ES2312562T3 - Procedimiento para aislar y purificar (1rs,2rs)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para el aislamiento y la purificación de (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol en forma de sacarinato a partir de una mezcla consistente en los diastereoisómeros (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y (1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, y en caso dado impurezas, caracterizado porque la mezcla se somete a reacción con sacarina en un medio de reacción líquido a 20ºC y bajo presión normal con una polaridad de como mínimo 38 kcal/mol y el precipitado cristalino de sacarinato del diastereoisómero (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol así obtenido se separa de las aguas madre.
Description
Procedimiento para aislar y purificar
(1RS,2RS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para el aislamiento y la purificación de
(1RS,2RS)-2-[(dimeti-
lamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol como sacarinato a partir de una mezcla consistente en los diastereoisómeros (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y (1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y, en caso dado, impurezas.
lamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol como sacarinato a partir de una mezcla consistente en los diastereoisómeros (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y (1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y, en caso dado, impurezas.
El principio farmacéutico
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
que también se puede obtener en el mercado bajo la denominación
tramadol, se utiliza frecuentemente como analgésico en su forma
clorhidrato. Normalmente, este principio activo se obtiene mediante
una reacción de Grignard, entre otros métodos. En este proceso, se
obtiene el diastereoisómero (1RS,2RS) mezclado con el
diastereoisómero (1SR,2RS) correspondiente, del que ha de ser
separado antes de la formulación para obtener un medicamento.
Ya se conocen diferentes procedimientos para
separar el diastereoisómero (1RS,2RS) del diastereoisómero
(1SR,
2RS) correspondiente. Estos procedimientos se basan, entre otras, en la reacción de la mezcla diastereoisomérica (1RS/2RS)/(1SR,2RS) con ácidos inorgánicos y cristalización fraccionada subsiguiente a partir de disolventes orgánicos. Una desventaja de estos procedimientos consiste en que, en cada caso, se obtienen varias fracciones que han de ser procesadas por separado, lo que reduce la rentabilidad de los procedimientos. Además, la utilización de ácidos inorgánicos concentrados puede conducir a la aparición de productos de descomposición no deseados que dificultan la purificación del diastereoisómero (1RS,2RS) y reducen su rendimiento. Además, en general, con los procedimientos conocidos sólo se logra una separación del diastereoisómero (1RS,2RS) cuando la proporción de éste en la mezcla diastereoisomérica a separar es igual o superior a aproximadamente el 75%.
2RS) correspondiente. Estos procedimientos se basan, entre otras, en la reacción de la mezcla diastereoisomérica (1RS/2RS)/(1SR,2RS) con ácidos inorgánicos y cristalización fraccionada subsiguiente a partir de disolventes orgánicos. Una desventaja de estos procedimientos consiste en que, en cada caso, se obtienen varias fracciones que han de ser procesadas por separado, lo que reduce la rentabilidad de los procedimientos. Además, la utilización de ácidos inorgánicos concentrados puede conducir a la aparición de productos de descomposición no deseados que dificultan la purificación del diastereoisómero (1RS,2RS) y reducen su rendimiento. Además, en general, con los procedimientos conocidos sólo se logra una separación del diastereoisómero (1RS,2RS) cuando la proporción de éste en la mezcla diastereoisomérica a separar es igual o superior a aproximadamente el 75%.
En el documento US 5,877,351 se describe un
procedimiento para el aislamiento y la purificación del
diastereoisómero (1RS,2RS) de una mezcla de reacción que, además de
la mezcla diastereoisomérica (1RS,2RS)/(1SR,2RS), también presenta
impurezas de la reacción de Grignard precedente. De acuerdo con este
procedimiento, se logra una separación del diastereoisómero
(1RS,2RS) en forma del bromhidrato correspondiente mediante la
adición de una disolución acuosa de bromuro de hidrógeno a la
mezcla de reacción. Este procedimiento tiene la desventaja de que
el bromhidrato obtenido normalmente ha de ser transformado en la sal
clorhidrato correspondiente antes de su formulación para producir un
medicamento.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consistía en poner a disposición un procedimiento para el
aislamiento y la purificación de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
mediante el cual este principio activo no sólo se obtuviera con una
alta pureza y muy buenos rendimientos, sino que también se
encontrara en forma de un compuesto que pudiera ser utilizado
directamente para producir un medicamento.
De acuerdo con la invención, este objetivo se
resuelve mediante un procedimiento para el aislamiento y la
purificación de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
en forma de sacarinato a partir de una mezcla consistente en los
diastereoisómeros
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
y
(1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
y en caso dado impurezas, procedimiento en el que esta mezcla se
somete a reacción con sacarina en un medio de reacción líquido con
una polaridad de como mínimo 38 kcal/mol, el precipitado cristalino
del sacarinato del diastereoisómero
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
así obtenido se separa de las aguas madre, dado el caso se lava al
menos una vez y/o dado el caso se recristaliza al menos una vez y a
continuación se seca.
En el sentido de la presente invención, por
"polaridad" se entiende la polaridad de disolvente E_{T}
(30) determinada empíricamente, que se determina con ayuda del
colorante de betaína
piridinio-N-fenolato con
solvatocromismo negativo de la fórmula I siguiente, mediante
medición de la banda de absorción de onda ultralarga en la zona
visible/infrarrojo cercano (Vis/IRC).
\vskip1.000000\baselineskip
El método para determinar estos valores E_{T}
(30) y también los valores correspondientes para numerosos medios
de reacción se describen, por ejemplo, en C. Reichardt, Chem. Rev.
1994, 94, páginas 2319-2358, en C. Reichardt y G.
Schäfer, Liebigs Ann., 1995, páginas 1579-1582 y en
R. Eberhardt y col., 1997, Liebigs Ann./Recueil, páginas
1195-1199.
En una forma de realización preferente del
procedimiento según la invención se utiliza un medio de reacción
con una polaridad de como mínimo 45 kcal/mol, de forma especialmente
preferente de como mínimo 55 kcal/mol.
En el sentido de la presente invención, por
"diastereoisómero
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol"
se entiende el racemato de los compuestos de las fórmulas IIa y IIb
mostradas a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El enantiómero de fórmula IIa es el
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
el enantiómero de fórmula IIb es el
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
\newpage
En el sentido de la presente invención, por
"diastereoisómero
(1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol"
se entiende el racemato de los compuestos de las fórmulas IIIa y
IIIb mostradas a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, la mezcla de diastereoisómeros
(1RS,2RS)/(1SR,2RS) presenta como mínimo un 50% en peso,
preferentemente como mínimo un 60% en peso, del diastereoisómero
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol.
En una forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, además de agua a 20ºC y bajo
presión normal, como medio de reacción líquido se utiliza un
compuesto orgánico de bajo peso molecular con la polaridad
indicada, tal como un alcohol alifático, preferentemente de 1 a 4
átomos de carbono; una cetona alifática, preferentemente de 3 a 7
átomos de carbono; un éster alifático, preferentemente de 2 a 6
átomos de carbono; un éster alifático y/o aromático,
preferentemente de 7 a 12 átomos de carbono; un éter alifático o
aromático, preferentemente un éter alifático de 4 a 6 átomos de
carbono; un haluro de alquilo, preferentemente de 1 a 2 átomos de
carbono; un nitrilo alifático o aromático; un poliol,
preferentemente un poliol de 2 a 10 átomos de carbono; o una mezcla
de como mínimo dos de estos compuestos anteriormente mencionados. De
forma especialmente preferente, como medio de reacción líquido para
el procedimiento según la invención se utiliza agua, metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, acetato de etilo, acetato de
n-butilo, formiato de metilo, metil etil cetona,
diisopropil éter, anisol, etilenglicol, propilenglicol, acetona o
una mezcla de como mínimo dos de estos compuestos anteriormente
mencionados. Las mezclas de agua y etanol o agua y acetona son
mezclas totalmente preferentes de agua y un compuesto orgánico.
Cuando en el procedimiento según la invención se
utiliza una mezcla de agua y uno de los compuestos orgánicos
anteriormente mencionados, dicha mezcla preferente presenta entre un
60 y un 95% en peso del compuesto orgánico y entre un 5 y un 40% en
peso de agua, de forma especialmente preferente entre un 70 y un 90%
en peso del compuesto orgánico y entre un 10 y un 30% en peso de
agua, de forma totalmente preferente entre un 75 y un 85% en peso
del compuesto orgánico y entre un 15 y un 25% en peso de agua, en
cada caso con respecto a la cantidad total de medio de reacción.
En otra forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, la mezcla de los diastereoisómeros
(1RS,2RS)/(1SR/2RS), y en caso dado impurezas, se enfría durante la
reacción con la sacarina y/o inmediatamente después de la misma. La
temperatura a ajustar para un rendimiento óptimo del
diastereoisómero (1RS,2RS) depende, por ejemplo, del medio de
reacción utilizado y puede ser determinada por los especialistas con
ayuda de sencillos ensayos preliminares. Preferentemente, la mezcla
se enfría a una temperatura de entre 2 y 15ºC, de forma
especialmente preferente de entre 5 y 10ºC, debiendo permanecer el
medio de reacción en estado líquido a dichas temperaturas.
También es preferente agitar el medio de
reacción antes de separar el precipitado cristalino. El tiempo de
agitación de la mezcla de reacción necesario para obtener un
rendimiento óptimo del diastereoisómero (1RS,2RS) deseado depende,
por ejemplo, del medio de reacción utilizado o de la temperatura, y
puede ser determinado por los especialistas con ayuda de sencillos
ensayos preliminares. Preferentemente, el medio de reacción se
agita durante 5 a 25 horas, de forma especialmente preferente
durante 10 a 20 horas. Como dispositivos de agitación entran en
consideración los dispositivos de agitación habituales y conocidos
por los especialistas, por ejemplo un agitador de ancla.
La separación del precipitado cristalino de las
aguas madre se puede llevar a cabo mediante los métodos habituales
conocidos por los especialistas. Preferentemente, la separación del
precipitado cristalino se lleva a cabo por centrifugación,
filtración por aspiración, decantación o una combinación de como
mínimo dos de estos métodos anteriormente mencionados.
En caso dado, puede resultar ventajoso lavar una
o varias veces el precipitado cristalino separado con el fin de
aumentar la pureza del sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Para lavar el precipitado cristalino
preferentemente se utiliza el medio de reacción en el que también se
ha llevado a cabo la reacción con la sacarina.
Preferentemente, el medio de reacción utilizado
para el lavado del precipitado se enfría para evitar que el
precipitado cristalino se disuelva parcial o totalmente en él.
Preferiblemente, el medio de reacción se enfría a una temperatura
de 2 a 15ºC, de forma especialmente preferente de 5 a 10ºC.
Para aumentar aún más la pureza del
diastereoisómero (1RS,2RS) también puede resultar ventajoso
recristalizar una o varias veces el precipitado cristalino del
sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol,
o agitar dicho precipitado en un medio adecuado. Esta
recristalización puede llevarse a cabo mediante los métodos
habituales conocidos por los especialistas. Para la recristalización
del precipitado cristalino preferentemente se utiliza el medio de
reacción en el que se ha llevado a cabo la reacción con la
sacarina.
El secado del precipitado cristalino obtenido
después de la reacción con sacarina o del precipitado lavado y/o
recristalizado puede llevarse a cabo mediante los métodos habituales
conocidos por los especialistas. Preferentemente, durante la
separación de las aguas madre mediante filtración por aspiración o
inmediatamente después de la misma ya se lleva a cabo un secado del
precipitado cristalino al aire y/o un secado en armario de secado,
en caso dado aplicando vacío. Cuando el precipitado se seca en un
armario de secado, la temperatura preferente oscila entre 35
y 45ºC.
y 45ºC.
En otra forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, la mezcla de diastereoisómeros
(1RS/2RS)/(1SR,2RS) a separar se somete a reacción con la sacarina
directamente después de la reacción de Grignard llevada a cabo para
la producción de la mezcla, es decir, sin ninguna purificación. En
este caso, la mezcla presenta como impurezas productos secundarios
procedentes de la reacción de Grignard. Esta reacción de Grignard y
los posibles productos secundarios producidos con ella se describen,
por ejemplo, en el documento US 5,877,351. La descripción
correspondiente se incorpora aquí como referencia y, en
consecuencia, forma parte de la exposición.
No obstante, la mezcla de diastereoisómeros
(1RS/2RS)/(1SR,2RS) a separar también se puede librar de impurezas
antes de la reacción con la sacarina, por ejemplo mediante
destilación a presión reducida, tal como se describe por ejemplo en
los documentos US 5,877,351 o US 3,652,589.
La reacción de Grignard para la preparación de
la mezcla de diastereoisómeros también se puede llevar a cabo en
presencia de un aditivo, por ejemplo en presencia de una amina o un
éter, para obtener una mejor proporción de diastereoisómeros
(1RS/2RS)/(1SR,2RS), tal como se describe por ejemplo en el
documento WO 99/61405.
El sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
obtenido mediante el procedimiento según la invención es adecuado
para ser utilizado directamente en la formulación de un medicamento.
No obstante, en caso necesario, el principio activo
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
también se puede obtener en forma de una base libre a partir del
sacarinato.
Por consiguiente, en otra forma de realización
preferente del procedimiento según la invención, el sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
se libera mediante la reacción con una base adecuada, por ejemplo
hidróxido de sodio, en un disolvente orgánico adecuado o en una
mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo tetrahidrofurano o
tolueno. Para ello, la base se utiliza en una cantidad equimolar o
en exceso con respecto al sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Después, la base libre del diastereoisómero (1RS,2RS) así obtenida
se puede purificar y aislar mediante los métodos habituales
conocidos por los especialistas.
La base libre del diastereoisómero (1RS,2RS) se
puede transformar en las sales de principio activo correspondientes
mediante la reacción con los ácidos correspondientes de acuerdo con
los métodos habituales conocidos por los especialistas. La
conversión del
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
en su sal clorhidrato correspondiente se puede llevar a cabo, por
ejemplo, mediante reacción con una disolución acuosa de cloruro de
hidrógeno.
El procedimiento según la invención tiene la
ventaja de que permite obtener el principio activo
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
con un rendimiento excelente y una altísima pureza. Otra ventaja
consiste en que, después de su aislamiento y purificación, el
principio activo se encuentra en forma del sacarinato
correspondiente, que puede ser utilizado directamente para la
formulación de un medicamento y no ha de ser convertido mediante
otros pasos de procedimiento en otra sal fisiológicamente
compatible, como por ejemplo en el clorhidrato correspondiente.
La pureza del diastereoisómero (1RS,2RS) o de
una sal correspondiente, es decir, la proporción de los
diastereoisómeros (1RS,2RS)/(1SR/2RS) en el producto obtenido
mediante el procedimiento según la invención, se puede determinar
de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los
especialistas. Preferentemente, la proporción de los
diastereoisómeros se determina mediante HPLC en una columna de acero
V2A (longitud 12,5 cm, diámetro 3,0 mm) y una fase quiral Nucleosil
100-5\mu C8 HD contra un patrón adecuado,
ajustándose el caudal a 0,7 ml/min y la temperatura a 25ºC. La
detección tiene lugar a una longitud de onda de 270 nm.
La invención se explica a continuación por medio
de ejemplos. Estas explicaciones sólo han de ser consideradas como
ejemplos.
En los Ejemplos 1 a 5 según la invención se
utiliza una mezcla consistente en
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
y
(1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
y otras impurezas obtenida a partir de la reacción de Grignard
según el documento US 3,652,589. La mezcla de los diastereoisómeros
y las impurezas así obtenida se utilizó en los Ejemplos 1 a 5
directamente después de la reacción de Grignard, es decir, sin
ninguna purificación adicional.
En un recipiente de reacción de pared doble de
10 litros con agitador de ancla eléctrico, condensador de reflujo,
termómetro y equipo de refrigeración/calefacción (firma Huber,
Unistat 161 W) se disolvieron 1,5 kg de la mezcla obtenida mediante
la reacción de Grignard arriba indicada en 5,0 litros de etanol con
una polaridad de 51,9 kcal/mol a una temperatura de 20ºC. A esta
solución se añadieron 1,04 kg de sacarina. A continuación, esta
mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 8ºC y se agitó
durante 16 horas a esta temperatura. En este proceso se formó un
precipitado cristalino de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
que se separó de las aguas madre mediante filtración por aspiración
en vacío con una frita de tamaño G3. A continuación, el precipitado
se lavó dos veces con 2,0 litros de etanol cada vez, el cual había
sido enfriado previamente a una temperatura de 8ºC, y después se
secó en un armario de secado en vacío a una temperatura de 40ºC y
una presión de 20 mbar durante 16 horas. El rendimiento del producto
así obtenido fue de 1,90 kg (correspondiente a un 75% del valor
teórico calculado), con un contenido de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
> 95% en peso.
En un recipiente de reacción de pared doble de
20 litros con agitador de ancla eléctrico, condensador de reflujo,
termómetro y equipo de refrigeración/calefacción (firma Huber,
Unistat 161 W) se disolvieron 1,5 kg de la mezcla obtenida mediante
la reacción de Grignard arriba indicada en 12,5 litros de acetato de
etilo con una polaridad de 38,1 kcal/mol a una temperatura de 20ºC.
A esta solución se añadieron 1,04 kg de sacarina. A continuación,
esta mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 8ºC y se
agitó durante 16 horas a esta temperatura. En este proceso se formó
un precipitado cristalino de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
que se separó de las aguas madre mediante filtración por aspiración
en vacío en una frita de tamaño G3. El precipitado cristalino se
lavó dos veces con 2,0 litros de acetato de etilo cada vez, el cual
había sido enfriado previamente a una temperatura de 8ºC, y a
continuación se secó en un armario de secado en vacío a una
temperatura de 40ºC y una presión de 20 mbar durante 16 horas. El
rendimiento del producto así obtenido fue de 2,16 kg
(correspondiente a un 85% del valor teórico calculado), con un
contenido de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
> 92% en peso.
En un recipiente de reacción de pared doble de
10 litros con agitador de ancla eléctrico, condensador de reflujo,
termómetro y equipo de refrigeración/calefacción (firma Huber,
Unistat 161 W) se disolvieron 1,5 kg de la mezcla obtenida mediante
la reacción de Grignard arriba indicada en 4,0 litros de etanol y
1,0 litros de agua con una polaridad de 53,7 kcal/mol a una
temperatura de 20ºC. A esta solución se añadieron 1,04 kg de
sacarina. A continuación, esta mezcla de reacción se enfrió a una
temperatura de 8ºC y se agitó durante 16 horas a esta temperatura.
En este proceso se formó un precipitado cristalino de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
que se separó de las aguas madre mediante filtración por aspiración
en vacío a través de una frita de tamaño G3. El precipitado
cristalino se lavó dos veces con 2,0 litros de etanol cada vez, el
cual había sido enfriado previamente a una temperatura de 8ºC, y a
continuación se secó en un armario de secado en vacío a una
temperatura de 40ºC y una presión de 20 mbar durante 16 horas. El
rendimiento del producto así obtenido fue de 1,53 kg
(correspondiente a un 60% del valor teórico calculado), con un
contenido de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
> 99% en peso.
En un recipiente de reacción de pared doble de
10 litros con agitador de ancla eléctrico, condensador de reflujo,
termómetro y equipo de refrigeración/calefacción (firma Huber,
Unistat 161 W) se disolvieron 1,5 kg de la mezcla obtenida mediante
la reacción de Grignard arriba indicada en 5,0 litros de agua con
una polaridad de 63,1 kcal/mol a una temperatura de 20ºC. A esta
solución se añadieron 1,04 kg de sacarina. A continuación, esta
mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 8ºC y se agitó
durante 16 horas a esta temperatura. En este proceso se formó un
precipitado cristalino de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
que se separó de las aguas madre mediante filtración por aspiración
en vacío a través de una frita de tamaño G3. El precipitado
cristalino se lavó dos veces con 2,0 litros de etanol cada vez, el
cual había sido enfriado previamente a una temperatura de 8ºC, y a
continuación se secó en un armario de secado en vacío a una
temperatura de 40ºC y una presión de 20 mbar durante 16 horas. El
rendimiento del producto así obtenido fue de 2,16 kg
(correspondiente a un 85% del valor teórico calculado), con un
contenido de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
> 90% en peso.
En un recipiente de reacción de pared doble de
20 litros con agitador de ancla eléctrico, condensador de reflujo,
termómetro y equipo de refrigeración/calefacción (firma Huber,
Unistat 161 W) se disolvió 1,0 kg de la mezcla obtenida mediante la
reacción de Grignard arriba indicada en 14 litros de acetona con una
polaridad de 42,2 kcal/mol a una temperatura de 20ºC. A esta
solución se añadieron 0,69 kg de sacarina. A continuación, esta
mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 8ºC y se agitó
durante 16 horas a esta temperatura. En este proceso se formó un
precipitado cristalino de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
que se separó de las aguas madre mediante filtración por aspiración
en vacío a través de una frita de tamaño G3. El precipitado
cristalino se lavó dos veces con 3 litros de acetona cada vez, la
cual había sido enfriado previamente a una temperatura de 8ºC, y a
continuación se secó en un armario de secado en vacío a una
temperatura de 40ºC y una presión de 20 mbar durante 16 horas. El
rendimiento del producto así obtenido fue de 1,09 kg
(correspondiente a un 64% del valor teórico calculado), con un
contenido de sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
> 96% en peso.
Claims (21)
1. Procedimiento para el aislamiento y la
purificación de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
en forma de sacarinato a partir de una mezcla consistente en los
diastereoisómeros (1RS,2RS)-2-[(dimetila-
mino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y (1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, y en caso dado impurezas, caracterizado porque la mezcla se somete a reacción con sacarina en un medio de reacción líquido a 20ºC y bajo presión normal con una polaridad de como mínimo 38 kcal/mol y el precipitado cristalino de sacarinato del diastereoisómero (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol así obtenido se separa de las aguas madre.
mino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y (1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, y en caso dado impurezas, caracterizado porque la mezcla se somete a reacción con sacarina en un medio de reacción líquido a 20ºC y bajo presión normal con una polaridad de como mínimo 38 kcal/mol y el precipitado cristalino de sacarinato del diastereoisómero (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol así obtenido se separa de las aguas madre.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el precipitado se lava como mínimo una
vez y/o se recristaliza como mínimo una vez y a continuación se
seca.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el medio de reacción presenta una
polaridad de como mínimo 45 kcal/mol, preferentemente de como
mínimo 55 kcal/mol.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla
presenta como mínimo un 50% en peso, preferentemente como mínimo un
60% en peso, del diastereoisómero
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, como medio de
reacción, se utiliza agua, un alcohol alifático, una cetona
alifática, un éster alifático, un éster alifático y/o aromático, un
éter alifático y/o aromático, un poliol, un haluro de alquilo, un
nitrilo alifático o aromático, o una mezcla de como mínimo dos de
estos compuestos anteriormente mencionados.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque como medio de reacción se utiliza agua,
un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono, una cetona alifática de 3 a
7 átomos de carbono, un éster alifático de 2 a 6 átomos de carbono,
un éster alifático y/o aromático de 7 a 12 átomos de carbono, un
éter alifático de 4 a 6 átomos de carbono, un haluro de alquilo de
1 a 2 átomos de carbono, un nitrilo alifático o aromático, un
poliol de 2 a 10 átomos de carbono o una mezcla de como mínimo dos
de estos compuestos anteriormente mencionados.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6,
caracterizado porque como medio de reacción se utiliza agua,
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, acetato de etilo, acetato de
n-butilo, formiato de metilo, metil etil cetona,
diisopropil éter, anisol, etilenglicol, propilenglicol, acetona o
una mezcla de como mínimo dos de estos compuestos anteriormente
mencionados.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque como medio de reacción se utiliza una
mezcla de agua y etanol o de agua y acetona.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque se utiliza una
mezcla consistente en el 60 al 95% en peso de un compuesto orgánico
y del 5 al 40% en peso de agua, preferentemente del 70 al 90% en
peso de un compuesto orgánico y del 10 al 30% en peso de agua, de
forma especialmente preferente del 75 al 85% en peso de un
compuesto orgánico y del 15 al 25% en peso de agua, en cada caso con
respecto a la cantidad total de medio de reacción.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la mezcla se
enfría durante la reacción con la sacarina o inmediatamente después
de la misma.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque la mezcla se enfría a una temperatura de
2 a 15ºC, preferentemente de 5 a 10ºC.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la mezcla se
agita antes de la separación del precipitado cristalino.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque la mezcla se agita durante 5 a 25 horas,
preferentemente durante 10 a 20 horas.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el precipitado
se separa de las aguas madre mediante centrifugación, filtración
por aspiración, decantación o una combinación de estos métodos.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 14, caracterizado porque el lavado del
precipitado se realiza con el medio de reacción.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado porque el medio de reacción se enfría.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque el medio de reacción se enfría a una
temperatura de 2 a 15ºC, preferentemente de 5 a 10ºC.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la mezcla
presenta, como impurezas, productos secundarios procedentes de la
reacción de Grignard para la producción de la mezcla de
diastereoisómeros
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
y
(1SR,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el sacarinato
de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
se libera en un disolvente o en una mezcla de disolventes con como
mínimo una base, y la base libre de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
así obtenida se purifica y aísla mediante métodos habituales.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado porque la base se utiliza en una cantidad
equimolar o en exceso con respecto al sacarinato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 19 ó 20, caracterizado porque el
(1RS,2RS)-2-[(dimetilami-
no)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol se convierte en la sal de principio activo correspondiente mediante reacción con un ácido.
no)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol se convierte en la sal de principio activo correspondiente mediante reacción con un ácido.
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