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KR20220008322A - 2환식 유도체를 포함하는 억제제, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

2환식 유도체를 포함하는 억제제, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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KR20220008322A
KR20220008322A KR1020217040838A KR20217040838A KR20220008322A KR 20220008322 A KR20220008322 A KR 20220008322A KR 1020217040838 A KR1020217040838 A KR 1020217040838A KR 20217040838 A KR20217040838 A KR 20217040838A KR 20220008322 A KR20220008322 A KR 20220008322A
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KR
South Korea
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unsubstituted
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alkoxy
hydroxy
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KR1020217040838A
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English (en)
Inventor
이동 수
준 왕
루디 바오
Original Assignee
상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드
장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드
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Publication date
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Abstract

2환식 유도체를 포함하는 억제제, 이의 제조방법 및 용도를 제공한다. 특히, 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 제조방법 및 이의 약학조성물과 암, 염증, 만성 간질환, 당뇨병, 심혈관 질환 및 AIDS 등과 관련된 질환의 치료에 있어서 RET억제제로서의 이의 용도를 제공하며, 여기서, 일반식(I)의 각 치환기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

2환식 유도체를 포함하는 억제제, 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 출원일이 2019년 5월 14일인 중국 특허출원 CN201910400013.0, 출원일이 2019년 7월 9일인 중국 특허출원 CN201910615987.0, 출원일이 2019년 8월 30일인 중국 특허출원 CN201910816375.8, 출원일이 2019년 9월 20일인 중국 특허출원 CN201910895078.7, 출원일이 2020년 3월 13일인 중국 특허출원 CN202010177893.2의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 약물합성 분야에 속하며, 구체적으로 2환식 유도체를 포함하는 억제제, 및 이의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
RET(rearranged during transfection) 단백질은 10번 염색체에 위치하는 원암유전자 RET에 의해 코딩되며, 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 키나아제 도메인으로 구성된 수용체 티로신 키나아제이다. RET 리간드는 GDNF, 뉴로트린(NRTN), 아르테민(ARTN), 페르세핀(PSPN) 등 신경교세포 유래 신경영양 인자(GDNF) 패밀리 리간드(GFL)로, 수용체를 활성화시키기 위해 또한 공동 수용체 GFRα 패밀리의 공동 작용을 필요로 하며, GFLs는 GFRα와 이량체를 형성하여 RET에 결합하여 콜레스테롤이 풍부한 막 영역으로 모집하여, RET 단백질은 이량체화 및 자가인산화가 발생하여, RAS-MAPK, PI3K-AKT, PKC와 같은 하류신호 전달 경로를 활성화시킨다. RET는 배아의 발달과정에서 신장과 장 신경계의 발달에 중요한 역할을 하며; 신경내분비, 조혈 및 남성 생식 세포 등 조직의 항상성에도 중요한 역할을 한다.
RET 단백질 기능의 장애는 여러가지 질병의 발생을 초래한다. 발달과정 중 RET 단백질 기능 장애는 히르슈스프룽병(HSCR), 선천성 신장 및 요로 기형(CAKUT) 등과 같은 일련의 선천성 질환을 초래할 수 있다. 점 돌연변이 및 염색체 재배열로 인한 RET 단백질 융합을 비롯한 RET 단백질의 활성화 돌연변이는 또한 많은 질병의 발생과 관련된다. RET 융합은 주로 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1 내지 2%, 유두갑상선암의 5 내지 10%에서 발생하는 반면 RET 돌연변이는 주로 갑상선 수질암의 60%에서 발생하며, RET 단백질의 돌연변이는 예를 들어 유방암, 위암, 대장암 및 만성 골수단구성 백혈병과 같은 종양에서 모두 발견되었다.
많은 임상적 수요가 있음에도 불구하고 현재의 RET 표적 치료제는 여전히 큰 한계가 있으며, ALK와 달리 EGFR과 같은 표적 약물은 우수한 임상 효과를 달성한 반면 RET 표적에 대해 승인된 표적 약물은 아직까지 없다. 현재 임상의학에서는 반데티닙(vandetinib), 카보잔티닙(cabozantinib)과 같은 다중 키나아제 억제제(MKI)가 주로 사용되는데, 이러한 다중 키나아제 억제제는 선택성이 낮고 부작용이 크고 약효가 떨어지는 결점이 있으며 치료과정 중에 발생하는 약물내성 문제도 극복할 수 없다.
RET 표적 약물에 대한 수요는 국내 외의 많은 제약회사로 하여금 RET 특이성 표적 약물을 개발하게 하였으며, 이 중 비교적 뛰여난 것은 임상I/II기에 진입한 Loxo Oncology사의 LOXO-292와 임상I기에 진입한 Blueprint사의 BLU-667가 있다. 상기 두 표적 약물은 RET 활성화 돌연변이 환자를 대상으로 한 전임상 시험에서 매우 우수한 유효성과 안전성을 보여줌과 동시에 전임상 활성 스크리닝에서 발생할 가능성이 있는 약물 내성 돌연변이도 극복하여 RET 활성화 돌연변이의 암에 대한 더 많은 치료 옵션을 제공할 것으로 예측된다.
현재 RET표적에 대한 특이성 표적 약물이 없으며 매우 큰 임상수요가 있다. 선택성이 더 높고, 활성이 더 나으며, 안전성이 더 우수하고, 약물 내성 돌연변이 극복능력을 가진 RET 억제제는 다양한 암을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며, 광범위한 시장 전망을 가지고 있다.
본 발명의 목적은 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이며, 여기서 일반식(I)으로 나타내는 화합물의 구조는 하기와 같으며:
Figure pct00001
식중:
X1 내지 X6은 각각 독립적으로 C, N, CR5, CRaaRbb 또는 NRaa에서 선택되고;
L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
고리 A는 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 h-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티오, 니트로, 시아노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티오, 니트로, 시아노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R3은 연결되어, 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rcc, -(CH2)n1ORcc, -(CH2)n1S(CH2)n2Rcc, -(CH2)n1C(O)Rcc, -(CH2)n1C(O)ORcc, -(CH2)n1S(O)mRcc, -(CH2)n1S(O)(=NRcc)(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1NRccRdd, -(CH2)n1P(O)RccRdd, -(CH2)n1C(O)NRccRdd, -(CH2)n1NRccC(O)Rdd 또는 -(CH2)n1NRccS(O)mRdd에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
또는, Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree 중의 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
X는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한,
n2는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서 일반식(I)은, 더 한층 일반식(II)으로 나타내는 바와 같고:
Figure pct00002
식중:
고리 C는, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R6은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
고리 A, 고리 B, X1 내지 X5, L, R2 내지 R3, Raa 내지 Ree, y, z, n1, n2 및 m은 일반식(I)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(III)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00003
식중:
X3은 N 또는 CR5에서 선택되고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
고리 A, 고리 B, 고리 C, X3, L, R2, R3, R6 내지 R7, Raa 내지 Rbb, p, y, z, w, n1, n2 및 m은 일반식(II)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(IV)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00004
식중:
R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
고리 B, 고리 C, X1 내지 X5, L, R3, R6 내지 R7, x, z, 및 w는 일반식(II)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(V)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00005
식중:
M1과 M2는 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
고리 A, 고리 B, X1 내지 X5, L, R2, R3, R7, Raa, Rbb, p, y, z, n1, n2 및 m은 일반식(II)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(VI)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00006
식중:
G1과 G2는 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R10은 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, X1 내지 X5, L, R1, R2, R6 내지 R7, Raa, p, y 및 w는 일반식(II)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(VII)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00007
식중:
고리 B, 고리 C, X3, L, R6, R7, p 및 w는 일반식(III)으로 나타내는 바와 같고;
E, R3, R8, z 및 q는 일반식(IV)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(VIII)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00008
식중:
L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
G1과 G2는 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rcc, -(CH2)n1ORcc, -(CH2)n1S(CH2)n2Rcc, -(CH2)n1C(O)Rcc, -(CH2)n1C(O)ORcc, -(CH2)n1S(O)mRcc, -(CH2)n1S(O)(=NRcc)(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1NRccRdd, -(CH2)n1P(O)RccRdd, -(CH2)n1C(O)NRccRdd, -(CH2)n1NRccC(O)Rdd 또는 -(CH2)n1NRccS(O)mRdd에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R7은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R10은 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 또한,
s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(IX)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00009
식중:
X3, L, R7 및 p는 일반식(III)으로 나타내는 바와 같고;
R8 및 q는 일반식(IV)으로 나타내는 바와 같고;
M1, M2, R9 및 s는 일반식(V)으로 나타내는 바와 같고;
G1, G2, R10 및 t는 일반식(VI)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(IX)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(IX)은 더 한층 일반식(X)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00010
식중:
G2는, CRaa 또는 N에서 선택되고;
M2는, CRaa 또는 N에서 선택되고;
L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R10은 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
또는, Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree의 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 또한,
p는 0, 1, 2 또는 4이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(X)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(X)은 더 한층 일반식(XI) 및 (XI-A)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00011
식중:
R12는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R13은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R12는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R15와 R16은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고;
L, R11, Raa 내지 Ree, n1, n2 및 m은 일반식(X)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(II)은 더 한층 일반식(XII)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00012
식중:
L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
M1과 M2는 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
X1과 X2는 각각 독립적으로 C, CRaa 또는 N에서 선택되고;
R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R12 내지 R14, Raa 내지 Ree, n1, n2 및 m은 일반식(XI)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(I)은 더 한층 일반식(IX-A)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00013
식중:
L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
바람직하게, -CH2-, -CD2-, -O- 또는 -NHC(O)-이고;
G2는 N 또는 CRaa에서 선택되고, 바람직하게, N, CH 또는 CCH3이고;
M1은 N 또는 CRaa에서 선택되고, 바람직하게, N, CH 또는 CCH3이고;
M2는 N 또는 CRaa에서 선택되고, 바람직하게, N, 또는 CH이고;
R9는 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고;
바람직하게, 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시 또는 -ORaa이고;
제일 바람직하게, 수소, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 중수소화메톡시 또는 시클로프로폭시이고;
R17은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1(CRaaRbb)Rcc에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 아미노, 이미노, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R24와 R25는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
또는, R24와 R25는 이와 연결된 탄소원자 및 G2와 함께 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, 아제티디닐이고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 또는 C6-14아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 및 C6-14아릴은 더 한층, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
또는, Raa, Rbb 및 Rcc의 임의의 2개는 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
n2는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 또한,
s는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(I)은 더 한층 일반식(IX-B)으로 나타내는 바와 같으며:
Figure pct00014
식중:
M3은 결합, -O-, -S-, -NH- 또는 -NCH3-에서 선택되고;
R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
또는, R18과 R19는 이와 연결된 탄소원자와 함께 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, C3-6시클로알킬 또는 1 내지 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로시클릭이고, 보다 바람직하게, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 비시클로[1,1,1]펜탄 또는 1-이미노-1-옥소티오피란이고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 히드록시, 시아노 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R20은, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고,
바람직하게, 수소, 시아노 또는 아미노이고;
R24와 R25는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
또는, R24와 R25는 이와 연결된 탄소원자 및 G2와 함께 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, 아제티디닐이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L, G2, M1, M2, R9 및 s는 일반식(IX-A)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(IX-B)의 R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 수소, 메틸, 에티닐, 아미노, 시아노 또는 히드록시기이고;
또는, R18과 R19는 각각 이와 연결된 탄소원자와 함께 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, C3-6시클로알킬 또는 1 내지 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭이고, 보다 바람직하게, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피란, 비시클로[1,1,1]펜탄 또는 1-이미노-1-옥소티오피란이고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6히드록시알킬 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R20은, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 수소, 메틸, 에티닐, 아미노, 시아노 또는 히드록시이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식(X)은 더 한층 일반식(XIII)으로 나타내는 바와 같고:
Figure pct00015
식중:
R11은, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄, C2-6알킨에서 선택되고;
R13은, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄, C2-6알킨, -O(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc 또는
Figure pct00016
에서 선택되고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
또는, Rc와 Rd은 인접하는 탄소원자와 함께 C3-8시클로알킬을 형성하고, 바람직하게, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
M1과 M2는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CH-에서 선택되고;
R16은, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
Ra와 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
k는 0, 1 또는 2인 정수이고;
n1은 1, 2 또는 3인 정수이고;
m은 1, 2 또는 3인 정수이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(XIII)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서:
R11은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노 또는 C1-3알킬에서 선택되고;
R13은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시, C1-3할로알콕시, C2-4알켄, C2-4알킨, -OCH2CRaaRbbRcc 또는
Figure pct00017
에서 선택되고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시 또는 C1-3할로알콕시에서 선택되고;
또는, Rc와 Rd는 인접한 탄소원자와 함께 C3-6시클로알킬을 형성하고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시 또는 C1-3할로알콕시에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
M1은 -N-이고, M2는 -CH-이고, 또는, M1은 -CH-이고, M2는 -N-이고;
R16은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고;
Ra와 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 중수소 또는 할로겐에서 선택된다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서 일반식(I)은 더 한층 일반식(X)으로 나타내는 바와 같다.
Figure pct00018
본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-4알켄, C2-4알킨, C3-6시클로알킬, 3 내지 6원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지6원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 히드록시 또는 메틸이고;
R9는 수소, 중수소, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시, C1-3할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-4알켄 또는 C2-4알킨에서 선택되고;
s는, 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(IX-B)에서
Figure pct00019
는
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
_
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
에서 선택된다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 일반식(IX-C)으로 나타내는 바와 같고:
Figure pct00030
식중:
R21과 R22는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, --(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1Raa에서 선택되고;
또는, R21과 R22는 이와 연결된 탄소원자와 함께 하나의 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서, 상기 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
바람직하게, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐이고, 여기서, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R24와 R25는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
또는, R24와 R25는 이와 연결된 탄소원자 및 G2와 함께 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, 아제티디닐이고;
L, G2, M1, M2, R9, Raa, s 및 n1은 일반식(IX-A)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서 일반식(IX-C)에서 R21과 R22는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1Raa에서 선택되고;
또는, R21과 R22는 이와 연결된 탄소원자와 함께 하나의 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서, 상기 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
바람직하게, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐이고, 여기서, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐은 더 한층, 수소, C1-3알킬, 히드록시기 또는 히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서 일반식(IX-C)에서
Figure pct00031
는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
에서 선택되고;
식중, R26과 R27는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6히드록시알킬, C2-6알켄, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
바람직하게, 수소, 히드록시, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3히드록시알킬이고;
보다 바람직하게, 수소, 히드록시, 시아노, 메틸 또는 히드록시이소프로필이다.
바람직한 실시 형태에 있어서, L은 -CH2-, -CD2-, -O-, -S-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-에서 선택되고;
G2는 -N-, -CH- 또는 -CCH3-에서 선택되고;
M1은 -N-, -CH- 또는 -CCH3-에서 선택되고;
M2는 -N 또는 -CH-에서 선택된다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 더 한층, 일반식(IX-D)으로 나타내는 바와 같고:
Figure pct00034
식중:
R22는, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6히드록시알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로시클릭, -(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1Raa에서 선택되고;
바람직하게, 히드록시, 시아노 또는 C1-6히드록시알킬이고;
L, G2, M1, M2, M3, R9, Raa, s 및 n1은 일반식(IX-A)으로 나타내는 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식(I-D)의 R23는 히드록시, 시아노, C1-6히드록시알킬 또는 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb이다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 각 일반식으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서:
고리 A는 하기의 기:
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
에서 선택되고;
고리 B는 하기의 기:
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
에서 선택되고;
고리 C는 하기의 기:
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
에서 선택된다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 상기 각 일반식으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서:
L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)m(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
바람직하게, -(CH2)2-, -(CD2)2-, -O-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)- 또는 -O(CH2)2-이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 옥소, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로시클릭, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭 및 5 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, C3-8시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
R3은 수소, C1-6알킬 또는 아미노에서 선택되고; 또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R3은 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고;
R4는 C1-6알킬, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C6-10아릴 및 5 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb 또는 -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R5는 시아노, -C(O)NRaaRbb 또는 -(CH2)n1P(O)RaaRbb에서 선택되고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 아미노, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb 또는 -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb에서 선택되고;
R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 옥소, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbbb, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R8은 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 -ORaa에서 선택되고;
R10은 수소, C1-6알킬 또는 아미노에서 선택되고;
또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R10은 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고;
R11은 시아노, -(CH2)n1P(O)RaaRbb 또는 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb에서 선택되고;
R12는 수소, C1-6알킬 또는 할로겐에서 선택되고;
R13은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴, (C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 히드록시, 티오, 이미노, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R14는 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
R15는 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
R16은 수소, 알콕시 또는 -ORaa에서 선택되고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 또는 C6-14아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 및 C6-14아릴은 더 한층, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
또는, Raa, Rbb 및 Rcc 중의 임의의 2개가 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명은 또한 하기의 공정을 포함하는 일반식(IX-A)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이며,
Figure pct00041
일반식(IX-A1)을 일반식(IX-A2)과, 커플링 반응시켜, 일반식(IX-A)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻으며;
식중:
X1은 할로겐에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고; 보다 바람직하게, 브롬이다.
본 발명은 또한 하기의 공정을 포함하는 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이며,
Figure pct00042
일반식(IX-B1)을 일반식(IX-B2)과 반응시켜, 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻으며;
식중:
R28은, 할로겐, -B(OH)2, 또는 보론산 에스테르에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -B(OH)2 또는
Figure pct00043
이고;
R29는, 할로겐, 보론산 또는 보론산 에스테르에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -B(OH)2 또는
Figure pct00044
이고;
R28이 할로겐인 경우, R29는 보론산 또는 보론산 에스테르에서 선택되고;
R28이 보론산 또는 보론산 에스테르에서 선택되는 경우, R29는 할로겐이다.
본 발명은 또한 하기의 공정을 포함하는 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이며,
Figure pct00045
일반식(IX-B3)을 일반식(IX-B4)과 반응시켜, 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻으며;
식중:
M3은 결합, -O-, -S-, -NH- 또는 -NCH3-에서 선택되고;
R30은 할로겐, 히드록시기에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 또는 히드록시에서 선택되며; 바람직하게, 브롬 또는 히드록시기이며;
Pg는 수소, 할로겐 또는 히드록시 보호기에서 선택되고, 상기 할로겐은, 바람직하게, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
Pg가 히드록시 보호기인 경우, 메틸, tert-부틸, 트리페닐, 메틸티오메틸에테르, 2-메톡시에톡시메틸에테르, 메톡시메틸에테르, p-메톡시벤질에테르, 피발로일, 벤질에테르, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, 테트라히드로푸라닐, tert-부틸디메틸실릴, 아세틸, 벤조일 또는 p-톨루엔술포닐에서 선택되고; 바람직하게, p-톨루엔술포닐이고;
M3이 -O-인 경우, Pg는 수소 또는 히드록시기 보호기에서 선택된다.
본 발명은 또한 하기의 공정을 포함하는 일반식(IX-C)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이며,
Figure pct00046
일반식(IX-C1)을 일반식(IX-C2)과 반응시켜, 일반식(IX-C)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻으며;
식중:
X2는 할로겐에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고; 보다 바람직하게, 브롬이다.
본 발명은 또한 하기의 공정을 포함하는 일반식(X)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이며,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
식중:
R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
또는, R18과 R19는 각각 이와 연결된 탄소원자와 함께 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, C3-6시클로알킬 또는 1 내지 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭이고, 보다 바람직하게, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 비시클로[1,1, 1]펜탄 또는 1-이미노-1-옥소티오피란이고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 히드록시, 시아노 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
바람직하게, R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 메틸 또는 히드록시기에서 선택된다.
본 발명은 또한 치료유효량의 상기 각 일반식으로 나타내는 화합물 및 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, RET 억제제 관련 약물의 제조에 있어서의 상기 각 일반식으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 바람직한 실시 형태를 제공하며, 비소세포 폐암, 섬유육종, 췌장종양, 수질 갑상선암, 유두상 갑상선 종양, 연부 육종, 고악성도 고형 종양, 유방 종양 및 결장 종양 등 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서의 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비소세포 폐암, 섬유육종, 췌장종양, 수질 갑상선암, 유두상 갑상선 종양, 연부 육종, 고악성도 고형 종양, 유방 종양 및 결장 종양 등 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서의 상기 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구체, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는 비소세포 폐암, 섬유육종, 췌장종양, 수질 갑상선암, 유두상 갑상선 종양, 연부 육종, 고악성도 고형 종양, 유방 종양, 및 결장 종양 등 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에 있어서, 본 발명은 또한 예를 들어 비소세포 폐암, 섬유육종, 췌장종양, 수질 갑상선암, 유두상 갑상선 종양, 연부 육종, 고악성도 고형 종양, 유방 종양, 결장 종양 등 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 제공하는 치료방법은 치료유효량의 본 발명의 화합물을 시험대상에 투여하는 방법을 포함한다. 일 실시 형태에 있어서 본 발명은 포유동물의 폐경기의 조열을 포함하는 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구체, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함한다.
상반되는 설명이 없으면, 본 명세서 및 청구의 범위에 기재된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소기를 가리키며, 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기를 가리키며, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알킬이며, 보다 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬이며, 더 바람직하게는, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다. 비 한정적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함한다. 보다 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬이며, 비 한정적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환 된 것일 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 이용 가능한 임의의 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트에서 선택되는 기 중의 하나 또는 복수이며, 본 발명에서는 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화알킬, 알콕시로 치환된 알킬 및 히드록시로 치환된 알킬이다.
용어 "알킬렌"은, 알킬의 하나의 수소원자가 추가로 더 치환되는 것을 가리키며, 예를 들어: "메틸렌"은 -CH2-를 가리키고, "에틸렌"은 -(CH2)2-를 가리키고, "프로필렌"은 -(CH2)3-을 가리키며, "부틸렌"은 -(CH2)4-를 가리킨다. 용어 "알케닐"은, 적어도 2개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 2중결합으로 구성되는 상기에 정의된 알킬을 가리키며, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등이다. 알케닐은 치환 또는 비치환된 것일 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오에서 선택되는 기 중의 하나 또는 복수이다.
용어 "시클로알킬"은, 포화 또는 부분 불포화된 단일고리 또는 다중 고리의 고리형 탄화수소 치환기를 가리키며, 시클로알킬고리는 3 내지 20개의 탄소원자를 포함하며, 바람직하게는, 3 내지 12개의 탄소원자를 포함하며, 보다 바람직하게는, 3 내지 8개의 탄소원자를 포함하며, 가장 바람직하게는, 3 내지 6개의 탄소원자를 포함한다. 단일 고리식 시클로알킬의 비 한정적인 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸을 포함하며; 다중 고리식 시클로알킬은, 스피로, 축합 및 브릿지 시클로알킬을 포함하며, 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 사이크클로펜틸 및 시클로헵틸이며, 보다 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이다.
용어 "스피로 시클로알킬"은, 5 내지 20원 단일 고리 사이에 하나의 탄소원자(스피로 원자라고 불리운다)를 공유하는 다중 고리기를 가리키며, 이는 하나 또는 복수의 2중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게는, 7 내지 10원이다. 고리와 고리 사이에 공유한 스피로 원자의 수에 따라 스피로 시클로알킬은 모노-스피로 시클로알킬, 디-스피로 시클로알킬, 또는 폴리-스피로 시클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는, 모노-스피로 시클로알킬 또는 디-스피로 시클로알킬이다. 보다 바람직하게는, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 시클로알킬이다. 스피로 시클로알킬의 비 한정적인 예는:
Figure pct00049
및
Figure pct00050
를 포함하며;
또한, 모노스피로 시클로알킬과 헤테로시클로알킬이 스피로 원자를 공유하는 스피로 시클로알킬을 포함하며, 비 한정적인 예는:
Figure pct00051
및
Figure pct00052
를 포함한다.
용어 "축합 시클로알킬"은 5 내지 20원 계내의 각 고리가 계내의 나머지 고리와 함께 인접하는 탄소원자 쌍을 공유하는 전 탄소 다중고리기를 가리키며, 그중 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 6 내지 14원 이며, 보다 바람직하게는, 7 내지 10원이다. 구성된 고리 수에 근거하여 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 축합 알킬로 나뉘며 바람직하게는 이환식 또는 삼환식이며, 보다 바람직하게는, 5원/5원 또는 5원/6원 비시클로알킬이다. 축합 시클로알킬의 비 한정적인 예는:
Figure pct00053
및
Figure pct00054
를 포함한다.
용어 "브릿지 시클로알킬"은 5 내지 20원 임의의 2개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 2개의 탄소원자를 공유하는 다중 고리형 기를 가리키며, 이는 하나 또는 복수의 결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게는, 7 내지 10원이다. 고리를 조성하는 수에 근거하여 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브릿지 알킬로 나뉘며, 바람직하게는, 이환식, 삼환식, 사환식이며, 보다 바람직하게는, 이환식 또는 삼환식이다. 브릿지 시클로알킬의 비 한정적인 예는:
Figure pct00055
Figure pct00056
및
Figure pct00057
를 포함한다.
상기 시클로알킬고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클로알킬고리에 축합될 수 있으며, 여기서, 모핵구조와 연결된 고리가 시클로알킬이며, 비 한정적인 예로는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 임의로 치환 또는 비치환 될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 복수이다.
용어 "헤테로사이클릭"은 포화 또는 부분 불포화 단일고리식 또는 다중고리식 고리형 탄화수소 치환기를 가리키며, 이는 3 내지 20개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 하나 또는 복수의 고리원자는 질소, 산소, C(O), S(O)(=NH) 또는 S(O)m(식중, m은 0 내지 2인 정수)의 헤테로 원자에서 선택되나, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하며, 여기서, 1 내지 4개는 헤테로 원자이며; 보다 바람직하게는, 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하며; 가장 바람직하게는, 3 내지 8개의 고리 원자를 포함한다. 단일 고리식 헤테로사이클릭의 비 한정적인 예는 옥세타닐, 트리메틸렌 설파이드, 아제티딘, 테트라히드로피라닐, 아자시클로헵틸, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피페라닐 등을 포함하며, 바람직하게는, 트리메틸렌 옥사이드, 트리메틸렌 설파이드, 아제티딘, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1-이미드-1-옥소티오피라닐, 아자시클로헵틸, 피페리디닐 및 피페라지닐이다. 다중 고리식 헤테로사이클릭은 스피로 고리, 축합 고리 및 브릿지 고리의 헤테로사이클릭을 포함하며; 이에 관련된 스피로 고리, 축합 고리 및 브릿지 고리의 헤테로사이클릭은 임의의 단일 결합을 통하여 다른 기와 연결되거나 또는 고리상의 임의의 2개 또는 2개 이상의 원자를 통하여 다른 시클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 및 헤테로아릴과 병합 연결된다. 헤테로 고리는 치환 또는 비치환되며, 치환될 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노, 이미노, 시아노, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수이다.
용어 "스피로 헤테로사이클릭"은 5 내지 20원 단일 고리사이에 하나의 원자(스피로 원자라고도 불리움)를 공유하는 다중 고리식 헤테로사이클릭을 가리키며, 그중 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소, S(O)(=NH) 또는 S(O)m(식중, m은 0 내지 2인 정수)의 헤테로 원자에서 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이는 하나 또는 복수의 이중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게는, 7 내지 10원이다. 고리와 고리사이에 공유하는 스피로 원자의 수에 근거하여 스피로 헤테로사이클릭을 모노-스피로 헤테로사이클릭, 디-스피로 헤테로사이클릭 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릭으로 나눌 수 있으며, 바람직하게는, 모노-스피로 헤테로사이클릭 및 디-스피로 헤테로사이클릭이다. 보다 바람직하게는, 4원/4원 , 4원/5원 , 4원/6원 , 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릭이다. 스피로 헤테로사이클릭의 비 한정적인 예는:
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
등을 포함한다.
용어 "축합 헤테로사이클릭"은 5 내지 20원 계내의 각 고리가 계내의 다른 고리와 인접하는 한쌍의 원자를 공유하는 다중 고리식 헤테로사이클릭을 가리키며, 이는 하나 또는 복수의 이중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않으며, 여기서 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(식중, m은 0 내지 2인 정수)인 헤테로 원자에서 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게는, 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 근거하여 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 축합 시클로알킬로 나뉘며 바람직하게는 이환식 또는 삼환식이며 보다 바람직하게는, 5원/5원 또는 5원/6원 비스 시클로 축합 헤테로알킬이다. 축합 헤테로사이클릭의 비 한정적인 예는:
Figure pct00061
Figure pct00062
를 포함한다.
용어 "브릿지 시클로알킬"은 5 내지 14원 임의의 2개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 다중 고리식 헤테로사이클릭을 가리키며, 이는 하나 또는 복수의 이중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않으며, 여기서 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(식중, m은 0 내지 2인 정수)인 헤테로 원자에서 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게는, 7 내지 10원이다. 구성한 고리의 수에 근거하여 2환식, 3환식, 4환식 또는 다환식 브릿지 시클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식이며, 보다 바람직하게는, 이환식 또는 삼환식이다. 브릿지 시클로알킬의 비 한정적인 예는:
Figure pct00063
Figure pct00064
및
Figure pct00065
를 포함한다.
상기 헤테로사이클릭고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에 축합 될 수 있으며 이의 모핵구조와 연결된 고리는 헤테로사이클릭이며, 이의 비 한정적인 실시예는:
Figure pct00066
Figure pct00067
및
Figure pct00068
를 포함한다.
헤테로사이클릭은 임의로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소 카르복실 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 복수 일 수 있다.
용어 "아릴"은 공역 π전자계를 가지는 6 내지 14원 전 탄소 단일 고리 및 축합 다중 고리(즉, 인접된 탄소원자 쌍을 공유하는 고리)기를 가리키며, 바람직하게는, 6 내지 10원이며, 예를 들어, 페닐 및 나프틸이다. 보다 바람직하게는, 페닐이다. 상기 아릴고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 시클로알킬고리에 축합될 수 있으며, 그중 모핵구조와 연결된 고리가 아릴고리이며, 이의 비 한정적인 예는:
Figure pct00069
Figure pct00070
및
Figure pct00071
를 포함한다.
아릴은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 복수 일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로 원자, 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족 계를 가리키며, 식중, 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소에서 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는, 5 내지 10원이며, 보다 바람직하게는, 5원 또는 6원이며, 예를 들어, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 및 옥사디아졸릴 등이며, 바람직하게는, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐 및 피리미디닐, 티아졸릴이며; 보다 바람직하게는, 트리아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐 및 옥사디아졸릴이다. 상기 헤테로 아릴고리는 아릴, 헤테로사이클릭 또는 시클로알킬고리에 축합될 수 있으며, 그중 모핵구조와 연결된 고리가 헤테로 아릴고리이며, 이의 비 한정적인 예는:
Figure pct00072
Figure pct00073
및
Figure pct00074
를 포함한다.
상기 헤테로아릴은 임의로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 복수 일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 시클로알킬)를 가리키며, 식중, 알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 알콕시의 비 한정적인 예는: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 복수의 기이다.
"할로알킬"은 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬을 가리키며, 여기서, 알킬은 상술한 정의와 같다.
"할로알콕시"는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시를 가리키며, 식중, 알콕시는 상술한 정의와 같다.
"히드록시알킬"은 히드록시기에 의해 임의로 치환된 알킬을 가리키며, 여기서, 상기 알킬은 상술한 정의와 같다.
"알케닐"은 사슬 알케닐을 가리키며 올레핀이라고도 불리우며, 여기서 상기 알케닐은 다른 관련 기로 더 치환될 수 있으며, 예를 들어: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기이다.
"알키닐"은 (CH≡C 또는 -C≡C-)를 가리키며, 여기서, 상기 알키닐은 다른 관련 기로 더 한층 치환될 수 있으며, 예를 들어: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티오, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기이다.
"히드록시"는 -OH기를 가리킨다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
"아미노"는 -NH2를 가리킨다.
"시아노"는 -CN을 가리킨다.
"니트로"는 -NO2를 가리킨다.
"카르복실"은 -C(O)OH를 가리킨다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 가리킨다.
"EtOAc"는 에틸아세테이트를 가리킨다.
"MeOH"는 메탄올을 가리킨다.
"DMF"는 N, N-디메틸포름아미드를 가리킨다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 가리킨다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 가리킨다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 가리킨다.
"DMA"는 N,N-디메틸기아세트아미드를 가리킨다.
"Et2O"는 디에틸에테르를 가리킨다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 가리킨다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 가리킨다.
"NBS"는 N-N-브로모숙신이미드를 가리킨다.
"NIS"는 N-요오도숙신이미드를 가리킨다.
"Cbz-Cl"은 벤질클로로포르메이트를 가리킨다.
"Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 가리킨다.
"Dppf"는 1,1＇-비스(디페닐포스피노)페로센을 가리킨다.
"HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N＇,N＇-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 가리킨다.
"KHMDS"는 칼륨헥사메틸디실라지드를 가리킨다.
"LiHMDS"는 리튬비스(트리메틸실릴)아미도를 가리킨다.
"MeLi"은 메틸리튬을 가리킨다.
"n-BuLi"는 n-부틸리튬을 가리킨다.
"NaBH(OAc)3"은 나트륨 트리아세톡시 보로하이드를 가리킨다.
"X는 A, B 또는 C에서 선택되며", "X는 A, B 및 C에서 선택되며", "X는 A, B 또는 C이며", "X는 A, B 및 C이며"등 상이한 용어는 동일한 의미를 나타내며, 즉, X는 A, B, C중의 임의의 하나 또는 복수일 수 있음을 나타낸다.
본 발명에 기재된 모든 수소원자는 이의 동위원소인 중수소로 치환될 수 있으며 본 발명에 관련된 실시예 화합물 중의 임의의 수소원자도 모두 중수소로 치환될 수 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후술되는 상기 서술에서 상기 사건 또는 상황이 발생되는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다. 예를 들어, "임의로 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릭"은 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재는 것은 아님을 의미하며, 상기 설명은 헤테로사이클릭이 알킬에 의해 치환되는 상황 및 헤테로사이클릭이 알킬에 의해 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"치환된"은 기 중의 하나 또는 복수의 수소원자, 바람직하게는 최대 5개이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개인 수소원자가 독립적으로 대응되는 수의 치환기로 임의로 치환되는 것을 가리킨다. 말할 것도 없이 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 통상의 기술자는 과도한 노력이 없이(실험이나 이론을 통하여) 가능하거나 불가능한 치환임을 확정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 가지는 아미노 또는 히드록시는 불포화(예를 들어 올레핀계) 결합을 포함하는 탄소 원자와 결합 시 불안정 할 수 있다.
"약학 조성물"은 하나 또는 복수의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그가 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분과의 화합 조성의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 생체에 대한 투여를 촉진하고, 유효성분의 흡수에 유리하여 더 나아가서 생물학적 활성을 나타내게 하는 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 가리키며, 이러한 염은 포유동물에 사용될 경우 안전성 및 유효성을 가지며 또한, 구비해야 할 생물학적 활성을 가진다.
구체적인 실시형태
이하 실시예를 결부하여 본 발명을 더 한층 설명하나, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예
본 발명의 화합물의 구조는 모두 핵자기공명(1H NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피 질량분석검출(MS)로 검증할 수 있다. NMR화학적 이동(δ)은 백만분의 일(ppm)의 단위로 기록된다. NMR검증에는 Bruker AVANCE-400분광기를 사용하며， 측정 용매는 중수소화디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화메탄올(CD3OD) 및 중수소화클로로포름(CDCl3)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체크로마토그래피 질량분석LC-MS의 측정은, Agilent 1200 Infinity Series 질량 분석기를 사용한다. HPLC측정에는 Agilent 1200DAD 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Sunfire C18 150Х4.6mm) 및 waters2695-2996고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Gimi C18 150Х4.6mm)를 사용한다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254실리카겔 플레이트를 사용하며, TLC는 0.15mm 내지 0.20mm의 사양을 사용하며, 생성물을 분리 정제하는 박층 크로마토그래피는 0.4mm 내지 0.5mm의 사양을 사용한다. 칼럼 크로마토그래피는 통상적으로 Yantai huanghai 실리카겔 200 내지 300 메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 실시예 중의 출발원료는 공지된 것 또한 시판되는 것이거나 또는 본 기술분야의 공지의 방법으로 합성할 수 있다.
별도로 설명되지 않는 한 본 발명의 모든 반응은 연속적인 자기 교반하에, 건조한 질소가스 또는 아르곤가스의 분위기하에서 진행되며 용매는 건조용매이고 반응온도의 단위는 ℃이다.
실시예1
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00075
공정1: 2-(메틸티오)에탄-1-올
Figure pct00076
에틸2-(메틸티오)아세테이트(500mg, 3.7mmol)를 20mL의 MeOH에 용해시키고, 0℃하에 NaBH4(562mg, 14.8mmol)을 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 10mL의 NH4Cl용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시켜, 2-(메틸티오)에탄-1-올(240mg, 무색의 액체, 수율: 70%)을 얻었다.
공정2: 4-브로모-6-(2-(메틸티오)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00077
4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.42mmol)을 10mL의 THF에 용해시키고, 2-(메틸티오)에탄-1-올(16mg, 0.5mmol), 트리페닐포스핀(165mg, 0.63mmol) 및 DIAD(127mg, 0.63mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여, 4-브로모-6-(2-(메틸티오)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(69mg, 백색의 고체, 수율: 53%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):311.9[M+H]+.
공정3: 4-브로모-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00078
4-브로모-6-(2-(메틸티오)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.64mmol)을 20mL의 DCM에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(110mg, 0.64mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여, 4-브로모-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(189mg, 백색의 고체, 수율: 90%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):327.9[M+H]+.
공정4: tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00079
5-브로모-2-플루오로피리딘(500mg, 2.5mmol)을 20mL의 DMSO에 용해시키고, tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(489mg, 2.8mmol), 탄산칼륨(1.7g, 12.5mmol)을 가하고, 90℃하에 밤새 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르/에틸아세테이트=1/1로 세척)하여, tert-부틸3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(650mg, 백색의 고체, 수율: 73%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):354.0[M+H]+.
공정5: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00080
tert-부틸3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(100mg, 0.28mmol)를 3mL의 DCM에 용해시키고, 1mL의 TFA을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 스핀 건조시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 염기성으로 조절하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시켜, 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(70mg, 백색의 고체, 수율: 99%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):254.0[M+H]+.
공정6: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00081
3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(70mg, 0.28mmol), 6-메톡시니코틴알데히드(113mg, 0.83mmol)를 10mL의 DCE에 용해시키고, NaBH(OAc)3(176mg, 0.83mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20Х3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여, 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(60mg, 백색의 고체, 수율: 57%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):375.0[M+H]+.
공정7: 6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00082
4-브로모-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.6mmol), 비스(피나콜라토)디보론(232mg, 0.91mmol), Pd(dppf)Cl2(44mg, 0.06mmol) 및 KOAc(176mg, 1.8mmol)를 다이옥세인/H2O(20mL, v/v=10:1)에 용해시키고, 질소가스의 보호하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)하여, 6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(117mg, 백색의 고체, 수율: 52%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):376.1[M+H]+.
공정8: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00083
6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(60mg, 0.16mmol), 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(72mg, 0.19mmol), Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.02mmol) 및 KOAc(44mg, 0.5mmol)를 다이옥세인/H2O(20mL, v/v=10:1)에 용해시키고, 질소가스의 보호하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여, 생성물 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(41mg, 백색의 고체, 수율: 48%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO)δ8.82(d, J=1.9Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.41(d, J=2.3Hz, 1H), 8.07(d, J=1.9Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H), 7.32(d, J=2.0Hz, 1H), 6.78(t, J=9.4Hz, 2H), 4.62-4.44(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.73(d, J=11.6Hz, 2H), 3.67(d, J=5.7Hz, 2H), 3.58-3.52(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.13(dt, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.59-2.52(m, 2H), 1.59(d, J=8.5Hz, 1H).
실시예2
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00084
Figure pct00085
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정3을 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(45mg, 백색의 고체, 수율: 70%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):560.2[M+H]+.
실시예3
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(S-메틸설폰이미도일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00086
Figure pct00087
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(60mg, 0.11mmol)을 5mL의 메탄올에 용해시키고, 암모늄 카바메이트(17mg, 0.22mmol), 요오도벤젠 디아세테이트(70mg, 0.22mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(10Х3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여, 생성물4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(S-메틸설폰이미도일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴（4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)-6-(2-(S-methylsulfonimidoyl)ethoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile）(25mg, 백색의 고체, 수율: 45%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
실시예4
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸설피닐<설피닐>)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00088
에틸3-(메틸티오)프로피오네이트를 출발원료로 하여, 실시예1을 참조하여, 표제의 화합물(35mg, 백색의 고체, 40%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
실시예5
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸설포닐)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00089
Figure pct00090
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸설피닐<설피닐>)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예2를 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸설포닐)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(32mg, 백색의 고체, 수율: 56%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):574.2[M+H]+.
실시예6
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(S-메틸설폰이미도일)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00091
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸설피닐<설피닐>)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예3을 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(S-메틸설폰이미도일)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(28mg, 백색의 고체, 수율: 44%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):573.2[M+H]+.
실시예7
6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00092
공정1: 4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00093
25mL의 단일목 플라스크에 순차적으로 4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.84mmol), 디클로로메탄(5mL) 및 피리딘(1mL)을 가하고, 반응용액을 2분간 교반한 다음, 천천히 트리플루오로메탄술폰산 무수물(355mg, 1.26mmol)을 적가하였다. 반응용액을 실온하에 12시간 동안 교반하고, 반응용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)로 용해시킨 다음, 포화식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르/에틸아세테이트:1/1)하고 정제하여, 4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(280mg, 담황색 고체, 수율: 90.0%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):370.0[M+H]+, 372.0[M+H+2]+.
공정2: 4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00094
25mL의 삼구 플라스크에 순차적으로 4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일트리플루오로메탄설포네이트(280mg, 0.75mmol), 1-메르캅토-2-메틸프로판-2-올(80mg, 0.75mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(68g, 0.075mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(71mg, 0.15mmol), 디이소프로필에틸아민(193mg, 1.5mmol) 및 다이옥세인(10mL)을 가하고, 반응 용액을 질소가스로 5회 치환하였다. 반응 용액을 질소가스 보호하에 85℃로 승온시키고, 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)에 용해시킨 다음, 포화식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올:30/1로 세척)하고, 정제하여, 생성물4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(140mg, 백색의 고체, 수율: 56.6%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):326.0[M+H]+, 328.0[M+H+2]+.
공정3: 6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00095
25mL의 삼구 플라스크에 순차적으로 4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.15mmol), 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(64mg, 0.15mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(17mg, 0.015mmol), 탄산나트륨(48mg, 0.45mmol) 및 다이옥세인(5mL)과 물(1mL)을 가하고, 반응 용액을 질소가스로 5회 치환하였다. 반응 용액을 질소가스의 보호하에 85℃로 승온시키고, 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)로 용해시킨 다음, 포화식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(25mg, 백색의 고체, 수율: 30.1%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
실시예8
6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00096
공정1: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00097
25mL의 삼구 플라스크에 순차적으로 4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.30mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(68mg, 0.30mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(27mg, 0.03mmol), 탄산나트륨(97mg, 0.09mmol) 및 다이옥세인(5mL)과 물(1mL)을 가하고, 반응 용액을 질소가스로 5회 치환하였다. 반응 용액을 질소가스의 보호하에 85℃로 승온시키고, 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)로 용해시킨 다음, 포화식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올:30/1)하고, 정제하여, 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(85mg, 담황색 고체, 수율: 80.9%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):343.1[M+H]+.
공정2: 6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00098
25mL의 삼구 플라스크에 순차적으로 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(85mg, 0.25mmol), 2-메톡시-5-(피페리딘-4-옥시)피리딘(52mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(65mg, 0.50mmol)과 디메틸술폭시드(2mL)를 가하였다. 반응 용액을 질소가스의 보호하에 90℃로 승온시켜 48시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)로 용해시킨 다음, 포화식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(60mg, 백색의 고체, 수율: 45.5%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.
실시예9
6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00099
공정1: 4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)설피닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00100
4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.30mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 드라이 아이스/에틸아세테이트 배스로 -20℃로 냉각시키고, 배치로 m-클로로퍼옥시벤조산(51mg, 0.3mmol)을 가하고, 첨가 완료 후, 빙욕을 철거하고, 자연적으로 실온으로 될 때까지 승온시킨 다음, 30분간 교반하였다. 반응용액에 포화탄산나트륨(5mL)을 가한 다음, 에틸아세테이트(5mLХ2)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 포화염화나트륨 용액(5mLХ2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여 4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)설피닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(95mg, 90.5%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):342.0[M+H]+, 344.0[M+H+2]+.
공정2: 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00101
4-브로모-6-((2-히드록시-2-메틸프로필)티오닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(95mg, 0.28mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 순차적으로 암모늄 카바메이트(108mg, 1.39mmol) 및 요오도벤젠 디아세테이트(268mg, 0.83mmol)을 가하고, 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 물(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(5mLХ2)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화염화나트륨(5mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압농축하여 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(90mg, 90.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):357.0[M+H]+, 359.0[M+H+2]+.
공정3: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00102
4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예8의 공정1을 참조하여 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(95mg, 백색의 고체, 수율: 95.6%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+.
공정4: 6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00103
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 6-(2-히드록시-2-메틸프로필술폰이미도일)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30mg, 백색의 고체, 수율: 22.0%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
실시예10
6-(에틸술폰이미도일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00104
공정1: 4-브로모-6-(에틸티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00105
25mL의 삼구 플라스크에 순차적으로 4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일트리플루오로메탄설포네이트(200mg, 0.54mmol), 소듐 에탄시올레이트(sodium ethanethiolate) (90mg, 1.08mmol)과 다이옥세인(5mL)을 가하였다. 반응 용액을 질소가스의 보호하에 가열하여 85℃로 승온시키고, 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)에 용해시킨 다음, 포화식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올:30/1)하고, 정제하여, 생성물4-브로모-6-(에틸티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(120mg, 백색의 고체, 수율: 78.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+, 284.0[M+H+2]+.
공정2: 4-브로모-6-(에틸설피닐<설피닐>)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00106
4-브로모-6-(에틸티오)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예9의 공정1을 참조하여 4-브로모-6-(에틸설피닐<설피닐>)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(120mg, 백색의 고체, 수율: 96.6%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):298.0[M+H]+, 300.0[M+H+2]+.
공정3: 4-브로모-6-(에틸술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00107
4-브로모-6-(에틸설피닐<설피닐>)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예9의 공정2를 참조하여 4-브로모-6-(에틸술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(120mg, 백색의 고체, 수율: 95.9%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):313.0[M+H]+, 315.0[M+H+2]+.
공정4: 6-(에틸술폰이미도일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00108
4-브로모-6-(에틸술폰이미도일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 6-(에틸술폰이미도일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(45mg, 백색의 고체, 수율: 22.2%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):529.2[M+H]+.
실시예11
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00109
공정1: 5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘
Figure pct00110
5-브로모-2-메틸피리딘-3-올(10g, 53.2mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(14.7g, 106.4mmol)을 가하고, 요오도메탄(22.66g, 160mmol)을 적가하고, 그 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압농축하여 건조시켜, 층을 분리하고 정제(석유에테르/에틸아세테이트=15:1)하여, 담황색 고체인 5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘(5g, 수율: 46.7%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.14(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22(d, J=1.4Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 2.42(s, 3H).
MS m/z(ESI):202.0[M+H]+.
공정2: 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘-1-윰
Figure pct00111
0℃의 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠(5.32g, 24.75mmol)의 디클로로메탄(50mL)용액에 배치로 5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘(5g, 24.75mmol)을 가한 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응 용액에 메틸tert-부틸에테르(30mL)를 가하고, 15분간 슬러리화 하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시켜 백색의 고체인 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘-1-윰(2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid 1-amino-5-bromo-3-methoxy-2-methylpyridine-1-ium)(9g, 수율: 87.3%)을 얻었다.
공정3: 4-브로모-6-메톡시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00112
0℃의 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘-1-윰(9g, 21.6mmol) 및 2-클로로아크릴로니트릴(2.8g, 32.37mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 배치로 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(6.6g, 43.2mmol)을 가하고, 실온으로 승온시켜 24시간 동안 교반하고, 반응용액에 메틸tert-부틸에테르(50mL)를 가하고, 실온에서 15분간 슬러리화하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시켜, 담황색 고체인 4-브로모-6-메톡시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2g, 수율: 35%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):266.0[M+H]+.
공정4: 4-브로모-6-히드록시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00113
4-브로모-6-메톡시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2g, 7.55mmol)의 1.2-디클로로에탄 용액(20mL)에 배치로 삼염화알루미늄(2g, 15.1mmol)을 가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 십수화물을 가하여 퀀칭 시키고, 여과하고, 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액에 포화식염수를 가하여 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 흑색의 고체인 4-브로모-6-히드록시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.5g, 수율: 79%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):249.7[M-H]+.
공정5: 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00114
4-브로모-6-히드록시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.5g, 5.95mmol), 탄산칼륨(1.6g, 11.9mmol)과 아세토니트릴(10mL)의 용액에 2,2-디메틸옥시란(857mg, 11.9mmol)을 가한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압농축하고 건조시킨 다음 칼럼 크로마토드래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여, 무색의 오일 상태의 물질 인 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.4g, 수율: 74%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):324.0[M+H]+.
공정6: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00115
4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.4g, 4.32mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(1.15g, 5.18mmol), 탄산칼륨(847mg, 8.64mmol)과 다이옥세인(15mL)의 혼합용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합물(178mg, 0.22mmol)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 다음 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고 반응 종료 후 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.2g, 수율: 82%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):341.1[M+H]+.
공정7: tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00116
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.2g, 3.52mmol), tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(1.4g, 7.04mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.36g, 10.56mmol)과 디메틸술폭시드(10mL)의 혼합용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 추출하고(50mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여, 무색의 오일 상태의 물질인 tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(800mg, 수율: 44%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):519.2[M+H]+.
공정8: 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00117
tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(800mg, 1.54mmol)를 디클로로메탄(9mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 감압농축하여 건조시키고 정제하지 않고 다음 공정에 직접 사용하여 담황색의 오일 상태의 물질인 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1g, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
공정9: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00118
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.24mmol), 6-메톡시니코틴알데히드(66mg, 0.48mmol)와 1,2-디클로로에탄(3mL)의 용액에 시아노수소화붕소나트륨(45mg, 0.72mmol)을 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(20mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 분취용 그로마토그래피로 분리하여, 백색의 고체인 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10mg, 수율: 8%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
실시예12
3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐-3-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드
Figure pct00119
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.24mmol), 트리에틸아민(48mg, 0.48mmol)과 디클로로에탄(3mL)의 용액에 카르보닐디이미다졸(58mg, 0.36mmol)을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 아닐린(33mg, 0.36mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 추출하고(20mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 분취용 크로마토그래피로 분리하여, 백색의 고체인 3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐-3-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드(15mg, 수율: 12%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
실시예13
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸-4-(6-(4-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00120
Figure pct00121
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.24mmol), 3-(피페리딘-4-일옥시)피리딘(85mg, 0.48mmol), 탄산칼륨(99mg, 0.72mmol)과 아세토니트릴(3mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(20mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 분취용 크로마토그래피로 분리하여, 백색의 고체인 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸-4-(6-(4-(피리딘-3-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(15mg, 수율: 13%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
실시예14
4-(6-(6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00122
공정1: 5-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘
Figure pct00123
5-브로모-2-플루오로피리딘-3-올(5g, 26.18mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(7.2g, 52.36mmol)을 가하고, 요오도메탄(11.2g, 78.54mmol)을 적가하고, 그 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압농축하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(석유에테르/에틸아세테이트=1:1)하여, 담황색의 고체인 5-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘(4.5g, 수율: 83%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.80(d, J=1.8Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H), 3.91(s, 3H).
MS m/z(ESI):206.0[M+H]+.
공정2: 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘-1-윰
Figure pct00124
0℃의 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠(4.7g, 21.84mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 배치로 5-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘(5g, 21.84mmol)을 가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응용액에 메틸tert-부틸에테르(100mL)를 가하고, 15분간 슬러리화하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시켜 담황색의 고체인 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘-1-윰(8g, 수율: 87%)을 얻었다.
공정3: 4-브로모-7-플루오로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00125
0℃의 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘-1-윰(8g, 19mmol)과 2-클로로아크릴로니트릴(2.5g, 28.5mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 배치로 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(5.8g, 38mmol)을 가한 다음, 실온으로 승온시켜 24시간 동안 교반하고, 반응용액에 메틸tert-부틸에테르(100mL)를 가하고, 실온에서 15분간 슬러리화하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시켜, 담황색 고체인 4-브로모-7-플루오로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 수율: 58%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):270.0[M+H]+.
공정4: 4-브로모-7-플루오로-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00126
4-브로모-7-플루오로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 11.11mmol)의 1.2-디클로로에탄 용액(30mL)에 배치로 삼염화알루미늄(3g, 22.22mmol)을 가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 십수화물을 가하여 퀀칭시키고, 여과하고, 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액에 포화식염수를 가하여 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시켜 백색 고체인 4-브로모-7-플루오로-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.2g, 수율: 77%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):255.0[M-H]+.
공정5: 4-브로모-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00127
4-브로모-7-플루오로-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.2g, 8.6mmol), 탄산칼륨(2.37g, 17.2mmol)과 아세토니트릴(25mL)의 용액에 2,2-디메틸옥시란(1.24g, 17.2mmol)을 가한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압농축하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 4-브로모-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2g, 수율: 71%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):328.0[M+H]+.
공정6: 7-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00128
4-브로모-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2g, 6.1mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(1.63g, 7.32mmol), 탄산칼륨(1.2g, 12.2mmol)과 다이옥세인(30mL)의 혼합용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합물(50mg, 0.061mmol)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 다음 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 냉각시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 7-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.4g, 수율: 67%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):345.1[M+H]+.
공정7: tert-부틸3-(5-(3-시아노-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00129
7-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.4g, 4.06mmol), tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(1.61g, 8.12mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.57g, 12.18mmol)과 디메틸술폭시드(10mL)의 혼합용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 추출하고(50mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여, 무색의 오일 상태의 물질인 tert-부틸3-(5-(3-시아노-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(1.05g, 수율: 50%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
공정8: 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00130
tert-부틸3-(5-(3-시아노-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(1.05g, 2.01mmol)를 디클로로메탄(9mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 감압농축하여 건조시키고 정제하지 않고 직접 다음 공정에 사용하여 담황색의 오일 상태의 물질인 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.2g, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
공정9: 4-(6-(6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00131
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(120mg, 0.28mmol), 6-에톡시-5-플루오로니코틴알데히드(73g, 0.43mmol)와 1,2-디클로로에탄(5mL) 용액에 시아노수소화붕소나트륨(54mg, 0.85mmol)을 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(50mLХ3), 유기층을 모아 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고 분취용 크로마토그래피로 분리하여, 백색의 고체인 4-(6-(6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(15mg, 수율: 9%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):576.2[M+H]+.
실시예15
7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00132
7-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 출발원료로 하고, 실시예13의 합성공정을 참조하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
실시예16
7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00133
공정1: tert-부틸4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00134
tert-부틸4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 9.95mmol)를 0℃의 무수 N,N-디메틸카르복사미드(20mL)에 가한 다음, 0℃에서 수소화나트륨(796mg, 19.9mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하고, 그 다음, 3-클로로-6-메틸피리다진(1.9g, 14.93mmol)을 가하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(50mlХ3)로 추출하고, 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜, tert-부틸4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 수율: 41%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):294.1[M+H]+.
공정2: 3-메틸-6-(피페리딘-4-옥시)피리다진
Figure pct00135
tert-부틸4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 4.1mmol)의 디클로로메탄(9mL) 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 직접 감압농축하고 건조시켜 담황색의 고체인 3-메틸-6-(피페리딘-4-옥시)피리다진(1.5g, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI):194.1[M+H]+.
공정3: 7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00136
4-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 3-메틸-6-(피페리딘-4-옥시)피리다진을 출발원료로 하고, 실시예13의 방법을 참조하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
실시예17
3-(5-(3-시아노-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드
Figure pct00137
7-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 출발원료로 하고, 실시예13을 참조하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
실시예18
3-(5-(3-시아노-7-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드
Figure pct00138
7-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 출발원료로 하고, 실시예12을 참조하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
실시예19
7-클로로-6-((R)-2-히드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00139
실시예14를 참조하고, 공정1의 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-올을 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올로 대체하고, 공정5의 2,2-디메틸옥시란을 (R)-2-메틸옥시란으로 대체하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
실시예20
5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00140
공정1: 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-3-브로모-4-클로로-5-메톡시피리딘-1-윰
Figure pct00141
0℃의 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠(4.8g, 22.52mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 배치로 3-브로모-4-클로로-5-메톡시피리딘(5g, 22.52mmol)을 가한 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응용액에 메틸tert-부틸에테르(30mL)를 가하여 15분간 슬러리화하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시켜 담황색의 고체인 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-3-브로모-4-클로로-5-메톡시피리딘-1-윰(9g, 조질의 생성물)을 얻었다.
공정2: 4-브로모-5-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00142
0℃의 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-3-브로모-4-클로로-5-메톡시피리딘-1-윰(9g, 20.6mmol)과 2-클로로아크릴로니트릴(2.7g, 30.9mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 배치로 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(6.3g, 41.2mmol)을 가한 다음, 실온으로 승온시키고, 24시간 동안 교반하고, 반응용액에 메틸tert-부틸에테르(50mL)를 가하고, 실온에서 15분간 슬러리화하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시켜 담황색의 고체인 4-브로모-5-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 수율: 51%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):286.0[M+H]+.
공정3: 4-브로모-5-클로로-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00143
4-브로모-5-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 10.53mmol)의 1.2-디클로로에탄 용액(30mL)에 배치로 삼염화알루미늄(7g, 52.63mmol)을 가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 십수화물을 가하여 퀀칭시키고, 여과하고, 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액에 포화식염수를 가하여 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시켜, 백색의 고체인 4-브로모-5-클로로-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.1g, 수율: 74%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):269.9[M-H]+.
공정4: 4-브로모-5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00144
4-브로모-5-클로로-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(2.1g, 7.75mmol), 탄산칼륨(2.14g, 15.5mmol) 및 아세토니트릴(25mL)의 용액에 2,2-디메틸옥시란(1.1g, 15.5mmol)을 가한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압농축하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여, 무색의 오일 상태의 물질인 4-브로모-5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.4g, 수율: 53%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):344.0[M+H]+.
공정5: 5-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00145
4-브로모-5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.4g, 4.08mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(1.1g, 4.9mmol), 아세트산 칼륨(800mg, 8.16mmol)과 다이옥세인(20mL)의 혼합용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합물(330mg, 0.4mmol)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 다음, 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 5-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(1g, 수율: 68%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):361.1[M+H]+.
공정6: 5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00146
실시예22의 합성은 실시예13을 참조하였다.
MS m/z(ESI):519.2[M+H]+.
실시예21
5-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00147
3-브로모-4-클로로-5-메톡시피리딘을 3-브로모-4-플루오로-5-메톡시피리딘으로 대체하고, 실시예20의 공정1 내지 5의 반응을 참조하고, 그 다음, 실시예14의 공정7 내지 9를 참조하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
실시예22
5-플루오로-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00148
3-브로모-4-클로로-5-메톡시피리딘으로 3-브로모-4-플루오로-5-메톡시피리딘을 대체하고, 실시예20을 참조하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
실시예23
6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00149
공정1: 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00150
6-브로모-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예7의 공정1을 참조하여 생성물 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):370.0[M+H]+, 372.0[M+H+2]+.
공정2: 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00151
6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트를 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):516.1[M+H]+, 518.1[M+H+2]+.
공정3: 6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00152
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(80mg, 0.15mmol), 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올(36mg, 0.30mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(7mg, 0.0075mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(4mg, 0.0075mmol), 탄산세슘(146mg, 0.45mmol)과 톨루엔(4mL)의 혼합물을 질소가스로 치환한 다음 마이크로파의 조건하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(20mL)에 용해시킨 다음, 포화식염수(15mL)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 스핀 건조시키고, 그 다음, 분취용 크로마토그래피로 분리하고 정제하였다(18mg, 백색의 고체, 수율: 21%).
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, MeOD)δ8.32(d, J=2.1Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.85-7.79(m, 2H), 7.71(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 6.92(d, J=1.7Hz, 1H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(d, J=8.5Hz, 1H), 3.97(t, J=7.8Hz, 2H), 3.92-3.84(m, 7H), 3.78(d, J=5.6Hz, 2H), 3.65(s, 1H), 3.62(s, 3H), 2.95-2.81(m, 1H), 2.70(d, J=7.0Hz, 1H), 1.70(d, J=8.8Hz, 1H), 1.21(s, 6H).
실시예24
6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00153
공정1: 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00154
6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트를 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):317.0[M+H]+, 319.0[M+H+2]+.
공정2: 6-브로모-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00155
6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 생성물 6-브로모-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):506.1[M+H]+, 508.1[M+H+2]+.
공정3: 6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00156
6-브로모-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예7의 공정2를 참조하여 생성물 6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
실시예25
(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00157
공정1: 4-브로모-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올
Figure pct00158
4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올(500mg, 2.3mmol)을 20mL의 THF에 용해시키고, N-요오도숙신이미드(792mg, 3.5mmol)를 가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여4-브로모-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올(404mg, 백색의 고체, 수율: 52%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):338.8[M+H]+.
공정2: 1-((4-브로모-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00159
4-브로모-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올(300mg, 0.89mmol)을 20ml의 DMF에 용해시키고, 2,2-디메틸옥시란(641mg, 8.9mmol)과 K2CO3(368mg, 2.7mmol)을 가하고, 85℃에서 밤새 반응시켰다. 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여 1-((4-브로모-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)-2-메틸프로판-2-올(262mg, 백색의 고체, 수율: 72%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):410.9[M+H]+.
공정3: (4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00160
1-((4-브로모-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)-2-메틸프로판-2-올(300mg, 0.89mmol)을 20mL의 다이옥세인에 용해시키고, 디메틸포스핀옥사이드(104mg, 1.3mmol), Pd2(dba)3(82mg, 0.09mmol), Xantphos(103mg, 0.18mmol)과 TEA(270mg, 2.7mmol)를 가하고, 85℃에서 밤새 반응시켰다. 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여, (4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드(180mg, 백색의 고체, 수율: 56%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):361.0[M+H]+.
공정4: (6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00161
(4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드를 원료로 하고, 실시예1의 공정7을 참조하여 (6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드(120mg, 백색의 고체, 수율: 65%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
공정5: (6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00162
(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드와 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 (6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드(35mg, 백색의 고체, 수율: 53%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):577.2[M+H]+.
실시예26
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00163
(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드와 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드(28mg, 백색의 고체, 수율: 49%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):595.2[M+H]+.
실시예27
3-(5-(3-(디메틸포스포릴)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드
Figure pct00164
Figure pct00165
(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)디메틸포스핀옥사이드와 3-(5-브로모피리딘-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드를 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 3-(5-(3-(디메틸포스포릴)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드(38mg, 백색의 고체, 수율: 56%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):575.2[M+H]+.
실시예28
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00166
공정1: 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘-1-윰
Figure pct00167
0℃의 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠(12.4g, 57.8mmol)의 디클로로메탄(100mL)용액에 배치로 3-브로모-5-메톡시피리딘(10g, 57.8mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응용액에 메틸tert-부틸에테르(150mL)를 첨가하고 15분간 슬러리화하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시켜 조질의 생성물인 백색의 고체 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘-1-윰(15g, 수율: 62%)을 얻었다.
공정2: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00168
0℃의 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산1-아미노-5-브로모-3-메톡시-2-메틸피리딘-1-윰(15g, 35.97mmol), 트리에틸아민(10.9g, 107.91mmol)과 무수 N,N-디메틸포름아미드(100mL) 용액에 에틸 프로피올레이트(7.05g, 71.94mmol)를 적가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 빙수에 가하고, 15분간 슬러리화하고, 그 다음, 여과하고, 케이크를 드라이 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색의 고체인 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(1g, 수율: 9%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):299.0[M+H]+.
공정3: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00169
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(1g, 3.34mmol)의 메탄올(10mL)과 물(10mL)의 용액에 수산화리튬 일수화물(281mg, 6.68mmol)을 가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 희염산을 가하여 pH=2로 조절하여, 백색의 고체가 석출되었으며, 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 케이크를 드라이 건조시켜 백색의 고체인4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(800mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI):271.0[M+H]+.
공정4: 4-브로모-6-메톡시-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00170
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(800mg, 2.96mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(1.35g, 3.55mmol), 트리에틸아민(897mg, 8.88mmol), N,N-디메틸아민염산염(485mg, 5.92mmol)과 디클로로메탄(15mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 4-브로모-6-메톡시-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(700mg, 수율: 80%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):298.0[M+H]+.
공정5: 4-브로모-6-히드록시-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00171
4-브로모-6-메톡시-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(700mg, 2.36mmol)의 1.2-디클로로에탄 용액(10mL)에 배치로 삼염화알루미늄(1.57g, 11.8mmol)을 가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 십수화물을 가하여 퀀칭시키고, 여과하고, 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액에 포화식염수를 가하여 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 갈색의 고체인 4-브로모-6-히드록시-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(620mg, 조질의 생성물%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):282.0[M-H]+.
공정6: 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00172
4-브로모-6-메톡시-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(620mg, 2.2mmol), 탄산칼륨(605mg, 4.4mmol)과 아세토니트릴(10mL)의 용액에 2,2-디메틸옥시란(317mg, 4.4mmol)을 가한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여, 무색의 오일 상태의 물질인 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(520mg, 수율: 67%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):356.2[M+H]+.
공정7: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00173
4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(520mg, 1.46mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(391mg, 1.75mmol), 탄산칼륨(286mg, 2.92mmol)과 다이옥세인(10mL)의 혼합용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합물(60mg, 0.07mmol)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 다음 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(405mg, 수율: 75%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):373.2[M+H]+.
공정8: tert-부틸3-(5-(3-(디메틸카르바모일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00174
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(405mg, 1.09mmol), tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(432mg, 2.18mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(422mg, 3.27mmol)과 디메틸술폭시드(8mL)의 혼합용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(50mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 tert-부틸3-(5-(3-(디메틸카르바모일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(280mg, 수율: 47%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
공정9: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00175
tert-부틸3-(5-(3-(디메틸카르바모일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(280mg, 0.51mmol)를 디클로로메탄(9mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 감압농축하여 건조시키고, 정제하지 않고 다음 공정에 직접 사용하여 담황색의 오일 상태의 물질인 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(300mg, 조질의 생성물)를 얻었다.
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
공정10: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00176
실시예14의 공정9를 참조하고, 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드를 반응원료로 하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):590.3[M+H]+.
실시예29
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00177
공정1: 8-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-N,N-디메틸인돌리진-1-카르복사미드
Figure pct00178
0℃의 4-브로모-6-히드록시-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드(1.2g, 4.24mmol), 2-메톡시에탄-1-올(322mg, 5.09mmol), 트리페닐포스핀(1.67g, 6.36mmol)과 테트라히드로푸란(15mL)의 혼합용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.28g, 6.36mmol)를 적가한 다음 질소가스의 보호하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 무색의 오일 상태의 물질인 8-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-N,N-디메틸인돌리진-1-카르복사미드(1.3g, 수율: 90%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):341.0[M+H]+
공정2 내지 5의 반응은 실시예28의 공정7 내지 10의 합성을 참조하여 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):558.3[M+H]+.
실시예30
N-시클로프로필-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00179
실시예28의 합성을 참조하고, 공정4의 시클로프로필아민 염산염을 N,N-디메틸아민염산염으로 대체하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):584.3[M+H]+.
실시예31
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00180
공정1: 6-브로모-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3, 2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00181
6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정7을 참조하여 6-브로모-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3, 2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(620mg, 백색의 고체, 수율: 56%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):348.0[M+H]+.
공정2: 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3, 2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00182
6-브로모-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(300mg, 0.86mmol)을 20mL의 트리에틸아민에 용해시키고, 2-메틸부트-3-인-2-올(108mg, 1.3mmol), Pd2(PPh3)2Cl2(120mg, 0.17mmol), CuI(17mg, 0.09mmol)를 가하고, 질소가스의 보호하에 65℃에서 밤새 반응시켰다. 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여, 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(197mg, 백색의 고체, 수율: 65%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):352.1[M+H]+.
공정3: 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00183
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(25mg, 백색의 고체, 수율: 43%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, MeOD)δ8.83(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.35(d, J=2.1Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.84(dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.88(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(d, J=8.5Hz, 1H),3.91(s, 1H), 3.88(s, 4H), 3.79(d, J=5.7Hz, 2H), 3.66(s, 1H), 3.63(s, 3H), 2.74-2.62(m, 1H), 1.70(d, J=8.9Hz, 1H), 1.59(s, 6H).
실시예32
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00184
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 5-브로모-2-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(33mg, 백색의 고체, 수율: 49%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, MeOD)δ8.82(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.29(d, J=2.2Hz, 1H), 7.84(d, J=2.9Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.9, 3.0Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.99(d, J=9.0Hz, 1H), 6.76(d, J=8.9Hz, 1H), 4.67-4.47(m, 2H), 4.10-3.98(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.60-3.49(m, 2H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.84-1.76(m, 2H), 1.58(s, 6H).
실시예33
N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00185
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 N-(1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(30mg, 백색의 고체, 수율: 45%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.82(d, J=1.3Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29(d, J=2.5Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.09-7.02(m, 2H), 6.98(d, J=8.9Hz, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 2.44-2.38(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.77-1.69(m, 2H), 1.58(s, 6H), 1.54(s, 3H).
실시예34
6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00186
공정1: 4-브로모-6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00187
4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.84mmol)과 3-히드록시-2,2-디메틸프로피오니트릴(83mg, 0.84mmol)을 5mL의 무수 테트라히드로푸란 용액에 용해시킨 다음, 트리페닐포스핀(330mg, 1.26mmol)과 디이소프로필 아조디카르복실레이트(202mg, 1mmol)를 가하고, 반응 용액을 질소가스의 보호하에 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)에 용해시키고, 물로 3회 치환하고(5mLХ3), 유기층을 농축한 다음, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올:30/1)하고, 정제하여 생성물 4-브로모-6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(180mg, 황색의 고체, 수율: 67.1%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):319.0[M+H]+, 321.0[M+H+2]+.
공정2: 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00188
4-브로모-6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.43(d, J=2.5Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(d, J=2.1Hz, 1H), 8.13(d, J=2.4Hz, 1H), 7.81-7.75(m, 2H), 7.19(d, J=2.1Hz, 1H), 6.75(d, J=8.5Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96-3.86(m, 6H), 3.78-3.64(m, 4H), 2.94-2.80(m, 1H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.55(s, 6H).
실시예35
6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00189
공정1: 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00190
4-브로모-6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):336.1[M+H]+.
공정2: 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00191
6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 생성물 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
실시예36
6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00192
공정1: 4-브로모-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00193
4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예34의 공정1을 참조하여 생성물 4-브로모-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):317.0[M+H]+, 319.0[M+H+2]+.
공정2: 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00194
4-브로모-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):334.1[M+H]+.
공정3: 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00195
6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예8의 공정2을 참조하여 생성물 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):492.2[M+H]+.
실시예37
6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00196
공정1: N-(3,5-디브로모피리딘-2-일)-N'-히드록시포름이미다미드의 제조
Figure pct00197
3,5-디브로모피리딘-2-아민(10g, 39.7mmol)을 이소프로판올(100mL)에 용해시키고, DMFDMA(6.15g, 51.6mmol)를 가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 50℃로 냉각시키고, 히드록시아민 염산염(3.59g, 51.6mmol)을 가한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 직접 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적의 분자인 N-(3,5-디브로모피리딘-2-일)-N'-히드록시포름이미다미드(11g, 수율: 94%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):293.8[M+H]+.
공정2: 6,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
Figure pct00198
N-(3,5-디브로모피리딘-2-일)-N'-히드록시포름아미딘(11g, 37.3mmol)을 무수 테트라히드로푸란(100mL)에 용해시키고, 0℃에서 천천히 TFAA(8.62g, 41.0mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 천천히 실온으로 승온시키고 계속하여 3시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 천천히 반응용액에 가하고, 반응을 퀀칭시키고, 메틸tert-부틸에테르를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조한 후 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(8.2g, 수율: 79%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):275.8[M+H]+.
공정3: 3-(5-(6-브로모-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조
Figure pct00199
6,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(4g, 14.4mmol)을 DMF(50mL)에 용해시키고, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(7.3g, 17.3mmol)과 포화 탄산나트륨 수용액(15mL)을 가하였다. 반응용액에 질소가스 보호의 조건하에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(1.05g, 1.44mmol)를 가하였다. 상기 반응 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 건조한 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적의 분자인 3-(5-(6-브로모-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(3.5g, 수율: 49%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):492.1[M+H]+.
공정4: 8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올의 제조
Figure pct00200
3-(5-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(3.5g, 7.1mmol)을 다이옥세인(40mL)에 용해시키고, KOH(0.6g, 10.7mmol)와 물(20mL)을 가하였다. 질소가스의 보호하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.65g, 0.71mmol)과 tBu-Xphos(0.6g, 1.42mmol)를 가하였다. 반응 용액을 90℃하에 밤새 교반하였다. 반응용액에 물(50mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조 후, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올(2g, 수율: 65%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):430.2[M+H]+.
공정5: 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조
Figure pct00201
8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올(300mg, 0.699mmol)을 DMAc(10mL)에 용해시키고, 3-(브로모메틸)-1-메틸아제티딘(172mg, 1.05mmol)과 탄산세슘(569mg, 1.75mmol)을 가하였다. 반응 용액을 100℃하에 밤새 교반하였다. 반응용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(50mg, 수율: 14%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
실시예38
3-(((8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로부탄-1-올
Figure pct00202
8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올과 3-(브로모메틸)시클로부탄-1-올을 원료로 하고, 실시예37의 공정5를 참조하여 3-(((8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로부탄-1-올(40mg, 수율: 11%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):514.2[M+H]+.
실시예39
(R)-1-((8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)프로판-2-올
Figure pct00203
공정1: 6-브로모-8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
Figure pct00204
6,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘과 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)피페라진을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 6-브로모-8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(1g, 수율: 70%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
공정2: 8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올의 제조
Figure pct00205
6-브로모-8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 원료로 하고, 실시예37의 공정4를 참조하여 8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올(400mg, 수율: 57%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):418.2[M+H]+.
공정3: (R)-1-((8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)프로판-2-올의 제조
Figure pct00206
8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올(300mg, 0.719mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, (R)-2-메틸옥시란(835mg, 14.4mmol)과 탄산칼륨(497mg, 3.59mmol)을 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 3일간 교반하였다. 반응용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 ((R)-1-((8-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)프로판-2-올(100mg, 수율: 29%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):476.2[M+H]+.
실시예40
7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00207
공정1: 에틸5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00208
6-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민(10g, 49.2mmol)을 에탄올(100mL)에 용해시키고, 에틸2-클로로-3-카르보닐 프로피오네이트(7.42g, 49.2mmol)를 가하였다. 상기 반응을 밤새 환류시켰다. 반응 용액을 스핀 건조 시킨 다음, 직접 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 분자인 에틸 5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트(3.0g, 수율: 20%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):299.2[M+H]+.
공정2: 5-브로모-7-메톡시이미다조[1, 2-a]피리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00209
에틸5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트(3.0g, 10.0mmol)를 THF(20mL)에 용해시키고, 2N의 LiOH(10mL)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트(20mL)를 가하여 추출하였다. 수층을 수집한 다음 , 1N의 HCl을 가하고, pH를 3 내지 4로 조절하고, 에틸아세테이트(50mL)를 가하고, 추출하였다. 유기층을 수집한 다음, 건조시키고, 스핀 건조시켜 5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(2.5g, 수율: 92%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):270.8[M+H]+.
공정3: 5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00210
5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(2.5g, 9.2mmol)을 DMF(30mL)에 용해시키고, NH4Cl(0.99g, 18.5mmol), HATU(5.3g, 13.8mmol)과 DIEA(3.6g, 27.7mmol)를 가하였다. 상기 반응을 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨으로 세척한 다음, 건조시키고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드(2g, 수율: 80%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):269.8[M+H]+.
공정4: 5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00211
5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드(2g, 7.4mmol)를 무수 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고, 피리딘(1.46g, 18.5mmol)을 가하였다. TFAA(3.9g, 18.5mmol)를 천천히 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.5g, 수율: 80%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):251.8[M+H]+.
공정5: 5-브로모-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00212
5-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.5g, 6.0mmol)을 DCE(20mL)에 용해시켰다. AlCl3(2.4g, 17.9mmol)을 천천히 반응용액에 가하였다. 첨가 완료 후, 상기 반응을 질소가스의 보호하에 밤새 환류시켰다. 반응용액에 테트라히드로푸란(100ml)을 가하고, 과량의 황산나트륨 십수화물(20g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.2g, 수율: 85%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):237.8[M+H]+.
공정6: 5-브로모-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00213
5-브로모-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.2g, 5.0mmol)을 DMF(20ml)에 용해시키고, 2,2-디메틸옥시란(3.6g, 50.4mmol)과 탄산칼륨(2.1g, 15.1mmol)을 가하였다. 반응 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응용액에 물(30mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(1.3g, 수율: 83%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):310.2[M+H]+.
공정7: 7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00214
5-브로모-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴과 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(100g, 수율: 55%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
실시예41
7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1, 2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00215
5-브로모-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴과 2-(4-(피리딘-3-옥시)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(85mg, 수율: 65%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
실시예42
N-(1-(5-(3-시아노-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00216
공정1: 벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00217
벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)이미노)피페리딘-1-카르복실레이트(5g, 14.9mmol)를 무수 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(17.9mL, 17.9mmol)를 천천히 반응용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 천천히 실온으로 승온시키고, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액(10mL)을 천천히 적가하여, 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(100mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.2g, 수율: 80%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):353.2[M+H]+.
공정2: 벤질4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00218
벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.2g, 11.9mmol)를 25%의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(50mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 스핀 건조 시킨 다음, 디클로로메탄(100mL)을 가하였다. NaHCO3 수용액을 천천히 가하고, pH를 7 내지 8로 조절하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켜 벤질4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(2.8g, 수율: 95%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):249.2[M+H]+.
공정3: 벤질4-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00219
벤질4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트와 2,6-디플루오로벤조산을 원료로 하고, 실시예40의 공정3을 참조하여 벤질4-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.5g, 수율: 84%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
공정4: 2,6-디플루오로-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00220
메틸4-(2,6-디플루오로벤즈아미드)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.5g, 3.9mmol)를 메탄올(50mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(200mg)를 가하였다. 상기 반응을 수소가스의 조건하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여액을 스핀 건조시켜 2,6-디플루오로-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(900mg, 수율: 92%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):255.2[M+H]+.
공정5: 5-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00221
5-브로모-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴과 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1, 3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 5-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 수율: 72%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):327.2[M+H]+.
공정6: N-(1-(5-(3-시아노-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00222
5-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.306mmol)을 DMSO(10ml)에 용해시키고, 2,6-디플루오로-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(78mg, 0.306mmol)와 DIEA(119mg, 0.92mmol)를 가하였다. 상기 반응을 90℃에서 2일간 교반하였다. 반응용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 N-(1-(5-(3-시아노-7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드(70mg, 수율: 41%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
실시예43
(R)-5-(6-(4-(3-히드록시-3-페닐프로판올)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00223
공정1: tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00224
5-브로모-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴과 tert-부틸4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(1g, 수율: 72%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
공정2: tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00225
tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(1g, 2.4mmol)를 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 용액에 DIEA(0.46g, 3.6mmol)를 가하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.74g, 2.6mmol)을 천천히 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온으로 승온시키고 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL)을 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켜 tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.2g, 수율: 91%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):553.2[M+H]+.
공정3: tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00226
tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트와 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.8g, 수율: 76%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
공정4: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00227
tert-부틸4-(5-(3-시아노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.8g, 1.7mmol)를 25%의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(20mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 스핀 건조 시킨 다음, 디클로로메탄(30mL)을 가하였다. NaHCO3 수용액을 천천히 가하고, pH를 7 내지 8로 조절하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켜 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(0.6g, 수율: 95%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):385.2[M+H]+.
공정5: (R)-5-(6-(4-(3-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00228
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 원료로 하고, 실시예40의 공정3을 참조하여 (R)-5-(6-(4-(3-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(70mg, 수율: 62%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
실시예44
(R)-5-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00229
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (R)-2-히드록시-3-페닐프로피온산을 원료로 하고, 실시예40의 공정3을 참조하여 (R)-5-(6-(4-(2-히드록시-3-페닐프로피오닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1, 2-a]피리딘-3-카르보니트릴(65mg, 수율: 66%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
실시예45
4-(5-(3-시아노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카르복사미드
Figure pct00230
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴(0.1g, 0.26mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, DIEA(168mg, 1.3mmol)와 CDI(84mg, 0.52mmol)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 2-메틸프로판-1-아민(38mg, 0.52mmol)을 가하였다. 반응 용액을 2일간 교반하였다. 반응용액에 물(10mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL)을 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 4-(5-(3-시아노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카르복사미드(30mg, 수율: 24%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
실시예46
6-((R)-2-히드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00231
공정1: 2-브로모-6-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00232
-78℃의 1-브로모-3-플루오로-5-메톡시벤젠(10g, 48.78mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 리튬 디이소프로필아민(73.17mmol, 36.6mL, 2M의 테트라히드로푸란)을 적가한 다음, -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드(7.12g, 97.56mmol)를 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시켜 조질의 생성물인 2-브로모-6-플루오로-4-메톡시벤즈(메틸)알데히드(6.2g, 수율: 55%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):232.9[M+H]+.
공정2: 4-브로모-6-메톡시-1H-인다졸
Figure pct00233
2-브로모-6-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(6.2g, 26.84mmol), 히드라진 수화물(2.7g, 53.68mmol, 98%)과 디메틸술폭시드(50mL)의 혼합용액을 130℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 가하여 슬러리화하여 고체가 석출되고, 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 케이크를 드라이 건조시켜 담황색의 고체인 4-브로모-6-메톡시-1H-인다졸(5.3g, 수율: 87%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):227.0[M+H]+.
공정3: 4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸
Figure pct00234
0℃의 4-브로모-6-메톡시-1H-인다졸(5.3g, 23.45mmol)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 수소화나트륨(1.8g, 46.9mmol)을 가한 다음, 30분간 교반하고, 요오도메탄(5g, 35.17mmol)을 적가하고, 그 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10:1)로 분리하여 무색의 오일 상태의 물질인 4-브로모-6-메톡시-1H-인다졸(2.8g, 수율: 50%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):241.0[M+H]+.
공정4: 4-브로모-3-요오도-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸
Figure pct00235
4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸(2.8g, 11.67mmol), 수산화칼륨(1.3g, 23.34mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(30mL)의 혼합용액에 요오드 모노머(4.4g, 17.5mmol)를 가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 포화 아황산 수소나트륨 용액을 가하여, 고체를 석출시켰으며, 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 케이크를 드라이 건조시켜 담황색의 고체인 4-브로모-3-요오도-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸(3.1g, 수율: 73%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):366.8[M+H]+.
공정5: 4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00236
4-브로모-3-요오도-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸(3.1g, 8.47mmol), 시안화아연(2g, 16.94mmol)과 무수 N,N-디메틸포름아미드(50mL)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(388mg, 0.42mmol)을 가한 다음, 질소가스로 3회 치환하고, 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액에 물과 디클로로메탄을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 직접 다음 공정에 사용하여 흑색의 고체인 4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(3.5g, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI):266.0[M+H]+.
공정6: 4-브로모-6-히드록시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00237
4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(3.5g, 13.21mmol)의 1.2-디클로로에탄 용액(40mL)에 배치로 삼염화알루미늄(8.8g, 66.05mmol)을 가한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 십수화물을 가하여 퀀칭시키고, 여과하고, 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액에 포화식염수를 가하여 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜, 갈색의 고체인 4-브로모-6-히드록시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(3.2g, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI):250.9[M-H]+.
공정7: 4-브로모-6-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00238
4-브로모-6-히드록시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(1.5g, 7.08mmol), 탄산칼륨(2.93g, 21.23mmol)과 아세토니트릴(10mL)의 용액에 2-메틸옥시란(835mg, 14.16mmol)을 가한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여, 무색의 오일 상태의 물질인 4-브로모-6-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(900mg, 수율: 41%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):310.0[M+H]+.
공정8: (R)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00239
4-브로모-6-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(900mg, 2.91mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(778mg, 3.49mmol), 아세트산칼륨(570mg, 5.82mmol)과 다이옥세인(10mL)의 혼합용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합물(120mg, 0.15mmol)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 다음, 질소가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 (R)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(650mg, 수율: 69%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):327.1[M+H]+.
공정9: 에틸3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00240
(R)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(650mg, 1.99mmol), tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(788mg, 3.98mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(770mg, 5.97mmol)과 디메틸술폭시드(8mL)의 혼합용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(50mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 에틸3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(410mg, 수율: 41%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+.
공정10: 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00241
에틸3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(410mg, 0.81mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 그 다음, 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 감압농축하여 건조시키고, 정제하지 않고 직접 다음 공정에 사용하여 담황색의 오일 상태의 물질인 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(520mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI):405.2[M+H]+.
공정11: 6-((R)-2-히드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00242
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-히드록시프로폭시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(100mg, 0.25mmol), 6-메톡시니코틴알데히드(51mg, 0.37mmol)와 1,2-디클로로에탄(3mL) 용액에 시아노수소화붕소나트륨(47mg, 0.75mmol)을 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(20mLХ3), 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 분취용 크로마토그래피로 분리하여 백색의 고체인 6-((R)-2-히드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴(12mg, 수율: 9%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
실시예47
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00243
실시예46의 공정1 내지 8을 참조하고, 그중, 공정7의 2-메틸옥시란을 에틸렌옥사이드로 대체하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):530.2[M+H]+.
실시예48
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00244
실시예46을 참조하였으며, 그중, 공정7의 2-메틸옥시란을 2,2-디메틸옥시란으로 대체하고, 그 다음, 실시예13을 참조하여 표제의 화합물을 얻었다.
MS m/z(ESI):529.2[M+H]+.
실시예49
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00245
공정1: tert-부틸3-(5-브로모티아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00246
tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(300mg, 1.5mmol)를 20mL의 DMF에 용해시키고, 2,5-디브로모티아졸(547mg, 2.2mmol), K2CO3(621mg, 4.5mmol), KI(25mg, 0.15mmol)를 가하고, 질소가스의 보호하에 90℃에서 밤새 반응시켰다. 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로에탄/메탄올=10/1로 세척)하여, tert-부틸3-(5-브로모티아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(230mg, 백색의 고체, 수율: 42%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):360.0[M+H]+.
공정2: 2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모티아졸
Figure pct00247
tert-부틸3-(5-브로모티아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정5를 참조하여 2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모티아졸(210mg, 백색의 고체, 99%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):259.9[M+H]+.
공정3: 5-브로모-2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸
Figure pct00248
2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모티아졸을 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 5-브로모-2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸(100mg, 백색의 고체, 52%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):381.0[M+H]+.
공정4: (6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00249
4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정7을 참조하여 (6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(130mg, 백색의 고체, 61%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):358.1[M+H]+.
공정5: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00250
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 5-브로모-2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(33mg, 백색의 고체, 47%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
실시예50
4-(2-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸-5-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00251
공정1: 5-브로모-2-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸
Figure pct00252
2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모티아졸과 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데히드를 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 5-브로모-2-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸(220mg, 백색의 고체, 62%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):399.0[M+H]+.
공정2: 4-(2-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸-5-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00253
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 5-브로모-2-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 4-(2-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)티아졸-5-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(35mg, 백색의 고체, 48%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
실시예51
3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)티아졸-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드
Figure pct00254
공정1: 3-(5-브로모티아졸-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드
Figure pct00255
2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모티아졸(300mg, 1.2mmol)을 20mL의 DCM에 용해시키고, CDI(280mg, 1.7mmol), TEA(245mg, 2.4mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 아닐린(223mg, 2.4mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로에탄/메탄올=10/1로 세척)하여, 3-(5-브로모티아졸-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드(223mg, 백색의 고체, 수율: 49%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):379.0[M+H]+.
공정2: 3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)티아졸-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드
Figure pct00256
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 3-(5-브로모티아졸-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드를 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)티아졸-2-일)-N-페닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복사미드(29mg, 백색의 고체, 39%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):530.1[M+H]+.
실시예52
6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00257
공정1: tert-부틸3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00258
2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸을 원료로 하고, 실시예49의 공정1을 참조하여 tert-부틸3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(530mg, 백색의 고체, 67%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):361.0[M+H]+.
공정2: 2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00259
tert-부틸3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정5를 참조하여 2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸(350mg, 백색의 고체, 99%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):260.9[M+H]+.
공정3: 2-브로모-5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00260
2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸을 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 2-브로모-5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸(120mg, 백색의 고체, 56%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):382.0[M+H]+.
공정4: 6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00261
6-(2-히드록시에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 2-브로모-5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(25mg, 백색의 고체, 38%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):505.1[M+H]+.
실시예53
4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00262
공정1: 2-브로모-5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00263
2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸을 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 2-브로모-5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸(150mg, 백색의 고체, 59%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):400.0[M+H]+.
공정2: 4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00264
6-(2-히드록시에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 2-브로모-5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(32mg, 백색의 고체, 41%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
실시예54
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(3-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00265
공정1: tert-부틸3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 제조
Figure pct00266
3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸(5g, 18.7mmol)을 DMF(30mL)에 용해시키고, tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(4.45g, 22.5mmol)와 tert-부탄올 나트륨(2.7g, 28.1mmol)을 가하였다. Pd2(dba)3(1.7g, 1.87mmol)과 RuPhos(1.75g, 3.74mmol)를 각각 질소가스의 보호하에 가하였다. 상기 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응용액에 물(50mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(5g, 수율: 69%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):385.2[M+H]+.
공정2: 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조
Figure pct00267
tert-부틸3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 얻었다.
MS m/z(ESI):285.2[M+H]+.
공정3: 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00268
3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(2g, 7.0mmol)을 DCE(30mL)에 용해시키고, 6-메톡시니코틴알데히드(1.9g, 14.1mmol)와 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.5g, 21.0mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응용액에 물(60mL)을 가하고, 디클로로메탄(50mL)을 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(2.1g, 수율: 75%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+.
공정4: 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00269
3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(수율: 80%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):286.2[M+H]+.
공정5: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(3-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00270
6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄과 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(3-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+.
실시예55
4-(3-(6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸-1-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00271
공정1: tert-부틸3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 제조
Figure pct00272
3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸(5g, 18.7mmol)을 DMF(30mL)에 용해시키고, tert-부틸3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(4.45g, 22.5mmol)와 tert-부탄올 나트륨(2.7g, 28.1mmol)을 가하였다. Pd2(dba)3(1.7g, 1.87mmol)과 RuPhos(1.75g, 3.74mmol)를 각각 질소가스의 보호하에 가하였다. 상기 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응용액에 물(50mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100mL)를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(5g, 수율: 69%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):385.2[M-H]+.
공정2: 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조
Figure pct00273
tert-부틸3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(3.5g, 수율: 95%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):285.2[M-H]+.
공정3: 6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조
Figure pct00274
3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(2g, 7.0mmol)을 DCE(30mL)에 용해시키고, 6-에톡시-5-플루오로니코틴알데히드(2.4g, 14.1mmol)와 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.5g, 21.0mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응용액에 물(60mL)을 가하고, 디클로로메탄(50mL)을 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(2.5g, 수율: 81%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
공정4: 6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄의 제조
Figure pct00275
6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(500mg, 수율: 86%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):318.2[M+H]+.
공정5: 4-(3-(6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸-1-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00276
6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸-3-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄과 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 4-(3-(6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸-1-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(80mg, 수율: 32%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
실시예56
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(3-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00277
공정1: 2-메톡시-5-(피페리딘-4-옥시)피리딘의 제조
Figure pct00278
tert-부틸4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 2-메톡시-5-(피페리딘-4-옥시)피리딘(2g, 수율: 90%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):209.2[M+H]+.
공정2: tert-부틸3-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00279
2-메톡시-5-(피페리딘-4-옥시)피리딘과 tert-부틸3-브로모-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예55의 공정1을 참조하여 tert-부틸3-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(수율: 68%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.
공정3: 5-((1-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-4-일)옥소)-2-메톡시피리딘의 제조
Figure pct00280
tert-부틸3-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 5-((1-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-4-일)옥소)-2-메톡시피리딘(수율: 88%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):275.2[M+H]+.
공정4: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(3-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00281
5-((1-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-4-일)옥소)-2-메톡시피리딘과 4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(3-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(75mg, 수율: 30%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):504.2[M+H]+.
실시예57
4-(4-클로로-6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00282
공정1: tert-부틸3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00283
5-브로모-4-클로로-2-플루오로피리딘을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 tert-부틸3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):388.0[M+H]+, 390.0[M+H+2]+.
공정2: 3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00284
tert-부틸3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(300mg, 0.78mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 천천히 트리플루오로아세트산(3mL)을 적가한 다음, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)에 용해시키고, 반응 용액에 포화 탄산나트륨 용액(5mL)을 가하고, 포화 염화나트륨 용액(5mLХ2)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여 3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(230mg)을 얻었다.
MS m/z(ESI):288.0[M+H]+, 290.0[M+H+2]+.
공정3: 3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00285
3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(230mg, 0.78mmol), 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데히드(120mg, 0.78mmol)를 디클로로에탄(5ml)에 용해시키고, 교반하면서 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트(248mg, 1.17mmol)를 가한 다음, 반응 용액을 실온하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산나트륨 용액(5mL)을 가하고, 에틸아세테이트(10mL)로 추출하고, 포화염화나트륨 용액(5mLХ2)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로에탄/메탄올:30/1)하고, 정제하여 3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(200mg, 백색의 고체, 58.1%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):427.0[M+H]+, 429.0[M+H+2]+.
공정4: 3-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00286
25mL의 삼구 플라스크에 순차적으로 3-(5-브로모-4-클로로피리딘-2-일)-6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(200mg, 0.47mmol), 비스(피나콜라토)디보론(142mg, 0.56mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합물(19mg, 0.023mmol), 탄산칼륨(91mg, 0.93mmol)과 다이옥세인(5mL)을 가하고, 반응 용액을 질소가스로 5회 치환하였다. 반응 용액을 질소가스의 보호하에 가열하여 85℃로 승온시키고, 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)에 용해시킨 다음, 포화식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 3-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(160mg, 수율: 72.2%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
공정5: 4-(4-클로로-6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00287
3-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 4-(4-클로로-6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):578.2[M+H]+.
실시예58
4-(4-클로로-6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00288
공정1: 5-브로모-4-클로로-2-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘
Figure pct00289
5-브로모-4-클로로-2-플루오로피리딘을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 5-브로모-4-클로로-2-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘을 얻었다.
MS m/z(ESI):368.0[M+H]+, 370.0[M+H+2]+.
공정2: 4-클로로-2-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘
Figure pct00290
5-브로모-4-클로로-2-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘을 원료로 하고, 실시예57의 공정4를 참조하여 생성물 4-클로로-2-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 얻었다.
MS m/z(ESI):416.2[M+H]+.
공정3: 4-(4-클로로-6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00291
4-클로로-2-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 4-(4-클로로-6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):519.1[M+H]+.
실시예59
4-(6-(4-아미노-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00292
공정1: 1-(tert-부틸)4-에틸4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00293
1-(tert-부틸)4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(10g, 38.9mmol)를 무수 테트라히드로푸란(100mL)에 용해시키고, 질소가스의 보호하에 -76℃로 냉각시켰다. LDA(29.2mL, 58.4mmol)를 천천히 반응 용액에 적가하고, 온도를 -70℃이하로 제어하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 천천히 0℃로 승온시키고 계속하여 3시간 동안 교반하고, -76℃로 냉각시켰다. 5-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘(9.4g, 46.6mmol)을 천천히 반응 용액에 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸)4-에틸4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(3.5g, 수율: 24%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):379.2[M+H]+.
공정2: 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00294
51-(tert-부틸)4-에틸4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예40의 공정2를 참조하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산(2g, 수율: 80%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):351.2[M+H]+.
공정3: tert-부틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00295
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산(2g, 5.7mmol)을 tert-부탄올(50ml)에 용해시키고, DIEA(1.1g, 8.6mmol)와 디페닐아지도포스페이트(1.7g, 6.3mol)를 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.6g, 수율: 67%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+.
공정3: 4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-아민의 제조
Figure pct00296
tert-부틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-아민(0.8g, 수율: 70%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):222.2[M+H]+.
공정4: 4-(6-(4-아미노-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00297
4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-아민과 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정6을 첨조하여 4-(6-(4-아미노-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(55mg, 수율: 46%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
실시예60
4-(6-(4-아미노-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00298
공정1: 1-(tert-부틸)4-에틸4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1, 4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00299
1-(tert-부틸)4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트와 3-(브로모메틸)피리딘을 원료로 하고, 실시예59의 공정1을 참조하여 1-(tert-부틸)4-에틸4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(3g, 수율: 68%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):349.2[M+H]+.
공정2: 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pct00300
1-(tert-부틸)4-에틸4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예40의 공정2를 참조하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-카르복실산(2.2g, 수율: 78%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):321.2[M+H]+.
공정3: tert-부틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00301
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-카르복실산을 원료로 하고, 실시예59의 공정3을 참조하여 tert-부틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 수율: 48%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
공정4: 4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-아민의 제조
Figure pct00302
tert-부틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-아민(0.6g, 수율: 73%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):192.2[M+H]+.
공정5: 4-(6-(4-아미노-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00303
4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-아민과 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정6을 참조하여 4-(6-(4-아미노-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(65mg, 수율: 44%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):498.2[M+H]+.
실시예61
4-(4-(4-아미노-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00304
공정1: 벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00305
벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)이미노)피페리딘-1-카르복실레이트와 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드를 원료로 하고, 실시예42의 공정1을 참조하여 벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 수율: 33%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
공정2: 벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00306
벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트와 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 수율: 66%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):644.2[M+H]+.
공정3: N-(4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00307
벤질4-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 N-(4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.8g, 수율: 80%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
공정4: N-(4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00308
N-(4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 6-메톡시니코틴알데히드를 원료로 하고, 실시예55의 공정3을 참조하여 N-(4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.3g, 수율: 56%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):631.3[M+H]+.
공정5: 4-(4-(4-아미노-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00309
N-(4-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 원료로 하고, 실시예42의 공정2를 참조하여 4-(4-(4-아미노-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)페닐)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(수율: 85%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):527.3[M+H]+.
실시예62
4-(6-(4-아미노-4-(인돌린-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00310
공정1: 에틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00311
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 9.2mmol), 에틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-4-카르복실레이트(3.0g, 11.04mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.6g, 27.6mmol)과 아세토니트릴(30mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 실리카겔과 혼합하고, 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 에틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트(800mg, 수율: 15%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):579.3[M+H]+.
공정2: 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00312
에틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트(800mg, 1.38mmol)의 메탄올(10mL)과 물(10mL)의 용액에 수산화리튬 일수화물(116mg, 2.76mmol)을 가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 희염산을 가하여 pH=2로 조절하여, 백색의 고체를 석출시켰으며, 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 케이크를 드라이 건조시켜 백색의 고체인 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산(800mg, 수율: 79%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
공정3: tert부틸(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(인돌린-1-카르보닐)피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00313
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산(100mg, 0.18mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(82.91mg, 0.22mmol), 트리에틸아민(36mg, 0.36mmol), 디히드로인돌(32mg, 0.27mmol)과 디클로로메탄(5mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 무색의 오일 상태의 물질인 tert부틸(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(인돌린-1-카르보닐)피페리딘-4-일)카바메이트(30mg, 수율: 26%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):652.3[M+H]+.
공정4: 4-(6-(4-아미노-4-(인돌린-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00314
tert-부틸(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(인돌린)-1-카르보닐)피페리딘-4-일)카바메이트(30mg, 0.046mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 감압농축하여 건조시키고, 분취용 크로마토그래피로 분리하여 담황색의 오일 상태의 물질인 4-(6-(4-아미노-4-(인돌린-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12mg, 수율: 47%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.34(s, 1H), 8.26-8.18(m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.70(d, J=6.6Hz, 1H), 7.18(m, 3H), 7.07-7.03(m, 1H), 6.83(d, J=8.7Hz, 1H), 4.42-4.39(m, 2H), 4.11-4.07(m, 2H), 3.85-3.81(m, 4H), 3.13-3.09(t, J=7.7Hz, 2H), 2.51-2.47(m, 2H), 1.92-1.89(m, 4H), 1.40(s, 6H).
MS m/z(ESI):552.3[M+H]+.
실시예63
4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복사미드
Figure pct00315
실시예63의 합성은 실시예62를 참조하였다.
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
실시예64
4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-메틸N-페닐피페리딘-4-카르복사미드
Figure pct00316
실시예64의 합성은 실시예62을 참조하였다.
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
실시예65
4-(6-(4-아미노-4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00317
실시예65의 합성은 실시예62를 참조하였다.
MS m/z(ESI):553.2[M+H]+.
실시예66
4-(6-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-아미노아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00318
공정1: 1-(tert-부틸)3-메틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1,3-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00319
1-(tert-부틸)3-메틸3-아미노아제티딘-1,3-디카르복실레이트(10g, 43.4mmol)를 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(10g, 45.6mmol)와 DIEA(8.4g, 65.1mmol)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응용액에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸)3-메틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(13g, 수율: 91%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):331.2[M+H]+.
공정2: tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00320
1-(tert-부틸)3-메틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(5g, 15.1mmol)를 무수 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 리튬 테트라히드로알루미늄(0.86g, 22.7mmol)을 가하였다. 반응 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(2.3g, 수율: 50%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):303.2[M+H]+.
공정3: tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(((메틸설포닐)옥소)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00321
tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(2.3g, 7.6mmol)를 무수 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, DIEA(2g, 15.2mmol)를 가하였다. MsCl(1.1g, 9.1mmol)을 0℃에서 천천히 반응 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 가하고, 디클로로메탄을 가하여 추출하였다. 유기층을 스핀건조시킨 다음, tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(((메틸설포닐)옥소)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(2.8g, 수율: 97%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):381.2[M+H]+.
공정4: tert-부틸3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00322
tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(((메틸설포닐)옥소)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트와 1H-피라졸을 원료로 하고, 실시예37의 공정5를 참조하여 tert-부틸3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(1.5g, 수율: 45%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):353.2[M+H]+.
공정5: 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-3-아민의 제조
Figure pct00323
tert-부틸3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 찬조하여 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-3-아민(0.7g, 수율: 90%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):153.1[M+H]+.
공정5: 4-(6-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-아미노아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00324
3-((1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-3-아민과 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정6을 참조하여 4-(6-(3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-아미노아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(63mg, 수율: 69%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
실시예67
4-(6-(3-아미노-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00325
공정1: 1-(tert-부틸)3-메틸3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00326
1-(tert-부틸)3-메틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트와 5-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘을 원료로 하고, 실시예59의 공정1을 참조하여 1-(tert-부틸)3-메틸3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(5g, 수율: 63%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):337.2[M+H]+.
공정2: 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00327
1-(tert-부틸)3-메틸3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예40의 공정2를 참조하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산(2.5g, 수율: 76%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):323.2[M+H]+.
공정3: tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00328
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 원료로 하고, 실시예59의 공정3을 참조하여 tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(1.5g, 수율: 67%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):394.2[M+H]+.
공정4: 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-아민의 제조
Figure pct00329
tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-아민(0.7g, 수율: 91%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):194.1[M+H]+.
공정5: 4-(6-(3-아미노-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00330
3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-아민과 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정6을 참조하여 4-(6-(3-아미노-3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(53mg, 수율: 59%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
실시예68
4-(4-(3-아미노-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)페닐)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00331
공정1: 벤질3-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00332
벤질3-((tert-부틸설피닐<설피닐>)이미노)아제티딘-1-카르복실레이트와 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드를 원료로 하고, 실시예42의 공정1을 참조하여 벤질3-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2.2g, 수율: 35%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
공정2: 벤질3-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00333
벤질3-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트와 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 벤질3-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3g, 수율: 68%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):616.2[M+H]+.
공정3: N-(3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)아제티딘-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00334
벤질3-((tert-부틸설피닐<설피닐>)아미노)-3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 N-(3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)아제티딘-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.9g, 수율: 82%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
공정4: N-(3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00335
N-(3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)아제티딘-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 6-메톡시니코틴알데히드를 원료로 하고, 실시예55의 공정3을 참조하여 N-(3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.4g, 수율: 62%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):603.3[M+H]+.
공정5: 4-(4-(3-아미노-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)페닐)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00336
N-(3-(4-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 원료로 하고, 실시예42의 공정2를 참조하여 4-(4-(3-아미노-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)페닐)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(150mg, 수율: 84%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
실시예69
4-(6-(3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00337
공정1: tert-부틸3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00338
3-니트로-1H-피라졸(10g, 88.4mmol)을 무수DMF(120mL)에 용해시키고, tert-부틸3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(30g, 106.1mmol)와 탄산칼륨(24.4g, 176.9mmol)을 가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 가하고, 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(20g, 수율: 84%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):269.1[M+H]+.
공정2: 1-(아제티딘-3-일)-3-니트로-1H-피라졸의 제조
Figure pct00339
tert-부틸3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 1-(아제티딘-3-일)-3-니트로-1H-피라졸(5g, 수율: 93%)을 얻었다.MS m/z(ESI):169.1[M+H]+.
공정3: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00340
1-(아제티딘-3-일)-3-니트로-1H-피라졸과 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정6을 참조하여 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(500mg, 수율: 68%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
공정4: 4-(6-(3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00341
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.42mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 철분말(235mg, 4.22mmol), 염화암모늄(225mg, 4.22mmol)과 물(10mL)을 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 반응 용액에 가하고 여과하였다. 여액을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 4-(6-(3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(75mg, 수율: 40%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
실시예70
N-(1-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)시클로프로판카르복사미드
Figure pct00342
4-(6-(3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 시클로프로필카르복실산을 원료로 하고, 실시예40의 공정3을 참조하여 N-(1-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)시클로프로판카르복사미드(85mg, 수율: 72%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
실시예71
1-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00343
공정1: 1-디페닐메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트의 제조
Figure pct00344
1-디페닐메틸아제티딘-3-올을 원료로 하고, 실시예66의 공정3을 참조하여 1-디페닐메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트(10g, 수율: 95%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):318.2[M+H]+.
공정2: 메틸1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00345
1-디페닐메틸아제티딘-3-일메탄술폰산과 메틸1H-피라졸-3-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예37의 공정5를 참조하여 메틸1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(3.5g, 수율: 40%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):348.2[M+H]+.
공정3: 1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조
Figure pct00346
메틸1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예40의 공정2를 참조하여 1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(2.0g, 수율: 75%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):334.2[M+H]+.
공정4: 1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00347
1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산과 시클로프로필아민을 원료로 하고, 실시예40의 공정3을 참조하여 1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드(500mg, 수율: 71%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):373.2[M+H]+.
공정5: 1-(아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00348
1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드를 원료로 하고, 실시예42의 공정4를 참조하여 1-(아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드(250mg, 수율: 72%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):207.2[M+H]+.
공정6: 1-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00349
1-(아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드와 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예42의 공정6을 참조하여 1-(1-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-N-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드(80mg, 수율: 66%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
실시예72
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00350
공정1: tert-부틸5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00351
6-메톡시피리딘-3-올과 tert-부틸5-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예34의 공정1을 참조하여 tert-부틸5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):335.2[M+H]+.
공정2: 5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)옥타히드로시클로펜타[c]피롤
Figure pct00352
tert-부틸5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예57의 공정2를 참조하여 생성물 5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
MS m/z(ESI):235.1[M+H]+.
공정3: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00353
5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 생성물 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z (ESI)541.2[M+H]+.
실시예73
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-(피리딘-3-일메톡시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00354
공정1: tert-부틸5-(피리딘-3-일메톡시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00355
tert-부틸5-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(660mg, 2.9mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 교반하면서 수소화나트륨(140mg, 3.5mmol, 60%)을 가한 다음, 반응 용액을 실온하에 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액에 3-(브로모메틸)피리딘(500mg, 2.9mmol)을 가하고, 반응 용액을 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(5mL)을 가하고, 에틸아세테이트(10mL)로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액(5mLХ2)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로에탄/메탄올:30/1)하고, 정제하여 tert-부틸5-(피리딘-3-일메톡시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(550mg, 백색의 고체, 59.5%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):319.2[M+H]+.
공정2: 5-(피리딘-3-일메톡시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤
Figure pct00356
tert-부틸5-(피리딘-3-일메톡시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예57의 공정2를 참조하여 생성물 5-(피리딘-3-일메톡시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
MS m/z (ESI)219.2[M+H]+.
공정3: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-(피리딘-3-일메톡시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00357
5-(피리딘-3-일메톡시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 생성물 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-(피리딘-3-일메톡시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z (ESI)525.2[M+H]+.
실시예74
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00358
공정1: 2-(5-브로모피리딘-2-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5(1H)-온
Figure pct00359
5-브로모-2-플루오로피리딘과 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5(1H)-온을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 생성물 2-(5-브로모피리딘-2-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5(1H)-온을 얻었다.
MS m/z (ESI)281.0[M+H]+.
공정2: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸렌옥타히드로시클로펜타[c]피롤
Figure pct00360
메틸트리페닐포스핀브로마이드(870mg, 2.45mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, N2로 치환하고, 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드(330mg, 2.93mmol)를 가하고, 반응을 실온하에 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 2-(5-브로모피리딘-2-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5(1H)-온(450mg, 1.60mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 가하였다. 반응을 실온하에 2시간 동안 교반하고, 50℃하에 밤새 교반하였다. 물(10mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수층을 에틸아세테이트(10mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르/에틸아세테이트:1/1)하고 정제하여 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸렌옥타히드로시클로펜타[c]피롤(300mg, 수율: 67%)을 얻었다.
MS m/z (ESI)279.0[M+H]+.
공정3: N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)카르복사미드
Figure pct00361
2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸렌옥타히드로시클로펜타[c]피롤(300mg, 1.07mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 아세트산(180mg, 3.0mmol)을 가하고, 0℃로 냉각시키고, 트리메틸시아노실란(200mg, 2.0mmol)을 적가하고, 반응을 0℃하에 30분간 교반하였다. 그 다음 천천히 아세트산(180mg, 3.0mmol)과 농류산(400mg, 4.0mmol)의 혼합용액을 적가하고, 반응을 0℃에서 실온으로 될 때까지 밤새 교반하였다. 0℃하에 3M의 수산화나트륨 수용액을 Ph>12가 될 때까지 가하였다. 용액을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트(20mL)로 추출하고, 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)카르복사미드(230mg, 수율: 66.0%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):324.0[M+H]+.
공정4: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민
Figure pct00362
N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)카르복사미드(230mg, 0.7mmol)를 에탄올(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(80mg, 2.1mmol)과 물(2mL)을 가하고, 반응을 70℃하에 밤새 교반하였다. 용액을 스핀 건조시키고, 물(5mL)을 가하고, 수층을 에틸아세테이트(5mLХ2)로 추출하고, 유기층을 1M의 염산 수용액(5mL)으로 세척하고, 수층을 3M의 수산화나트륨수용액으로 pH>12로 조절하고, 수층을 에틸아세테이트(5mLХ2)로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민(150mg, 수율: 71%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):296.0[M+H]+.
공정5: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민
Figure pct00363
2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민을 원료로 하고, 실시예57의 공정3을 참조하여 생성물 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민을 얻었다.
MS m/z(ESI):417.1[M+H]+.
공정6: N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민
Figure pct00364
2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민을 원료로 하고, 실시예57의 공정4를 참조하여 생성물 N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민을 얻었다.
MS m/z(ESI):465.3[M+H]+.
공정7: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00365
N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민을 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(5-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):568.3[M+H]+.
실시예75
N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00366
공정1: N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00367
25ml의 삼구 플라스크에 순차적으로 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민(300mg, 1.0mmol), 5-플루오로-2-메틸벤조산(156mg, 1.0mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(380mg, 1.0mmol), 디이소프로필에틸아민(390mg, 3mmol)과 디메틸카르복사미드(5mL)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트(10mL)에 용해시키고, 그 다음, 포화 식염수(5mLХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(260mg, 수율: 59.3%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):432.1[M+H]+.
공정2: 5-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드
Figure pct00368
N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 원료로 하고, 실시예57의 공정4를 참조하여 생성물 5-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
공정3: N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00369
5-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드를 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.
실시예76
2-클로로-N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드
Figure pct00370
공정1: N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-2-클로로벤즈아미드
Figure pct00371
2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민을 원료로 하고, 실시예75의 공정1을 참조하여 생성물 N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-2-클로로벤즈아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):434.0[M+H]+.
공정2: 2-클로로-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드
Figure pct00372
N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-2-클로로벤즈아미드를 원료로 하고, 실시예57의 공정4를 참조하여 생성물 2-클로로-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
공정3: 2-클로로-N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드
Figure pct00373
2-클로로-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드를 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 2-클로로-N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)벤즈아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):585.2[M+H]+.
실시예77
N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-3-플루오로-6-메틸피콜린아미드
Figure pct00374
공정1: N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-3-플루오로-6-메틸피콜린아미드
Figure pct00375
2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-아민과 3-플루오로-6-메틸피콜린산을 원료로 하고, 실시예75의 공정1을 참조하여 생성물 N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-3-플루오로-6-메틸피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):433.0[M+H]+.
공정2: 3-플루오로-6-메틸-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피콜린아미드
Figure pct00376
N-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-3-플루오로-6-메틸피콜린아미드를 원료로 하고, 실시예57의 공정4를 참조하여 생성물 3-플루오로-6-메틸-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
공정3: N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-3-플루오로-6-메틸피콜린아미드
Figure pct00377
3-플루오로-6-메틸-N-(5-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피콜린아미드를 원료로 하고, 실시예7의 공정3을 참조하여 생성물 N-(2-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸옥타히드록시클로펜타[c]피롤-5-일)-3-플루오로-6-메틸피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):584.2[M+H]+.
실시예78
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00378
공정1: tert-부틸(1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00379
6-메톡시피리딘-3-올과 tert-부틸(1R,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예34의 공정1을 참조하여 tert-부틸(1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):335.1[M+H]+.
공정2: (1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00380
tert-부틸(1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예57의 공정2를 참조하여 (1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 얻었다.
MS m/z(ESI):235.1[M+H]+.
공정3: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00381
(1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄과 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예8의 공정2를 참조하여 생성물 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((1R,5S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
실시예79
4-(6-(1-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00382
공정1: tert-부틸3-히드록시-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00383
2-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(500mg, 1.7mmol)을 20mL의 THF에 용해시키고, -78℃하에 n-BuLi(1mL, 2.6mmol)을 가하고, -78℃하에 30분간 교반하고, -78℃하에 tert-부틸3-카르보닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 가하고, -78℃에서 실온으로 될 때까지 2시간 동안 교반하고, 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=2/1로 세척)로 분리하여, tert-부틸3-히드록시-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(379mg, 백색의 고체, 수율: 57%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):391.2[M+H]+.
공정2: tert-부틸3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00384
tert-부틸3-히드록시-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.76mmol)를 20mL의 DCM에 용해시키고, 실온하에 SOCl2(1mL)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=3/1로 세척)로 분리하여, tert-부틸3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(197mg, 백색의 고체, 수율: 70%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):373.2[M+H]+.
공정3: tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00385
4-브로모-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 tert-부틸3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(180mg, 백색의 고체, 72%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):448.1[M+H]+.
공정4: 4-(6-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00386
tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정5를 참조하여 4-(6-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(120mg, 백색의 고체, 수율: 99%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):348.1[M+H]+.
공정5: 4-(6-(1-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00387
4-(6-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 4-(6-(1-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(34mg, 백색의 고체, 62%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):487.1[M+H]+.
실시예80
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00388
공정1: tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00389
4-브로모-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 tert-부틸3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(165mg, 백색의 고체, 65%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):476.2[M+H]+.
공정2: 4-(6-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00390
tert-부틸3-(5-(3-시아노-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정5를 참조하여 4-(6-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(82mg, 백색의 고체, 67%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):376.1[M+H]+.
공정3: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00391
4-(6-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(23mg, 백색의 고체, 42%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
실시예81
6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-7-카르보닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure pct00392
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
실시예82
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00393
공정1: 3-브로모-5-(2-(메틸설포닐)에틸)피리딘
Figure pct00394
DMSO(780mg, 10mmol)를 10mL의 THF에 용해시키고, -78℃하에 n-BuLi(4mL, 10mmol)을 가하고, -78℃하에 0.5시간 동안 교반하고, -78℃하에 3-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(500mg, 2mmol)을 가하고, 천천히 실온으로 승온시켜 2시간 동안 교반하고, 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)로 분리하여, 3-브로모-5-(2-(메틸설포닐)에틸)피리딘(252mg, 수율: 48%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):263.9[M+H]+.
공정2: 4-브로모-6-(2-(메틸설포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00395
3-브로모-5-(2-(메틸설포닐)에틸)피리딘을 원료로 하고, 실시예11을 참조하여 4-브로모-6-(2-(메틸설포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(350mg, 백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):327.9[M+H]+.
공정3: 6-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00396
4-브로모-6-(2-(메틸설포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정7을 참조하여 6-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(230mg, 백색의 고체, 68%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):376.1[M+H]+.
공정4: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00397
6-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30mg, 백색의 고체, 48%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
실시예83
6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00398
실시예82를 참조하여 생성물 6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(33mg, 백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
실시예84
6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00399
실시예82를 참조하여 생성물 6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(38mg, 백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
실시예85
6-((1-이미노-1-히드록시-1l6-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00400
공정1: 티에탄-3-일메탄올
Figure pct00401
티에탄-3-카르복실산(500mg, 4.2mmol)을 10mL의 THF에 용해시키고, -78℃하에LiAlH4(8.4mL, 8.4mmol)을 가하고, -78℃하에 2시간 동안 교반하고, 천천히 실온으로 승온시켜 2시간 동안 교반하고, 10mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시켜, 조질의 생성물인 티에탄-3-일메탄올(314mg, 수율: 72%)을 얻었다.
공정2: 4-브로모-6-(티에탄-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00402
4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 티에탄-3-일메탄올을 원료로 하고, 실시예1의 공정2를 참조하여 4-브로모-6-(티에탄-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(210mg, 백색의 고체, 67%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):323.9[M+H]+.
공정3: 4-브로모-6-((1-히드록시티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00403
4-브로모-6-(티에탄-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정3을 참조하여 4-브로모-6-((1-히드록시티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(180mg, 백색의 고체, 85%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):339.9[M+H]+.
공정4: 4-브로모-6-((1-이미노-1-히드록시-1l6-티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00404
4-브로모-6-((1-히드록시티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예3을 참조하여 4-브로모-6-((1-이미노-1-히드록시-1l6-티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(150mg, 백색의 고체, 79%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):354.9[M+H]+.
공정5: 6-((1-이미노-1-히드록시-1,16-티에탄-3-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00405
4-브로모-6-((1-이미노-1-히드록시-1l6-티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정7을 참조하여 6-((1-이미노-1-히드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(96mg, 백색의 고체, 64%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):403.1[M+H]+.
공정6: 6-((1-이미노-1-히드록시-1l6-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00406
6-((1-이미노-1-히드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-((1-이미노-1-히드록시-1l6-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30mg, 백색의 고체, 34%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):571.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, MeOD)δ8.53(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 7.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.90(d, J=8.7Hz, 1H), 6.83(d, J=8.7Hz, 1H), 4.43-4.22(m, 4H), 4.21-4.05(m, 4H), 4.06-3.94(m, 5H), 3.91(s, 3H), 3.67-3.59(m, 1H), 3.22-3.11(m, 1H), 2.25-1.88(m, 2H).
실시예86
6-((1-이미노-1-히드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00407
6-((1-이미노-1-히드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-((1-이미노-1-히드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(34mg, 백색의 고체, 36%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):560.2[M+H]+.
실시예87
6-(2-(1-이미노-1-히드록시-116-티에탄-3-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00408
2-(티에탄-3-일)에탄-1-올을 원료로 하고, 실시예85를 참조하여 6-(2-(1-이미노-1-히드록시-116-티에탄-3-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(35mg, 백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):585.2[M+H]+.
실시예88
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00409
2-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)에탄-1-올을 원료로 하고, 실시예85를 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(29mg, 백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):598.2[M+H]+.
실시예89
6-(2-(1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00410
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예3을 참조하여 6-(2-(1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(18mg, 백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):613.2[M+H]+.
실시예90
6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00411
공정1: 4-브로모-6-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00412
4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10g, 42.0mmol)을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고, 테트라히드로-2H-티오피란-4-올(6g, 50.4mmol)과 트리페닐포스핀(22g, 84.0mmol)을 가하였다. DEAD(14.6g, 84.0mmol)를 천천히 반응 용액에 적가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(7g, 수율: 49%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):337.9[M+H]+.
공정2: 4-브로모-6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00413
4-브로모-6-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 8.9mmol)을 메탄올(40ml)에 용해시키고, 탄산암모늄(1.6g, 16.9mmol)과 (디아세톡시요오도)벤젠(5.7g, 17.8mmol)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(350mg, 수율: 11%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):368.9[M+H]+.
공정3: 6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00414
4-브로모-6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(35mg, 수율: 36%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):585.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.89(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.42(t, J=2.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.85(d, J=8.6Hz, 1H), 7.72-7.60(m, 1H), 7.51-7.40(m, 1H), 6.78(t, J=9.4Hz, 2H), 4.90-4.78(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.79-3.61(m, 4H), 3.60-3.45(m, 4H), 3.27-3.13(m, 2H), 3.13-2.98(m, 2H), 2.65-2.53(m, 1H), 2.31-2.14(m, 3H), 2.13-1.92(m, 1H), 1.59(d, J=8.4Hz, 1H), 0.84-0.69(m, 1H).
실시예91
6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00415
공정1: 6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00416
4-브로모-6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 2-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 원료로 하고, 실시예37의 공정3을 참조하여 6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(4-(피리딘-2-옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(45mg, 수율: 38%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
실시예92
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00417
2-메틸부트-3-인-2-아민을 원료로 하고, 실시예31을 참조하여 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.82(d, J=1.3Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.34(d, J=2.4Hz, 1H), 8.09(d, J=2.3Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.41(d, J=1.4Hz, 1H), 6.88(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(d, J=8.5Hz, 1H), 4.01-3.83(m, 5H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.72-3.56(m, 4H), 2.78-2.65(m, 1H), 1.71(d, J=9.0Hz, 1H), 1.52(s, 6H).
실시예93
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00418
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 5-브로모-2-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥소)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
실시예94
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00419
공정1: 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00420
6-브로모-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5g, 21mmol)과 트리에틸아민(4.2g, 42mmol)을 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 빙욕하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(8.9g, 31.5mmol)을 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 100mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(80mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 분리하여, 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트(5g, 백색의 고체, 수율: 64%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO)δ9.60(d, J=0.9Hz, 1H), 8.85(s, 1H), 8.23(s, 1H).
공정2: 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00421
6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트(5g, 13.51mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(3.3g, 14.86mmol), 탄산칼륨(3.7g, 27mmol)과 다이옥세인(100mL)의 혼합용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합물(494mg, 0.68mmol)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 다음, 질소가스의 보호하에 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10:1)하여 백색의 고체인 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 수율: 70%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO)δ9.49(d, J=1.3Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.51(d, J=2.0Hz, 1H), 8.27(td, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 7.86(d, J=1.2Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H).
MS m/z(ESI):317.0[M+H]+.
공정3: tert-부틸3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00422
6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예11의 공정7을 참조하여 tert-부틸3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
공정4: 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00423
tert-부틸3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예11의 공정8을 참조하여 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):395.1[M+H]+.
공정5: 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00424
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데히드를 원료로 하고, 실시예11의 공정9를 참조하여 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
공정6: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00425
2-메틸부트-3-인-2-올과 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.61(s, 1H), 8.40(d, J=2.2Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.47(d, J=11.1Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 6.68(d, J=8.7Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.80(s, 4H), 3.59(s, 4H), 2.78-2.53(m, 2H), 1.65(s, 6H).
실시예95
6-(3-시클로프로필-3-히드록시프로프-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00426
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 1-시클로프로필프로프-2-인-1-올(47mg, 0.5mmol), 트리에틸아민(50mg, 0.5mmol), Pd2(PPh3)2Cl2(7mg, 0.01mmol), CuI(1mg, 0.01mmol)를 가하고, 질소가스의 보호하에 65℃에서 밤새 반응시켰다. 5mL의 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트(3mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)하여, 6-(3-시클로프로필-3-히드록시프로프-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(15mg, 백색의 고체, 수율: 29%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
실시예96
6-((1-시아노시클로펜틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00427
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (1-시아노시클로펜틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((1-시아노시클로펜틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
실시예97
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00428
공정1: tert-부틸(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00429
6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정4를 참조하여 tert-부틸(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
공정2: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00430
tert-부틸(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정5를 참조하여 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):411.1[M+H]+.
공정3: N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00431
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예96의 공정1을 참조하여 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드(백색의 고체)를 얻었다.
MS m/z(ESI):550.0[M+H]+.
공정4: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00432
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로메틸피리딘아미드를 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드(백색의 고체)를 얻었다.
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.81(d, J=1.3Hz, 1H), 8.50(dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.28(d, J=2.6Hz, 1H), 7.96(dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.38(d, J=1.3Hz, 1H), 6.97(d, J=8.9Hz, 1H), 4.18-4.03(m, 2H), 3.48-3.37(m, 2H), 2.54-2.34(m, 2H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.58(s, 6H), 1.56(s, 3H).
실시예98
6-((S)-3-히드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00433
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (S)-부트-3-인-2-올을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 6-((S)-3-히드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.85(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.35(d, J=2.5Hz, 1H), 8.08(d, J=2.5Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 6.88(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(d, J=8.6Hz, 1H), 4.72(q, J=6.6Hz, 1H), 3.96-3.84(m, 5H), 3.83-3.74(m, 2H), 3.69-3.56(m, 4H), 2.76-2.64(m, 1H), 1.70(d, J=8.9Hz, 1H), 1.51(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예99
6-((R)-3-히드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00434
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (R)-부트-3-인-2-올을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 6-((R)-3-히드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.85(d, J=1.4Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.35(d, J=2.5Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.84(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.42(d, J=1.4Hz, 1H), 6.88(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(d, J=8.5Hz, 1H), 4.75-4.70(m, 1H), 3.92-3.85(m, 5H), 3.84-3.75(m, 2H), 3.68-3.58(m, 4H), 2.74-2.67(m, 1H), 1.71(d, J=9.0Hz, 1H), 1.51(d, J=6.7Hz, 3H).
실시예100
N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00435
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드와 2-메틸부트-3-인-2-아민을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드(백색의 고체)를 얻었다.
MS m/z(ESI):553.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.80(d, J=1.4Hz, 1H), 8.50(d, J=4.8Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.28(d, J=2.5Hz, 1H), 7.99-7.94(m, 1H), 7.78-7.73(m, 1H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.38(s, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.44-2.38(m, 2H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.56(s, 3H), 1.52(s, 6H).
실시예101
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00436
공정1: 6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00437
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(황색 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):519.1[M+H]+.
공정2: 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00438
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
실시예102
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00439
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 2-메틸부트-3-인-2-아민을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
실시예103
N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00440
공정1: N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00441
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 5-플루오로-2-메틸벤조산을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(백색의 고체)를 얻었다.
MS m/z(ESI):547.1[M+H]+.
공정2: N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00442
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드와 2-메틸부트-3-인-2-아민을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(백색의 고체)를 얻었다.
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.80(d, J=1.3Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.28(d, J=2.6Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.38(d, J=1.2Hz, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.11-7.02(m, 2H), 6.98(d, J=8.9Hz, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.43-3.38(m, 2H), 2.46-2.39(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.75-1.69(m, 2H), 1.54(s, 3H), 1.52(s, 6H).
실시예104
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00443
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):523.3[M+H]+.
실시예105
4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00444
공정1: 5-(클로로메틸)-2-시클로프로폭시피리딘
Figure pct00445
5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘(900mg, 6.2mmol)을 30mL의 THF에 용해시키고, 시클로프로판올(539mg, 9.3mmol)을 가하였다. tert-부틸칼륨(1.04g, 9.3mmol)을 배치로 천천히 반응 용액에 가하였다. 상기 반응을 실온하에 4시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(클로로메틸)-2-시클로프로폭시피리딘(0.6g, 수율: 52%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):184.2[M+H]+.
공정2: 6-브로모-4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00446
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(500mg, 1.26mmol)을 DMAc(15mL)에 용해시키고, 5-(클로로메틸)-2-시클로프로폭시피리딘(279mg, 1.52mmol)과 칼륨tert-부톡시드(284mg, 2.53mmol)를 가하였다. 반응 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(300mg, 수율: 44%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
공정3: 4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00447
2-메틸부트-3-인-2-올과 6-브로모-4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예31을 참조하여 4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
실시예106
6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00448
공정1: 6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00449
(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)보론산과 4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(500mg, 백색의 고체, 수율: 80%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):454.1[M+H]+.
공정2: 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00450
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.11mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고, (1-시아노시클로프로필)메틸4-메틸벤젠술포네이트(28mg, 0.11mmol)와 탄산칼륨(42mg, 0.3mmol)을 가하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(2mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물과 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 prep-HPLC로 분리하여6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(23mg, 백색의 고체, 수율: 39%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ8.47(d, J=2.1Hz, 1H), 8.39-8.33(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.35(d, J=2.1Hz, 1H), 6.88(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(d, J=8.5Hz, 1H), 4.15(s, 2H), 3.93-3.87(m, 5H), 3.82-3.77(m, 2H), 3.69-3.60(m, 4H), 2.74-2.65(m, 1H), 1.75-1.66(m, 1H), 1.47-1.40(m, 2H), 1.28-1.24(m, 2H).
실시예107
6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00451
공정1: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00452
3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄과 6-(메톡시-d3)니코틴알데히드를 원료로 하고, 실시예1의 공정6을 참조하여 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 얻었다.
MS m/z(ESI):378.0[M+H]+.
공정2: 6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00453
3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 원료로 하고, 실시예1의 공정7을 참조하여 6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 얻었다.
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
공정3: 6-히드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00454
6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄과 4-브로모-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-히드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
공정4: 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00455
6-히드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (1-시아노시클로프로필)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.13(d, J=2.2Hz, 1H), 8.11(d, J=2.1Hz, 1H), 7.91-7.74(m, 2H), 7.19(d, J=2.1Hz, 1H), 6.76(d, J=8.6Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 4.09-3.99(m, 4H), 3.98-3.89(m, 2H), 3.84-3.64(m, 4H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.79-1.71(m, 1H), 1.53-1.48(m, 2H), 1.21-1.15(m, 2H).
실시예108
6-((1-히드록시시클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00456
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-에티닐시클로프로판-1-올을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 6-((1-히드록시시클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
실시예109
6-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)-3-히드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00457
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-플루오로-2-(플루오로메틸)부트-3-인-2-올을 원료로 하고, 실시예96의 공정2를 참조하여 6-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)-3-히드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
실시예110
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00458
공정1: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00459
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.094mmol), 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올(16mg, 0.14mmol)， 탄산세슘(122mg, 0.376mmol)과 톨루엔(3mL)의 혼합용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(5mg, 0.005mmol)과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(3mg, 0.005mmol)을 가하고, 질소가스로 치환한 다음, 마이크로파에서 130℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 분취용 크로마토그래피로 분리하여 백색의 고체 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(15mg, 수율: 28%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):569.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.39(d, J=2.1Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 6.75(d, J=1.7Hz, 1H), 6.69(d, J=8.7Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.99-3.93(m, 2H), 3.91-3.83(m, 4H), 3.66(s, 4H), 2.91-2.79(m, 2H), 1.25(s, 6H).
실시예111
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00460
2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올과 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로메틸피리딘아미드를 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):585.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.46(d, J=3.9Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.83(d, J=8.1Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.38(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 4.14(s, 2H), 3.96(t, J=7.6Hz, 2H), 3.85(t, J=6.6Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 2.48(s, 2H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.25(s, 3H), 1.24(s, 6H).
실시예112
6-(6-히드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00461
공정1: 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00462
4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 6-메톡시니코틴알데히드를 원료로 하고, 실시예11의 공정9를 참조하여 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):516.1[M+H]+.
공정2: 6-(6-히드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00463
6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(6-히드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.38(d, J=2.1Hz, 1H), 8.14(d, J=6.8Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 7.80(dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 7.68(d, J=1.6Hz, 1H), 6.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.71(t, J=5.9Hz, 2H), 4.01-3.93(m, 10H), 3.74(s, 4H), 2.96(s, 1H), 2.39(s, 4H), 1.40(s, 3H).
실시예113
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(6-히드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00464
6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(6-히드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):597.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.47(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.83(d, J=8.6Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.39(d, J=4.6Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.15(s, 2H), 3.94(d, J=5.8Hz, 4H), 3.47(s, 2H), 2.48(s, 2H), 2.38(s, 4H), 1.84(s, 2H), 1.39(s, 3H), 1.25(s, 3H).
실시예114
6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00465
3-메틸아제티딘-3-올을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):523.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(s, 1H), 8.15(s, 3H), 7.82(d, J=7.4Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 6.75(d, J=1.7Hz, 1H), 6.72(d, J=8.8Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.93-3.92(m, 7H), 3.84(d, J=7.3Hz, 4H), 1.68(s, 3H).
실시예115
6-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00466
3-메틸피롤리딘-3-올을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):537.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.44(s, 2H), 8.16(m, 2H), 7.88(d, J=6.7Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 6.76(d, J=8.6Hz, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 4.07-4.03(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.46-3.41(m, 2H), 2.24-2.12(m, 3H), 2.0-1.96(m, 3H), 1.31(s, 3H).
실시예116
6-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00467
4-메틸피페리딘-4-올을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):551.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.07(s, 2H), 7.82(d, J=6.7Hz, 1H), 7.22(d, J=1.6Hz, 1H), 6.79(d, J=8.6Hz, 1H), 6.71(d, J=8.7Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.85(s, 4H), 3.36-3.32(m, 2H), 3.23-3.15(m, 2H), 1.85-1.74(m, 6H), 1.35(s, 3H).
실시예117
6-((1-시아노시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00468
실시예106을 참조하여 6-((1-시아노시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
실시예118
6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00469
실시예106을 참조하여 6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12mg, 백색의 고체, 29%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO)δ8.83(d, J=2.0Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.42(d, J=2.1Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.68(d, J=6.9Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.81-6.76(m, 2H), 4.93(d, J=6.5Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 4.68(d, J=6.5Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.67(d, J=5.3Hz, 2H), 3.53-3.47(m, 6H), 2.01-1.99(m, 2H).
실시예119
6-(((1-히드록시시클로프로필)메틸)(메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00470
1-((메틸아미노)메틸)시클로프로판-1-올을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(((1-히드록시시클로프로필)메틸)(메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):537.3[M+H]+.
실시예120
6-(((1-시아노시클로프로필)메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00471
1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(((1-시아노시클로프로필)메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):532.3[M+H]+.
실시예121
4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00472
6-브로모-4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예110의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):577.2[M+H]+.
실시예122
6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00473
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(20mg, 황색 고체, 30%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):554.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, MeOD)δ8.32(d, J=2.1Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.08(d, J=2.0Hz, 1H), 7.84(d, J=1.6Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.92(d, J=1.7Hz, 1H), 6.87(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(d, J=8.6Hz, 1H), 3.97(t, J=7.8Hz, 2H), 3.91-3.85(m, 4H), 3.79(d, J=5.7Hz, 2H), 3.65(s, 1H), 3.62(s, 3H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.71(s, 1H), 1.70(d, J=8.9Hz, 1H), 1.21(s, 6H).
실시예123
N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
Figure pct00474
공정1: tert-부틸(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)카바메이트
Figure pct00475
tert-부틸카바메이트를 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 tert-부틸(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)카바메이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):553.3[M+H]+.
공정2: 6-아미노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00476
tert-부틸(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)카바메이트를 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-아미노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):453.3[M+H]+.
공정3: N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
Figure pct00477
2-히드록시-2-메틸프로피온산을 원료로 하고, 실시예28의 공정4를 참조하여 N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
실시예124
6-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00478
공정1: tert-부틸(1-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로프로필)카바메이트의 제조
Figure pct00479
tert-부틸(1-(브로모메틸)시클로프로필)카바메이트와 6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예37의 공정5를 참조하여 tert-부틸(1-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로프로필)카바메이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):623.3[M+H]+.
공정2: 6-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00480
tert-부틸(1-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로프로필)카바메이트를 원료로 하고, 실시예43의 공정4를 참조하여 6-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):523.3[M+H]+.
실시예125
6-((시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00481
공정1: 시스-3-(히드록시메틸)-1-메틸시클로부탄-1-올
Figure pct00482
0℃의 시스-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복실산(1g, 7.68mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 용액(7.5mL, 15mmol, 2M)을 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 메탄올을 가하여 퀀칭시키고, 그 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압농축하여 무색의 오일 상태의 물질인 시스-3-(히드록시메틸)-1-메틸시클로부탄-1-올(600mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
공정2: (시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00483
시스-3-(히드록시메틸)-1-메틸시클로부탄-1-올(600mg, 5.17mmol), 트리에틸아민(1.04g, 10.34mmol)과 디클로로메탄(10mL)의 혼합용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(987mg, 5.17mmol)를 가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 그 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축한 다음, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 무색의 오일 상태의 물질인 (시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트(800mg, 수율: 57%)를 얻었다.
공정3: 6-((시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00484
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):552.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.41(d, J=1.9Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.13(s, 2H), 7.87-7.73(m, 2H), 7.13(d, J=1.6Hz, 1H), 6.75(d, J=8.5Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 4.03(d, J=5.8Hz, 2H), 3.92(s, 7H), 3.70(s, 4H), 2.89(s, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.32-2.27(m, 2H), 2.05-2.00(m, 3H), 1.45(s, 3H).
실시예126
6-((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]헵탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00485
공정1: 비시클로[1.1.1]헵탄-1,3-디일디메탄올
Figure pct00486
0℃의 3-(메틸에스테르<메톡시카르보닐>)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1g, 5.88mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 수소화리튬알루미늄(670mg, 17.63mmol)을 가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 황산나트륨 십수화물을 가하여 퀀칭시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시켜 무색의 오일 상태의 물질인 비시클로[1.1.1]헵탄-1,3-디일디메탄올(640mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO)δ4.39(t, J=5.5Hz, 2H), 3.35(d, J=5.5Hz, 4H), 1.45(s, 6H).
공정2: (3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]헵탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00487
비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디메탄올을 원료로 하고, 실시예125의 공정2를 참조하여 (3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 얻었다.
공정3: 6-((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00488
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):564.3[M+H]+.
실시예127
(E)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-엔-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00489
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부트-3-엔-2-올을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 (E)-6-(3-히드록시-3-메틸부트-엔-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10mg, 백색의 고체, 30%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):522.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, MeOD)δ8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.36(d, J=2.1Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 6.89(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(d, J=8.6Hz, 1H), 6.65(q, J=16.1Hz, 2H), 3.91(s, 1H), 3.88(s, 4H), 3.79(d, J=5.5Hz, 2H), 3.67-3.62(m, 4H), 2.71(s, 1H), 1.71(d, J=9.0Hz, 1H), 1.40(s, 6H).
실시예128
6-((3-히드록시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00490
공정1: 6-((3-히드록시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00491
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.11mmol), 3-(브로모메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-올(29mg, 0.17mmol), 탄산칼륨(46mg, 0.33mmol)과 아세토니트릴(5mL)의 혼합용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시키고, 분취용 크로마토그래피로 분리하여 6-((3-히드록시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10mg, 수율: 17%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.45(s, 1H), 8.25-8.15(m, 3H), 7.85(d, J=4.0Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 6.84(d, J=9.2Hz, 1H), 6.74(d, J=7.8Hz, 2H), 4.09(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.24-3.19(m, 2H), 2.93-2.88(m, 2H), 2.24-2.20(m, 2H), 1.58(s, 6H).
실시예129
6-(4-히드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00492
2-메틸펜트-4-인-2-올을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 6-(4-히드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):534.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.62(s, 1H), 8.41(d, J=2.1Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 6.75(d, J=8.6Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 3.98-3.93(m, 7H), 3.72(s, 4H), 2.66(s, 2H), 1.41(s, 6H).
실시예130
6-((1-아미노시클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00493
1-에티닐시클로프로판-1-아민을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 6-((1-아미노시클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):517.2[M+H]+.
실시예131
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-((3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00494
공정1: tert-부틸(3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00495
tert-부틸(3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트와 6-메톡시니코틴알데히드를 원료로 하고, 실시예11의 공정9를 참조하여 tert-부틸(3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):336.2[M+H]+.
공정2: (2S,6R)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진
Figure pct00496
tert-부틸(3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 원료로 하고, 실시예11의 공정8을 참조하여 (2S,6R)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진을 얻었다.
MS m/z(ESI):236.2[M+H]+.
공정3: 6-브로모-4-(6-((3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00497
6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (2S,6R)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진을 원료로 하고, 실시예11의 공정7을 참조하여 6-브로모-4-(6-((3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):532.1[M+H]+.
공정4: 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-((3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00498
6-브로모-4-(6-((3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-((3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):536.3[M+H]+.
실시예132
6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00499
공정1: (6-메톡시피리딘-3-일)메탄-d2-올
Figure pct00500
메틸6-메톡시티코티네이트(500mg, 3mmol)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, 0℃하에 보론중수소나트륨(187mg, 4.5mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10/1로 세척)로 분리하여, (6-메톡시피리딘-3-일)메탄-d2-올(330mg, 수율: 78%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):142.2[M+H]+.
공정2: 5-(브로모메틸-d2)-2-메톡시피리딘
Figure pct00501
(6-메톡시피리딘-3-일)메탄-d2-올(330mg, 2.3mmol)을 10mL의 DCM에 용해시키고, 질소가스의 보호하에 0℃에서 PBr3(824mg, 3mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르/에틸아세테이트=10/1로 세척)하여, 5-(브로모메틸-d2)-2-메톡시피리딘(375mg, 수율: 80%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):204.0[M+H]+.
공정3: 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00502
5-(브로모메틸-d2)-2-메톡시피리딘(370mg, 1.8mmol), 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(605mg, 1.5mmol), 탄산칼륨(621mg, 4.5mmol)을 20mL에 용해시키고, 질소가스의 보호하에 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 10mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메탄올=10/1로 세척)하여, 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(426mg, 수율: 55%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):518.1[M+H]+.
공정4: 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00503
실시예31의 공정2를 참조하여 6-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(14mg, 백색의 고체, 수율: 26%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
실시예133
4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00504
5-(클로로메틸)-2-시클로프로폭시피리딘(91mg, 0.495mmol)과 4-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.495mmol)을 DMSO(15mL)에 용해시키고, 탄산세슘(322mg, 0.989mmol)을 가하였다. 상기 반응을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여, 4-(6-(6-((6-시클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(33.6mg, 수율: 12%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.68(d, J=2.0Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.41(d, J=2.5Hz, 1H), 8.10(d, J=2.4Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.31(d, J=2.1Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.7, 3.9Hz, 2H), 4.72(s, 1H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.80-3.64(m, 4H), 3.62-3.47(m, 4H), 2.55-2.53(m, 1H), 1.59(d, J=8.4Hz, 1H), 1.23(s, 6H), 0.79-0.71(m, 2H), 0.68-0.59(m, 2H).
실시예134
6-((1-히드록시시클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00505
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-에티닐시클로프로판-1-올을 원료로 하고, 실시예95를 참조하여 6-((1-히드록시시클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
실시예135
6-((3-히드록시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00506
6-히드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 3-(브로모메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-올을 원료로 하고, 실시예131의 공정1을 참조하여 6-((3-히드록시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):553.3[M+H]+.
실시예136
6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00507
공정1: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00508
3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄과 5-(클로로메틸-d2)-2-메톡시피리딘을 원료로 하고, 실시예132의 공정1을 참조하여 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄을 얻었다.
MS m/z(ESI):377.0[M+H]+.
공정2: 6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00509
3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄과 6-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예1의 공정8을 참조하여 6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
공정3: 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00510
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3. 1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (1-시아노시클로프로필)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸-d2)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
실시예137
6-((3-시아노-3-메틸시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00511
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (3-시아노-3-메틸시클로부틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((3-시아노-3-메틸시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
실시예138
6-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00512
(3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z (ESI):559.3.[M+H]+.
실시예139
N-(1-(5-(6-((1-아미노시클로프로필)에티닐)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00513
1-에티닐시클로프로판-1-아민을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 N-(1-(5-(6-((1-아미노시클로프로필)에티닐)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
실시예140
N-(1-(5-(6-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00514
공정1: tert-부틸(1-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로프로필)카바메이트
Figure pct00515
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드(100mg, 0.182mmol)를 NMP(2mL)에 용해시키고, tert-부틸(1-(히드록시)시클로프로필)카바메이트(51mg, 0.272mmol)와 탄산세슘(177mg, 0.545mmol)을 가하였다. 상기 반응을 마이크로파로 160℃에서 1시간 동안 교반하고, 직접 정제하여, tert-부틸(1-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로프로필)카바메이트를 얻었다.
MS m/z(ESI):657.2[M+H]+.
공정2: N-(1-(5-(6-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00516
tert-부틸(1-(((4-(6-(4-(3-클로로피클린아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)시클로프로필)카바메이트를 원료로 하고, 실시예1의 공정5를 참조하여 N-(1-(5-(6-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
실시예141
6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00517
(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메탄올을 원료로 하고, 실시예90을 참조하여 6-((1-이미노-1-히드록시헥사히드로-1l6-티오피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.70(d, J=2.1Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.41(d, J=2.5Hz, 1H), 8.07(d, J=2.4Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.32(d, J=2.1Hz, 1H), 6.78(t, J=8.5Hz, 2H), 4.16(t, J=6.5Hz, 1H), 4.09-3.98(m, 1H), 3.89(d, J=17.8Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.77-3.64(m, 4H), 3.60-3.45(m, 4H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.79(q, J=11.3Hz, 1H), 2.65-2.53(m, 1H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.19-2.05(m, 1H), 2.02-1.93(m, 1H), 1.92-1.73(m, 1H), 1.58(d, J=8.4Hz, 1H).
MS m/z(ESI):599.2[M+H]+.
실시예142
6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00518
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (1-시아노시클로프로필)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.67(d, J=2.1Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 7.92(d, J=1.8Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.64(dd, J=11.6, 1.9Hz, 1H), 7.39(d, J=2.1Hz, 1H), 6.79(d, J=8.8Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.84-3.65(m, 4H), 3.63-3.48(m, 4H), 2.61-2.53(m, 1H), 1.59(d, J=8.4Hz, 1H), 1.51-1.33(m, 2H), 1.31-1.16(m, 2H).
실시예143
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-히드록시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00519
3-(브로모메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-올과 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예128의 공정1을 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-히드록시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+.
실시예144
6-((1-시아노-3,3디플루오로시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00520
공정1: 1-(클로로메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure pct00521
3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보니트릴(200mg, 1.7mmol)을 10mL의 THF에 용해시키고, -78℃하에 LDA(1mL, 2M)를 가하고, -78℃하에 1시간 동안 교반하였다. -78℃하에 브로모클로로메탄(441mg, 3.4mmol)을 가하고, -78℃에서 실온이 될 때까지 3시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20mLХ3)를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켜 조질의 생성물 1-(클로로메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보니트릴(280mg, 수율: 99%)을 얻었다.
공정2: 6-((1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00522
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.13mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 1-(클로로메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보니트릴(280mg), 탄산칼륨(55mg, 0.4mmol)을 가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 6-((1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.4mg, 수율: 4.5%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.45(d, J=2.4Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.23(d, J=1.3Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.86(d, J=4.5Hz, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.90-6.83(m, 1H), 6.77(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.34-3.22(m, 3H), 3.07-2.97(m, 3H), 2.96-2.88(m, 2H), 2.25-2.19(m, 2H), 2.06-1.93(m, 4H).
실시예145
6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00523
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예106을 참조하여 6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):567.2[M+H]+.
실시예146
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00524
공정1: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00525
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예97의 공정1 내지 3을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):488.1[M+H]+.
공정2: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00526
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드와 (1-시아노시클로프로필)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):567.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.66(d, J=2.3Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.53(d, J=4.7Hz, 1H), 8.34(d, J=2.5Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.03-7.98(m, 1H), 7.82-7.74(m, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.39(d, J=1.9Hz, 1H), 6.99(d, J=8.7Hz, 1H), 4.20(s, 2H), 4.10-4.01(m, 2H), 3.40-3.34(m, 2H), 2.34-2.30(m, 2H), 1.63-1.54(m, 2H), 1.45(s, 3H), 1.44-1.39(m, 2H), 1.22-1.16(m, 2H).
실시예147
N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드
Figure pct00527
공정1: N-(1-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드
Figure pct00528
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예97의 공정1 내지 3을 참조하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):472.1[M+H]+.
공정2: N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드
Figure pct00529
N-(1-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드와 (1-시아노시클로프로필)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노시클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.66(d, J=2.1Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.51-8.43(m, 1H), 8.35(d, J=2.5Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.89-7.81(m, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.68-7.58(m, 1H), 7.39(d, J=2.1Hz, 1H), 6.99(d, J=8.9Hz, 1H), 4.20(s, 2H), 4.10-3.98(m, 2H), 3.31-3.24(m, 2H), 2.40-2.27(m, 2H), 1.69-1.56(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.45-1.40(m, 2H), 1.24-1.16(m, 2H).
실시예148
6-((4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00530
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):577.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(d, J=2.1Hz, 1H), 8.13(d, J=2.4Hz, 1H), 7.90-7.78(m, 2H), 7.18(d, J=2.1Hz, 1H), 6.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 4.14-4.02(m, 4H), 3.99-3.88(m, 6H), 3.86-3.61(m, 6H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.90-1.78(m, 3H), 1.78-1.64(m, 2H).
실시예149
6-((4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00531
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 (4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):595.2[M+H]+.
1H NMR1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(d, J=2.1Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.55(d, J=19.9Hz, 1H), 7.17(d, J=2.1Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 4.09(d, J=4.0Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 4.01(s, 3H), 3.91-3.78(m, 6H), 3.70-3.62(m, 3H), 2.90-2.73(m, 1H), 2.11-2.05(m, 2H), 1.89-1.77(m, 3H), 1.73-1.69(m, 1H).
실시예150
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00532
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 원료로 하고, 실시예106을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.
실시예151
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00533
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.64(s, 1H), 8.40(d, J=2.1Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.67(dd, J=11.8, 7.1Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.70(d, J=8.7Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.72(s, 5H), 3.60(d, J=9.1Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.45(d, J=9.1Hz, 1H), 2.97(m, 2H), 1.58(s, 3H).
실시예152A
6-(2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00534
공정1: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00535
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.441mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 각각 브로모아세톤(121mg, 0.882mmol), 탄산세슘(431mg, 1.32mmol)과 요오드화나트륨(66mg, 0.441mmol)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 수율: 71%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):510.1[M+H]+.
공정2: 6-((2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00536
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 0.314mmol)을 무수테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고, 천천히 에티닐 마그네슘 클로라이드(6.28mL, 3.14mmol, 0.5M)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고, 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-((2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48mg, 수율: 28%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.74(d, J=2.1Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 8.07(d, J=2.4Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.33(d, J=2.1Hz, 1H), 6.78(dd, J=10.8, 8.6Hz, 2H), 5.84(s, 1H), 4.08(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.70-3.65(m, 2H), 3.61-3.52(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.40(s, 1H), 2.57-2.53(m, 1H), 1.59(d, J=8.5Hz, 1H), 1.49(s, 3H).
실시예152
6-(((R)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00537
공정1: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00538
6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.441mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 각각 브로모아세톤(121mg, 0.882mmol), 탄산세슘(431mg, 1.32mmol)과 요오드화 나트륨(66mg, 0.441mmol)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 수율: 71%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):510.1[M+H]+.
공정2: 6-((2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00539
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 0.314mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고, 천천히 에티닐 마그네슘 클로라이드(6.28mL, 3.14mmol, 0.5M)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고, 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-((2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48mg, 수율: 28%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
공정3: 6-(((R)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00540
6-((2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48.2mg, 0.09mmol)을 카이랄 분리하여 6-(((R)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(16mg)을 얻었다.
카이랄 분리 조건:
기기 CHIRALPAK IBN
칼럼 5.0cm I.D.Х25cmL, 10μm
이동상 Hexane/EtOH/DCM=60/30/10(V/V/V)
유속 60mL/min
검출파장 UV 254nm
칼럼온도 35℃
t R =9.002 min
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ8.74(d, J=2.1Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 8.07(d, J=2.4Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.33(d, J=2.1Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 5.84(s, 1H), 4.08(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.78-3.63(m, 4H), 3.61-3.46(m, 4H), 3.40(s, 1H), 2.57-2.53(m, 1H), 1.59(d, J=8.5Hz, 1H), 1.49(s, 3H).
실시예153
6-(((S)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00541
공정1: 6-(((S)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00542
6-((2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48.2mg, 0.09mmol)을 카이랄 분리하여 6-(((S)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(18mg)을 얻었다.
카이랄 분리 조건:
기기 CHIRALPAK IBN
칼럼 5.0cm I.D.Х25cmL, 10μm
이동상 Hexane/EtOH/DCM=60/30/10(V/V/V)
유속 60ml/min
검출파장 UV 254nm
칼럼온도 35℃
t R =7.431 min
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ8.74(d, J=2.1Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 8.07(d, J=2.4Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.33(d, J=2.1Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 5.84(s, 1H), 4.08(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.78-3.63(m, 4H), 3.61-3.46(m, 4H), 3.40(s, 1H), 2.57-2.53(m, 1H), 1.59(d, J=8.5Hz, 1H), 1.49(s, 3H).
실시예154
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00543
공정1: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00544
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예152의 공정1을 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(190mg, 수율: 84%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):528.1[M+H]+.
공정2: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00545
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예152의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-2-히드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(40mg, 수율: 22%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):554.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ8.74(d, J=2.1Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 7.92(d, J=1.9Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.64(dd, J=11.5, 1.9Hz, 1H), 7.33(d, J=2.1Hz, 1H), 6.79(d, J=8.8Hz, 1H), 5.84(s, 1H), 4.08(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.81-3.65(m, 4H), 3.64-3.48(m, 4H), 3.40(s, 1H), 2.59-2.53(m, 1H), 1.59(d, J=8.4Hz, 1H), 1.49(s, 3H).
실시예155
3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드
Figure pct00546
(3-카르바모일비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트와 6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):577.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.70-9.62(m, 1H), 8.41(d, J=2.1Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16-8.08(m, 2H), 7.93-7.77(m, 2H), 7.13(d, J=1.9Hz, 1H), 6.73(dd, J=22.6, 8.7Hz, 2H), 5.52(s, 1H), 5.39(s, 1H), 4.07(s, 2H), 3.93(s, 5H), 3.72(s, 4H), 2.96(s, 1H), 2.88(s, 1H), 2.15(s, 6H).
실시예156
3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)-N-메틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드
Figure pct00547
(3-(메틸카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트와 6-히드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)-N-메틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):591.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(d, J=2.2Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.14-8.05(m, 2H), 7.78(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.67(d, J=7.5Hz, 1H), 7.12(d, J=1.9Hz, 1H), 6.70(dd, J=15.4, 8.7Hz, 2H), 5.58(d, J=4.5Hz, 1H), 4.05(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.83(dd, J=17.6, 8.8Hz, 4H), 3.60(s, 4H), 2.83(d, J=4.9Hz, 3H), 2.72(d, J=5.8Hz, 1H), 2.11(s, 6H), 1.67(d, J=8.7Hz, 1H).
실시예157
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-3-히드록시부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00548
(R)-부트-3-인-2-올과 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-3-히드록시부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.62(d, J=1.0Hz, 1H), 8.40(d, J=2.2Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 4.80(q, J=6.6Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.97-3.82(m, 3H), 3.71(s, 4H), 2.87(s, 2H), 1.74(d, J=8.2Hz, 1H), 1.59(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예158
6-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00549
(3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트와 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):577.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(d, J=1.9Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 4.01(s, 5H), 3.88(m, 4H), 3.68(s, 4H), 2.85(s, 1H), 2.37(s, 6H), 1.76-1.69(m, 1H).
실시예159
6-((3-시아노-3-메틸시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00550
(3-시아노-3-메틸시클로부틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트와 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 6-((3-시아노-3-메틸시클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):579.3[M+H]+.
실시예160
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00551
(3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트와 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):582.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.41(d, J=2.1Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.11(d, J=1.9Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.54(d, J=10.8Hz, 1H), 7.14(d, J=1.9Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 4.05(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.85(d, J=11.3Hz, 4H), 3.66(s, 6H), 2.79(s, 1H), 1.82(s, 6H), 1.70(d, J=8.8Hz, 1H).
실시예161
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00552
(시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트와 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예106의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):570.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.42(d, J=2.1Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.13(d, J=1.9Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.81(dd, J=8.7, 2.2Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.14(d, J=1.9Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 4.14-3.99(m, 7H), 3.93(s, 2H), 3.77(s, 4H), 3.00(s, 1H), 2.38(dd, J=15.0, 7.6Hz, 1H), 2.29(dd, J=12.5, 7.4Hz, 2H), 2.02(t, J=10.2Hz, 2H), 1.78(s, 2H), 1.45(s, 3H).
실시예162
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00553
3-메틸아제티딘-3-올과 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로메틸피리딘아미드를 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.46(d, J=3.7Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.83(d, J=8.6Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.38(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 6.92(d, J=9.6Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.15(s, 2H), 3.91(d, J=7.3Hz, 2H), 3.82(d, J=7.2Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 2.49(s, 2H), 2.24-2.18(m, 1H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.68-1.65(m, 3H), 1.25(s, 3H).
실시예163
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00554
3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴과 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로메틸피리딘아미드를 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):566.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.46(dd, J=4.5, 1.3Hz, 1H), 8.31(d, J=2.3Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.83(dd, J=8.1,1.3Hz, 1H), 7.71(d, J=1.9Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 6.82(d, J=8.9Hz, 1H), 6.67(d, J=1.9Hz, 1H), 4.28(d, J=7.0Hz, 2H), 4.09(d, J=13.6Hz, 2H), 3.88(d, J=7.0Hz, 2H), 3.39(t, J=11.1Hz, 2H), 2.43(d, J=13.8Hz, 2H), 1.84(d, J=4.3Hz, 1H), 1.82(s, 3H), 1.78(d, J=4.1Hz, 1H), 1.60(s, 3H).
실시예164
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00555
3-메틸아제티딘-3-올과 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.95(s, 2H), 7.82(d, J=8.2Hz, 1H), 7.74(d, J=1.6Hz, 1H), 6.74(dd, J=11.8, 5.2Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.88(dd, J=36.0, 7.4Hz, 7H), 3.22(s, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 2.01(s, 1H), 1.85(s, 2H), 1.68(s, 3H).
실시예165
1-시아노-N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)시클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00556
공정1: 1-시아노-N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)시클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00557
6-아미노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-시아노시클로프로판-1-카르복실산을 원료로 하고, 실시예40의 공정3을 참조하여 1-시아노-N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)시클로프로판-1-카르복사미드(오프화이트 고체)를 얻었다.
MS m/z(ESI):546.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ10.43(br., s, 1H), 9.26(d, J=1.7Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 8.40(d, J=2.6Hz, 1H), 8.07(d, J=2.3Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 6.82(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(d, J=8.5Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.80-3.65(m, 4H), 3.61-3.49(m, 4H), 1.79-1.70(m, 3H), 1.59(d, J=8.4Hz, 1H), 1.26-1.13(m, 2H).
실시예166
6-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00558
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올로 6-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(오프 화히트 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):550.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO)δ9.09(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.72(s, 1H), 3.79(m, 14H), 3.15-2.98(m, 4H), 1.47(s, 3H).
실시예167
6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00559
6-브로모-4-(6-(6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴을 원료로 하고, 실시예110의 공정1을 참조하여 6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.38(d, J=2.2Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.73(d, J=1.7Hz, 1H), 7.54(d, J=10.5Hz, 1H), 6.70(dd, J=5.2,3.4Hz, 2H), 4.29(d, J=7.0Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 3.91-3.85(m, 6H), 3.67-3.64(m, 4H), 2.80(s, 1H), 1.83(s, 3H), 1.70(d, J=8.7Hz, 1H).
실시예168
6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00560
공정1: 6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00561
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.19mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9mg, 0.0095mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(5mg, 0.011mmol), 탄산세슘(123mg, 0.38mmol), 3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(28mg, 0.29mmol)과 톨루엔(5mL)의 혼합물을 질소가스로 치환한 다음, 마이크로파의 조건하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 포화식염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 스핀 건조시키고, 그 다음, 분취용 크로마토그래피로 분리하고 정제하여 6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(45mg, 백색의 고체, 수율: 45%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):532.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO)δ8.53(s, 1H), 8.40(d, J=2.1Hz, 1H), 8.21(d, J=1.5Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.83(d, J=8.7Hz, 1H), 7.68(d, J=8.5Hz, 1H), 7.03(d, J=1.7Hz, 1H), 6.78(t, J=9.3Hz, 2H), 4.27(d, J=7.7Hz, 2H), 3.91(d, J=7.7Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.76-3.67(m, 4H), 3.56-3.50(m, 4H), 2.04-1.93(m, 1H), 1.67(s, 3H), 1.59(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예169
6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00562
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 4-에티닐테트라히드로-2H-피란-4-올을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):562.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.66(s, 1H), 8.42(d, J=2.0Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.80(d, J=8.6Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.79(d, J=8.6Hz, 1H), 6.72(d, J=8.9Hz, 1H), 4.12(d, J=7.1Hz, 2H), 4.04-3.90(m, 7H), 3.88-3.68(m, 6H), 2.32(s, 1H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.96-1.90(m, 2H).
실시예170
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00563
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 4-에티닐테트라히드로-2H-피란-4-올을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):580.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.66(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.97-7.75(m, 3H), 7.31(s, 1H), 6.72(d, J=8.6Hz, 1H), 4.20-4.08(m, 2H), 4.05-3.93(m, 7H), 3.84-3.70(m, 6H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.97-1.88(m, 3H).
실시예171
6-((3-히드록시옥세탄-3-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00564
실시예31의 공정2를 참조하여 6-((3-히드록시옥세탄-3-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.66(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=10.6Hz, 1H), 6.72(dd, J=16.3, 8.5Hz, 2H), 4.95(d, J=6.7Hz, 2H), 4.83(d, J=6.7Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.89(s, 4H), 3.67(s, 4H), 2.82(s, 1H), 1.72(d, J=8.2Hz, 2H).
실시예172
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-히드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00565
실시예31의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-히드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색의 고체)을 얻었다.
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.66(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.70(d, J=8.7Hz, 1H), 4.95(d, J=6.7Hz, 2H), 4.83(d, J=6.8Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 3.88(s, 4H), 3.66(s, 4H), 2.81(s, 1H), 1.71(d, J=6.8Hz, 2H).
실시예173
6-((1-히드록시시클로부틸)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00566
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-에티닐시클로부탄-1-올을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 6-((1-히드록시시클로부틸)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.14(d, J=1.3Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.42(d, J=2.5Hz, 1H), 8.07(d, J=2.3Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.46(d, J=1.4Hz, 1H), 6.83-6.73(m, 2H), 6.00(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.79-3.67(m, 4H), 3.60-3.50(m, 4H), 2.58-2.56(m, 1H), 2.47-2.39(m, 2H), 2.29-2.19(m, 2H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.62-1.57(m, 1H).
실시예174
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-히드록시시클로부틸)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00567
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴과 1-에티닐시클로부탄-1-올을 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-히드록시시클로부틸)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.14(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.86(dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 7.64(d, J=11.4Hz, 1H), 7.45(d, J=1.3Hz, 1H), 6.80(d, J=8.8Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.76-3.68(m, 4H), 3.60-3.51(m, 4H), 2.58-2.56(m, 1H), 2.45-2.35(m, 2H), 2.27-2.23(m, 2H), 1.83-1.78(m, 2H), 1.59(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예175
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-히드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00568
3-에티닐옥세탄-3-올과 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로메틸피리딘아미드를 원료로 하고, 실시예31의 공정2를 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-히드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 얻었다.
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.57(s, 1H), 8.39(d, J=3.9Hz, 1H), 8.24(s, 2H), 7.84(s, 1H), 7.76(d, J=8.1Hz, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.31(dd, J=7.8, 4.6Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.77(d, J=9.0Hz, 1H), 4.87(d, J=6.6Hz, 2H), 4.64(d, J=6.7Hz, 2H), 3.99(d, J=13.6Hz, 2H), 3.34(t, J=11.0Hz, 2H), 2.36(d, J=14.0Hz, 2H), 1.73(d, J=3.8Hz, 2H), 1.53(s, 3H).
실시예176
1-((8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00569
8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-올과 1-클로로-2-메틸-2-프로판올을 원료로 하고, 실시예152의 공정1을 참조하여 1-((8-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)-2-메틸프로판-2-올을 얻었다.
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
생물학적 시험 평가
이하에서는 시험예와 결부하여 본 발명을 더 한층 설명하나 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
(1)효소실험 테스트
시험예1. RET 야생형 및 돌연변이형 키나아제의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과의 검출
1. 실험목적:
본 실험의 목적은 RET 야생형 및 돌연변이형 키나아제의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과를 측정하는 것이다.
2.1 실험기기:
원심분리기(Eppendorf 5810R);
마이크로플레이트 리더(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2 실험시약:
RET 효소는 Carna사에서 구입하였으며 제품번호는 08-159이고;
RET M918T효소는 Carna사에서 구입하였으며 제품번호는 08-508이고;
KIF5B-RET는 SignalChem사에서 구입하였으며 제품번호는 R02-19FG-05이고;
CCDC6-RET는 SignalChem사에서 구입하였으며 제품번호는 R02-19BG-05이고;
RETV804M효소는 Thermofisher사에서 구입하였으며 제품번호는 PV6223이고;
RETV804L효소는 Thermofisher사에서 구입하였으며 제품번호는 PV4397이고;
HTRF KinEASE-TK kit는 Cisbio사에서 구입하였으며 제품번호는 62TK0PEC이고;
ATP는 Thermofisher사에서 구입하였으며 제품번호는 PV3227이고;
384웰 플레이트는 PerkinElmer사에서 구입하였으며 제품번호는 6002790이다.
2.3 시험 화합물:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
3. 실험방법:
본 실험에서는 균질 시간 분해 형광(HTRF)법을 사용하여 RET 키나아제에 대한 화합물의 활성을 검출하였다. 본 실험은 384웰 플레이트에서 수행되었으며 실험 완충액(25mM의 HEPES, 10mM의 MgCl2, 0.01%의 TritonX-100)을 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 제조하였으며 384웰 플레이트에 가하고 각각 희석한 RET, RET M918T, CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M 또는 RET V804L키나아제 용액(0.01 내지 2nM)과 기질 TK-substrate biotin(500nM 내지 1μM) 및 Km(0.19 내지 200μM) 농도의 ATP용액을 가하였으며 총 반응계는 10μL이었고, 1000rpm에서 1분간 원심분리하여 균일하게 혼합하고, 실온에서 45분간 반응시킨 다음, 10μL의 검출용액을 사용하여 제조한 Sa-XL665 및 TK-ab-Cryptate혼합용액을 가하고, 1000rpm에서 1분간 원심분리하여 균일하게 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, BioTek Synergy H1기를 사용하여 데이터를 판독하고 665nm와 620nm에서의 판독값을 기록하였다.
4. 실험 데이처의 처리방법:
BioTek Synergy H1기를 사용하여 데이터를 판독하였으며, 665nm와 620nm에서의 판독값을 기록하고 비율(665nm/620nm)을 계산하고 억제율을 계산하였으며, Graphpad Prism소프트웨어를 사용하여 농도와 억제율의 비선형회귀 커브팅을 수행하여 IC50값을 얻었다.
5. 실험결과:
상기 시험방법을 통하여 상이한 RET 돌연변이 키나아제에 대한 구체적인 실시예의 화합물의 시험데이터를 얻었으며 하기의 표 3과 같았다.
상이한 RET 돌연변이 키나아제의 활성에 대한 화합물의 억제 IC50값
실시예번호 RET M918T
IC50(nM)		 CCDC6-RET
IC50(nM)		 KIF5B-RET
IC50(nM)		 RET V804M
IC50(nM)		 RET V804L
IC50(nM)
23 1.06 NA NA NA NA
31 0.67 NA NA NA NA
92 0.38 NA NA NA NA
94 0.66 NA 0.97 1.8 0.74
97 0.79 NA NA NA NA
106 0.47 NA NA NA NA
152 0.21 0.85 0.53 0.6 0.24
153 0.17 1.74 0.36 3.0 0.23
168 0.41 0.98 0.42 0.6 0.49
175 0.37 1.72 0.50 1.1 0.28
주: 표의 「NA」는, 시험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 시험방법에 따라 얻은 RET 돌연변이 키나아제에 대한 구체적인 실시예 화합물의 시험 데이터는 표 2에 나타내는 바와 같았다.
6. 실험결론:
본 발명의 실시예의 화합물은 상이한 RET 돌연변이형 키나아제에 대하여 양호한 억제효과를 나타내었으며 약물 내성 돌연변이 RET M918T, KIF5B-RET 및 RET V804L에서의 활성은 유의하였다.
시험예2. KDR 키나아제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과의 검출
1. 실험 목적:
본 실험의 목적은 KDR 키나아제에 대한 화합물의 억제능력을 검출하는 것이다.
2.1 실험기기:
원심분리기(Eppendorf 5810R);
마이크로 플레이트 리더(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin)
2.2 실험시약:
KDR키나아제는 Carna사에서 구입하였으며, 제품번호는 08-191이고;
HTRF KinEASE-TK kit는 Cisbio사에서 구입하였으며, 제품번호는 62TK0PEC이고;
ATP는 Thermofisher사에서 구입하였으며, 제품번호는 V3227이고;
384웰 플레이트는 PerkinElmer사에서 구입하였으며, 제품번호는 6002790이다.
2.3 시험 화합물:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
3. 실험방법:
본 실험에서는 균질 시간 분해 형광(HTRF)법을 사용하여 KDR 키나아제에 대한 화합물의 활성을 검출하였다. 본 실험은 384웰 플레이트에서 수행되었으며 실험 완충액(25mM의 HEPES, 10mM의 MgCl2, 0.01%의 TritonX-100)을 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 제조하였으며 384웰 플레이트에 가하고 각각 희석한 KDR 키나아제 용액(0.05nM)과 기질 TK-substrate biotin(500nM 내지 1μM) 및 Km농도(0.19 내지 200μM)의 ATP용액을 가하였으며 총 반응계는 10μL이었고, 1000rpm에서 1분간 원심분리하여 균일하게 혼합하고, 실온에서 45분간 반응시킨 다음, 10μL의 검출용액을 사용하여 제조한 Sa-XL665 및 TK-ab-Cryptate혼합용액을 가하고, 1000rpm에서 1분간 원심분리하여 균일하게 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, BioTek Synergy H1기를 사용하여 데이터를 판독하고 665nm와 620nm에서의 판독값을 기록하였다.
4. 실험 데이터의 처리방법:
BioTek Synergy H1기를 사용하여 데이터를 판독하였으며, 665nm와 620nm에서의 판독값을 기록하고 비율(665nm/620nm)을 계산하고 억제율을 계산하였으며, Graphpad Prism소프트웨어를 사용하여 농도와 억제율의 비선형회귀 커브팅을 수행하여 IC50값을 얻었다.
5. 실험결과:
상기 시험방법을 통하여 구체적인 실시예의 시험데이터를 얻었으며 하기의 표 4과 같았다.
RET키나아제의 활성에 대한 화합물의 억제의 상대적 IC50값
실시예번호 RET IC50 (nM) KDR IC50 (nM) Ratio(KDR/RET)
1 0.47 28 59
6 0.79 27.7 35
23 0.69 11 16
31 0.48 16 34
32 1.22 1.6 1.3
34 0.76 70.0 92
62 1.3 17 14
75 3.6 124 35
85 1.3 69 55
92 0.39 8.2 21
94 0.31 23 73
97 0.38 46 122
98 0.41 9.4 23
99 0.32 24 75
106 0.32 88 280
110 0.75 23 30
111 1.2 61 49
112 0.49 1.8 4
113 1.1 8.9 8
114 0.4 5.6 14
115 0.7 4.7 7
116 0.49 6.2 13
117 0.83 213.3 257
118 0.71 60.4 85
122 0.4 11 27
123 1.56 104.8 67
127 0.26 6.5 25
128 0.40 176 438
129 0.42 13 30
138 0.8 21.6 27
140 1.54 204.4 133
141 0.34 9 26
142 0.31 37.5 121
144 1.1 209.3 187
146 0.85 185.3 218
147 1.1 150.0 136
148 0.58 183.9 317
149 0.58 257.1 445
151 0.35 11.2 32
152A 0.48 35.24 73
152 0.34 21.7 63
153 0.38 44.34 118
154 0.33 14.5 44
155 0.25 3.0 12
156 0.25 4.0 16
157 0.44 18.9 43
161 0.37 7.4 20
162 1.0 24 24
163 0.72 15.8 22
165 1.8 246.6 137
168 0.37 6.90 19
175 0.25 47.0 185
6. 실헙결론:
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물이 RET 키나아제 활성에 대해 강한 억제효과를 가지나 KDR 키나아제 활성에 대해 비교적 약한 억제효과를 가짐을 나타내었다. 2개 군의 데이터를 비교하여 본 발명의 일련의 화합물이 KDR/RET 키나아제 활성에 대하여 매우 높은 선택성을 가짐을 알 수 있다.
(2)세포학적 실험 테스트
실험 실시예1. TT세포의 증식 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과의 검출
1. 실험목적:
본 시험예의 목적은 TT세포의 증식 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과의 검출하는 것이다.
2.1 실험기기:
마이크로 플레이트 리더(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2 실험시약:
TT세포는 중국 과학원의 세포은행에서 구입하였으며;
CellTiter-Glo세포는 Promega사에서 구입하였으며 제품번호는 G7573이다.
2.3 시험 화합물:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
3. 실험방법:
TT세포가 적당한 융합도로 배양되면, TT세포를 수집하고, 완전 배지를 사용하여 세포를 적당한 세포농도로 조정하고 세포현탁액을 96웰 플레이트에 웰당 90μL로 도포하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 밤새 부착시켰으며 DMSO와 기질을 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 제조하고 용매 대조를 설정하였으며 화합물 용액을 웰당 10μL로 96웰 플레이트에 가하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 계속하여 72시간 동안 배양한 다음 CellTiter-Glo용액을 가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 다음 빛을 피하여 10분간 배양하고 BioTek Synergy H1 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 데이터를 판독하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
발광 신호값을 사용하여 억제율을 계산하였으며 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 농도와 억제율의 비선형회귀 커브팅을 수행하여 IC50값을 얻었다.
5. 실험결과:
실시예 번호 TT (MTC, RET C634W)
IC50 (nM)
1 11.53
23 11.00
31 17.00
34 29.30
92 13.13
94 18.99
97 9.44
98 18.11
99 20.71
100 14.62
103 23.63
104 14.97
106 18.97
110 6.59
112 2.07
122 9.45
125 12.22
126 9.17
127 5.87
128 13.30
129 19.60
138 24.67
138 25.11
140 29.61
141 9.00
142 28.53
146 27.45
149 28.40
152 14.11
153 27.78
154 12.65
155 5.18
156 6.84
160 8.65
161 13.86
162 15.01
164 5.95
166 24.39
167 3.48
168 4.10
169 13.92
170 10.51
171 17.30
172 13.77
173 17.77
175 18.51
6. 실험결론:
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물이 TT세포의 증식에 대해 양호한 억제효과를 가짐을 나타낸다.
시험예2. Ba/F3 KIF5B-RET 세포의 증식활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과의 검출
1. 실험목적:
Ba/F3 KIF5B-RET 세포의 증식활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과를 검출하는 것이다.
2. 기기 및 시약:
2.1 실험기기:
마이크로 플레이트 리더(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin)
2.2 실험시약:
Ba/F3 KIF5B-RET는 Kang Yuan Bo Chuang Biotechnology (Beijing) Co., Ltd.에서 공급되었으며, 세포번호는 CVCL_UE86이고, 세포정보는 사이트 https://web.expasy.org/cellosaurus/에서 찾아볼 수 있으며, 상기 안정적으로 형질전환된 세포주는 성장을 위해 IL-3에 의존할 필요가 없다;
Cell Titer-Glo세포는 Promega사에서 구입하였으며 제품번호는 G7573이다.
2.3 시험화합물:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
3. 실험방법:
Ba/F3 KIF5B-RET세포가 적당한 융합도로 배양되면, 세포를 수집하고, 완전 배지를 사용하여 세포를 적당한 세포농도로 조정하고 세포현탁액을 96웰 플레이트에 웰당 90μL로 도포하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 밤새 부착시켰으며 DMSO와 기질을 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 제조하고 용매대조를 설정하였으며 화합물 용액을 웰당 10μL로 96웰 플레이트에 가하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 계속하여 72시간 내지 144시간 동안 배양한 다음 CellTiter-Glo용액을 가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 다음 빛을 피하여 10분간 배양하고 BioTek Synergy H1마이크로 플레이트 리더를 사용하여 데이터를 판독하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
발광 신호값을 사용하여 억제율을 계산하였으며 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 농도와 억제율의 비선형회귀 커브팅을 수행하여 IC50값을 얻었다.
5. 실험결과:
실시예 번호 Ba/F3 KIF5B-RET
IC50 (nM)
1 24.62
23 13.00
31 12.00
34 28.88
94 22.62
95 27.83
99 16.94
100 15.42
103 18.55
104 13.54
106 15.90
125 15.30
126 7.06
138 30.64
142 19.61
146 32.10
148 33.97
149 17.96
151 16.77
152 11.05
153 22.56
154 7.03
155 14.84
156 5.33
157 26.30
160 5.59
161 8.59
162 22.46
164 12.04
166 34.73
167 6.04
168 4.79
169 15.62
170 13.66
171 23.93
172 16.79
173 21.93
175 15.49
6. 실험결론:
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물이 Ba/F3 KIF5B-RET세포의 증식에 대해 양호한 억제효과를 가짐을 나타낸다.
시험예 4. TT세포의 하류 신호인자인 ERK의 인산화에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과
1. 실험목적:
TT세포의 하류 신호인자인 ERK의 인산화에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과를 검출하는 것이다.
2. 실험기기 및 시약:
2.1 실험기기:
이미저(Biorad ChemiDocTMMP);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2 실험시약:
pERK항체는 Cell Signaling Technology사에서 구입하였으며 제품번호는 4370S이고;
total ERK항체는 Cell Signaling Technology사에서 구입하였으며 제품번호는 4696S이고;
내부참조 GAPDH는 부Cell Signaling Technology사에서 구입하였으며 제품번호는 5174S이고;
형광 2차 항체는 LI-COR사에서 구입하였으며 제품번호는 P/N 925-68071 및 P/N 926-3210이다.
2.3 시험 화학물:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
3. 실험방법:
본 실험은 Western Blot법을 사용하여 TT세포의 하류 신호인자인 ERK의 인산화에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과를 검풀하는 것이다. TT세포가 적당한 융합도로 배양되면, 세포를 수집하고, 완전 배지를 사용하여 세포를 적당한 세포농도로 조정하고 세포현탁액을 24웰 플레이트에 웰당 1mL로 도토하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 밤새 부착시켰으며 상이한 농도(3.7 nM, 11.1 nM, 33.3 nM, 100 nM, 300 nM)의 화합물 희석용액을 가하고, 37℃에서 2시간 동안 작용시켰으며 세포 상청을 흡인하고 PBS로 1회 세척하였으며, 용해액을 단백질을 수집하였으며 단백질 변성 후 하기의 Western blot실험을 수행하였다: 약 75분 동안 120V에서 단백질 전기영동을 수행한 다음, 반건조식 필름 전사기를 사용하여 멤브레인을 PVDF멤브레인에 10V에서 45분간 전사하고, 5% BSA에서 실온에서 1시간 동안 밀봉한 다음 PVDF멤브레인을 적당한 사이즈의 밴드로 절단하고 각각 제조한 항체 희석액으로 4℃에서 밤새 배양하고 멤브레인을 TBST로 6회 세척한 다음, 염소항마우스 2차항체와 염소항토끼 2차항체로 실온에서 1시간 동안 배양하고, 멤브레인을 TBST로 6회 세척하고, BioradChemiDocTMMP 이메징 시스템으로 이메징하였다.
4. 실험 데이터 처리방법:
단백질 밴드를 검출하여 상이한 농도에서의 TT세포의 ERK의 인산화 레벨에 대한 화합물의 억제효과를 판단하였다.
5. 실험결과:
실시예 152와 실시예153은 모두, TT세포에서의 ERK의 인산화 레벨을 유의하게 억제할 수 있었으며 사용량에 의존하는 효과를 나타내었다. 화합물을 TT세포와 함께 37℃에서 2시간 동안 배양한 다음, 실시예 152는 300nM, 100nM, 33.3nM, 및 11.1nM에서 ERK의 인산화를 거의 완전히 억제하였고 3.7nM에서, ERK의 인산화의 약 절반을 억제할 수 있었다. 한편 실시예 153는, 300nM, 100nM에서 ERK의 인산화를 완전히 억제할 수 있고 33.3nM에서의 억제 정도는 조금 낮았으며, 11.1nM에서 ERK의 인산화의 약 절반을 억제할 수 있고, 3.7nM에서의 억제 레벨은 약하였다.
6. 실험결론:
상기 방법에서 본 발명의 화합물은, TT세포의 하류 신호인자인 ERK의 인산화에 대하여 용량에 의존적인 억제효과를 나타냄을 알 수 있다.
(3) Balb/C 마우스의 약물동태학 검출
1. 연구목적:
Balb/C마우스를 시험동물로 하여 하기의 화합물 실시예를 연구하였으며, 5mg/kg의 용량으로 경구투여 시 마우스 체내의 혈장의 약물동태학 거동을 연구하는 것이다.
2. 시험방법:
2.1 시험시약:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
2.2 시험동물:
Balb/C마우스 6마리/실시예, 수컷, Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd., 동물 생산 허가증 번호(SCXK(Shanghai)2013-0006 N0.311620400001794).
2.3 투여:
Balb/C마우스, 수컷; 밤새 단식시킨 다음 각각 p.o.로 투여하였으며 투여량은 5mg/kg이고 투여 체적은 10mL/kg이었다.
2.4 샘플의 제조:
0.5%의 CMC-Na(1%의 Tween80), 초음파로 용해하여 진청액 또는 균일한 현탁액을 제조하였다.
2.5 샘플의 수집:
마우스는 투여전과 투여후, 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에서 0.1mL의 혈액을 안와에서 채출하여 EDTA-K2시험관에 넣고, 4℃, 6000rpm에서 6분간 혈장을 원심분리하고 -80℃에서 보존하였다.
2.6 샘플의 처리:
1) 40uL의 혈장샘플을 160uL의 아세토니트릴에 가하여 침전시키고 혼합한 다음 3500Хg을 5 내지 20분간 원심분리하였다.
2) 처리한 다음, 100uL의 상청용액을 취하여, LC/MS/MS로 화합물의 농도를 분석하였다.
2.7 액상분석
● 액상조건: 시마쯔 LC-20AD 펌프
● 질량분석조건: AB Sciex API4000 질량분석기
● 칼럼: phenomenex Gemiu 5um C18 50Х4.6mm
● 이동상: A용액은 0.1%의 포름산 용액이며 B용액을 아세토니트릴이다.
● 유속: 0.8mL/min
● 용출시간: 0 내지 4.0분, 용리액은 하기와 같다:
시간/분 A액 B액
0.01 90% 10%
0.5 90% 10%
0.8 5% 95%
2.4 5% 95%
2.5 90% 10%
4.0 Stop
3. 시험결과 및 분석:
주요한 약동학 매개변수는 WinNonlin 6.1으로 계산하여 얻었으며, 마우스의 약동학 실험 결과는 하기의 표 8에 나타내는 바와 같다.
마우스의 약동학 실험의 결과
실시예
번호		 약동학 실험(5mg/kg)
피크시간 혈중농도 곡선하 면적 곡선의 면적 반감기 평균 체류시간
tmax(ng/mL) Cmax(ng/mL) AUC0-t(ng/mLХh) AUC0-∞(ng/mLХh) t1/2(h) MRT(h)
23 0.5 3283.3 13821.5 13830.0 2.18 3.76
31 0.5 3706.7 21369.7 21511.8 3.37 4.91
34 0.5 1920.0 16076.7 16389.2 4.2 5.84
94 0.5 2786.7 18167.5 18230.7 2.9 4.61
106 0.5 3120.0 18865.2 18904.9 2.66 4.71
117 0.5 1490.0 6208.1 6220.8 2.19 3.80
125 0.5 1616.7 13953.1 14019.7 3.45 5.22
142 2.0 1943.3 21624.6 22084.0 4.26 6.51
146 0.5 9340.0 24470.9 24473.6 1.7 2.85
148 0.5 1326.7 7343.3 7369.3 2.34 4.27
149 0.5 3083.0 27955.0 28150.0 3.26 5.56
152A 0.5 2816.7 13773.0 13789.2 2.4 4.07
152 1.0 2936.7 10978.5 10981.2 1.3 2.90
153 1.0 3920.0 14458.5 14460.7 1.2 2.70
154 2.0 2400.0 20159.0 20251.0 3.05 5.24
157 0.5 1703.3 7208.0 7218.5 1.73 3.47
168 0.5 4680.0 51613.2 51946.2 3.2 6.0
4. 실험결론:
표의 마우스 약동학 실험 결과로부터, 본 발명의 실시예의 화합물은 양호한 대사 특성을 나타내며, 폭로량 AUC 및 최대 혈액 약물 농도 Cmax 모두 양호함을 알 수 있다.
(4) Ba/F3 KIF5B-RET이식 종양 모델에서의 종양 억제 실험
1. 실험목적:
누드 마우스 Ba/F3 KIF5B-RET세포 피하이식 종양에 대한 시험 화합물의 항종양 활성을 평가하는 것이다.
2. 실험 기기 및 시약:
2.1 기기:
울트라 클린 벤치(BSC-1300II A2, Shanghai Boxun Industrial Co., Ltd 의료기계 공장);
CO2인큐베이터(311, Thermo);
원심분리기(Centrifuge 5720R, Eppendorf);
자동 세포 계수기(Countess II, Life);
피펫(10 내지 20μL, Eppendorf);
현미경(TS100, Nikon);
버니어 캘리퍼스(500-196, 미쯔토요, 일본);
세포배양 플라스크(T25/T75/T225, Corning).
2.2 시약:
RPMI1640(22400-089, Gibco);
소태아혈청(FBS)(10099-141, Gibco);
인산완충액 생리적 식염수(PBS)(10010-023, Gibco).
2.3 시험 화합물:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
3. 실험작업:
세포은행에서 Ba/F3 KIF5B-RET세포를 취하고 소생시킨 다음 RPMI1640 배지 (RPMI1640+10%의 FBS+1%의 Glu+1%의 P/S)에 가하고, CO2인큐베이터(인큐베이터의 온도는 37℃이고, CO2농도는 5%이다)에서 배양하고 세포가 체내접종에 필요한 양으로 증가되면, Ba/F3 KIF5B-RET세포를 수집하였다. 자동 세포 계수기로 카운팅하고 카운팅 한 결과에 따라 PBS로 재현탁시켜 세포 현탁액(밀도:2Х107/mL)을 제조한 다음 사용하기전 까지 아이스박스에 넣었다.
6 내지 8주령의 암컷 BALB/c 누드마우스를 사용하였으며 체중은 약 18 내지 22g이었다. 마우스는 SPF급의 동물실에서 사육하였으며 단일 케이지로 사양하였으며 케이지당 5마리의 마우스였다. 모든 케이지, 매트 및 물은 사용하기전에 소독하였으며 모든 동물은 자유로 먹고 마실수 있게 하였다. 실험 개시전, 누드마우스에 1회용 마우스 랫트 공용 이어태그를 부착하였으며 접종전에 75% 약용 알코올로 접종부위의 피부를 소독하고 각 마우스의 오른쪽 등에 0.1mL의 Ba/F3 KIF5B-RET세포(2Х106개의 세포를 포함)를 피하접종하였다. 종양 체적이 60 내지 200mm3에 도달하면 군을 나누어 투여를 시작하였으며 군당 5마리였다. 각 시험화합물을 1일2회 경구투여하였다. 종양체적을 주2회 측정하고 마우스의 체중을 측정하고 종양TGI(%)를 계산하고 종양TGI(%)를 계산하였다.
4. 데이터의 처리:
종양체적(mm3)의 계산식은 V=V=0.5*D*d*d이고, 식중, D와 d는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다.
TGI(%)의 계산:
종양이 퇴행되지 않을 경우, TGI(%)=[(1-(특정 치료군의 투여 종료시의 평균 종양체적 - 상기 치료군의 투여 시작시의 평균 종양체적))/(용매대조군의 치료 종료시의 평균 종양체적 - 용매대조군의 치료 시작시의 평균 종양체적)]Х100%이었고;
종양이 퇴행된 경우, TGI(%)=[(1-(특정 치료군의 투여 종료시의 평균 종양체적 - 상기 치료군의 투여 시작시의 평균 종양체적))/상기 치료군의 치료 시작시의 평균 종양체적]Х100%이었다.
5. 실험결과:
약동학 매개변수
군 종양체적
(mm3, Mean ± SD)		 TGI(%)
Day 0 Day 14 Day 14
23
10 mg/kg		 100.80±31.28
(101.24 ± 35.15)		 232.46±133.65
(1,536.07 ± 263.57)		 90.82
94
30 mg/kg		 132.34±19.40
(133.86 ± 28.86)		 118.64±84.34
(1,366.89 ± 291.81)		 110.35
146
30 mg/kg		 133.41±18.82
(133.86 ± 28.86)		 98.26±33.71
(1,366.89 ± 291.81)		 126.35
152A
10 mg/kg		 100.24±27.85
(101.24 ± 35.15)		 247.52±85.65
(1,536.07 ± 263.57)		 89.74
152
10 mg/kg		 126.13±17.24
(126.52 ± 16.11)		 219.86±64.31
1,882.69 ± 968.48)		 94.66
153
10 mg/kg		 126.93±16.98
(126.52 ± 16.11)		 330.85±147.00
(1,882.69 ± 968.48)		 88.39
154
10 mg/kg		 100.40±29.77
(101.24 ± 35.15)		 276.69±106.21
(1,536.07 ± 263.57)		 87.71
168
10 mg/kg		 101.59±36.86
(101.24 ± 35.15)		 40.84±53.92
(1,536.07 ± 263.57)		 159.80
주: 괄호내의 데이터는 상기 실시예에 대응하는 공백 QDx3w군(즉, 대조군)의 대응하는 시간의 종양체적을 나타낸다.
6. 실험결론:
상기 데이터는 14일간의 연속적인 경구투여 후, 본 발명의 실시예 화합물이 Ba/F3 KIF5B-RET 누드마우스 이종이식 종양의 증식에 유의한 억제효과를 가짐을 나타낸다.
(5) 인간 골수 유사 갑상선암 세포 TT의 피하 이종이식 종양 모델에 대한 약력학적 실험
1. 실험목적:
BALB/c 누드마우스를 실험동물로 인간 골수 유사 갑상선암 세포 TT 이종이식 종양 모델을 사용하여 체내 약력학적 실험을 수행하여 시험화합물의 항종양효과를 평가하는 것이다.
2. 실험기기와 시약:
2.1 기기:
CO2인큐베이터(311, Thermo);
고속 냉동 원심분리기(Multifuge X3R, Thermo);
자동 세포 계수기(Mini-006-0484, Cellometer);
생물안전 캐비닛(1300 SERIES A2, Thermo);
전자저울(JJ300Y, Changshu Shuangjie);
버니어 캘리퍼스(0~150mm/0.01mm, 일본 미쯔토요).
2.2 시약:
F-12K(21127-022, Gibco);
소태아혈청(FBS)(10099-141, Gibco);
스트렙토마이신 이중항체(PS)(SV30010, Hyclone).
3. 실험동물:
BALB/c 누드마우스, 암컷, 6 내지 8주령, 체중: 18 내지 22g, Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd에서 제공하였다.
4. 시험화합물:
본 발명의 실시예의 화합물이며, 자체 제조한 것이다.
5. 실험공정:
5.1 세포의 배양:
TT세포를 체외 단층배양하고 배양조건은: F-12 K 배지에 20%의 열불활성 소채아혈청과 1%의 페니실린-스트렙토마이신 2중항체를 가하고 37℃, 5%의 CO2에서 배양하였다. 주2회 트립신-EDTA로 소화처리하고 계대배양하였다. 세포가 지수성장기에 있을때 세포를 수집하고 카운팅하고 접종하였다.
5.2 종양접종:
TT세포를 대수 성장 기에 가득 찼을때 수집하여 90%이상의 생존율을 보장하였다. 약 1Х107개의 TT세포를 함유하는 0.2mL의 세포 현탁액(세포를 F-12K 배지에 현탁시키고, 50%의 마트리겔을 가하였다.)을 각 마우스의 오른쪽 등에 피하접종하고 평균 종양체적이 약 150 내지 200mm3에 달하면 군을 나누어 투여를 시작하였다.
5.3 실험 분조 및과 투여:
군을 나눈 당일은 0일째(D0)이다. BID투여 간격은 6 내지 8h/18 내지 16h이다. 제일 처음 투여는 D0일의 오후이며 마지막 투여는 D21일의 오전이다.
2. 투여체적: 누드마우스의 체중에 따라 10L/g이다.
동물의 사육: 동물이 도착하면 실험환경에서 7일간 사육한 다음 실험을 시작한다. 동물은 SPF급의 IVC(독립적인 송풍시스템)케이지(케이지당 5마리)에서 사육하였다.
동물의 분조: 투여전 동물의 체중을 측정하고 종양의 체적을 측정하였다. 종양의 체적에 따라 무작위로 군을 나누고(무작위 분조 설정), 군 당 5마리였다.
관찰: 동물의 건강 상태 또는 사망 상황 매일 관찰하고, 행위 활동, 음식과 물의 섭취량, 체중의 변화(주2회 또는 2일1회 체중을 측정), 신체적 증후 또는 다른 이상 상태와 같은 동물의 일상행동에 대한 약물의 영향을 관찰하였다. 각군의 동물수에 기초하여 군내의 동물의 사망수와 부작용을 기록하였다.
실험지표: 종양의 직경을 주2회 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 체적의 계산식은: V=aХb2/2이고, 식중 a와 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다. 화합물의 항종양효과는 TGI(%)에 의하여 평가되었다. TGI(%)=(1-(TVTreatment/Dx -TVTreatment/D1)/(TVControl/Dx-TVControl/D1))Х100%. 종양억제효과는 TGI=(1-(TWcontrol-TWtreatment)/TWcontrolХ100%로 계산하였다. TGI≥58%는, 시험화합물이 종양증식을 효과적으로 억제할 수 있음을 나타내며 TGI≥90%는, 시험 화합물이 종양의 성장을 매우 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다.
5.4 데이터의 분석:
T검증은 2개 군간의 비교에 사용되었다. 3개 이상의 군간의 비교는 one-way ANOVA를 사용하였다. F값에 유의한 차이가 있는 경우, ANOVA 분석 후 다중비교를 수행하여야 한다. GraphPadPrism5.0를 사용하여 모든 데이터의 분석을 수행한다.
6. 실험결과:
약력학적 매개변수
군 종양체적(mm 3 , 평균±SEM) 종양억제율TGI
d0 d22 d22
Vehicle 206.10±22.69 1,276.23±161.33 -
94
30 mg/kg 		199.73±24.07 203.56±31.74 99.64%
168
10 mg/kg 		205.23±16.57 144.14±8.95 129.77%
7. 실험결론:
상기 데이터는 21일간의 연속적인 경구투여 후, 본 발명의 실시예의 화합물이 갑상선 암세포 TT 누드 마우스 이식 종양의 증식을 유의하게 억제할 수 있음을 나타내었다.
비록 위에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 설명했지만, 당업자는 이들이 단순한 예이며 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않는 전제하에, 이들 실시형태에 대하여 다양한 변경 및 수정이 가능할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (35)

  1. 일반식(I)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00570

    식중:
    X1 내지 X6은 각각 독립적으로, C, N, CR5, CRaaRbb, 또는 NRaa에서 선택되고;
    L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
    고리 A는, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    고리 B는, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티오, 니트로, 시아노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티오, 니트로, 시아노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R3은 여결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rcc, -(CH2)n1ORcc, -(CH2)n1S(CH2)n2Rcc, -(CH2)n1C(O)Rcc, -(CH2)n1C(O)ORcc, -(CH2)n1S(O)mRcc, -(CH2)n1S(O)(=NRcc)(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1NRccRdd, -(CH2)n1P(O)RccRdd, -(CH2)n1C(O)NRccRdd, -(CH2)n1NRccC(O)Rdd 또는 -(CH2)n1NRccS(O)mRdd에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    또는, Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree 중의 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    X는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Z는 0, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n1은 0, 1, 2, 또는 3이고; 또한,
    n2는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(II)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00571

    식중:
    고리 C는, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    R6은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    R7은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    w는0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    고리 A, 고리 B, X1 내지 X5, L, R2 내지 R3, Raa 내지 Ree, y, z, n1, n2 및 m은 제1항에 기재된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(III)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00572

    식중:
    X3은 N 또는 CR5에서 선택되고;
    R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    고리 A, 고리 B, 고리 C, L, R2, R3, R6 내지 R7, Raa 내지 Rbb, p, y, z, w, n1, n2 및 m은 제2항에 기재된 바와 같다.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(IV)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00573

    식중:
    R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    고리 B, 고리 C, X1 내지 X5, L, R3, R6 내지 R7, x, z, 및 w는 제2항에 기재된 바와 같다.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(V)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00574

    식중:
    M1과 M2는, 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
    R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    고리 A, 고리 B, X1 내지 X5, L, R2, R3, R7, Raa, Rbb, p, y, z, n1, n2 및 m은 제2항에 기재된 바와 같다.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(VI)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00575

    식중:
    G1과 G2는, 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는R10은 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    t는0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    고리 A, 고리 C, X1 내지 X5, L, R2, R6 내지 R7, Raa, p, y 및 w는 제2항에 기재된 바와 같다.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(VII)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00576

    식중:
    고리 B, 고리 C, X3, L, X6, R7, p 및 w는 제3항에 기재된 바와 같고;
    R3, R8, z 및 q는 제4항에 기재된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(VIII)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00577

    식중:
    L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
    G1과 G2는, 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
    R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rcc, -(CH2)n1ORcc, -(CH2)n1S(CH2)n2Rcc, -(CH2)n1C(O)Rcc, -(CH2)n1C(O)ORcc, -(CH2)n1S(O)mRcc, -(CH2)n1S(O)(=NRcc)(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1NRccRdd, -(CH2)n1P(O)RccRdd, -(CH2)n1C(O)NRccRdd, -(CH2)n1NRccC(O)Rdd 또는 -(CH2)n1NRccS(O)mRdd에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R7은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는R10은 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    t는0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고; 또한,
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(IX)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00578

    식중:
    X3, L, R7 및 p는 제3항에 기재된 바와 같고;
    R8 및 q는 제4항에 기재된 바와 같고;
    M1, M2, R9 및 s는 제5항에 기재된 바와 같고;
    G1, G2, R10 및 t는 제6항에 기재된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(X)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00579

    식중:
    G2는 CRaa 또는 N에서 선택되고;
    M2는 CRaa 또는 N에서 선택되고;
    L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
    R7은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는R10은 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    또는, Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree중의 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 또한,
    p는 0, 1, 2 또는 4이다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(XI) 또는 (XI-A)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00580

    식중:
    R12는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    R13은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴은 더 한층 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 중수소화알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시아노알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 할로알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, 치환 또는 비치환된 알켄, 치환 또는 비치환된 알킨, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Rdd, -(CH2)n1ORdd, -(CH2)n1S(CH2)n2Rdd, -(CH2)n1C(O)Rdd, -(CH2)n1C(O)ORdd, -(CH2)n1S(O)mRdd, -(CH2)n1S(O)(=NRdd)(CH2)n2Ree, -(CH2)n1NRddRee, -(CH2)n1P(O)RddRee, -(CH2)n1C(O)NRddRee, -(CH2)n1NRddC(O)Ree 및 -(CH2)n1NRddS(O)mRee에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R12는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    R15와 R16는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고;
    L, R11, Raa 내지 Ree, n1, n2 및 m은 제10항에 기재된 바와 같다.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(XII)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00581

    식중:
    L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
    M1과 M2는, 각각 독립적으로 CRaa 또는 N에서 선택되고;
    X1과 X2는, 각각 독립적으로 C, CRaa 또는 N에서 선택되고;
    R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
    R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1S(CH2)n2Raa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 알켄, 알킨, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)mRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1P(O)RaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1NRaaS(O)mRbb에서 선택되고;
    z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R12 내지 R14, Raa 내지 Ree, n1, n2 및 m은 제11항에 기재된 바와 같다.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(IX-A)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
    Figure pct00582

    식중:
    L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고, 바람직하게, -CH2-, -CD2-, -O- 또는 -NHC(O)-이고;
    G2는 N 또는 CRaa에서 선택되고, 바람직하게, N, CH 또는 CCH3이고;
    M1은 N 또는 CRaa에서 선택되고, 바람직하게, N, CH 또는 CCH3이고;
    M2는 N 또는 CRaa에서 선택되고, 바람직하게, N 또는 CH이고;
    R9는 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고; 바람직하게, 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시 또는 -ORaa이고; 제일 바람직하게, 수소, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 중수소화메톡시 또는 시클로프로폭시이고;
    R17은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1(CRaaRbb)Rcc에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 더 한층, 수소, C1-6할로알킬, 히드록시, 시아노, 옥소, 티오, 아미노, 이미노, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R24와 R25는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
    또는, R24와 R25는 각각 이와 연결된 탄소원자 및 G2와 함께 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, 아제티디닐이고;
    Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 또는 C6-14아릴에서 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 또는 C6-14아릴은 더 한층, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    또는, Raa, Rbb 및 Rcc의 임의의 2개는 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    n1은 0, 1 또는 2이고;
    n2는 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고; 또한,
    s는 0, 1, 2 또는 3이다.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00583

    식중:
    M3은 결합, -O-, -S-, -NH- 또는 -NCH3-에서 선택되고;
    R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
    또는, R18과 R19는 이와 연결된 탄소원자와 함께 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, C3-6시클로알킬 또는 1 내지 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭이고, 보다 바람직하게, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 비시클로[1,1,1]펜탄 또는 1-이미노-1-옥소티오피란이며, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 히드록시, 시아노 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R20은 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 수소, 시아노 또는 아미노이고;
    R24와 R25는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
    또는, R24와 R25는 이와 연결된 탄소원자 및 G2와 함께 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, 아제티디닐이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    L, G2, M1, M2, R9 및 s는 제13항에 기재된 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 일반식(IX-B)에 있어서, R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 수소, 메틸, 에티닐, 아미노, 시아노 또는 히드록시기이고;
    또는, R18과 R19는 이와 연결된 탄소원자와 함께 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, C3-6시클로알킬 또는 1 내지 2개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭이고, 보다 바람직하게, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피란, 비시클로[1,1,1]펜탄 또는 1-이미노-1-옥소티오피란이고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6히드록시알킬 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R20은 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게, 수소, 메틸, 에티닐 아미노, 시아노 또는 히드록시인 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제10항에 있어서,
    상기 일반식(X)이 또한 일반식(XIII)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00584

    식중:
    R11은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
    R13은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄, C2-6알킨, -O(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc 또는
    Figure pct00585
    에서 선택되고;
    Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄, C2-6알킨에서 선택되고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
    또는, Rc와 Rd는 이와 연결된 탄소원자와 함께 C3-8시클로알킬을 형성하고, 바람직하게, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    M1과 M2는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CH-에서 선택되고;
    R16은, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
    Ra와 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
    K는 0, 1 또는 2인 정수이고;
    n1은 1, 2, 또는 3인 정수이고;
    m은 1, 2 또는 3인 정수이다.
  17. 제16항에 있어서,
    R11은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노 또는 C1-3알킬에서 선택되고;
    R13은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시, C1-3할로알콕시, C2-4알켄, C2-4알킨, -OCH2CRaaRbbRcc 또는
    Figure pct00586
    에서 선택되고;
    Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알켄 또는 C2-6알킨에서 선택되고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시 또는 C1-3할로알콕시에서 선택되고;
    또는, Rc와 Rd는 인접하는 탄소원자와 함께 C3-6시클로알킬을 형성하고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시 또는 C1-3할로알콕시에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    M1은 -N-이고, M2는 -CH-이고, 또는, M1은 -CH-이고, M2는 -N-이고;
    R16은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고;
    Ra와 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 중수소 또는 할로겐에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(X)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00587
  19. 제18항에 있어서,
    R18과 R19는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시, C1-3할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-4알켄, C2-4알킨, C3-6시클로알킬, 3 내지 6원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게 히드록시기 또는 메틸이고;
    R9는 수소, 중수소, C1-3알킬, C1-3중수소화알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화알콕시, C1-3할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-4알켄 또는 C2-4알킨에서 선택되고;
    s는 0, 1, 2 또는 3인 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제14항에 있어서,
    Figure pct00588
    가
    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591

    Figure pct00592

    Figure pct00593

    Figure pct00594

    Figure pct00595

    Figure pct00596

    Figure pct00597
    또는
    Figure pct00598
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제9항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(IX-C)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00599

    식중:
    R21과 R22는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1Raa에서 선택되고;
    또는, R21과 R22는 이와 연결된 탄소원자와 함께 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서, 상기 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    상기 3 내지 12원 헤테로시클릭은, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐이고, 여기서, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 히드록시기 또는 히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R24와 R25는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 -(CH2)n1ORaa에서 선택되고, 바람직하게, 수소 또는 메틸이고;
    또는, R24와 R25는 이와 연결된 탄소원자 및 G2와 함께 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게, 아제티디닐이고;
    L, G2, M1, M2, R9, Raa, s 및 n1은 제13항에 기재된 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서,
    R21과 R22는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1Raa에서 선택되고;
    또는, R21과 R22는 이와 연결된 탄소원자와 함께 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서, 상기 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고; 바람직하게, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐이고, 여기서, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵탄 또는 피페리디닐은 더 한층, 수소, C1-3알킬, 시아노, 히드록시 또는 히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제22항에 있어서,
    Figure pct00600
    는
    Figure pct00601
    또는
    Figure pct00602
    에서 선택되고,
    식중, R26과 R27는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6히드록시알킬, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게 수소, 히드록시, 시아노, C1-3알킬 또는 C1-3히드록시알킬이고, 보다 바람직하게, 수소, 히드록시, 시아노, 메틸 또는 히드록시이소프로필인 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제14항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 또한 일반식(IX-D)으로 나타내는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00603

    식중:
    R23은 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6히드록시알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, C2-6알켄, C2-6알킨, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭, C6-10아릴, 5 내지 12원 헤테로시클릭, -(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1Raa에서 선택되고, 바람직하게, 히드록시, 시아노 또는 C1-6히드록시알킬이고;
    L, G2, M1, M2, M3, R9, Raa, s 및 s는 제13항에 기재된 바와 같다.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 R23은 히드록시, 시아노, C1-6히드록시알킬 또는 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 하기의 기:
    Figure pct00604
    또는
    Figure pct00605
    에서 선택되고;
    고리 B는 하기의 기:
    Figure pct00606
    또는
    Figure pct00607
    에서 선택되고;
    고리 C는 하기의 기:
    Figure pct00608
    또는
    Figure pct00609
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1 내지 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 결합, -(CH2)n1CRaaRbb-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-, -(CH2)n1C(O)(CH2)m(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1(O)(CH2)n2- 또는 -(CH2)n1NRaa(CH2)n2-에서 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 옥소, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴은, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, C3-8시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R2는 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
    R3은 수소, C1-6알킬 또는 아미노에서 선택되고; 또는, 임의의 2개의 인접한 또는 인접하지 않는 R3은 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고;
    R4는 C1-6알킬, C6-10아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C6-10아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb 또는 -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R5는 시아노, -C(O)NRaaRbb 또는 -(CH2)n1P(O)RaaRbb에서 선택되고;
    R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 아미노, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb 또는 -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb에서 선택되고;
    R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 옥소, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbbb, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴은 더 한층, 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 티오, 이미노, C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R8은 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
    R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 -ORaa에서 선택되고;
    R10은 수소, C1-6알킬 또는 아미노에서 선택되고;
    또는, 임의의 2개의 인접하는 또는 인접하지 않는 R10은 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성하고;
    R11은 시아노, -(CH2)n1P(O)RaaRbb 또는 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb에서 선택되고;
    R12는 수소, C1-6알킬 또는 할로겐에서 선택되고;
    R13은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(C=C)n1(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc, -(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa, -(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(=NRaa)(CH2)mRbb, -(CH2)n1O(CH2)n2Raa, -(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 또는 -(CH2)n1S(O)(=NRaa)(CH2)n2Rbb에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알킨, 3 내지 12원 헤테로시클릭, 5 내지 12원 헤테로아릴은 더 한층, 수소, C1-6알킬, 히드록시, 티오, 이미노, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R14는 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
    R15는 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
    R16은 수소, 알콕시 또는 -ORaa에서 선택되고;
    Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 또는 C6-14아릴에서 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, 히드록시, C3-8시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릭 및 C6-14아릴은 더 한층, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    또는, Raa, Rbb 및 Rcc의 임의의 2개는 연결되어 하나의 C3-8시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릭을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 C3-8시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로시클릭은 더 한층, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 이미노, C1-6알킬 및 C1-6히드록시알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1 내지 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 구체적 구조가 하기:
    Figure pct00610

    Figure pct00611

    Figure pct00612

    Figure pct00613

    Figure pct00614

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    Figure pct00667

    Figure pct00668
    또는
    Figure pct00669
    와 같은 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 일반식(IX-A1)을 일반식(IX-A2)과 커플링 반응시켜 일반식(IX-A1)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하는 제13항에 따른 일반식(IX-A)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure pct00670

    여기서:
    X1은 할로겐에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고; 보다 바람직하게 브롬이다.
  30. 일반식(IX-B1)을 일반식(IX-B2)과 반응시켜 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하는 제14항에 따른 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure pct00671

    여기서:
    R28은 할로겐, 보론산 또는 보론산에스테르에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00672
    이고;
    R29은 할로겐, 보론산 또는 보론산에스테르에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00673
    이고;
    R28이 할로겐에서 선택되는 경우, R29는 보론산 또는 보론산에스테르에서 선택되고;
    R28이 보론산 또는 보론산에스테르에서 선택되는 경우, R29는 할로겐이다.
  31. 일반식(IX-B3)을 일반식(IX-B4)과 반응시켜 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하는 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure pct00674

    여기서:
    R30은 할로겐, 히드록시에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 히드록시이고; 보다 바람직하게, 브롬 및 히드록시이고;
    Pg는 수소, 할로겐 또는 히드록시기 보호기에서 선택되고, 상기 할로겐은, 바람직하게, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택되고;
    Pg가 히드록시 보호기인 경우, 메틸, tert-부틸, 트리페닐, 메틸티오메틸에테르, 2-메톡시에톡시메틸에테르, 메톡시메틸에테르, p-메톡시벤질에테르, 피발로일, 벤질에테르, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, 테트라히드로푸란, tert-부틸디메틸실릴, 아세틸, 벤조일 또는 p-톨루엔술포닐에서 선택되고; 바람직하게, p-톨루엔술포닐이고;
    M3이 -O-인 경우, Pg는 수소 또는 히드록시기 보호기에서 선택된다.
  32. 일반식(IX-C1)을 일반식(IX-C2)과 반응시켜 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하는 제21항에 따른 일반식(IX-B)으로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure pct00675

    여기서:
    X2는 할로겐에서 선택되고; 바람직하게, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고; 보다 바람직하게 브롬이다.
  33. 치료 유효량의 제1 내지 28항 중 어느 한 항에 따른 각 일반식으로 나타내는 화합물 및 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학조성물.
  34. RET억제제 관련 약물의 제조에 있어서의 제1 내지 28항 중 어느 한 한에 따른 각 일반식으로 나타내는 화합물 및 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제33항에 따른 약학조성물의 용도.
  35. 비소세포 폐암, 섬유육종, 췌장종양, 수질 갑상선암, 유두상 갑상선 종양, 연부 육종, 고악성도 고형 종양, 유방 종양, 결장 종양 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서의 제1 내지 28항 중 어느 한 항에 따른 각 일반식으로 나타내는 화합물 및 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제33항에 기재된 약학조성물의 용도.
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