PT1397335E - Processo de resolução para o ácido (r)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil) acético - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO DE RESOLUÇÃO PARA O ÁCIDO (R)-(-)-2-HIDROXI-2-(2- CLOROFENIL)ACÉTICO" O objectivo de presente invenção é um novo processo de resolução do ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico que torna possivel a preparação do ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético de fórmula (I). 0 composto opticamente activo de fórmula (I) é um dos materiais de partida do composto antiagregante de trombócitos opticamente activo conhecido clopidogrel (Plavix®) (documento WO-99/18110) . O ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico pode ser obtido por processos diferentes /Chem. Ber. 37 S. 3173 (1904), J. Am. Chem. Soc. 55 p 2593 (1933), Chem. Ber. 92 S 1739 (1959)/. São conhecidos da literatura vários processos de preparação do composto opticamente activo de fórmula (I) (Chirality 7 (8) P 652-76 (1995), Buli. Soc. Chim. Fr. (1973) 12, Pt 2, 3330) mas estes têm desvantagens do ponto de vista industrial porque estes utilizam agentes de resolução dispendiosos (alcaloides) ou aplicam processos microbiológicos que requerem grandes volumes e a sua produtividade é baixa. (Documentos EP-A-610048, EP-A-449648, EP-A-527553). J. of Med.
Chemistry 17 (1) p 34-41 (1974) descreve a possibilidade de resolução do ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético pela efedrina. Foi perspectivado encontrar um processo quimico mais 1 vantajoso do que os conhecidos que proporcione um processo tecnicamente mais simples e mais económico para a preparação do composto de fórmula (I).
Inesperadamente, a requerente verificou que os compostos de fórmula qeral (li) formam um sal fracamente solúvel com apenas um enantiómero ou ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico e, deste modo, um dos enantiómeros pode ser removido selectivamente da mistura reaccional do processo de resolução.
De acordo com a invenção, o composto de fórmula (I) é produzido a partir do seu sal diastereomérico sólido formado com um composto de fórmula geral (II) ou é produzido a partir do licor-mãe do processo de resolução e, opcionalmente, a sua pureza óptica é aumentada por recristalização selectiva. 0 processo de acordo com a invenção pode ser realizado, de um modo preferido, num solvente orgânico, por exemplo, em metanol ou numa mistura de água e de um solvente orgânico, por exemplo, numa mistura de água - acetato de etilo ou de água -metanol ou de acetato de isopropilo - metanol - água.
De um modo muito preferido são aplicáveis (1S, 2S) — (+)-1—fenil—2—amino-1,3-propanodiol, (IR,2r)-treo-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-l,3-propanodiol ou L-(+)-lisina como um composto de fórmula geral (II) . /N° de Cat. Aldrich L-( + )-lisina: 16971-4 (2000-1); (IS, 2S)-( + )-1-fenil-2-amino-l,3-propanodiol: 18654-6 (2000-1); (IR,2R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-l,3-propanodiol: A 7070-4 (2000-1)/. 2
Os compostos de fórmula geral (II) são geralmente utilizados numa proporção equimolar em relação ao ácido racémico. 0 processo de resolução é realizado, de um modo preferido, entre 10 °C e 30 °C. A pureza óptica do composto bruto de fórmula (I), deste modo obtido, é de 84-98%. 0 composto de fórmula ( I), numa pureza óptica de quase 100 o 0 r pode ser obtido por uma recristalização do composto bruto de fórmula (I) a 40-100 °C, utilizando tolueno ou acetato de isopropilo como solvente. O solvente é utilizado entre 1,5-10 unidades volumétricas de um modo preferido, 6-8 unidades volumétricas, contabilizadas numa unidade de massa do composto a ser recristalizado.
Outro objectivo da presente invenção consiste em sais do composto de fórmula (I) formados com compostos de fórmula geral (II) . A eficiência deste processo inventado é aumentada pela decomposição do sal diastereométrico formado a partir do ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético e de um composto de fórmula geral (I), o isómero (S)-(+) é racemizado e é resolvido novamente de acordo com a presente invenção. O processo de racemização é um objectivo adicional da presente invenção.
Deste modo, o composto racémico de partida pode ser transformado no enantiómero pretendido quase na totalidade. 3 A racemização pode ser realizada na presença de uma base, de um modo preferido, pode ser utilizado hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio aquosos. A utilização de uma pequena quantidade de solvente aprótico no meio aquoso acelera o processo de racemização. Dimetilssulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, hexametilfosfotriamida ou N-metil-pirrolidona são solventes apróticos preferidos. A racemização é realizada, de um modo preferido, no ponto de ebulição da mistura reaccional na presença de 0,1-0,5 unidades volumétricas de solvente aprótico.
Nos exemplos seguintes são apresentados detalhes adicionais da presente invenção, sem limitar as reivindicações da requerente para o seu conteúdo.
Exemplo 1
Resolução do ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico por (IS,2S)-(+)-l-fenil-2-amino-l,3-propanodiol (O composto de fórmula geral (II) - em que R1 é um grupo hidroximetilo, R2 é um grupo fenilo, R3 é um grupo hidroxilo)
Foi dissolvido ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico (20,0 g 107 mmol) em 60 cm3 de acetato de etilo saturado com água e foi adicionado, a este, (IS,2S)-(+)-l-fenil-2-amino-1,3-propanodiol (18,0 g 107,5 mmol) e, depois, a mistura foi inoculada com um sal formado a partir de (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acetato e (IS,2S)-(+)-l-fenil-2-amino-l,3-propanodiol à temperatura ambiente. 4 A mistura foi agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente, a substância precipitada foi removida por filtração e foi lavada com acetato de etilo e foi seca: foram obtidas 30,7 g de substância cristalina branca. Esta substância foi dissolvida numa mistura de 50 cm3 de água e 15 cm3 de ácido clorídrico a 37% e foi extraida com o éter metil-terc-butilico. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado: foram obtidas 15,3 g de mistura enantiomérica rica em ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético ([a]D20 = +38° (c = 4, álcool metilico/, a pureza óptica é 24%) que pode ser racemizado de acordo com o Exemplo 4 e reciclado no processo. O licor-mãe obtido a partir da resolução foi concentrado, dissolvido na mistura de 15 cm3 de água e 4,0 cm3 de ácido clorídrico a 37% e foi extraido com éter metil-terc-butilico. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados: foram obtidas 4,3 g de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético ([a]D20 = -132,2° (c = 4, álcool metilico) com uma pureza óptica de 84,2%. Este produto foi recristalizado a partir de tolueno, foi filtrado a 60 °C, lavado com tolueno. Após secagem, foram obtidas 3,62 g (19,4 mmol 18,1%) de ácido R-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético ([a]D20 = -157° (c = 4, álcool metilico). 5
Exemplo 2
Resolução do ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico por_(IR,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2-amino-l,3- propanodiol) (composto da fórmula geral (II), em que R1 é um grupo hidroximetilo, R2 é um grupo p-nitrofenilo, R3 é um grupo hidroxilo)
Foi dissolvido ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico (20,0 g 107 mmol) numa mistura de 120 g de acetato de isopropilo, 16 cm3 de metanol e 2 cm3 de água.
Foram adicionadas a isto, 22,8 g (107 mmol) de (IR,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2-amino-l, 3-propanodiol durante um aquecimento suave para auxiliar a dissolução. A mistura foi inoculada, à temperatura ambiente, com sal de (IR,2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2-amino-l,3-propanodiol formado com ácido R-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente e a substância precipitada foi removida por filtração, lavada e seca, foram obtidas 13,6 g de substância cristalina, que é o sal do diol acima e de ácido (R) - (-) -2-hidroxi-2- (2-clorofenil)-acético.
Este sal foi dissolvido em 20 cm3 de água e a solução foi acidificada por 5,7 cm3 de ácido clorídrico concentrado e foi extraída com éter metil-terc-butílico, os extractos foram combinados, secos, concentrados e foram obtidas 5,84 g (31,3 mmol) de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-(2-clorofenil)acético bruto ([a]D20= -151° (c = 4, álcool metílico), a sua pureza óptica é de 96%. 6
Este ácido bruto foi recristalizado a partir de 41 cm3 de tolueno a 60 °C e o produto foi seco. O peso do ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético é de 5,6 g (30,0 mmol). O rendimento é 28%. ([a]D20 = -157 °C (c = 4, álcool metilico). O licor-mãe da resolução foi concentrado, dissolvido em 40 cm3 de água, acidificado com 12,3 cm3 de ácido clorídrico a 37% e foi extraído com éter metil-terc-butílico e a substância obtida rica em ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético que é uma mistura enantiomérica, tem 13,8 g (73,95 mmol) ([a]D20 = +61° (c = 4, álcool metilico), a pureza óptica é 39%. Esta substância é racemizável e é possível a sua reciclagem no processo.
Exemplo 3
Resolução do ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico com L-(+)-lisina (composto de fórmula geral (II) - em que R1 é um grupo carboxilo, R2 é um grupo 3-amino-propilo e R3 é um átomo de hidrogénio)
Foram dissolvidas 15,64 g (107 mmol) de L-(+)-lisina em 60 cm3 de metanol e foram dissolvidas 20 g (107 mmol) de ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico em outros 60 cm3 de metanol. Estas duas soluções foram combinadas e aquecidas até à dissolução total a 40-45 °C. A mistura foi inoculada com sal de L-(+)-lisina do ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético a 40 °C. A mistura foi agitada, a 40 °C, durante duas horas e a 30 °C durante duas horas, depois, foi filtrada e a substância precipitada foi lavada com metanol e seca, foram deste modo 7 obtidas 9,44 g de sal (L)-(+)-lisina do ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético. Este sal seco obtido foi dissolvido em 10 cm3 de água e foi acidificado com 5,4 cm3 de ácido clorídrico a 37% e extraído com éter metil-terc-butilico. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado: foram obtidas 5,3 g de ácido R-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético, ([a]D20 = -153,8° (c = 4, álcool metilico), a pureza óptica é 98%) que foi recristalizado com tolueno (42 cm3) e foi removido por filtração, a 60 °C, e coberto com tolueno. Foram obtidas 5,2 g (27,86 mmol) de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético após secagem. Rendimento: 26% [a]D20 = -157° (c = 4, álcool metilico) . O licor-mãe da resolução foi concentrado, dissolvido em 40 cm3 de água, acidificado com 13,2 cm3 de ácido clorídrico a 37% e foi extraído com éter metil-terc-butilico. Após a evaporação foram obtidas 13,9 g (74,54 mmol) de mistura enantiomérica rica em ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético, ([a]D = +57° (c = 4, álcool metilico) que era racemizável e reciclável no processo.
Exemplo 4
Racemização
Foram dissolvidas 13,5 g da mistura enantiomérica rica em ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético, obtida no Exemplo 3, em 24 cm3 de água e esta foi alcalinizada com 11,56 g (289 mmol) de hidróxido de sódio, foram adicionados 2,4 cm3 de dimetilsulfóxido e a mistura foi agitada durante 5 horas, a 100 °c. 8 A mistura reaccional obtida foi diluída com 20 cm3 de água e acidificada com 24,3 cm3 de ácido clorídrico a 37% (289 mmol) e foi extraída com éter metil-terc-butílico. O extracto foi seco, clarificado com 1,5 g de carvão vegetal activado, filtrado, concentrado e recristalizado a partir de 17,4 cm3 de tolueno a 5 °C, após filtração este foi lavado com tolueno. A substância obtida após a secagem foi 12,8 g (68,6 mmol) de ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético ([a]D20 = 0,0° (c = 4, álcool metilico).
Lisboa, 13 de Janeiro de 2011 9
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético de fórmula (I) OH \ <Ri COOH d) Cl R2— CH — CH -R1 (») R1 NH2 caracterizado por o ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico ser resolvido com uma amina substituída de fórmula geral (II) - em que R1 significa grupo hidroximetilo ou grupo carboxilo, R2 significa grupo fenilo, grupo nitro-fenilo ou grupo alquiloCi-C4 substituído com um grupo amino, R1 significa grupo hidroxilo ou átomo de hidrogénio.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizado (IS, 2S)-( + )-1-fenil-2-amino-l,3-propanodiol abrangido pela fórmula geral (II) como agente de resolução. 1 1 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizado (IR, 2R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol abrangido pela fórmula geral (II) como agente de resolução.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizada L-(+)-lisina abrangida pela fórmula geral (II) como agente de resolução.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser formado o sal do ácido 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético racémico e um composto de fórmula geral (II) - em que o significado de R1, R2 ou R3 é como indicado acima -num solvente orgânico ou numa mistura de água e de um ou mais solventes orgânicos e o sal, separado devido à sua solubilidade diferente em relação ao par de sais diastereoméricos, ser obtido a partir da mistura reaccional e o composto de fórmula (I) ser obtido a partir do sal ou da lixívia mãe da resolução.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pureza óptica do composto bruto de fórmula (I) obtido por resolução ser aumentada por cristalização selectiva.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a cristalização selectiva ser realizada em tolueno ou em acetato de isopropilo.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto de elevada pureza óptica de fórmula (I), obtido por cristalização selectiva, ser separado do solvente a uma temperatura entre +40° e +100 °C.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético obtido por resolução ser racemizado e depois ser devolvido ao processo de resolução. 2 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a racemização ser realizada com um hidróxido de metal alcalino, vantajosamente com hidróxido de sódio.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a racemização ser realizada em água na presença de uma pequena quantidade de solvente aprótico, vantajosamente na presença de dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, triamida do ácido hexametilfosfórico ou N-metil-pirrolidona.
- 12. Sal (IS,2S)-(+)-1-fenil-2-amino-l,3-propanodiol do ácido (S)-(+)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil) acético.
- 13. Sal (IR, 2R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenil)-2-amino-l,3-propanodiol do ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-acético.
- 14. Sal L-(+)-lisina do ácido (R)-(-)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acético. Lisboa, 13 de Janeiro de 2011 3 1/1 OH(I) Fig. 1 R 2 CH - - CH R1 (II) I 3 RJ nh2 Fig. 2
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