JP4184260B2 - （ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸の分割方法 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、式（Ｉ）の（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸の調製を可能にする、２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸ラセミ体の新規な分割方法である。
式（Ｉ）で表される光学活性化合物は既知光学活性血小板抗凝集化合物、クロピドグレル（プラヴィックス（Ｐｌａｖｉｘ）（登録商標））の出発原料の一つである（国際公開第９９／１８１１０号）。
２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のラセミ体は、様々な方法によって得ることができる。Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、３７巻、３１７３頁（１９０４年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、５５巻、２５９３頁（１９３３年）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９２巻、１７３９頁（１９５９年）。式（Ｉ）で表される光学活性化合物の調製方法としては、文献上いくつかの方法が知られているが（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、７巻（８号）、６５２−７６頁（１９９５年）、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、（１９７３年）１２巻（Ｐｔ２）、３３３０頁）、工業的観点から考えると、これらの方法には、高価な分割剤（アルカロイド）を使用したり、あるいは大容積が必要となる微生物学的方法を利用しており生産性が低いという欠点がある（欧州公開特許Ａ−６１００４８、欧州公開特許Ａ−４４９６４８、欧州公開特許Ａ−５２７５５３）。技術的により簡単かつ安価に式（Ｉ）の化合物を調製するための、既知の方法よりもより有利な化学的方法を発見するための努力がなされてきた。
意外にも、本発明者らは、一般式（ＩＩ）の化合物が２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸ラセミ体の一方のエナンチオマーのみと難溶性塩を形成し、その結果、エナンチオマーの一方を分割工程の反応混合物から選択的に除去できることを見出した。
本発明によれば、一般式（ＩＩ）の化合物を使用して形成される固体のジアステレオマー塩から、あるいは分割工程の母液から式（Ｉ）の化合物が得られ、場合によっては選択的再結晶によってその光学純度を向上させる。
本発明による方法は、好ましくは有機溶媒、例えばメタノール中、または水と有機溶媒の混合物、例えば水−酢酸エチル、水−メタノール、酢酸イソプロピル−メタノール−水混合液中で実施される。
一般式（ＩＩ）の化合物として最も好ましく使用できるのは、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオール、（１Ｒ，２ｒ）−ｔｒｅｏ−（−）−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール、またはＬ−（＋）−リシンである。Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｌ−（＋）−リジン（ｌｉｚｉｎ）：１６９７１−４（２０００−１）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオール：１８６５４−６（２０００−１）、（１Ｒ，２Ｒ）−ｔｒｅｏ−（−）−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール：Ａ７０７０−４（２０００−１）。
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般にラセミ体の酸に対して等モル比で使用される。
分割工程は、好ましくは１０°と３０℃の間で実施される。このようにして得られる式（Ｉ）の粗製化合物の光学純度は８４〜９８％である。式（Ｉ）の粗製化合物を、溶媒としてトルエンまたは酢酸イソプロピルを使用し、４０〜１００℃で再結晶することによって、光学純度がほぼ１００％の式（Ｉ）の化合物が得られる。溶媒は、再結晶に付される化合物の１質量単位に対し１．５〜１０容積単位、好ましくは６〜８容積単位使用する。
本発明のもう一つの目的は、一般式（ＩＩ）の化合物を使用して形成される、式（Ｉ）の化合物の塩である。
（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸および一般式（Ｉ）の化合物から形成されるジアステレオマー塩を分解することによって本発明の方法の効果を向上させ、（Ｓ）−（＋）−異性体をラセミ化し、そのラセミ体を本発明によって再び分割する。
本発明の更なる目的はラセミ化方法である。
それによって、出発ラセミ化合物をほぼ全量所望のエナンチオマーに変換できる。
ラセミ化は、塩基の存在下で実施可能であり、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが使用される。水性媒体に少量の非プロトン性溶媒を添加して使用するとラセミ化の進行が速まる。好ましい非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホトリアミド、またはＮ−メチルピロリドンである。好ましくは、容積単位で０．１〜０．５の非プロトン性溶媒の存在下、反応混合物の沸点でラセミ化を行う。本発明の更なる詳細を以下の実施例に示すが、特許請求の範囲をその内容に限定するものではない。
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオールによる２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸ラセミ体の分割。
（式中、Ｒ１がヒドロキシメチル基、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３がヒドロキシ基である一般式（ＩＩ）の化合物）
２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のラセミ体（２０．０ｇ、１０７ミリモル）を水で飽和した酢酸エチル６０ｃｍ３に溶解し、そこに（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１８．０ｇ、１０７．５ミリモル）を添加し、次いで、室温で（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）アセテート、および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオールから形成された塩を種として添加した。
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混合物を室温で３時間攪拌し、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、３０．７ｇの白色結晶性物質を得た。この物質を水５０ｃｍ３と３７％塩酸１５ｃｍ３の混合物に溶解し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸に富む１５．３ｇのエナンチオマー混合物を得た（［α］Ｄ ２０＝＋３８°（ｃ＝４、メチルアルコール）、光学純度２４％）。実施例４に従ってこれをラセミ化し、工程中にリサイクルすることができる。
分割で得られた母液を濃縮、水１５ｃｍ３と３７％塩酸４．０ｃｍ３の混合物に溶解し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。抽出液をまとめ硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮して４．３ｇの（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸を得た（［α］Ｄ ２０＝−１３２．２°（ｃ＝４、メチルアルコール）、光学純度８４．２％）。この生成物をトルエンで再結晶化し、６０℃で濾過し、トルエンで洗浄した。乾燥後、３．６２ｇ（１９．４ミリモル、１８．１％）の（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸（［α］Ｄ ２０＝−１５７°（ｃ＝４、メチルアルコール））を得た。
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ｔｒｅｏ−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（式中、Ｒ１がヒドロキシメチル基、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３がヒドロキシ基である一般式（ＩＩ）の化合物）による２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸ラセミ体の分割。
２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のラセミ体（２０．０ｇ、１０７ミリモル）を酢酸イソプロピル１２０ｇ、メタノール１６ｃｍ３および水２ｃｍ３の混合液に溶解した。この溶液に、溶解促進のため穏やかに加熱しながら２２．８ｇ（１０７ミリモル）の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ｔｒｅｏ−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールを添加した。この混合物にＲ−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸と一緒にして形成された（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ｔｒｅｏ−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの塩を種として室温で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、沈殿物を濾取、洗浄、乾燥し、上記ジオールとＲ−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸の塩である１３．６ｇの結晶性物質を得た。
この塩を２０ｃｍ３の水に溶解し、その溶液を５．７ｃｍ３の濃塩酸で酸性とし、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出し、抽出液をまとめ、乾燥、濃縮し、５．８４ｇ（３１．３ミリモル）の粗製Ｒ−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸を得た（［α］Ｄ ２０＝−１５１°（ｃ＝４、メチルアルコール）、光学純度９６％）。
この粗製の酸を６０℃で４１ｃｍ３のトルエンで再結晶し、得られたものを乾燥した。粗製Ｒ−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸の重量は５．６ｇ（３０．０ミリモル）であった。収率２８％（［α］Ｄ ２０＝−１５７°（ｃ＝４、メチルアルコール））。
分割で得られた母液を濃縮し、４０ｃｍ３の水に溶解し、１２．３ｃｍ３の３７％塩酸で酸性化し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出し、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸に富むエナンチオマー混合物である物質を１３．８ｇ（７３．９５ミリモル）得た（［α］Ｄ ２０＝＋６１°（ｃ＝４、メチルアルコール）、光学純度３９％）。この生成物はラセミ化可能であり工程中にリサイクルすることができる。
Ｌ−（＋）−リシン（式中、Ｒ１がカルボキシル基、Ｒ２が３−アミノプロピル基、Ｒ３が水素原子である一般式（ＩＩ）の化合物）による２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸ラセミ体の分割。
１５．６４ｇ（１０７ミリモル）のＬ−（＋）−リシンを６０ｃｍ３のメタノールに溶解し、また、別な６０ｃｍ３のメタノールに２０ｇ（１０７ミリモル）の２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のラセミ体を溶解した。これら二つの溶液を一緒にし、全体が溶け合うまで４０〜４５℃に加熱した。この混合物に、４０℃で（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のＬ−（＋）−リシン塩を種として添加した。混合物を４０℃で２時間、３０℃で２時間攪拌し、次いで、濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄し、乾燥して、９．４４ｇの（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のＬ−（＋）−リシン塩を得た。この得られた乾燥塩を１０ｃｍ３の水に溶解し、５．４ｃｍ３の３７％塩酸で酸性化し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、５．３ｇの（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸を得た（［α］Ｄ ２０＝−１５３．８°（ｃ＝４、メチルアルコール）、光学純度９８％）。これをトルエン（４２ｃｍ３）で再結晶し、６０℃で濾過し、トルエンで覆った。乾燥後、５．２ｇ（２７．８６ミリモル）の（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸を得た。収率２６％、［α］Ｄ ２０＝−１５７°（ｃ＝４、メチルアルコール）。
分割で得られた母液を濃縮し、４０ｃｍ３の水に溶解、１３．２ｃｍ３の３７％塩酸で酸性化し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。濃縮後、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸に富んだ１３．９ｇ（７４．５４ミリモル）のエナンチオマー混合物を得た（［α］Ｄ ２０＝＋５７°（ｃ＝４、メチルアルコール））。このものはラセミ化が可能であり、工程にリサイクルできた。
ラセミ化
実施例３で得られた（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸に富む１３．５ｇのエナンチオマー混合物を２４ｃｍ３の水に溶解し、１１．５６ｇ（２８９ミリモル）の水酸化ナトリウムでアルカリ化し、２．４ｃｍ３のジメチルスルホキシドを加え、混合物を１００℃で５時間攪拌した。得られた反応混合物を２０ｃｍ３の水で希釈し、２４．３ｃｍ３の３７％塩酸（２８９ミリモル）で酸性化し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。
実施例３で得られた（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸に富む１３．５ｇのエナンチオマー混合物を２４ｃｍ３の水に溶解し、１１．５６ｇ（２８９ミリモル）の水酸化ナトリウムでアルカリ化し、２．４ｃｍ３のジメチルスルホキシドを加え、混合物を１００℃で５時間攪拌した。得られた反応混合物を２０ｃｍ３の水で希釈し、２４．３ｃｍ３の３７％塩酸（２８９ミリモル）で酸性化し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。
抽出液を乾燥、１．５ｇの活性炭で清澄化し、濾過、濃縮し、１７．４ｃｍ３のトルエンから５℃で再結晶させ、濾過後、トルエンで洗浄した。乾燥後に得られた物質は、１２．８ｇ（６８．６ミリモル）の２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸であった（［α］Ｄ ２０＝０．０°（ｃ＝４、メチルアルコール））。
Claims (13)
- ２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のラセミ体を（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−ｔｈｒｅｏ−（−）−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたはＬ−（＋）−リシンで分割することを特徴とする（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸の調製方法。
- 有機溶媒中または水と１種もしくは複数の有機溶媒との混合液中で、２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のラセミ体と、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−ｔｈｒｅｏ−（−）−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたはＬ−（＋）−リシンとの塩を形成し、その溶解性の相違によってジアステレオマー塩の対から分離してきた塩をその反応混合物から収得し、その塩または分割母液から（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸を収得することを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 分割によって得られた（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸の粗化合物の光学純度を選択的結晶化によって高めることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 選択的結晶化をトルエン中または酢酸イソプロピル中で実施することを特徴とする請求項３に記載の方法。
- 選択的結晶化によって得られる光学純度の高い（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸を＋４０℃と＋１００℃の間の温度で溶媒から分離することを特徴とする請求項３に記載の方法。
- 分割によって得られた（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸をラセミ化し、次いで、ラセミ化物を分割工程に戻すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- ラセミ化をアルカリ金属水酸化物で実施する請求項６に記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項７に記載の方法。
- ラセミ化を少量の非プロトン性溶媒の存在する水中で実施することを特徴とする請求項６に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはＮ−メチルピロリドンである請求項９に記載の方法。
- （１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸塩。
- （１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ｔｈｒｅｏ−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸塩。
- （Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸のＬ−（＋）−リシン塩。
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