモル)を、次いでシアノホウ
水素化ナトリウム(38mg, 0.6ミリモル)を加えた。周囲温度で6時間撹拌した後、
三フッ化ホウ素エーテラート(52μl)とシアノホウ水素化ナトリウム(26mg, 0.41
ミリモル)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルと2M水酸
化ナトリウムとに分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、
そして溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次
いで塩化メチレン/メタノール/メタノール中3Mアンモニア(80/15/5)で溶離する
カラムクロマトグラフィーにより精製して2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペ
リジン-4-イルオキシ)エタノール(42mg, 42%)を得た。
【０４９９】
【化１６４】
【０５００】 実施例77 6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-((1-tert-ブトキシ
カルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(379mg, 0.69ミリモ
ル)(実施例76に記載のように製造)をTFA(2.5ml)を含有する塩化メチレン(7ml)中
に溶解して得た溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した
後、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。固体の重炭酸ナトリウムと2N水酸化
ナトリウム水溶液を加えて、水性層のpHを約10になるよう調節した。有機層を水
とブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物
をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-4-イルオ
キシ)エトキシ)キナゾリン(164mg, 53%)を得た。
【０５０１】
【化１６５】
【０５０２】 実施例78 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(
193mg, 0.6ミリモル)(実施例49に記載のように製造)と4-(2-ヒドロキシエトキシ
)ピリジン(166mg, 1.2ミリモル)(J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867)を、ト
リフェニルホスフィン(330mg, 1.26ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート(255mg, 1.26ミリモル)を含有する塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た
溶液を周囲温度にて2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルと共に、次いで
酢酸エチルと共にすりつぶし、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール
-5-イルオキシ)-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリン(142mg, 54%)を
得た。
【０５０３】
【化１６６】
【０５０４】 実施例79 6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-N-tert-
ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)キナゾリン(148mg, 0.31ミリモル)(実施例
149に記載のように製造)を、TFA(1ml)を含有する塩化メチレン(4ml)中に懸濁し
て得た懸濁液を1時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物をトルエ
ンで共沸蒸留した。残留物を塩化メチレン(3ml)中に溶解し、トリエチルアミン(
215μl, 1.5ミリモル)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(48μl, 0.62ミリモ
ル)を加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、本混合物を塩化メチレンと水とに分
配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発
除去した。残留物を、酢酸エチル/メタノール(99/1)で、次いで酢酸エチル/メタ
ノール(97/3)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発
除去した後、得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗
浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N
-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)エトキシ)キナゾリン(54mg, 38%)を得た。
【０５０５】
【化１６７】
【０５０６】 実施例80 6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-4-イル
オキシ)エトキシ)キナゾリン(76mg, 0.17ミリモル)(実施例77に記載のように製
造)をアクリロニトリル(0.5ml)と塩化メチレン(1ml)とメタノール(1ml)との混合
溶媒中に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧にて除去し
た後、残留物を、塩化メチレン/メタノール(98/2)で、次いで塩化メチレン/メタ
ノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール(90/10)で溶離するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。残留物を酢酸エチル及びエーテルと共にすりつ
ぶした。得られた固体を濾過し、減圧乾燥して7-(2-(1-(2-シアノエチル)ピペリ
ジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキ
シ)キナゾリン(73mg, 86%)を得た。
【０５０７】
【化１６８】
【０５０８】 実施例81 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(100mg,
0.31ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載のように製造)、6-ヒド
ロキシインドール(50mg, 0.37ミリモル)、および炭酸カリウム(64mg, 0.466ミリ
モル)をDMF(1ml)中に溶解して得た溶液を95℃で4時間加熱した。冷却後、混合物
を塩化メチレンで希釈し、シリカカラム上に注いだ。生成物を、塩化メチレン単
独、塩化メチレン/メタノール(80/20)、塩化メチレン/メタノール(70/30)で、お
よび塩化メチレン/メタノール(50/50)で順次溶離した。溶媒を蒸発除去した後、
沈殿物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(イン
ドール-6-イルオキシ)-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(90mg,
69%)を得た。
【０５０９】
【化１６９】
【０５１０】 実施例82 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg, 0.34
ミリモル)、トリフェニルホスフィン(189mg, 0.72モル)、および3-ピロリジノプ
ロパン-1-オール(89mg, 0.686ミリモル)(J. Org. Chem. 1988, 53, 3164)を塩化
メチレン(2.5ml)中に溶解して得た溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレー
ト(146mg, 0.72ミリモル)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、固形物を濾過
した。酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(4
/5/1)、塩化メチレン/メタノール(9/1)、およびメタノール中3Nアンモニア/塩化
メチレン(1/9)で順次溶離するカラムクロマトグラフィーによって濾液を精製し
た。溶媒を除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥
して4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(ピロリジン-イル)プロポキシ
)キナゾリン(49mg, 35%)を得た。
【０５１１】
【化１７０】
【０５１２】 出発物質は下記のように製造した。 ベンジルアルコール(10ml, 96ミリモル)にナトリウム(368mg, 16ミリモル)を
加え、本混合物を148℃で30分加熱撹拌した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリ
ン-4-オン(656mg, 4ミリモル)(J. Chem. Soc. section B 1967, 449)を加え、本
混合物を148℃で24時間保持した。反応混合物を自然冷却し、本溶液を水(170ml)
に注ぎ込み、得られた水溶液を濃塩酸でpH3に調節した。沈殿物を濾過によって
捕集し、水とエーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロ
キナゾリン-4-オン(890mg, 89%)を白色固体として得た。
【０５１３】
【化１７１】
【０５１４】 7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(11g, 43.6ミリモル)とDMF
(1ml)を塩化チオニル(100ml)中に混合して得た混合物を1.5時間加熱還流した。
過剰の塩化チオニルを蒸発除去し、残留物をトルエンで共沸蒸留した。残留物を
塩化メチレンと水とに分配し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を水性層のpHが約9
になるまで加えた。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を蒸発除去して7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン(10.5g, 89%)を得た
。
【０５１５】
【化１７２】
【０５１６】 7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン(2g, 7.4ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-
メチルインドール(1.3g, 8.9ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載
のように製造)を、炭酸カリウム(1.53g, 11.1ミリモル)を含有するDMF(20ml)中
に溶解して得た溶液を80℃で3時間撹拌した。冷却後、本混合物を少量ずつ氷/水
中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を
塩化メチレン中に溶解し、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で溶離するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して7-ベンジルオキシ-4-(2-メチルインドール-5-イ
ルオキシ)キナゾリン(2.28g, 81%)を得た。
【０５１７】
【化１７３】
【０５１８】 7-ベンジルオキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.75g,
4.58ミリモル)をDMF(60ml)中に溶解して得た溶液に活性炭担持10%パラジウム(20
0mg)を、次いでギ酸アンモニウム(4.34g, 69ミリモル)を加えた。周囲温度で1時
間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を水と
共にすりつぶし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して7-ヒドロキシ-4-(
2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.24g, 93%)を得た。
【０５１９】
【化１７４】
【０５２０】 実施例83〜89 実施例82に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒド
ロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例82において出
発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIに記載の化合物を
得た。
【０５２１】
【表６】
【０５２２】 a) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)
と3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(95mg)(実施例50において出発物質に関
して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)-4-
(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０５２３】
【化１７５】
【０５２４】 b) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)
と4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(90mg)とを反応させて4-(2-メチルインド
ール-5-イルオキシ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得た。
【０５２５】
【化１７６】
【０５２６】 c) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)
と1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン(98mg)とを反応させて4-(2-メチルイン
ドール-5-イルオキシ)-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンを得た
。
【０５２７】
【化１７７】
【０５２８】 d) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)
と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(133mg)(実施例5において出
発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イ
ルオキシ)-7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５２９】
【化１７８】
【０５３０】 e) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)
と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(100mg)(実施例60において出発物質に関
して記載のように製造)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7
-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５３１】
【化１７９】
【０５３２】 f) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)
と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(89mg)とを反応させて4-(2-メチルインド
ール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５３３】
【化１８０】
【０５３４】 g) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)
と2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(78mg)(Ann. Phar. Fr. 1977,
35, 503-508)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(1H-1
,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５３５】
【化１８１】
【０５３６】 実施例90 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(423mg, 1.45
モル)(実施例82において出発物質に関して記載のように製造)、トリフェニルホ
スフィン(685mg, 2.61ミリモル)、4-ヒドロキシメチル-1-tert-ブトキシカルボ
ニルピペリジン(500mg, 2.32ミリモル)(実施例10において出発物質に関して記載
のように製造)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(528mg, 2.61ミ
リモル)を塩化メチレン(18ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した
。本混合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発除去
した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して7-(1-tert-
ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イ
ルオキシ)キナゾリン(478mg, 68%)を得た。
【０５３７】
【化１８２】
【０５３８】 実施例91 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾ
リン(124mg, 0.32ミリモル)を塩化メチレン(2.5ml)中に懸濁して得た懸濁液に、
トリフェニルホスフィン(179mg, 0.628ミリモル)、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロ
リジン(75mg, 0.65ミリモル)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1
34μl, 0.68ミリモル)を少量ずつ順次加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、本混
合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、酢酸エチル/
塩化メチレン/メタノール(4/5/1)、および塩化メチレン/メタノール(9/1)で順次
溶離した。溶媒を除去した後、固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エー
テルで洗浄し、減圧乾燥して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メト
キシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(51mg, 37%)を得た。
【０５３９】
【化１８３】
【０５４０】 出発物質は下記のように製造した。 2,3-ジメチル-5-メトキシインドール(175mg, 1ミリモル)(J. Chem. Soc. 1957
, 3175-3180)を塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を−60℃に冷却し、こ
れに三臭化ホウ素(210μl, 2.2ミリモル)を滴下した。添加終了後、本混合物を
周囲温度に自然加温し、１時間撹拌した。水を加え、2N水酸化ナトリウムでpHを
6に調節した。本混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドー
ル(124mg, 77%)を得た。
【０５４１】
【化１８４】
【０５４２】 2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドール(643mg, 4ミリモル)をDMF(10ml)中に溶
解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて炭酸カリウム(690mg, 5ミリモル)を加えた
。周囲温度で15分撹拌した後、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリ
ン(1g, 3.33ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載のように製造)を
加えた。本混合物を90℃で2時間加熱し、次いで95℃で30分加熱した。冷却後、
本混合物を5℃に冷却した水(100ml)上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で、次いで
エーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-4-(2,3-ジメチルインドール
-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(1.4g, 95%)を得た。
【０５４３】
【化１８５】
【０５４４】 7-ベンジルオキシ-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキ
ナゾリン(2g, 4.7ミリモル)を、ギ酸アンモニウム(11g, 174ミリモル)と活性炭
担持10%パラジウム(200mg)とを含有するDMF(120ml)中に溶解して得た溶液を、周
囲温度で2.5時間撹拌した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発除去
した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、固体を濾過し、水で、次いでエーテ
ルで洗浄し、50℃にて減圧乾燥して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-
7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(1.1g, 69%)を得た。
【０５４５】
【化１８６】
【０５４６】 実施例92〜106 実施例91に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と4-(2,3
-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(実施
例91において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIIに
記載の化合物を得た。
【０５４７】
【表７】
【０５４８】 ＊上記のＨＰＬＣ条件２） a) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(124mg)と2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(74mg)(Ann. P
har. Fr. 1977, 35, 503-508)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イ
ルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾ
リンを得た。
【０５４９】
【化１８７】
【０５５０】 b) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(124mg)と2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(78mg)とを反応させて4-(
2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ
)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５５１】
【化１８８】
【０５５２】 c) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)とN,N-ジエチルエタノールアミン(68mg)とを反応させて7-(2-(N,
N-ジエチルアミノ)エトキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メ
トキシキナゾリンを得た。
【０５５３】
【化１８９】
【０５５４】 d) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)とN,N-ジメチルエタノールアミン(52mg)とを反応させて7-(2-(N,
N-ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メ
トキシキナゾリンを得た。
【０５５５】
【化１９０】
【０５５６】 e) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(59mg)とを反応させて4-(2
,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)
キナゾリンを得た。
【０５５７】
【化１９１】
【０５５８】 f) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(60mg)とを反応さ
せて7-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イ
ルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５５９】
【化１９２】
【０５６０】 g) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン(75mg)とを反応させ
て4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-オキソピロ
リジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５６１】
【化１９３】
【０５６２】 h) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(2
,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-2-イル)
エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５６３】
【化１９４】
【０５６４】 i) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(83mg)とを反応させて4-(2
,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)
エトキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５６５】
【化１９５】
【０５６６】 j) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と1-メチル-3-ピペリジンメタノール(75mg)とを反応させて4-(2,
3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-3-イ
ルメトキシ)キナゾリンを得た。
【０５６７】 k) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(75mg)(実施例60におい
て出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドー
ル-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５６８】
【化１９６】
【０５６９】 l) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(77mg)(
実施例59において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジ
メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-
メチルアミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５７０】
【化１９７】
【０５７１】 m) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(112mg)(実
施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメ
チルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ
)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５７２】
【化１９８】
【０５７３】 n) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と2-(4-ピリジルオキシ)エタノール(81mg)(J. Chem. Soc. Perki
n Trans 2, 1987, 12, 1867)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イル
オキシ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５７４】
【化１９９】
【０５７５】 o) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(97mg)と3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(80mg)(実施例50におい
て出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドー
ル-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンを
得た。
【０５７６】
【化２００】
【０５７７】 実施例107 実施例91に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール
-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(2-メトキシエトキシ)エタノ
ール(70mg)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-
メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(50mg, 42%)を得た。
【０５７８】
【化２０１】
【０５７９】 出発物質は下記のように製造した。 7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(3g, 10ミリモル)(実施例1
において出発物質に関して記載のように製造)と5-ヒドロキシインドール(1.46g,
11ミリモル)を炭酸カリウム(2.75g, 20ミリモル)を含有するDMF(30ml)中に混合
して得た混合物を95℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を水(100ml)中に注ぎ込
んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リン上にて50℃で減圧乾燥した。得
られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥
して7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(3.
5g, 88%)を得た。
【０５８０】
【化２０２】
【０５８１】 7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(8g,
20ミリモル)を、活性炭担持10%パラジウム(2g)を含有するDMF(50ml)と塩化メチ
レン(100ml)との混合溶媒中に溶解して得た溶液を、水素の取り込みがなくなる
まで1.8気圧の圧力にて水素化した。本溶液を濾過し、触媒をDMFで洗浄し、濾液
から溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/メタノール(95
/5および90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した
。溶媒を蒸発除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾
燥して7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(2.7g
, 44%)を得た。
【０５８２】
【化２０３】
【０５８３】 実施例108〜118 実施例107に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒ
ドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(実施例107にお
いて出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIIIに記載の
化合物を得た。
【０５８４】
【表８】
【０５８５】 r) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)とN,N-ジエチルエタノールアミン(68mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジエチルア
ミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５８６】 s) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)とN,N-ジメチルエタノールアミン(52mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジメチルア
ミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５８７】
【化２０４】
【０５８８】 t) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)と3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(60mg)とを反応させて7-(3-(N,N-
ジメチルアミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾ
リンを得た。
【０５８９】
【化２０５】
【０５９０】 u) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)と(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン(67mg)とを反応させて(2S)-
4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピロリジン-2-イル)キナ
ゾリンを得た。
【０５９１】 v) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)と3-(N,N-ジエチルアミノ)-1-プロパノール(76mg)とを反応させて7-(3-(N,N-ジ
エチルアミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリ
ンを得た。
【０５９２】
【化２０６】
【０５９３】 w) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(インドール-5-
イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリンを得た
。
【０５９４】
【化２０７】
【０５９５】 x) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(インドール-5-
イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た
。
【０５９６】
【化２０８】
【０５９７】 y) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(84mg)(実施例60において出発物質に関
して記載のように製造)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキ
シ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５９８】
【化２０９】
【０５９９】 z) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg
)と2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(77mg)(実施例59にお
いて出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(インドール-5-イル
オキシ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キ
ナゾリンを得た。
【０６００】
【化２１０】
【０６０１】 aa) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89m
g)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(112mg)(実施例5において
出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(1,1-ジオキソチオモ
ルホリノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを
得た。
【０６０２】
【化２１１】
【０６０３】 bb) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89m
g)と2-(4-ピリジルオキシ)エタノール(81mg)(J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1
987, 12, 1867)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-
(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０６０４】 実施例119 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.59ミ
リモル)(実施例67において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシ
インドール(96mg, 0.715ミリモル)を炭酸セシウム(291mg, 0.894ミリモル)を含
有するDMF(3ml)中に溶解して得た溶液を90℃にて4時間加熱した。冷却後、混合
物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を
、塩化メチレン/メタノール(90/10から50/50に増大させる)で溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(
3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(240mg, 93%)を得た。
【０６０５】
【化２１２】
【０６０６】 実施例120 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(200mg,
0.6ミリモル)(実施例50において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロ
キシインドール(97mg, 0.73ミリモル)を炭酸カリウム(125mg, 0.91ミリモル)を
含有するDMF(3ml)中に溶解して得た溶液を90℃にて2.5時間加熱した。冷却後、
水を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。残留物をエーテルと
共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(インドール-6-イ
ルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(130mg, 5
0%)を得た。
【０６０７】
【化２１３】
【０６０８】 実施例121 実施例120に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-
モルホリノプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.59ミリモル)(実施例1において出発
物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシインドール(95mg, 0.71ミリモル
)とを反応させて4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプ
ロポキシ)キナゾリン(155mg, 60%)を得た。
【０６０９】
【化２１４】
【０６１０】 実施例122 7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルイン
ドール-5-イルオキシ)キナゾリン(150mg, 0.31ミリモル)(実施例90に記載のよう
に製造)を塩化メチレン(2ml)とTFA(1.5ml)との混合溶媒中に懸濁して得た懸濁液
を周囲温度で1時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物をトルエン
で共沸蒸留した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、水性層をpH11に調節し
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した
。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥し
て4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナ
ゾリン(80mg, 67%)を得た。
【０６１１】
【化２１５】
【０６１２】 実施例１２３ 実施例７１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２−メチル
インドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リン（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）（実施例１２２に記載したように調製
）を、メトキシアセトアルデヒド（８３ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）（実施例７
１の出発物質のために記載されたように調製）と反応させて、７−（１−（２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ、４６％）を得た。
【０６１３】
【化２１６】
【０６１４】 実施例１２４ アゾジカルボン酸ジエチル（１１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリ
ン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）及び
３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）
の、塩化メチレン（３．５ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０
．６７ｍｍｏｌ）中の溶液に分割して加えた。周囲温度で２時間撹拌後、残留物
をシリカのカラムに注ぎ、そして酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）、続いて
塩化メチレン／メタノール（９７／３、続いて９５／５）で溶出した。真空下で
溶媒を除去した後、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥し
て、７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−
メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（９３ｍｇ、５５％）を得た。
【０６１５】
【化２１７】
【０６１６】 出発物質を以下のように調製した： エチルチオプロパノール（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、３−クロロ過安息香
酸（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍｌ）中の溶液を、周囲温
度で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして濾液を
酸化アルミニウムのカラムに注ぎ、そして塩化メチレン、続いて塩化メチレン／
メタノール（９５／５及び９０／１０）で溶出した。溶媒を除去後、残留物を塩
化メチレンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、３−（エチルス
ルホニル）−１−プロパノール（１．０５ｇ、６９％）を得た。
【０６１７】
【化２１８】
【０６１８】 実施例１２５ 実施例１２４のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２，３−
ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾ
リン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）（実施例９１の出発物質のために記載した
ように調製）を、３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（７１ｍｇ、０
．４６ｍｏｌ）（実施例１２４の出発物質のために記載したように調製）と反応
させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−エ
チルスルホニルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（９６ｍｇ、５７％）を
得た。
【０６１９】
【化２１９】
【０６２０】 実施例１２６ 実施例１２４のために記載した方法と類似の方法を使用して、７−ヒドロキシ
−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（
１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）を、４−（
２−ヒドロキシエチル）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（
１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と一晩反応させて、７−（２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−
（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３４ｍｇ、１６％）を
得た。
【０６２１】
【化２２０】
【０６２２】 出発物質を以下のように調製した： ４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（１．８ｇ、１４．６ｍｏｌ）の、酸
化白金（２００ｍｇ）を含む酢酸（１５ｍｌ）中の溶液を、３．３−４気圧の圧
力で２０時間水素化した。濾過後、濾液を蒸発し、そしてトルエンと２回共沸し
た。残留物を２Ｎの水酸化ナトリウムで摩砕し、そして固体の水酸化ナトリウム
を加えて、ｐＨを１３に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残留物
をエーテルで摩砕し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して
、２−（ピペリジン−４−イル）−１−エタノール（８６０ｍｇ、４６％）を得
た。
【０６２３】
【化２２１】
【０６２４】 ２−（ピペリジン−４−イル）−１−エタノール（８３０ｍｇ、６．４ｍｍｏ
ｌ）の、ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル無水物（１．４ｇ、６．４ｍｏｌ）を含
むＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性物質を真
空下で除去後、残留物をエーテル及び水間に分配した。有機層を分離し、水、食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、４−（２−ヒドロキシ
エチル）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１ｇ、６８％）
を得た。
【０６２５】
【化２２２】
【０６２６】 実施例１２７ 実施例１２１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６
−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．
４７ｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）を、６−ヒド
ロキシ−２−メチルインドール（８４ｍｇ、０．５７ｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１０，１８７）と反応させて、６−メトキシ−４−
（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ
）キナゾリン（１５７ｍｇ、７３％）を得た。
【０６２７】
【化２２３】
【０６２８】 実施例１２８ ４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イ
ルメトキシ）キナゾリン（実施例１２２に記載したように調製）の合成のために
記載した方法と類似の方法を使用して、７−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチル
インドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（
実施例１２６に記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（２−メ
チルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エト
キシ）キナゾリン（２８４ｍｇ、８７％）を得た。
【０６２９】
【化２２４】
【０６３０】 実施例１２９ アゾジカルボン酸ジエチル（６５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を、４−（２，３−
ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾ
リン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０
．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イ
ル）ブト−２−エン−１−オール（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジクロロ
メタン（１．５ｍｌ）の０℃に冷却された懸濁液に分割して加えた。反応混合物
を周囲温度まで温まるまで放置し、そして一晩撹拌した。混合物をシリカのカラ
ムに注ぎ、そして塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（９８／２）
、続いて塩化メチレン／メタノール中の３Ｎアンモニア（９５／５及び９０／１
０）で溶出して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−
メトキシ−７−（（Ｅ）４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イ
ルオキシ）キナゾリン（５１ｍｇ、５５％）を得た。
【０６３１】
【化２２５】
【０６３２】 出発物質を以下のように調製した： 塩化チオニル（９．３ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中の
２−ブチン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０
．３ｍｌ）の０℃に冷却され撹拌された溶液に分割して加えた。混合物を周囲温
度で３．５時間撹拌し、そして次いで氷水上に注いだ。混合物をエーテルで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして次いで食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を石油
エーテル／エーテル（７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精
製して、４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、３９％）を得た
。
【０６３３】
【化２２６】
【０６３４】 ピロリジン（７．８ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を、４−クロロブト−２−イン−１
−オール（４．７４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍｌ）中の溶液に滴
下により加え、そして混合物を撹拌し、そして６０℃で１時間加熱した。揮発性
物質を蒸発によって除去し、そして残留物を塩化メチレン／メタノール（９６／
４）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、４−（ピロリジン−１−
イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、６９％）を得た。
【０６３５】
【化２２７】
【０６３６】 ４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、３１
ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（
２．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の懸濁液に滴下により
加え、そして混合物を撹拌し、そして６０℃で２時間加熱した。混合物を５℃に
冷却し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を滴下により加えた。
得られた懸濁液を濾過し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。
残留物を塩化メチレン／酢酸エチルの混合物中に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し
、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（
９７／３）で溶出する酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーによって精
製して、（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（
３．０９ｇ、７０％）を得た。
【０６３７】
【化２２８】
【０６３８】 ４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（７ｇ、２３ｍｍ
ｏｌ）（実施例１の出発物質にために記載したように調製）及び５−アミノ−２
，３−ジメチルインドール（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中
の６．２Ｎ塩酸（３８０μｌ）を含むイソプロパノール（９０ｍｌ）中の溶液を
、還流で３時間加熱し、そして周囲温度で一晩撹拌した。混合物をエーテルで摩
砕し、そして固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、７−
ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−
メトキシキナゾリン（１０．５ｇ、当量的）を得た。
【０６３９】
【化２２９】
【０６４０】 ギ酸アンモニウム（２０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム
（１ｇ）を、７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イ
ルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１
００ｍｌ）及びメタノール（３００ｍｌ）中の溶液に加えた。周囲温度で３時間
撹拌した後、水性アンモニア（１２０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗
浄し、そして真空下で乾燥した。残留物を酢酸エチル及びエーテルで摩砕し、そ
して濾過し、真空下で乾燥し、そしてメタノール／塩化メチレン（５／９５続い
て１０／９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２，３
−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（５．５ｇ、７５％）を得た。
【０６４１】
【化２３０】
【０６４２】 実施例１３０−１４５ 実施例１２９に記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２，３−ジメチ
ルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（
６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例１２９の出発物質のために記載したように
調製）を、適当なアルコールと反応させて、表ＩＸに記載した化合物を得た。
【０６４３】
【表９】
【０６４４】 ａ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキ
シ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（５−メチ
ル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（４０ｍｇ
）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−
メトキシ−７−（３−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１
−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６４５】 出発物質を以下のように調製した： アルゴン下で、１，２，４−トリアゾール（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を
、ナトリウムエトキシド（ナトリウム（４．６ｇ）及びエタノール（２５０ｍｌ
）から新しく調製）の溶液に加えた。完全に溶解した後、３−ブロモプロパン−
１−オール（１８ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を１８時
間還流し、そして固体を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を蒸発し、
そして残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
プロパン−１−オール（２２．８ｇ、９０％）を得た。
【０６４６】
【化２３１】
【０６４７】 ３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（７ｇ、
５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔブチルジメチ
ルシリル（９．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）続いてＤＭＡＰ（３３６ｍｇ、２．７ｍｍ
ｏｌ）続いてイミダゾール（４．５ｇｒ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で
一晩撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、そして残留物を水及び酢酸エチ
ル／エーテル間に分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物を、塩化メチレン／エーテル（６／４）で
溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔｅｒｔブチルジメチル
シリルオキシ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン（１１
．１ｇｒ、８４％）を得た。
【０６４８】
【化２３２】
【０６４９】 ３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）プロパン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中
の−７０℃に冷却された溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１７．４ｍｌ
）を、４５分間にわたって加えた。−７０℃で９０分間撹拌した後、ヨウ化メチ
ル（３．６ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、混合
物を飽和塩化アンモニウム上に注いだ。次いで混合物をエーテル及び酢酸エチル
で希釈した。有機層を分離し、水性チオ硫酸ナトリウム続いて食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル
オキシ）−１−（５−メチル−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロ
パン（７．３ｇ、９８％）を得た。
【０６５０】
【化２３３】
【０６５１】 フッ化アンモニウム（１０．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１１０
ｍｌ）中の溶液に、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−
メチル−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン（７．２ｇ、２８
ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を４．５時間
還流した。冷却後、シリカ（１００ｇ）を加え、そして揮発性物質を真空下で除
去した。残留物をシリカのカラムに加え、そして塩化メチレン／酢酸エチル（１
／１）の混合物、続いて塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出して、３−
（５−メチル［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール
（３．６５ｇ、９２％）を得た。
【０６５２】
【化２３４】
【０６５３】 ｂ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（３８ｍｇ）（実施例５９の
出発物質のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチル
インドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６５４】
【化２３５】
【０６５５】 ｃ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）エタノール（３６ｍｇ）（ＥＰ ０６７５１１１２
Ａ１）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−
６−メトキシ−７−（２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エトキシ）キ
ナゾリンを得た。
【０６５６】
【化２３６】
【０６５７】 ｄ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロ
キシプロピル）−４−メチルピペラジン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（２，
３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−
メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６５８】
【化２３７】
【０６５９】 出発物質を以下のように調製した： ３−ブロモプロパン−１−オール（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、１−メチル
ピペラジン（２９ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍｌ）中の溶液
に滴下により加えた。炭酸カリウム（８３ｇｒ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そして
混合物を２０時間還流した。冷却後、固体を濾過し、そして濾液を蒸発した。残
留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして蒸発した。残留物を約６０−７０℃で
、約０．２ｍｍＨｇ下で蒸留して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチ
ルピペラジン（１７ｇ、５３％）を得た。
【０６６０】
【化２３８】
【０６６１】 ｅ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（１，１−ジ
オキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（５５ｍｇ）（実施例５の出発物質
のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドー
ル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモル
ホリノ）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６６２】
【化２３９】
【０６６３】 ｆ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エタノール（４３ｍｇ）（ＥＰ ０３５９３８
９）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６
−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ
）キナゾリンを得た。
【０６６４】
【化２４０】
【０６６５】 ｇ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−フランメタノ
ール（２８ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イル
アミノ）−６−メトキシ−７−（２−フリルメトキシ）キナゾリンを得た。
【０６６６】 ｈ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン（２５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルイン
ドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６６７】
【化２４１】
【０６６８】 ｉ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン（３３ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルイ
ンドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６６９】
【化２４２】
【０６７０】 ｊ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、トリエチレングリ
コールモノメチルエーテル（４７ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチル
インドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６７１】 ｋ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル
−１，３−ジオキサン−２−エタノール（４６ｍｇ）と反応させて、７−（２−
（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）−４−（２，
３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０６７２】
【化２４３】
【０６７３】 ｌ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジン（３７ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルイ
ンドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）
キナゾリンを得た。
【０６７４】
【化２４４】
【０６７５】 ｍ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エタノール（４４ｍｇ）と反応させて
、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エトキシ）キナゾ
リンを得た。
【０６７６】
【化２４５】
【０６７７】 出発物質を以下のように調製した： ４−ブロモ−３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ，１９７４，６９６）及
び２−（メチルアミノ）エタノール（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、イソプロ
パノール（１０ｍｌ）中の溶液を、還流で３０分間加熱した。溶媒を蒸発によっ
て除去し、残留物を塩化メチレン及び水間に分配し、そして水層を固体炭酸カリ
ウムでｐＨ９に調節した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過に
よって収集し、そして真空下で乾燥して、２−（Ｎ−（３，６−ジクロロピリダ
ジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（１ｇ、９０％）を得た。
【０６７８】
【化２４６】
【０６７９】 ２−（Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）
エタノール（４４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム触媒（１
５０ｍｇ）の、エタノール（１５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水性アンモ
ニア（１５ｍｌ）中の混合物を、３気圧の圧力の水素下で、４時間撹拌した。触
媒を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液から蒸発によって除去した。残留物
を塩化メチレンに溶解し、不溶性の物質を濾過によって除去し、そして溶媒を濾
液から蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５
続いて９０／１０）で溶出する中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。精製した産物を、石油エーテルで摩砕し、固体産物を濾過
によって収集し、そして真空下で乾燥して、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジ
ン−４−イル）アミノ）エタノール（２７５ｍｇ、９１％）を得た。
【０６８０】
【化２４７】
【０６８１】 ｎ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（２−モルホ
リノエトキシ）エタノール（５０ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチル
インドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエ
トキシ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６８２】
【化２４８】
【０６８３】 出発物質を、以下のように調製した： ２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、モ
ルホリン（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍ
ｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を還流で６
時間加熱し、そして次いで周囲温度で１８時間撹拌した。不溶性物質を濾過によ
って除去し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留物を、塩
化メチレン／メタノール（９５／５続いて９０／１０そして次いで８０／２０）
で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−モルホリノエトキ
シ）エタノール（６００ｍｇ、３４％）を得た。
【０６８４】
【化２４９】
【０６８５】 ｏ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（２−ヒドロ
キシエチル）ピリジン（３５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルイン
ドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−ピリジル）エトキ
シ）キナゾリンを得た。
【０６８６】
【化２５０】
【０６８７】 ｐ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ
−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロ
キシプロピル）ピロリジン−２−オン（４１ｍｇ）と反応させて、４−（２，３
−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オ
キソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６８８】
【化２５１】
【０６８９】 実施例１４６ 実施例１２１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６
−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．
４７ｍｍｏｌ）（実施例９の出発物質のために記載したように調製）を、６−ヒ
ドロキシ−２−メチルインドール（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１０，１８７）と反応させて、６−メトキシ−
４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１
−イル）プロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、８５％）を得た。
【０６９０】
【化２５２】
【０６９１】 実施例１４７ 実施例１２３のために記載した方法と類似の方法を使用して、６−メトキシ−
４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４
−イル）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、
７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−
６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５
５ｍｇ、４０％）を得た。
【０６９２】
【化２５３】
【０６９３】 実施例１４８ 実施例１２０又は１２１ＰＥＲ ＰＰに記載した方法と類似の方法を使用して
、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載されたよう
に調製）を、１，２−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（９２ｍｇ、０．５
７ｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０，１３４３３）と反応さ
せて、４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６３ｍｇ、７４％）を得た。
【０６９４】
【化２５４】
【０６９５】 実施例１４９ 実施例１２４に記載した方法と類似の方法を使用して、７−ヒドロキシ−６−
メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２．３
ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）を、（Ｎ−メチル
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（１．５１ｇ、８．６
ｍｍｏｌ）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イ
ルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）キナゾリン（１．９３ｇ、５６％）を得た。
【０６９６】
【化２５５】
【０６９７】 実施例１５０ ６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）キナゾリ
ン（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１４９に記載したように調製）の
、ＴＦＡ（１２ｍｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で
３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した後、残留物を塩化メチレン及び
炭酸水素ナトリウム間に分配した。水層のｐＨを、２Ｎの水酸化ナトリウムで１
１に調節した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
そして蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥して
、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−
（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン（３５６ｍｇ、８２％）を得た。
【０６９８】
【化２５６】
【０６９９】 実施例１５１ ６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペ
リジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（４１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例７
０に記載したように調製）の、クロロアセトニトリル（１１４ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５
０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で一
晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真
空中で乾燥した。残留物を、塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（
９８／２及び９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した
。真空下で溶媒を除去後、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄
し、そして真空下で乾燥して、７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）
キナゾリン（３０４ｍｇ、６６％）を得た。
【０７００】
【化２５７】
【０７０１】 実施例１５２ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル
アミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシインドール（１４７
ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で
５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そ
して残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出する
シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチ
ルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４−（インドー
ル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（７７ｍｇ、１７％）を得た。
【０７０２】
【化２５８】
【０７０３】 出発物質を以下のように調製した： 実施例５の出発物質の合成のために記載した方法と類似の方法を使用して、４
−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキ
ナゾリンを、４−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−２−
フルオロフェノールを使用して、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）
−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンと同様な方法で製造した。
【０７０４】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（９．６４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（
２０．９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の混合物
を、周囲温度の窒素下で３０分間撹拌した。３−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボ
ニル）−プロパノールアミン（６．２６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、続いてアゾジ
カルボン酸ジエチル（１２．４ｍｌ、１３．７ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を２時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発によって除去し、そして残留
物をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に取り込んだ。溶液を元の体積の半分に濃縮
し、そして冷却した。得られた結晶状の固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そし
て乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（Ｎ−
ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（
１０．０ｇ、７３％）を得た。
【０７０５】
【化２５９】
【０７０６】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔブ
トキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５．４６ｇ
、１０．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）に取り込み、そして８
５℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却させ、そして過剰のトリフルオロ酢酸を
蒸発によって除去した。次いで残留物をアンモニア水溶液（０．８８）で処理し
、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、そして相分離濾紙を通して濾過
した。溶媒を蒸発によって除去して、７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４
−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４．４２ｇ、
１００％）を得た。
【０７０７】
【化２６０】
【０７０８】 ７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ
）−６−メトキシキナゾリン（２．７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（１．１ｍｌ、０．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍｌ
）中の溶液を、塩化メタンスルホニル（０．５３ｍｌ、０．７９ｇ、６．９ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液で処理し、そして周囲温度で、窒
素下で１８時間撹拌した。次いでジクロロメタンを蒸発によって除去し、そして
ＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処
理（ｐＨ８に）し、３０分間激しく撹拌し、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し
、そして乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（２．
９８ｇ、９３％）を得た。
【０７０９】
【化２６１】
【０７１０】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ Ｎ −メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ
）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に取り込み、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分
散物、０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素下で３０分間撹拌し
た。ヨウ化メチル（０．１６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１
８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に取り込み、
そしてジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。次いで有機溶液を水、食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発した。粗製産物を
、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェ
ノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルＮ−メチルスルホニルアミノ
）プロポキシ）キナゾリン（０．８６ｇ、８３％）を得た。
【０７１１】
【化２６２】
【０７１２】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ Ｎ −メチルＮ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（４．７０ｇ
、９．１ｍｍｏｌ）を、２Ｎの塩酸水溶液（８５ｍｌ）に溶解し、そして還流で
１時間加熱した。冷却後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ８に）中
に注意深く注ぎ、そして３０分間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そ
して乾燥した。次いで濾過ケークを懸濁物としてアセトン中に取り込み、濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ −メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−オン（
３．２３ｇ、８８％）を得た。
【０７１３】
【化２６３】
【０７１４】 ６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロ
ポキシ）キナゾリン−４−オン（２．２４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニ
ル（２５ｍｌ）中に取り込み、そしてＤＭＦ（５滴）で処理した。次いで得られ
た溶液を還流で１時間加熱し、続いて周囲温度まで冷却した。過剰の塩化チオニ
ルを蒸発によって除去し、続いてトルエンと共沸（３回）した。残留物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化（ｐＨ８に）し、そして酢酸エチルで２回抽
出した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥す
るまで蒸発して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
チルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１．９０ｇ、８０％）を得た
。
【０７１５】
【化２６４】
【０７１６】 実施例１５３ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル
アミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１
５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１
．５６ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１６２ｍｇ、１
．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌
し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物
を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチルから再結
晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−４−（２−
メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ、３５％）を得た。
【０７１７】
【化２６５】
【０７１８】 実施例１５４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル
アミノ）プロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１
５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．
６３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の
、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温
度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を２Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液中に取り込んだ。沈殿物を濾過して取り出し、乾燥し、ジクロロ
メタン中に取り込み、そして溶液を相分離濾紙を通して濾過した。次いで濾液を
乾燥するまで蒸発した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過し、
そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル− Ｎ −メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ
）キナゾリン（１２２ｍｇ、６３％）を得た。
【０７１９】
【化２６６】
【０７２０】 実施例１５５ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル
アミノ）プロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１
５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．
６３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（７１ｍｇ、０．４６
ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈ．１９６７，１００，２０７７）の、ＤＭ
Ｆ（５．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで
冷却させた。ＤＭＦ溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を２Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液中に取り込んだ。沈殿物を濾過して取り出し、乾燥し、ジクロロ
メタン中に取り込み、そして次いで相分離濾紙を通して濾過した。次いで溶液を
乾燥するまで蒸発した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過し、
そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル− Ｎ −メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−
イルオキシ）キナゾリン（８４ｍｇ、４２％）を得た。
【０７２１】
【化２６７】
【０７２２】 実施例１５６ （Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３
−イル）メトキシ）キナゾリン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例７の出
発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍ
ｏｌ）及び７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルキノリン（６５ｍｇ、０．
３１ｍｍｏｌ）（Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．（Ｒｕｓｓ．Ｅｄ．）Ｖｏｌ．５９
，Ｎｏ．４，ｐｐ．４０８−４１１，１９９３のように調製）の、ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中の混合物を、１００℃で６時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却さ
せた。ＤＭＦ溶媒を蒸発によって除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタン
（１／１）中に取り込み、そしてシリカ上に予備吸収した。粗製混合物を、ジク
ロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（９５／５／１）で溶出
するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして産物をアセトニ
トリルから再結晶して、（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリ
ジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−トリフルオロメチルキノリン−７−イ
ルオキシ）キナゾリン（５８ｍｇ、４２％）を得た。
【０７２３】
【化２６８】
【０７２４】 実施例１５７ （Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３
−イル）メトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（実施例７の
出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７
ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン（１１９ｍｇ、０．７３
ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そし
て次いで周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を
１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌
した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体をジ
クロロメタン中に溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によ
って除去し、そして固体残留物をアセトニトリルから再結晶して、（Ｒ，Ｓ）−
４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−
メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８３ｍｇ、４０％）を得
た。
【０７２５】
【化２６９】
【０７２６】 出発物質、３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリンを以下のように調製した： ３−フルオロ−７−メトキシキノール−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．
５５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．９，ｐｐ．３
２２３−３２２８，１９９６のように調製）を、塩化チオニル（３ｍｌ）中に溶
解し、ＤＭＦ（１滴）で処理し、そして還流で１時間加熱した。過剰の塩化チオ
ニルを蒸発によって除去し、そして残留物をトルエンと共沸（３回）した。残留
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化し、そして酢酸エチルで
抽出（３×２０ｍｌ）した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、２−クロロ−３−フルオロ−７−
メトキシキノリン（３２０ｍｇ、９７％）を得た。
【０７２７】
【化２７０】
【０７２８】 ２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（３１０ｍｇ、１．４７ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１０ｍｇ、０．４ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）及
び活性炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）の、乾燥エタノール（５ｍｌ）中の
混合物を、周囲温度の水素ガス下で、２４時間撹拌した。次いで混合物をセライ
トを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、そして混合した濾液から
溶媒を蒸発によって除去した。粗製物質をイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで
溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−７−メ
トキシキノリン（１３０ｍｇ、５４％）を得た。
【０７２９】
【化２７１】
【０７３０】 ３−フルオロ−７−メトキシキノリン（１３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、
ジクロロメタン（２ｍｌ）中に窒素下で取り込み、そして三臭化ホウ素（ジクロ
ロメタン中の１．０Ｍ溶液の４ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２４
時間撹拌し、続いて過剰のメタノールをゆっくりと加えることによって反応をク
エンチした。溶液を更に２時間撹拌し、そして乾燥するまで蒸発して、３−フル
オロ−７−ヒドロキシキノリンを得て、これを更に精製せずに使用した。 MS (ESI) : 164 (MH)+
【０７３１】 実施例１５８ （Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３
−イル）メトキシ）キナゾリン（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（実施例７の
出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６
ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（１５０ｍ
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間
撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、次
いで残留物を水及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、次
いで３０分間撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。
得られた固体をジクロロメタンに溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。
溶媒を蒸発によって除去して、固体残留物を得て、これをアセトニトリルから再
結晶して、４−（３−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（
７１ｍｇ、２１％）を得た。
【０７３２】
【化２７２】
【０７３３】 出発物質を以下のように調製した： 無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリ
ン（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１５７の出発物質のために記載したよう
に調製）を、臭化銅（Ｉ）（５７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び臭化メチルマグ
ネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍの溶液、２．７ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の
、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で
１時間撹拌し、周囲温度まで温まらせ、そして次いで更に１８時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１２）を加え
、そして産物を酢酸エチルで抽出（３回）した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、３−フルオロ−７−メ
トキシ−２−メチルキノリン（０．１７ｇ、９１％）を得た。
【０７３４】
【化２７３】
【０７３５】 ３−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．１６ｇ、０．８５ｍ
ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に窒素下で取り込み、そして三臭化ホ
ウ素溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液の４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理
した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌し、続いて過剰のメタノールをゆっくり
と加えた。溶液を更に２時間撹拌し、そして次いで乾燥するまで蒸発して、３−
フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチルキノリンをえて、これを更に精製せずに
使用した。 MS (ESI) : 178 (MH)+
【０７３６】 実施例１５９ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したよう
に調製）、炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシ
キノリン（１８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物
を、１００℃で４時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。得られた
混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、そして１時間
撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体
をジクロロメタンに溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発に
よって除去して、固体残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶して、６
−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオ
キシ）キナゾリン（０．２７ｇ、５２％）を得た。
【０７３７】
【化２７４】
【０７３８】 実施例１６０ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル
アミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１
５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１
．５６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（１７７ｍ
ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７２，３０５，１５９）
の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲
温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメ
タン中のメタノール（２．５％）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィー
によって精製した。得られた固体をｔｅｒｔブチルメチルエーテル／アセトニト
リルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４−（２，３
−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（２０１ｍｇ、４
２％）を得た。
【０７３９】
【化２７５】
【０７４０】 実施例１６１ ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキ
シ）キナゾリン（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したよう
に調製）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒド
リン（２７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）中の混合物を
、６０℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって
除去し、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に取り込んだ。この溶液
のアリコート（５ｍｌ）をモルホリン（４８ｕｌ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、
そして周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、水で処理し、
そして３０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した
。得られた固体をアセトン中の懸濁液として撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、そして乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ
）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン
（１２７ｍｇ、２７％）を得た。
【０７４１】
【化２７６】
【０７４２】 実施例１６２ ７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピ
ペリジン（７９ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７
０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニ
トリルから再結晶した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥
して、７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４
−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ、６５％）
を得た。
【０７４３】
【化２７７】
【０７４４】 出発物質を以下のように調製した： ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキ
シ）キナゾリン（１．８９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したよう
に調製）、炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒド
リン（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物を、
６０℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。不溶性無機物質を濾過
によって除去し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をジエチルエーテ
ルで摩砕し、濾過し、更にジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（
２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−
５−イルオキシ）キナゾリン（１．９７ｇ、８９％）を得た。
【０７４５】
【化２７８】
【０７４６】 実施例１６３ ７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施
例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びピロリジン（６７ｕｌ、
０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱し
た。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール
／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を乾燥するまで蒸発し、次いで
残留物を少量のジクロロメタンで処理し、そして高真空下で乾燥して、７−（２
−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（
２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４４ｍｇ、３７％）を、
白色泡状物として得た。
【０７４７】
【化２７９】
【０７４８】 実施例１６４ ７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施
例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びジエチルアミン（１００
ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。
溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０
．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。適切な画分を乾燥するまで蒸発し、次いで残留
物を少量のジクロロメタンで処理し、そして高真空下で乾燥して、７−（３−（ Ｎ ，Ｎ−ジエチルアミノ）２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（
２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５５ｍｇ、４６％）を、
白色泡状物として得た。
【０７４９】
【化２８０】
【０７５０】 実施例１６５ ７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施
例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びＮ−メチルピペラジン（
２００ｕｌ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２
４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニトリルか
ら再結晶した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７
−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−
６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４
１ｍｇ、３２％）を得た。
【０７５１】
【化２８１】
【０７５２】 実施例１６６ ７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施
例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びイソプロピルアミン（１
００ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４
時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／
メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカ
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（２−ヒドロキシ−３−（
イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）キナゾリン（１８ｍｇ、１６％）を得た。
【０７５３】
【化２８２】
【０７５４】 実施例１６７ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように
調製）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−６
−トリフルオロメチルインドール（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）並びにＤＭ
Ａ（４．０ｍｌ）の混合物を、９５℃で１．５時間撹拌し、そして周囲温度まで
冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、
ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（８９／１０／１）
で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、不完全に精製
された油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（
６０／３９．８／０．２）で溶出する、オクタデシルシラン逆相シリカの高性能
カラムクロマトグラフィーによって更に精製して、油状物を得て、これをジクロ
ロメタンに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロ
メタン層を蒸発して、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−
（６−トリフルオロメチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６２ｍｇ
、２５％）を得た。
【０７５５】
【化２８３】
【０７５６】 出発物質を以下のように調製した： 水素化ナトリウム（油中の６０％分散物の１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭ
Ａ（１００ｍｌ）中のベンジルアルコール（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹
拌された溶液に、周囲温度の窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら分割して加えた
。４５℃で３０分間温めた後、混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＤＭＡ（３
０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（１１．３
ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、温度を１０℃より低く保ちながら滴下
により加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、そして
蒸発して、黄色い固体を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、
次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン（７０ｍｌ）
及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして得られた固体を
濾過して取り出して、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベ
ンゼン（６．６ｇ、４９％）を得た。
【０７５７】
【化２８４】
【０７５８】 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、無水Ｄ
ＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、そしての２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−トリ
フルオロメチルベンゼン（３．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニ
ルアセトニトリル（２．９６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の
混合物を、温度を−１５℃に保ちながら３０分間にわたって加えた。混合物を−
１０℃で１時間撹拌し、次いで１Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）中に注ぎ、そして産物
をジクロロメタンで抽出（２×１００ｍｌ）した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）し、そしてジクロロメタン／ヘキサン（１／１）で溶出するシリカのカラム
クロマトグラフィーによって精製して、５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−４−
（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（５．２ｇ、７７％）を得た。
【０７５９】
【化２８５】
【０７６０】 ５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセ
トニトリル（２．２２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４５ｍｌ）、水（
５ｍｌ）及び酢酸（０．３２ｍｌ）中に溶解し、次いで炭素上の１０％パラジウ
ムで、１気圧の圧力で２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を
蒸発して、５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドール（１．１２ｇ、
８４％）を得た。
【０７６１】
【化２８６】
【０７６２】 実施例１６８ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように
調製）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−６
−メトキシインドール（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（４．０ｍ
ｌ）中の混合物を、９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷
却させ、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／
メタノール／０．８８０の水性アンモニア（８９／１０／１）で溶出するシリカ
のカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして得られた油状物をジエチル
エーテルで摩砕して、４−（６−メトキシインドール−５−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１０６ｍｇ、３８％
）を得た。
【０７６３】
【化２８７】
【０７６４】 ５−ヒドロキシ−６−メトキシインドール出発物質を以下のように製造した： ５−ベンジルオキシ−６−メトキシインドール（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）を、メタノール（１０ｍｌ）中の１気圧の圧力で、炭素上の１０％パラジウム
（５０ｍｇ）で、２５℃で２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾
液を蒸発して、５−ヒドロキシ−６−メトキシルインドール（１４１ｍｇ、８７
％）を得た。
【０７６５】
【化２８８】
【０７６６】 実施例１６９ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したよ
うに調製）、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキ
シインドール（１０３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中
の混合物を、８５℃で３時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合
物を濾過し、そして濾液を蒸発して、固体の残留物を得た。残留物をジクロロメ
タンを０％、２％、４％、１０％のアンモニア性メタノールと共に使用する勾配
溶出によるシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（インド
ール−４−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キ
ナゾリン（１３１ｍｇ、５１％）を得た。
【０７６７】
【化２８９】
【０７６８】 実施例１７０ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したよ
うに調製）、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキ
シカルバゾール（１４２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）
中の混合物を、８５℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却させた。反応混
合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、固体の残留物を得た。残留物をジクロロ
メタンを０％、２％、４％、１０％のアンモニア性メタノールと共に使用する勾
配溶出によるシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（９Ｈ
−カルバゾール−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロ
ポキシ）キナゾリン（２１２ｍｇ、７４％）を得た。
【０７６９】
【化２９０】
【０７７０】 実施例１７１ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように
調製）、炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−５−
ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲
温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物を、
２．５％、５％、１０％のメタノールを伴なうジクロロメタン、次いで２％アン
モニアを伴なうジクロロメタンによる勾配溶出を使用するシリカのカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、４−（７−クロロ−２−（エトキシカルボニル
）インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポ
キシ）キナゾリン（７８ｍｇ、６３％）を得た。
【０７７１】
【化２９１】
【０７７２】 出発物質を以下のように調製した： ２−クロロ−４−メトキシアニリン（２．７１９ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を、８
．０Ｍの水性塩酸（１５ｍｌ）に加え、そして懸濁液を−５℃に冷却した。亜硝
酸ナトリウム（１．０６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）中の溶液とし
て加えた。添加後、ｐＨを、酢酸ナトリウムの添加によってｐＨ４−５にした。
別個のフラスコで、−５℃のエタノール（１５ｍｌ）中のアセト酢酸エチル−α
−エチル（２．１８ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）中の水酸化カリ
ウム（８６４ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、続いて氷（４ｇ）で処理した。次いで
最初に調製したジアゾニウム塩を第２の溶液に急速に加え、そして−５℃で４時
間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩温まらせた。混合物を酢酸エチルで抽出（３
×１００ｍｌ）し、そして有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶
媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をエタノール（
３５ｍｌ）中に溶解し、そしてフラスコに還流凝縮器を設置した。次いで濃硫酸
（３５ｍｌ）を滴下により加え、これにより外部からの加熱なしに反応物に還流
を起こさせた。溶液を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発によって除去した。残留
物を水中に取り込み、次いで酢酸エチルで抽出（３×１００ｍｌ）した。有機溶
液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して褐色の油
状物を得た。粗製油状物を、ジクロロメタンで溶出するシリカのカラムクロマト
グラフィーによって精製して、７−クロロ−５−メトキシインドール−２−カル
ボン酸エチル（１２５ｍｇ、４％）を得た。
【０７７３】
【化２９２】
【０７７４】 ７−クロロ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル（８２ｍｇ、０
．３２３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の−７８℃の溶液に、三臭
化ホウ素（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液の１．０７ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え
、そして反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩温まらせ
た。水を注意深く加え、そしてｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウムの添加によってｐ
Ｈ６−７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍｌ）し、そして有
機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して、７
−クロロ−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（５５ｍｇ、７１
％）を、オレンジ色の固体として得た。
【０７７５】
【化２９３】
【０７７６】 実施例１７２ ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．５ｇ、４．
９９ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリ
ウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチル−５−ヒドロキシイン
ドール（１．２１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７２，３ ０５ ，１５９）の、ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し
、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した
。固体の残留物を、ジクロロメタン中の２．５％のメタノールで溶出するシリカ
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ベンジルオキシ−４−（２
，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９７
６ｍｇ、４６％）を得た。
【０７７７】
【化２９４】
【０７７８】 実施例１７３ ７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）
−６−メトキシキナゾリン（９１２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）（実施例１７２に
記載したように調製）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７１ｇ、８
．５６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）の
、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで
溶媒を蒸発し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を２Ｎの塩酸で
２回、そして次いで食塩水で洗浄した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、そして蒸発して、７−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキ
ナゾリン（１．１０８ｇ、９９％）を、黄色い固体として得た。
【０７７９】
【化２９５】
【０７８０】 実施例１７４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように
調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシキ
ノリン（１１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の混合物
を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１
．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして抽出物を水及び食塩
水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を
蒸発によって除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で
溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得て、こ
れをエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−モ
ルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−キナゾリン（３３
ｍｇ、１１％）を得た。
【０７８１】
【化２９６】
【０７８２】 実施例１７５ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように
調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシキ
ノリン（１１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の混合物
を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１
．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分
間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして短時間空
気で乾燥した。湿った固体をジクロロメタンに溶解し、相分離濾紙を通して濾過
し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そし
て乾燥して、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリ
ン−５−イルオキシ）−キナゾリン（１７８ｍｇ、５９％）を得た。
【０７８３】
【化２９７】
【０７８４】 実施例１７６ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
プロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１
０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ、０．
７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、
そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで４回抽出し、そして有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残
留物をエーテル／イソヘキサンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキ
シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）４−（キノリ
ン−７−イルオキシ）キナゾリン（１０２ｍｇ、３９％）を得た。
【０７８５】
【化２９８】
【０７８６】 出発物質を以下のように調製した： １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（２．４ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）（実施例１３３の出発物質のために記載したように調製）の、ジクロロ
メタン（６０ｍｌ）中の溶液を、トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ
）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、そし
て周囲温度で２時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水
で洗浄し、そして相分離濾紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発して、４−
トルエンスルホン酸３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルを湯状
物として得て、これは静置により結晶化した（３．７ｇ、７８％）。 MS (ESI) : 313 (MH)+ ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９７７，ｖｏｌ ２０，１４６−１４９、１０ｇ、０．０４ｍｏｌ
）及びジオキサン（１００ｍｌ）中のゴールドの（Ｇｏｌｄ’ｓ）試薬（７．４
ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で２４時間加熱した。酢
酸ナトリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）及び酢酸（１．６５ｍｌ、０．
０２９ｍｏｌ）を反応混合物に加え、そしてこれを更に３時間加熱した。混合物
を蒸発し、水を残留物に加え、固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして乾
燥した。酢酸から再結晶して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ、８４％）を得た。
【０７８７】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（２．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．
２８ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で１時間加熱した。混合物を蒸発し
、そしてトルエンと共沸して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ
キナゾリン塩酸塩（３．４５ｇ）を得た。
【０７８８】 ４−クロロ−２−フルオロ−フェニル（２６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、７
−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（５０６ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン（８ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を還流
で４５分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチル及
び水間に分配した。有機層を０．１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。固体残留物を石油エーテ
ルで摩砕し、そして粗製産物を濾過によって収集し、そして塩化メチレン／エー
テル（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７
−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキ
シキナゾリン（４７４ｍｇ、７７％）を、クリーム色の固体として得た。
【０７８９】
【化２９９】
【０７９０】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メ
トキシキナゾリン（４５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４．５ｍｌ）中
の溶液を、還流で３時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物
質を蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレンで摩砕し、濾過によって収集
し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、４−（４−クロロ−２−フル
オロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３２０ｍｇ、９
０％）を得た。
【０７９１】
【化３００】
【０７９２】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シキナゾリン（３．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩、炭酸カリウ
ム（６．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）プロピル（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６
０ｍｌ）中の混合物を、９０℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた
。反応混合物を、水（７００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで５回抽出した
。混合した抽出物を水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及び飽和食塩水で洗浄
した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空
下で除去して、残留物を得て、これをジクロロメタン／メタノール／０．８８０
の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。適切な画分を混合し、そして真空下で蒸発して、残留物
を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、４−（４−クロロ
−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．６４ｇ、４８％）を得た。
【０７９３】
【化３０１】
【０７９４】 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（
４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２．６ｇ、５．６
ｍｍｏｌ）を、２．０Ｎの水性塩酸（４５ｍｌ）で処理し、そして混合物を９５
℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムの添加によっ
て塩基性化し、そして水をトルエンとの共沸によって除去した。残留物を、ジク
ロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（５０／８／１）で溶出
するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−７−
（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（１．８ｇ、９６％）を得た。 MS (ESI) : 333 (MH)+ ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を
、塩化チオニル（２５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１８ｍｌ）中に懸濁し、そして還
流下で２時間撹拌した。塩化チオニルを真空下で蒸発し、そして残留物をトルエ
ンと２回共沸した。残留物を水中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
塩基性化し、そして水溶液をジクロロメタンで４回抽出した。混合した抽出物を
水及び食塩水で洗浄し、次いで相分離濾紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸
発し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモ
ニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって
精製して、固体を得て、これを少量のアセトンで摩砕し、濾過し、そして乾燥し
て、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル
）プロポキシ）キナゾリン（１．２ｇ、５３％）を得た。 MS (ESI) : 351 (MH)+
【０７９５】 実施例１７７ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）
キナゾリン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０
．７４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ
）の、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲
温度まで冷却させた。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで洗浄し、そしてジ
クロロメタン／メタノールの１０／１の混合物で２回抽出した。抽出物を水及び
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を真空下で蒸
発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア
（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製
して、油状物を得て、これをエーテルによる摩砕で結晶化して、６−メトキシ−
７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオ
キシ）キナゾリン（１４８ｍｇ、５５％）を得た。
【０７９６】
【化３０２】
【０７９７】 出発物質を以下のように調製した： アゾジカルボン酸ジエチル（８６４μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（実施例１２の出発物質のた
めに記載したように調製）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍ
ｏｌ）及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６５３μｌ、５．５ｍｍ
ｏｌ）の、０℃に冷却された塩化メチレン（７０ｍｌ）中の混合物に、滴下によ
り加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、そして溶媒を蒸発によって除
去した。残留物を、酢酸エチル／塩化メチレン（５０／５０続いて８０／２０）
の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された固
体をエーテル中に懸濁し、濾過により収集し、そして真空下で乾燥して、６−メ
トキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイル
オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７０ｇ、１０
０％）を得た。
【０７９８】
【化３０３】
【０７９９】 飽和アンモニア性メタノール（２０ｍｌ）を、６−メトキシ−７−（２−（２
−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の、エタノ
ール（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合物中の溶液に加えた。混
合物を周囲温度で２４時間撹拌し、そして更にアンモニア性メタノール（２０ｍ
ｌ）を加えた。混合物を更に２４時間周囲温度で撹拌し、そして揮発性物質を蒸
発によって除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過によって収集し、真空下
で乾燥して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９７５ｍｇ、７８％）を得た。
【０８００】
【化３０４】
【０８０１】 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の、塩化チオニ
ル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（１５０μｌ）中の溶液を、６０℃で１．５時間加熱
した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって、そしてトルエンと
の共沸によって除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、そして５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を、水層がｐＨ８になるまで加えた。有機層を分離し、食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物
を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４
−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナ
ゾリン（８６３ｍｇ、８７％）を得た。
【０８０２】
【化３０５】
【０８０３】 実施例１７８ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように
調製）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−ヒド
ロキシインドール（８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９
６４，４２，５１４）、及びＤＭＡ（２．０ｍｌ）の混合物を、２５℃で５分間
窒素で置換した。次いでこの混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度
まで冷却させ、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメ
タン／アンモニア性メタノール（７Ｍ）（９０／１０）で溶出するシリカのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−４−（３−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１
５５ｍｇ、６９％）を得た。
【０８０４】
【化３０６】
【０８０５】 実施例１７９ 実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（実施例９
の出発物質のために記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（３
−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）
プロポキシ）キナゾリン（１５４ｍｇ、７９％）を得た。
【０８０６】
【化３０７】
【０８０７】 実施例１８０ 実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリンを使用して、６−メトキシ−
４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノエトキ
シ）キナゾリン（１５６ｍｇ、８０％）を得た。
【０８０８】
【化３０８】
【０８０９】 出発物質を以下のように調製した： １−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシ
キナゾリン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載
したように調製）、及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）に加え、
そして混合物を１１０℃で２．５時間加熱し、そして冷却させた。不溶性物質を
濾過によって除去し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留
物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエ
トキシ）キナゾリン（１．２ｇ、８５％）を得た。
【０８１０】
【化３０９】
【０８１１】 ６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン
（１．１５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を、９０℃
で２時間加熱し、そして冷却させた。混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和
し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、相分離濾紙を通過させ、
そして揮発性物質を蒸発によって除去して、固体の産物（２３０ｍｇ）を得た。
水相をｐＨ１０に調節し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、
そして乾燥して、産物の第２の収穫（２２０ｍｇ）を得た。産物を混合して、６
−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン（４５０ｍｇ、５０％）を得た。 MS - ESI: 304 [MH]+ ６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン（４４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１５ｍｌ）及
びＤＭＦ（３滴）の混合物を、還流で３時間加熱し、次いで冷却させた。過剰の
塩化チオニルを蒸発によって除去し、そして残留物をトルエンと共沸して、粗製
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸塩
（６４０ｍｇ）を得た。
【０８１２】 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸
塩を、塩化メチレン（１０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）
中に懸濁し、次いで周囲温度で１０分間激しく撹拌した。各層を分離し、そして
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで蒸発して、白色の固体を得た。この固体
をメタノール（２．５ｍｌ）で摩砕し、得られた固体を濾過して取り出し、冷メ
タノールで洗浄し、そして乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピ
ペリジノエトキシ）キナゾリン（０．３６ｇ）を得た。
【０８１３】 実施例１８１ 実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キ
ナゾリン（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）を使用して、
６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ Ｎ −メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１０４ｍ
ｇ、４９％）を得た。
【０８１４】
【化３１０】
【０８１５】 実施例１８２ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）キナゾリン（２１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例９の出発物質のために
記載したように調製）、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、９５℃で６時間撹拌し、そして周囲
温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、
そして周囲温度で数分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗
浄し、そして空気で乾燥して、粗製産物を得て、これをジクロロメタン／メタノ
ール／０．８８０のアンモニア（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、そして真空中で蒸発して、白
色の固体を得た。これをジクロロメタン／メタノール（４／１）溶媒を使用して
再度カラムにかけて、白色の固体を得て、これをアセトンで摩砕し、濾過し、そ
して乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン
（５０ｍｇ、１８％）を得た。
【０８１６】
【化３１１】
【０８１７】 出発物質を以下のように調製した： ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．４２
ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５０，（２），１０６５−１０８０，
（１９９９））の、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の懸濁液を、不活性雰囲気中
で撹拌し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（４．３ｍｌ、４．
３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応
混合物を５Ｎ水性水酸化ナトリウムの滴下による添加によってｐＨ６にし、そし
て水で更に希釈した。水溶液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を混合し、水続
いて食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶媒を真
空中で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶
出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た。固体を
エーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、５７％）を得た。
【０８１８】
【化３１２】
【０８１９】 実施例１８３ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように
調製）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−
インドールカルボン酸（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２．０ｍｌ
）の混合物を、２５℃で５分間、窒素で置換した。次いでこの混合物を１００℃
で３時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した
。残留物を、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（３０／６９．８／０．２
から５０／４９．８／０．２への勾配として）で溶出するオクタデシルシラン逆
相シリカで精製し、そして産物を、ジクロロメタン／アンモニア性メタノール（
７Ｍ）（９０／１０）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって更
に精製して、４−（２−カルボキシインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（８５ｍｇ、３６％）を得た
。
【０８２０】
【化３１３】
【０８２１】 実施例１８４ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾ
リン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例５０の出発物質のために記載し
たように調製）、炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロ
キシキノリン（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中
に懸濁し、そして９０℃で一晩加熱した。化合物を水の添加により沈殿させた。
沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中の五酸化リンで乾燥し
て、６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）４−（キノリン−
７−イルオキシ）キナゾリン（１６１ｍｇ、８１％）を得た。
【０８２２】
【化３１４】
【０８２３】 実施例１８５−１８８ 実施例１８４に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（０．１５ｇ、０．
４５ｍｍｏｌ）（実施例５０の出発物質のために記載したように調製）を、適当
なフェノールと反応させて、表Ｘ中の化合物を得た。
【０８２４】
【表１０】
【０８２５】 ａ）４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（９６ｍｇ）を使用して、４−（４
−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホ
ニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８２６】
【化３１５】
【０８２７】 ｂ）５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８０ｍｇ）を使用して、６−メ
トキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−メチルス
ルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８２８】
【化３１６】
【０８２９】 ｃ）５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾール（９０ｍｇ）を使用して、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ
）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８３０】
【化３１７】
【０８３１】 ｄ）２，７−ジヒドロキシナフタレン（８７ｍｇ）を使用して、４−（７−ヒ
ドロキシ−２−ナフチルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニル
プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８３２】
【化３１８】
【０８３３】 実施例１８９ ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾールの一
部（１９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５
ｍｍｏｌ）を周囲温度のアルゴン下で加えた。１０分後、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシキナゾリン（２００ｍ
ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（実施例１０の出発物質のために記載したように調製）
を加え、そして混合物を１００℃で２時間加熱した。反応が不完全であることが
見出されたために、更に２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾール（３０
ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び次いで水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。加熱を更に１時間継続した。酢酸エチル及び塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液を使用した必要な作業、それに続く有機相の乾燥（ＭｇＳＯ4）
及び溶媒の蒸発によって、粗製産物を得て、これをジクロロメタン／メタノール
を使用してアルミナ上に吸着させ、そして中性アルミナ及び溶出剤としてのジク
ロロメタン／メタノール（９８：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。溶媒の蒸発及びエーテル中の摩砕によって、４−（２−クロ
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１
−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（４６ｍｇ、１６％）を
得た。
【０８３４】
【化３１９】
【０８３５】 出発物質を以下のように調製した： ２−クロロ−５−メトキシベンズイミダゾール（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ
）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁し、続いて三臭化ホウ
素（２３３ｕｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間
撹拌した。溶媒を蒸発し、そして得られた粉末を分割してメタノール（３０ｍｌ
）に加えた。シリカを加え、そして溶媒を蒸発した。得られた粉末をシリカカラ
ムの頂部に置き、そして産物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用
して溶出した。溶媒の蒸発及びエーテル中の摩砕によって、２−クロロ−５−ヒ
ドロキシベンズイミダゾール（４４０ｍｇ、９９％）を得た。
【０８３６】 実施例１９０ 実施例１８９に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシキナゾリン（実施例１
０の出発物質のために記載したように調製）を、５−ヒドロキシ−２−メチルベ
ンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させ、そして必要な
作業及びジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）及びジクロ
ロメタン／アンモニアで飽和したメタノール（９５／５）を連続的に使用する１
０ｇのシリカＩＳＯＬＵＴＥカラムによる精製後、６−メトキシ−４−（２−メ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペ
リジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６８ｍｇ、２５％）を得た。
【０８３７】
【化３２０】
【０８３８】 出発物質を以下のように調製した： ４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（１０ｇ）の遊離塩基を
、これを酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の混合物と震盪すること
によって得た。次いで有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして
溶媒を蒸発した。得られた暗色の油状物（６．０８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、トル
エン（６０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）中に溶解し、そして
オルト酢酸トリエチル（９．１５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を今度は加えた。混合物
をエタノールが溜出しなくなるまで１１０℃に加熱した。残留するトルエンをロ
ータリー蒸発で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／
５）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
得られた暗色の油状物をエーテル中で摩砕し、そして固体を濾過によって収集し
て、５−メトキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．１５ｇ、５１％）を得
た。
【０８３９】
【化３２１】
【０８４０】 実施例１８９の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾールの合成のため
に記載した方法と類似の方法を使用して、５−メトキシ−２−メチルベンズイミ
ダゾール（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の三
臭化ホウ素（７ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）と反応させて、必要な作業及びジクロロメ
タン／メタノール（９０／１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
る精製後、５−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．４ｇ、７６％
）を得た。
【０８４１】
【化３２２】
【０８４２】 実施例１９１ 4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(
200mg，0.62mmol)(実施例１０の出発物質に関して記載した通りに製造)をアルゴ
ン下で、DMF(３ml)中に懸濁した。3-シアノ-7-ヒドロキシキノリン(116mg，0.68
mmol)及び炭酸カリウム(129mg，0.93mmol)を添加し、反応混合物を95℃で90分間
加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ISOL
UTEシリカカラムの上部に注いだ。順にジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノ
ール(95/5)及びジクロロメタン/アンモニアで飽和させたメタノール(95/5)で溶
離した。この溶媒を蒸発させ、固体をエーテル中ですりつぶすと、4-(3-シアノ
キノリン-7-イルオキシ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ
)キナゾリン(244mg，86%)が得られた。
【０８４３】
【化３２３】
【０８４４】 出発物質は以下のようにして製造した： m-アニシジン(50g，407mmol)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(102g
，407mmol)を60℃で20分間加熱した。次いでジフェニルエーテル(270ml)を添加
し、温度を240℃に30分かけて上昇させた。形成したエタノールを留去した。こ
の温度で１時間加熱を継続し、次いで反応混合物を120℃に放冷し、この時点で
反応混合物をヘプタンで希釈し、一晩周囲温度で放置した。茶色固体を濾取し、
メタノール及びエーテルで洗浄すると、エチル7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒド
ロキノリン-3-カルボキシレート(45g，45%)が得られた。この反応を２回繰り返
した。
【０８４５】
【化３２４】
【０８４６】 オキシ塩化リン(88ml)をエチル7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3
-カルボキシレート(58g，235mmol)に添加し、この混合物を無水条件下で45分間
還流下で加熱した。周囲温度に冷却したら、オキシ塩化リンを蒸発させ、固体残
渣をアンモニア(150ml)と氷(200g)との混合物に数回に分けて添加した。この加
水分解段階の間に、外部冷却並びにさらにアンモニアを添加してpHを８付近に維
持しなければならなかった。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水及び
塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、約300mlに濃縮した。ペンタン(400ml)を添加し
、形成した沈澱を濾取した。真空下で乾燥すると、4-クロロ-3-エトキシカルボ
ニル-7-メトキシキノリン(45.5g，73%)が得られた。
【０８４７】
【化３２５】
【０８４８】 4-クロロ-3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(43g，162mmol)を活性炭
上の10%パラジウム(1.5g)と一緒に酢酸(250ml)に溶解し、周囲圧力で８時間水素
化した。触媒をセライトパッドで濾別除去し、溶媒を蒸発させた。この残渣を水
で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpH７〜８に調節した。固体を濾取し、
水洗し、真空下、五酸化リン(phosphorous pentoxide)上で乾燥すると、ベージ
ュ色粉末状の3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(33g，88%)が得られた
。
【０８４９】
【化３２６】
【０８５０】 3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(28g，120mmol)を、アンモニアを
飽和させたメタノール溶液に添加した。この懸濁液をガラス圧力容器中、周囲温
度で２週間撹拌した。白色固体を濾取し、メタノール洗し、真空下で乾燥すると
、3-カルバモイル-7-メトキシキノリン(21g，86%)が得られた。
【０８５１】
【化３２７】
【０８５２】 3-カルバモイル-7-メトキシキノリン(４g，20mmol)をアルゴン下、無水ジクロ
ロメタン(60ml)中に懸濁させた。無水ジメチルスルホキシド(2.25ml，32mmol)を
添加し、混合物を−78℃に冷却し、ジクロロメタン(20ml)中の塩化オキサリル(2
.08ml，24mmol)溶液を１時間かけて滴下添加した。添加終了15分後、トリエチル
アミン(8.3ml，60mmol)を滴下添加し、不均質反応混合物を−78℃でさらに１時
間撹拌し、次いで放置して周囲温度に上昇させた。未反応出発物質を濾別除去し
、濾液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、塩水で洗
浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン/メタノール(9
7/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を
エーテルですりつぶすと、真空下での乾燥後、3-シアノ-7-メトキシキノリン(1.
47g，40%)が得られた。
【０８５３】
【化３２８】
【０８５４】 3-シアノ-7-メトキシキノリン(380mg，2.1mmol)をベンゼン(10ml)中に懸濁さ
せ、塩化アルミニウム(826mg，6.2mmol)を添加し、混合物を還流下、30分間加熱
した。さらに塩化アルミニウム(275mg，2.1mmol)を添加し、混合物をさらに２時
間還流した。溶媒を蒸発させ、この濃緑色の固体を氷に添加し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。この固体は幾ら
かアルミニウム塩を含有していることが知見され、これを以下のようにして除去
した。固体をジクロロメタン(200ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と
一緒に１時間、激しく撹拌した。水性相を濾過して生成物を集め、真空下、五酸
化リンで乾燥すると、3-シアノ-7-ヒドロキシキノリン(238mg，68%)が得られた
。
【０８５５】
【化３２９】
【０８５６】 実施例１９２ ジクロロメタン(３ml)中の6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-((1-te
rtブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)キナゾリ
ン(110mg，0.2mmol)の溶液に、TFA(0.3ml)を添加し、この混合物を周囲温度で１
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存する油分をジクロロメタンで希釈し、炭酸
水素ナトリウムの飽和溶液でpHを９に調節した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(M
gSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させると、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキ
シ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシ)キナゾリン(84mg，93%)が
得られた。
【０８５７】
【化３３０】
【０８５８】 出発物質は以下のようにして製造した： 6-ヒドロキシキノリン(１g，6.9mmol)をメタノールに溶解し、酸化プラチナ(I
V)(276mg)で３気圧で24時間、水素化した。触媒をセライトパッドを通す濾過に
より除去し、溶媒を蒸発させた。固体をエーテルで洗浄すると、6-ヒドロキシ-(
1,2,3,4)-テトラヒドロキノリン(698mg，68%)が得られた。
【０８５９】
【化３３１】
【０８６０】 6-ヒドロキシ-(1,2,3,4)-テトラヒドロキノリン(250mg，1.7mmol)をアルゴン
下、アセトン(１ml)とトリクロロメタン(１ml)とに懸濁させた。アセトン中の溶
液中の無水tert-ブトキシカルボニル(365mg，1.7mmol)を滴下添加し、続いてTHF
(２ml)を添加して、溶解しやすくした。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し
、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水、塩水で
洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られたガム状物
質を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(97/3)を使用するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、6-ヒドロキシ-4-(1-tert
ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(344mg，82%)が茶色泡状で
得られた。
【０８６１】
【化３３２】
【０８６２】 6-ヒドロキシ-4-(1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(
82mg，0.32mmol)を、炭酸カリウム(61mg，0.44mmol)及び4-クロロ-6-メトキシ-7
-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(100mg，0.3mmol)(実施例１の出発物質に
関して記載の如く製造)と一緒に、アルゴン下、無水ジメチルホルムアミドに溶
解させた。60℃で２時間後でも全く反応は起きなかった。水素化ナトリウム(12m
g，0.3mmol)を添加し、反応混合物を120℃で90分間加熱した。冷却した混合物を
水と酢酸エチルとに注いだ。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過
し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、溶媒として最初にジクロロメタン/メタ
ノール(97/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発
させると、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-((1-tertブトキシカルボ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)キナゾリン(115mg，71%)が
白色固体で得られた。
【０８６３】
【化３３３】
【０８６４】 実施例１９３ 実施例１９２の記載と同様の方法を使用して、4-(1-tertブトキシカルボニル-
2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル
)プロポキシ)キナゾリン(169mg，0.32mmol)をTFA(１ml)と反応させると、後処理
及び精製後に、4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシ-7-(
3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(124mg，91%)が得られた。
【０８６５】
【化３３４】
【０８６６】 出発物質は以下のようにして製造した： 5-ヒドロキシインドール(２g，15mmol)をアルゴン下でメタノール(60ml)に溶
解した。ナトリウムシアノボロヒドリド(1.89g，30mmol)とトリフルオロボロン
エーテレート(4.2ml，33mmol)を添加し、混合物を３時間還流下で加熱し、次い
で室温に放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。
アンモニアを添加してpHを10に調節し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。
混合した有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発さ
せた。残渣を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、オフホワイト色
固体の5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.45g，73%)が得られた。
【０８６７】
【化３３５】
【０８６８】 5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.5g，11.1mmol)をアセトン(７ml
)、トリクロロメタン(７ml)及びTHF(６ml)の混合物中に懸濁させた。THF(７ml)
中の溶液の無水tert-ブトキシカルボニル(2.42g，11mmol)を滴下添加した。反応
混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間
で分配し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発
させた。固体を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、オフホワイト
固体状の5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインドール(2
.28g，87%)が得られた。
【０８６９】
【化３３６】
【０８７０】 水素化ナトリウム(22mg，0.56mmol)をアルゴン下、無水ジメチルホルムアミド
に懸濁させた。5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインド
ール(131mg，0.56mmol)を添加し、10分後、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(150mg，0.47mmol)(実施例９の出発物質に
関して記載の如く製造)を添加した。この反応混合物を110℃で３時間加熱し、周
囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、塩水で洗浄し
、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン/メタ
ノール(90/10)で出発し、ジクロロメタン/メタノール/アンモニアを飽和させた
メタノール(80/15/5)で終了する極性が増加する溶媒混合物を使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、精製した。溶媒を蒸発させると、4-(1-tertブト
キシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピ
ロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(178mg，73%)が白色固体状で得られた
。
【０８７１】
【化３３７】
【０８７２】 実施例１９４ 実施例１９２の記載と同様の方法を使用して、4-(1-tertブトキシカルボニル-
2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4
-イルメトキシ)キナゾリン(191mg，0.37mmol)をTFA(１ml)と反応させると、後処
理及び精製後に、4-(2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1
-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(103mg，67%)が得られた。
【０８７３】
【化３３８】
【０８７４】 出発物質は以下のようにして製造した： 実施例１９３の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-メ
チルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(150mg，0.47mmol)(実施例１０の出
発物質に関する記載の如く製造)を、5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)
-2,3-ジヒドロインドール(132mg，0.56mmol)(実施例１９３の出発物質の記載の
如く製造)と反応させると、後処理及び精製後、白色固体の4-(1-tertブトキシカ
ルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピ
ペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(197mg，81%)が得られた。
【０８７５】
【化３３９】
【０８７６】 実施例１９５ DMF(10ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン(25
0mg，0.78mmol)(実施例１８０の出発物質の記載の如く製造)の懸濁液に、無水炭
酸カリウム(320mg，2.30mmol)及び7-ヒドロキシキノリン(135mg，0.94mmol)を添
加し、反応物を90℃で還流下、１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた沈澱を濾過し、水及びアセトン
で洗浄し、吸引乾燥すると、6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)-4-(キノリ
ン-7-イルオキシ)キナゾリン(248mg，0.58mmol，75%)が白色固体状で得られた。
【０８７７】
【化３４０】
【０８７８】 実施例１９６ DMF(50ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1.82g，6.1
mmol)(実施例１の出発物質に関して記載の如く製造)の懸濁液に、炭酸カリウム(
2.50g，18.1mmol)及び7-ヒドロキシキノリン(1.06g，7.3mmol)を添加し、反応物
を90℃で還流下、４時間加熱した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ
、得られた沈澱を濾過し、水洗し、吸引乾燥した。さらに真空オーブン中で乾燥
すると、クリーム色固体の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオ
キシ)キナゾリン(1.50g，3.7mmol，60%)が得られた。
【０８７９】
【化３４１】
【０８８０】 実施例１９７ トリフルオロ酢酸(50ml)中の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イ
ルオキシ)キナゾリン(1.50g，3.70mmol)(実施例１９６の記載の如く製造)の溶液
を還流下、150分間加熱した。反応物を真空下濃縮し、反応物を飽和水酸化アン
モニウム水溶液で中和した。得られた沈澱を濾過し、アセトン洗浄し、吸引乾燥
すると、白色固体の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナ
ゾリン(0.90g，2.82mmol，76%)が得られた。
【０８８１】
【化３４２】
【０８８２】 実施例１９８ DMF(50ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリ
ン(450mg，1.40mmol)(実施例１９７の記載の如く製造)の懸濁液に、無水炭酸カ
リウム(773mg，5.60mmol)及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(335mg，1.80m
mol)を添加し、反応物を還流下で２時間加熱した。DMFを真空下で蒸発させ、残
渣をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。混合物を
ジクロロメタン(３×200ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗な
生成物をヘキサン/エーテルですりつぶすと固体が得られ、これを濾過し、吸引
乾燥すると、6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-4-(キノリン-7-イルオキシ
)キナゾリン(430mg，1.00mmol，71%)が薄茶色固体状で得られた。
【０８８３】
【化３４３】
【０８８４】 実施例１９９ ジクロロメタン(10ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキ
シ)キナゾリン(100mg，0.31mmol)(実施例１９７の記載の如く製造)及び(S)-(+)-
5-(ヒドロキシメチル)-2-ピロリジノン(101mg，0.47mmol)の溶液に、トリフェニ
ルホスフィン(244mg，0.93mmol)及びDEAD(0.15ml，162mg，0.93mmol)を添加し、
反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を2g SCXイオン交換カラム上に
直接設置し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(4/1)、次いで
ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(20/5/1)で溶離した。好適な画
分を真空下で濃縮し、残渣をエーテルですりつぶすと固体が得られ、これを濾過
し、吸引乾燥すると、(5S)-6-メトキシ-7-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキ
シ)-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(55mg，0.13mmol，43%)が黄色固体で
得られた。
【０８８５】
【化３４４】
【０８８６】 実施例２００ DMF(10ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キ
ナゾリン(100mg，0.31mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)の溶
液に、炭酸カリウム(124mg，0.9mmol，３当量)、続いて2-ヒドロキシカルバゾー
ル(66mg，0.36mmol，1.2当量)を添加し、反応物を100℃で４時間加熱した。DMF
を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、2g SCXイオン交換カラム
上に設置した。ジクロロメタン、次いで20%メタノール/ジクロロメタン、次いで
20%メタノール/ジクロロメタン＋３%水酸化アンモニウムで溶離すると、茶色固
体状の粗な生成物が得られた。ジクロロメタン〜15%メタノール/ジクロロメタン
＋１%水酸化アンモニウムで溶離するシリカボンド溶離クロマトグラフィーによ
りさらに精製し、その後エーテルですりつぶすと、4-(9H-カルバゾール-2-イル
オキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(31mg，2
2%)が白色固体状で得られた。
【０８８７】
【化３４５】
【０８８８】 実施例２０１ ４℃に冷却した塩化メチレン(１ml)とDMF(0.5ml)中の7-ヒドロキシ-4-(インド
ール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)、2-((N-(3,6-ジク
ロロピリダジン-4-イル)-N-メチル)アミノ)エタノール(107mg，0.48mmol)(実施
例１４２の出発物質に関する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(168mg
，0.64mmol)の溶液に、塩化メチレン(0.4ml)中のジエチルアゾジカルボキシレー
ト(101μl，0.64mmol)の溶液を添加した。この混合物を１２時間、４℃で撹拌し
、次いで周囲温度で一晩撹拌した。沈澱を濾過し、エーテル洗浄し、真空下で乾
燥すると、7-(2-N-(3,6-ジクロロピリダジン-4-イル)-N-メチル)アミノ)エトキ
シ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(72mg，44%)が得られ
た。
【０８８９】
【化３４６】
【０８９０】 出発物質は以下のようにして製造した： イソプロパノール(260μl，1.6mmol)中に５Ｎ塩化水素を含有するイソプロパ
ノール(60ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(5g，16.6m
mol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)、5-アミノインドール(2.4g
，18.2mmol)の溶液を90分間還流した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去した
。固体をイソプロパノールですりつぶし、濾過し、イソプロパノールその後エー
テルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イル
アミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(6.9g，96%)が得られた。
【０８９１】
【化３４７】
【０８９２】 アンモニウムフォーメート(22g，347mmol)及び活性炭上10%パラジウム(１g)を
含有するメタノール(300ml)及びDMF(100ml)中の7-ベンジルオキシ-4-(インドー
ル-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(10g，23.1mmol)の溶液を周囲温
度で一晩撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、DMF、続いてメタノールで洗
浄した。濾液を蒸発させた。残渣をアンモニア水２mM(300ml)に溶解し、15分間
撹拌した。固体を濾過し、水、その後酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下
で50℃で２日間、乾燥した。固体を、メタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離する
カラムクロマトグラフィーにより精製した。揮発性物質を真空下で除去し、固体
を真空下、70℃で２日間放置すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミ
ノ)-6-メトキシキナゾリン(6.8g，97%)が得られた。
【０８９３】
【化３４８】
【０８９４】 実施例２０２〜２０４ 実施例２０１の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5
-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２０１の出発物質に関する記載の如
く製造)を表ＸＩに記載の化合物の合成に使用した。
【０８９５】
【表１１】
【０８９６】 a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを、2
-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エタノール(73mg)(欧州特許第0359389号)と
反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(4
-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリンが得られた。
【０８９７】
【化３４９】
【０８９８】 b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを3-
ヒドロキシメチルピリジン(53mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ
)-6-メトキシ-7-((3-ピリジル)メトキシ)キナゾリンが得られた。
【０８９９】
【化３５０】
【０９００】 c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを5-(
2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾール(69mg)と反応させると、4-(インドー
ル-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキ
シ)キナゾリンが得られた。
【０９０１】
【化３５１】
【０９０２】 実施例２０５ ４℃に冷却した塩化メチレン(１ml)及びDMF(0.5ml)中の7-ヒドロキシ-6-メト
キシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)、4-(
3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(70mg，0.48mmol)(実施例６０の出発物質に関
する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(168mg，0.64mmol)の溶液に、塩
化メチレン(0.4ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(101μl，0.64mmol)の
溶液を添加した。混合物を４℃で12時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この
混合物をシリカカラム(IST isolute：登録商標、10gシリカ)上に注ぎ、塩化メ
チレン(15ml)続いて塩化メチレン中の５%メタノール(45ml)、そして塩化メチレ
ン中の５%メタノール(30ml)(アンモニアで飽和)、その後塩化メチレン中の10%メ
タノール(45ml)(アンモニアで飽和)その後塩化メチレン中の15%メタノール(30ml
)(アンモニアで飽和)で溶離した。予想生成物を含有する画分を蒸発させると、6
-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)
キナゾリン(63mg，44%)が得られた。
【０９０３】
【化３５２】
【０９０４】 出発物質は以下のようにして製造した： 活性炭上10%パラジウム(128mg)を含有するエタノール(25ml)及びTHF(25ml)中
の2-メチル-5-ニトロインドール(１g，5.7mmol)の溶液を、水素の取り込みが停
止するまで水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、5-アミノ-3
-メチルインドール(830mg，定量的)が得られた。
【０９０５】
【化３５３】
【０９０６】 実施例２０１の出発物質の合成に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベン
ジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(２g，6.6mmol)(実施例１の出発物
質に関する記載の如く製造)を5-アミノ-2-メチルインドール(1.07g，7.3mmol)と
反応させると、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルア
ミノ)キナゾリン塩酸塩(2.9g，定量的)が得られた。
【０９０７】
【化３５４】
【０９０８】 実施例２０１の出発物質の合成に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベン
ジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン塩酸
塩(2.87g，6.4mmol)をアンモニウムフォーメート(６g，9.6mmol)と反応させると
、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(
1.91g，93%)が得られた。
【０９０９】
【化３５５】
【０９１０】 実施例２０６〜２０７ 実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、表XIIに記載の化合物の合成に
、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(
実施例２０５の出発物質に関する記載の如く製造)を使用した。
【０９１１】
【表１２】
【０９１２】 a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾ
リン(98mg)を3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５
の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソチオ
モルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キ
ナゾリンが得られた。
【０９１３】
【化３５６】
【０９１４】 b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾ
リン(98mg)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、6-メト
キシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(2-ピペリジノエトキシ）キナゾ
リンが得られた。
【０９１５】
【化３５７】
【０９１６】 実施例２０８ 実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5
-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)(実施例２０１の出発物質
に関する記載の如く製造)を3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(
61mg，0.48mmol)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-
(3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(56mg，42%)が得られた
。
【０９１７】
【化３５８】
【０９１８】 出発物質は以下のようにして製造した： ピリジン(50滴)を含有する1,2,3-トリアゾール(５g，72.4mmol)とエチルアク
リレート(7.8ml，72.4mmol)との混合物を90℃で４時間加熱した。冷却後、揮発
性物質を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/エーテルで溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プ
ロパノエート(8.96g，73%)が得られた。
【０９１９】
【化３５９】
【０９２０】 THF(50ml)中のエチル(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(8.96g
，53mmol)の溶液を、０℃に冷却したTHF(250ml)中の水素化リチウムアルミニウ
ム(３g，79mmol)の懸濁液に滴下添加した。５℃で１時間撹拌した後、混合物を
周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム(30m
l)を滴下添加した。この混合物を濾過し、固体をTHFその後酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン/メタノール(94/
6)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-(1,2,3-トリアゾ
ール-1-イル)プロパン-1-オール(6.2g，92%)が得られた。
【０９２１】
【化３６０】
【０９２２】 実施例２０９〜２１６ 実施例２０８の記載と同様の方法を使用して、表XIIIに記載の化合物の合成に
おいて、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実
施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を使用した。
【０９２３】
【表１３】
【０９２４】 a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(64mg)(実施例５９の
出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミ
ノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キナゾ
リンが得られた。
【０９２５】
【化３６１】
【０９２６】 b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン(76mg)と反応させると、
7-(3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミ
ノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９２７】
【化３６２】
【０９２８】 出発物質は以下のようにして製造した： 炭酸カリウム(14g，100mmol)を含有するアセトニトリル(80ml)中のピロリジン
-2,5-ジオン(５g，50.5mmol)及び3-ブロモプロパン-1-オール(6.85ml，76mmol)
の溶液を一晩還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩
化メチレンに溶解し、酢酸エチル/石油エーテル(4/1)で溶離するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣を100〜125℃、約
0.1mmHgで蒸留すると、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン(2.6g
，34%)が得られた。
【０９２９】
【化３６３】
【０９３０】 c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を、3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発
物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソモルホリノ)
プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９３１】
【化３６４】
【０９３２】 d) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オ
ール(83mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-((
4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリン
が得られた。
【０９３３】
【化３６５】
【０９３４】 出発物質は以下のようにして得られた： 炭酸カリウム(1.57g，14mmol)を含有するDMF(10ml)中の4-メチル-4-1H-1,2,4-
トリアゾール-3-チオール(1.72g，15mmol)及び3-ブロモプロパン-1-オール(1.39
g，10mmol)の溶液を40℃で30分間加熱した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモ
ニウムと酢酸エチルとの間で分配した。水性相を蒸発乾涸させ、残渣を酢酸エチ
ルと塩化メチレンですりつぶした。懸濁液を濾過し、濾液を乾燥(MgSO4)し、蒸
発させた。残渣を、塩化メチレン/メタノール(9/1)で溶離するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スル
ファニル)プロパン-1-オール(510mg，30%)が得られた。
【０９３５】
【化３６６】
【０９３６】 e) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(76mg)(実施例１３３の出発
物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6
-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られ
た。
【０９３７】
【化３６７】
【０９３８】 f) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を2-メトキシエタノール(37mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)
-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９３９】
【化３６８】
【０９４０】 g) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(58mg)と反応させると、4-(インドール-5
-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリンが得
られた。
【０９４１】
【化３６９】
【０９４２】 h) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-5
-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９４３】
【化３７０】
【０９４４】 実施例２１７〜２２３ 実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6
-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを、表XIVに記載の化合物の合成で使用した
。
【０９４５】 出発物質は以下のようにして製造した： 実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、6-ニト
ロインドール(500mg，３mmol)を水素化すると、6-アミノインドール(395mg，定
量的)が得られた。
【０９４６】
【化３７１】
【０９４７】 実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベン
ジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(2.5g，8.3mmol)(実施例１の出発物
質に関する記載の如く製造)を6-アミノインドール(1.5g，11.4mmol)と反応させ
ると、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン
塩酸塩(3.18g，89%)が得られた。
【０９４８】
【化３７２】
【０９４９】 実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベン
ジルオキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩をアン
モニウムフォーメート(655mg，10.4mmol)で処理すると、7-ヒドロキシ-4-(イン
ドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(162mg，76%)が得られた。
【０９５０】
【化３７３】
【０９５１】
【表１４】
【０９５２】 a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(61mg)(実施例２０８の出
発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)
-6-メトキシ-7-(3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得ら
れた。
【０９５３】
【化３７４】
【０９５４】 b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発物
質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリ
ノ)プロポキシ)-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られ
た。
【０９５５】
【化３７５】
【０９５６】 c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オ
ール(83mg)(実施例２１２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、
4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾ
ール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９５７】
【化３７６】
【０９５８】 d) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-6
-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９５９】
【化３７７】
【０９６０】 e) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール
-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリンが
得られた。
【０９６１】 出発物質は以下のようにして製造した： 炭酸カリウム(145g，1.05mmol)を含有するアセトニトリル(１l)中のピロリジ
ン(50g，0.7mol)及び3-クロロプロパン-1-オール(66.15g，0.7mol)の溶液を20時
間還流した。冷却後、混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、濾液を
蒸発させた。残渣を約70mmHgで約130℃で蒸留すると、1-(3-ヒドロキシプロピル
)ピロリジン(62.1g，69%)が得られた。
【０９６２】
【化３７８】
【０９６３】 f) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール)(93
mg)と反応させると、7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プ
ロポキシ)-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９６４】
【化３７９】
【０９６５】 出発物質は以下のようにして製造した： エーテル(10滴)中に２Ｎ塩化水素を含有する4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(
2.12g，15mmol)と3-(N-メチルアミノ)-プロパン-1-オール(４g，45mmol)の溶液
を140℃で１時間加熱した。混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(200ml)中の
MgSO4(125g)の懸濁液に注いだ。混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をエ
ーテルですりつぶした。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、3-((N-(2,6-ジメ
チル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール(1.76g，61%)が得られた
。
【０９６６】
【化３８０】
【０９６７】 g) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を3-ヒドロキシメチルピリジン(53mg)と反応させると、4-(インドール-6-イル
アミノ)-6-メトキシ-7-((3-ピリジル)メトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９６８】
【化３８１】
【０９６９】 実施例２２４ 実施例２０８の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5
-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)(実施例２０１の出発物質
に関する記載の如く製造)を、(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール
(68mg，0.48mmol)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させ
た。予想生成物を含有する画分を蒸発させた後、残渣をイソプロパノール(100μ
l)中に6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(１ml)ですりつぶした。周囲温
度で10分間撹拌した後、エーテル(500μl)を添加した。沈澱を濾過し、エーテル
で数回洗浄すると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((E)4-(ピロリ
ジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(14mg，10%)が得られ
た。
【０９７０】
【化３８２】
【０９７１】 実施例２２５ 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２
０１の出発物質に関する記載の如く製造)を以下のようにして処理した。クロマ
トグラフィーにより精製し、溶媒を蒸発させた後、残渣を、イソプロパノール(1
00μl)中に6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(１ml)中の溶液ですりつぶ
した。周囲温度で10分間撹拌した後、エーテル(500μl)を添加した。固体を濾過
し、真空下で乾燥すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メト
キシキナゾリン塩酸塩が得られた。
【０９７２】 実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5
-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩を表XVに記載の化合物の合成に使用
した。
【０９７３】
【表１５】
【０９７４】 a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸
塩(98mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オ
ール(93mg)(実施例２２２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、
7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-4-(インド
ール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９７５】
【化３８３】
【０９７６】 実施例２２６ 実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6
-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２１７の出発物質に関する記載の如
く製造)(98mg，0.32mmol)を、4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(70mg，0.48
mmol)(実施例６０の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(イン
ドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸
塩(26mg，19%)が得られた。
【０９７７】
【化３８４】
【０９７８】 実施例２２７〜２２９ 実施例２２６の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6
-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２１７の出発物質に関する記載の如
く製造)を表XVIに記載の化合物の合成に使用した。
【０９７９】
【表１６】
【０９８０】 a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を2-((N-メチル-N-(4-ピリジル))アミノ)エタノール(73mg)(欧州特許第0359389
A1号)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-((N-メ
チル-N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
【０９８１】
【化３８５】
【０９８２】 b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmol)(実施例
１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-
イルアミノ)-6-メトキシ-7-((E)-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキ
シ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
【０９８３】
【化３８６】
【０９８４】 c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg
)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペリジン(76mg)(実施例１３３の出発
物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6
-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩が
得られた。
【０９８５】 実施例２３０ 実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2
-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)(実施例２０５
の出発物質に関する記載の如く製造)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチルイミ
ダゾール(67mg，0.48mmol)(欧州特許第0060696A1号)と反応させると、6-メトキ
シ-7-(3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロポキシ-4-(2-メチルインドール-5-
イルアミノ)キナゾリン(53mg，37%)が得られた。
【０９８６】
【化３８７】
【０９８７】 実施例２３１〜２３５ 実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2
-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)(実施例２０５
の出発物質に関する記載の如く製造)を表XVIIに記載の化合物の合成で使用した
。
【０９８８】
【表１７】
【０９８９】 a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾ
リン(102mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-アミノ)プロパン-1-オール(
93mg)(実施例２２２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-
((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(
2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリンが得られた。
【０９９０】
【化３８８】
【０９９１】 b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾ
リン(102mg)を(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmo
l)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキ
シ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-((E)-４-(ピロリジン-1-イル)ブト
-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリンが得られた。
【０９９２】
【化３８９】
【０９９３】 c) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾ
リン(102mg)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロ
パン-1-オール(83mg)(実施例２１２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応
させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-((4-メチル
-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られ
た。
【０９９４】
【化３９０】
【０９９５】 d) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾ
リン(102mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(76mg)(実施例１
３３の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メ
チルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)
キナゾリンが得られた。
【０９９６】 e) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾ
リン(102mg)を2-(2-メトキシエトキシ)エタノールと反応させると、6-メトキシ-
7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キ
ナゾリンが得られた。
【０９９７】
【化３９１】
【０９９８】 実施例２３６ 炭酸セシウム(282mg，0.86mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-((1-シアノメチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(200mg，0.58mm
ol)及び5-ヒドロキシインドール(85mg，0.63mmol)の溶液を90℃で90分間撹拌し
た。冷却後、混合物を水(25ml)に注いだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥し、メ
タノール/水(1%酢酸)(1/1)で溶離するシリカ(kromasil:登録商標C18)上の逆相カ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、
蒸発させると、7-((1-シアノメチル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(インドー
ル-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(44mg，17%)が得られた。
【０９９９】
【化３９２】
【１０００】 出発物質を以下のようにして製造した： ０℃に冷却した水中の、6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピ
バロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン塩酸塩(34g，84mmol)(
実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液に、混合物がpH８にな
るまで１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。溶液をトリクロロメタンで抽出し、有
機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イ
ルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2
9g)が得られた。
【１００１】 メタノール/THF(1/1)(580ml)中の6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)
-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(28.9g，72mmo
l)及び12Mホルムアルデヒド水溶液(11.95ml，141mmol)の溶液に、ナトリウムシ
アノボロヒドリド(5.7g，86mmol)を数回に分けて添加した。周囲温度で90分間撹
拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンと水との間で分配
した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、アンモニアを飽
和させたメタノール(500ml)に溶解させた。混合物を周囲温度で36時間撹拌した
。揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテル/塩化メチレンの混合物です
りつぶし、濾過し、エーテル洗浄し、次いで真空下で乾燥した。固体を塩化チオ
ニル(180ml)中に溶解し、DMF(1.8ml)を添加した。80℃で75分間撹拌した後、揮
発性成分を真空下で除去した。残渣をトルエンと２回共沸し、固体を塩化メチレ
ンと水との間で分配し、水性層のpHを２Ｎ水酸化ナトリウムで９に調節した。有
機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン、続いて塩化メチレ
ン/酢酸エチル(70/30続いて50/50)、続いて酢酸エチルと酢酸エチル/メタノール
(80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-6-メ
トキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(11.2g)(実施例１
０で製造した出発物質と同一)及び4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-(シアノメチル)
ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(2.55g)が得られた。
【１００２】
【化３９３】
【１００３】 実施例２３７
【１００４】
【化３９４】
【１００５】 炭酸カリウム(1.28g，9.33mmol)を含有するDMF(30ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(２g，6.22mmol)(実施
例１０の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メ
チルインドール(1.23g，7.46mmol)の溶液を95℃で２時間撹拌した。冷却後、揮
発性成分を真空下で除去し、残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾
燥した。残渣をメタノール/塩化メチレン(1/9)、続いてメタノール/アンモニア
で飽和したメタノール/塩化メチレン(20/1/79その後20/5/75)で溶離するカラム
クロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発
させた。固体をメタノールですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-
フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリ
ジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(1.95g，69%)が得られた。
【１００６】
【化３９５】
【１００７】 出発物質を以下のようにして製造した： −15℃に冷却したDMF(50ml)中の2-フルオロ-4-ニトロアニソール(9.9g，58mmo
l)及び4-クロロフェノキシアセトニトリル(10.7g，64mmol)の溶液に、DMF(124ml
)中のカリウムtert-ブトキシド(14.3g，127mmol)を添加した。−15℃で30分間撹
拌した後、混合物を冷却した１Ｎ塩酸に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた
。残渣を塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。予想生
成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣を活性炭上10%パラジウム(600m
g)を含有するエタノール(180ml)及び酢酸(24ml)に溶解し、混合物を３気圧で２
時間水素化した。混合物を濾過し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸
エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム続いて
塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで溶離するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオロ-5-メトキシインドール
と6-フルオロ-5-メトキシインドールとの混合物(5.64g，59%)が1/2の比で得られ
た。
【１００８】
【化３９６】
【１００９】 DMAP(18mg，0.15mmol)を含有するアセトニトリル(12ml)中の1/2比の4-フルオ
ロ-5-メトキシインドールと6-フルオロ-5-メトキシインドール(496mg，３mmol)
、ジ-tert-ブチルジカーボネート(720mg，3.3mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹
拌した。揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸
、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、4-フルオロ-5-メト
キシ-1-tert-ブトキシカルボニルインドールと6-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-
ブトキシカルボニルインドールの1/2の混合物(702mg，88%)が得られた。
【１０１０】
【化３９７】
【１０１１】 −65℃に冷却したTHF(100ml)中の4-フルオロ-5-メトキシ-1-tertブトキシカル
ボニルインドールと6-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-ブトキシカルボニルインド
ールの1/2比(8.1g，30.5mmol)の溶液に、tert-ブチルリチウム(1.7M)(23ml，35.
7mmol)を添加した。−70℃で４時間撹拌した後、ヨウ化メチル(8.66g，61mmol)
を添加し、混合物を周囲温度に放置して温めた。水を添加し、混合物をエーテル
抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、次の段階
で直接使用した。
【１０１２】 粗な生成物を塩化メチレン(100ml)に溶解し、TFA(25ml)を添加した。周囲温度
で１時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(1
.6g)と4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(0.8g，48%）が得られた。
【１０１３】
【化３９８】
【１０１４】 −30℃に冷却した塩化メチレン(９ml)中の4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルイ
ンドール(709mg，3.95mmol)の溶液に、塩化メチレン(１ml)中の三臭化ホウ素(2.
18g，8.7mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を水上
に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水性層のpHを６に調節した。有機層を分離し
、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エ
ーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオ
ロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(461mg，70%)が得られた。
【１０１５】
【化３９９】
【１０１６】 また、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールは以下のようにして製造
することもできる： 10℃に冷却したTHF(100ml)中の水素化ナトリウム(5.42g，226mmol)(ペンタン
で予備洗浄した)の懸濁液に、15℃未満の温度を保持しながらエチルアセトアセ
テート(29.4g，226mmol)を添加した。添加完了後、混合物をさらに15分撹拌し、
５℃に冷却した。THF(150ml)中の1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(20g，1
13mmol)の溶液を５℃未満の温度に保持しながら添加した。次いで混合物を放置
して周囲温度に温め、24時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢
酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液との間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を濃塩酸(650ml)及び酢酸(600ml)に溶解し、混合
物を15時間還流した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水溶液(5%)と酢酸との間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム
、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エ
ーテル(75/25)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-アセ
チルメチル-1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(17.5g，72%)が得られた。
【１０１７】
【化４００】
【１０１８】 モンモリロナイトK10(１g)及びトリメチルオルトフォーメート(５ml)を含有す
る塩化メチレン(５ml)中の3-アセチルメチル-1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン
(500mg，2.3mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチ
レンで洗浄し、濾液を蒸発させると、1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピ
ル)-4-ニトロベンゼン(534mg，88%)が得られた。
【１０１９】
【化４０１】
【１０２０】 DMA(1.5ml)中のベンジルアルコール(221mg，2.05mmol)の溶液に、60%水素化ナ
トリウム(82mg，2.05mmol)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。DM
A(1.5ml)中の1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(5
34mg，2.05mmol)の溶液を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物
を１Ｎ塩酸(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣を
THF(２ml)に溶解し、６Ｎ塩酸(0.3ml)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹
拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した
。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテ
ルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、3-アセチ
ルメチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(350mg，56%)が得ら
れた。
【１０２１】
【化４０２】
【１０２２】 活性炭上10%パラジウム(30mg)を含有するエタノール(10ml)及び酢酸(１ml)中
の3-アセチルメチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(300mg，0
.99mmol)の溶液を２気圧で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗
浄し、蒸発させると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールが得られた
。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製すると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(63mg，30%)
が得られた。分析データは上記の如くであった。
【１０２３】 また、前記4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドールは以下のようにして製
造することができる： ナトリウムメトキシド[ナトリウム(1.71g)とメタノール(35ml)とから新しく製
造]の溶液を、５℃に冷却したメタノール(200ml)中の1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジ
メトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(16.2g，62mmol)(上記の如く製造)の溶液
に添加した。この混合物を放置して周囲温度に温め、３日間撹拌した。揮発性成
分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸(１ml)との間で分配した。有
機層を濃縮して全容積100mlとし、THF(100ml)と６Ｎ塩酸(25ml)とを添加した。
混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸
エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、3-アセチルメチル-2-フルオロ-1-メトキシ
-4-ニトロベンゼン(12.7g，90%)が得られた。
【１０２４】
【化４０３】
【１０２５】 アセトン(200ml)中の3-アセチルメチル-2-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベン
ゼン(11.36g，50mmol)の溶液を、４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液(700ml)、続いて
三塩化チタン(水中15%、340ml)の溶液を滴下添加した。混合物を周囲温度で10分
間撹拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液
、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で除去した。
残渣を、塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、4-フ
ルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(8.15g，90%)が得られた。
【１０２６】
【化４０４】
【１０２７】 4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドールを三臭化ホウ素で開裂させて4-フ
ルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールを得るのは、上記の通りである。
【１０２８】 実施例２３８
【１０２９】
【化４０５】
【１０３０】 実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピ
ペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.65g，4.89mmol)(実施例６７の出発物質に関
する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(970mg，5
.88mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-
(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノ
プロポキシ)キナゾリン(1.9g，83%)が得られた。
【１０３１】
【化４０６】
【１０３２】 実施例２３９
【１０３３】
【化４０７】
【１０３４】 実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(4-
メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(106mg，0.30mmol)(実施例１
７６の出発物質に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチル
インドール(60mg，0.36mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)
と反応させると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキ
シ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(100mg，70%)が得
られた。
【１０３５】
【化４０８】
【１０３６】 実施例２４０
【１０３７】
【化４０９】
【１０３８】 実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピ
ロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(２g，6.22mmol)(実施例９の出発物質
に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(1.23
g，7.46mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると
、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(1.41g，50%)が得られた。
【１０３９】
【化４１０】
【１０４０】 実施例２４１ 炭酸カリウム(185mg，1.3mmol)を含有するDMF(4.5ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(300mg，0.9mmol)と
4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(162mg，１mmol)(実施例２４２の出発物質
に関する記載の如く製造)の溶液を90℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物
を濾過し、固体をDMFで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、塩化メチレン、続
いてメタノール/塩化メチレン(1/99)続いてアンモニアを飽和させたメタノール/
塩化メチレン(2/98)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想
生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾
過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イ
ルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン
(282mg，69%)が得られた。
【１０４１】
【化４１１】
【１０４２】 出発物質は以下のようにして製造した： −５℃に冷却した、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(9.8g，87mmol)を含
有するtert-ブチルメチルエーテル(120ml)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-(1-tert
-ブトキシカルボニル)ピペリジン(12.9g，56mmol)(実施例１２６の出発物質に関
する記載の如く製造)の溶液を、０℃未満の温度を維持しながらtert-ブチルメチ
ルエーテル(120ml)中の塩化トシル(14.5g，76mmol)の溶液に滴下添加した。添加
が完了した後、混合物を放置して周囲温度に温め、１時間撹拌した。混合物を石
油エーテル(240ml)に注いだ。沈澱を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を
蒸発させ、残渣をエーテルに溶解させた。エーテル層を0.5N塩酸、続いて飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、4-(2-(4-メチルフ
ェニルスルホニルオキシ)エチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(20.9g
，97%)が得られた。
【１０４３】
【化４１２】
【１０４４】 炭酸カリウム(6.32g，46mmol)を含有するDMF(70ml)中の7-ヒドロキシ-6-メト
キシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(７g，23m
mol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)、4-(2-(4-メチルフェニル
スルホニルオキシ)エチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(11.4g，30mm
ol)の懸濁液を100℃で３時間撹拌した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去
し、残渣をエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し
、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をペンタンですりつぶし、濾過し、真空下
で乾燥すると、7-(2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エトキシ)
-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1
0.5g，88%)が得られた。
【１０４５】
【化４１３】
【１０４６】 TFA(25ml)を含有する塩化メチレン(100ml)中の7-(2-(1-tert-ブトキシカルボ
ニルピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒ
ドロキナゾリン-4-オン(10.5g，20mmol)の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。水
(50ml)及び塩化メチレン(100ml)を添加し、水性層のpHを固体炭酸水素ナトリウ
ムで８に調節した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発
させた。残渣をエーテルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥させると、
7-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル
)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.3g，100%)が得られた。
【１０４７】
【化４１４】
【１０４８】 メタノール(30ml)及び塩化メチレン(60ml)中の7-(2-(ピペリジン-4-イル)エト
キシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-
オン(６g，14.4mmol)の溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(2.2ml，28.9mmol)
、続いて酢酸(990μl，17.3mmol)を添加した。ナトリウムボロヒドリドトリアセ
テート(4.6g，21.6mmol)を数回に分けて添加した。周囲温度で１時間撹拌した後
、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を水(50ml)と塩化メチレン(50ml)との間で
分配した。この水性層のpHを７に調節し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、
蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下
で乾燥すると、7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((
ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.2g，68%)が得ら
れた。
【１０４９】
【化４１５】
【１０５０】 アンモニアを飽和させたメタノール(150ml)中の7-(2-(1-メチルピペリジン-4-
イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナ
ゾリン-4-オン(4.2g，9.7mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性成分を
真空下で除去し、残渣をエーテルですりつぶした。固体を濾過し、エーテルで洗
浄し、真空下で乾燥すると、7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メ
トキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.12g，100%)が得られた。
【１０５１】
【化４１６】
【１０５２】 DMF(400μl)を含有する塩化チオニル(40ml)中の7-(2-(1-メチルピペリジン-4-
イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.1g，9.8mmol)の
溶液を４時間還流させた。冷却後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を塩化
メチレンと水との間で分配し、固体炭酸水素ナトリウム及びアンモニア水で水性
層のpHを11に調節した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を
エーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-ク
ロロ-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(1.83
g，54%)が得られた。
【１０５３】
【化４１７】
【１０５４】 実施例２４２ 炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)(
実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を95℃で3.5時間撹拌した
。冷却した後、混合物を水に注いだ。混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。固
体を塩化メチレンに溶解した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエ
ーテル/酢酸エチルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フ
ルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメ
トキシ)キナゾリン(135mg，46%)が得られた。
【１０５５】
【化４１８】
【１０５６】 出発物質は以下のようにして製造した： 炭酸カリウム(26.5g，190mmol)を含有するアセトン(125ml)中の2-フルオロ-4-
ニトロフェノール(15g，95.5mmol)及び臭化ベンジル(18g，105mmol)の混合物を
２時間還流した。揮発性成分を除去し、２Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した
。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で
除去した。固体を石油エーテルですりつぶすと、2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジル
オキシベンゼン(23g，97%)が得られた。
【１０５７】
【化４１９】
【１０５８】 −30℃に冷却したDMF(15ml)中のカリウムtert-ブトキシド(1.72g，15.4mmol)
の溶液に、−25℃未満に温度を維持しながら、2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジルオ
キシベンゼン(1.73g，７mmol)及び4-クロロフェノキシアセトニトリル(1.29g，7
.7mmol)の溶液を滴下添加した。添加完了後、混合物を−20℃で30分間撹拌し、
次いで冷１Ｎ塩酸とエーテルとの混合物上に注いだ。有機層を分離し、１Ｎ水酸
化ナトリウム、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。揮発性成分を真空
下で除去し、残渣を、塩化メチレン/石油エーテル(3/1)で溶離するカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、3-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジル
オキシベンゼンと5-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼン
(1.2g，60%)との混合物が得られた。
【１０５９】
【化４２０】
【１０６０】 活性炭上10%パラジウム(600mg)を含有するエタノール(220ml)及び酢酸(30ml)
中の3-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼンと5-シアノメ
チル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼン(23g，80.4mmol)の溶液を、
水素の取り込みが停止するまで３気圧で水素化した。混合物を濾過し、濾液を真
空下で蒸発させた。塩化メチレン/石油エーテル(20/80)で溶離するProchrom(登
録商標)装置を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、4-
フルオロ-5-ヒドロキシインドール(2.48g)及び6-フルオロ-5-ヒドロキシインド
ール(3.5g)が得られた。
【１０６１】
【化４２１】
【１０６２】 実施例２４３
【１０６３】
【化４２２】
【１０６４】 炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の、4-クロロ-6-メト
キシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)
(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシ
インドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製
造)の溶液を95℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で
分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を冷
エーテル中ですりつぶした。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオ
ロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキ
シ)キナゾリン(77mg，26%)が得られた。
【１０６５】
【化４２３】
【１０６６】 実施例２４４ 炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(282mg，0.662mmol
)、6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出
発物質に関する記載の如く製造)の混合物を95℃で３時間加熱した。冷却後、残
渣を水(12ml)に注ぎ、pHを８に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。炭酸アンモニウ
ム水中60%メタノール(CO2で飽和させた炭酸アンモニウム２ｇ/リットル)で溶離
するC18シリカ上の分取カラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物
を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、固体を濾
過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキ
シ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(147mg，48%)が得
られた。
【１０６７】
【化４２４】
【１０６８】 出発物質を以下のようにして製造した： ５℃に冷却した塩化メチレン(280ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバ
ロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(29ｇ，94.7mmol)(実施
例１２の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液に、トリフェニルホスフィ
ン(37.1g，141.6mmol)、その後3-ブロモ-1-プロパノール(12.8ml，141.6mmol)及
びジエチルアゾジカルボキシレート(2.4ml，141.6mmol)を滴下添加した。周囲温
度で２時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/
メタノール(98/2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生
成物を含有する画分を混合し、蒸発させ、固体をエーテルですりつぶし、濾過し
、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキ
シ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(37.22g，92
%)が得られた。
【１０６９】
【化４２５】
【１０７０】 1-メチルピペラジン(370ml)中の7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピ
バロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(36.7g，86mmol)の懸
濁液を100℃で90分間撹拌した。真空下で揮発性成分を除去した後、残渣を塩化
メチレンと塩化アンモニウム水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、
エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プ
ロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン
-4-オン(31.9g，83%)が得られた。
【１０７１】
【化４２６】
【１０７２】 アンモニアを飽和させたメタノール中の7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プ
ロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン
-4-オン(31.8g，71.3mmol)の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性成分を真
空下で除去した。固体を、塩化メチレン約10%を含有するエーテルですりつぶし
、濾過し、塩化メチレン約10%を含有するエーテルで洗浄し、真空下で乾燥する
と、7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ
キナゾリン-4-オン(22.63g，95%)が得られた。
【１０７３】
【化４２７】
【１０７４】 DMF(５ml)を含有する塩化チオニル(300ml)中の7-(3-(4-メチルピペラジン-1-
イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(22.6g，68mmol)
の溶液を２時間還流した。冷却後、揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をトル
エンで２回共沸した。固体を塩化メチレンに溶解し、水を添加した。混合物を０
℃に冷却し、水性層のpHを固体炭酸水素ナトリウムで７に調節し、次いで６Ｎ水
酸化ナトリウムで10に上昇させた。有機層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽
出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、揮発性成分を真空下
で除去した。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテル洗浄し、真空下で
乾燥すると、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキ
シ)キナゾリン(16.3g，68%)が得られた。
【１０７５】
【化４２８】
【１０７６】 実施例２４５
【１０７７】
【化４２９】
【１０７８】 実施例２４３の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピ
ロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)(実施例９の出発物
質に関する記載の如く製造)を、炭酸カリウム(137mg，0.993mmol)を含有するDMF
(３ml)中の6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４
２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(6-フルオロインドー
ル-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリ
ン(154mg，53%)が得られた。
【１０７９】
【化４３０】
【１０８０】 実施例２４６ ヨウ化カリウム(99mg，0.6mmol)を含有するメタノール(11.5ml)中の6-メトキ
シ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナ
ゾリン(500mg，1.2mmol)(実施例７０の記載の如く製造)の溶液に、4-(2-クロロ
エチル)モルホリン塩酸塩(134mg，0.72mmol)、その後炭酸水素ナトリウム(151mg
，1.8mmol)を添加した。還流下で１時間撹拌した後、4-(2-クロロエチル)モルホ
リン塩酸塩(134mg，0.72mmol)及び炭酸水素ナトリウム(151mg，1.8mmol)を添加
した。還流下で１時間撹拌した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、メタノー
ル続いて水で洗浄し、五酸化燐で乾燥させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインド
ール-5-イルオキシ)-7-(1-(2-モルホリノエチル)ピペリジン-4-イルメトキシ)キ
ナゾリン(470mg，73%)が得られた。
【１０８１】
【化４３１】
【１０８２】 実施例２４７
【１０８３】
【化４３２】
【１０８４】 炭酸カリウム(1.14g，8.21mmol)を含有するDMF(25ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(1.76g，5.47mmol)(実施例
９の出発物質に関する記載の如く製造)、4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(0
.992g，6.57mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を95
℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、DMFで洗浄した。濾液を蒸発さ
せ、残渣を、メタノール/塩化メチレン(1/9)その後メタノール/塩化メタノール/
メタノール(アンモニアを含有)(16/80/4)で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣を、塩
化メチレン/メタノール(80/20〜40/60)の勾配液で溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣
を冷メタノール中ですりつぶし、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾
燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリ
ジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(1.24g，52%)が得られた。
【１０８５】
【化４３３】
【１０８６】 実施例２４８ 炭酸カリウム(137mg，0.993mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(222mg，0.662mmol)(実施例６７の出
発物質に関する記載の如く製造)及び6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg
，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を95℃
で3.5時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルですりつ
ぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-
6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(139mg，46%)が得られた。
【１０８７】
【化４３４】
【１０８８】 実施例２４９
【１０８９】
【化４３５】
【１０９０】 実施例２４４の記載と同様の方法を使用して、DMF(６ml)中の4-クロロ-6-メト
キシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(407mg，1.21mmol)(実施例６７の
出発物質に関する記載の如く製造)、4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(220mg
，1.45mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)及び炭酸カリウ
ム(251mg，1.82mmol)を95℃で90分間加熱し、精製すると、4-(4-フルオロインド
ール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(367mg
，67%)が得られた。
【１０９１】
【化４３６】
【１０９２】 実施例２５０ 実施例２４８の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピ
ロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(268mg，0.833mmol)(実施例９の出発物
質に関する記載の如く製造)を、炭酸カリウム(173mg，1.25mmol)を含有するDMF(
3.5ml)中の6-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(165mg，１mmol)と反
応させると、4-(6-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-
(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(215mg，57%)が得られた。
【１０９３】
【化４３７】
【１０９４】 出発物質は以下のようにして製造した： −30℃に冷却した塩化メチレン(15ml)中の6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルイ
ンドール(1.23g，6.86mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)
の溶液に、塩化メチレン(２ml)中の三臭化ホウ素(3.78g，15.1mmol)の溶液を添
加した。周囲温度で90分間撹拌した後、混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで希
釈した。水性層のpHを６に調節した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(8/2)で溶離するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチル
インドール(905mg，80%)が得られた。
【１０９５】
【化４３８】
【１０９６】 実施例２５１
【１０９７】
【化４３９】
【１０９８】 炭酸カリウム(137mg，１mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-
7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(232mg，0.662mmol)(
実施例１７６または２４４の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-
5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する
記載の如く製造)の混合物を95℃で３時間撹拌した。冷却後、残渣を水(12ml)に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸
発させた。残渣を、メタノール/炭酸アンモニウム(CO2で飽和させた炭酸アンモ
ニウム2g/リットル)(60/40その後70/30)で溶離する逆相C18カラムクロマトグラ
フィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣
を酢酸エチルに溶解し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で除去した。残渣
をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインド
ール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ
)キナゾリン(130mg，42%)が得られた。
【１０９９】
【化４４０】
【１１００】 実施例２５２ 炭酸ナトリウム(262mg，4.3mmol)及びヨウ化カリウム(48mg，0.29mmol)を含有
するメタノール(14ml)中の、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)
-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(600mg，1.43mmol)、(実施例７０の
記載の如く製造)、1-(2-クロロエチル)-ピロリジン(292mg，1.72mmol)の混合物
を50℃で20時間加熱した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を
、メタノール/炭酸アンモニウム(CO2で飽和させた炭酸アンモニウム2g/リットル
)(60/40その後70/30)で溶離する逆相C18シリカ上での分取HPLCにより精製した。
予想生成物を含有する画分を混合し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエ
ーテルですりつぶし、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-(2-(ピロリジン-1-イ
ル)エチル)-ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(102mg，20%)が得られた。
【１１０１】
【化４４１】
【１１０２】 実施例２５３ 炭酸カリウム(67mg，0.487mmol)を含有するDMF(1.8ml)中の4-クロロ-6-メトキ
シ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(110mg，0.325mmol)(実施例１の出発
物質に関する記載の如く製造)、及び6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(59mg
，0.39mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を90℃
で２時間加熱した。冷却後、水を添加した。固体を分離し、メタノールですりつ
ぶした。水を添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(6-
フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キ
ナゾリン(55mg，41%)が得られた。
【１１０３】
【化４４２】
【１１０４】 実施例２５４ 10℃に冷却した塩化メチレン(４ml)中の7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イル
オキシ)-6-メトキシキナゾリン(183mg，0.6mmol)(実施例１０７の出発物質に関
する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(235mg，.089mmol)及び4-(2-ヒ
ドロキシエチル)モルホリン(93mg，0.72mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート(140μl，0.89mmol)を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合
物を５℃に一晩放置した。混合物をシリカカラム上に注ぎ、塩化メチレン、その
後メタノール/塩化メチレン(2/98)その後３Ｎアンモニアメタノール/塩化メチレ
ン(2/98)で溶離した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させると、4-(
インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン(1
37mg，55%)が得られた。
【１１０５】
【化４４３】
【１１０６】 実施例２５５〜２５７ 実施例２５４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5
-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183mg，0.6mmol)(実施例１０７の出発物質
に関する記載の如く製造)を使用して表XVIIIの化合物を製造した。
【１１０７】
【表１８】
【１１０８】 a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183m
g，0.6mmol)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(82mg)と反応させると、4-(イ
ンドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾ
リンが得られた。
【１１０９】
【化４４４】
【１１１０】 b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183m
g，0.6mmol)を4-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペラジン(103mg)と反応させ
ると、4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-
イル)エトキシ)キナゾリンが得られた。
【１１１１】
【化４４５】
【１１１２】 出発物質は以下のようにして製造した： 2-ブロモエタノール(2.36g，19mmol)を、無水エタノール(150ml)中の1-メチル
ピペラジン(1.26g，13mmol)及び炭酸カリウム(5.0g，36mmol)の混合物に滴下添
加し、この混合物を18時間、還流下で加熱した。混合物を放冷し、沈殿物を濾取
し、溶媒の揮発性成分を蒸発により除去した。残渣をアセトン/塩化メチレンで
処理し、不溶性成分を濾別除去し、溶媒を濾液から蒸発させて除去すると、4-(2
-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペラジン(870mg，48%)が薄茶色油状で得られた
。
【１１１３】
【化４４６】
【１１１４】 c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183m
g，0.6mmol)を、1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(113mg)(実施例
１３３の出発物質に記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルオ
キシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが
得られた。
【１１１５】
【化４４７】
【１１１６】 実施例２５８ アンモニアを飽和させたメタノール(７ml)中の(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロ
リジン-1-イル)プロポキシ)-4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)
-6-メトキシキナゾリン(570mg，1.12mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮
発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/アンモニアを含有するメタ
ノール(約３Ｎ)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(2R)-7
-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(4-フルオロ-2-メチルイ
ンドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(390mg，75%)が得られた。
【１１１７】
【化４４８】
【１１１８】 出発物質は以下のようにして製造した： 炭酸カリウム(1.61g，11.7mmol)を含有するDMF(10ml)中の7-ヒドロキシ-6-メ
トキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.2g，
3.91mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)及び2-(R)-(−)-グリ
シジルトシレート(1.25g，5.47mmol)の懸濁液を60℃で４時間撹拌した。冷却後
、混合物を濾過し、固体をDMAで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル
とアンモニア水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させると、(2R)-7-(
オキシラン-2-イルメトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-
ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.21g，85%)が得られた。
【１１１９】
【化４４９】
【１１２０】 トリクロロメタン(15ml)中の(2R)-7-(オキシラン-2-イルメトキシ)-6-メトキ
シ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.1g，３mm
ol)及びピロリジン(216mg，３mmol)の溶液を１１時間還流した。揮発性成分を真
空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/メタノール(85/15その後70/30)で溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロ
リジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシメチル)-3,4-ジ
ヒドロキナゾリン-4-オン(1.18g，90%)が得られた。
【１１２１】
【化４５０】
【１１２２】 アンモニアを飽和させたメタノール(20ml)中の(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロ
リジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシメチル)-3,4-ジ
ヒドロキナゾリン-4-オン(778mg，1.8mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹拌した
。揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテルですりつぶし、残渣を濾過し
、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
ン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(800mg，定
量的)が得られた。
【１１２３】
【化４５１】
【１１２４】 無水酢酸(1.2ml，12.5mmol)中の(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル
)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(803mg，2.51mmol)の
混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水(360μl，20mmol)を添加し、90分間撹拌
を継続した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配し
た。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエー
テルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピ
ロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(595
mg，65%)が得られた。
【１１２５】
【化４５２】
【１１２６】 DMF(３滴)を含有する塩化チオニル(６ml)中の(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロ
リジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(556mg
，1.54mmol)の溶液を80℃で４時間加熱した。揮発性成分を真空下で除去した。
残渣を塩化メチレンに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロリジン-1-イ
ル)プロポキシ)-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(530mg，90%)が得られた。
【１１２７】
【化４５３】
【１１２８】 炭酸カリウム(290mg，2.1mmol)を含有するDMF(８ml)中の(2R)-7-(2-アセトキ
シ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(530mg
，1.4mmol)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(277mg，1.68mmol
)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液を90℃で２時間撹
拌した。冷却した後、揮発性成分を真空下で蒸発し、残渣を塩化メチレン/メタ
ノール(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、(2R)-7-(2-ア
セトキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(4-フルオロ-2-メチルインドー
ル-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(580mg，81%)が得られた。
【１１２９】
【化４５４】
【１１３０】 実施例２５９ イソプロパノール(33μl)中の6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(２ml
)中の4-クロロ-6-メトキシ-7(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(61
mg，0.19mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)、及び5-アミノイ
ンドール(30mg，0.23mmol)の溶液を80℃で６時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾
過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(インドール-5-イルアミノ)-
6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩(80mg，72%
)が得られた。
【１１３１】
【化４５５】
【１１３２】 実施例２６０〜２６５ 実施例２５９の記載と同様の方法を使用して、5-アミノインドール(30mg，0.2
3mmol)を表XIXに記載の化合物の合成で使用した。
【１１３３】
【表１９】
【１１３４】 a) 4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-(2-メチルスルホニルエチル)ピペリジン-4-
イル)メトキシ)キナゾリン(78mg)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製
造)を5-アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メ
トキシ-7-((1-(2-メチルスルホニルエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾ
リン塩酸塩が得られた。
【１１３５】
【化４５６】
【１１３６】 b) 4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾ
リン(61mg)(実施例１０の出発物質の記載の如く製造)を5-アミノインドールと反
応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジ
ン-4-イル)メトキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
【１１３７】
【化４５７】
【１１３８】 (プロトン化効果による)ピペリジン環の第二の形の存在(親化合物の約20%)は
、4.3ppmにおける二重線としてNMRスペクトルで検出可能である。 c)4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(64mg)(実施
例１の出発物質に関する記載の如く製造)を、5-アミノインドールと反応させる
と、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キ
ナゾリン塩酸塩が得られた。
【１１３９】
【化４５８】
【１１４０】 d) 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(62m
g)(実施例５０の出発物質に関する記載の如く製造)をイソプロパノール(４μl)
中の6.2N塩化水素の存在下で5-アミノインドールと反応させると、4-(インドー
ル-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-メタノールスルホニルプロポキシ)キナゾリ
ン塩酸塩が得られた。
【１１４１】
【化４５９】
【１１４２】 e) 4-クロロ-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(
58mg)を、イソプロパノール(４μl)中の6.2N塩化水素の存在下で5-アミノインド
ールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-7-(2-(イミダゾール-1-イ
ル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩が得られた。
【１１４３】
【化４６０】
【１１４４】 出発物質は以下のようにして製造した： ジエチルアゾジカルボキシレート(435mg，2.5mmol)を、５℃の塩化メチレン(1
0ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒド
ロキナゾリン-4-オン(612mg，２mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如
く製造)、2-(イミダゾール-1-イル)エタノール(280mg，2.5mmol)(J.Med.Chem.19
93年，25巻，4502〜2060頁)、及びトリフェニルホスフィン(655mg，2.5mmol)の
懸濁液に滴下添加した。混合物を５℃で10分間、次いで周囲温度で１時間撹拌し
た。混合物をシリカカラムに直接注ぎ、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離
すると、7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオ
キシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(640mg，80%)が得られた。
【１１４５】
【化４６１】
【１１４６】 飽和メタノール性アンモニア(10ml)中の7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ
)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(
640mg，1.6mmol)の溶液を周囲温度で15時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により
除去し、固体をエーテルですりつぶし、濾取し、真空下で乾燥すると、7-(2-(イ
ミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(412
mg，90%)が得られた。
【１１４７】
【化４６２】
【１１４８】 7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-
4-オン(412mg，1.44mmol)、塩化チオニル(５ml)及びDMF(0.2ml)の混合物を還流
下で１時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、揮発性物質を蒸発により除去
した。残渣を塩化メチレン中に懸濁し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶
液を添加した。得られた沈殿物を濾取し、真空下で乾燥すると、4-クロロ-7-(2-
(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(258mg，59%)が得られ
た。
【１１４９】
【化４６３】
【１１５０】 f) 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)
キナゾリン(61mg)を、イソプロパノール(４μl)中の6.2N塩化水素の存在下で5-
アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7
-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた
。
【１１５１】
【化４６４】
【１１５２】 実施例２６６ DMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(
144mg，0.43mmol)(実施例６７の出発物質に関する記載の如く製造)、炭酸カリウ
ム(91mg，0.66mmol)及び3-フルオロ-7-ヒドロキシキノリン(77mg，0.47mmol)(実
施例１５７の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を100℃で２時間撹拌し
、次いで周囲温度に放冷した。反応混合物を蒸発乾涸させ、残渣をメタノール/
ジクロロメタン/アンモニア水(0.880)(5/100/1)で溶離するシリカ上でクロマト
グラフィーにかけた。関連する画分を混合し、蒸発乾涸すると、4-(3-フルオロ-
キノリン-7-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(8
7mg，44%)が得られた。
【１１５３】
【化４６５】
【１１５４】 実施例２６７ DMF(4.5ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)
キナゾリン(218mg，0.68mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)、
炭酸カリウム(138mg，1.13mmol)及び3-フルオロ-7-ヒドロキシキノリン(117mg，
0.72mmol)(実施例１５７の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を100℃で
４時間撹拌し、次いで周囲温度に放冷した。反応混合物を蒸発乾涸し、残渣をジ
クロロメタンに取り出し、水、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。有機画分を蒸
発乾涸させ、残渣をアセトニトリルから再結晶すると、4-(3-フルオロ-キノリン
-7-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(
86mg，28%)が得られた。
【１１５５】
【化４６６】
【１１５６】 実施例２６８ DMF(８ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキ
シ)キナゾリン(280mg，0.87mmol)(実施例４９の記載の如く製造)、炭酸カリウム
(370mg，2.68mmol)及び4-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メチル-4-トル
エンスルホネート(260mg，0.87mmol)の混合物を95℃で４時間撹拌し、周囲温度
に放冷した。反応混合物をアセトンで希釈し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させ
ると残渣が得られ、これをジクロロメタン/メタノール/0.88アンモニア(100/8/1
)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連する画分を混合し
、真空下で蒸発させると油状物が得られ、これをジエチルエーテルですりつぶす
と結晶化し、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-メチル-2
-オキソピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(66mg，17%)が得られた。
【１１５７】
【化４６７】
【１１５８】 出発物質は以下のようにして製造した： ジクロロメタン中の4-ヒドロキシメチル-1-メチル-2-ピペリドン(120mg，0.84
mmol)(YakugakuZasshi 88(5)，573〜582頁,(1968年))の溶液をトリエチルアミ
ン(187mg，1.85mmol)続いてp-トルエンスルホニルクロリド(176mg，0.92mmol)で
処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈
し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄した。ジクロロメタン溶
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させると、暗い
油状残渣が得られた。これをジエチルエーテルで数回洗浄して不溶性不純物から
生成物を取り出し、洗液を混合し真空下で蒸発させると、4-(1-メチル-2-オキソ
ピペリジン-4-イル)メチル-4-トルエンスルホネートが薄茶色油状物として得ら
れた(130mg，52%)。これをさらに精製することなく使用した。 MS (ESI) : 298 (MH)+ および不純物
【１１５９】 実施例２６９ DMF(10ml)中の(2R)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(オ
キシラン-2-イルメトキシ)キナゾリン(300mg，0.79mmol)及び1-メチルピペラジ
ン(0.26ml，2.38mmol)の混合物を70℃で24時間撹拌し、周囲温度に放冷した。溶
媒を真空下で除去し、残渣を、勾配溶離液(ジクロロメタン、5%メタノール/95%
ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール/0.88アンモニア(100/8/1))のシリ
カのカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空下で蒸発させると、(2R)-7-(
2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メ
チルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(344mg，91%)が得られた。
【１１６０】
【化４６８】
【１１６１】 出発物質は、以下のように調製した： ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実
施例４９に記載のとおりに調製した）、炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７９ｍ
ｍｏｌ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（４２６ｍｇ、２．７
９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物
を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し
、溶媒を減圧除去すると、黄色固体が得られた。これをエーテルで粉砕し、濾過
により取り出し、乾燥すると、（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
が黄色固体（１８５ｍｇ、５３％）として得られた。
【１１６２】
【化４６９】
【１１６３】 実施例２７０ ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３
００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載したとお
りに調製した）およびジエチルアミン（０．２５ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）の混
合物を、７０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を
、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、ジクロ
ロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（１００／８／１））を用いたシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（３−（Ｎ，Ｎ −ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−
メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２８８ｍｇ、８１％）が得ら
れた。
【１１６４】
【化４７０】
【１１６５】 実施例２７１ ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（３−メ
チルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（７．７６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ
）、ギ酸アンモニウム（１７．８２ｇ、２８２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウ
ム担持木炭（８００ｍｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。セライトを通す
濾過により触媒を除去し、ケークをＤＭＦで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣
を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と２時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過、水洗
、乾燥すると、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−
５−イルオキシ）キナゾリン（５．４９ｇ、９１％）が得られた。
【１１６６】
【化４７１】
【１１６７】 出発物質は、以下のように調製した： ＤＭＡ（６００ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキ
ナゾリン（７．８５９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記
載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１８．０３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）お
よび５−ヒドロキシ−３−メチルインドール（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）
、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９３，
５８，３７５７）の混合物を、７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混
合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。粗製固体を、２．５％メタノール／９７
．５％ジクロロメタンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−
イルオキシ）キナゾリン（７．７９１ｇ、７３％）が得られた。
【１１６８】
【化４７２】
【１１６９】 実施例２７２ ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）（実
施例２７１に記載のとおりに調製した）、炭酸カリウム（６８７ｍｇ、４．９８
ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−モルホリノプロパン（４４８ｍｇ、２．７４
ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したとおりに調製した）の混合物
を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空
蒸発させた。残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジク
ロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１０
０／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物
をエタノールから再結晶化させると、６−メトキシ−４−（３−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５７０
ｍｇ、５１％）が得られた。
【１１７０】
【化４７３】
【１１７１】 実施例２７３ ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）（実
施例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１
．０３１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩
酸塩（５１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室
温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧除去した。残渣を、勾配溶離（
ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロ
ロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をエタノールから再結晶化させる
と、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２
−モルホリノエトキシ）キナゾリン（５１０ｍｇ、４７％）が得られた。
【１１７２】
【化４７４】
【１１７３】 実施例２７４ ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）（実
施例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１
．２８８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルフェニルスルホニルオ
キシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１．２６４ｇ、
３．４２ｍｍｏｌ）（実施例１０で出発物質について記載したとおりに調製した
）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、
溶媒を減圧除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％メタノール
／９５％ジクロロメタン）により精製し、生成物をエタノールから再結晶化させ
ると、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
（１．０１１ｇ、６３％）が得られた。
【１１７４】
【化４７５】
【１１７５】 実施例２７５ ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）（実
施例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（７
７３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）
プロポキシトシレート（１．２９６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃
で一晩撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残
渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メ
タノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））
を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をエタノールか
ら再結晶化させると、７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキ
シ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリ
ン（５２５ｍｇ、５６％）が得られた。
【１１７６】
【化４７６】
【１１７７】 実施例２７６ ２５％トリフルオロ酢酸／７５％ジクロロメタン溶液（７５ｍｌ）中の６−メ
トキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１．２９０
ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）（実施例２７４に記載のとおりに調製した）の混合物を
、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、暗黄色ガムを濃アンモニ
アで粉砕した。得られた固体を濾過により取り出し、乾燥すると、６−メトキシ
−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イ
ルメトキシ）キナゾリン（６４８ｍｇ、６２％）が得られた。
【１１７８】
【化４７７】
【１１７９】 実施例２７７ メタノール（５ｍｌ）中の６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−
イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（４６０ｍｇ
、１．１０ｍｍｏｌ）（実施例２７６に記載のとおりに調製した）、トリエチル
アミン（５ｍｌ）およびクロロアセトニトリル（０．３８ｍｌ、６．０５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶
離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジ
クロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をアセトニトリルから再結晶
化させると、７−（１−シアノメチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メ
トキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１７８ｍ
ｇ、３５％）が得られた。
【１１８０】
【化４７８】
【１１８１】 実施例２７８ ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（実施
例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１．
７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（
１．９２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却
した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、濾過し、溶媒を減圧除去すると、固体が得られた。これをエーテルで粉
砕し、固体を濾過により取り出して乾燥すると、（２Ｒ）−６−メトキシ−４−
（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメト
キシ）キナゾリン（８４２ｍｇ、５３％）が得られた。
【１１８２】
【化４７９】
【１１８３】 実施例２７９ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３０
０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
ピペリジン（０．２ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹
拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン
、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、１％ ０．８８０飽和アンモニア水
／１０％メタノール／８９％ジクロロメタン）を用いたシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ
プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）
キナゾリン（２３７ｍｇ、７８％）が得られた。
【１１８４】
【化４８０】
【１１８５】 実施例２８０ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３０
０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
ピロリジン（０．１７ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間
撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタ
ン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０
．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリ
ジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−
５−イルオキシ）キナゾリン（２５７ｍｇ、８８％）が得られた。
【１１８６】
【化４８１】
【１１８７】 実施例２８１ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５
０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
１−メチルピペラジン（０．３１ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃
で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジ
クロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロ
メタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３
−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３５２ｍｇ、８０％）が得
られた。
【１１８８】
【化４８２】
【１１８９】 実施例２８２ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５
０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
モルホリン（０．２４ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間
撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタ
ン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０
．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリ
ノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ
）キナゾリン（３９８ｍｇ、９３％）が得られた。
【１１９０】
【化４８３】
【１１９１】 実施例２８３ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５
０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
２．０Ｍジメチルアミン（エタノール中）（４．６０ｍｌ、９．３０ｍｍｏｌ）
の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残
渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メ
タノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））
を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（
２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−
メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３０８ｍｇ、７８％）が得ら
れた。
【１１９２】
【化４８４】
【１１９３】 実施例２８４ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５
０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
ジエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４
時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロ
メタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン
／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（ Ｎ，Ｎ −ジエチルアミノ）プロポキシ））−６−メトキシ−４−（３−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３３８ｍｇ、８１％）が得られた。
【１１９４】
【化４８５】
【１１９５】 実施例２８５ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５
０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
イソプロピルアミン（０．２９ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃
で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジ
クロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロ
メタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３
−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３０７ｍｇ、７５％）が得られた。
【１１９６】
【化４８６】
【１１９７】 実施例２８６ ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３
５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）およ
びジイソプロピルアミン（０．７８ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３
０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離
（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジク
ロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ
−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４
−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３９８ｍｇ、９３％
）が得られた。
【１１９８】
【化４８７】
【１１９９】 実施例２８７ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１０
０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０．１２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の
混合物を、７０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン
に溶解した。これを水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ3）し、濾過し、蒸発させた。残渣
を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、２０
％メタノール性アンモニア（７Ｍ）／８０％ジクロロメタン）を用いたシリカカ
ラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−
３−（３−モルホリノプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３
−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６７ｍｇ、４６％）が得ら
れた。
【１２００】
【化４８８】
【１２０１】 実施例２８８ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１０
０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および
１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（１３２ｍｇ、０．８４ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、７０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジク
ロロメタンに溶解した。これを水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発さ
せた。残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメ
タン、２０％メタノール性アンモニア（７Ｍ）／８０％ジクロロメタン）を用い
たシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒ
ドロキシ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）プ
ロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キ
ナゾリン（４４ｍｇ、３１％）が得られた。
【１２０２】
【化４８９】
【１２０３】 実施例２８９ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（７０
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および１
−（３−アミノプロピル）ピロリジン（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物
を、６０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメ
タン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、２０％メタノール性アンモニア
（７Ｍ）／８０％ジクロロメタン）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（３−（ピロリジン−１−イ
ル）プロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）キナゾリン（６４ｍｇ、６８％）が得られた。
【１２０４】
【化４９０】
【１２０５】 実施例２９０ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質について記載したとお
りに調製した）、炭酸カリウム（４６９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−
５−ヒドロキシインドール（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４
．０ｍｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を
濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール性アンモニ
ア（７Ｍ）（９５／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると
、オイルが得られた。このオイルを、ジクロロメタン／メタノール（６０／４０
）で溶離するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、４−（４−ブ
ロモインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロ
ポキシ）キナゾリン（２５６ｍｇ、４４％）が得られた。
【１２０６】
【化４９１】
【１２０７】 出発物質は、以下のように調製した： エチル４−ブロモ−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート（１．
４９ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｊｎｌ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，４７６１
）を、エタノール（１０ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）に溶解した。水酸化カリ
ウム（８４０ｍｇ）を加え、該混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した
後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を再び水（２５ｍｌ）に溶解した。
反応混合物のｐＨが４になるまで２Ｍ水性塩酸を加えると、沈殿が生じ、これを
濾過により取り出し、水洗し、減圧乾燥すると、４−ブロモ−５−メトキシイン
ドール−２−カルボン酸（１．３０、９６％）が得られた。
【１２０８】
【化４９２】
【１２０９】 ４−ブロモ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸（１．２５ｇ、４．１
９ｍｍｏｌ）、キノリン（１５ｍｌ）および亜クロム酸銅（３１３ｍｇ）を、一
緒に混合した。混合物に窒素を５分間静かに通気した後、該混合物を窒素雰囲気
下で２４５℃に急速に加熱した。９０分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水性塩酸（６０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層
を濾過し、濾液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロ
メタン／ヘキサン（１／１）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより
精製すると、４−ブロモ−５−メトキシインドール（６３５ｍｇ、６０％）が得
られた。
【１２１０】
【化４９３】
【１２１１】 ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の４−ブロモ−５−メトキシインドール（５４
０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した。三臭化
ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液を４．８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下し
た後、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（５
ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水性塩酸（３ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、蒸発させると、暗色オイルが得られた。これを、ジクロロメタ
ン／酢酸エチル（８／２）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、４−ブロモ−５−ヒドロキシインドール（２９５ｍｇ、５５％）が得
られた。
【１２１２】
【化４９４】
【１２１３】 実施例２９１ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
３３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質について記載したとお
りに調製した）、炭酸カリウム（２８１．５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、５−ヒ
ドロキシ−１−メチルインドール（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ａ（４．０ｍｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰
囲気下、９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を
真空蒸発させた。残渣を、メタノールに続いて水を用いた粉砕により精製すると
、６−メトキシ−４−（１−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−
ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１４８ｍｇ、４９％）が得られた。
【１２１４】
【化４９５】
【１２１５】 出発物質は、以下のように調製した： エタノール（１００ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−１−メチルインドール（
３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）溶液を、１０％パラジウム担持炭素（０．５ｇ）
を触媒として用いて、水素１気圧下の室温で４時間水素化した。触媒を濾過によ
り除去し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１０
／９０）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−ヒ
ドロキシ−１−メチルインドール（２．１ｇ、９７％）が得られた。
【１２１６】
【化４９６】
【１２１７】 実施例２９２ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０
．８３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物
を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し
、残渣を、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、ジクロ
ロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での勾配
溶離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３
−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ
）−６−メトキシキナゾリン（３２６ｍｇ、８７％）が得られた。
【１２１８】
【化４９７】
【１２１９】 出発物質は、以下のように調製した： ＤＭＡ（３５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（インドール−５−イルオキシ
）−６−メトキシキナゾリン（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）（実施例１０７で出
発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０
ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（４．５７ｇ、２０
ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下
、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸
発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）での
勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製すると、（２
Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン
−２−イルメトキシ）キナゾリンが黄色固体（１．９２ｇ、５３％）として得ら
れた。
【１２２０】
【化４９８】
【１２２１】 実施例２９３ 実施例２９２に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｒ）−４−（インド
ール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ
）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質につ
いて記載したとおりに調製した）をモルホリン（２１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ
）と反応させると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキ
シ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３３８
ｍｇ、８５％）が得られた。
【１２２２】
【化４９９】
【１２２３】 実施例２９４ 実施例２９２に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｒ）−４−（インド
ール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ
）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質につ
いて記載したとおりに調製した）をピペリジン（２１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ
）と反応させると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキ
シ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３２５
ｍｇ、８６％）が得られた。
【１２２４】
【化５００】
【１２２５】 実施例２９５ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０
．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製した
）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を１．２４ｍｌ、２．４８ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。
溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールでの粉砕により精製すると、（２Ｒ）−７
−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−（インドール−５
−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（２６５ｍｇ、６３％）が得られた。
【１２２６】
【化５０１】
【１２２７】 実施例２９６ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０
．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製した
）、およびジイソプロピルアミン（１．３５ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を
、窒素雰囲気下、７０℃で１９時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除
去し、残渣を、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、ジ
クロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での
勾配溶離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ
−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−４−（インドール
−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３４３ｍｇ、８６％）が得られ
た。
【１２２８】
【化５０２】
【１２２９】 実施例２９７ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０
．２８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を
、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去
し、残渣を、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、ジク
ロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での勾
配溶離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−
３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキ
シ）−６−メトキシキナゾリン（１１４ｍｇ、９２％）が得られた。
【１２３０】
【化５０３】
【１２３１】 出発物質は、以下のように調製した： ＤＭＡ（３５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（インドール−５−イルオキシ
）−６−メトキシキナゾリン（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）（実施例１０７で出
発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０
ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（４．５７ｇ、２０
ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、この混合物を窒素雰囲
気下、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真
空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）
での勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製し、溶媒
を減圧除去し、残渣をエーテルで粉砕すると、（２Ｓ）−４−（インドール−５
−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾ
リン（１．８８ｇ、５２％）が黄色固体として得られた。
【１２３２】
【化５０４】
【１２３３】 実施例２９８ 実施例２９７に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｓ）−４−（インド
ール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ
）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質につ
いて記載したとおりに調製した）をモルホリン（７３．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）と反応させると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポ
キシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（８２
ｍｇ、６３％）が得られた。
【１２３４】
【化５０５】
【１２３５】 実施例２９９ 実施例２９７に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｓ）−４−（インド
ール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ
）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質につ
いて記載したとおりに調製した）をピペリジン（７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）
と反応させると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ
）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９３ｍｇ
、７３％）が得られた。
【１２３６】
【化５０６】
【１２３７】 実施例３００ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０
．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製した
）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を０．４２ｍｌ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。
溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールで粉砕すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒド
ロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ
）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ、８５％）が得られた。
【１２３８】
【化５０７】
【１２３９】 実施例３０１ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−
メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０
．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製した
）およびジイソプロピルアミン（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、
窒素雰囲気下、７０℃で１９時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去
し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）、ジクロロ
メタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での勾配溶
離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−
（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−
イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（４３ｍｇ、３３％）が得られた。
【１２４０】
【化５０８】
【１２４１】 実施例３０２ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６
−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製し
た）およびイソプロピルアミン（１．０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５
℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発さ
せた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０
〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポ
キシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（８２
ｍｇ、６８％）が得られた。
【１２４２】
【化５０９】
【１２４３】 実施例３０３ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６
−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製し
た）およびイソプロピルアミン（１．０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５
℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発さ
せた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０
〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポ
キシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（６６
ｍｇ、５６％）が得られた。
【１２４４】
【化５１０】
【１２４５】 実施例３０４ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２
５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒
素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾
液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ
）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−
１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イ
ルオキシ）キナゾリン（１０６ｍｇ、３６％）が得られた。
【１２４６】
【化５１１】
【１２４７】 出発物質は、以下のように調製した： ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実
施例４９に記載のとおりに調製した）、炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７９ｍ
ｍｏｌ）および（２Ｓ）−（−）−グリシジルトシレート（４２６ｍｇ、２．７
９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物
を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し
、溶媒を減圧除去すると、黄色固体が得られた。これをエーテルで粉砕し、濾過
により取り出し、乾燥すると、（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルイン
ドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
が黄色固体（２７７ｍｇ、７８％）として得られた。
【１２４８】
【化５１２】
【１２４９】 実施例３０５ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２
５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載したとお
りに調製した）およびピロリジン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７
５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発さ
せた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０
〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロ
ポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナ
ゾリン（１６５ｍｇ、５５％）が得られた。
【１２５０】
【化５１３】
【１２５１】 実施例３０６ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２
５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例３０４で出発物質について記載したとお
りに調製した）およびイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲
気下、７５℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を
真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（
１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミ
ノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキ
シ）キナゾリン（２１０ｍｇ、７３％）が得られた。
【１２５２】
【化５１４】
【１２５３】 実施例３０７ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドー
ル−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２
５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載したとお
りに調製した）およびイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲
気下、７５℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を
真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（
１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミ
ノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキ
シ）キナゾリン（２４３ｍｇ、８４％）が得られた。
【１２５４】
【化５１５】
【１２５５】 実施例３０８ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（
４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したとおり
に調製した）、炭酸カリウム（４７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキ
シ−１−メチルインドール（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（実施例２９１で出
発物質について記載したとおりに調製した）およびＤＭＡ（５．０ｍｌ）の混合
物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間
撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を
メタノールでの粉砕により精製すると、６−メトキシ−４−（１−メチルインド
ール−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３１
２ｍｇ、５９％）が得られた。
【１２５６】
【化５１６】
【１２５７】 実施例３０９ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（４
００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）（実施例１８０で出発物質について記載したとお
りに調製した）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロ
キシ−１−メチルインドール（２３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）（実施例２９１
で出発物質について記載したとおりに調製した）およびＤＭＡ（５．０ｍｌ）の
混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３
時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残
渣をメタノールでの粉砕により精製すると、６−メトキシ−４−（１−メチルイ
ンドール−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
４４７ｍｇ、８３％）が得られた。
【１２５８】
【化５１７】
【１２５９】 実施例３１０ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）キナゾリン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）（実施例９で出発物質について
記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）
、５−ヒドロキシ−１−メチルインドール（２３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）（
実施例２９１で出発物質について記載したとおりに調製した）およびＤＭＡ（５
．０ｍｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下
、９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸
発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００
／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、６−メトキシ−４−（１−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−
（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２４７ｍｇ、４４％
）が得られた。
【１２６０】
【化５１８】
【１２６１】 実施例３１１ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（
１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質について記載したとお
りに調製した）、炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロ
キシ−４−ニトロインドール（６０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
（８．５ｍｌ）の混合物に、室温で窒素を５分間通気した。その後、この混合物
を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し
、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜
９５／５）に続きジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９５／５
）での勾配溶離を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、部
分的精製オイルが得られた。このオイルを、酢酸エチル／メタノール性アンモニ
ア（９５／５〜８０／２０）での勾配溶離を用いたシリカカラムクロマトグラフ
ィーによりさらに精製すると、６−メトキシ−（４−ニトロインドール−５−イ
ルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（６３ｍｇ、３９％
）が得られた。
【１２６２】
【化５１９】
【１２６３】 出発物質は、以下のように調製した： エチル５−メトキシインドール−２−カルボキシレート（８．１５ｇ、３７．
２ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．２６
３−２６６に記載の方法により調製した）、硝酸吸着シリカゲル（２４ｇ）およ
びジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ジクロ
ロメタンを減圧除去し、生成物を、アセトンを用いてシリカから洗い流した。ア
セトンを、真空蒸発させた。残渣を、上記のように硝酸吸着シリカ（１ｇ）で再
び処理し、後処理手順を繰り返すと、エチル５−ヒドロキシ−４−ニトロインド
ール−２−カルボキシレート（５．８ｇ、５９％）が得られた。
【１２６４】
【化５２０】
【１２６５】 エチル５−ヒドロキシ−４−ニトロインドール−２−カルボキシレート（１．
０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合
物中に懸濁させた。水酸化カリウム（８４０ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気
下、５０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を
水（２５ｍｌ）に再び溶解した。ｐＨを、水性塩酸（２Ｍ）を用いてｐＨ ２に
調整した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、水洗し、減圧乾燥すると、５
−メトキシ−４−ニトロインドール−２−カルボン酸（７９０ｍｇ）が得られた
。これを、さらに精製することなく使用した。
【１２６６】 粗製５−メトキシ−４−ニトロインドール−２−カルボン酸（７２０ｍｇ、３
．０５ｍｍｏｌ）、キノリン（９ｍｌ）および亜クロム酸銅（１８０ｍｇ）を、
一緒に撹拌した。混合物に窒素を５分間静かに通気した後、該混合物を２２５℃
に急速に加熱し、この温度での窒素雰囲気下で４０分間撹拌した。混合物を室温
に冷却し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、不溶性物質を濾過により除去した
。濾液を、水性塩酸（２Ｍ）に続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて２回抽
出した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ、残渣を、ジクロロメ
タンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−メトキ
シ−４−ニトロインドール（１２９ｍｇ、２２％）が得られた。
【１２６７】
【化５２１】
【１２６８】 ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の５−メトキシ−４−ニトロインドール（１１
０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下で−３０℃に冷却した。三臭
化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液を０．７４ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を
滴下した後、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該混合物を５℃に冷却し
、ジクロロメタン（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。５分間撹拌した
後、不溶性物質を濾過により除去し、ジクロロメタン層を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、蒸発させると、暗色オイルが得られた。これを、ジクロロメタンで溶
離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−ヒドロキシ−４
−ニトロインドール（６８ｍｇ、６７％）が得られた。
【１２６９】
【化５２２】
【１２７０】 実施例３１２ ６−メトキシ−（４−ニトロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペ
リジノプロポキシ）キナゾリン（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）（実施例３１
１に記載のとおりに調製した）、エタノール（２０ｍｌ）および１０％パラジウ
ム担持木炭を、４５℃、水素１気圧下で３．５時間水素化した。混合物を室温に
冷却し、触媒を濾過により除去し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメ
タン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９５／５）での勾配溶離
を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（４−アミノ
−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポ
キシ）キナゾリン（３９ｍｇ、８７％）が得られた。
【１２７１】
【化５２３】
【１２７２】 実施例３１３ ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロ
ポキシ）キナゾリン（２２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質
について記載したとおりに調製した）、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（実施例１８２で出発物質に
ついて記載したとおりに調製した）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、９５℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を１
．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、室温で数分間撹拌した。得られた沈殿
物を濾過により取り出し、水洗し、自然乾燥すると、粗生成物が得られた。これ
を、最初にジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶離して極性の小さな
不純物を単離し、その後ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（１
００／８／１）で溶離して目的化合物を単離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。適切なフラクションを合わせ、真空蒸発させると、白色固体が得ら
れた。これをアセトンで粉砕し、濾過し、乾燥すると、６−メトキシ−７−（３
−ピペリジノプロポキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
イルオキシ）キナゾリン（５８ｍｇ、２０％）が得られた。
【１２７３】
【化５２４】
【１２７４】 実施例３１４ 塩化メチレン中の７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（１Ｈ−インドール−
５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）
溶液に、４−ピペリジノピペリジン（２３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、
反応物を４０℃で１時間加熱した。さらに４−ピペリジノピペリジン（１００ｍ
ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間加熱した。反応物を、塩
化メチレン乃至１５％メタノール／塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を蒸発させ、
エーテルで粉砕し、濾過すると、４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メ
トキシ−７−（３−（４−ピペリジノ）ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２
００ｍｇ、８３％）が黄色固体として得られた。
【１２７５】
【化５２５】
【１２７６】 出発物質は、以下のように調製した： ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル
オキシ）−６−メトキシキナゾリン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（実施例１０７で
出発物質について記載したとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム粉末（１
．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（６．４３ｇ、３
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間加熱した。無機物質を濾過によ
り除去した後、ＤＭＦを除去した。残渣を、塩化メチレン／水に分配した。有機
物を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させ、塩化メチレン乃至
５％メタノール／９５％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。生成物を減圧濃縮し、エーテルで粉砕し、得られた固体を濾過
すると、７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオ
キシ）−６−メトキシキナゾリン（９００ｍｇ、６６％）が白色固体として得ら
れた。
【１２７７】
【化５２６】
【１２７８】 実施例３１５ ＤＭＦ中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−イルオキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（実施例４
９に記載のとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム粉末（２９０ｍｇ、２．
１ｍｍｏｌ）および（５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−１−メ
チル−２−ピロリジノン（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反
応物を９５℃で５時間加熱した。無機物質を濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発に
より除去した。その後、残渣を、塩化メチレン乃至１２％メタノール／８８％塩
化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するクロマトグラフィーにより
精製した。生成物を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過すると、（５Ｓ）−６−
メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（１
−メチル−２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ
、３３％）が白色固体として得られた。
【１２７９】
【化５２７】
【１２８０】 出発物質は、以下のように調製した： （５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（０．
８ｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却した。リチウムジイ
ソプロピルアミドを徐々に加え、反応物を２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（
２ｍｌ、過剰量）を加えた。反応物を、２時間かけて室温に加温した。該反応物
を、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、真空蒸発させた。残渣を、塩化メチレン乃至５％メタノール／９５％塩化メチ
レンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を蒸発させ
ると、（５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスルホニル−メチル）−１−メチル−２−
ピロリジノン（３４０ｍｇ、４０％）が褐色オイルとして得られた。
【１２８１】
【化５２８】
【１２８２】 実施例３１６ ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル
オキシ）−６−メトキシキナゾリン（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）（実施例
１０７で出発物質について記載したとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム
粉末（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および（５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスル
ホニルメチル）−２−ピロリジノン（５８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた
。その後、反応物を１００℃で４時間加熱した。無機物質を濾過により除去し、
ＤＭＦを蒸発により除去した。その後、残渣を、塩化メチレン乃至１２％メタノ
ール／８８％塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過すると、
（５Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（
２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン（２４０ｍｇ、３１％）
が白色固体として得られた。
【１２８３】
【化５２９】
【１２８４】 実施例３１７ ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル
オキシ）−６−メトキシキナゾリン（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）（実施例１
０７で出発物質について記載したとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム粉
末（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエンスルホ
ニルメチル）−２−ピロリジノン（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の後、反応物を９０℃で４時間加熱した。無機物質を濾過により除去し、ＤＭＦ
を蒸発により除去した。その後、残渣を、塩化メチレン乃至１２％メタノール／
８８％塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するクロマトグラフィ
ーにより精製した。少量を、同一勾配を用いて再びカラムで精製した。生成物を
蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過すると、（５Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール
−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメ
トキシ）キナゾリン（７０ｍｇ、６．５％）が白色固体として得られた。
【１２８５】
【化５３０】
【１２８６】 出発物質は、以下のように調製した： 塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロ
リジノン（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１
５．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．０ｇ
、４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１６時間撹拌した。その後、反応
物を１Ｍ塩酸で洗浄し、有機層を分離した。次に、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し
、濾過し、蒸発させると、（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−
２−ピロリジノン（１０．３ｇ、８９％）が白色固体として得られた。
【１２８７】
【化５３１】
【１２８８】 実施例３１８ ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチル−
１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．３６ｇ、４．２４ｍｍｏ
ｌ）（実施例４９に記載のとおりに調製した）の懸濁液に、炭酸カリウム（２．
３４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエ
ンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（１．２５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１
．１当量）（実施例３１７で出発物質について記載したとおりに調製した）を加
え、得られた黄色懸濁液を還流下で加熱した。４時間後、出発物質の一部が残存
していたので、（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリ
ジノン（０．５７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．５当量）をさらに加えた。反応物
をさらに２時間還流下で加熱すると、出発物質は消失した。反応物を室温に冷却
し、無機残渣を濾過により除去し、濾液を真空蒸発させると、褐色オイルが残留
し、これをカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール（１００／０
〜９０／１０））により精製すると、薄い褐色のオイルが得られた。エーテルで
粉砕すると濃厚なオイルが得られ、これを上記のように溶離するクロマトグラフ
ィーにかけると、黄色オイルが得られた。このオイルをエーテルで粉砕すると、
（５Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキ
シ）−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン（５ｍｇ）
の最初の生成物（initial crop）が灰色がかった白色の固体として得られた（Ｎ
ＭＲによる純度は約９０％）。残渣をクロマトグラフィー（上記のように溶離）
にかけた後、エーテルで粉砕すると、（５Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（２−オキソピロリジン−５−
イルメトキシ）キナゾリンのさらなる生成物（further crops）が、白色固体（
１８０ｍｇ、ＮＭＲによる純度は＞９５％）および灰色がかった白色の固体（８
００ｍｇ、ＮＭＲによる純度は約９５％）が得られた。
【１２８９】
【化５３２】
【１２９０】 実施例３１９ ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４．８ｇ、１５．７ｍｍｏ
ｌ）（実施例４９に記載のとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム（６．５
ｇ、４７ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピルピペリジン（３．３ｇ、２０．４
ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を１００℃で４時間加熱した。無機物質を
濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次に、残渣を、塩化メチレン
乃至１０％メタノール／９０％塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶
離するクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを濃縮し、残渣
を酢酸エチルに溶解した。ヘキサンを加え、沈殿物を濾過により取り除いた。濾
液を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、濾過すると、６−メトキシ−４−（１
−（３−ピペリジノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（
３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、１．９％）が白色固体と
して得られた。
【１２９１】
【化５３３】
【１２９２】 実施例３２０ ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインド
ール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（
６．２０１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載した
とおりに調製した）およびピペリジン（４．８ｍｌ、４９．３ｍｍｏｌ）の混合
物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、
シリカゲル上でジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、続
いてジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア水（８９／１０／１）
で溶離して精製した。その後、生成物をアセトニトリルから再結晶化させると、
（２Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）
−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（３．３３ｇ
、４４％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
【１２９３】
【化５３４】
【１２９４】 実施例３２１ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール
−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１７
５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（実施例３０４で出発物質について記載したとおり
に調製した）およびピペリジン（０．１４ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を
、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジク
ロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、続いてジクロロメタン
／メタノール／０．８８０アンモニア水（８９：１０：１）で溶離する勾配溶離
を用いてシリカゲル上で精製した。その後、生成物をアセトニトリルから再結晶
化させると、（２Ｓ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−
イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン
（８８ｍｇ、４１％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
【１２９５】
【化５３５】
【１２９６】 実施例３２２
【１２９７】
【化５３６】
【１２９８】 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（１．２２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ
）（実施例２４１で出発物質について記載したとおりに調製した）、４−フルオ
ロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７２３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）
（実施例２３７で出発物質について記載したとおりに調製した）および炭酸カリ
ウム（７５６ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で３時間撹拌した。冷
却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／メタノール
（９／１）に続き塩化メチレン／メタノール／アンモニアで飽和したメタノール
（９０／５／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生
成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過
し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥した。固体を塩化メチレン／酢酸エチルおよび
少量のメタノールに溶解し、濾過し、揮発性物質を減圧除去した。固体をエーテ
ルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、５０℃で減圧乾燥すると、４−（４−
フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２
−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（１．０６ｇ、６
２％）が得られた。
【１２９９】
【化５３７】
【１３００】 実施例３２３ 水素化ナトリウム（７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ
）中の５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール（２０４ｍｇ、０．８９
ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。４
−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を水に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、シリカを加え、溶媒を蒸発により除去した。得られた粉末を、使い捨てシリ
カカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ）の最上部におき、メタノール／ジクロロメタン（３
／９７、５／９５、８／９２）の勾配を用いて生成物を溶離させた。溶媒を蒸発
させると、６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−６−イルオキシ）キナゾリン（１４５ｍｇ、４８％）が得られた。
【１３０１】
【化５３８】
【１３０２】 実施例３２４
【１３０３】
【化５３９】
【１３０４】 ７−ヒドロキシキナゾリン（８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．５３
ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したとおりに調製した）の懸濁液
にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃に９０分間加熱した。室温
に冷却し、反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水で希釈した。水相
を酢酸エチルで再び抽出し、有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸
発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（３／９７、４／９６、５／９
５）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発
させ、固体をエーテルで粉砕すると、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
ポキシ）−４−（キナゾリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１９７ｍｇ、８３
％）が得られた。
【１３０５】
【化５４０】
【１３０６】 出発物質は、以下のように調製した： Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（約２００ｍｇ）（エタノールで予め数回洗浄した
もの）を、７−ヒドロキシ−４−チオメチルキナゾリン（４００ｍｇ、２．０８
ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，３８８１）の溶液に加え、該
溶液を１時間還流した。Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（１００ｍｇ）を加え、混合
物をさらに１時間還流した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、揮発性物質
を減圧除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（９７／３に続いて９６／
４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−ヒドロキシキ
ナゾリン（６２ｍｇ、２０％）が得られた。
【１３０７】 実施例３２５
【１３０８】
【化５４１】
【１３０９】 実施例２０１に記載した手順と類似の手順を用いて、７−ヒドロキシ−４−（
インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（９８ｍｇ、０．３２
ｍｍｏｌ）（実施例２１７で出発物質について記載したとおりに調製した）を５
−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール（６９ｍｇ、０．４８ｍｍ
ｏｌ）と反応させると、６−メトキシ−４−（インドール−６−イルアミノ）−
７−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）キナゾリン（４７ｍ
ｇ、３４％）が得られた。
【１３１０】
【化５４２】
【１３１１】 実施例３２６ ヒトにおける治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物、または医薬的
に許容しうるその塩（以後、化合物Ｘとする）を含有する代表的な医薬剤形を、
以下に例示する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・・ １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム ・・・・・・・・・・ １２．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）・・ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・・ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ・・・・・・・・・・ ６．０ トウモロコシ澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）・・・・ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・・ ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ・・・・・・・・・・ ４．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）・・ ０．７５ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・ ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・ １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５．０％ ｗ／ｖ １Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ・・・・・・・・・ １５．０％ ｖ／ｖ ０．１Ｎ塩酸 （ｐＨ ７．６に調整用） ポリエチレングリコール４００・・・・・・・・ ４．５％ ｗ／ｖ 注射用水 １００％以下 （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．０％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ・・・・・・・・・・・ ３．６％ ｗ／ｖ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ・・・・・・・ １５．０％ ｖ／ｖ 注射用水 １００％以下 （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ ６に緩衝） 化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・ ０．１％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ・・・・・・ ２．２６％ ｗ／ｖ クエン酸 ・・・・・・・・・・・ ０．３８％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００・・ ３．５％ ｗ／ｖ 注射用水 １００％以下注釈 上記製剤は、医薬業界で周知の従来法により得ることができる。錠剤（ａ）〜
（ｃ）は、従来法、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施すことに
より、腸溶コーティングしてもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月２５日（２００２．３．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中： 環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族
であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合
により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり
； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ
−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又
は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下
の２２群の１つから選択される： １）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し
、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11
はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ1 5 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1- 3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19
−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及
びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル
、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
シＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカ
ルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ
Ｃ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは
０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式
基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよ
い）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっ
ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又
は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素
、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（こ
こで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立
して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり
、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有し
ていてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ 31 、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても
異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3
アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
よい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37 ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
Ｒ29はここに定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ 42 ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29はここに定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ 47 ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29はここに定義される通りである）； １６）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51 −、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及
びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ29はここに定義される通りである）； １７）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定
義される通りである）； ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定
義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-4アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9はここに
定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ54及びＲ 55 は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及
びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素
環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有して
いてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シア
ノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4
アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（
ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独
立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であ
り、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有
していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ54は
水素ではあり得ない； さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル
基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換
基を有していてもよい｝； Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ
、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニ
トロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル
スルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバ
モイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバ
モイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7 アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56 Ｘ10を表し｛ここで、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表し（ここ
でＲ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又
はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ56は以下の２２群の１つから
選択される： １）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ11Ｃ（Ｏ）Ｒ62（ここでＸ11は−Ｏ−又は−ＮＲ63−を表
し、Ｒ63は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ6 2 はＣ1-3アルキル、−ＮＲ64Ｒ65又は−ＯＲ66を表し、ここでＲ64、Ｒ65及びＲ 66 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1 -3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69−、−ＳＯ2ＮＲ7 0 −、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、ここでＲ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71及
びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ67は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
く、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキ
ル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコ
キシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル
）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1 -4 アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
よい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））； ４）Ｃ1-5アルキルＸ13Ｃ1-5アルキルＸ14Ｒ73（ここで、Ｘ13及びＸ14は同じで
あっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ74Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ75−、−ＳＯ2ＮＲ76−、−ＮＲ77ＳＯ2 −又は−ＮＲ78−であり、ここでＲ74、Ｒ75、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれぞれ独
立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ73は
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ79（ここでＲ79は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（こ
こで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立
して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり
、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有し
ていてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79はここに定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79はここに定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79はここに定義される通りである）； ９）Ｒ80（ここでＲ80はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ81Ｒ 82 、−ＮＲ83Ｃ（Ｏ）Ｒ84（ここでＲ81、Ｒ82、Ｒ83及びＲ84は同じであっても
異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3
アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
よい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ80（ここでＲ80はここに定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ80（ここでＲ80はここに定義される通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ80（ここでＲ80はここに定義される通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ15Ｒ80（ここで、Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ85Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ86−、−ＳＯ2ＮＲ87−、−ＮＲ 88 ＳＯ2−又は−ＮＲ89−を表し、ここでＲ85、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88及びＲ89はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ80はここに定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ16Ｒ80（ここで、Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ90Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ91−、−ＳＯ2ＮＲ92−、−Ｎ
Ｒ93ＳＯ2−又は−ＮＲ94−を表し、ここでＲ90、Ｒ91、Ｒ92、Ｒ93及びＲ94は
それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
し、Ｒ80はここに定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ17Ｒ80（ここで、Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＮＲ95Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ96−、−ＳＯ2ＮＲ97−、−Ｎ
Ｒ98ＳＯ2−又は−ＮＲ99−を表し、ここでＲ95、Ｒ96、Ｒ97、Ｒ98及びＲ99は
それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
し、Ｒ80はここに定義される通りである）； １６）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ80（ここで、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ101−、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ102−、−ＮＲ103ＳＯ2−又は−ＮＲ104−を表し、ここでＲ100、Ｒ101、Ｒ10 2 、Ｒ103及びＲ104はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
シＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80はここに定義される通りである）； １７）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79はここに定
義される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79はここに
定義される通りである）； ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79はここに
定義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-4アルキルＲ105（Ｃ1-4アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18はこ
こに定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、Ｒ105
及びＲ106は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ
、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽
和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を
有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1- 4 シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの
基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮか
ら独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基
であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基
を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ 105 は水素ではあり得ない； さらに、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニ
ル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置
換基を有していてもよい｝］、 又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透
過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
【化２】 ［式中： 環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族
であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合
により含有し得る９〜１０員の二環式部分であり； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり； Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ
、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニ
トロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル
スルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバ
モイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバ
モイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3 -7 アルキレン鎖を表し； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ
−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又
は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水
素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下
の２１群の１つから選択される： １）水素、又は置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択
される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し
、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11
はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ1 5 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1- 3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19
−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及
びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していて
もよい）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっ
ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又
は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素
又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択
される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ 31 及び−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであって
も異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2- 3 アルキルを表す）から選択される置換基を、利用可能な炭素原子上に、５個ま
で有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37 ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
Ｒ29はここに定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ 42 ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29はここに定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ 47 ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
、Ｒ29はここに定義される通りである）； １６）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51 −、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及
びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを表し、Ｒ29はここに定義される通りである）； １７）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定義
される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定
義される通りである）；及び ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定
義される通りである）｝］、 又はその塩、及びそのプロドラッグ（例えばエステル、アミド及びスルフィド）
の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効
果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
【化３】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義される通りであり、Ｚｂは−Ｏ−又は−
Ｓ−であり、及び、Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ 3a 及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アル
キルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1a｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから
独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基で
あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここ
で、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立し
て選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、
当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有して
いてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜
４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−
、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−
ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10 a はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
表す）｝；但し、Ｒ2は水素ではなく、以下の化合物を除外する： ６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−
ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキ
シ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン、及び６，７−ジメトキシ−４−（
２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、又はその塩。
【化４】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義される通りであり、Ｚｂは−Ｏ−であり
、及び、Ｒ2aは請求項９に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は以下の適合基
を１つも有さない：水素、置換されているか又は置換されていないＣ1-5アルキ
ル、ハロゲノ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ2-5アルケニル、フェノキシ又はフェニルＣ 1-5 アルコキシ］、又はその塩。
【化５】 （式中、Ｒ2及びｍは請求項１に定義される通りであり、Ｌ1は置換し得る部分で
ある）、式ＩＶの化合物と反応させること；
【化６】 （式中、環Ｃ、Ｒ1、Ｚ及びｎは請求項１に定義される通りである）； （ｂ）式Ｉの化合物又はその塩（式中、少なくと１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、こ
こでＲ5は請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ
）−又は−ＮＲ10−であり、Ｒ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アル
コキシＣ2-3アルキルを表す）を、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応によ
り製造してもよいこと：
【化７】 （式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は
本節に定義される通りであり、ｓは０〜２の整数である） Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩ） （式中、Ｒ5は請求項１に定義される通りであり、Ｌ1はここに定義される通りで
ある）； （ｃ）式Ｉの化合物又はその塩（式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
ここでＲ5は請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（
Ｏ）−又は−ＮＲ10−であり、ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アル
コキシＣ2-3アルキルを表す）を、式ＶＩＩの化合物と
【化８】 式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造してもよいこと Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、環Ｃ、Ｚ及びｎは請求項１に定義される通りであり、
Ｌ1、ｓ及びＸ1はここに定義される通りである）； （ｄ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
ここでＸ1は請求項１に定義される通りであり、Ｒ5はＣ1-5アルキルＲ113であっ
て、Ｒ113は以下の９群の１つから選択される： １）Ｘ19Ｃ1-3アルキル（ここでＸ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ114
Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ115ＳＯ2−を表し、Ｒ114及びＲ115は同じであっても異な
っていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルである）； ２）ＮＲ116Ｒ117（ここでＲ116及びＲ117は同じであっても異なっていてもよく
、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）； ３）Ｘ20Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ20は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−
ＮＲ118Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ119ＳＯ2−又は−ＮＲ120−を表し、Ｒ118、Ｒ119及
びＲ120は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又
はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は請求項１に定義される
通りである）； ４）Ｒ28（ここでＲ28は請求項１に定義される通りである）； ５）Ｘ21Ｒ29（ここでＸ21は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ121Ｃ（Ｏ）−
、−ＮＲ122ＳＯ2−又は−ＮＲ123−を表し、Ｒ121、Ｒ122及びＲ123は同じであ
っても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ
Ｃ2-3アルキルであり、Ｒ29は請求項１に定義される通りである）； ６）Ｘ22Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ22は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ 124 Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ125ＳＯ2−又は−ＮＲ126−を表し、Ｒ124、Ｒ125及びＲ 126 はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
を表し、Ｒ29は請求項１に定義される通りである）； ７）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）； ８）Ｘ22Ｃ1-4アルキルＲ28（ここでＸ22及びＲ28は請求項１に定義される通り
である）；及び ９）Ｒ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでｑ、ｒ、Ｘ9、Ｒ54及びＲ55
は請求項１に定義される通りである）｝を、式ＩＸの化合物を
【化９】 （式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、環Ｃ、Ｚ及びｎは請求項１に定義される通りであり、
Ｌ1及びｓはここに定義される通りである）式Ｘの化合物と反応させることによ
って製造し得てもよいこと Ｒ113−Ｈ （Ｘ） （ここでＲ113はここに定義される通りである）； （ｅ）式Ｉの化合物又はその塩｛式中、置換基（Ｒ2）mの１つ又はそれ以上は−
ＮＲ127Ｒ128により表され、ここでＲ127とＲ128のうち片方（他方は水素である
）又は両方はＣ1-3アルキルである｝を、置換基（Ｒ2）mがアミノ基である式Ｉ
の化合物とアルキル化剤との反応によって製造し得ること；又は （ｆ）Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式Ｉの化合物又はその塩を、Ｘ1が−
Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造してもよいこと； 及び式Ｉの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得
るために酸又は塩基と反応させることを含む、前記方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/00 13/00 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 405/14 405/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ストークス，エライン・ソフィー・エリザ ベス イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 マッカーレシャー，ダレン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 BB09 CC31 CC41 CC62 CC64 DD03 DD04 DD06 DD10 DD12 DD31 DD82 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC46 GA02 GA07 GA08 GA10 GA12 MA04 MA35 MA52 MA66 NA14 ZA33 ZA36 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 ［式中： 環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族
    であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合
    により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり
    ； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
    ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ
    −、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又
    は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水
    素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下
    の２２群の１つから選択される： １）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロ
    キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
    基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し
    、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11
    はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ1 5 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1- 3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19
    −、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及
    びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
    キルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
    は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
    員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
    、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル
    、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキ
    シＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカ
    ルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）
    アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ
    Ｃ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは
    ０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択さ
    れる１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式
    基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよ
    い）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっ
    ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
    ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又
    は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立し
    て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素
    、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
    ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
    あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
    アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
    ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
    ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
    ）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（こ
    こで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立
    して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり
    、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有し
    ていてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は本明細書に定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は本明細書に定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は本明細書に定義される通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
    の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
    ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
    ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
    シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ 31 、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても
    異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3
    アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
    は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
    される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
    式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
    よい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は本明細書に定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は本明細書に定義される通りである）
    ； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は本明細書に定義される通りである）
    ； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
    Ｏ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37 ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれ
    ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
    Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ 42 ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそ
    れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
    、Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ 47 ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそ
    れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
    、Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １６）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51 −、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及
    びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
    キルを表し、Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １７）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は本明細書に
    定義される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
    アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
    ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
    アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
    ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は本明細書
    に定義される通りである）； ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は本明細書
    に定義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-4アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9は本明細
    書に定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ54及
    びＲ55は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、
    Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和
    複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有
    していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4
    シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ
    、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキ
    ル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4ア
    ルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの
    基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮか
    ら独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基
    であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基
    を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ 54 は水素ではあり得ない； さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル
    基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換
    基を有していてもよい｝； Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ
    、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニ
    トロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル
    スルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバ
    モイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバ
    モイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ
    （Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ
    、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
    ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7 アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56 Ｘ10を表し｛ここで、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−
    、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表し（ここ
    でＲ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又
    はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ56は以下の２２群の１つから
    選択される： １）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロ
    キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の
    基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ11Ｃ（Ｏ）Ｒ62（ここでＸ11は−Ｏ−又は−ＮＲ63−を表
    し、Ｒ63は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ6 2 はＣ1-3アルキル、−ＮＲ64Ｒ65又は−ＯＲ66を表し、ここでＲ64、Ｒ65及びＲ 66 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1 -3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69−、−ＳＯ2ＮＲ7 0 −、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、ここでＲ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71及
    びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
    キルを表し、Ｒ67は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
    は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
    員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
    く、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキ
    ル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコ
    キシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
    カルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル
    ）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1 -4 アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
    は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
    される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
    式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
    よい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））； ４）Ｃ1-5アルキルＸ13Ｃ1-5アルキルＸ14Ｒ73（ここで、Ｘ13及びＸ14は同じで
    あっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＮＲ74Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ75−、−ＳＯ2ＮＲ76−、−ＮＲ77ＳＯ2 −又は−ＮＲ78−であり、ここでＲ74、Ｒ75、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれぞれ独
    立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ73は
    水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ５）Ｒ79（ここでＲ79は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
    ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
    あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
    アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
    ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
    ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
    ）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（こ
    こで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立
    して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり
    、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有し
    ていてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79は本明細書に定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79は本明細書に定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79は本明細書に定義される通りである）； ９）Ｒ80（ここでＲ80はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
    の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
    ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
    ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
    シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ81Ｒ 82 、−ＮＲ83Ｃ（Ｏ）Ｒ84（ここでＲ81、Ｒ82、Ｒ83及びＲ84は同じであっても
    異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3
    アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
    は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択
    される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環
    式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していても
    よい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ80（ここでＲ80は本明細書に定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ80（ここでＲ80は本明細書に定義される通りである）
    ； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ80（ここでＲ80は本明細書に定義される通りである）
    ； １３）Ｃ1-5アルキルＸ15Ｒ80（ここで、Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ85Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ86−、−ＳＯ2ＮＲ87−、−ＮＲ 88 ＳＯ2−又は−ＮＲ89−を表し、ここでＲ85、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88及びＲ89はそ
    れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
    、Ｒ80は本明細書に定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ16Ｒ80（ここで、Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
    −ＳＯ2−、−ＮＲ90Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ91−、−ＳＯ2ＮＲ92−、−Ｎ
    Ｒ93ＳＯ2−又は−ＮＲ94−を表し、ここでＲ90、Ｒ91、Ｒ92、Ｒ93及びＲ94は
    それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
    し、Ｒ80は本明細書に定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ17Ｒ80（ここで、Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
    −ＳＯ2−、−ＮＲ95Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ96−、−ＳＯ2ＮＲ97−、−Ｎ
    Ｒ98ＳＯ2−又は−ＮＲ99−を表し、ここでＲ95、Ｒ96、Ｒ97、Ｒ98及びＲ99は
    それぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表
    し、Ｒ80は本明細書に定義される通りである）； １６）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ80（ここで、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ101−、−ＳＯ2Ｎ
    Ｒ102−、−ＮＲ103ＳＯ2−又は−ＮＲ104−を表し、ここでＲ100、Ｒ101、Ｒ10 2 、Ｒ103及びＲ104はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキ
    シＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は本明細書に定義される通りである）； １７）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は本明細書
    に定義される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
    アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
    ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
    アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
    ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は本明細
    書に定義される通りである）； ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は本明細
    書に定義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-4アルキルＲ105（Ｃ1-4アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18は本
    明細書に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、Ｒ 105 及びＲ106は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及
    びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員
    の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキ
    ソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換
    基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、
    Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコ
    キシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル
    、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4ア
    ルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1 -4 アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環
    Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及び
    Ｎから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環
    式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置
    換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し
    、Ｒ105は水素ではあり得ない； さらに、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニ
    ル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置
    換基を有していてもよい｝］、 又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透
    過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物 【化２】 ［式中： 環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族
    であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合
    により含有し得る９〜１０員の二環式部分であり； Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり； Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ
    、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニ
    トロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル
    スルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバ
    モイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバ
    モイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ
    （Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ
    、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
    ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3 -7 アルキレン鎖を表し； ｎは０〜５の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（
    ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ
    −、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又
    は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水
    素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下
    の２１群の１つから選択される： １）水素、又は置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択
    される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し
    、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11
    はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ1 5 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1- 3 アルコキシＣ2-3アルキルを表す）； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19
    −、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及
    びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
    キルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
    は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６
    員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
    、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキ
    シアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していて
    もよい）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっ
    ても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
    ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又
    は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立し
    て水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素
    又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテ
    ロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基で
    あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
    アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択
    される１又は２個の置換基を有し得る）； ６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は本明細書に定義される通りである）； ７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は本明細書に定義される通りである）； ８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は本明細書に定義される通りである）； ９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員
    の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、
    ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
    ロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキ
    シアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ 31 及び−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであって
    も異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2- 3 アルキルを表す）から選択される置換基を、利用可能な炭素原子上に、５個ま
    で有していてもよい）； １０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は本明細書に定義される通りである）； １１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は本明細書に定義される通りである）
    ； １２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は本明細書に定義される通りである）
    ； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
    Ｏ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37 ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれ
    ぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、
    Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ 42 ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそ
    れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
    、Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
    ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ 47 ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそ
    れぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し
    、Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １６）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51 −、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及
    びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
    キルを表し、Ｒ29は本明細書に定義される通りである）； １７）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は本明細書に
    定義される通りである）； １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
    アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
    ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
    アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルか
    ら選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は本明細書
    に定義される通りである）；及び ２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は本明細書
    に定義される通りである）｝］、 又はその塩、及びそのプロドラッグ（例えばエステル、アミド及びスルフィド）
    の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効
    果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用 ［式中：Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、請求項１に定義
    される通りであり、Ｒ5は以下の２２群の１つから選択される： １）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又
    はそれ以上の基で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか、又はヒ
    ドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5
    アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は請求項１に定義される通りで
    あり、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同
    じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシ
    エチルである）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は請求項１に定義される通りであり、Ｒ1 6 はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジ
    ニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピラニ
    ルから選択される基であり、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
    、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリ
    ジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ
    、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1- 3 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1- 2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、
    ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキ
    シ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アル
    キル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは
    ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル
    、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基
    はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい
    ）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は請求項１に
    定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、請求項１に定義される通りである）； ６）Ｃ1-4アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペ
    リジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−
    ２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び
    １，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介し
    てＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
    ノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3ア
    ルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アル
    キル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル
    ）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1 -3 アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミ
    ノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
    は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、
    ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリ
    ノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択され
    る１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の
    置換基を有していてもよい）、又はＣ2-4アルキルＲ111（ここでＲ111は、モル
    ホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペ
    ラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒ
    ドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2ア
    ルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ
    （Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ
    、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキ
    ル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピ
    ロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、
    モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基は
    Ｃ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）
    から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）； ７）Ｃ3-4アルケニルＲ112（ここでＲ112は本明細書に定義されるＲ110又はＲ11 1 を表す）； ８）Ｃ3-4アルキニルＲ112（ここでＲ112は本明細書に定義されるＲ110又はＲ11 1 を表す）； ９）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）； １０）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）； １１）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−
    イル（ここでＲ29は請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29
    プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基
    に連結する）； １２）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−
    イル（ここでＲ29は請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29
    プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基
    に連結する）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は請求項１に定義される通
    りである）； １４）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は請求
    項１に定義される通りである）； １５）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は請求
    項１に定義される通りである）； １６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は請求項１に
    定義される通りである）； １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１に
    定義される通りである）； １８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
    、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
    る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
    、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
    る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１
    に定義される通りである）； ２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１
    に定義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ
    、Ｒ54及びＲ55は請求項１に定義される通りである）； 及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5
    アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ
    以上の置換基を有していてもよい｝］。
  4. 【請求項４】 Ｚが−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である、請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  5. 【請求項５】 環ＣがＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含有する９〜１０員の複素芳香族二環式部分である、請求項１〜４のい
    ずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ 1-2 アルキル、Ｃ1-2アルコキシメチル、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-2ハロアルキル
    、シアノ、アミノ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-3アルカノイルオ
    キシ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルアミノ、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-2
    アルキルスルファニル、Ｃ1-2アルキルスルフィニル、Ｃ1-2アルキルスルホニル
    、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル
    ）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルアミノスルホニル、Ｎ
    ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル
    ）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）アミノ、
    又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表す、請求項１〜５
    のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  7. 【請求項７】 ｎが０、１又は２である、請求項１〜６のいずれか１項に記
    載の式Ｉの化合物の使用。
  8. 【請求項８】 ｍが１又は２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の
    式Ｉの化合物の使用。
  9. 【請求項９】 式ＩＩの化合物 【化３】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義される通りであり、Ｚｂは−Ｏ−又は−
    Ｓ−であり、及び、Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ 3a 及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アル
    キルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1a｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから
    独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基で
    あり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノ
    アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4ア
    ルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
    ミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル
    ）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここ
    で、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立し
    て選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、
    当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有して
    いてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜
    ４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−
    、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−
    ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10 a はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
    表す）｝；但し、Ｒ2は水素ではなく、以下の化合物を除外する： ６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−
    ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキ
    シ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン、及び６，７−ジメトキシ−４−（
    ２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、又はその塩。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の式ＩＩの化合物 ［式中：Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は請求項１に定義さ
    れる通りであり、Ｒ5は以下の２２群の１つから選択される： １）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又
    はそれ以上の基で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか、又はヒ
    ドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5
    アルキル； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は請求項１に定義される通りで
    あり、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同
    じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシ
    エチルである）； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は請求項１に定義される通りであり、Ｒ1 6 はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジ
    ニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピラニ
    ルから選択される基であり、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく
    、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリ
    ジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ
    、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1- 3 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1- 2 アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、
    ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキ
    シ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アル
    キル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは
    ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル
    、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基
    はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい
    ）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は請求項１に
    定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）； ５）Ｒ28（ここでＲ28は、請求項１に定義される通りである）； ６）Ｃ1-4アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペ
    リジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−
    ２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び
    １，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介し
    てＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
    ノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3ア
    ルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アル
    キル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル
    ）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1 -3 アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミ
    ノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆ
    は０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、
    ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリ
    ノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択され
    る１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の
    置換基を有していてもよい）、又はＣ2-4アルキルＲ111（ここでＲ111は、モル
    ホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペ
    ラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒ
    ドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2ア
    ルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ
    （Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ
    、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキ
    ル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピ
    ロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、
    モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基は
    Ｃ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）
    から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）； ７）Ｃ3-4アルケニルＲ112（ここでＲ112は本明細書に定義されるＲ110又はＲ11 1 を表す）； ８）Ｃ3-4アルキニルＲ112（ここでＲ112は本明細書に定義されるＲ110又はＲ11 1 を表す）； ９）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）； １０）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）； １１）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−
    イル（ここでＲ29は請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29
    プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基
    に連結する）； １２）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−
    イル（ここでＲ29は請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29
    プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基
    に連結する）； １３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は請求項１に定義される通
    りである）； １４）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は請求
    項１に定義される通りである）； １５）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は請求
    項１に定義される通りである）； １６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は請求項１に
    定義される通りである）； １７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１に
    定義される通りである）； １８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
    、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
    る、Ｃ2-5アルケニル； １９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ
    、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得
    る、Ｃ2-5アルキニル； ２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１
    に定義される通りである）； ２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１
    に定義される通りである）；及び ２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ
    、Ｒ54及びＲ55は請求項１に定義される通りである）； 及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5
    アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ
    以上の置換基を有していてもよい］。
  11. 【請求項１１】 Ｚｂが−Ｏ−である、請求項９及び１０のいずれか１項に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 環ＣがＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘ
    テロ原子を含有する９〜１０員の複素芳香族二環式部分である、請求項９、１０
    及び１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1がオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、
    Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシメチル、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-2ハロアルキ
    ル、シアノ、アミノ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-3アルカノイル
    オキシ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルアミノ、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1- 2 アルキルスルファニル、Ｃ1-2アルキルスルフィニル、Ｃ1-2アルキルスルホニ
    ル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキ
    ル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルアミノスルホニル、
    Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニ
    ル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）アミノ
    、又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表す、請求項９、
    １０、１１及び１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ｎが０、１又は２である、請求項９、１０、１１、１２及
    び１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式ＩＩｂの化合物 【化４】 ［式中： 環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義される通りであり、Ｚｂは−Ｏ−であり
    、及び、Ｒ2aは請求項９に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は以下の適合基
    を１つも有さない：水素、置換されているか又は置換されていないＣ1-5アルキ
    ル、ハロゲノ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ2-5アルケニル、フェノキシ又はフェニルＣ 1-5 アルコキシ］、又はその塩。
  16. 【請求項１６】 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル
    ）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（
    キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−
    −４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−
    ４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（
    キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル
    ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（
    ４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−（ピ
    ロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリ
    ン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−
    イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１
    −メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
    −ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−
    トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリ
    フルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （Ｒ，Ｓ）−４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−
    ７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニ
    ルプロポキシ）キナゾリン、 ７−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メ
    チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２
    −モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ７−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メ
    チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イル
    オキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキ
    シ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−
    イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４
    −トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメ
    チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−４−（２−メチルインドル−５
    −イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（２，３−ジメチル
    インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１
    −メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、 ７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−４−（インドル−５−イル
    オキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−
    ２−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−
    １−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
    ポキシ）キナゾリン、 ７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチ
    ルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペ
    リジノプロポキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２
    −メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）
    −６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ
    −メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン、及び ７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキ
    シ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリンから選択される請
    求項９に記載の化合物、又はその塩。
  17. 【請求項１７】 ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−
    （キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メ
    チルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペラジ
    ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１
    −イルプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチ
    ルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、 ７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−
    ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モル
    ホリノエトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピロ
    リジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−メチ
    ルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピペ
    リジノエトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ
    −メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モル
    ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（２−メ
    チルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１
    Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２
    −（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペ
    リジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロ
    ポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキ
    シ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（２−（
    ２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル）ビニル）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（４
    −メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジ
    ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピ
    ペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ
    −メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ）キナゾリン、 ７−（２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ
    ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−イル
    ）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソ
    チオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメ
    トキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシ
    エトキシ）エトキシ）キナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イ
    ルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イ
    ルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドル
    −５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジル
    オキシ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロ
    ポキシ）キナゾリン、 ７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２
    −メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２
    −メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−
    ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ
    −４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メ
    トキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−
    −４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（４
    −ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、 ４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ
    ポキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−
    ７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 （５Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−
    ７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペ
    リジノプロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２
    −（ピロリジン−１−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
    リン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
    −４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−インドル
    −５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル
    −５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）
    プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル
    −５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ
    −４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
    −６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
    −６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プ
    ロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナ
    ゾリン、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２
    −モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−
    ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−
    （ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（１Ｈ
    −ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン、 （２Ｓ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−
    ７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、及び ４−（６−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
    ７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンから選択される請
    求項９に記載の化合物、又はその塩。
  18. 【請求項１８】 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキ
    シ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メ
    チルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（
    ４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（６−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（
    ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（
    ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピ
    ペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
    ７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
    ７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
    ７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
    ７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（
    １−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
    −４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ
    キナゾリン、及び ４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−
    ７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリンから選択
    される請求項９に記載の化合物、又はその塩。
  19. 【請求項１９】 製剤的に許容される塩の形態である、請求項９に記載の化
    合物。
  20. 【請求項２０】 式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法であって、 （ａ）式ＩＩＩの化合物を 【化５】 （式中、Ｒ2及びｍは請求項１に定義される通りであり、Ｌ1は置換し得る部分で
    ある）、式ＩＶの化合物と反応させること； 【化６】 （式中、環Ｃ、Ｒ1、Ｚ及びｎは請求項１に定義される通りである）； （ｂ）式Ｉの化合物又はその塩（式中、少なくと１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、こ
    こでＲ5は請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ
    ）−又は−ＮＲ10−であり、Ｒ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アル
    コキシＣ2-3アルキルを表す）を、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応によ
    り製造してもよいこと： 【化７】 （式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は
    本節に定義される通りであり、ｓは０〜２の整数である） Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩ） （式中、Ｒ5は請求項１に定義される通りであり、Ｌ1は本明細書に定義される通
    りである）； （ｃ）式Ｉの化合物又はその塩（式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
    ここでＲ5は請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（
    Ｏ）−又は−ＮＲ10−であり、ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アル
    コキシＣ2-3アルキルを表す）を、式ＶＩＩの化合物と 【化８】 式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造してもよいこと Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、環Ｃ、Ｚ及びｎは請求項１に定義される通りであり、
    Ｌ1、ｓ及びＸ1は本明細書に定義される通りである）； （ｄ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、
    ここでＸ1は請求項１に定義される通りであり、Ｒ5はＣ1-5アルキルＲ113であっ
    て、Ｒ113は以下の９群の１つから選択される： １）Ｘ19Ｃ1-3アルキル（ここでＸ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ114
    Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ115ＳＯ2−を表し、Ｒ114及びＲ115は同じであっても異な
    っていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
    キルである）； ２）ＮＲ116Ｒ117（ここでＲ116及びＲ117は同じであっても異なっていてもよく
    、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）； ３）Ｘ20Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ20は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−
    ＮＲ118Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ119ＳＯ2−又は−ＮＲ120−を表し、Ｒ118、Ｒ119及
    びＲ120は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又
    はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は請求項１に定義される
    通りである）； ４）Ｒ28（ここでＲ28は請求項１に定義される通りである）； ５）Ｘ21Ｒ29（ここでＸ21は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ121Ｃ（Ｏ）−
    、−ＮＲ122ＳＯ2−又は−ＮＲ123−を表し、Ｒ121、Ｒ122及びＲ123は同じであ
    っても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ
    Ｃ2-3アルキルであり、Ｒ29は請求項１に定義される通りである）； ６）Ｘ22Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ22は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ 124 Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ125ＳＯ2−又は−ＮＲ126−を表し、Ｒ124、Ｒ125及びＲ 126 はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキル
    を表し、Ｒ29は請求項１に定義される通りである）； ７）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）； ８）Ｘ22Ｃ1-4アルキルＲ28（ここでＸ22及びＲ28は請求項１に定義される通り
    である）；及び ９）Ｒ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでｑ、ｒ、Ｘ9、Ｒ54及びＲ55
    は請求項１に定義される通りである）｝を、式ＩＸの化合物を 【化９】 （式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、環Ｃ、Ｚ及びｎは請求項１に定義される通りであり、
    Ｌ1及びｓは本明細書に定義される通りである）式Ｘの化合物と反応させること
    によって製造し得てもよいこと Ｒ113−Ｈ （Ｘ） （ここでＲ113は本明細書に定義される通りである）； （ｅ）式Ｉの化合物又はその塩｛式中、置換基（Ｒ2）mの１つ又はそれ以上は−
    ＮＲ127Ｒ128により表され、ここでＲ127とＲ128のうち片方（他方は水素である
    ）又は両方はＣ1-3アルキルである｝を、置換基（Ｒ2）mがアミノ基である式Ｉ
    の化合物とアルキル化剤との反応によって製造し得ること；又は （ｆ）Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式Ｉの化合物又はその塩を、Ｘ1が−
    Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造してもよいこと； 及び式Ｉの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得
    るために酸又は塩基と反応させることを含む、前記方法。
  21. 【請求項２１】 製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに、請求項９に
    記載の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含む、医薬
    組成物。
  22. 【請求項２２】 抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果のような治
    療を必要とする温血動物においてその効果を生ずるための方法であって、請求項
    １に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前
    記動物へ投与することを含む、前記方法。
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