JP2002114737A

JP2002114737A - 光学活性ｏ−クロロマンデル酸の製造法

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Publication number: JP2002114737A
Application number: JP2000311103A
Authority: JP
Inventors: Toshiharu Hyoda; 俊治兵田; Hidetoshi Nawata; 英俊縄田
Original assignee: Japan Finichem Co Ltd
Current assignee: Japan Finichem Co Ltd
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2002-04-16

Abstract

(57)【要約】【課題】ｏ−クロロマンデル酸ラセミ体と光学活性ア
ラニンを混合溶解させ、析出する包接錯体を結晶として
分離後、該包接錯体を分解することよりなる高光学純度
ｏ−クロロマンデル酸光学活性体の製造プロセスであ
る。【解決手段】ｏ−クロロマンデル酸ラセミ体と入手容
易かつ安全性の高いアミノ酸である（Ｓ）−（＋）−ア
ラニン又はｏ−クロロマンデル酸ラセミ体と（Ｒ）−
（−）−アラニンを混合溶解させ析出する包接錯体、
（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸・（Ｓ）−
（＋）−アラニン、又は（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマ
ンデル酸・（Ｒ）−（−）−アラニン粗結晶を分離、再
結晶を１〜２回繰り返すことにより精製し、該包接錯体
を、水と疎水性溶媒の２層混合液中で分解し、光学活性
ｏ−クロロマンデル酸を有機溶媒で抽出し、濃縮するこ
とにより、９８〜１００％ｅｅの高光学純度を有する
（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸あるいは（Ｓ）
−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸光学活性体の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ラセミ体のｏ−ク
ロロマンデル酸の光学分割に関し、例えば特開平３−１
２０２８６号公報記載の血液凝固阻止剤の医薬中間体等
および新規光学分割剤として有用な光学活性ｏ−クロロ
マンデル酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性ｏ−クロロマンデル酸及び光学
活性マンデル酸の合成方法として、従来技術１〜４が知
られている。

【０００３】（従来技術１）特開平２−２７５８７７号
公報（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸を、下記式
（３）で示されるとおり、エフェドリンを光学分割剤と
する光学分割法で分割することが記載されている。

【化３】

【０００４】（従来技術２）特開平６−２３７７８９号
公報菌体を使用し、（±）−ｏ−クロロマンデロニトリルよ
り（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の光学活性体
の製造方法が、下記式（４）に示すとおり、記載されて
いる。

【化４】

【０００５】（従来技術３）特開昭５５−１４７２３６
号公報（Ｒ）−（−）−マンデル酸を、下記式（５）に示すと
おり、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを光
学分割剤とする光学分割法で分割することが記載されて
いる。

【化５】

【０００６】（従来技術４）特開昭５８−１１０５号公
報（Ｒ）−（−）−マンデル酸を、下記式（６）に示すと
おり、（Ｓ）−（＋）−アラニンを光学分割剤とする光
学分割法で分割することが記載されている。

【化６】

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従来技術１は、アルカ
ロイド化合物であるエフェドリンを光学分割剤としてｏ
−クロロマンデル酸の光学異性体混合物から一方の光学
活性体を分離する方法である。アルカロイドは、毒性を
有する植物塩基であり、エフェドリンは覚醒剤原料のた
め法的に使用制限がある。また、天然物のため供給量に
問題があり、工業的製造法にスケールアップすることは
困難である。

【０００８】従来技術２は、菌体を使用し、ｏ−クロロ
マンデロニトリルから光学活性ｏ−クロロマンデル酸を
合成する方法である。菌体を使用するため、低濃度且つ
長時間の反応が必要であり、効率よく光学活性ｏ−クロ
ロマンデル酸が得られないということ、また、ｏ−クロ
ロマンデル酸の一方の光学活性体のみの製造に限られる
ことの欠点がある。

【０００９】従来技術３は、入手容易な光学分割剤であ
る光学活性フェネチルアミンを光学分割剤として使用す
るマンデル酸の優れた光学分割技術であり、光学純度９
８％ｅｅ以上のマンデル酸が工業的に製造されている。
しかしながら、光学活性（Ｒ）−（＋）−１−フェニル
エチルアミンによるｏ−クロロマンデル酸ラセミ体のジ
アステレオマー法による光学分割を行ったが、得られた
ｏ−クロロマンデル酸の光学純度は６％ｅｅに過ぎず、
高光学純度のｏ−クロロマンデル酸光学活性体を単離す
ることはできなかった。マンデル酸とｏ−クロロマンデ
ル酸の構造上の違いはｏ位の塩素原子の存在のみである
が、光学活性１−フェニルエチルアミンの分子認識によ
って、一方の光学異性体のみを選択的に取り込むことが
できなかった。分子の構造上のわずかな差異を光学活性
分割剤が認識した結果である。

【００１０】従来技術４は、光学活性アラニンを光学分
割剤として使用するマンデル酸の光学分割法であるが、
ｏ−クロロマンデル酸に関する記載はない。

【００１１】従って、本発明の目的は、新規な光学分割
法、即ち包接錯体を合成するホスト−ゲスト光学分割法
を用いることにより、一方のｏ−クロロマンデル酸の高
光学純度を有する光学異性体を工業規模で提供すること
にある。

【００１２】

【発明が解決するための手段】本発明者らは、分割剤と
して、天然に存在し、かつ化粧品や食品添加剤等に使用
される最も簡単な立体特異構造を有するアミノ酸である
光学活性アラニンを用いて（±）−ｏ−クロロマンデル
酸の光学分割を行うことにより、光学活性ｏ−クロロマ
ンデル酸の簡便な製造方法を見出した。すなわち、ｏ−
クロロマンデル酸と光学活性アラニンを混合反応させ、
包接錯体を合成、分離し、該包接錯体を酸又は溶媒抽出
により分解することにより、光学活性ｏ−クロロマンデ
ル酸が製造できることを見出し、本発明に至った。

【００１３】

【発明の実施形態】本発明に用いる原料のｏ−クロロマ
ンデル酸のラセミ体は下記式（７）の方法で合成するこ
とができる。ｏ−クロロベンズアルデヒドとシアン化水
素あるいはシアン化アルカリと反応させてｏ−クロロマ
ンデロニトリルを形成させ、次いで水性媒体中で加水分
解することにより、目的物であるｏ−クロロマンデル酸
のラセミ体を得ることができる。［Ｃ．Ａ．、８６、１
８９９３４ｘ（１９７６）］

【化７】すなわち、例えば酢酸水溶液にｏ−クロロベンズアルデ
ヒドを冷却下加え、次にシアン化ナトリウム水溶液と反
応させることにより、シアノヒドリン中間体を合成し、
塩酸等の酸性物質で加水分解を行い、副生する塩化アン
モニウムを除去し、分離母液を常法で処理することによ
り、ｏ−クロロマンデル酸のラセミ体を単離することが
できる。

【００１４】本発明はラセミ体のｏ−クロロマンデル酸
の光学分割方法に関するもので、詳しくは下記式（８）

【化８】で示されるラセミ体のｏ−クロロマンデル酸をゲスト分
子、下記式（９）

【化９】で示される（Ｓ）−（＋）−アラニンをホスト分子とし
て作用させ、（Ｓ）−（＋）−アラニン（ホスト分子）
が正確な分子認識により、ラセミ体の一方のエナンチオ
マーである（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸（ゲ
スト分子）を選択的に取り込んだ下記式（１０）

【化１０】で示される（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸・
（Ｓ）−（＋）−アラン包接錯体を結晶として分離し、
該包接錯体を酸または溶媒抽出で分解することにより、
高光学純度を有する（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデ
ル酸を製造することができる。

【００１５】本発明における（Ｒ）−（−）−ｏ−クロ
ロマンデル酸の光学分割機構は、必ずしもこれに制限さ
れるものではないが、下記式（１１）のとおり進行する
ものと思われる。

【化１１】

【００１６】また、本発明はラセミ体のｏ−クロロマン
デル酸の光学分割方法に関するもので、詳しくは下記式
（８）

【化１２】で示されるラセミ体のｏ−クロロマンデル酸をゲスト分
子、下記式（１２）

【化１３】で示される（Ｒ）−（−）−アラニンをホスト分子とし
て作用させ、（Ｒ）−（−）−アラニンの正確な分子認
識により、ラセミ体の一方のエナンチオマーである
（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸（ゲスト分子）
を選択的に取り込んだ下記式（１３）

【化１４】で示される（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸・
（Ｒ）−（−）−アラニン包接錯体を結晶として分離
し、該包接錯体を酸または溶媒抽出で分解することによ
り、高光学純度を有する（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマ
ンデル酸を製造することができる。

【００１７】本発明における（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロ
ロマンデル酸の光学分割機構は、必ずしもこれに制限さ
れるものではないが、下記式（１４）のとおり進行する
ものと思われる。

【化１５】

【００１８】従来用いられてきたアルカロイド化合物の
光学分割剤は毒性を有すること、価格、及び供給量の問
題ゆえ工業的使用に制限がある。しかしながら、本発明
は光学活性体として安全で安価な光学活性アラニンを光
学分割剤としてラセミ体のｏ−クロロマンデル酸に作用
させることより、光学活性ｏ−クロロマンデル酸を簡単
なプロセスで製造することができる。なお、光学活性ア
ラニンは最も分子量の小さい光学活性アミノ酸であり、
ホスト−ゲスト法による分割効率も高い。

【００１９】本発明のホスト−ゲスト法による光学分割
法は、光学分割剤である光学活性アラニンがｏ−クロロ
マンデル酸の光学異性体の立体構造の差異を識別し、一
方の光学異性体と選択的に包接錯体を形成することにあ
る。包接錯体は、該包接錯体ともう一方の光学異性体と
の溶解度差を利用することにより分離できる。該包接錯
体を酸または溶媒抽出等で分解することにより、光学活
性ｏ−クロロマンデル酸を製造することができる。

【００２０】ジアステレオマー法による光学分割ではラ
セミ体のｏ−クロロマンデル酸に対して等モルの光学分
割剤を作用させる必要があるが、ホスト−ゲスト法によ
る光学分割はｏ−クロロマンデル酸の一方の光学異性体
と作用するため光学分割剤はジアステレオマー法の半量
で実施できる。さらにｏ−クロロマンデル酸２分子とア
ラニン１分子で包接錯体が形成されるため、理論的には
ジアステレオマー法の１／４量で光学分割が可能であ
り、高効率、省資源、且つ環境に対する負荷の少ない光
学分割プロセスである。ラセミ体のｏ−クロロマンデル
酸（Ａ）当たりの光学活性アラニン（Ｂ）の包接錯体合
成時の仕込みモル比（Ｂ／Ａ）は、光学純度及び収率を
考慮し、仕込みモル比（Ｂ／Ａ）＝０．２５〜１．００
となるように光学活性アラニンを用いることが好まし
い。

【００２１】包接錯体を形成するための反応は無溶媒条
件下でも可能であるが、通常は溶媒を用いるのが好まし
い。溶媒としては、ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸及
び光学分割剤である光学活性アラニンが溶解し、ｏ−ク
ロロマンデル酸と光学活性アラニンから成る包接錯体が
析出し、包接錯体を形成していないもう一方の光学異性
体を溶解する溶媒が操作上、都合が良い。例えば、水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエ
ステル類、ｎ−へキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン
化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
等の非プロトン性極性溶媒等を単独または２種以上混合
して用いることができるが、特に水の使用が好ましい。

【００２２】溶媒の使用量は、ｏ−クロロマンデル酸及
び光学活性アラニンが溶解し、ｏ−クロロマンデル酸と
光学活性アラニンから成る包接錯体が析出し、包接錯体
を形成していないもう一方の光学異性体を溶解する範囲
が望ましい。通常、ｏ−クロロマンデル酸に対し１〜５
０重量倍の範囲である。

【００２３】ｏ−クロロマンデル酸と光学活性アラニン
の包接錯体合成時の反応温度は、使用する溶媒の融点か
ら沸点の範囲である。例えば、水を溶媒として使用した
場合、ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸および光学活性
アラニンを６０〜９０℃まで加熱溶解し、１０〜３０℃
まで冷却、析出した結晶を濾別することにより、目的と
する光学活性ｏ−クロロマンデル酸と光学活性アラニン
の包接錯体結晶が得られる。過冷却等の場合は、もう一
方の光学異性体が析出し、得られる包接錯体の光学純度
を低下させる原因となるので好ましくない。

【００２４】光学活性ｏ−クロロマンデル酸及び光学活
性アラニンの包接錯体にもう一方の光学活性ｏ−クロロ
マンデル酸が混入して、目的とするｏ−クロロマンデル
酸光学活性体の光学純度が低下する場合は、該包接錯体
の再結晶を繰り返すことにより、精製することができ
る。ほぼ２回の再結晶精製により、該包接錯体の比旋光
度が定常状態に達することにより、光学的に純粋なｏ−
クロロマンデル酸を含有する包接錯体結晶を得ることが
でき、これを分解することにより、高光学純度を有する
ｏ−クロロマンデル酸光学活性体が得られる。

【００２５】光学活性ｏ−クロロマンデル酸と光学活性
アラニンの包接錯体結晶の分解方法は、包接錯体結晶
を、水と疎水性溶媒の混合液に加え、室温で攪拌、光学
活性ｏ−クロロマンデル酸と光学活性アラニンに分解
し、分液することにより、光学活性ｏ−クロロマンデル
酸を得ることができる。また該包接錯体を水に分散し、
塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、または蟻酸、酢酸等の有
機酸を加え、ｐＨ１〜３の酸性水溶液に調整し、室温
付近で攪拌することにより、包接錯体を分解することが
できる。該包接錯体を分解後、反応溶液中の光学活性ｏ
−クロロマンデル酸を疎水性溶媒で抽出し、抽出液を減
圧濃縮することにより、光学活性ｏ−クロロマンデル酸
を得ることができる。

【００２６】本発明で使用される疎水性溶媒の具体例と
しては、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチ
ル等のエステル類、ｎ−へキサン、シクロヘキサン等の
脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。抽出に使用さ
れる疎水性溶媒の使用量は、包接錯体結晶が溶解すれば
特に制限はない。溶媒の使用量は、その種類等により異
なるが、通常、錯体結晶に対し１〜２００重量倍の範囲
である。

【００２７】包接錯体結晶の溶解に使用される水の使用
量は、包接錯体が溶解する量であれば制限はないが、通
常、包接錯体結晶に対し１〜２００重量倍の範囲であ
る。抽出の際の温度は、通常、水および使用する溶媒の
融点〜沸点の範囲から選ばれるが、好ましくは、０〜６
０℃である。

【００２８】溶媒抽出又は酸分解により得られる光学活
性ｏ−クロロマンデル酸は光学純度９７〜１００％ｅｅ
程度である。しかし、もう一方の光学異性体が少量残存
し、光学純度が低下し、９０〜９７％ｅｅとなる場合に
は、再結晶を繰り返すことにより、９９％ｅｅ以上にま
で精製することができる。

【００２９】光学活性ｏ−クロロマンデル酸と光学活性
アラニンの包接錯体結晶の収率は、仕込みモル比、使用
する溶媒及び析出包接錯体結晶の分離温度等に影響を受
けるが、仕込みのラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基
準として２５〜５０％程度である。また、包接錯体分解
後の光学活性ｏ−クロロマンデル酸の収率は、仕込のラ
セミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準として１０〜３０
％程度である。

【００３０】ｏ−クロロマンデル酸ラセミ体と（Ｓ）−
（＋）−アラニンを混合作用させ、析出した（Ｒ）−
（−）−ｏ−クロロマンデル酸・（Ｓ）−（＋）−アラ
ニン包接錯体を分離した分離母液を疎水性溶媒で抽出
し、濃縮することにより、（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロ
マンデル酸が主成分である（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロ
マンデル酸と（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の
混合物を回収することができる。仕込みのｏ−クロロマ
ンデル酸に対する回収率は、包接錯体中の（Ｒ）−
（−）−ｏ−クロロマンデル酸と分離母液からの回収ｏ
−クロロマンデル酸を合わせると定量的である。また、
ｏ−クロロマンデル酸ラセミ体と（Ｒ）−（−）−アラ
ニンを出発原料として包接錯体を合成する場合には、分
離母液から前述したのと同様の操作で（Ｒ）−（−）−
ｏ−クロロマンデル酸を主成分とする（Ｒ）−（−）−
ｏ−クロロマンデル酸と（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマ
ンデル酸の混合物を回収することができる。

【００３１】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限さ
れるものではない。なお、光学純度は、旋光度及び高速
液体クロマトグラフィーにより決定した。

【００３２】参考例１（±）−ｏ−クロロマンデル酸の合成５Ｌのガラス製の四つ口フラスコにｏ−クロロベンズア
ルデヒド６３５．８ｇ（４．５２ｍｏｌ）と水３５３．
２ｇ、酢酸３２７．８ｇ（５．４６ｍｏｌ）を仕込み、
７℃に冷却した。この混合液に２６．４％シアン化ナト
リウム水溶液９８５．１ｇ（５．２０ｍｏｌ）を１５℃
を越えないように滴下した。滴下終了後、３０分間熟成
し、生成するシアノヒドリンをトルエンで抽出した。シ
アノヒドリンの生成率は硝酸銀滴定値により９０．４％
であった。この抽出液を３６％塩酸６８１．４ｇに３時
間で滴下した。その後、脱水管を付け、水と過剰量の塩
酸を脱水留去し、留去後の熱トルエン溶液から副生成す
る塩化アンモニウムを分離除去した。次に該分離母液を
徐冷することにより析出した結晶を分離し、減圧乾燥す
ることにより、収率６１．５％で（±）−ｏ−クロロマ
ンデル酸を５１８．６ｇ（２．７８ｍｏｌ）を得た。含
量９９．４８％（苛性滴定値）、融点８２〜８３℃。
文献記載のｏ−クロロマンデル酸の融点より同定した。
［ＥｄｗａｒｄＬ．Ｃｏｍｐｅｒｅ，Ｊｒ．，Ｊ．
Ｏ．Ｃ．，１９６８，３３，２５６５．］

【００３３】実施例１（±）−ｏ−クロロマンデル酸４６．６ｇ（０．２５ｍ
ｏｌ）と（Ｓ）−（＋）−アラニン２２．４ｇ（０．２
５ｍｏｌ）に水６５．０ｇを加え、７０℃まで昇温し、
加熱溶解した。攪拌下、１時間かけて４５℃まで徐冷す
ることにより、（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸
・（Ｓ）−（＋）−アラニン包接錯体結晶が析出した。
さらに２時間かけて２７℃まで冷却し、この析出結晶を
ろ過分離、減圧乾燥することにより、（Ｒ）−（−）−
ｏ−クロロマンデル酸・（Ｓ）−（＋）−アラニン粗包
接錯体結晶２８．１ｇを得た（ラセミ体のｏ−クロロマ
ンデル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−クロロマンデル酸
量から求めた収率４４．８％）。ＩＲの水酸基の伸縮振
動の吸収変化より包接錯体形成を確認した。なお、分離
母液９３．８ｇには苛性滴定により、ｏ−クロロマンデ
ル酸が０．１３ｍｏｌ、（Ｓ）−（＋）−アラニンが
０．１７ｍｏｌ残存していた。粗包接錯体結晶の分析値：比旋光度［α］_D＝−５８．７゜（Ｃ＝２．３８、Ｈ
_２Ｏ）該包接錯体結晶２７．５ｇを水６０．０ｇにとかして再
結晶し、２０．６ｇの精製包接錯体結晶を得た（ラセミ
体のｏ−クロロマンデル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−
クロロマンデル酸量から求めた収率３４．８％）。元素
分析及び苛性滴定より、包接錯体の組成比（Ｒ）−
（−）−ｏ−クロロマンデル酸／（Ｓ）−（＋）−アラ
ニン＝２／１が求められた。精製包接錯体の分析値：比旋光度［α］_D＝−８８．０゜（Ｃ＝２．３１、Ｈ
_２Ｏ）融点１４６〜１４８℃ 苛性滴定から求めたモル数（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸０．０８７ｍ
ｏｌ（Ｓ）−（＋）−アラニン０．０４４ｍｏｌ元素分析Ｃ_１９Ｈ_２１Ｃｌ_２ＮＯ_８理論値Ｃ４９．３７％、Ｎ３．０３％実測値Ｃ４９．４７％、Ｎ３．０１％ＩＲ３４５０〜３３００ｃｍ^−１（νＯ−Ｈ）１７０３ｃｍ^−１（νＣ＝Ｏ）

【００３４】実施例２実施例１の精製包接錯体結晶２０．１ｇに水８０．２ｇ
および塩酸４０．０ｇ、メチル−ｔ−ブチルエーテル８
０．０ｇを加え、室温で攪拌溶解し包接錯体を分解し
た。（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸を含む有機
層を分液後、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、１
４．４ｇの（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸を得
た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準とした収率
３０．８％）。（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝−１４２．４゜（Ｃ＝１．０、ア
セトン）光学純度９１％ｅｅ融点１００〜１０４℃ さらに、光学純度９１％ｅｅの（Ｒ）−（−）−ｏ−ク
ロロマンデル酸１３．８ｇをトルエン６０．１ｇにとか
して再結晶し、１３．２ｇの（Ｒ）−（−）−ｏ−クロ
ロマンデル酸を得た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸
を基準とした収率２８．３％）。精製（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝−１４８．９゜（Ｃ＝１．０、ア
セトン）光学純度９５％ｅｅ融点１０６〜１０８℃

【００３５】実施例３実施例１の粗包接錯体形成時の分離母液８８．９ｇに塩
酸１８．０ｇを加え、メチル−ｔ−ブチルエーテル５
０．０ｇで抽出し、ｏ−クロロマンデル酸を含む有機層
を分液後、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、２１．
４ｇの（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸を回収し
た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準とした回収
率４６．０％）。（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝＋８９．９゜（Ｃ＝１．０、アセ
トン）光学純度５４％ｅｅ融点９４〜１０１℃

【００３６】実施例４（±）−ｏ−クロロマンデル酸１８６．６ｇ（１．００
ｍｏｌ）と（Ｓ）−（＋）−アラニン４４．６ｇ（０．
５０ｍｏｌ）に水２６０．１ｇを加え、６２℃まで昇温
し、加熱溶解した。攪拌下、１時間かけて４２℃まで徐
冷することにより、（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデ
ル酸・（Ｓ）−（＋）−アラニン包接錯体結晶が析出し
た。さらに３時間かけて２５℃まで冷却し、この析出結
晶をろ過分離し、減圧乾燥することにより、（Ｒ）−
（−）−ｏ−クロロマンデル酸・（Ｓ）−（＋）−アラ
ニン粗包接錯体結晶９１．８ｇを得た（ラセミ体のｏ−
クロロマンデル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−クロロマ
ンデル酸量から求めた収率３８．９％）。なお、分離母
液３７０．３ｇには苛性滴定により、ｏ−クロロマンデ
ル酸が０．５９ｍｏｌ、（Ｓ）−（＋）−アラニンが
０．２９ｍｏｌ残存していた。粗包接錯体結晶の分析値：比旋光度［α］_D＝−７５．６゜（ｃ＝２．４０、Ｈ
_２Ｏ）融点１３８．２℃ 該粗包接錯体９１．３ｇを水２２０．２ｇにとかして再
結晶し、６８．４ｇの包接錯体結晶を得た（ラセミ体の
ｏ−クロロマンデル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−クロ
ロマンデル酸量から求めた収率２９．２％）。なお、分
離母液２１４．９ｇには苛性滴定により、ｏ−クロロマ
ンデル酸が０．０９ｍｏｌ、（Ｓ）−（＋）−アラニン
が０．０５ｍｏｌ残存していた。精製包接錯体結晶（再結晶１回）の分析値：比旋光度［α］_D＝−９３．２゜（ｃ＝２．３４、Ｈ
_２Ｏ）融点１４６．１℃ さらに該包接錯体（再結晶１回）６７．９ｇを水１８
０．２ｇにとかして再結晶し、５５．４ｇの精製包接錯
体結晶を得た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準
とし、苛性滴定のｏ−クロロマンデル酸量から求めた収
率２２．８％）。なお、分離母液１７１．２ｇには苛性
滴定により、ｏ−クロロマンデル酸が０．０５ｍｏｌ、
（Ｓ）−（＋）−アラニンが０．０３ｍｏｌ残存してい
た。精製包接錯体結晶（再結晶２回）の分析値：比旋光度［α］_D＝−９５．４。（Ｃ＝２．３６、Ｈ
_２Ｏ）融点１４７．４℃

【００３７】実施例５実施例４の精製包接錯体（再結晶２回）５４．５ｇに水
２０３．２ｇ、メチル−ｔ−ブチルエーテル２０１．５
ｇを加え、室温で攪拌溶解し、包接錯体を分解した。
（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸を含む有機層を
分液後、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、４１．４
ｇ（０．２２ｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマ
ンデル酸を得た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基
準とした収率２２．２％）。なお、水層２１７．０ｇに
は苛性滴定により、ｏ−クロロマンデル酸が０．０１ｍ
ｏｌ残存していた。（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝−１５４．６゜（Ｃ＝１．０、ア
セトン）光学純度１００％ｅｅ融点１１９．３℃

【００３８】実施例６実施例４の包接錯体形成時分離母液３７０．３ｇと精製
時分離母液（再結晶１回）２１４．９ｇ、精製時分離母
液（再結晶２回）１７１．２ｇの合計７６５．４ｇをメ
チル−ｔ−ブチルエーテル２００．３ｇで抽出し、ｏ−
クロロマンデル酸を含む有機層を分液後、減圧濃縮、減
圧乾燥することにより、１１６．３ｇ（０．６２ｍｏ
ｌ）の（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸を回収し
た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準とした回収
率６２．３％）。なお、水層５７９．２ｇには苛性滴定
により、ｏ−クロロマンデル酸が０．１３ｍｏｌ残存し
ていた。実施例５と実施例６より、ｏ−クロロマンデル
酸のＴｏｔａｌ回収率９８％であった。（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝＋５４．１゜（Ｃ＝１．０、アセ
トン）光学純度２９％ｅｅ融点９９．２℃

【００３９】実施例７（±）−ｏ−クロロマンデル酸４６．５ｇ（０．２５ｍ
ｏｌ）と（Ｓ）−（＋）−アラニン５．６ｇ（０．０６
ｍｏｌ）に水６５．１ｇを加え、７２℃まで昇温し、加
熱溶解した。撹拌下、１時間かけて３１℃まで徐冷する
ことにより、（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸・
（Ｓ）−（＋）−アラニン包接錯体結晶が析出した。さ
らに１時間かけて２５℃まで冷却し、この析出結晶をろ
過分離し、減圧乾燥することにより、（Ｒ）−（−）−
ｏ−クロロマンデル酸・（Ｓ）−（＋）−アラニン粗包
接錯体結晶１５．７ｇを得た（ラセミ体のｏ−クロロマ
ンデル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−クロロマンデル酸
量から求めた収率２８．５％）。なお、分離母液８９．
２ｇには苛性滴定により、ｏ−クロロマンデル酸が０．
１７ｍｏｌ、（Ｓ）−（＋）−アラニンが０．０３ｍｏ
ｌ残存していた。粗包接錯体結晶の分析値：比旋光度［α］_D＝−６２．５゜（ｃ＝２．３５、Ｈ
_２Ｏ）融点１２０〜１２７℃ 該粗包接錯体結晶１５．２ｇを水５０．０ｇにとかして
再結晶し、９．０ｇの精製包接錯体結晶を得た（ラセミ
体のｏ−クロロマンデル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−
クロロマンデル酸量から求めた収率１６．０％）。精製包接錯体結晶の分析値：比旋光度［α］_D＝−８８．６゜（Ｃ＝２．３６、Ｈ
_２Ｏ）融点１３６〜１３９℃

【００４０】実施例８実施例７の精製包接錯体８．４ｇに水４０．５ｇおよび
塩酸２０．０ｇ、メチル−ｔ−ブチルエーテル４０．１
ｇを加え、室温で攪拌溶解し、包接錯体を分解した。
（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸を含む有機層を
分液後、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、６．２ｇ
の（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸を得た（ラセ
ミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準とした収率１３．３
％）。（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝−１３９．４゜（Ｃ＝１．０、ア
セトン）光学純度８６％ｅｅ融点１０６〜１０９℃

【００４１】実施例９実施例７の粗包接錯体形成時の分離母液８４．９ｇに塩
酸２０．０ｇを加え、メチル−ｔ−ブチルエーテル５
０．２ｇで抽出し、ｏ−クロロマンデル酸を含む有機層
を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、２８．７ｇの
（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸を回収した（ラ
セミ体ｏ−クロロマンデル酸を基準とした回収率６１．
６％）。（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝＋３７．０゜（Ｃ＝１．０、アセ
トン）光学純度２２％ｅｅ融点８２〜９０℃

【００４２】実施例１０（±）−ｏ−クロロマンデル酸４６．５ｇ（０．２５ｍ
ｏｌ）と（Ｒ）−（−）−アラニン１２．２ｇ（０．１
４ｍｏｌ）に水６５．２ｇを加え、６９℃まで昇温し、
加熱溶解した。攪拌下、１時間かけて４２℃まで徐冷す
ることにより、（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸
・（Ｒ）−（−）−アラニン包接錯体結晶が析出した。
さらに３時間かけて６℃まで冷却し、この析出結晶をろ
過分離、減圧乾燥することにより、（Ｓ）−（＋）−ｏ
−クロロマンデル酸・（Ｒ）−（−）−アラニン粗包接
錯体結晶２６．３ｇを得た（ラセミ体のｏ−クロロマン
デル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−クロロマンデル酸量
から求めた収率４５．７％）。なお、分離母液８３．０
ｇには苛性滴定により、ｏ−クロロマンデル酸が０．１
３ｍｏｌ、（Ｓ）−（＋）−アラニンが０．０７ｍｏｌ
残存していた。粗包接錯体結晶の分析値：比旋光度［α］_D＝＋６０．９゜（ｃ＝２．３６、Ｈ
_２Ｏ）融点１２２〜１２４℃ 該粗包接錯体２５．８ｇを水６０．２ｇにとかして再結
晶し、１８．１ｇの精製包接錯体結晶を得た（ラセミ体
のｏ−クロロマンデル酸を基準とし、苛性滴定のｏ−ク
ロロマンデル酸量から求めた収率３１．６％）。精製包接錯体結晶（再結晶１回）の分析値：比旋光度［α］_D＝＋８６．８゜（Ｃ＝２．３８、Ｈ
_２Ｏ）融点１２８〜１３２℃ さらに該包接錯体（再結晶１回）１７．６ｇを水５０．
１ｇにとかして再結晶し、１３．５ｇの精製包接錯体結
晶を得た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準と
し、苛性滴定のｏ−クロロマンデル酸量から求めた収率
２３．４％）。精製包接錯体結晶（再結晶２回）の分析値：比旋光度［α］_D＝＋９３．９゜（ｃ＝２．３５、Ｈ
_２Ｏ）融点１４０〜１４３℃

【００４３】実施例１１実施例１０の精製包接錯体（再結晶２回）１３．０ｇに
水６０．０ｇおよび塩酸３０．０ｇ、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル６０．１ｇを加え、室温で攪拌溶解し包接錯
体を分解した。（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸
を含む有機層を分液後、減圧濃縮、減圧乾燥することに
より、９．５ｇの（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル
酸を得た（ラセミ体ｏ−クロロマンデル酸を基準とした
収率２０．５％）。（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値比旋光度［α］_D＝＋１５１．３゜（Ｃ＝１．０、ア
セトン）光学純度９７％ｅｅ融点１０７〜１１０℃

【００４４】実施例１２実施例１０の包接錯体形成時の分離母液８２．４ｇに塩
酸２０．１ｇを加え、メチル−ｔ−ブチルエーテル５
０．１ｇで抽出し、ｏ−クロロマンデル酸を含む有機層
を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、２１．２ｇの
（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸を回収した（ラ
セミ体ｏ−クロロマンデル酸を基準とした回収率４５．
６％）。（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝−８５．７゜（Ｃ＝１．０、アセ
トン）光学純度４２％ｅｅ融点９３〜１０１℃

【００４５】比較例１（特開昭５５−１４７２３６号公
報）（±）−ｏ−クロロマンデル酸５７．０ｇ（０．３１ｍ
ｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン１
５．２ｇ（０．１３ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム７．０
ｇ（０．１８ｍｏｌ）に水１００．０ｇを加え、７０℃
まで加熱溶解した。攪拌下、１時間かけて３９℃まで徐
冷することにより結晶が析出した。さらに１時間、２１
℃まで徐冷後、析出結晶をろ過分離し、減圧乾燥するこ
とにより、ｏ−クロロマンデル酸・（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン粗ジアステレオマー塩結晶４
５．３ｇを得た（ラセミ体のｏ−クロロマンデル酸を基
準とし、苛性滴定のｏ−クロロマンデル酸量から求めた
収率４８．２％）。粗ジアステレオマー塩結晶の分析値：比旋光度［α］_D＝＋５．６゜（ｃ＝１．０２、Ｅｔ
ＯＨ）該ジアステレオマー塩４３．０ｇを水１２０．１ｇにと
かして１回再結晶し、２４．７ｇの精製結晶を得た（ラ
セミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準とし、苛性滴定の
ｏ−クロロマンデル酸量から求めた収率２６．２％）。精製ジアステレオマー塩結晶の分析値：比旋光度［α］_D＝＋７．９゜（ｃ＝０．９９、Ｅｔ
ＯＨ）融点１２８〜１３３℃ 該精製ジアステレオマー塩２３．９ｇに水５０ｇおよび
水酸化ナトリウム７．６ｇを加え、ジアステレオマー塩
を分解した。トルエンを加え（Ｒ）−（＋）−１−フェ
ニルエチルアミンを抽出除去し、水層７２．４ｇに塩酸
１９．０ｇを加えて酸性化し、メチル−ｔ−ブチルエー
テルで抽出し、ｏ−クロロマンデル酸を含む有機層を分
液後、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、１９．６ｇ
の（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸を得た（ラセ
ミ体のｏ−クロロマンデル酸を基準とした粗収率３４．
３％）。（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸の分析値：比旋光度［α］_D＝＋８．９゜（Ｃ＝１．００、アセ
トン）光学純度６％ｅｅ

【００４６】

【発明の効果】本発明によれば、入手容易かつ安全性の
高いアミノ酸である（Ｓ）−（＋）−アラニン、又は
（Ｒ）−（−）−アラニンを光学分割剤として、ラセミ
体のｏ−クロロマンデル酸に作用させ、両者を混合溶解
させ析出する包接錯体、（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマ
ンデル酸・（Ｓ）−（＋）−アラニン、又は（Ｓ）−
（＋）−ｏ−クロロマンデル酸・（Ｒ）−（−）−アラ
ニン粗結晶を分離、再結晶を１〜２回繰り返すことによ
り精製し、該包接錯体を、水と疎水性溶媒の２層混合液
中で攪拌溶解するという簡単な操作で分解し、光学活性
ｏ−クロロマンデル酸を抽出、濃縮することにより、９
８〜１００％ｅｅの高光学純度を有する（Ｒ）−（−）
−ｏ−クロロマンデル酸、又は（Ｓ）−（＋）−ｏ−ク
ロロマンデル酸光学活性体を簡単にかつ効率良く製造す
ることができる。即ち本発明は、（Ｒ）−（−）−ｏ−
クロロマンデル酸あるいは（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロ
マンデル酸光学活性体の工業的製造法を提供するもので
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ｏ−クロロマンデル酸のラセミ体と光学
活性体（Ｓ）−（＋）−アラニンを混合溶解し、析出す
る（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸・（Ｓ）−
（＋）ーアラニン包接錯体を分離し、該包接錯体を酸又
は溶媒抽出により分解することを特徴とする下記式
（１）【化１】で示される（Ｒ）−（−）−ｏ−クロロマンデル酸の製
造方法。
【請求項２】ｏ−クロロマンデル酸のラセミ体と光学
活性体（Ｒ）−（−）−アラニンを混合溶解し、析出す
る（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸・（Ｒ）−
（−）−アラニン包接錯体を分離し、該包接錯体を酸又
は溶媒抽出により分解することを特徴とする下記式
（２）【化２】で示される（Ｓ）−（＋）−ｏ−クロロマンデル酸の製
造方法。