DE2854308A1

DE2854308A1 - Anticholinergische substanzen mit antisekretorischer wirkung, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2854308A1
Application number: DE19782854308
Authority: DE
Inventors: Nicholas Stephen Bodor
Original assignee: Interx Research Corp
Current assignee: Recordati Industria Chimica e Farmaceutica SpA
Priority date: 1977-12-16
Filing date: 1978-12-15
Publication date: 1979-06-21
Also published as: AT366380B; IE48012B1; GB2010270A; CA1102345A; IE782499L; NO784229L; IT1101735B; SE7812911L; NL7812257A; FR2422624B1; FR2422624A1; IT7830735A0; AU4264678A; AR222478A1; JPS5498711A; ES476048A1; DK534178A; NO148776C; ATA901478A; GB2010270B

Description

^!854308

INTERx RESEARCH CORPORATION

Lawrence, Kansas 66o44 V.St.A.

Anticholinergische Substanzen raib antisekretoriseher Wirkung, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft bestimmte Anticholinergika mit antisekretorischer Wirkung, insbesondere "weiche" anticholinergische und antisekretorische Substanzen, die entsprechend im wesentlichen anticholinergisch und antisekretorisch wirken und in der kosmetischen wie therapeutischen Anwendung nur geringe Toxizität aufweisen sowie pharmazeutische

und kosmetische Mittel, die diese Substanzen enthalten, einschließlich ihrer Anwendung.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln

R c - C - X - CH - N ^- iß (I)

RO-C-X- CH -N^ Y⁰ (II), R₄ 0

in denen bedeuten:

N^ ein tertiäres Amin,

ein ungesättigtes Arain,

909825/087A

7S AT 207 BOD ^SI

^SI/rm

Rp, R-, und Rjj zugleich oder unabhängig

H, eine offenkettige C.- bis Cq-

Alkylgruppe,
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-

gruppe mit bis zu 8 C-Atomen, eine C₁- bis Cg-Alkoxyalkylgruppe, eine C.- bis Cg-Acyloxyalkylgruppe, eine C..- bis Cn-Halogenalkylgruppe, eine C^- bis Cg-Carboxyalkylgruppe, eine Cp- bis Cg-Alkenylphenylgruppe, eine Arylgruppe oder eine mit Halogen, C₁- bis C^-O-Alkyl, O-Acyl, Nitro, Carboxyl oder Carbäthoxy substituierte Arylgruppe, -CH₂-OH, -CH₂-OCOR₁ ¹, wobei R₁' dasselbe wie unten R₁ oder -CH₂-ONO₂ bedeutet,

-OH, Halogen, -OCOR₁ mit R₁ wie unten oder -ONO₂,

wobei mindestens zwei der Substituenten R₃, R, und R₁^ von Wasserstoff verschieden sind und R₂, R, und R₁, zusammen mindestens b C-Atome aufweisen oder Rp, R, und Rj, zusammen mit dem ot-c-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarbocyclischen oder polyheterocyclischen Ring bilden,

R₁ dasselbe wie R₂, R-. oder R_i},

X -0- oder -S-

und

Y ein Halogen oder ein äquivalentes

organisches oder anorganisches einwertiges Anion.

909825/0874

- yar -

Die Verbindungen besitzen anticholinergische, antisekretorische Wirksamkeit.

Bereits bekannte anticholinergisch und antisekretorisch wirksame Mittel wie Banthine und Probanthine^ zeigen zwar im wesentlichen anticholinergische und antisekretorische Wirksamkeit, besitzen jedoch neben diesen Hauptwirkungen auch zahlreiche toxische Nebenwirkungen, die sich durch Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen, trockenem Mund u. dgl. äußern.

Erfindungsgemäß wurde anhand eingehender experimenteller Untersuchungen analoger herkömmlicher Verbindungen festgestellt, daß alle derartigen Verbindungen eine 2-C-Atom-Bindung zwischen dem X in den Formeln (I) und (II) entsprechenden Substituenten und dem benachbarten Stickstoffatom der Aminogruppe aufweisen.

Aufgrund umfangreicher experimenteller Untersuchungen wurde festgestellt, daß beim Vorliegen einer aus einem C-Atom bestehenden Brücke zwischen dem Substituenten X und dem benachbarten Stickstoffatom der Aminogruppe des restlichen Gesamtmoleküls eine im wesentlichen anticholinergische und antisekretorische Wirksamkeit vorliegt. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die resultierenden Verbindungen aufgrund des Vorliegens dieser aus einem C-Atom bestehenden Brücke sehr leicht hydrolytisch und/oder enzymatisch

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gespalten werden können, was zu einer nichts toxischen und nicht-anticholinergischen Wirksamkeit der resultierenden Nebenprodukte führt. Die weitere Untersuchung ergab ferner, daß dieser Effekt auf einer Zerstörung des quaternären Zentrums des Gesamtmoleküls wie folgt beruht:

R_-C-C-O-CH-N^ Y bzw. R₃-C-C-O-CH-N:

R₄O

H₂O

R -C-COOH + R₁-CHO +
3 ι '

HY + N^ bzw.

4
Die erfindungsgemäßen ausgewählten Verbindungen besitzen hohe Wirksamkeit gegenüber peripheren Rezeptorstellen wie etwa der Magenwand, Schweißdrüsen u. dgl. und besitzen im wesentlichen keine zentrale anticholinergische Wirksamkeit, da sie die Blut-Gehirn-Barriere nicht zu durchdringen vermögen und nach ihrem Eindringen in den allgemeinen Kreislauf gespalten werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige anticholinergisch wirksame Substanzen mit einer wesentlichen antisekretorischen Wirksamkeit anzugeben, die aufgrund ihrer molekularen Struktur bei der kosmetischen bzw. insbesondere der therapeutischen Anwendung praktisch nichttoxisch bleiben, ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen sowie ihre Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Mitteln.

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Die Aufgabe wird gemäß dem Anspruch, gelöst.

In den obigen Formeln wird unter einer Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, unter Halogen jeweils ein geeignetes Halogen wie beispielsweise Chlor, Brom oder Jod verstanden^ unter 'Acyl' in Bezeichnungen wie Acyloxyalkyl und O-Acyl werden geeignete Carboacylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl u. dgl. verstanden. Das Adjektiv "substituiert" bedeutet im Zusammenhang mit der substituierten Arylgruppe, daß die Arylfunktion mit einem oder mehreren der dazu angegebenen Substituenten substituiert sein kann. Wenn der Substituent Y kein Halogen bedeutet, stellt er vorzugsweise Methansulfonat, Fluorsulfonat oder Tosylat dar.

Unter dem Ausdruck "ungesättigtes Amin" werden ^-heterocyclische ungesättigte Systeme mit 3 bis 10 Ringgliedern sowie substituierte Derivate davon verstanden, deren Ungesättigtheit der maximalen Zahl nicht kumulierter Doppelbindungen mit der Voraussetzung entspricht, daß das Stickstoffatom kein Wasserstoffatom als Substituenten trägt. Diese Definition wird durch die nachstehend aufgeführten beispielhaften Gruppen erläutert:

1-Methyl-azirin 9^H3

1-Methyl-pyrrol

1-Methyl-imidazol

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1-Methyl-pyrazol Pyridin TqJ

Pyrazin Pyridazin (\

CH.

2-Me thy1-isoindol 3-H-lndol OMnolin

Isochinolin

Phtbalazin Ohinoxalin Chinazolin Phenazine Isothiazol

Pyrimidin

—CH.

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- a»

10-Methyl-phenothiazin-

Isoxazol

Furazan

Li

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind "bestimmte Verbindtingen bevorzugt, wie im folgenden im einzelnen erläutert ist. Hierunter sind die nachstehenden Verbindungen besonders bevorzugt:

1. [d,1-d-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -triäthyl-

-ammoniumchlorid.

2. 1-fd,1- ol-Cyclopentylphenylacetoxymethyi] -1-methyl- -morpholiniumchlorid.

3 · 1 - [d, 1- d-Cyclopentylphenylacet o:xymethyl] -1 -methyl- -pyrroljdiniumchlorid.

4·. 1-Ld,l-o(--CyclopentylphenylacetoDς7Πιethyl] -3-methyl- -imidazoliurachlorid.

5· 1-[d,l- oL-OyclopentylphenylacetosymethylJ-i .2-cli- -methylpyrrolidiniumchlorid.

6. 1 -[d, 1- oL-CyclopentylphenylacetoxymetlTyl] -chinuclidiniumchlorid.

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7. 1 - [d, 1- at-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -3-acetoxy- -cMnuclidiniumclilorid.

8. i-^djl-oC-Cyclopentylphenylacetoxynethyl] -3-äthoxycexbonylpyridiniumchlorid.

9. 1 - [d., 1- ol-Cyclopentylphenylacet o^methyl] -tri^propoxy- -äthylammoniumchlorid.

10. ^/lO-[d,l-oL-Oyclopentylphenylacet03q5nnethyl] -10-methyl- -phenothiaziniumchlorid.

11. [d,1-oL-Oyclohexylphenylacetoxymethyl]-triäthylammoniumchlorid.

12. 1-[d,l-cjL-CyclohexylphenylacetO3qymethylj -1 -mettiylmorpholinitiinclilorid.

13· 1 - [d, 1- cL-CyclohexylphenylacetoaqTmetliyl] -1 -methyl- -pyrrolidiniumchlorid.

14. 1 - [a, 1-Oi. -Oyclohexylphenylacetoxymethyl] -3-methyl- -imidazoliumchlorid.

15. 1-[d, l-oL-Oyclohexylphenylacetoxymethyl] -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.

16. 1 - |_d, 1- d-Cyclohexylphenylacetoxymethyi] -chinu- -clidiniumchlorid.

17· i-fdjl-ct-Cyclohe^lplienylacetoxymethyl] -3-aceto3qy- -chinuclidiniumchlorid.

18. i-fdjl-oL-Cyclohexylphenylacetoxymethylj-3-ä.thoxy- -carbonylpyridiniumchlorid.

Θ09825/0874

19. i-fdjl-dL-Cyclohexylphenylacetoxymethylj -triLpropoxy- -äthylammoniumchlorid.

20. 10-[d,l-oL-Cyclohexylphenylacetoxyniethyl] -10-methyl- -phenothiaziniumchlorid.

21. [d,l-2-Phenylbutyrylo:xymethyl]-triäthylammonium- -chlorid.

22. 1 - [d, 1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -1 -methylniorplioliiiiuni- -chlorid.

23. 1-[d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -1-methylpyrrolidinium- -chlorid.

24. 1-[d,l-2-Phenylbutyryloxymethyl] -3-methylimidazoli-um- -chlorid.

25. 1-[d,l-2-Phenylbutyrylosyaiethyl] -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.

26. 1-[d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -chinuclidinium- -chlorid.

27« 1-£d j 1-2-PhenylbutyryloxymethylJ -3-acetoxychinu- -clidiniumchlorid.

28_e 1 - [d 51-2-Ph.enylbutyryloxymethyl] -3-äthoxycarbonyl- -pyridiniumchlorid.

29.1 - [d, X-2-PhenylbutyrylO3iyme thylj -tri-propoxyäthyl- -ammoniumcb-lorid.

30„ 10-f d, l-2-Phenylbutyryl03q7methyl] -1O-.methylph.eno- -thiaziniumchlorid.

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31. [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyi] -triäthylammoniumchlorid.

32. 1 - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -1 -methylmorpholinium- -chlorid.

33. 1 - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -1 -methylpyrrolidinium- -chlorid.

34. 1-[d,l-2-Methylbutyrylo3q7metliyl] -3-methylimidazolium- -chlorid.

35. Ί - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.

- 1 -[d, 1-2-Methylbutyiyloxymethyl] -chinuclidinium- -chlorid.

· 1 -[d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -3-acetoxychinu- -clidiniumchlorid.

38. 1 -[d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -3-äthoxycarbonyl- -pyridiniumchlorid.

39. 1 - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -tr^propoxyäthyl- -ammoniumchlorid.

40. 10-[d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -10-methylph.eno- -thiaz iniumchlorid.

41. [Tricyclo(3.3»1-1 )decan-1-carboxymethyl]-triäthyl- -ammoniumchlorid.

42. 1-[Tricyclo(3.3.1.1^'^)decaii-1-carboxymethyl] -1- -methylmorpholiniumchlorid.

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4-3. 'l-[

Hnethylpyrrolidinrumchlorid.

44. 1-

-metbylimidazolitunchlorid.

4-5. 1-["Tricyclo(3.3.1.i5'^)decan-1-carboxymethyl]-1.2-di -methylpyrrolidirLiumchlorid.

46. 1-[a}ricyclo(3.3.1.1^^#l'⁷)decaa-'1-carbo3q5nnethyl]-chinuclidiniumchlorid.

4-7. 1-[Tricyclo(3.5.1.i5-7)d_ecan_-i__car-b_OXy_met]iyi] -3-acet -oxychinuclidiniumchlorid.

46. 1-[Tricyclo(3.3.^/l.^/l⁵'⁷)decan-1-carbo3q5rmethyl]-3- -äthoxycarbonylpyridiniumchlorid.

4-9. 1-[!rricyclo(3.3.1.^/l5'^)decan-1-carboxymethyl] -tri- -propoxyäthylammoni-umchlorid.

50. 10
-methylphenothiazini-umclilorid.

51. [d- oL-Oycloliex-S-enylpheiiylacetoxyme-bliylJ -triäthylammoniumclilorid.

52. 1 - [d- oL-Oyclohex-2-enylphenylacetoxymethyl] -1 -methyl -morpholiniumchlorid.

· 1 - [d- d. -Oycloh.ex-2-enylpherLyl acetoxymethylj -1 -methyl -pyrrolidiniumchlorid.

54·. 1 - [d- cL-0yclohex-2-enylphenylacetoxymet3iyl] -3-tnethyl -imidazoli-umchlorid.

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55. 1 - [d- dL-Cyclohex-2-enylplienylacetoxymethyl] -1.2-di- -metbylpyrrolidiniumchlorid.

56. 1 - [d- oL -Gyclohex^-enylpkenylacetoxymethyl] -chinu- -clidiniumclilorid.

57 · 1 - [d- oi- -Gyclohex-2-enylphenylacetoxymethylJ -3-acetoxy- -chinuclidiniumchlorid.

58. 1-[d-oL-0yclohex-2-enylph.enylacetoxymethyl] -3-äthoxy- -carbonylpyridiniumchlorid.

59· 1 - [d- cL-Oyclohex-2-enylphenylacetoxymethylJ -tri- -propoxyäthylammoniumchlorid.

60. 10-[d-oL-0yclohex-2-enylph.enylacetoxymethyl] -10- -methylphenothiaz iniumchlorid.

61. [l- oL-Cyclopropylphenylacetoxymethyl]-triäthyl- -ammoniumchlorid.

62. 1 - [l- c^-Cyclopropylphenylacetoxymethyl] -1 -methyl- -morpholiniumclilorid.

63. 1-[l- oL -Oyclopropylphenylacetoxymethyl]-1-methyl- -pyrrolidiniumclilorid.

64. 1 - JjL- cL-Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -3-methyl- -imidazoliumclilorid.

65. I-Ll-OL-Oyclopropylphenylacetoxymethylj -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.

66. 1 - JjL- oL -Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -chinu- -clidiniumclilorid.

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67. 1-[l-dL--Cyclopropylphenylacetoxyniet;hyl) -3-acetoxy- - chinuclidiniumchlorid.

68. 1- [l- <± -Cyclopropylphenylacetoxyinethyl] -J-äthoxy- -carbonylpyridiiiiumchlorid.

69. 1- [l- ri^-CyclopropylphenylacetoxymethylJ -tri_.propoxy- -ätnyl ammoniumchl ο r i d.

70. 10- [l- oi -Oyclopropylphenylacetoxymethylj -10-methyl- -phenothiaziniumchlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können günstigerweise nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den in der US-PS 3 998 815 beschriebenen Verfahrensweisen.

Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht demgemäß darauf, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R_n 0 R,
12 Ii ,1

R₃-C-C-X-CH- Hai (III)

mit R₁, Rp, R^, Rh und X wie oben und Hai = Halogen

mit einem tertiären Amin (N ~) oder einem ungesättigten Amin (N^) umgesetzt wird,

Die Reaktanten werden im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengenverhältnissen eingesetzt; die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie beispielsweise Äther, Acetonitril, CH₂Cl₂ u.dgl. bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lö-

909825/0374

sungsmittels während 2 bis 2k h durchgeführt.

Alternativ dazu kann die Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Zusammenmischen der beiden Reaktanten und Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur oder zwischen 20 und 70 ⁰C während 2 bis 2k h vorgenommen werden.

In beiden Fällen kann das erhaltene kristalline Salz durch Umkristallisieren aus Äther-Äthanol-Gemischen u.dgl. gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet, können durch Umsetzung des entsprechenden Aldehyds R₁

HC=O

mit dem entsprechenden Säurehalogenid der Formel

R, - C - C - Hai 3 ι Il

R₄ 0

mit R^, Rp, R,, R₁, und Hai wie oben hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III, in der X Schwefel bedeutet, sind durch Umsetzung des Aldehyds

?1

HC=O

mit einer Verbindung der Formel

R, - C - C - SH 3 l ii

R₁. 0

909825/0874

über das Zwischenprodukt

R₉ 0 R₁ C-C-S-CH-

R₇J-C-C-S-CH-OH 3 ι

zugänglich, das anschließend mit einem Phosphorpentahalogenid zum erwünschten Ausgangsmaterial der Formel III umgesetzt werden kann.

Ein anderer Weg zu den Ausgangsmaterialien der Formel III beruht darauf, daß eine Verbindung der Formel

R„ 0 1² H

R₃-C-C-X-M

mit Rp, R, und R^ wie oben,

in der M ein Ion eines geeigneten Metalls wie Na, K oder Tl bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel

Hai - CH - Hai

R₁ ^x mit R^ und Hai wie oben

umgesetzt wird, in der die beiden Halogenatome gleich oder verschieden sein können. Wenn die beiden Halogenatome gleich sind, wird ein großer Überschuß der entsprechenden Dihalogenverbindung angewandt.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II, in denen X Sauerstoff bedeutet, beruht auf der Umsetzung eines tertiären Amins (N ~ ) oder eines ungesättigten Amins (N ^) mit einem Acylhalogenid der Formel

- 28a 009825/087*

R₀ O
R₃-C-C-HaI

mit Rp, R,, Rj, und Hal wie oben

und anschließende Umsetzung des Reaktionsgemischs mit einem Aldehyd der Formel

HC=O

mit R₁ wie oben,

Das Amin und das Acylhalogenid werden allgemein in äquimolaren Mengen eingesetzt, wobei das Gemisch 2 bis 24 h auf Raumtemperatur gehalten wird; anschließend wird eine äquimolare Menge des Aldehyds zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (bis 75 ⁰C) 2 bis 48 h gerührt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen beruht auf der Quaternisierung einer Verbindung der Formel IV

h 9 ?i „

R₃-C-C-X-CH-Nd (IV)

mit R₁, R₂, R₃, R^ und X wie oben,

wobei N<^ den Rest eines beliebigen sekundären Amins bedeutet.

Dieses Verfahren ist aufgrund der Alkylierung eines sekundären Amins von besonderem Interesse, bei der ein Alkylhalogenid mit dem oben angegebenen sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder etwa Nitromethan umgesetzt wird.

- 28b 609825/0874

Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können ihrerseits durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R₀ O
R, -C-C-X-M

^R4

mit R₂, R,, R₁^ und X wie oben,

in der M ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder ein anderes geeignetes Metall, beispielsweise Na, K, Tl, bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel V

HaI-CH-NC (V)

mit R. wie oben,

in der N< den Rest eines sekundären Amins bedeutet,

in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel V können durch Umsetzung von 2 mol eines beliebigen sekundären Amins wie beispielsweise eines DialkylaminSj eines cycloalxphatischen Amins wie Morpholine Piperidin oder Piperazin oder eines ungesättigten Amins j in dem die ungesättigte Bindung nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, beispielsweise Imidazol, mit einem Aldehyd der Formel

HP-O

mit R₁ wie oben

unter basischen Reaktionsbedingungen und anschließende Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel

^N-CH- N<
mit einem Benzoylhalogenid in Äther oder Tetrahydrofuran

909825/0874 - ₂8c-

hergestellt werden, worauf die erwünschte Verbindung der Formel V erhalten wird.

Wenn andererseits erfindungsgemäße Verbindungen angestrebt sind, bei denen Y kein Halogen bedeutet, beispielsweise die 5-Sulfosalicylate oder Verbindungen, bei denen Y -R₂SO-, darstellt, wobei R₂ C₁- bis C₂₀ Alkyl ist, beispielsweise Methansulfonate, oder Y Phenyl, substituiertes Phenyl, insbesondere alkylsubstituiertes Phenyl wie entsprechende p-Toluolsulfonate oder Naphthylj darstellt, können die oben angegebenen Verfahrensweisen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I bzw. II

angewandt werden, in denen Y Halogen bedeutet, worauf das Gegenion ausgetauscht wird.

Der Austausch des Gegenions im quaternären Ammoniumsalz kann zB mit einem Anionenaustauscherharz erfolgen. Bei dieser Verfahrensweise wird das quaternäre Ammoniumsalz zunächst in seine OH-Form übergeführt und anschließend mit der konjugierten Säure der erwünschten Base neutralisiert. Es wurde allerdings festgestellt, daß in manchen Fällen eine hiervon abweichende und im allgemeinen günstigere Verfahrensweise zum Austausch des Gegenions in den quaternären Ammoniumsalzen angewandt werden kann, die wie folgt schematisch abläuft!

R-I /T\

?2 Fl Φ R^-C-C-X-CH-N

3iii R₁₁O

R₀

I 2 ι χ w

bzw. R^-C-C-X-CH-N^

θ 3 ι μ \

1 R₄O γ.

HY

CH,OH

R4O

bzw.

fl

CH

■B

CH₃Y₁ + H₂O ,

909825/0874

- 28d -

- *8ö -

wobei Y₁ J, Br oder Cl

bedeuten.

Br, Cl, -CH₃SO,, -CgH₅SC re geeignete Säureionen

oder ande-

Gemäß dem obigen Schema wird eine methanolische Lösung der Säure HY₂ mit dem quaternären Ammoniumhalogenid unter Bildung des entsprechenden Methylhalogenids sowie
des entsprechenden quaternären Ammoniumsalzes · Y- umgesetzt.

Dieses Verfahren ist in der Publikation von
J.J. Kaminski, K.W. Knudsen und N.S. Bodor ¹A Convenient Method for an Ion Exchange in Quaternary Salts¹, Tetrahedron VoI 34 (1978) S. 28-57, beschrieben.

9098-25/0874

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.

Dabei erläutert Beispiel 1 unter 1. bis 7. und 10. bis 11. die Herstellung von Ausgangsmaterialien; die Schritte 8. und 9· beziehen sich auf die Erläuterung der Verfahrensweise zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.

Die übrigen Beispiele betreffen sämtlich erfindungsgemäße Verbindungen.

Beispiel 1 Herstellung 'weicher' Alkylierungsmittel

Die folgenden 'weichen¹ Alkylierungsmittel wurden aus den entsprechenden Acylhalogeniden und Paraformaldehyd durch Erhitzen eines äquimolaren Gemische beider Komponenten auf 90 bis 100 ⁰C in Gegenwart einer katalytischen Menge ZnCl₂ hergestellt. Die rohen Produkte wurden wie folgt gereinigt und charakterisiert:

1. Chlormethyl-d,1- oi-cgrclopentylphenylaeetat:

Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074- bis 0,150 mm,

Ö09825/0S74

100 bis 200 mesh) (Chloroform) chromatographiert; IR-Spektrum (rein): 2920, 2840, 1750, 1450, 1315, 1110, 1025, 760 und 700 cm"¹; PHR (CDGl₅): 4 7,3 (s, 5H), 5,7 bis 5,2 (m, 2H), 3,3 (d, 1H) und 3,0 bis 0,8 (bm, 9H) ppm.

2. Chlormethyl-d,1- Ql-cyclohexylphenylacetat:

Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) chromatographiert und im Vakuum zu einem weißen Feststoff getrocknet; F. 53 "bis 54 ⁰C; IP-Spektrum (KBr): 2910, 2840, 1740, 1490, 1435, 1350, 1280, 125O, 1215, 1130, 1100, 1020, 1000, 770, 730, 710 und 690 cm"¹; PMR (CDCl,): 6 7,3 (s, 5H), 5,7 bis 5,5 (m, 2H), 3,3 (d, 1H) und 2,4 bis 0,5 (bm, 11H) ppm.

Analysenerffebnisse: berechnet für C^cH^qo

C: 67,54 ⁰M H: 7,18 %. gefunden: C: 67,40 %\ H: 7,22 %.

3. Chlormethylphenylacetat:

Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; Kp. 132 bis 134 ⁰C /14 Torr (Literatur: Kp. I38 bis I5O ⁰C; B. % 435); IR-Spektrum (rein): 3040, 1760, 15OO, 1455, 1440, 1350, 1260, 1235, 1125, 1030 und 720 cm"¹; PMR (CDCl₃): 6 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H) und 3,6 (s, 2H) ppm.

909825/OS74

4. Chlormethyl-d,1-2-phenylbutyrat:

Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; Kp. 103 "bis 105 ⁰C/ /1,8 Torr; IR-Spektrum (rein): 2970, 1750, 1490, 1450,

1260, 1210, 1195, 1140, 1110, 1075, 1040, 1020, 740, 720 und 700 cm"¹; PMR (CDCl₃): 4 7,2 (s, 5H), 5,5 (s, 2H), 3,4 (t, 1H), 2,5 bis 1,4 (m, 2H) und 0,9 (t, 3H) ppm.

5. Chlormethyl-d,1-2-methylbutyrat;

Das Rohprodukt wurde destilliert, worauf eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde; Kp. 34 bis 37 °C/1 Torr; IR-Spektrum (rein): 2950, 2930, 2870, 1750, 1450, 1110, 1070, 1030 und 710 cm"¹; PMR (rein): <J 5,7 (s, 2H), 2,7 bis 2,1 (m, 1H), 2,0 bis 1,3 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) und 0,9 (t, 3H) ppm.

6. Chlorinethyl-d, 1-2-phenylpropionat:

Das Rohprodukt wurde an Plorisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; Kp. 101 bis 105 °C/1,9 mm; IR-Spektrum (rein): 3Ο5Ο, 3020, 2970, 293Ο, I75O, 1490, 1450, 1140, 1100, 1080, 720 und 7OO cm"¹; PMR (CDCl₃): A 7,2 (s, 5H), 5,6 (s, 2H), 3,8 (q, 1H) und 1,5 (d, 3H) ppm.

909825/0S74

7· Chlormethyl-tricyclo Γ3»3>1 »1 J decan-1-carbo:xylat;

Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; IR-Spektrum (rein): 2910, 2860, 1750, 14-50, 1215, Ή85, 1065, 750 und 710 cm"¹; PMR (ODOl₅): j 5,7 (s, 2H) und 2,2 bis 1,6 (m, I5H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C,, CH^qCIN₂O₂:

0: 61,12 %; H: 6,50 %; N: 9,50 %. gefunden: C: 60,94 %; H: 6,76 %; N: 9,37 %.

8. Phenylacet 03gymethyl-1 -methylmorpholiniumchlorid:

Ein Gemisch von 1-Methylmorpholin (1,8 ml, 0,016 mol) und Ohlormethylphenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) in wasserfreiem Chloroform (25 ml) wurde über Nacht auf 80 ⁰C erhitzt. Es wurde ein weißer Niederschlag gewonnen, der aus einem Äthanol-lther-Gemisch umkristallisiert wurde, worauf Phenylacetoxymethyl-1-methylmorpholiniumchlorid erhalten wurde; F. 184 bis I85 ⁰C (0,9 g, 0,003 mol, Ausbeute 20 %); iR-Spektrum (KBr); 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 und 710 cm"¹; PMR (D₂O): <} 7,4 (s, 5H), 5,4 (s, 1H), 4,2 bis 3,8 (m, 7H), 3,5 bis 3,3 (m, 4H) und 3,2 (s, 2H) ppm.

9. d. l-3-( 1-Methylpyrrolidinium)phthalidbromid;

Ein Gemisch von 1-Methylpyrrolidin (0,73 ml, 0,007 mol)

609825/0874

und 3-Bromphthalid (1,5 g, 0,007 mol) wurde 30 min auf 90 °0 erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff mit trockenem Äther verrieben, filtriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, wonach ein weißer Feststoff erhalten wurde; F. 162 bis 165 ⁰O (1,6 g, 0,005 mol, Ausbeute 76 %); IR-Spektrum (KBr): 1790 cm"¹; PMR (D₂O): J 8,1 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 4,3 bis 3,7 (m, 4-H), 2,9 (s, 3H) und 2,6 bis 2,2 (m, 4H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C ,j ,H^₂

G: 52,37 ⁰M H: 5,41 %; N: 4,70 %. gefunden: C: 52,38 %; H: 5,40 %; N: 4,93 %>

10. Chlormethyl^thioacetat:

(1) Herstellung von Hydroxymethylacetylsulfid:

21,97 B (0,29 mol) Thioessigsäure wurden mit einem N₂-StIOm 15 min lang von Sauerstoff befreit. Anschließend wurden 8,7 g (0,29 mol) Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch 3 h gerührt und auf 97 ⁰O erwärmt wurde. Danach war die gesamte Menge an Paraformaldehyd in Lösung gegangen, worauf das Produkt durch Destillation isoliert wurde. Kp. 60 °0/10 Torr; Ausbeute: 12,17 g, entsprechend 47 d. Th.; NMR-Spektrum: ^ 4,1 (HO-C, Singulett) und ^ 5,1 (S-CH₂-O, Singulett).

(2) Herstellung von Chlormethylthioacetat:

Zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 24,3 g

B09825/0874

(0,12 mol) PCIc in 250 ml wasserfreiem Ithyläther wurden unter F₂ und Rühren 12,17 g (0,12 mol) Hydroxymethylacetylsulfid so langsam zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über 13 ⁰C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 30 min lang auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Anschließend wurde der Äther abgedampft, worauf der Rückstand zur Vakuumdestillation von POCl₅ und CH₅CSCH₂Cl im Vakuum destilliert wurde. POCl₅ destillierte bei 35 °C/15 Torr, das Produkt bei 32 °C/3 Torr. Die Ausbeute betrug 4,81 g, entsprechend 34 % d. Th. NMR-Spektrum: 6 2,4 (H₅C=O, Singulett); ^ 4,95 (ClCH₂S, Singulett).

11. Chlormethylphenyl-oL-methylthioacetat;

Die Verbindung wurde nach den obigen Verfahrensschritten (10) aus der entsprechenden Thiosäure hergestellt.

Beispiel 2

d, 1- ol-Cyclopentylphenylacetoixymethyltriäthylammonium- -chlorid s

Zunächst wurde öas Chloroform vor der Verwendung durch Destillation über PhosphorpentoxLd wasserfrei gemacht. Anschließend wurde Triäthylamin (2,5 ml, 0,018 mol) zu einer gerührten Lösung von Chlormethyl-d,1-p-cyclopentylphenyl- -acetat (4,8 g, 0,019 mol) in wasserfreiem Chloroform (5 öl) zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde anschließend verschlossen, in ein Ölbad eingesetzt und über Nacht auf

8098 2 5/0874

75 ⁰O gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde wasserfreier Äther zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt bis zum Beginn »!er Kristallisation mit Äther verrieben wurde. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration unter Stickstoffatmosphäre abgetrennt und gründlich mit wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts über Calciumsulfat im Vakuum bei 50 ⁰C wurde ein weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten; F. 14-7 "bis 14-8 °0 (5,3 Si 0,015 mol, Ausbeute 83 %); IR-Spektrum (KBr): 1740 cm"¹; PMR (CDCl₃): { 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H) und 3,6 bis 0,8 (m, 25H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für

C: 67,87 %; H: 9,11 %; N: 3,96 #. gefunden: C: 67,63 %; H: 9,24- %; N: 3,95 %.

Unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurden folgende Alkylcarboxymethylammoniumsalze synthetisiert:

Beispiel 3

d, 1- cL^Cyclopentylphenylacetoxymethyl-i-methylmorpholinium- -chlorid:

F. 166 bis 168 ⁰C; PMR (CDCl₃): ^ 7,4- (s, 5H), 5,8 (bs, 2H) und 4·,4- bis 0,6 (m, 21H) ppm.

Ö09825/0874

Beispiel 4

d, 1- öl -Cyclohexylph.enylacetoxymetbyltriäthylammoiiitun- -chlorid;

F. 128 "bis 129 ⁰C; IR-Spektrum (KBr): 1740 cm"¹; PMR (CDCl₅): i 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H), 3,6 bis 3,0 (m, und 2,7 "bis 0,7 (m, 20H)ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für Cp^H^p

C: 68,55 %; H: 9,31 %; N: 3,81 %. gefunden: C: 68,31 %; H: 9,54 %; N: 3,71 %.

Beispiel 5

d, 1- oL-Cyclopentylphenylacetoatymethyl-i -methyl- -pyrrolidiniumchlorid:

F. 144 bis 145 ⁰C; iR'-Spektrum (KBr): 1740 cm""¹; PMR (CDCl₃): h 7,3 (s, 5H), 5,7 (s, 2H) und 4,0 bis 0,7 (m, 21H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C

C: 67,54 %; H: 8,35 %\ N: 4,14 %. gefunden: C: 67,76 %\ H: 8,60 %; N: 4,02 %.

Ö09825/0874

Beispiel 6 Tricyclo(3.3.1«^/1 O

pyrrolidiniumchlorid:

F. 181 bis 182 ⁰C; IR-Spektrum (EBr): 1730 cm"¹; PMR (CDCl₃): <i 5,7 (s, 2H), 4,1 bis 3,7 (m, 4H), 3,5 (s, 2,6 bis 2,2 (m, 4H) und 2,2 bis 1,6 (m, I5H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C

C: 65,06 %; H: 8,99 ⁰M N: 4,46 %. gefunden: C: 64,95 ⁰M H: 9-,06 %; Ή: 4,27 %.

Beispiel 7

1-(Tricyclo [3.3*1.1 J decan-1-carbO3cymet33_tyl)-3-meth,Yl· imidazoliumchlorid:

F. 158 bis 164 ⁰C; IR-Spektrum (KBr) ι 1730 cm"¹; PMR (CDCl₅): ^ 10,6 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,2 (s, 3H) und 2,2 bis 1,6 (m, I5H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C_x, ,JL·

C: 61,83 %; H: 7,46 %; N: 9,01 %. gefunden: C: 62,09 ⁰M H: 7,76 %; IT: 8,80 %.

Beispiel 8

1 - ( d, 1-2-Phenylbutyryloxymetnyl) -3-methylimidazolium- -chlorid:

009825/0974

F. 89 "bis 94 ⁰C; IR-Spektrum (KBr): 1740 cm"¹; PMR (CDCl₃): <£ 10,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,2 (s, 5H), 6,3 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,5 (t, 1H), 2,0 (m, 2H) und 0,9 (t, 3H) ppm.

Beispiel 9

Phenylacetoxymethyl-I -metlaylmorpholiniumchlorid:

Ein Gemisch von 1-Methylmorpholin (1,8 ml, 0,016 mol) und Chlormethylphenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) in wasserfreiem Chloroform (25 ml) wurde über Nacht auf 80 ⁰C erhitzt. Danach wurde ein weißer Niederschlag gewonnen, der aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert wurde, wonach Phenylacetoxymethyl-1-methylmorpholiniumchlorid erhalten wurde. F. 184 bis 185 ⁰C (0,9 g, 0,003 mol, Ausbeute 20 %); IR-Spektrum (KBr): 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, IO5O, 990, 920, 860, 740 und 710 cm"¹; PMR (D₂O): 4 7,4 (3, 5H), 5,4 (s, 2H), 4,2 bis 3,8 (m, TH), 3,5 bis 3,3 (m, 4H) und 3,2 (s, 2H) ppm.

Beispiel 10

d»l-3-(1-Methylpyrrolidinium)phthalidbromid:

Ein Gemisch von 1-Methylpyrrolidin (0,73 ml, 0,007 mol) und 3-Bromphthalid (1,5 g, 0,007 mol) wurde 30 min auf 90 ⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff mit trockenem Äther verrieben, abfiltriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum wurde ein

S0982 5/0874

weißer Feststoff erhalten; F. 162 bis 165 ⁰G (1,6 g, 0,005 mol, Ausbeute 76 %); IR-Spektrum (EBr): 1790 cm"¹; PMR (D₂O): i 8,1 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 4,3 bis 3,7 (m, 4H), 2,9 (s, 3H) und 2,6 bis 2,2 (m, 4H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C^ ,H. ,-BrNO₂:

C: 52,37 %\ H: 5,4-1 %; IT: 4,70 % , gefunden: C: 52,38 %; H: 5,40 #; N: 4,93 %.

Beispiel 11

d, l-2-Methylbutyrylo3q7meth.yl-1-methylpyrrolidiniumchlorid:

Ein Gemisch von Chlormethyl-d,l-2-methylbutanoat (3,02 g, 0,02 mol) und 1-Methylpyrrolidin wurde 2 h auf 90 ⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende öl mit Äther gewaschen. Der Äther wurde anschließend abdekantiert, wonach das Produkt zur Einleitung der Kristallisation mit Äther verrieben wurde. Das d,l-2- -Methylbutanoyloxymethyl-1-methylpyrrolidiniumchlorid wurde als hygroskopischer, weißer Feststoff isoliert; F. 76 bis 78 ⁰C (2,5 g, 0,01 mol, Ausbeute 53 %); IR-Spektrum (KBr): 1750 cm"¹; PMR (CDCl₃): & 5,8 (s, 2H), 4,2 bis 3,8 (m, 4H), 3,5 (s, 3H), 2,8 bis 2,1 (m, 5H), 2,0 bis 1,4 (m, 1H), 1,2 (d, 3H) und 1,0 (t, 3H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C₁XjH₂₂₂

C: 56,04 %; H: 9,41 %; N: 5,94 %. gefunden: C: 56,18 %; H: 9,53 %\ N: 5,86 %.

909825/0874

-Aces

Beispiel 12

d, l-2-Methylbutyrylo:Kymethyl-1.2-dimethylpyrrolidinium- -chlorid:

Die Verbindung wurde nach derselben Verfahrensweise wie d, 1-2-Methylbutyrylöxymethyl-i -methylpyrrolidiniumchlorid hergestellt und als Diastereomerengemisch (etwa 40:60) isoliert; F. 76 bis 78 ⁰O; IR-Spektrum (KBr): 1750 cm""¹; PMR (CDCl₃): a) 6 5,8 (s, 2H), 4,8 bis 3,9 (m, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8 bis 2,0 (m, 5H), 1,5 Cd, 3H), 1,2 (d, 3H) und 0,9 (t, 3H) ppm; b) «Ä 5,5 (s, 2H), 4,8 bis 3,9 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,8 bis 2,0 (m, 5H), 1,6 (d, 3H), 1,2 (d, und 0,9 (t, 3H) ppm.

Analysenergebnisse: berechnet für C, ^H/-

C: 57,70 ⁰M H: 9,69 %\ N: 5,61 %. gefunden: C: 57,56 %\ H: 9,87 %; F: 5,79 %.

Beispiel 13

d _t l^-Methylbutyryloxymethylchinuclidiniumchlorid:

Chlormethyl-d,l-2-methylbutanoat (1,5 g, 0,01 mol) und Chinuclidin (1,1 g, 0,01 mol) wurden zusammengemischt und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das resultierende öl wurde mit Äther verrieben, wonach ein weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten wurde; F. 134 bis 137 ⁰O (2,0 g, 0,008 mol, Ausbeute 77 %); PMR (CDClj): <S 5,6 (s, 2H), 3,0 (bt, 6H), 3,3 (bt, 1H), 2,8 bis 1,8 (m, 7H), 1,8 bis 1,3 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) und 0,9 (t, 3H) ppm.

809825/0874

- 4M--

Analysenergebnisse: berechnet für C^-H₂^₂

C: 59,64 %; H: 9,24 %; E: 5,33 %. gefunden: C: 59,50 %\ H: 9,48 %; N: 5,09 %.

Beispiel 14

d, l~2~Methylbutyryloyymethyl-3-acetoxychinuclidinium-· -chlorid;

Die Verbindung wurde nach, derselben Verfahrensweise wie d, l^-Methylbutyryloxymethylchinuclidiniumchlorid hergestellt. F. 130 bis 133 °C; IR-Spektrum (KBr): 1730 cm"*¹; PMR (CDOl₅): j 5,8 (s, 2H), 5,4 bis 5,1 (m, 1H), 4,8 bis 3,4 (m, 7H), 2,8 bis 2,0 (m, 8H), 2,0 bis 1,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3*0 und 0,9 (t, 3H) ppm.

• Analysenergebnisse: berechnet für C. ,-HpgClNOh ^:

G: 56,33 ⁰M H: 8,19 %\ N: 4,38 %. gefunden: C: 56,10 %; H: 8,30 %; K: 4,08 %.

Beispiele 15-^0:

Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise sowie geeigneter allgemein und/oder besonders beschriebener Reaktanten und Verfahrensbedingungen wurden folgende weitere Verbindungen erhalten:

Zu den Formeln

809825/0874

und

ι, _ G - σ - χ - CH - H=

3 I Il

\ ο

(H)

Beispiel

oder

X Y"

16 H

17 H

18 H

19 H

20 H

LJ)	H	Γ T-T	0	Cl oder Br
ό A	H H	^?"³ C	H₃ ° H₃ °	Cl oder Br Cl oder Br
A	H	V CH₃	O	Cl oder Br
A	H	0	O	Cl oder Br
A	H .	CH₃ N Q	O	Cl oder Br
9098 2 5	/0874

S*

Bei- „ τ, spiel ^K1 ^Ά2 oder

X Y'

21 CH, [O

H ν—i-Pr 0 Cl oder \_ Br

22 H

[o;

Cr¹

CH.

O Cl oder

Br

23 H

CH,

OCH-. CF-, I ^J o
3 ν ,.CH₃

Cl oder

Br

24 H

OCH₃ CF₃

Cl oder

Br

H,

25 H

C C

ι ι

H H

oder

Br

26 H

C-

N N—CH₃ O

C] oder

Br

27 H

CH.

^cloder

Br

Θ09825/0874

Beispiel

JSz

oder

X X"

28 H

L-/

_cl Br

[O] CH

o cioder

Br

30 CH

CH.

Cl oder Br

31 H

ch₃oc<:

Cl oder

Br

32 H

^H ^- 'COOC₂H₅

Cl oder Br

33 H

/^C2^H5
N-C₂H₅

^C2^H5

Cl oder Br

34 H

el oder

Br

809825/0874

Co

Z854308

Bei- τ,
spiel ¹H

R-. oder

X X"

35 H

/^C2^H5 N-C₀H₁.

Cl oder

Br

36 H

/^C2^H5

N-C₀H₁.

_N 2 5 C₂H₅

el oder

Br

³⁷ CoD Ca

C₀H-/25

N-C₂H₅ CH

Cloder

Br

38 H (Q

CH,

I " CH.

CH.

el oder Br

39 H

H CH

N-C₂H₅ C₂H₅

Cl oder

Br

40 CH₃ -HC

,CH₃

VXX₃

CH-

I ²

CH

CH CH.

Cl oder

Br

Θ09825/0874

Die in den Spalten für P„ und R, genannten Substituenten stellen die gesamte Gruppierung

R,—C — der Formeln I und II dar; damit

ο liegt der Fall vor, daß R , R und R₁, zusammen mit den

^ -C-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarboeyclischen Ring bilden.

§09825/0874

- 0*5 -

Beispiel 4-1 Pharmakologische Untersuchungen

O) In-vivo-Experimente zur Ermittlung; einer anticholinerp;ischen Wirksamkeit

Ausgewachsene Katzen wurden durch intraperitoneale Injektion eines Gemische von OL-Chloralose (80 mg/kg) und Natriumpentobarbiton (6 mg/kg) anästhetisiert. Die Tiere wurden anschließend bilateral vagotomisiert und während der Versuche künstlich beatmet. Der arterielle Blutdruck wurde an einer mit einer Kanüle versehenen Kopfschlagader unter Verwendung eines Druckfühlers (Sta.tham PD23 pressure transducer) aufgezeichnet, der mit einem Mehrkanalschreiber (Typ Grass ?G inkwriting polygraph) verbunden war. Die Herzfrequenz wurde routinemäßig gemessen, wobei entweder der arterielle Puls oder die Ableitung II des EKG zum Triggern eines Cardiotachometers (Grass 7P4-) herangezogen wurde. In allen Experimenten wurden die Substanzen intravenös in eine mit einer Kanüle versehene Armvene injiziert.

Die Kontrollergebnisse wurden zunächst für einen Bereich verschiedener Acetylcholindosen ermittelt. Eine Dosis, die 70 "bis 80 % der maximalen vasodepressorischen Ansprechwirkung hervorrief, wurde anschließend ausgewählt und für die übrigen Versuche herangezogen.

Nachdem konstante Kontrollergebnisse beim Ansprechen auf Acetylcholin erhalten worden waren, wurde eine Dosis der su untersuchenden Substanz injiziert, worauf

Θ09825/0874

30 s später ein Ansprechen auf Acetylcholin festgestellt wurde. Das Ansprechen auf Acetylcholin wurde danach in etwa 2- bis 3-min-Intervallen geprüft. Auf diese Weise konnten sowohl die Wirksamkeit als auch die Wirkungsdauer der zu untersuchenden Testsubstanz ermittelt werden.

Die Wirkungen einer Anzahl verschiedener Dosen jeder Testverbindung wurden bei jedem Tier geprüft. Mach jedem Test wurde der Ansprechwert gegenüber Acetylcholin wieder auf das Kontrollniveau zurückkehren gelassen, bevor die Wirkungen höherer Dosen geprüft wurden.

Zur Anwendung bei den Testversuchen wurde jeder Wirkstoff in destilliertem Wasser zu einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst. Sämtliche quaternären Salze waren frei in Wasser löslich. Jede Verbindung wurde über einen Dosisbereich von 0,2 bis 5>0 mg/kg verabreicht.

(2) Abschätzung der Antagonistenstärke

Streifen des Gesamtileums von Meerschweinchen wurden in McEwen's Lösung eingebracht, die mit Carbogen (P₂/002 95:5) begast und in einem 10-ml-Organbad auf 37 ⁰C gehalten wurde. An das Gewebe wurde eine Zugspannung von 1 g angelegt, worauf die Konzentrations-Wirkungs-Kurven _auf Acetylcholin kumulativ aufgezeichnet wurden, bis ein konstantes Ansprechen erhalten wurde.

Danach wurde der Antagonist in bestimmter Konzentration dem Bad zugegeben, wonach nach einer Zeit von

609 8 25/0874

etwa 15 bis 20 min zur Äquilibrierung weitere Konzentrations-Wirkungs-Kurven gegenüber Acetylcholin aufgenommen wurden. Diese Verfahrensweise wurde anschließend unter Verwendung steigender Konzentrationen des Antagonisten wiederholt.

Die Hauptkurven wurden für die Wirkungen von Acetylcholin allein sowie für Acetylcholin in Gegenwart verschiedener Antagonistenkonzentrationen aufgezeichnet. Aus den so erhaltenen Dosisverhältnissen wurde der Antagonismus ermittelt.

Die Acetylcholinkonzentration wurde durch Zusatz aliquoter Mengen von Vorratslösungen mit 0,1, 1, 10 und 100/Ug/ml Acetylcholin gesteigert. Der Antagonist wurde in Wasser zu einer Vorratslösung einer Konzentration von 10""^ M gelöst. Diese Lösung wurde anschließend in dem Bad zur Durchführung der Antagonistentests bei Konzentrationen von 10"^ M und 10 M herengezogen.

Ergebnisse

I. d,l-p-Cyclopentylphenylacetoxymethyltriäthylammonium- -chlorid;

(1) Meerschweinchen-Ileum - pAg = 8,0, Atropin unter gleichen Bedingungen pA2 = 8,6.

909825/0874

(2) Acetylcholin-AntaROnistenwirkung auf den Blutdruck von Katzen

Konzentra tion * (mol-kg )	Wirksamkeit	1 O	3 18	5 55	7 82	9 100	18 33	22 65	27 73	31 95	37 100	Zeit (min) % Ansprechen⁸"
3,7 · 10"⁸	1 O	3 O	6 O	12 18	15 36	Zeit (min) % Ansprechen⁸·
3,7 · 1O"⁷

a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis (0,05/ug«kg~ ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwesenheit des Antagonisten.

II. d, 1- et -Cyclopentylphenylacet oxytaethyl-1 -methylmorpholiniumchlorid

(1) Acetylcholin-Antagonistenwirkunp; auf den Blutdruck von Katzen

9Ö9825/0874

Konzentra tion _Λ (mol'kg" )	Wirksamkeit	1 0	VJI VN	4 82	5 90	9 100	17 59	21 73	25 82	29 100	Zeit (min) % Ansprechen⁸"
5,7 · 10~⁸	1 O	4 0	6 0	10 23	13 50	Zeit (min) % Ansprechen⁸"
5,7 · 10~⁷

a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis
(0,05yug«kg ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwesenheit des Antagonisten.

III. d, l-Ol -Cyclohe^qylphenylacetoxymethyltriäthylammonium- -chlorid

(1) Acetylcholin-Antagonistenwirkung auf den Blutdruck von Katzen

Konzentra tion . (mol«kg~ )	1 0	2 0	4 50	Wirksamkeit	6 67	8 83	10 100	co co I ν O- j	21 93	24 100	Zeit (min) % Ansprechen⁸"
5>4 · 10~⁸	1 0	3 0	6 0	9 0	12 43	15 60		Zeit (min) % Ansprechen
5,4 . 10"⁷

909825/0874

- yc-

a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis (O,O5/ug»kg~ ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwe senheit des Antagonisten.

IV. d, 1- ol-CyolopentylphenylacetoagTmethyl-i-methyl- -pyrrolidiniumchlorid

(1) Meerschweinchen-Ileum gleichen Bedingungen

= 8,8, Atropin unter = 8,6.

(2) Acetylcholin-AntaKonistenwirkung auf den Blutdruck von Katzen

Konzentra tion ,. (mol.kg- )	Wirksamkeit	1 0	2 0	5 0	9 0	13 31	18 63	23 63	28 69	33 81	CO VN CO CO	44 88	Zeit (min) % Ansprechen⁸
5,4 . 10'⁹	1 0	2 0	4 67	7 1OC		Zeit (min) % Ansprechen⁰
5,4 . 10"⁸

a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis (0,02/ug.kg" ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwesenheit des Antagonisten.

Bei Verwendung der übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen bei den oben erwähnten biologischen Untersuchungen wurden

8Θ9825/0874

im wesentlichen gleiche Ergebnisse erhalten.

Dosis und Darreichungsform können sowohl hinsichtlich der Einzeldosen als auch hinsichtlich der Tagesdosen je nach den jeweiligen Erfordernissen und der Größe des behandelten Organismus variieren. Obgleich die verabreichte Dosis keinen bestimmten Beschränkungen unterliegt, wird sie üblicherweise einer wirksamen Menge des Wirkstoffs entsprechen, um dessen erwünschte pharmakologische und physiologische Wirkung, hier in der Hauptsache die antisekretorische Wirkung, zu erzielen. Zur Unterdrückung der Magensekretion ist beispielsweise bei oraler Verabreichung ein Dosisbereich von 0,05 "bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag ausreichend. Bei topischer Verabreichung zur Unterdrückung der Schweißabsonderung reichen normalerweise 0,01 bis 5 Gew.-% aus.

Zur oralen Darreichung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer zur anticholinergischen, antisekretorischen Wirkung wirksamen Menge mit oral verabreichbaren, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern wie Lactose, Stärke (pharmazeutisch rein), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und Puderzucker kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Mittel können ferner erforderlichenfalls auch geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel und/oder Färbemittel enthalten. Typische Bindemittel sind etwa Stärke, Gelatine, Zucker wie Rohrzucker, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummi wie etwa Akaziengummi, Fatriumalginat, Irisch-Moos-Extrakt, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose,

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Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylengiy_Col, Äthylcellulose und Wachse.

Typische Schmiermittel zur Verwendung in derartigen Dosierformen sind etwa Borsäure, Natriumbenz ο at, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyäthylenglycol, wobei die genannten Substanzen lediglich beispielhaft sind. Geeignete Zerfallsmittel sind beispielsweise Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat, wobei die genannten Substanzen ebenfalls lediglich beispielhaft sind. Gewünschtenfalls kön nen in die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Mittel auch herkömmliche, pharmazeutisch geeignete Farbstoffe eingebracht werden, beispielsweise die S¹DSiC-Standardfarbstoffe.

Bei topischen Formulierungen zur örtlichen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichermaßen auch mit anderen geeigneten Trägermaterialien kombiniert werden, die sich beispielsweise zur Anwendung in der Achselhöhle eignen. Die Träger können dabei fest, flüssig oder als Aerosole vorliegen. Für die obengenannten Verwendungszwecke geeignete Träger können beispielsweise der Publikation Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage, 197O, sowie der Publikation von H. D. Goulden et al, Cosmetics, Science and Technology, Interscience Publishers 1957, PP. 5, 717-731, 826-829, 1016, 1211, 1255 bzw. 1266, leicht entnommen werden.

Die Erfindung ist nicht auf die beispielhaft angegebenen Verbindungen sowie die in den Beispielen genannten Angaben beschränkt, da das erfindungsgemäße Konzept auch äquivalente Weiterbildungen umfaßt.

909825/0874

Claims

BEETZ-LAMPRECHT-BEETZ Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (089) 2272 01 - 22 7244 - 29 5910 Telex 522048 - Telegramm Allpaterit München

ol45-29.o63P

PATENTANWÄLTE Dipl.-Ing. R. BEETZ sen.

Dipl-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing.R BEETZ jr Rechtsanwalt Dipl.-Phys. Dr. jur. U. HEIDRICH Dr.-Ing.W TIMPE Dipl Ing. J.SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. ret. nat. W. SCHMITTFUMIAN

15. Dez. 1978

Ansprüche

Verbindungen der Formeln

C - C - X - CH -

I Il

R/,

und

IU -

(D

C - C - X -CH- I Il \ O

in denen bedeuten:

Ή~^ ein tertiäres Arnin, IT^¹ ein ungesättigtes Arain,

^B0D)Si

78 AT 207 BOD/¹

i7nu

$09825/0874 Original inspected

R, und R_2t zugleich oder unabhängig

Η, eine offenkettige C₁- bis Cn-

Alkylgruppe,
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-

gruppe mit bis zu 8 C-Atomen, eine C₁- bis Cg-Alkoxyalkylgruppe, eine C₁- bis Cn-Acyloxyalkylgruppe, eine C₁- bis Cg-Halogenalky!gruppe, eine C₁- bis Cn-Carboxyalkylgruppe, eine C₂- bis Cn-Alkenylphenylgruppe, eine Arylgruppe oder eine mit Halogen, C₁- bis C^-O-Alkyl, O-Acyl, Nitro, Carboxyl oder Carbäthoxy substituierte Arylgruppe, -CH₂-OH, -CH₂-OCOR₁ ¹, wobei R₁' dasselbe wie unten R₁ oder -CH₂-ONO bedeutet,

-OH, Halogen. , -OCOR₁ und zwei mit R₁ wie unten R₂, R, und Rj. oder -ONO₂, sind wobei mindestens der Substitu- enten Rp, R, Rj. von Wasserstoff verschieden 5 und

zusammen mindestens 5 C-Atome aufweisen oder R₂, R^ und Rjj zusammen mit dem ot-c-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarbocyclischen oder polyheterocyclischen Ring bilden,

R₁ dasselbe wie Rp, R, oder Rj.,

X -0- oder -S-

und

Y ein Halogen oder ein äquivalentes

organisches oder anorganisches einwertiges Anion.

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2. Verbindungen der Formeln (I) und (II) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X -O- ist.

3. Verbindungen der Eormeln (I) und (II) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ro₁ R_z und R^. Arylgruppen sind,

4·. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppen Phenylgruppen sind.

5· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten Rp, R, und R^ eine Cycloalkylgruppe ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten Rp, R-Z und R₁, eine Cycloalkenylgruppe ist.

7- Verbindungen nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂, Rj und R^ zusammen mit dem tf-C-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarbocyclischen Ring bilden.

8. Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß der polycarbocyclische Ring eine Adamantylgruppe ist.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten Rp, R, und R₂, Wasserstoff ist.

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Pyrrolidinring

80982570874

aufweist.

11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Chinuclidinring aufweist.

12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9i dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Azirinring aufweist.

13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Pyrrolring aufweist.

14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Imidazolring aufweist.

15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Pyrazoüring aufweist.

16. Verbindungen nach, einem der Ansprüche 1 bis 9i dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Pyridinring aufweist.

17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Pyrazinring aufweist.

18. Verbindungen nach, einem der Ansprüche 1 bis 9₅ dadurch, gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Pyridazinring

§09825/0874

aufweist.

19. Verbindungen nach, einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Pyrimidinring aufweist.

20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Isoindolring aufweist.

21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Indolring aufweist.

22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Chinolinring aufweist.

23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9? dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Isοchinolinring aufweist.

24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9i dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Phthalazinring aufweist.

25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9₅ dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Chinox^linring aufweist.

26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch - gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Chinazolinring

90982 5/0874

aufweist.

27. Verbindungen nach einem der Ansprüche Ί bis 9> dadurch gekennzeichnet, daß der AminbM.l einen Phenazinring aufweist.

28. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Isothiazolring aufweist.

29. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Phenothiazinring aufweist.

30. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dsdurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Isoxazolrinp;

31. Verbindungen nach einem der Ansprüche ^Λ> bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Furazanring aufweist.

32«, Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminteil einen Morpholinring aufv/ej st.

33. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Amjnteil ein tertiäres ali/phatisches Amin ist.

34·. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 335 dadurch gekennzeichnet, daß JL, eine Alkylgruppe ist.

609825/0874

35· Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 33» dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff ißt.

36. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 33» dadurch gekennzeichnet, daß Rx] eine Alkoxyalkylgruppe ist.

37· Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 33» dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Acyloxyalkylgruppe ist.

38. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 33» dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Carboxyalkylgruppe ist.

· Ί -[d, 1- el -Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -1 -methyl- -pyrrolidiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch

40. 1-[d,l-oL-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -1.2-di- -methylpyrrolidiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1,

41. 1-[d,1- oL-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -3-äthoxy- -carbonylpyridipiumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.

42. 1-[d,l- d-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -tri^propoxy- -äthylammoniumchlorid als Verbindung nach Anspruch

43. 1-[d,l- oL-Cyclohexylphenylacetoxymethyl] -1-methyl- -pyrrolidiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch

S09825/0S74

44-, i-^jl-a-Cyclohexylplienylacetoxymethyl] -1.2-di- -methylpyrrolidiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.

4-5. 1-[d,l-2-Phenylbutyryloxytnethyl] -J-methyliraidazolium- -chlorid als Verbindung nach Anspruch 1.

46. 1-[d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -3-acetoxychinu- -clidiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.

4-7. 1-1d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -tri^propoxyäthyl- -ammonrumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.

48. 1-[d,1-2-Methylbutyryloxymethyl] -1-methylmorpholinium- -chlorid als Verbindung nach Anspruch 1.

4-9. Ί - [d-ct -Gyclohex-E-enylphenylacetoxymethyl] -1 -methyl- -pyrrolidiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.-

50. 1-[d-oL-Cyclohex-2-enylphenylacet02qjTnethyl] -3-äthoxy- -carbonylpyridiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch l.

51. 1-[l- oL-Cyclopropylphenylacetoxymethyl]-1-methyl- -pyrrolidiniumcbJLorid als Verbindung nach Anspruch l.

52. 1-[l-OL-Cyclopropylphenylacetoxymethyl] -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch *■

· Ί - [l- cL-Cyclopropylphenylacetoxymethyl] -tri-propoxy- -äthylammoniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1,

609825/087*

— Q —

54. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 53,

gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

?2 S Pl

R, - C - C - X - CH - Hai

mit R₁, R₂, R,, R₁J und X wie oben und Hai = Halogen

mit einem tertiären Amin (N^) oder einem ungesättigten Amin (N^)

oder

(b) Umsetzung eines tertiären Amins (N^) oder eines ungesättigten Amins (N ~Ξ^) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂ 0

R₇-C-C- Hai
3 ι

^R4
mit Rp, R^, Rk und Hai wie oben

und anschließende Umsetzung des resultierenden Reaktionsgemischs mit einem Aldehyd der Formel

HC=O

mit R₁ wie oben
oder

(c) Quaternisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

809825/0874

R₀ 0 R₀

R₃-C-C-X-CH-NC ,
K

in der R., R_?, R,, Rj, und X dasselbe wie
oben und N<[ den Rest eines sekundären
Amins bedeuten,

worauf die resultierende Verbindung der Formel I bzw. II, in der Y Halogen bedeutet, erforderlichenfalls einem Austausch des Anions unterzogen wird, wenn eine Verbindung

denen

der Formeln I bzw. II angestrebt ist, in Y kein Halogen bedeutet.

909825/0874

55. Verfahren nach Anspruch 5*1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird.

56. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird.

57. Verfahren nach Anspruch 5¹I zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II, in denen X=O ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird, wobei X=O ist.

nach Anspruch 5^

58. Verfahren/zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I

bzw. II, in denen zumindest einer der Substituenten Rp, R, und R₁, Aryl ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird, wobei mindestens einer der Substituenten R₂, R? und Rj, Aryl ist.

59.Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe Phenyl ist.

60. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II, in denen zumindest einer der Substituenten R₂, R-, und Rj, Cycloalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird, wobei mindestens einer der Substituenten R_?, R-, und Rj, Cycloalkyl ist.

61. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II, in denen zumindest einer der Substituenten R₂, R, und Rj. Cycloalkenyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten

ÖÖ9825/087* - ioa -

(a), (b) und (c) angewandt wird, wobei mindestens einer der Substituenten Rp, R, und R₁, Cycloalkenyl ist.

62. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II, in denen Rp, R, und R₁. zusammen mit dem Λ-C-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarbocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird, wobei die Substituenten Rp, R, und Rj. zusammen mit dem ot-c-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarbocyclischen Ring bilden.

63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß der kondensierte polycarbocyclische Ring Adamantyl ist.

6h. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II, in denen zumindest einer der Substituenten Rp, R-, und R₁, Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird, wobei mindestens einer der Substituenten Rp, R, und R^ Wasserstoff ist.

65. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der der Aminteil einen Pyrrolidinring aufweist,
gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₀ 0 R₁
i 2 π ι 1

R₃-C-C-X-CH- Hai

mit R₁, R₂, R,, R₂,, X und Hai wie in Anspruch 5^

- 10b §09825/0874

mit einem Pyrrolidin
oder

(b) Umsetzung eines Pyrrolidins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₀ O

ι ² Il

R₃-C-C- Hai

mit R„, R,, Rj. und Hai wie in Anspruch 5

und anschließende Umsetzung des resultierenden Reaktionsgemischs mit einem Aldehyd der Formel

Fi

HC = O

mit R. wie in Anspruch 54 oder

(c) Quaternisierung einer Verbindung der Formel

R₉ 0 R₁

I 2 κ ι 1 ^

R-C-C-X- CH -N.J ^R

mit R^, Rp, R,, Rj, und X wie in Anspruch und R₁- = H oder C₁- bis Cg-Alkyl

durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, falls ein 1-Alkylpyrrolidin angestrebt ist,

worauf die resultierende Verbindung, in der Y ein Halogen darstellt, erforderlichenfalls, wenn eine Verbindung angestrebt ist, bei der Y kein Halogen bedeutet, einem Austausch des Gegenions unterzogen wird.

- 10c -

§09825/0874

- .108 -

66. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der der Aminteil einen Chinuclidinring aufweist,

gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₀ O R₁ R₃-C-C-X-CH- Hal

mit R₁, R₀, R_, Rj., X und Hai wie in Anspruch 5*1

mit einem Chinuclidin
oder

(b) Umsetzung eines Chinuclidins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₀ O
i 2 11

R, - C - C - Hai
3 1

mit Rp, R₇., Rj. und Hal wie in Anspruch 5^

und anschließende Umsetzung des resultierenden Reaktionsgemische mit einem Aldehyd der Formel

HC = O
mit R. wie in Anspruch 5^»

worauf die resultierende Verbindung, in deren Formel Y Halogen ist, erforderlichenfalls, wenn eine Verbindung angestrebt ist, in deren Formel Y kein Halogen bedeutet, einem Austausch des Gegenions unterzogen wird.

- 1Od -

8Θ9825/0874

67. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II, in denen der Arainteil einen Azirinring, Pyrrolring, Imidazolring, Pyrazolring, Pyridinring, Pyrazinring, Pyridazinring, Pyrimidinring, Isoindolring, Indolring, Chinolinring, Isochinolinring, Phthalazinring, Chinoxalinring, Chinazolinring, Phenazinring, Isothiazolring, Phenothiazinring, Isoxazolring, Furazanring oder Morpholinring aufweisen,

gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

ι 2 H jl

R, -C-C-X-CH- Hai 3 ι

mit R., R„, R.,, R₁., X und Hai wie in Anspruch

mit einem unter Azirinen, Pyrrolen, Imidazolen, Pyrazolen, Pyridinen, Pyrazinen, Pyridazinen, Pyrimidinen, Isoindolen, Indolen, Chinolinen, Isochinolinen,Phthalazinen, Chinoxalinen, Chinazolinen, Phenazinen, Isothiazolen, Phenothiazinen, Isoxazolen, Furazanen und Morpholinen ausgewählten Amin

oder

(b) Umsetzung eines unter Azirinen, Pyrrolen, Imidazolen, Pyrazolen, Pyridinen, Pyrazinen, Pyridazinen, Pyrimidinen, Isoindolen, Indolen, Chinolinen, Isochinolinen, Phthalazinen, Chinoxalinen, Chinazoline^ Phenazinen, Isothiazolen, Phenothiazinen, Isoxazolen, Furazanen und Morpholinen ausgewählten Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

h 9 ■

-C- Hai

¹¹ - 1Oe -

909825/0874

mit R₂, R, und R₁^ wie in Anspruch 54

und anschließende Umsetzung des resultierenden Reaktionsgemischs mit einem Aldehyd der Formel

HC=O

mit R. wie in Anspruch 54 oder

(c) Quaternisierung der entsprechenden Verbindung der Formel

R₀ O R.
I 2 i| ι 1

R₃-C-C-X-CH-Z,

R₄

in der bedeuten: R₁, R_?, R^, R₁, und X dasselbe wie in Anspruch 54 und Z den Rest eines Azirins, Pyrrols, Imidazole, Pyrazols, Isoindols, Phenothiazins oder Morpholins

durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, wenn ein entsprechendes 1-Alkylazirin, 1-Alkylpyrrol, 1-Alkylimidazol, 1-Alkylpyrazol, 2-Alkylisoindol, 10-Alkylphenothiazin oder N-Alkylmorpholin angestrebt ist,

worauf die resultierende Verbindung, in deren Formel Y ein Halogen bedeutet, einem Austausch des Gegenions unterzogen wird, wenn eine Verbindung angestrebt ist ₃ in deren Formel Y kein Halogen darstellt.

68. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von Verbin-

ein düngen der Formel I, deren Aminteil/tertiäres aliphati-

- 1Of 809825/0874

sches Amin aufweist, gekennzeichnet' durch

(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₉ O R₁

R, - C - C - X - CH - Hai j j

mit R., R„, R,, Ru, X und Hai wie in Anspruch \ mit einem tertiären aliphatischen Amin oder

(b) Umsetzung eines tertiären aliphatischen Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-ι ² Il

Ri-C-C- Hai j i

mit Rp, R,, R^ und Hai wie oben

und anschließende Umsetzung des resultierenden Reaktionsgemischs mit einem Aldehyd der Formel

h HC=O

mit R. wie in Anspruch

oder

(c) Quaternxsierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂ 0 R₁ R₃-C-C-X-CH- N^

mit R₁, Rp, R,, R₁, und X wie oben und Nd.= Rest eines sekundären aliphatischen Amins,

909825/0874 - log -

worauf die resultierende Verbindung, in deren Formel Y ein Halogen bedeutet, erforderlichenfalls einem Austausch des Gegenions unterzogen wird, wenn eine Verbindung angestrebt ist, in deren Formel Y kein Halogen darstellt.

69. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II, in denen R₁ Alkyl, Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl oder Carboxyalkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) angewandt wird, wobei FL Alkyl, Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl oder Carboxyalkyl ist.

70. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von l-[d,l-X-Cyclopentylphenylacetoxymethyl]-1-methylpyrrolidiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-oC-cyclopentylphenylacetat mit 1-Methylpyrrolidin umgesetzt wird.

71. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von l-[d,l-a-Cyclopentylphenylacetoxymethylj-l^-dimethylpyrrolidiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-Jtcyclopentylphenylacetat mit 1,2-Dimethylpyrrolidin umgesetzt wird.

72. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von l-Qd,l-a.-Cyclopentylphenylacetoxymethyl]-3-äthoxycarbonylpyridiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-«x-

cyclopentylphenylacetat mit 3-Äthoxycarbonylpyridin umgesetzt wird.

73. Verfahren nach Anspruch 5^ zur Herstellung von l-[d,l-0i.-Cyclopentylphenylacetoxymethyl]— tripropoxyäthylammonium-

009825/0874

Chlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-«>cyclopentylphenylacetat mit Tripropoxyäthylamin umgesetzt wird.

7¹J.Verfahren zur Herstellung von 1- [d,l-&-Cyclohexylphenylacetoxymethyl]-l-methylpyrrolidiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-djl-oc-cyclohexylphenylacetat mit 1-Methylpyrrolidin umgesetzt wird.

75· Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von l-[d,l-0t-Cyclohexylphenylacetoxymethyll-1,2-dimethylpyrroldiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-<xcyclohexylphenylacetat mit 1,2-Dimethylpyrrolidin umgesetzt wird.

76. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von l-[d,l-2-Phenylbutyryloxymethyl] -J-methylimidazoliniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-2-phenylbutyrat mit 3-Methylimidazol umgesetzt wird.

77· Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von l-[d,l-2-phenylbutyryloxymethyl]^-acetoxychinuclidiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-2-phenylbutyrat mit 3-Acetoxychinuclidin umgesetzt wird. nach Anspruch 54

78. Verfahren/zur Herstellung von l-[d,l-2-Phenylbutyryloxymethylj—' tripropoxyäthylammoniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-2-phenylbutyrat mit Tripropoxyäthylamin umgesetzt wird.

79· Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von l-[d,l-2-Methylbutyryloxymethyl]-l-methylmorpholiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d,l-2-methylbutyrat mit 1-Methylmorpholin umgesetzt wird.

- 1Oi 609825/0874

nach Anspruch 54

80. Verfahren/zur Herstellung von l-[d-oc-Cyclohex-2-enylphenylacetoxymethyll-l-methylpyrrolidiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d-oc-cyclohex-2-enylphenylacetat mit 1-Methylpyrrolidin umgesetzt wird.

81. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von 1-Qd-iX-Cyclohex-2-enylphenylacetoxymethyl]-3-äthoxycarbonylpyridiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-d-oC-cyclohex-2-enylphenylacetat mit 3-Ä'thoxycarbonylpyridin umgesetzt wird.

82. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von i-[(l-o.-Cyclopropylphenylacetoxymethyll-l-methylpyrrolidiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-l-ot^ cyclopropylphenylacetat mit 1-Methylpyrrolidin umgesetzt wird.

83. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von 1-[*(1-0O-CyclopropylphenylacetoxymethylJ-l^-dimethylpyrrolidiniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-l-ct-cyclopropylphenylacetat mit 1,2-Dimethylpyrrolidin umgesetzt wird.

84. Verfahren nach Anspruch 54 zur Herstellung von 1-C Cyclopropylphenylacetoxymethyl] — tripropoxyäthylammoniumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß Chlormethyl-1-«.-cyclopropylphenylacetat mit Tripropoxyäthylamin umgesetzt wird.

85. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53·

86. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 85, gekennzeichnet durch einen Gehalt an !-[djl-öc-Cyclopentylphenylacetoxymethyi]-1-methylpyrrolidiniumchlorid.

809825/0874 . _1Oj -

- JAT-21

87. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 85> gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-Ldjl-ot-Cyclopentylphenylacetoxymethyl]-1.2-dimethylpyrrolidiniumchlorid.

- 11 -

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nach Anspruch _8ü.

Pharmazeutische ITittelV" gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-£d,l- -l-Cyclopentylphenylacetoxymethylj-3- -äthoxycsrbonylpyridiniumchlorid.

nach Anspruch. 85,

. Pharmazeutische MittelXgekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-[~d,l-oL-Cyclopentylphenylacetoxymethyl]-tri- -propoxyäthylammoniumchlorid.

^nach_A η sρ ru ch_ Jfiy

90. Pharmazeutische Mittel¹, gekennzeichnet durch einen Gehalt an i-^jl-oL-GyclohexylphenylacetoxymethylJ-i-
-methylpyrrolidiniumchlorid.

,nach_ Anspruch.. JBjL^

91. Pharmazeutische Mittei\ gekennzeichnet durch einen Gehalt an 'i-fdjl-'jL-CyclohexylphenylacetosqyTnethyl]-1.2- -dimethylpyrrolidiniumchlorid.

nachAnspruch 85/

92. Pharmazeutische Mittel^, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-[d,l-2-Phenylbutyryloxymethyl]-3-methyl-
-imidazoliumchlorid.

_vnach Anspruch 85^

M5. Pharmazeutische MltteT, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ί -[d, 1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -3-acetoxy-
-chinuclidiniumchlorid.

s. nach spuch_j5^
gh. Pharmazeutische Mittel", gekennzeichnet durch einen Ge halt an 1-[d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -tri-propoxy- -äthylammoniumchlorid.

^ Anspruch 83.
Pharmazeutische MitteT, gekennzeichnet durch einen. Ge halt an 1-[d,l-2-riethylbutyryloDq7methylJ-1-methyl-

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-morpholinitimchlorid.

_vnach Anspruch 8j5^

96. Pharmazeutische Mittel·^ gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-[d-OL-Cyclohex-2-enylphenylaceto3qymethyl]-1- -methylpyrrolidiniumchlorid.

jiach Anspruch 85^

97. Pharmazeutische Mittel'', gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-[d-oL-Cyclohex-2-enylphenylacetoxymethyl]-3- -äthoxycarbonylpyridiniumchlorid.

jnach_Anspruch 85_^

98. Pharmazeutische Mittel^ gekennzeichnet durch einen Gehalt an i-J^l-oL-Cyclöpropylphenylacetoxymethyl]-1- -methylpyrrolidiniumchlorid.

jiach Anspruch 8^,

99. Pharmazeutische Mittel^" gekennzeichnet durch einen Gehalt an i-fl-oL-Gyclopropylphenylacetoxymethyl] -1.2- -dimethylpyrrolidiniumcblorid.

nach Anspruch 85,

1OQ, Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an i-fl-GL-Cyclopropylphenyiacetoxymethyl] -tri- -propoxyäthylammoniumchlorid.

101. Antitranspirantien zur äußerlichen Anwendung in der Körperpflege,

dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche Λ bis 53, zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen, enthalten.

102. "Verfahren zur lokalen Verhinderung der Schweißabsonderung bei warmblütigen Tieren und Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge mindestens einer

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Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53 topisch angewandt wird.

105. Verfahren nach Anspruch Iu^, dadurch gekennzeichnet, daß ein Antitranspirans nach Anspruch 73 angewandt wird. ·

10*1. Verfahren nach Anspruch 102 oder 103, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-% angewandt wird.

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