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CN115974897A - 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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CN115974897A
CN115974897A CN202310091956.6A CN202310091956A CN115974897A CN 115974897 A CN115974897 A CN 115974897A CN 202310091956 A CN202310091956 A CN 202310091956A CN 115974897 A CN115974897 A CN 115974897A
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cycloalkyl
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苏熠东
汪军
包如迪
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、制备方法及其药物组合物，及其作为RET抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本申请要求申请日为2019年5月14日的中国专利申请CN201910400013.0、申请日为2019年7月9日的中国专利申请CN201910615987.0、申请日为2019年8月30日的中国专利申请CN201910816375.8、申请日为2019年9月20日的中国专利申请CN201910895078.7、申请日为2020年3月13日的中国专利申请CN202010177893.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含二并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
RET(rearranged during transfection)蛋白由位于10号染色体上的原癌基因RET编码，是一种受体酪氨酸激酶，由胞外区、跨膜区以及胞内激酶区组成。RET配体为神经胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFLs)如GDNF，neurturin(NRTN)，artemin(ARTN)，persephin(PSPN)，激活受体还需要共受体GFRα家族的共同作用，GFLs与GFRα组成二聚体，结合RET并将其招募到富含胆固醇的膜区，RET蛋白进行二聚化并发生自磷酸化，从而激活下游的RAS-MAPK，PI3K-AKT，PKC等信号通路。RET在胚胎发育过程中对肾脏以及肠道神经系统的发育发挥重要作用；且对于神经内分泌、造血及男性生殖细胞等组织的稳态也同样重要。
RET蛋白功能的紊乱导致了多种疾病的发生。发育过程中RET蛋白功能缺失会导致一系列先天性疾病如Hirschsprung病(HSCR)、先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)等。而RET蛋白的激活突变包括点突变以及染色体重排产生的RET蛋白融合也与多种疾病的发生有关。RET融合主要发生在1～2％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者及5～10％的甲状腺乳突状癌中，而RET突变主要发生在60％的甲状腺髓样癌中，另外RET蛋白的激活突变在许多其他肿瘤如乳腺癌、胃癌、肠癌、慢性骨髓单核细胞性白血病等中均有发现。
虽然存在较大的临床需求，但是目前针对RET靶点的治疗仍存在极大的局限性，不同于ALK，EGFR等靶向药在临床中取得了极好的疗效，RET靶点目前仍没有获批的靶向药。目前临床用药多选用多激酶抑制剂(MKI)如凡德替尼、卡博替尼等，这些多激酶抑制剂由于选择性差，存在着副作用高，药效差的缺点，而且也无法克服治疗过程中出现的耐药问题。
对于RET靶向药的需求吸引了大批国内外制药公司开展RET特异性靶向药的研发，其中比较突出的是Loxo Oncology公司的LOXO-292，已进入临床I/II期，以及Blueprint公司的BLU-667，也已进入临床I期。这两个靶向药均在前期的临床实验中针对RET激活突变的病人表现出了非常好的疗效以及很好的安全性，同时在临床前的活性筛选中也克服了可能发生的耐药突变，预期未来可以为RET激活突变的癌症带来更多的治疗选择。
RET靶点目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、活性更好、安全性更佳、且能克服耐药突变的RET抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0004070643960000021
其中：
X1～X6各自独立地选自C、N、CR5、CRaaRbb或NRaa；
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的R3链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1S(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)mRcc、-(CH2)n1S(O)(＝NRcc)(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1P(O)RccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)mRdd中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3、4或5；
z为0、1、2、3、4、5或6；
m为0、1或2；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(I)进一步为通式(II)所示：
Figure BDA0004070643960000051
其中：
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R6选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
w为0、1、2、3、4、5或6；
环A、环B、X1～X5、L、R2～R3、Raa～Ree、y、z、n1、n2和m如通式(I)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(III)所示：
Figure BDA0004070643960000061
其中：
X3选自N或CR5；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
环A、环B、环C、X3、L、R2、R3、R6～R7、Raa～Rbb、p、y、z、w、n1、n2和m如通式(II)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(IV)所示：
Figure BDA0004070643960000071
其中：
R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
q为0、1、2、3或4；
环B、环C、X1～X5、L、R3、R6～R7、x、z和w如通式(II)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(V)所示：
Figure BDA0004070643960000072
其中：
M1和M2各自独立地选自CRaa或N；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
s为0、1、2、3、4或5；
环A、环B、X1～X5、L、R2、R3、R7、Raa、Rbb、p、y、z、n1、n2和m如通式(II)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(VI)所示：
Figure BDA0004070643960000081
其中：
G1和G2各自独立地选自CRaa或N；
R10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
t为0、1、2、3或4；
环A、环C、X1～X5、L、R1、R2、R6～R7、Raa、p、y和w如通式(II)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(VII)所示：
Figure BDA0004070643960000091
其中：
环B、环C、X3、L、R6、R7、p和w如通式(III)所述；
E、R3、R8、z和q如通式(IV)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(VIII)所示：
Figure BDA0004070643960000092
其中：
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
G1和G2各自独立地选自CRaa或N；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1S(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)mRcc、-(CH2)n1S(O)(＝NRcc)(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1P(O)RccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)mRdd中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
R10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
t为0、1、2或3；
z为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4；且
s为0、1、2、3、4或5。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(IX)所示：
Figure BDA0004070643960000111
其中：
X3、L、R7和p如通式(III)所述；
R8和q如通式(IV)所述；
M1、M2、R9和s如通式(V)所述；
G1、G2、R10和t如通式(VI)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IX)进一步为通式(X)所示：
Figure BDA0004070643960000121
其中：
G2选自CRaa或N；
M2选自CRaa或N；
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
R10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基取代或未取代的、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基取代或未取代的、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
s为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3或4；且
p为0、1、2、或4。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(X)进一步为通式(XI)和(XI-A)所示：
Figure BDA0004070643960000141
其中：
R12选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R13选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R12自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R15和R16各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)n1ORaa、；
L、R11、Raa～Ree、n1、n2和m如权利通式(X)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(II)进一步为通式(XII)所示：
Figure BDA0004070643960000151
其中：
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
M1和M2各自独立地选自CRaa或N；
X1和X2各自独立地选自C、CRaa或N；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
R11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1oRaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
z为0、1、2、3、4或5；
s为0、1、2、3、4或5；
R12～R14、Raa～Ree、n1、n2和m如权利通式(XI)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(I)进一步为通式(IX-A)所示：
Figure BDA0004070643960000161
其中：
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-，
优选-CH2-、-CD2-、-O-或-NHC(O)-；
G2选自N或CRaa，优选N、CH或CCH3；
M1选自N或CRaa，优选N、CH或CCH3；
M2选自N或CRaa，优选N或CH；
R9选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、
C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n1ORaa；
优选氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基或-ORaa；
最优选氢、氟、氯、甲基、甲氧基、氘代甲基氧基或环丙基氧基；
R17选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12杂环基、5-12元杂芳基或-(CH2)n1(CRaaRbb)Rcc，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氢、羟基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、亚氨基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C3-8环烷基或3-12杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R24和R25各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n1ORaa，优选氢或甲基；
或者，R24和R25连同它们所连接的碳原子以及G2形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选氮杂环丁烷基；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、C3-8环烷基、3-12元杂环基或C6-14芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和C6-14芳基任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代基、亚氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、氧代基、亚氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0、1或2；
n2为0、1或2；
m为0、1或2；且
s为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(I)进一步为通式(IX-B)所示：
Figure BDA0004070643960000171
其中：
M3选自键、-O-、-S-、-NH-或-NCH3-；
R18和R19各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，优选氢或甲基；
或者，R18和R19连同它们所连接的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选C3-6环烷基或含有1-2个氧原子、氮原子或硫原子的3-7元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、双环[1，1，1，]戊烷或1-氨亚基-1-氧代噻喃，其中所述的C3-8环烷基或3-12元杂环基任选进一步被选自氢、C1-6烷基、羟基、氰基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R20选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，
优选氢、氰基或氨基；
R24和R25各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n1ORaa，优选氢或甲基；
或者，R24和R25连同它们所连接的碳原子以及G2形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选氮杂环丁烷基；
r为0、1或2；
L、G2、M1、M2、R9和s如权利通式(IX-A)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IX-B)中R18和R19各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，优选氢、甲基、乙炔基、氨基、氰基或羟基；
或者，R18和R19连同它们所连接的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选C3-6环烷基或含有1-2个氧原子、氮原子或硫原子的3-7元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃、双环[1，1，1，]戊烷或1-氨亚基-1-氧代噻喃，其中所述的C3-8环烷基或3-12元杂环基，任选进一步被选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-6羟烷基和-(CH2)n1C(O)NRaaRbb中的一个或多个取代基所取代；
R20选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，优选氢、甲基、乙炔基、氨基、氰基或羟基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(X)进一步为通式(XIII)所示：
Figure BDA0004070643960000191
其中：
R11选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R13选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc或
Figure BDA0004070643960000192
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，
或者，Rc和Rd与相邻的碳原子形成C3-8环烷基，任选地被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基取代；
M1和M2各自独立地选自-N-或-CH-；
R16选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
K为0、1或2的整数；
n1为1、2或3的整数；
m为1、2或3的整数。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(XIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
R11选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基或C1-3烷基；
R13选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OCH2CRaaRbbRcc或
Figure BDA0004070643960000201
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；
Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基，
或者，Rc和Rd与相邻的碳原子形成C3-6环烷基，任选地被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代；
M1为-N-、M2为-CH-，或者M1为-CH-、M2为-N-；
R16选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘或卤素。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(I)进一步为通式(X)所示：
Figure BDA0004070643960000202
在本发明的优选方案中，R18和R19各自独立的选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，优选羟基或甲基；
R9选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-4烯基或C2-4炔基；
s为0、l、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IX-B)中
Figure BDA0004070643960000211
选自
Figure BDA0004070643960000212
Figure BDA0004070643960000213
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(IX-C)所示：
Figure BDA0004070643960000214
其中：
R21和R22各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、--(CH2)n1C(O)Raa或-(CH2)n1Raa；
或者，R21和R22连同它们所连接的碳原子形成一个3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷或哌啶基，其中所述的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷或哌啶基任选进一步被氢、C1-6烷基、羟基或羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R24和R25各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n10Raa，优选氢或甲基；
或者，R24和R25连同它们所连接的碳原子以及G2形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选氮杂环丁烷基；
L、G2、M1、M2、R9、Raa、s和n1如权利通式(IX-A)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IX-C)中R21和R22各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa或-(CH2)n1Raa；
或者，R21和R22连同它们所连接的碳原子形成一个3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基，任选进一步被选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷或哌啶基，其中所述的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷或哌啶基，任选进一步被氢、C1-3烷基、氰基、羟基或羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IX-C)中
Figure BDA0004070643960000221
选自
Figure BDA0004070643960000222
Figure BDA0004070643960000223
其中，R26和R27各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基；
优选氢、羟基、氰基、C1-3烷基或C1-3羟烷基；
更优选氢、羟基、氰基、甲基或羟基异丙基。
在本发明的优选方案中，L选自-CH2-、-CD2-、-O-、-S-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
G2选自-N-、-CH-或-CCH3-；
M1选自-N-、-CH-或-CCH3-；
M2选自-N-或-CH-。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步为通式(IX-D)所示：
Figure BDA0004070643960000231
其中：
R23选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa或-(CH2)n1Raa，
优选羟基、氰基或C1-6羟烷基；
L、G2、M1、M2、M3、R9、Raa、s和n1如权利通式(IX-A)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IX-D)中R23选自羟基、氰基、C1-6羟烷基或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb。
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
环A选自如下基团：
Figure BDA0004070643960000232
环B选自如下基团：
Figure BDA0004070643960000241
环C选自如下基团：
Figure BDA0004070643960000242
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
优选-(CH2)2-、-(CD2)2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)-或-O(CH2)2-；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氧代基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、C3-8环烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或卤素；
R3选自氢、C1-6烷基或氨基；或者，任意两个相邻或不相邻的R3链接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基；
R4选自C1-6烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氰基、-C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1P(O)RaaRbb；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb；
R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(C三C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbbb、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、C3-8环烷基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢或卤素；
R9选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-ORaa；
R10选自氢、C1-6烷基或氨基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基；
R11选自氰基、-(CH2)n1P(O)RaaRbb或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；
R12选自氢、C1-6烷基或卤素；
R13选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，任选进一步被选自氢、C1-6烷基、羟基、硫代基、亚氨基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C3-8环烷基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R14选自氢或卤素；
R15选自氢或卤素；
R16选自氢、烷氧基或-ORaa；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、C3-8环烷基、3-12元杂环基或C6-14芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和C6-14芳基，任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代基、亚氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-12元杂环基任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代基、亚氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还涉及一种制备通式(IX-A)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
Figure BDA0004070643960000261
通式(IX-A1)与通式(IX-A2)发生偶联反应，得到通式(IX-A)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选溴。
本发明还涉及一种制备通式(IX-B)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
Figure BDA0004070643960000262
通式(IX-B1)与通式(IX-B2)发生反应，得到通式(IX-B)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
R28选自卤素、-B(OH)2或硼酸酯；优选氟、氯、溴、碘、-B(OH)2或
Figure BDA0004070643960000263
R29选自选自卤素、硼酸或硼酸酯；优选氟、氯、溴、碘、-B(OH)2或
Figure BDA0004070643960000264
当R28为卤素时，R29选自硼酸或硼酸酯；
当R28选自硼酸或硼酸酯时，R29为卤素。
本发明还涉及一种制备通式(IX-B)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
Figure BDA0004070643960000271
通式(IX-B3)与通式(IX-B4)发生反应，得到通式(IX-B)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
M3选自键、-O-、-S-、-NH-或-NCH3-；
R30选自卤素、羟基；优选氟、氯、溴、碘或羟基；更优选溴和羟基；
Pg选自氢、卤素或羟基保护基，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；
当Pg为羟基保护基时，选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、四氢呋喃基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选对甲苯磺酰基；
M3为-O-时，Pg选自氢或羟基保护基。
本发明还涉及一种制备通式(IX-C)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
Figure BDA0004070643960000272
通式(IX-C1)与通式(IX-C2)发生反应，得到通式(IX-B)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选溴。
本发明还涉及一种制备通式(X)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其中包含以下步骤，
Figure BDA0004070643960000273
Figure BDA0004070643960000281
其中：
R18和R19各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，
或者，R18和R19连同它们所连接的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选C3-6环烷基或含有1-2个氧原子、氮原子或硫原子的3-7元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、双环[1，1，1，]戊烷或1-氨亚基-1-氧代噻喃，其中所述的C3-8环烷基或3-12元杂环基任选进一步被选自氢、C1-6烷基、羟基、氰基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
优选的，R18和R19各自独立的选自氢、甲基或羟基。
本发明还提供了一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的各通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备RET抑制剂相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防非小细胞肺癌、纤维肉瘤、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状肿瘤、软组织肉瘤、高度实性肿瘤、乳腺肿瘤和结肠肿瘤等相关疾病的药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防非小细胞肺癌、纤维肉瘤、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状肿瘤、软组织肉瘤、高度实性肿瘤、乳腺肿瘤和结肠肿瘤等相关疾病的药物的方法。
本发明还涉及治疗和/或预防非小细胞肺癌、纤维肉瘤、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状肿瘤、软组织肉瘤、高度实性肿瘤、乳腺肿瘤和结肠肿瘤等相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如治疗和/或预防非小细胞肺癌、纤维肉瘤、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状肿瘤、软组织肉瘤、高度实性肿瘤、乳腺肿瘤和结肠肿瘤等相关病症的治疗。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括更年期潮热相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000301
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000302
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000303
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000311
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、C(O)、S(O)(＝NH)或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氨亚基-1-氧代噻喃、氮杂环庚烷基、哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢、烷基、羟基烷基、氨基、亚氨基、氰基、氧代基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000321
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000322
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000331
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000332
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000333
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、哒嗪基和噁二唑等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基和嘧啶基、噻唑基；更优选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑、吡啶基、哒嗪基和噁二唑。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0004070643960000341
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-或-C≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1，2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000371
第一步：2-(甲硫基)乙烷-1-醇
Figure BDA0004070643960000372
将2-(甲硫基)乙酸乙酯(500mg，3.7mmol)溶于20mLMeOH中，0℃下加入NaBH4(562mg，14.8mmol)，室温搅拌0.5h。加入10mL NH4Cl溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，得到2-(甲硫基)乙烷-1-醇(240mg，无色液体，产率70％)。
第二步：4-溴-6-(2-(甲硫基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000373
将4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.42mmol)溶于10mL THF中，加入2-(甲硫基)乙烷-1-醇(16mg，0.5mmol)，三苯基膦(165mg，0.63mmol)和DIAD(127mg，0.63mmol)，室温搅拌过夜。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)，得到4-溴-6-(2-(甲硫基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(69mg，白色固体，产率53％)。
MS m/z(ESI)：311.9[M+H]+.
第三步：4-溴-6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000381
将4-溴-6-(2-(甲硫基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.64mmol)溶于20mL DCM中，加入间氯过氧苯甲酸(110mg，0.64mmol)，室温搅拌4h，加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)，得到4-溴-6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(189mg，白色固体，产率90％)。
MS m/z(ESI)：327.9[M+H]+.
第四步：叔-丁基3-(5-溴吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960000382
将5-溴-2-氟吡啶(500mg，2.5mmol)溶于20mL DMSO中，加入叔-丁基3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(489mg，2.8mmol)，碳酸钾(1.7g，12.5mmol)，90℃下搅拌过夜。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1冲洗)，得到叔-丁基3-(5-溴吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(650mg，白色固体，产率73％)。
MS m/z(ESI)：354.0[M+H]+.
第五步：3-(5-溴吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960000383
将叔-丁基3-(5-溴吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(100mg，0.28mmol)溶于3mL DCM中，加入1mL TFA，室温搅拌2h。旋干，加入碳酸氢钠水溶液调pH至碱性，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，得到3-(5-溴吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(70mg，白色固体，产率99％)。
MS m/z(ESI)：254.0[M+H]+.
第六步：3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960000391
将3-(5-溴吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(70mg，0.28mmol)，6-甲氧基尼古丁醛(113mg，0.83mmol)溶于10mL DCE中，加入NaBH(OAc)3(176mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)，得到3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(60mg，白色固体，产率57％)。
MS m/z(ESI)：375.0[M+H]+.
第七步：6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000392
将4-溴-6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.6mmol)，联硼酸频那醇酯(232mg，0.91mmol)，Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)和KOAc(176mg，1.8mmol)溶于dioxane/H2O(20mL，v/v＝10∶1)中，氮气保护下90℃搅拌过夜。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)，得到6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(117mg，白色固体，产率52％)。
MS m/z(ESI)：376.1[M+H]+.
第八步：4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000393
将6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(60mg，0.16mmol)，3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(72mg，0.19mmol)，Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)和KOAc(44mg，0.5mmol)溶于dioxane/H2O(20mL，v/v＝10∶1)中，氮气保护下90℃搅拌过夜。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用prep-HPLC制备得产品4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(41mg，白色固体，产率48％)。
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.41(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，6.78(t，J＝9.4Hz，2H)，4.62-4.44(m，2H)，3.82(s，3H)，3.73(d，J＝11.6Hz，2H)，3.67(d，J＝5.7Hz，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.50(s，2H)，3.13(dt，J＝13.6，4.4Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.59-2.52(m，2H)，1.59(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例2
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000401
以4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第三步得到4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(45mg，白色固体，产率70％)。
MS m/z(ESI)：560.2[M+H]+.
实施例3
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000411
将4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(60mg，0.11mmol)溶于5mL甲醇中，加入氨基甲酸铵(17mg，0.22mmol)，碘苯二乙酸(70mg，0.22mmol)，室温反应2h。加入10mL水，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用prep-HPLC制备得产品4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(25mg，白色固体，产率45％)。
MS m/z(ESI)：559.2[M+H]+.
实施例4
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000412
以乙基3-(甲硫基)丙酸酯为起始原料参考实施例1得到标题化合物(35mg，白色固体，40％)。
MS m/z(ESI)：558.2[M+H]+.
实施例5
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000421
以4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例2得到4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(32mg，白色固体，56％)。
MS m/z(ESI)：574.2[M+H]+.
实施例6
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000422
以4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(甲基亚硫酰基<亚磺酰>)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例3得到4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(28mg，白色固体，44％)。MS m/z(ESI)：573.2[M+H]+.
实施例7
6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000431
第一步：4-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0004070643960000432
25mL单口瓶中依次加入4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.84mmol)，二氯甲烷(5mL)及吡啶(1mL)，反应液搅拌2分钟后慢慢滴加三氟甲磺酸酐(355mg，1.26mmol)。反应液在室温下搅拌12小时，反应液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到4-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(280mg，淡黄色固体，产率：90.0％)。
MS m/z(ESI)：370.0[M+H]+，372.0[M+H+2]+.
第二步：4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000433
25mL三口瓶中依次加入4-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(280mg，0.75mmol)，1-巯基-2-甲基丙烷-2-醇(80mg，0.75mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(68mg，0.075mmol)，2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(71mg，0.15mmol)，二异丙基乙胺(193mg，1.5mmol)和二氧六环(10mL)，反应液用氮气置换5次。反应液在氮气保护下加热升温至85℃搅拌5小时后冷却至室温，反应液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：30/1)纯化得到产品4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(140mg，白色固体，产率：56.6％)。
MS m/z(ESI)：326.0[M+H]+，328.0[M+H+2]+.
第三步：6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000441
25mL三口瓶中依次加入4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(50mg，0.15mmol)，6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(64mg，0.15mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，碳酸钠(48mg，0.45mmol)，及二氧六环(5mL)和水(1mL)，反应液用氮气置换5次。反应液在氮气保护下加热升温至85℃搅拌5小时后冷却至室温，反应液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用prep-HPLC纯化得到6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(25mg，白色固体，产率：30.1％)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+.
实施例8
6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000442
第一步：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000443
25mL三口瓶中依次加入4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.30mmol)，2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(68mg，0.30mmol)，四三苯基磷钯(27mg，0.03mmol)，碳酸钠(97mg，0.09mmol)，及二氧六环(5mL)和水(1mL)，反应液用氮气置换5次。反应液在氮气保护下加热升温至85℃搅拌5小时后冷却至室温，反应液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：30/1)纯化得到4-(6-氟吡啶-3-基)-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(85mg，淡黄色固体，产率：80.9％)。
MS m/z(ESI)：343.1[M+H]+.
第二步：6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000451
25mL三口瓶中依次加入4-(6-氟吡啶-3-基)-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(85mg，0.25mmol)，2-甲氧基-5-(哌啶-4-氧基)吡啶(52mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)和二甲基亚砜(2mL)。反应液在氮气保护下加热升温至90℃搅拌48小时后冷却至室温，反应液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用prep-HPLC纯化得到产品6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(60mg，白色固体，产率：45.5％)。
MS m/z(ESI)：531.2[M+H]+.
实施例9
6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000452
第一步：4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)亚硫酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000453
4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)硫代)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，干冰/乙酸乙酯浴冷却到-20℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(51mg，0.3mmol)，加毕撤去冰浴自然升至室温后，搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸钠溶液(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mLx2)，混合有机相，用饱和氯化钠溶液(5mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)亚硫酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(95mg，90.5％)。
MS m/z(ESI)：342.0[M+H]+，344.0[M+2+H]+.
第二步：4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000461
4-溴-6-((2-羟基-2-甲基丙基)亚硫酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(95mg，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)，依次加入氨基甲酸铵(108mg，1.39mmol)和二乙酸碘苯(268mg，0.83mmol)，室温条件下搅拌1小时。停止反应，加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mLx2)萃取，合并有机相。有机相经饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(90mg，90.7％)。
MS m/z(ESI)：357.0[M+H]+，359.0[M+2+H]+.
第三步：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000462
以4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例8第一步得产品4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(95mg，白色固体，产率95.6％)。
MS m/z(ESI)：374.1[M+H]+.
第四步：6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000463
以4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例8第二步得产品6-(2-羟基-2-甲基丙基磺亚胺酰基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(30mg，白色固体，产率22.0％)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
实施例10
6-(乙基磺亚胺酰基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000471
第一步：4-溴-6-(乙硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000472
25mL三口瓶中依次加入4-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.54mmol)，乙基硫醇钠(90mg，1.08mmol)和二氧六环(5mL)。反应液在氮气保护下加热升温至85℃搅拌5小时后冷却至室温，反应液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：30/1)纯化得到产品4-溴-6-(乙硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(120mg，白色固体，产率：78.7％)。
MS m/z(ESI)：282.0[M+H]+，284.0[M+H+2]+.
第二步：4-溴-6-(乙基亚硫酰基<亚磺酰>)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000473
以4-溴-6-(乙硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例9第一步得产品4-溴-6-(乙基亚硫酰基<亚磺酰>)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(120mg，白色固体，产率96.6％)。
MS m/z(ESI)：298.0[M+H]+，300.0[M+H+2]+.
第三步：4-溴-6-(乙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000474
以4-溴-6-(乙基亚硫酰基<亚磺酰>)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例9第二步得产品4-溴-6-(乙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(120mg，白色固体，产率95.9％)。
MS m/z(ESI)：313.0[M+H]+，315.0[M+H+2]+.
第四步：6-(乙基磺亚胺酰基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000481
以4-溴-6-(乙基磺亚胺酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例7第三步得产品6-(乙基磺亚胺酰基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(45mg，白色固体，产率22.2％)。
MS m/z(ESI)：529.2[M+H]+.
实施例11
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000482
第一步：5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶
Figure BDA0004070643960000483
将5-溴-2-甲基吡啶-3-酚(10g，53.2mmol)溶解在乙腈(50mL)中，然后加入碳酸钾(14.7g，106.4mmol)，滴加碘甲烷(22.66g，160mmol)，然后在80℃搅拌16小时，反应液冷却到室温，减压浓缩干，经过逐层分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得到淡黄色固体5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶(5g，产率：46.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.42(s，3H).
MS m/z(ESI)：202.0[M+H]+.
第二步：2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶-1-正离子
Figure BDA0004070643960000484
向0℃的2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯(5.32g，24.75mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中分批加入5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶(5g，24.75mmol)，然后在0℃搅拌1.5小时，向反应液中加甲基叔丁基醚(30mL)，打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，得到白色固体2，4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶-1-正离子(9g，产率：87.3％)。
第三步：4-溴-6-甲氧基-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000491
向0℃2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶-1-正离子(9g，21.6mmol)和2-氯丙烯腈(2.8g，32.37mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(6.6g，43.2mmol)，然后升温到室温搅拌24小时，向反应液中加甲基叔丁基醚(50mL)，室温打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体4-溴-6-甲氧基-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2g，产率：35％)。
MS m/z(ESI)：266.0[M+H]+.
第四步：4-溴-6-羟基-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000492
向4-溴-6-甲氧基-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2g，7.55mmol)的1.2-二氯乙烷溶液(20mL)中分批加入三氯化铝(2g，15.1mmol)，然后在80℃搅拌2小时，冷却到室温，加十水硫酸钠淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到黑色固体4-溴-6-羟基-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.5g，产率：79％)。
MS m/z(ESI)：249.7[M-H]+.
第五步：4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000493
向4-溴-6-羟基-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.5g，5.95mmol)，碳酸钾(1.6g，11.9mmol)和乙腈(10mL)的溶液中加入2,2-二甲基环氧乙烷(857mg，11.9mmol)，然后在80℃搅拌16小时，将反应液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.4g，产率：74％)。
MS m/z(ESI)：324.0[M+H]+.
第六步：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000501
向4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.4g，4.32mmol)，2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(1.15g，5.18mmol)，醋酸钾(847mg，8.64mmol)和二氧六环(15mL)的混合溶液中加入1，1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(178mg，0.22mmol)，氮气置换三次后在氮气保护下100℃搅拌16小时，反应完毕冷却过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.2g，产率：82％)。
MS m/z(ESI)：341.1[M+H]+.
第七步：叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960000502
将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.2g，3.52mmol)，叔-丁基3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(1.4g，7.04mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.36g，10.56mmol)和二甲基亚砜(10mL)的混合溶液在100℃搅拌24小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到无色油状物叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(800mg，产率：44％)。
MS m/z(ESI)：519.2[M+H]+.
第八步：4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000511
将叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(800mg，1.54mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)在室温搅拌1小时，反应完毕减压浓缩干，未经纯化直接用于下一步，得到淡黄色油状物4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1g，粗品)。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
第九步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000512
向4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.24mmol)，6-甲氧基尼古丁醛(66mg，0.48mmol)和1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(45mg，0.72mmol)，然后在室温搅拌24小时，反应结束加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到白色固体6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(10mg，产率：8％)。
MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
实施例12
3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基-3-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000513
Figure BDA0004070643960000521
向4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.24mmol)，三乙胺(48mg，0.48mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中加入羰基二咪唑(58mg，0.36mmol)，然后在室温搅拌1小时，然后加入苯胺(33mg，0.36mmol)在室温搅拌16小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到白色固体3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基-3-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(15mg，产率：12％)。
MS m/z(ESI)：538.2[M+H]+.
实施例13
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基-4-(6-(4-(吡啶-3-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000522
将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.24mmol)，3-(哌啶-4-基氧基)吡啶(85mg，0.48mmol)，碳酸钾(99mg，0.72mmol)和乙腈(3mL)的混合物在100℃搅拌16小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到白色固体6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基-4-(6-(4-(吡啶-3-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(15mg，产率：13％)。
MS m/z(ESI)：499.2[M+H]+.
实施例14
4-(6-(6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000531
第一步：5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶
Figure BDA0004070643960000532
将5-溴-2-氟吡啶-3-酚(5g，26.18mmol)溶解在乙腈(50mL)中，然后加入碳酸钾(7.2g，52.36mmol)，滴加碘甲烷(11.2g，78.54mmol)，然后在80℃搅拌16小时，反应液冷却到室温，减压浓缩干，经过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到淡黄色固体5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶(4.5g，产率：83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，3.91(s，3H).
MS m/z(ESI)：206.0[M+H]+.
第二步：2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶-1-正离子
Figure BDA0004070643960000533
向0℃的2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯(4.7g，21.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中分批加入5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶(5g，21.84mmol)，然后在0℃搅拌1.5小时，向反应液中加甲基叔丁基醚(100mL)，打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶-1-正离子(8g，产率：87％)。
第三步：4-溴-7-氟-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000534
向0℃2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶-1-正离子(8g，19mmol)和2-氯丙烯腈(2.5g，28.5mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中分批加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(5.8g，38mmol)，然后升温到室温搅拌24小时，向反应液中加甲基叔丁基醚(100mL)，室温打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体4-溴-7-氟-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3g，产率：58％)。
MS m/z(ESI)：270.0[M+H]+.
第四步：4-溴-7-氟-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000541
向4-溴-7-氟-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3g，11.11mmol)的1.2-二氯乙烷溶液(30mL)中分批加入三氯化铝(3g，22.22mmol)，然后在80℃搅拌2小时，冷却到室温，加十水硫酸钠淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到白色固体4-溴-7-氟-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2.2g，产率：77％)。
MS m/z(ESI)：255.0[M-H]+.
第五步：4-溴-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000542
向4-溴-7-氟-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2.2g，8.6mmol)，碳酸钾(2.37g，17.2mmol)和乙腈(25mL)的溶液中加入2，2-二甲基环氧乙烷(1.24g，17.2mmol)，然后在80℃搅拌16小时，将反应液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-溴-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2g，产率：71％)。
MS m/z(ESI)：328.0[M+H]+.
第六步：7-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000543
向4-溴-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2g，6.1mmol)，2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(1.63g，7.32mmol)，醋酸钾(1.2g，12.2mmol)和二氧六环(30mL)的混合物溶液中加入1，1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(50mg，0.061mmol)，氮气置换三次后在氮气保护下100℃搅拌16小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到无色油状物7-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.4g，产率：67％)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
第七步：叔-丁基3-(5-(3-氰基-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960000551
将7-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.4g，4.06mmol)，叔-丁基3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(1.61g，8.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.57g，12.18mmol)和二甲基亚砜(15mL)的混合溶液在100℃搅拌24小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到无色油状物叔-丁基3-(5-(3-氰基-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(1.05g，产率：50％)。
MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+.
第八步：4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000552
将叔-丁基3-(5-(3-氰基-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(1.05g，2.01mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)在室温搅拌1小时，反应完毕减压浓缩干，未经纯化直接用于下一步，得到淡黄色油状物4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.2g，粗品)。
MS m/z(ESI)：423.2[M+H]+.
第九步：4-(6-(6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000561
向4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(120mg，0.28mmol)，6-乙氧基-5-氟尼古丁醛(73g，0.43mmol)和1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(54mg，0.85mmol)，然后在室温搅拌24小时，反应结束加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到白色固体4-(6-(6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(15mg，产率：9％)。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
实施例15
7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000562
以7-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为起始原料，参考实施例13合成方法得到标题化合物
MS m/z(ESI)：503.2[M+H]+.
实施例16
7-氟-6-(2-羟基.2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000563
第一步：叔-丁基4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-羧酸酯
Figure BDA0004070643960000571
将叔-丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(2g，9.95mmol)加入0℃的无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后在0℃加入钠氢(796mg.19.9mmol)在室温搅拌30分钟，然后加入3-氯-6-甲基哒嗪(1.9g，14.93mmol)，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离，得到白色固体叔-丁基4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-羧酸酯(1.2g，产率：41％)。
MS m/z(ESI)：294.1[M+H]+.
第二步：3-甲基-6-(哌啶-4-氧基)哒嗪
Figure BDA0004070643960000572
向叔-丁基4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-羧酸酯(1.2g，4.1mmol)的二氯甲烷(9mL)的溶液中滴加三氟乙酸(3mL)，然后在室温搅拌1小时，反应完直接减压浓缩干，得到淡黄色固体3-甲基-6-(哌啶-4-氧基)哒嗪(1.5g，粗品)
MS m/z(ESI)：194.1[M+H]+.
第三步：7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000573
以4-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和3-甲基-6-(哌啶-4-氧基)哒嗪为原料参考实施例13方法得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：518.2[M+H]+.
实施例17
3-(5-(3-氰基-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000574
以7-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为起始原料，参考实施例13得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
实施例18
3-(5-(3-氰基-7-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000581
以7-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为起始原料参考实施例12，得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+.
实施例19
7-氯-6-((R)-2-羟基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000582
参考实施例14，将第一步的5-溴-2-氯吡啶-3-酚替换5-溴-2-氟吡啶-3-酚，第五步的(R)-2-甲基噁丙环替换2，2-二甲基环氧乙烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：546.2[M+H]+.
实施例20
5-氯-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000583
第一步：2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-4-氯-5-甲氧基吡啶-1-正离子
Figure BDA0004070643960000584
向0℃的2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯(4.8g，22.52mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入3-溴-4-氯-5-甲氧基吡啶(5g，22.52mmol)，然后在0℃搅拌1.5小时，向反应液中加甲基叔丁基醚(30mL)，打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-4-氯-5-甲氧基吡啶-1-正离子(9g，粗品)。
第二步：4-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000591
向0℃2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-4-氯-5-甲氧基吡啶-1-正离子(9g，20.6mmol)和2-氯丙烯腈(2.7g，30.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(6.3g，41.2mmol)，然后升温到室温搅拌24小时，向反应液中加甲基叔丁基醚(50mL)，室温打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体4-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3g，产率：51％)。
MS m/z(ESI)：286.0[M+H]+.
第三步：4-溴-5-氯-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000592
向4-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3g，10.53mmol)的1.2-二氯乙烷溶液(30mL)中分批加入三氯化铝(7g，52.63mmol)，然后在80℃搅拌2小时，冷却到室温，加十水硫酸钠淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到白色固体4-溴-5-氯-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2.1g，产率：74％)。
MS m/z(ESI)：269.9[M-H]+.
第四步：4-溴-5-氯-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000593
向4-溴-5-氯-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2.1g，7.75mmol)，碳酸钾(2.14g，15.5mmol)和乙腈(25mL)的溶液中加入2,2-二甲基环氧乙烷(1.1g，15.5mmol)，然后在80℃搅拌16小时，将反应液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-溴-5-氯-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.4g，产率：53％)。
MS m/z(ESI)：344.0[M+H]+.
第五步：5-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000601
向4-溴-5-氯-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.4g，4.08mmol)，2-氟-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(1.1g，4.9mmol)，醋酸钾(800mg，8.16mmol)和二氧六环(20mL)的混合溶液中加入1，1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(330mg，0.4mmol)，氮气置换三次后在氮气保护下100℃搅拌16小时，反应完毕冷却过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物5-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1g，产率：68％)。
MS m/z(ESI)：361.1[M+H]+.
第六步：5-氯-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-一个]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000602
实施例22的合成参考实施例13。
MS m/z(ESI)：519.2[M+H]+.
实施例21
5-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000603
将3-溴-4-氟-5-甲氧基吡啶替换3-溴-4-氯-5-甲氧基吡啶，参考实施例20第一至五步反应，然后参考实施例14的第七至第九步得到标题化合物
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
实施例22
5-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-一个]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000611
将3-溴-4-氟-5-甲氧基吡啶替换3-溴-4-氯-5-甲氧基吡啶，参考实施例20得到标题化合物
MS m/z(ESI)：503.2[M+H]+.
实施例23
6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000612
第一步：6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0004070643960000613
以6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例7第一步得产品6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯。
MS m/z(ESI)：370.0[M+H]+，372.0[M+H+2]+.
第二步：6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000614
以6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯为原料参考实例7第三步得产品6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：516.1[M+H]+，518.1[M+H+2]+.
第三步：6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000621
将6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(80mg，0.15mmol)，2-(吖丁啶-3-基)丙烷-2-醇(36mg，0.30mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.0075mmol)，2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(4mg，0.0075mmol)，碳酸铯(146mg，0.45mmol)和甲苯(4mL)的混合物氮气置换后在微波条件下130℃搅拌2小时。反应完毕冷却至室温，反应液浓缩，乙酸乙酯(20mL)溶解后用饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后制备色谱分离纯化(18mg，白色固体，产率：21％)。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.71(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，3.97(t，J＝7.8Hz，2H)，3.92-3.84(m，7H)，3.78(d，J＝5.6Hz，2H)，3.65(s，1H)，3.62(s，3H)，2.95-2.81(m，1H)，2.70(d，J＝7.0Hz，1H)，1.70(d，J＝8.8Hz，1H)，1.21(s，6H).
实施例24
6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000622
第一步：6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000623
以6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯为原料参考实例7第三步得产品6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：317.0[M+H]+，319.0[M+H+2]+.
第二步：6-溴-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000631
以6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例8第二步得产品6-溴-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：506.1[M+H]+，508.1[M+H+2]+.
第三步：6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000632
以6-溴-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例7第二步得产品6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
实施例25
(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化
Figure BDA0004070643960000633
第一步：4-溴-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-6-酚
Figure BDA0004070643960000634
将4-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-6-酚(500mg，2.3mmol)溶于20mL THF中，加入N-碘代丁二酰亚胺(792mg，3.5mmol)，室温反应6h。加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得4-溴-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-6-酚(404mg，白色固体，产率52％)。
MS m/z(ESI)：338.8[M+H]+.
第二步：1-((4-溴-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0004070643960000641
将4-溴-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-6-酚(300mg，0.89mmol)溶于20mL DMF中，加入2，2-二甲基噁丙环(641mg，8.9mmol)和K2CO3(368mg，2.7mmol)，85℃反应过夜。加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得1-((4-溴-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)-2-甲基丙烷-2-醇(262mg，白色固体，产率72％)。
MS m/z(ESI)：410.9[M+H]+.
第三步：(4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化
Figure BDA0004070643960000642
将1-((4-溴-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)-2-甲基丙烷-2-醇(300mg，0.89mmol)溶于20mL二氧六环中，加入二甲基氧化膦(104mg，1.3mmol)，Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)，Xantphos(103mg，0.18mmol)和TEA(270mg，2.7mmol)，85℃反应过夜。加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得(4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化(180mg，白色固体，产率56％)。
MS m/z(ESI)：361.0[M+H]+.
第四步：(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化
Figure BDA0004070643960000643
以(4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化为原料参考实施例1第七步得到(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化(120mg，白色固体，65％)。
MS m/z(ESI)：409.2[M+H]+.
第五步：(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化
Figure BDA0004070643960000651
以(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化和3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实施例1第八步得到(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化(35mg，白色固体，53％)。
MS m/z(ESI)：577.2[M+H]+.
实施例26
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化
Figure BDA0004070643960000652
以(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化和3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实施例1第八步得到4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化(28mg，白色固体，49％)。
MS m/z(ESI)：595.2[M+H]+.
实施例27
3-(5-(3-(二甲基磷基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000661
以(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二甲基膦氧化和3-(5-溴吡啶-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺为原料参考实施例1第八步得到3-(5-(3-(二甲基磷基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(38mg，白色固体，56％)。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
实施例28
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000662
第一步：2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶-1-正离子
Figure BDA0004070643960000663
向0℃的2-[(氨基氧基)磺酰]-1，3，5-三甲基苯(12.4g，57.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入3-溴-5-甲氧基吡啶(10g，57.8mmol)，然后在0℃搅拌1.5小时，向反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，得到粗品白色固体2，4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶-1-正离子(15g，产率：62％)。
第二步：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0004070643960000671
向0℃的2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶-1-正离子(15g，35.97mmol)，三乙胺(10.9g，107.91mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中滴加丙炔酸乙酯(7.05g，71.94mmol)，然后在室温搅拌16小时，将反应液加入冰水中，打浆15分钟，然后过滤，滤饼烘干，然后柱层析分离，得到淡黄色固体4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1g，产率：9％)。
MS m/z(ESI)：299.0[M+H]+.
第三步：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
Figure BDA0004070643960000672
向乙基4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸酯(1g，3.34mmol)的甲醇(10mL)和水(10mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(281mg，6.68mmol)，然后在室温搅拌16小时，反应完毕加稀盐酸调节pH＝2，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼烘干得到白色固体4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(800mg，粗品)
MS m/z(ESI)：271.0[M+H]+.
第四步：4-溴-6-甲氧基-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000673
将4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(800mg，2.96mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.35g，3.55mmol)，三乙胺(897mg，8.88mmol)，N，N-二甲胺盐酸盐(485mg，5.92mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物在室温搅拌16小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-溴-6-甲氧基-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(700mg，产率：80％)。
MS m/z(ESI)：298.0[M+H]+.
第五步：4-溴-6-羟基-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000681
向4-溴-6-甲氧基-N,N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(700mg，2.36mmol)的1.2-二氯乙烷溶液(10mL)中分批加入三氯化铝(1.57g，11.8mmol)，然后在80℃搅拌2小时，冷却到室温，加十水硫酸钠淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到褐色固体4-溴-6-羟基-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(620mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：282.0[M-H]+.
第六步：4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000682
向4-溴-6-甲氧基-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(620mg，2.2mmol)，碳酸钾(605mg，4.4mmol)和乙腈(10mL)的溶液中加入2，2-二甲基环氧乙烷(317mg，4.4mmol)，然后在80℃搅拌16小时，将反应液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(520mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI)：356.2[M+H]+.
第七步：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000683
向4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N,N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(520mg，1.46mmol)，2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(391mg，1.75mmol)，醋酸钾(286mg，2.92mmol)和二氧六环(10mL)的混合物溶液中加入1，1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(60mg，0.07mmol)，氮气置换三次后在氮气保护下100℃搅拌16小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(405mg，产率：75％)。
MS m/z(ESI)：373.2[M+H]+.
第八步：叔-丁基3-(5-(3-(二甲基氨基甲酰)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960000691
将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(405mg，1.09mmol)，叔-丁基3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(432mg，2.18mmol)，N，N-二异丙基乙胺(422mg，3.27mmol)和二甲基亚砜(8mL)的混合溶液在100℃搅拌24小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物叔-丁基3-(5-(3-(二甲基氨基甲酰)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(280mg，产率：47％)。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
第九步：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000692
将叔-丁基3-(5-(3-(二甲基氨基甲酰)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(280mg，0.51mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)在室温搅拌1小时，反应完毕减压浓缩干，未经纯化直接用于下一步，得到淡黄色油状物4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(300mg，粗品)
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
第十步：4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000701
参考实施例14第九步，以4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺为反应原料得到标题化合物
MS m/z(ESI)：590.3[M+H]+.
实施例29
6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000702
第一步：8-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-N，N-二甲基中氮茚-1-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000703
向0摄氏度的4-溴-6-羟基-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺(1.2g，4.24mmol)，2-甲氧基乙烷-1-醇(322mg.5.09mmol)，三苯基磷(1.67g，6.36mmol)和四氢呋喃(15mL)的混合物溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.28g，6.36mmol)，然后在氮气保护下室温搅拌16小时，反应完毕后冷却减压浓缩干，经过柱层析分离，得到无色油状物8-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-N，N-二甲基中氮茚-1-甲酰胺(1.3g，产率：90％)。
MS m/z(ESI)：341.0[M+H]+
第二至五步的反应参考施例28第七至十步的合成得到6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
MS m/z(ESI)：558.3[M+H]+.
实施例30
N-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000711
参考实施例28的合成，将第四步的环丙胺盐酸盐替换N，N-二甲胺盐酸盐得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：584.3[M+H]+.
实施例31
6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000712
第一步：6-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000713
以6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯为原料参考实施例1第七步得到6-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(620mg，白色固体，56％)。
MS m/z(ESI)：348.0[M+H]+.
第二步：6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000714
将6-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(300mg，0.86mmol)溶于20mL三乙胺中，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(108mg，1.3mmol)，Pd2(PPh3)2Cl2(120mg，0.17mmol)，CuI(17mg，0.09mmol)，氮气保护下65℃反应过夜。加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(197mg，白色固体，产率65％)。
MS m/z(ESI)：352.1[M+H]+.
第三步：6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000721
以6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实施例1第八步得到6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(25mg，白色固体，43％)。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.83(s，1H)，8.47(s，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.84(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.88(s，4H)，3.79(d，J＝5.7Hz，2H)，3.66(s，1H)，3.63(s，3H)，2.74-2.62(m，1H)，1.70(d，J＝8.9Hz，1H)，1.59(s，6H).
实施例32
6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000722
以6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和5-溴-2-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶为原料参考实施例1第八步得到6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(33mg，白色固体，49％)。
MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.82(s，1H)，8.45(s，1H)，8.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝2.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.9Hz，1H)，4.67-4.47(m，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.86(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.58(s，6H).
实施例33
N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺
Figure BDA0004070643960000731
以6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺为原料参考实施例1第八步得到N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺(30mg，白色固体，45％)。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.82(d，J＝1.3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.44-2.38(m，2H)，2.38(s，3H)，1.77-1.69(m，2H)，1.58(s，6H)，1.54(s，3H).
实施例34
6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000741
第一步：4-溴-6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000742
4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.84mmol)和3-羟基-2，2-二甲基丙腈(83mg，0.84mmol)溶于5mL无水四氢呋喃溶液中，然后加入三苯基磷(330mg，1.26mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(202mg，1mmol)，反应液在氮气保护下于0℃下搅拌12小时。反应液浓缩，乙酸乙酯(10mL)溶解，用水洗三次(5mL*3)，有机相浓缩后用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：30/1)纯化得产品4-溴-6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(180mg，黄色固体，产率67.1％)。
MS m/z(ESI)：319.0[M+H]+.321.0[M+H+2]+.
第二步：6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000743
以4-溴-6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例7第三步得产品6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.96-3.86(m，6H)，3.78-3.64(m，4H)，2.94-2.80(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.55(s，6H).
实施例35
6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000751
第一步：6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000752
以4-溴-6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例7第三步得产品6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：336.1[M+H]+.
第二步：6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000753
以6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例8第二步得产品6-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲基哒嗪-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+.
实施例36
6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000754
第一步：4-溴-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000755
以4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例34第一步得产品4-溴-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。MS m/z(ESI)：317.0[M+H]+，319.0[M+H+2]+.
第二步：6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000761
以4-溴-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例7第三步得产品6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：334.1[M+H]+.
第三步：6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000762
以6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例8第二步得产品6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
实施例37
6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(6-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960000763
第一步：N-(3，5-二溴吡啶-2-基)-N′-羟基甲脒的制备
Figure BDA0004070643960000764
3,5-二溴吡啶-2-胺(10g，39.7mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加入DMFDMA(6.15g，51.6mmol)。反应液在100℃下搅拌2小时。该反应降至50℃，假如盐酸羟胺(3.59g，51.6mmol)，然后搅拌过夜。反应液直接旋干。粗产品通过柱层析纯化得到目标分子N-(3，5-二溴吡啶-2-基)-N′-羟基甲脒(11g，收率：94％)。
MS m/z(ESI)：293.8[M+H]+.
第二步：6，8-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的制备
Figure BDA0004070643960000771
N-(3，5-二溴吡啶-2-基)-N′-羟基甲脒(11g，37.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，在0℃时慢慢滴加TFAA(8.62g，41.0mmol)。加完以后，反应液慢慢升到室温，并且继续搅拌3小时。NaHCO3水溶液慢慢加入反应液，淬灭反应，再加入甲基叔丁基醚萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到6,8-二溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.2g，收率：79％)。
MS m/z(ESI)：275.8[M+H]+.
第三步：3-(5-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷的制备
Figure BDA0004070643960000772
6，8-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4g，14.4mmol)溶于DMF(50mL)，加入6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(7.3g，17.3mmol)和饱和碳酸钠水溶液(15mL)。反应液氮气保护条件下，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.05g，1.44mmol)。该反应在90℃下搅拌3小时。水(50mL)加入其中，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化得到目标分子3-(5-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(3.5g，收率：49％)。
MS m/z(ESI)：492.1[M+H]+.
第四步：8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-酚的制备
Figure BDA0004070643960000781
3-(5-(6-溴-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(3.5g，7.1mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入KOH(0.6g，10.7mmol)和水(20mL)。在氮气保护下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.65g，0.71mmol)和tBu-Xphos(0.6g，1.42mmol)。反应液在90℃下搅拌过夜。水(50mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化得到8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚(2g，收率：65％)。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
第五步：6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(6-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷的制备
Figure BDA0004070643960000782
8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚(300mg，0.699mmol)溶于DMAc(10mL)中，加入3-(溴甲基)-1-甲基吖丁啶(172mg，1.05mmol)和碳酸铯(569mg，1.75mmol)。反应液在100℃下搅拌过夜。水(20mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化得到6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(6-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(50mg。收率：14％)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
实施例38
3-(((8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丁烷-1-醇
Figure BDA0004070643960000791
以8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-酚和3-(溴甲基)环丁烷-1-醇为原料参考实例37第五步得到3-(((8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丁烷-1-醇(40mg，收率：11％)。
MS m/z(ESI)：514.2[M+H]+.
实施例39
(R)-1-((8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)丙烷-2-醇
Figure BDA0004070643960000792
第一步：6-溴-8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的制备
Figure BDA0004070643960000793
以6，8-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪为原料参考实例37第三步得到6-溴-8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1g，收率：70％)。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
第二步：8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚的制备
Figure BDA0004070643960000801
以6-溴-8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶为原料参考实例37第四步得到8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚(400mg，收率：57％)。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
第三步：(R)-1-((8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0004070643960000802
8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚(300mg，0.719mmol)溶于DMF(5mL)，加入(R)-2-甲基噁丙环(835mg，14.4mmol)和碳酸钾(497mg，3.59mmol)。反应液在50℃下搅拌3天。水(10mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化得到(R)-1-((8-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)丙烷-2-醇(100mg，收率：29％)。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
实施例40
7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000811
第一步：5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0004070643960000812
6-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(10g，49.2mmol)溶于乙醇(100mL)，加入乙基2-氯-3-羰基丙酸酯(7.42g，49.2mmol)。该反应回流过夜。反应液旋干后直接柱层析纯化，得到目标分子5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(3.0g，收率：20％)。
MS m/z(ESI)：299.2[M+H]+.
第二步：5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的制备
Figure BDA0004070643960000813
5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(3.0g，10.0mmol)溶于THF(20mL)，加入2N LiOH(10mL)。反应液在室温搅拌过夜。乙酸乙酯(20mL)加入萃取。水相收集后加入1N HCl，调节pH至3～4，乙酸乙酯(50mL)加入其中，萃取。有机相收集后干燥，再旋干得到5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(2.5g，收率：92％)。
MS m/z(ESI)：270.8[M+H]+.
第三步：5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0004070643960000814
5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(2.5g，9.2mmol)溶于DMF(30mL)，加入NH4Cl(0.99g，18.5mmol)、HATU(5.3g，13.8mmol)和DIEA(3.6g，27.7mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。水(50mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤后干燥，再旋干。粗产品通过柱层析纯化后得到5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(2g，收率：80％)。
MS m/z(ESI)：269.8[M+H]+.
第四步：5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960000821
5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(2g，7.4mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，加入吡啶(1.46g，18.5mmol)。TFAA(3.9g，18.5mmol)慢慢滴加。加完以后，该反应在室温搅拌3小时。水(50mL)加入其中，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化得到5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(1.5g，收率：80％)。
MS m/z(ESI)：251.8[M+H]+.
第五步：5-溴-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960000822
5-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(1.5g，6.0mmol)溶于DCE(20mL)。AlCl3(2.4g，17.9mmol)慢慢加入反应液中。加完以后，该反应在氮气保护下回流过夜。反应液中加入四氢呋喃(100mL)，再加入过量十水合硫酸钠(20g)，室温搅拌过夜。混合物过滤，滤液旋干。粗产品通过柱层析得到5-溴-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(1.2g，收率：85％)。
MS m/z(ESI)：237.8[M+H]+.
第六步：5-溴-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960000823
5-溴-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(1.2g，5.0mmol)溶于DMF(20mL)，加入2，2-二甲基噁丙环(3.6g，50.4mmol)和碳酸钾(2.1g，15.1mmol)。反应液在85℃搅拌过夜。水(30mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再干燥和旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到5-溴-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(1.3g，收率：83％)。
MS m/z(ESI)：310.2[M+H]+.
第七步：7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960000831
以5-溴-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈和6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实例37第三步得到7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(100g，收率：55％)。
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
实施例41
7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000832
以5-溴-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈和2-(4-(吡啶-3-氧基)哌啶-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶为原料参考实例37第三步得到7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(85mg，收率：65％)。
MS m/z(ESI)：485.2[M+H]+.
实施例42
N-(1-(5-(3-氰基-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氟苯酰胺
Figure BDA0004070643960000841
第一步：苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960000842
苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)亚氨基)哌啶-1-羧酸酯(5g，14.9mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃。甲基溴化镁(17.9mL，17.9mmol)慢慢滴加至反应液。加完以后，该反应慢慢升温至室温，继续搅拌3小时。氯化铵水溶液(10mL)慢慢滴加，淬灭反应，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(4.2g，收率：80％)。
MS m/z(ESI)：353.2[M+H]+.
第二步：苯甲基4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960000843
苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(4.2g，11.9mmol)溶于25％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(50mL)。反应液在室温搅拌2小时。反应液旋干后再加入二氯甲烷(100mL)。NaHCO3水溶液慢慢加入，调节pH至7～8。有机相干燥后旋干，得到苯甲基4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(2.8g，收率：95％)。
MS m/z(ESI)：249.2[M+H]+.
第三步：苯甲基4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960000844
以苯甲基4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯和2，6-二氟苯甲酸为原料参考实例40第三步得到苯甲基4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.5g，收率：84％)。
MS m/z(ESI)：389.2[M+H]+.
第四步：2，6-二氟-N-(4-甲基哌啶-4-基)苯酰胺的制备
Figure BDA0004070643960000851
甲基4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.5g，3.9mmol)溶于甲醇(50mL)，加入钯/碳(200mg)。该反应在氢气条件下搅拌6小时。反应液过滤。滤液旋干得到2，6-二氟-N-(4-甲基哌啶-4-基)苯酰胺(900mg，收率：92％)。
MS m/z(ESI)：255.2[M+H]+.
第五步：5-(6-氟吡啶-3-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960000852
以5-溴-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈和2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶为原料参考实例37第三步得到5-(6-氟吡啶-3-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(200mg，收率：72％)。
MS m/z(ESI)：327.2[M+H]+.
第六步：N-(1-(5-(3-氰基-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氟苯酰胺的制备
Figure BDA0004070643960000853
5-(6-氟吡啶-3-基)-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.306mmol)溶于DMSO(10mL)，加入2,6-二氟-N-(4-甲基哌啶-4-基)苯酰胺(78mg，0.306mmol)和DIEA(119mg，0.92mmol)。该反应在90℃下搅拌2天。水(20mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到N-(1-(5-(3-氰基-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2,6-二氟苯酰胺(70mg，收率：41％)。
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+.
实施例43
(R)-5-(6-(4-(3-羟基-3-苯基丙酰)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000861
第一步：叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960000862
以5-溴-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈和叔-丁基4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯为原料参考实例37第三步得到叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(1g，收率：72％)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
第二步：叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-(((三氟甲基)磺酰)氧代)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960000863
叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(1g，2.4mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃。反应液中加入DIEA(0.46g，3.6mmol)。三氟甲磺酸酐(0.74g，2.6mmol)慢慢加入其中。加完以后，反应液再升温至室温，继续搅拌3小时。水(20mL)加入反应液，再加入二氯甲烷(20mL)萃取。有机相干燥后旋干，得到叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-(((三氟甲基)磺酰)氧代)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(1.2g，收率：91％)。
MS m/z(ESI)：553.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960000871
以叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-(((三氟甲基)磺酰)氧代)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑为原料参考实例37第三步得到叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.8g，收率：76％)。
MS m/z(ESI)：485.2[M+H]+.
第四步：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960000872
叔-丁基4-(5-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.8g，1.7mmol)溶于25％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(20mL)。反应液在室温搅拌2小时。反应液旋干后再加入二氯甲烷(30mL)。NaHCO3水溶液慢慢加入，调节pH至7～8。有机相干燥后旋干，得到7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(0.6g，收率：95％)。
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+.
第五步：(R)-5-(6-(4-(3-羟基-3-苯基丙酰)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960000873
以7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈和(R)-3-羟基-3-苯基丙酸为原料参考实例40第三步得到(R)-5-(6-(4-(3-羟基-3-苯基丙酰)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(70mg，收率：62％)。MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
实施例44
(R)-5-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000881
以7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈和(R)-2-羟基-3-苯基丙酸为原料参考实例40第三步得到(R)-5-(6-(4-(2-羟基-3-苯基丙酰)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(65mg，收率：66％)。
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
实施例45
4-(5-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-N-异丁基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000882
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(0.1g，0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入DIEA(168mg，1.3mmol)和CDI(84mg，0.52mmol)。反应液室温搅拌2小时，再加入2-甲基丙烷-1-胺(38mg，0.52mmol)。反应液搅拌2天。水(10mL)加入反应液，再加入二氯甲烷(20mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到4-(5-(3-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-N-异丁基哌嗪-1-甲酰胺(30mg，收率：24％)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
实施例46
6-((R)-2-羟基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000891
第一步：2-溴-6-氟-4-甲氧基苯(甲)醛
Figure BDA0004070643960000892
向-78℃的1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(10g，48.78mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加二异丙基氨基锂(73.17mmol，36.6mL，2M四氢呋喃)，然后在-78℃搅拌1小时，然后滴加无水N，N-二甲基甲酰胺(7.12g，97.56mmol)，在-78℃搅拌2小时，加饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到粗品2-溴-6-氟-4-甲氧基苯(甲)醛(6.2g，产率：55％)。
MS m/z(ESI)：232.9[M+H]+.
第二步：4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑
Figure BDA0004070643960000893
将2-溴-6-氟-4-甲氧基苯(甲)醛(6.2g，26.84mmol)，水合肼(2.7g，53.68mmol，98％)。和二甲基亚砜(50mL)的混合溶液在130℃搅拌2小时，冷却到室温加水打浆，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼烘干得到淡黄色固体4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(5.3g，产率：87％)。
MS m/z(ESI)：227.0[M+H]+.
第三步：4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑
Figure BDA0004070643960000894
向0℃的4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(5.3g，23.45mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入钠氢(1.8g，46.9mmol)，然后搅拌30分钟滴加碘甲烷(5g，35.17mmol)，然后在室温搅拌2小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(2.8g，产率：50％)。
MS m/z(ESI)：241.0[M+H]+.
第四步：4-溴-3-碘-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑
Figure BDA0004070643960000901
向4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(2.8g，11.67mmol)，氢氧化钾(1.3g，23.34mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合溶液中加入碘单质(4.4g，17.5mmol)，然后在室温搅拌3小时，反应完毕加饱和亚硫酸氢钠溶液，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼烘干，得到淡黄色固体4-溴-3-碘-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(3.1g，产率：73％)。
MS m/z(ESI)：366.8[M+H]+.
第五步：4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000902
向4-溴-3-碘-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(3.1g，8.47mmol)，氰化锌(2g，16.94mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(388mg，0.42mmol)，然后氮气置换三次在氮气保护下100℃搅拌16小时，反应完毕冷却到室温，过滤，滤液加水和二氯甲烷，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到粗品直接用于下一步，得到黑色固体4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(3.5g，粗品)。
MS m/z(ESI)：266.0[M+H]+.
第六步：4-溴-6-羟基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000903
向4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(3.5g，13.21mmol)的1.2-二氯乙烷溶液(40mL)中分批加入三氯化铝(8.8g，66.05mmol)，然后在80℃搅拌2小时，冷却到室温，加十水硫酸钠淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到褐色固体4-溴-6-羟基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(3.2g，粗品)。
MS m/z(ESI)：250.9[M-H]-.
第七步：4-溴-6-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000911
向4-溴-6-羟基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(1.5g，7.08mmol)，碳酸钾(2.93g，21.23mmol)和乙腈(15mL)的溶液中加入2-甲基环氧乙烷(835mg，14.16mmol)，然后在80℃搅拌16小时，将反应液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物4-溴-6-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(900mg，产率：41％)。
MS m/z(ESI)：310.0[M+H]+.
第八步：(R)-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000912
向4-溴-6-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(900mg，2.91mmol)，2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(778mg，3.49mmol)，醋酸钾(570mg，5.82mmol)和二氧六环(10mL)的混合溶液中加入1，1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(120mg，0.15mmol)，氮气置换三次后在氮气保护下100℃搅拌16小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物(R)-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(650mg，产率：69％)。
MS m/z(ESI)：327.1[M+H]+.
第九步：3-(5-(3-氰基-6-((R)-2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3]3.1.1]庚烷-6-羧酸乙酯
Figure BDA0004070643960000913
将(R)-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(650mg，1.99mmol)，叔-丁基3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(788mg，3.98mmol)，N，N-二异丙基乙胺(770mg，5.97mmol)和二甲基亚砜(8mL)的混合溶液在100℃搅拌24小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物3-(5-(3-氰基-6-((R)-2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3]3.1.1]庚烷-6-羧酸乙酯(410mg，产率：41％)。
MS m/z(ESI)：505.2[M+H]+.
第十步：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((R)-2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-腈
Figure BDA0004070643960000921
将3-(5-(3-氰基-6-((R)-2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3]3.1.1]庚烷-6-羧酸乙酯(410mg，0.81mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)在室温搅拌1小时，反应完毕减压浓缩干，未经纯化直接用于下一步，得到淡黄色油状物4-(6-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((R)-2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-腈(520mg，粗品)
MS m/z(ESI)：405.2[M+H]+.
第十一步：6-((R)-2-羟基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000922
向4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((R)-2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-腈(100mg，0.25mmol)，6-甲氧基尼古丁醛(51mg，0.37mmol)和1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)，然后在室温搅拌24小时，反应结束加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到白色固体6-((R)-2-羟基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(12mg，产率：9％)。
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
实施例47
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000931
参考实施例46第一至八步，其中第七步的2-甲基环氧乙烷用环氧乙烷取代，得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：530.2[M+H]+.
实施例48
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H--吲唑-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000932
参考实施例46，将其中第七步的2-甲基环氧乙烷用2，2-二甲基环氧乙烷取代，然后参考施例13，得到标题化合物
MS m/z(ESI)：529.2[M+H]+.
实施例49
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(2-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000933
第一步：叔-丁基3-(5-溴噻唑-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960000941
将叔-丁基3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(300mg，1.5mmol)溶于20mLDMF中，加入2，5-二溴噻唑(547mg，2.2mmol)，K2CO3(621mg，4.5mmol)，KI(25mg，0.15mmol)，氮气保护下90℃反应过夜。加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得叔-丁基3-(5-溴噻唑-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(230mg，白色固体，产率42％)。
MS m/z(ESI)：360.0[M+H]+.
第二步：2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴噻唑
Figure BDA0004070643960000942
以叔-丁基3-(5-溴噻唑-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯为原料参考实施例1第五步得到2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴噻唑(210mg，白色固体，99％)。
MS m/z(ESI)：259.9[M+H]+.
第三步：5-溴-2-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑
Figure BDA0004070643960000943
以2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴噻唑为原料参考实施例1第六步得到5-溴-2-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑(100mg，白色固体，52％)。
MS m/z(ESI)：381.0[M+H]+.
第四步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000944
以4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第七步得到6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(130mg，白色固体，61％)。
MS m/z(ESI)：358.1[M+H]+.
第五步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(2-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000951
以6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和5-溴-2-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑为原料参考实施例1第八步得到6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(2-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(33mg，白色固体，47％)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
实施例50
4-(2-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑-5-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000952
第一步：5-溴-2-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑
Figure BDA0004070643960000953
以2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴噻唑和5-氟-6-甲氧基尼古丁醛为原料参考实施例1第六步得到5-溴-2-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑(220mg，白色固体，62％)。
MS m/z(ESI)：399.0[M+H]+.
第二步：4-(2-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑-5-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000961
以6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和5-溴-2-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑为原料参考实施例1第八步得到4-(2-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)噻唑-5-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(35mg，白色固体，48％)。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
实施例51
3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000962
第一步：3-(5-溴噻唑-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000963
将2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴噻唑(300mg，1.2mmol)溶于20mLDCM中，加入CDI(280mg，1.7mmol)，TEA(245mg，2.4mmol)，室温反应2h。加入苯胺(223mg，2.4mmol)，室温反应过夜，加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得3-(5-溴噻唑-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(223mg，白色固体，产率49％)。
MS m/z(ESI)：379.0[M+H]+.
第二步：3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺
Figure BDA0004070643960000971
以6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和3-(5-溴噻唑-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺为原料参考实施例1第八步得到3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)噻唑-2-基)-N-苯基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(29mg，白色固体，39％)。
MS m/z(ESI)：530.1[M+H]+.
实施例52
6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000972
第一步：叔-丁基3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960000973
以2，5-二溴-1，3,4-噻二唑为原料参考实施例49第一步得到叔-丁基3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(530mg，白色固体，67％)。
MS m/z(ESI)：361.0[M+H]+.
第二步：2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑
Figure BDA0004070643960000974
以叔-丁基3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯为原料参考实施例1第五步得到2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑(350mg，白色固体，99％)。
MS m/z(ESI)：260.9[M+H]+.
第三步：2-溴-5-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑
Figure BDA0004070643960000981
以2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑为原料参考实施例1第六步得到2-溴-5-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑(120mg，白色固体，56％)。
MS m/z(ESI)：382.0[M+H]+.
第四步：6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000982
以6-(2-羟基乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和2-溴-5-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑为原料参考实施例1第八步得到6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(25mg，白色固体，38％)。
MS m/z(ESI)：505.1[M+H]+.
实施例53
4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000983
第一步：2-溴-5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑
Figure BDA0004070643960000984
以2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑为原料参考实施例1第六步得到2-溴-5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑(150mg，白色固体，59％)。
MS m/z(ESI)：400.0[M+H]+.
第二步：4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000991
以6-(2-羟基乙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和2-溴-5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑为原料参考实施例1第八步得到4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(32mg，白色固体，41％)。
MS m/z(ESI)：523.1[M+H]+.
实施例54
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(3-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960000992
第一步：叔-丁基3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960000993
3-溴-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑(5g，18.7mmol)溶于DMF(30mL)，加入叔-丁基3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(4.45g，22.5mmol)和叔丁醇钠(2.7g，28.1mmol)。Pd2(dba)3(1.7g，1.87mmol)和RuPhos(1.75g，3.74mmol)分别在氮气保护下加入。该反应90℃搅拌过夜。水(50mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(5g，收率：69％)。
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+.
第二步：3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷的制备
Figure BDA0004070643960001001
以叔-丁基3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷。
MS m/z(ESI)：285.2[M+H]+.
第三步：3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001002
3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(2g，7.0mmol)溶于DCE(30mL)，加入6-甲氧基尼古丁醛(1.9g，14.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g，21.0mmol)。反应液在室温搅拌过夜。水(60mL)加入反应液，再加入二氯甲烷(50mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(2.1g，收率：75％)。
MS m/z(ESI)：406.2[M+H]+.
第四步：6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001003
以3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实例42第四步得到6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(收率：80％)。
MS m/z(ESI)：286.2[M+H]+.
第五步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(3-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001004
以6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷和4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第四步得到6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(3-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：515.2[M+H]+.
实施例55
4-(3-(6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001011
第一步：叔-丁基3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001012
3-溴-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑(5g，18.7mmol)溶于DMF(30mL)，加入叔-丁基3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(4.45g，22.5mmol)和叔丁醇钠(2.7g，28.1mmol)。Pd2(dba)3(1.7g，1.87mmol)和RuPhos(1.75g，3.74mmol)分别在氮气保护下加入。该反应90℃搅拌过夜。水(50mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(5g，收率：69％)。
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+。
第二步：3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷的制备
Figure BDA0004070643960001013
以叔-丁基3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(3.5g，收率：95％)。
MS m/z(ESI)：285.2[M+H]+。
第三步：6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷的制备
Figure BDA0004070643960001021
3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(2g，7.0mmol)溶于DCE(30mL)，加入6-乙氧基-5-氟尼古丁醛(2.4g，14.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g，21.0mmol)。反应液在室温搅拌过夜。水(60mL)加入反应液，再加入二氯甲烷(50mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(2.5g，收率：81％)。
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
第四步：6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷的制备
Figure BDA0004070643960001022
以6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实例42第四步得到6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(500mg，收率：86％)。
MS m/z(ESI)：318.2[M+H]+.
第五步：4-(3-(6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001023
以6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷和4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第四步得到4-(3-(6-((6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(80mg，收率：32％)。
MS m/z(ESI)：547.2[M+H]+.
实施例56
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(3-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001031
第一步：2-甲氧基-5-(哌啶-4-氧基)吡啶的制备
Figure BDA0004070643960001032
以叔-丁基4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到2-甲氧基一5-(哌啶-4-氧基)吡啶(2g，收率：90％)。
MS m/z(ESI)：209.2[M+H]+.
第二步：叔-丁基3-(4-((6-甲氧基吡啶一3-基)氧代)哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001033
以2-甲氧基-5-(哌啶-4-氧基)吡啶和叔-丁基3-溴-1H-吡唑-1-羧酸酯为原料参考实例55第一步得到叔-丁基3-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(收率：68％)。
MS m/z(ESI)：375.2[M+H]+.
第三步：5-((1-(1H-吡唑-3-基)哌啶-4-基)氧代)-2-甲氧基吡啶的制备
Figure BDA0004070643960001034
以叔-丁基3-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到5-((1-(1H-吡唑-3-基)哌啶-4-基)氧代)-2-甲氧基吡啶(收率：88％)。
MS m/z(ESI)：275.2[M+H]+.
第四步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(3-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001041
以5-((1-(1H-吡唑-3-基)哌啶-4-基)氧代)-2-甲氧基吡啶和4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第四步得到6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(3-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(75mg，收率：30％)。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
实施例57
4-(4-氯-6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001042
第一步：叔-丁基3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001043
以5-溴-4-氯-2-氟吡啶为原料参考实例8第二步得产品叔-丁基3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：388.0[M+H]+，390.0[M+H+2]+.
第二步：3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001044
叔-丁基3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(300mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(3mL)，然后反应液在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，乙酸乙酯(10mL)溶解，向反应溶液中加入饱和碳酸钠溶液(5mL)，用饱和氯化钠溶液(5mL x2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(230mg)。
MS m/z(ESI)：288.0[M+H]+，290.0[M+2+H]+.
第三步：3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001051
3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(230mg，0.78mmol)，5-氟-6-甲氧基尼古丁醛(120mg，0.78mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中，搅拌下加入醋酸硼氢化钠(248mg，1.17mmol)，然后反应液在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入饱和碳酸钠溶液(5mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(5mL x2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：30/1)纯化得到3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(200mg，白色固体，58.1％)。
MS m/z(ESI)：427.0[M+H]+，429.0[M+2+H]+.
第四步：3-(4-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001052
25mL三口瓶中依次加入3-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)-6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(200mg，0.47mmol)，双联频哪醇硼酸酯(142mg，0.56mmol)，1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(19mg，0.023mmol)，醋酸钾(91mg，0.93mmol)，及二氧六环(5mL)，反应液用氮气置换5次。反应液在氮气保护下加热升温至85℃搅拌5小时后冷却至室温，反应液浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用prep-HPLC纯化得到3-(4-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(160mg，产率：72.2％)。
MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+.
第五步：4-(4-氯-6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001061
以3-(4-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实例7第三步得产品4-(4-氯-6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：578.2[M+H]+.
实施例58
4-(4-氯-6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001062
第一步：5-溴-4-氯-2-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶
Figure BDA0004070643960001063
以5-溴-4-氯-2-氟吡啶为原料参考实例8第二步得产品5-溴-4-氯-2-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶。
MS m/z(ESI)：368.0[M+H]+，370.0[M+H+2]+.
第二步：4-氯-2-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶
Figure BDA0004070643960001064
以5-溴-4-氯-2-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶为原料参考实例57第四步得产品4-氯-2-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+，
第三步：4-(4-氯-6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001071
以4-氯-2-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶为原料参考实例7第三步得产品4-(4-氯-6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：519.1[M+H]+.
实施例59
4-(6-(4-氨基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001072
第一步：1-(叔-丁基)4-乙基4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1，4-二羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001073
1-(叔-丁基)4-乙基哌啶-1，4-二羧酸酯(10g，38.9mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，氮气保护下降温至-76℃。LDA(29.2mL，58.4mmol)慢慢滴加至反应液，控制温度不高于-70℃。加完以后，反应液慢慢升温至0℃，搅拌半小时，降温至-76℃。5-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(9.4g，46.6mmol)慢慢加入反应液。加完以后，反应液升温至室温，搅拌4小时。饱和氯化铵水溶液加入淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到1-(叔-丁基)4-乙基4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1，4-二羧酸酯(3.5g，收率：24％)。
MS m/z(ESI)：379.2[M+H]+.
第二步：1-(叔-丁氧基羰基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-羧酸的制备
Figure BDA0004070643960001081
以51-(叔-丁基)4-乙基4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1，4-二羧酸酯为原料参考实例40第二步得到1-(叔-丁氧基羰基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-羧酸(2g，收率：80％)。
MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001082
1-(叔-丁氧基羰基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-羧酸(2g，5.7mmol)溶于叔丁醇(50ml)，加入DIEA(1.1g，8.6mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.7g，6.3mmol)。反应液在80℃搅拌6小时。反应液旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.6g，收率：67％)。
MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
第三步：4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺的制备
Figure BDA0004070643960001083
以叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺(0.8g，收率：70％)。
MS m/z(ESI)：222.2[M+H]+.
第四步：4-(6-(4-氨基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001084
以4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺和4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第六步得到4-(6-(4-氨基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(55mg，收率：46％)。
MS m/z(ESI)：528.2[M+H]+.
实施例60
4-(6-(4-氨基-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001091
第一步：1-(叔-丁基)4-乙基4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1，4-二羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001092
以1-(叔-丁基)4-乙基哌啶-1，4-二羧酸酯和3-(溴甲基)吡啶为原料参考实例59第一步得到1-(叔-丁基)4-乙基4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1，4-二羧酸酯(3g，收率：68％)。
MS m/z(ESI)：349.2[M+H]+.
第二步：1-(叔-丁氧基羰基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-羧酸的制备
Figure BDA0004070643960001093
以1-(叔-丁基)4-乙基4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1，4-二羧酸酯为原料参考实例40第二步得到1-(叔-丁氧基羰基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-羧酸(2.2g，收率：78％)。
MS m/z(ESI)：321.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001094
以1-(叔-丁氧基羰基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-羧酸为原料参考实例59第三步得到叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g，收率：48％)。
MS m/z(ESI)：392.2[M+H]+.
第四步：4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-胺的制备
Figure BDA0004070643960001101
以叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-胺(0.6g，收率：73％)。
MS m/z(ESI)：192.2[M+H]+.
第五步：4-(6-(4-氨基-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001102
以4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-胺和4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第六步得到4-(6-(4-氨基-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(65mg，收率：44％)。
MS m/z(ESI)：498.2[M+H]+.
实施例61
4-(4-(4-氨基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001103
第一步：苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001111
以苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)亚氨基)哌啶-1-羧酸酯和溴化(4-氯苯基)镁为原料参考实例42第一步得到苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸酯(2g，收率：33％)。
MS m/z(ESI)：449.2[M+H]+.
第二步：苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001112
以苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸酯和6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例37第三步得到苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g，收率：66％)。
MS m/z(ESI)：644.2[M+H]+.
第三步：N-(4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0004070643960001113
以苯甲基4-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实例42第四步得到N-(4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.8g，收率：80％)。
MS m/z(ESI)：510.2[M+H]+.
第四步：N-(4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0004070643960001121
以N-(4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和6-甲氧基尼古丁醛为原料参考实例55第三步得到N-(4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.3g，收率：56％)。
MS m/z(ESI)：631.3[M+H]+.
第五步：4-(4-(4-氨基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001122
以N-(4-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为原料参考实例42第二步得到4-(4-(4-氨基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(收率：85％)。
MS m/z(ESI)：527.3[M+H]+.
实施例62
4-(6-(4-氨基-4-(二氢吲哚-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001123
第一步：4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
Figure BDA0004070643960001131
将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3g，9.2mmol)，4-((叔-丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-羧酸乙酯(3.0g，11.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.6g，27.6mmol)和乙腈(30mL)的混合物在80℃搅拌16小时，反应完毕拌硅胶减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到无色油状物4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(800mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI)：579.3[M+H]+.
第二步：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸
Figure BDA0004070643960001132
向乙基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(800mg，1.38mmol)的甲醇(10mL)和水(10mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(116mg，2.76mmol)，然后在室温搅拌16小时，反应完毕加稀盐酸调节pH＝2，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼烘干得到白色固体4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-yl)哌啶-4-羧酸(600mg，产率：79％)。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
第三步：叔丁基(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(二氢吲哚)-1-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004070643960001133
将4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-yl)哌啶-4-羧酸(100mg，0.18mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(82.91mg，0.22mmol)，三乙胺(36mg，0.36mmol)，二氢吲哚(32mg，0.27mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物在室温搅拌16小时，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状物叔丁基(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(二氢吲哚)-1-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI)：652.3[M+H]+.
第四步：4-(6-(4-氨基-4-(二氢吲哚-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-一个]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001141
将叔丁基(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(二氢吲哚)-1-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)在室温搅拌1小时，反应完毕减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到淡黄色油状物4-(6-(4-氨基-4-(二氢吲哚-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-一个]吡啶-3-甲腈(12mg，产率：47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，8.26-8.18(m，2H)，8.16(s，1H)，7.70(d，J＝6.6Hz，1H)，7.18(m，3H)，7.07-7.03(m，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.42-4.39(m，2H)，4.11-4.07(m，2H)，3.85-3.81(m，4H)，3.13-3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，2.51-2.47(m，2H)，1.92-1.89(m，4H)，1.40(s，6H).
MS m/z(ESI)：552.3[M+H]+.
实施例63
4-氨基-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0004070643960001151
实施例63的合成参考实施例62。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
实施例64
4-氨基-1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-甲基的N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0004070643960001152
实施例64的合成参考实施例62。
MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
实施例65
4-(6-(4-氨基-4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001153
实施例65的合成参考实施例62。
MS m/z(ESI)：553.2[M+H]+
实施例66
4-(6-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氨基吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001161
第一步：1-(叔-丁基)3-甲基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)吖丁啶-1，3-二羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001162
1-(叔-丁基)3-甲基3-氨基吖丁啶-1，3-二羧酸酯(10g，43.4mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入二碳酸二叔丁酯(10g，45.6mmol)和DIEA(8.4g，65.1mmol)。反应液在室温搅拌过夜。水加入反应液，再加入二氯甲烷萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到1-(叔-丁基)3-甲基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)吖丁啶-1，3-二羧酸酯(13g，收率：91％)。
MS m/z(ESI)：331.2[M+H]+.
第二步：叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(羟甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001163
1-(叔-丁基)3-甲基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)吖丁啶-1，3-二羧酸酯(5g，15.1mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，加入四氢铝锂(0.86g，22.7mmol)。反应液在70℃搅拌过夜。水加入淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。混合物过滤。滤液干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(羟甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(2.3g，收率：50％)。
MS m/z(ESI)：303.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(((甲磺酰)氧代)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001164
叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(羟甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(2.3g，7.6mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，加入DIEA(2g，15.2mmol)。MsCl(1.1g，9.1mmol)在0℃慢慢滴加入反应液。加完以后，反应液升温至室温，并且搅拌4小时。水加入反应，再加入二氯甲烷萃取。有机相旋干后得到叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(((甲磺酰)氧代)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(2.8g，收率：97％)。
MS m/z(ESI)：381.2[M+H]+.
第四步：叔-丁基3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((叔-丁氧基羰基)氨基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001171
以叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(((甲磺酰)氧代)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯和1H-吡唑为原料参考实例37第五步得到叔-丁基3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((叔-丁氧基羰基)氨基)吖丁啶-1-羧酸酯(1-5g，收率：45％)。
MS m/z(ESI)：353.2[M+H]+.
第五步：3-((1H-吡唑-1-基)甲基)吖丁啶-3-胺的制备
Figure BDA0004070643960001172
以叔-丁基3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((叔-丁氧基羰基)氨基)吖丁啶-1-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到3-((1H-吡唑-1-基)甲基)吖丁啶-3-胺(0.7g，收率：90％)。
MS m/z(ESI)：153.1[M+H]+.
第五步：4-(6-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氨基吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001173
以3-((1H-吡唑-1-基)甲基)吖丁啶-3-胺和4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第六步得到4-(6-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氨基吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(63mg，收率：69％)。
MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
实施例67
4-(6-(3-氨基-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001181
第一步：1-(叔-丁基)3-甲基3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1，3-二羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001182
以1-(叔-丁基)3-甲基吖丁啶-1，3-二羧酸酯和5-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶为原料参考实例59第一步得到1-(叔-丁基)3-甲基3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1，3-二羧酸酯(5g，收率：63％)。
MS m/z(ESI)：337.2[M+H]+.
第二步：1-(叔-丁氧基羰基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸的制备
Figure BDA0004070643960001183
以1-(叔-丁基)3-甲基3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1，3-二羧酸酯为原料参考实例40第二步得到1-(叔-丁氧基羰基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸(2.5g，收率：76％)。
MS m/z(ESI)：323.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001184
以1-(叔-丁氧基羰基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸为原料参考实例59第三步得到叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.5g，收率：67％)。
MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+.
第四步：3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-胺的制备
Figure BDA0004070643960001191
以叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-胺(0.7g，收率：91％)。
MS m/z(ESI)：194.1[M+H]+.
第五步：4-(6-(3-氨基-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001192
以3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-胺和4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第六步得到4-(6-(3-氨基-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(53mg，收率：59％)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H]+.
实施例68
4-(4-(3-氨基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001193
第一步：苯甲基3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-3-(4-氯苯基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001194
以苯甲基3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)亚氨基)吖丁啶-1-羧酸酯和溴化(4-氯苯基)镁为原料参考实例42第一步得到苯甲基3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-3-(4-氯苯基)吖丁啶-1-羧酸酯(2.2g，收率：35％)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
第二步：苯甲基3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001201
以苯甲基3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-3-(4-氯苯基)吖丁啶-1-羧酸酯和6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例37第三步得到苯甲基3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.3g，收率：68％)。
MS m/z(ESI)：616.2[M+H]+.
第三步：N-(3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)吖丁啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0004070643960001202
以苯甲基3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)-3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)吖丁啶-1-羧酸酯为原料参考实例42第四步得到N-(3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)吖丁啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g，收率：82％)。
MS m/z(ESI)：482.2[M+H]+.
第四步：N-(3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0004070643960001211
以N-(3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)吖丁啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和6-甲氧基尼古丁醛为原料参考实例55第三步得到N-(3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.4g，收率：62％)。
MS m/z(ESI)：603.3[M+H]+.
第五步：4-(4-(3-氨基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001212
以N-(3-(4-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为原料参考实例42第二步得到4-(4-(3-氨基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)苯基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(150mg，收率：84％)。
MS m/z(ESI)：499.2[M+H]+.
实施例69
4-(6-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001213
第一步：叔-丁基3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001214
3-硝基-1H-吡唑(10g，88.4mmol)溶于无水DMF(120mL)，加入叔-丁基3-碘吖丁啶-1-羧酸酯(30g，106.1mmol)和碳酸钾(24.4g，176.9mmol)。反应液在60℃搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯(20g，收率：84％)。
MS m/z(ESI)：269.1[M+H]+.
第二步：1-(吖丁啶-3-基)-3-硝基-1H-吡唑的制备
Figure BDA0004070643960001221
以叔-丁基3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯为原料参考实例43第四步得到1-(吖丁啶-3-基)-3-硝基-1H-吡唑(5g，收率：93％)。MS m/z(ESI)：169.1[M+H]+.
第三步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001222
以1-(吖丁啶-3-基)-3-硝基-1H-吡唑和4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第六步得到6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(500mg，收率：68％)。
MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+.
第四步：4-(6-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001223
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.42mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入铁粉(235mg，4.22mmol)、氯化铵(225mg，4.22mmol)和水(10mL)。反应液在80℃搅拌1小时。乙酸乙酯加入反应液，过滤。滤液干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到4-(6-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(75mg，收率：40％)。
MS m/z(ESI)：445.2[M+H]+.
实施例70
N-(1-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0004070643960001231
以4-(6-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吖丁啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和环丙羧酸原料参考实例40第三步得到N-(1-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)环丙甲酰胺(85mg，收率：72％)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
实施例71
1-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004070643960001232
第一步：1-二苯甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001233
以1-二苯甲基吖丁啶-3-醇为原料参考实例66第三步得到1-二苯甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(10g，收率：95％)。
MS m/z(ESI)：318.2[M+H]+.
第二步：甲基1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0004070643960001241
以1-二苯甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯和甲基1H-吡唑-3-羧酸酯为原料参考实例37第五步得到甲基1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(3.5g，收率：40％)。
MS m/z(ESI)：348.2[M+H]+.
第三步：1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0004070643960001242
以甲基1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯为原料参考实例40第二步得到1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.0g，收率：75％)。
MS m/z(ESI)：334.2[M+H]+.
第四步：1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0004070643960001243
以1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸和环丙胺原料参考实例40第三步得到1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(500mg，收率：71％)。
MS m/z(ESI)：373.2[M+H]+.
第五步：1-(吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0004070643960001244
以1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺为原料参考实例42第四步得到1-(吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(250mg，收率：72％)。
MS m/z(ESI)：207.2[M+H]+.
第六步：1-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0004070643960001251
以1-(吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺和4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例42第六步得到1-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(80mg，收率：66％)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
实施例72
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001252
第一步：叔-丁基5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001253
以6-甲氧基吡啶-3-酚和叔-丁基5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯为原料参考实例34第一步得产品叔-丁基5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：335.2[M+H]+.
第二步：5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)八氢环戊二烯并[c]吡咯
Figure BDA0004070643960001254
以叔-丁基5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯为原料参考实例57第二步得产品5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)八氢环戊二烯并[c]吡咯。
MS m/z(ESI)：235.1[M+H]+.
第三步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001261
以5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)八氢环戊二烯并[c]吡咯为原料参考实例8第二步得产品6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)541.2[M+H]+.
实施例73
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-(吡啶-3-基甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001262
第一步：叔-丁基5-(吡啶-3-基甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001263
叔-丁基5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(660mg，2.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，搅拌下加入氢化钠(140mg，3.5mmol，60％)，然后反应液在室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入3-(溴甲基)吡啶(500mg，2.9mmol)，反应液继续搅拌12小时。向反应溶液中加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(5mL x2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：30/1)纯化得到叔-丁基5-(吡啶-3-基甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(550mg，白色固体，59.5％)。
MS m/z(ESI)：319.2[M+H]+.
第二步：5-(吡啶-3-基甲氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯
Figure BDA0004070643960001271
以叔-丁基5-(吡啶-3-基甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯为原料参考实例57第二步得产品5-(吡啶-3-基甲氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯。
MS m/z(ESI)219.2[M+H]+.
第三步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-(吡啶-3-基甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001272
以5-(吡啶-3-基甲氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯为原料参考实例8第二步得产品6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-(吡啶-3-基甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)525.2[M+H]+.
实施例74
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(IH)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001273
第一步：2-(5-溴吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-5(1H)-酮
Figure BDA0004070643960001274
以5-溴-2-氟吡啶和六氢环戊二烯并[c]吡咯-5(1H)-酮为原料参考实例8第二步得产品2-(5-溴吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-5(1H)-酮。
MS m/z(ESI)281.0[M+H]+.
第二步：2-(5-溴吡啶-2-基)-5-亚甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯
Figure BDA0004070643960001281
将溴化甲基三苯基磷(870mg，2.45mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，置换N2，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(330mg，2.93mmol)，反应在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，加入2-(5-溴吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-5(1H)-酮(450mg，1.60mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。反应在室温下搅拌2小时，再在50℃下搅拌过夜。加水(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到2-(5-溴吡啶-2-基)-5-亚甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯(300mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI)279.0[M+H]+.
第三步：N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
Figure BDA0004070643960001282
将2-(5-溴吡啶-2-基)-5-亚甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯(300mg，1.07mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入乙酸(180mg，3.0mmol)，冷却至0℃，滴加三甲基氰硅烷(200mg，2.0mmol)，反应在0℃下搅拌半小时。再缓慢滴加乙酸(180mg，3.0mmol)和浓硫酸(400mg，4.0mmol)的混合液，反应在0℃到室温下搅拌过夜。0℃下，加入3M氢氧化钠的水溶液至Ph＞12。分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺(230mg，收率：66.0％)。
MS m/z(ESI)：324.0[M+H]+.
第四步：2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺
Figure BDA0004070643960001283
将N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺(230mg，0.7mmol)溶于乙醇(5mL)，加入氢氧化钠(80mg，2.1mmol)和水(2mL)，反应在70℃下搅拌过夜。溶剂旋干，加水(5mL)，水相用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，有机相用1M盐酸水溶液洗(5mL)，水相用3M的氢氧化钠水溶液调节pH＞12，水相用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺(150mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI)：296.0[M+H]+.
第五步：2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺
Figure BDA0004070643960001291
以2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺为原料参考实例57第三步得产品2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺。
MS m/z(ESI)：417.1[M+H]+.
第六步：N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺
Figure BDA0004070643960001292
以2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺为原料参考实例57第四步得产品N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺。
MS m/z(ESI)：465.3[M+H]+.
第七步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001293
以N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺为原料参考实例7第三步得产品6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(5-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：568.3[M+H]+.
实施例75
N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺
Figure BDA0004070643960001301
第一步：N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺
Figure BDA0004070643960001302
25mL三口瓶中依次加入2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺(300mg，1.0mmol)，5-氟-2-甲基苯甲酸(156mg，1.0mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(380mg，1.0mmol)，二异丙基乙胺(390mg，3mmol)，及二甲基甲酰胺(5mL)。反应液在室温搅拌5小时后，用乙酸乙酯(10mL)溶解后用饱和食盐水洗涤(5mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析纯化得到N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺(260mg，产率：59.3％)。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+.
第二步：5-氟-2-甲基-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺
Figure BDA0004070643960001303
以N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺为原料参考实例57第四步得产品5-氟-2-甲基-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
第三步：N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺
Figure BDA0004070643960001311
以5-氟-2-甲基-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺为原料参考实例7第三步得产品N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺。
MS m/z(ESI)：583.2[M+H]+.
实施例76
2-氯-N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺
Figure BDA0004070643960001312
第一步：N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-2-氯苯酰胺
Figure BDA0004070643960001313
以2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺为和2-氯苯甲酸原料参考实例75第一步得产品N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-2-氯苯酰胺。
MS m/z(ESI)：434.0[M+H]+.
第二步：2-氯-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺
Figure BDA0004070643960001321
以N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-2-氯苯酰胺为原料参考实例57第四步得产品2-氯-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺。
MS m/z(ESI)：482.2[M+H]+.
第三步：2-氯-N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺
Figure BDA0004070643960001322
以2-氯-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺为原料参考实例7第三步得产品2-氯-N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯酰胺。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
实施例77
N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟-6-甲基甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001323
第一步：N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟-6-甲基甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001324
以2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺为和3-氟-6-甲基邻吡啶甲酸原料参考实例75第一步得产品N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟-6-甲基甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：433.0[M+H]+.
第二步：3-氟-6-甲基-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001331
以N-(2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟-6-甲基甲基吡啶酰胺为原料参考实例57第四步得产品3-氟-6-甲基-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+.
第三步：N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟-6-甲基甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001332
以3-氟-6-甲基-N-(5-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲基吡啶酰胺为原料参考实例7第三步得产品N-(2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟-6-甲基甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：584.2[M+H]+.
实施例78
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-((1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001341
第一步：叔-丁基(1R,5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001342
以6-甲氧基吡啶-3-酚和叔-丁基(1R，5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯为原料参考实例34第一步得产品叔-丁基(1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：335.1[M+H]+.
第二步：(1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
Figure BDA0004070643960001343
以叔-丁基(1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯为原料参考实例57第二步得产品(1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。
MS m/z(ESI)：235.1[M+H]+.
第三步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-((1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001344
以(1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例8第二步得产品6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-((1R，5S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
实施例79
4-(6-(1-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001351
第一步：叔-丁基3-羟基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001352
将2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(500mg，1.7mmol)溶于20mL THF中，-78℃下加入n-BuLi(1mL，2.6mmol)，-78℃下搅拌半小时，-78℃下加入叔-丁基3-羰基吡咯烷-1-羧酸酯，-78℃到室温搅拌2h，加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1冲洗)得叔-丁基3-羟基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(379mg，白色固体，产率57％)。
MS m/z(ESI)：391.2[M+H]+.
第二步：叔-丁基3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001353
将叔-丁基3-羟基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(300mg，0.76mmol)溶于20mL DCM中，室温下加入SOCl2(1mL)，室温搅拌2h，加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1冲洗)得叔-丁基3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(197mg，白色固体，产率70％)。
MS m/z(ESI)：373.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001361
以4-溴-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和叔-丁基3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯为原料参考实施例1第八步得到叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(180mg，白色固体，72％)。
MS m/z(ESI)：448.1[M+H]+.
第四步：4-(6-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001362
以叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯为原料参考实施例1第五步得到4-(6-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(120mg，白色固体，99％)。
MS m/z(ESI)：348.1[M+H]+.
第五步：4-(6-(1-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001363
以4-(6-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第六步得到4-(6-(1-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(34mg，白色固体，62％)。
MS m/z(ESI)：487.1[M+H]+.
实施例80
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001371
第一步：叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001372
以4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和叔-丁基3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯为原料参考实施例1第八步得到叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(165mg，白色固体，65％)。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
第二步：4-(6-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001373
以叔-丁基3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯为原料参考实施例1第五步得到4-(6-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(82mg，白色固体，67％)。
MS m/z(ESI)：376.1[M+H]+.
第三步：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001374
以4-(6-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第六步得到6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(23mg，白色固体，42％)。
MS m/z(ESI)：497.2[M+H]+.
实施例81
6-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-7-羰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-c]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001381
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
实施例82
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲磺酰)乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001382
第一步：3-溴-5-(2-(甲磺酰)乙基)吡啶
Figure BDA0004070643960001383
将DMSO(780mg，10mmol)溶于10mLTHF中，-78℃下加入n-BuLi(4mL，10mmol)，-78℃下搅拌0.5h，-78℃下加入3-溴-5-(溴甲基)吡啶(500mg，2mmol)，缓慢升至室温搅拌2h，加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得3-溴-5-(2-(甲磺酰)乙基)吡啶(252mg，产率48％)。
MS m/z(ESI)：263.9[M+H]+.
第二步：4-溴-6-(2-(甲磺酰)乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001391
以3-溴-5-(2-(甲磺酰)乙基)吡啶为原料参考实施例11得到4-溴-6-(2-(甲磺酰)乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(350mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：327.9[M+H]+.
第三步：6-(2-(甲磺酰)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001392
以4-溴-6-(2-(甲磺酰)乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第七步得到6-(2-(甲磺酰)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(230mg，白色固体，68％)。
MS m/z(ESI)：376.1[M+H]+.
第四步：4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲磺酰)乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001393
以6-(2-(甲磺酰)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第八步得到4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(甲磺酰)乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(30mg，白色固体，48％)。
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
实施例83
6-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001401
参考实施例82得到产品6-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(33mg，白色固体)
MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
实施例84
6-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001402
参考实施例82得到产品6-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(38mg，白色固体)
MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
实施例85
6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001403
第一步：噻丁环-3-基甲醇
Figure BDA0004070643960001404
将噻丁环-3-羧酸(500mg，4.2mmol)溶于10mL THF中，-78℃下加入LiAlH4(8.4mL，8.4mmol)，-78℃下搅拌2h，缓慢升至室温搅拌2h，加入10mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，得到粗产物噻丁环-3-基甲醇(314mg，产率72％)。
第二步：4-溴-6-(噻丁环-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001411
以4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和噻丁环-3-基甲醇为原料参考实施例1第二步得到4-溴-6-(噻丁环-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(210mg，白色固体，67％)。
MS m/z(ESI)：323.9[M+H]+.
第三步：4-溴-6-((1-羟基噻丁环-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001412
以4-溴-6-(噻丁环-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第三步得到4-溴-6-((1-羟基噻丁环-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(180mg，白色固体，85％)。
MS m/z(ESI)：339.9[M+H]+.
第四步：4-溴-6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001413
以4-溴-6-((1-羟基噻丁环-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例3得到4-溴-6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(150mg，白色固体，79％)。
MS m/z(ESI)：354.9[M+H]+.
第五步：6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001414
以4-溴-6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第七步得到6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(96mg，白色固体，64％)。
MS m/z(ESI)：403.1[M+H]+.
第六步：6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001421
以6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第八步得到6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(30mg，白色固体，34％)。
MS m/z(ESI)：571.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.53(s，1H)，8.38(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.43-4.22(m，4H)，4.21-4.05(m，4H)，4.06-3.94(m，5H)，3.91(s，3H)，3.67-3.59(m，1H)，3.22-3.11(m，1H)，2.25-1.88(m，2H).
实施例86
6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001422
以6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第八步得到6-((1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(34mg，白色固体，36％)。
MS m/z(ESI)：560.2[M+H]+.
实施例87
6-(2-(1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001431
以2-(噻丁环-3-基)乙烷-1-醇为原料参考实施例85得到6-(2-(1-亚氨基-1-羟基-1l6-噻丁环-3-基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(35mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
实施例88
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(1-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001432
以2-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙烷-1-醇为原料参考实施例85得到4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(1-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(29mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：598.2[M+H]+.
实施例89
6-(2-(1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001433
以4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(1-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例3得到6-(2-(1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(18mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：613.2[M+H]+.
实施例90
6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001441
第一步：4-溴-6-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001442
4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(10g，42.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入四氢-2H-噻喃-4-醇(6g，50.4mmol)和三苯基磷(22g，84.0mmol)。DEAD(14.6g，84.0mmol)慢慢滴加入反应液。该反应室温搅拌过夜。水加入淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到4-溴-6-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(7g，收率：49％)。
MS m/z(ESI)：337.9[M+H]+.
第二步：4-溴-6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001443
4-溴-6-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3g，8.9mmol)溶于甲醇(40mL)，加入碳酸铵(1.6g，16.9mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(5.7g，17.8mmol)。该反应室温搅拌过夜。反应液旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到4-溴-6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(350mg，收率：11％)。
MS m/z(ESI)：368.9[M+H]+.
第三步：6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001451
以4-溴-6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实例37第三步得到6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(35mg，收率：36％)。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.42(t，J＝2.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72-7.60(m，1H)，7.51-7.40(m，1H)，6.78(t，J＝9.4Hz，2H)，4.90-4.78(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79-3.61(m，4H)，3.60-3.45(m，4H)，3.27-3.13(m，2H)，3.13-2.98(m，2H)，2.65-2.53(m，1H)，2.31-2.14(m，3H)，2.13-1.92(m，1H)，1.59(d，J＝8.4Hz，1H)，0.84-0.69(m，1H).
实施例91
6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001452
第一步：6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001453
以4-溴-6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和2-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶为原料参考实例37第三步得到6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)氧代)-4-(6-(4-(吡啶-2-氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(45mg，收率：38％)。
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
实施例92
6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001461
以2-甲基丁-3-炔-2-胺为原料参考实施例31得到6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.82(d，J＝1.3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.41(d，J＝1.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.01-3.83(m，5H)，3.84-3.73(m，2H)，3.72-3.56(m，4H)，2.78-2.65(m，1H)，1.71(d，J＝9.0Hz，1H)，1.52(s，6H).
实施例93
6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001462
以6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和5-溴-2-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶为原料参考实施例1第八步得到6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧代)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：508.2[M+H]+.
实施例94
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001471
第一步：6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0004070643960001472
将6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(5g，21mmol)和三乙胺(4.2g，42mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，冰浴下加入三氟甲磺酸酐(8.9g，31.5mmol)，然后在室温搅拌12小时，加入100m水，乙酸乙酯(80mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(5g，白色固体，产率64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.60(d，J＝0.9Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.23(s，1H).
第二步：6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001473
向6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(5g，13.51mmol)，2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(3.3g，14.86mmol)，碳酸钾(3.7g，27mmol)和二氧六环(100mL)的混合物溶液中加入1，1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(494mg，0.68mmol)，氮气置换三次后在氮气保护下70℃搅拌16小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到白色固体6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3g，产率70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(td，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H).
MS m/z(ESI)：317.0[M+H]+.
第三步：叔-丁基3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001481
以6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例11第七步得叔-丁基3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：495.1[M+H]+.
第四步：4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001482
以叔-丁基3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯为原料参考实例11第八步得4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：395.1[M+H]+.
第五步：6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001483
以4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和5-氟-6-甲氧基尼古丁醛为原料参考实例11第九步得6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：534.1[M+H]+.
第六步：4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001491
以2-甲基丁-3-炔-2-醇和6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例31第二步得4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：538.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝11.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.80(s，4H)，3.59(s，4H)，2.78-2.53(m，2H)，1.65(s，6H).
实施例95
6-(3-环丙基-3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001492
将6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(50mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1-环丙基丙-2-炔-1-醇(47mg，0.5mmol)，三乙胺(50mg，0.5mmol)，Pd2(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)，CuI(1mg，0.01mmol)，氮气保护下65℃反应过夜。加入5mL氯化铵水溶液，乙酸乙酯(3mL*3)萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得6-(3-环丙基-3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(15mg，白色固体，产率29％)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
实施例96
6-((1-氰基环戊基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001501
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(1-氰基环戊基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到6-((1-氰基环戊基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+.
实施例97
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001502
第一步：(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004070643960001503
以6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第四步得到(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(白色固体)。
MS m/z(ESI)：511.1[M+H]+.
第二步：4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001511
以(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯为原料参考实施例1第五步得到4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+.
第三步：N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001512
以4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例96第一步得到N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺(白色固体)。
MS m/z(ESI)：550.0[M+H]+.
第四步：3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001513
以N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺为原料参考实施例96第二步得到3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺(白色固体)。
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.81(d，J＝1.3Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.28(d，J＝2.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，7.38(d，J＝1.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，4.18-4.03(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.54-2.34(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.58(s，6H)，1.56(s，3H).
实施例98
6-((S)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001521
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(S)-丁-3-炔-2-醇为原料参考实施例96第二步得到6-((S)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.85(s，1H)，8.47(s，1H)，8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，4.72(q，J＝6.6Hz，1H)，3.96-3.84(m，5H)，3.83-3.74(m，2H)，3.69-3.56(m，4H)，2.76-2.64(m，1H)，1.70(d，J＝8.9Hz，1H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例99
6-((R)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001522
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(R)-丁-3-炔-2-醇为原料参考实施例96第二步得到6-((S)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.85(d，J＝1.4Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.84(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝1.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.75-4.70(m，1H)，3.92-3.85(m，5H)，3.84-3.75(m，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.74-2.67(m，1H)，1.71(d，J＝9.0Hz，1H)，1.51(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例100
N-(1-(5-(6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001531
以N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺和2-甲基丁-3-炔-2-胺为原料参考实施例96第二步得到N-(1-(5-(6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺(白色固体)。
MS m/z(ESI)：553.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.80(d，J＝1.4Hz，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.99-7.94(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.38(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.15-4.05(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.44-2.38(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.56(s，3H)，1.52(s，6H).
实施例101
6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001541
第一步：6-溴-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001542
以4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第六步得到6-溴-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(黄色固体)。MS m/z(ESI)：519.1[M+H]+.
第二步：6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001543
以6-溴-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例96第二步得到6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
实施例102
6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001551
以6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和2-甲基丁-3-炔-2-胺为原料参考实施例96第二步得到6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：537.2[M+H]+.
实施例103
N-(1-(5-(6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺
Figure BDA0004070643960001552
第一步：N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺
Figure BDA0004070643960001553
以4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和5-氟-2-甲基苯甲酸为原料参考实施例96第二步得到N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺(白色固体)。
MS m/z(ESI)：547.1[M+H]+.
第二步：N-(1-(5-(6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺
Figure BDA0004070643960001561
以N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺和2-甲基丁-3-炔-2-胺为原料参考实施例96第二步得到N-(1-(5-(6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯酰胺(白色固体)。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.80(d，J＝1.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.28(d，J＝2.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)，2.46-2.39(m，2H)，2.38(s，3H)，1.75-1.69(m，2H)，1.54(s，3H)，1.52(s，6H).
实施例104
6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001562
以6-溴-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例96第二步得到6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：523.3[M+H]+.
实施例105
4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001571
第一步：5-(氯甲基)-2-环丙氧基吡啶
Figure BDA0004070643960001572
将5-(氯甲基)-2-氟吡啶(900mg，6.2mmol)溶于30mLTHF中，加入环丙醇(539mg，9.3mmol)。叔丁基钾(1.04g，9.3mmol)分批慢慢加入反应液中。该反应在室温下搅拌4小时。水加入反应液，淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到5-(氯甲基)-2-环丙氧基吡啶(0.6g，产率52％)。
MS m/z(ESI)：1 84.2[M+H]+.
第二步：6-溴-4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001573
4-(6-(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(500mg，1.26mmol)溶于DMAc(15mL)，加入5-(氯甲基)-2-环丙氧基吡啶(279mg，1.52mmol)和叔丁醇钾(284mg，2.53mmol)。反应液在90℃搅拌4小时。水加入淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到6-溴-4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(300mg，产率44％)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+.
第三步：4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001574
以2-甲基丁-3-炔-2-醇和6-溴-4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例31得到4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：546.2[M+H]+.
实施例106
6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001581
第一步：6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001582
以(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸
和4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第八步得到6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(500mg，白色固体，产率80％)。
MS m/z(ESI)：454.1[M+H]+.
第二步：6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001583
将6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(50mg，0.11mmol)溶于2mL DMF中，加入(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(28mg，0.11mmol)，碳酸钾(42mg，0.3mmol)，90℃下搅拌过夜。加入10mL水，乙酸乙酯(2mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用prep-HPLC制备分离，得到6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(23mg，白色固体，产率39％)。
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.09(s，1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.93-3.87(m，5H)，3.82-3.77(m，2H)，3.69-3.60(m，4H)，2.74-2.65(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.47-1.40(m，2H)，1.28-1.24(m，2H).
实施例107
6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001591
第一步：3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001592
以3-(5-溴吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷和6-(甲氧基-d3)尼古丁醛为原料参考实施例1第六步得到3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷。
MS m/z(ESI)：378.0[M+H]+.
第二步：6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001593
以3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷为原料参考实施例1第七步得到6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷。
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
第三步：6-羟基-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001601
以6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷和4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第八步得到6-羟基-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：457.2[M+H]+.
第四步：6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001602
以6-羟基-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91-7.74(m，2H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09-3.99(m，4H)，3.98-3.89(m，2H)，3.84-3.64(m，4H)，2.05-1.97(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.53-1.48(m，2H)，1.21-1.15(m，2H).
实施例108
6-((1-羟基环丙基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001611
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-乙炔基环丙烷-1-醇为原料参考实施例96第二步得到6-((1-羟基环丙基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：518.2[M+H]+.
实施例109
6-(4-氟-3-(氟甲基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001612
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇为原料参考实施例96第二步得到6-(4-氟-3-(氟甲基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：556.2[M+H]+.
实施例110
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001621
第一步：4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001622
向6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(50mg，0.094mmol)，2-(吖丁啶-3-基)丙烷-2-醇(16mg，0.14mmol)，碳酸铯(122mg，0.376mmol)和甲苯(3mL)的混合物溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg，0.005mmol)和4,5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(3mg，0.005mmol)，氮气置换后在微波下130℃搅拌2小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到白色固体4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(15mg，产率28％)。
MS m/z(ESI)：569.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.75(d，J＝1.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.99-3.93(m，2H)，3.91-3.83(m，4H)，3.66(s，4H)，2.91-2.79(m，2H)，1.25(s，6H).
实施例111
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001631
以2-(吖丁啶-3-基)丙烷-2-醇和N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺为原料参考实例110第一步得3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝3.9Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.38(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.14(s，2H)，3.96(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.48(s，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.25(s，3H)，1.24(s，6H).
实施例112
6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001632
第一步：6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001633
以4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和6-甲氧基尼古丁醛为原料参考实例11第九步得6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：516.1[M+H]+.
第二步：6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001641
以6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇为原料参考实例110第一步得6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(d，J＝6.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.80(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(t，J＝5.9Hz，2H)，4.01-3.93(m，10H)，3.74(s，4H)，2.96(s，1H)，2.39(s，4H)，1.40(s，3H).
实施例113
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001642
以6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇为原料参考实例110第一步得3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：597.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.32(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.39(d，J＝4.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.71(s，1H)，4.15(s，2H)，3.94(d，J＝5.8Hz，4H)，3.47(s，2H)，2.48(s，2H)，2.38(s，4H)，1.84(s，2H)，1.39(s，3H)，1.25(s，3H).
实施例114
6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001651
以3-甲基吖丁啶-3-醇为原料参考实例110第一步得6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：523.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.15(s，3H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝1.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.01(s，2H)，3.93-3.92(m，7H)，3.84(d，J＝7.3Hz，4H)，1.68(s，3H).
实施例115
6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001652
以3-甲基吡咯烷-3-醇为原料参考实例110第一步得6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：537.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，2H)，8.16(m，2H)，7.88(d，J＝6.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，6.93(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.18-4.13(m，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.93(s，3H)，3.65-3.61(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，2.24-2.12(m，3H)，2.0-1.96(m，3H)，1.31(s，3H).
实施例116
6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001653
以4-甲基哌啶-4-醇为原料参考实例110第一步得6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：551.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(s，2H)，7.82(d，J＝6.7Hz，1H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，4H)，3.36-3.32(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，1.85-1.74(m，6H)，1.35(s，3H).
实施例117
6-((1-氰基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001661
参考实施例106得到6-((1-氰基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：547.2[M+H]+.
实施例118
6-((3-氰基噁丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001662
参考实施例106得到6-((3-氰基噁丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(12mg，白色固体，29％)。
MS m/z(ESI)：549.2[M+H]+.
H NMR(400MHz，DMSO)δ8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝6.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.81-6.76(m，2H)，4.93(d，J＝6.5Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.68(d，J＝6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.67(d，J＝5.3Hz，2H)，3.53-3.47(m，6H)，2.01-1.99(m，2H).
实施例119
6-(((1-羟基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001671
以1-((甲基氨基)甲基)环丙烷-1-醇为原料参考实例110第一步得6-(((1-羟基环丙基)甲基)(甲基)氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：537.3[M+H]+.
实施例120
6-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001672
以1-(氨基甲基)环丙烷-1-甲腈为原料参考实例110第一步得6-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：532.3[M+H]+.
实施例121
4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001673
Figure BDA0004070643960001681
以6-溴-4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例110第二步得产品4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：577.2[M+H]+.
实施例122
6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001682
以6-溴-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例110第一步得到6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(20mg，黄色固体，30％)。
MS m/z(ESI)：554.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝1.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，3.97(t，J＝7.8Hz，2H)，3.91-3.85(m，4H)，3.79(d，J＝5.7Hz，2H)，3.65(s，1H)，3.62(s，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.71(s，1H)，1.70(d，J＝8.9Hz，1H)，1.21(s，6H).
实施例123
N-(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004070643960001683
第一步：叔丁基(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004070643960001691
以叔-丁基氨基甲酸酯为原料参考实例110第一步得叔丁基(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
MS m/z(ESI)：553.3[M+H]+.
第二步：6-氨基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001692
以叔丁基(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯为原料参考实例110第一步得6-氨基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：453.3[M+H]+.
第三步：N-(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004070643960001693
以2-羟基-2-甲基丙酸为原料参考实例28第4步得N-(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
MS m/z(ESI)：539.2[M+H]+.
实施例124
6-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001701
第一步：(1-(((3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004070643960001702
以(1-(溴甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯和6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例37第五步得(1-(((3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：623.3[M+H]+.
第二步：6-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960001703
以(1-(((3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料参考实例43第四步得6-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：523.3[M+H]+.
实施例125
6-((顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001711
第一步：顺式-3-(羟甲基)-1-甲基环丁烷-1-醇
Figure BDA0004070643960001712
向0摄氏度的顺式-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-羧酸(1g，7.68mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃溶液(7.5mL，15mmol，2M)，然后在室温搅拌2小时，反应完毕，加甲醇淬灭，然后乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到无色油状物顺式-3-(羟甲基)-1-甲基环丁烷-1-醇(600mg，粗品)
第二步：(顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004070643960001713
向顺式-3-(羟甲基)-1-甲基环丁烷-1-醇(600mg，5.17mmol)，三乙胺(1.04g，10.34mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中加入对甲苯磺酰氯(987mg，5.17mmol)，然后在室温搅拌16小时，反应完毕，加水淬灭，然后乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，然后柱层析分离，得到无色油状物(顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(800mg，产率57％)
第三步：6-((顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001714
以6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实例106第二步得6-((顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：552.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，2H)，7.87-7.73(m，2H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.03(d，J＝5.8Hz，2H)，3.92(s，7H)，3.70(s，4H)，2.89(s，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.32-2.27(m，2H)，2.05-2.00(m，3H)，1.45(s，3H).
实施例126
6-((3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001721
第一步：二环[1.1.1]戊烷-1，3-二基二甲醇
Figure BDA0004070643960001722
向0℃的3-(甲酯基<甲氧羰基>)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(1g,5.88mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化锂铝(670mg，17.63mmol)，然后升温到室温搅拌16小时，反应完毕，加十水硫酸钠淬灭，过滤，滤液减压浓缩干，得到无色油状物二环[1.1.1]戊烷-1，3-二基二甲醇(640mg，85％)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.39(t，J＝5.5Hz，2H)，3.35(d，J＝5.5Hz，4H)，1.45(s，6H).
第二步：(3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004070643960001723
以二环[1.1.1]戊烷-1，3-二基二甲醇为原料参照参考实例125第二步得到(3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
第三步：6-((3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001731
以6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实例106第二步得6-((3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：564.3[M+H]+.
实施例127
(E)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001732
以6-溴-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(E)-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)丁-3-烯-2-醇为原料参考实施例1第八步得到(E)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(10mg，白色固体，30％)。
MS m/z(ESI)：522.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.71(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(q，J＝16.1Hz，2H)，3.91(s，1H)，3.88(s，4H)，3.79(d，J＝5.5Hz，2H)，3.67-3.62(m，4H)，2.71(s，1H)，1.71(d，J＝9.0Hz，1H)，1.40(s，6H).
实施例128
6-((3-羟基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001741
第一步：6-((3-羟基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001742
将6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(50mg，0.11mmol)，3-(溴甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-醇(29mg，0.17mmol)，碳酸钾(46mg，0.33mmol)和乙腈(5mL)的混合物在70摄氏度搅拌2小时，然后冷却到室温过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离，得到6-((3-羟基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(10mg，产率17％)。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.25-8.15(m，3H)，7.85(d，J＝4.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.84(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.02(s，2H)，3.94(s，3H)，3.24-3.19(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，1.58(s，6H).
实施例129
6-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001743
以2-甲基戊-4-炔-2-醇为原料参考实例31第二步得6-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：534.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.13(s，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，7.31(s，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，3.98-3.93(m，7H)，3.72(s，4H)，2.66(s，2H)，1.41(s，6H).
实施例130
6-((1-氨基环丙基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001751
以1-乙炔基环丙烷-1-胺原料参考实例31第二步得6-((1-氨基环丙基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：517.2[M+H]+.
实施例131
6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-((3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001752
第一步：叔-丁基(3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0004070643960001753
以叔-丁基(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯和6-甲氧基尼古丁醛为原料参考实例11第九步得到叔-丁基(3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
MS m/z(ESI)：336.2[M+H]+.
第二步：(2S，6R)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪
Figure BDA0004070643960001754
以叔-丁基(3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
为原料参考实例11第八步得到(2S，6R)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪
MS m/z(ESI)：236.2[M+H]+.
第三步：6-溴-4-(6-((3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001761
以6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(2S，6R)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪为原料参考实例11第七步得到6-溴-4-(6-((3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：532.1[M+H]+.
第四步：6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-((3S,5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001762
以6-溴-4-(6-((3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例31第二步得到6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-((3S，5R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：536.3[M+H]+.
实施例132
6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001771
第一步：(6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷-d2-醇
Figure BDA0004070643960001772
将6-甲氧基烟酸甲酯(500mg，3mmol)溶于10mL甲醇中，0℃下加入硼氘化钠(187mg，4.5mmol)，室温搅拌3小时。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)，得到(6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷-d2-醇(330mg，产率78％)。
MS m/z(ESI)：142.2[M+H]+.
第二步：5-(溴甲基-d2)-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0004070643960001773
将(6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷-d2-醇(330mg，2.3mmol)溶于10mL DCM中，氮气保护下0℃下加入PBr3(824mg，3mmol)，室温搅拌3小时。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)，得到5-(溴甲基-d2)-2-甲氧基吡啶(375mg，产率80％)。
MS m/z(ESI)：204.0[M+H]+.
第三步：6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001774
将5-(溴甲基-d2)-2-甲氧基吡啶(370mg，1.8mmol)，4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(605mg，1.5mmol)，碳酸钾(621mg，4.5mmol)溶于20mL中，氮气保护下80℃反应3小时。加入10mL水，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)，得到6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(426mg，产率55％)。
MS m/z(ESI)：518.1[M+H]+.
第四步：6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001781
参考实施例31第二步得到6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(14mg，白色固体，产率26％)。
MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
实施例133
4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001782
5-(氯甲基)-2-环丙氧基吡啶(91mg，0.495mmol)和4-(6-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.495mmol)溶于DMSO(15mL)，加入碳酸铯(322mg，0.989mmol)。该反应在90℃搅拌2小时。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到4-(6-(6-((6-环丙氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(33.6mg，收率12％)。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.7，3.9Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.21-4.11(m，1H)，3.88(s，2H)，3.80-3.64(m，4H)，3.62-3.47(m，4H)，2.55-2.53(m，1H)，1.59(d，J＝8.4Hz，1H)，1.23(s，6H)，0.79-0.71(m，2H)，0.68-0.59(m，2H).
实施例134
6-((1-羟基环丙基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001791
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-乙炔基环丙烷-1-醇为原料参考实施例95得到6-((1-羟基环丙基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
实施例135
6-((3-羟基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001792
以6-羟基-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和3-(溴甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-醇为原料参考实例131第一步得6-((3-羟基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
MS m/z(ESI)：553.3[M+H]+.
实施例136
6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001801
第一步：3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0004070643960001802
以3-(5-溴吡啶-2-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷和5-(氯甲基-d2)-2-甲氧基吡啶为原料参考实施例132第一步得到3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷。
MS m/z(ESI)：377.0[M+H]+.
第二步：6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001803
以3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷和6-羟基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例1第八步得到6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
第三步：6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001811
以6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基-d2)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
实施例137
6-((3-氰基-3-甲基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001812
以6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(3-氰基-3-甲基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到6-((3-氰基-3-甲基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+.
实施例138
6-((3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001813
以(3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实例106第二步得6-((3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：559.3.[M+H]+.
实施例139
N-(1-(5-(6-((1-氨基环丙基)乙炔基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001821
以1-乙炔基环丙烷-1-胺原料参考实例31第二步得N-(1-(5-(6-((1-氨基环丙基)乙炔基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
实施例140
N-(1-(5-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001822
第一步：叔-丁基(1-(((4-(6-(4-(3-氯甲基吡啶酰氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0004070643960001823
N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺(100mg，0.182mmol)溶于NMP(2mL)，加入叔-丁基(1-(羟基)环丙基)氨基甲酸酯(51mg，0.272mmol)和碳酸铯(177mg，0.545mmol)。该反应在微波160℃搅拌1小时，直接制备，得到叔-丁基(1-(((4-(6-(4-(3-氯甲基吡啶酰氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丙基)氨基甲酸酯。
MS m/z(ESI)：657.2[M+H]+.
第二步：N-(1-(5-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001831
以叔-丁基(1-(((4-(6-(4-(3-氯甲基吡啶酰氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)环丙基)氨基甲酸酯为原料参考实施例1第五步得到N-(1-(5-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
实施例141
6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001832
以(四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇为原料参考实施例90得到6-((1-亚氨基-1-羟基六氢-1l6-噻喃-4-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(t，J＝8.5Hz，2H)，4.16(t，J＝6.5Hz，1H)，4.09-3.98(m，1H)，3.89(d，J＝17.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.77-3.64(m，4H)，3.60-3.45(m，4H)，3.32-3.26(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，3.08-2.97(m，1H)，2.79(q，J＝11.3Hz，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，2.19-2.05(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.92-1.73(m，1H)，1.58(d，J＝8.4Hz，1H).
MS m/z(ESI)：599.2[M+H]+.
实施例142
6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环
[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001841
以6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到6-((1-氰基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，J＝2.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝11.6，1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84-3.65(m，4H)，3.63-3.48(m，4H)，2.61-2.53(m，1H)，1.59(d，J＝8.4Hz，1H)，1.51-1.33(m，2H)，1.31-1.16(m，2H).
实施例143
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((3-羟基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001842
以3-(溴甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-醇和4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例128第一步得到4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((3-羟基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：568.2[M+H]+.
实施例144
6-((1-氰基-3，3-二氟环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001851
第一步：1-(氯甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲腈
Figure BDA0004070643960001852
将3，3-二氟环丁烷-1-甲腈(200mg，1.7mmol)溶于10mL THF中，-78℃下加入LDA(1mL，2M)，-78℃下搅拌1小时。-78℃下加入溴氯甲烷(441mg，3.4mmol)，-78℃到室温搅拌3小时。水(20mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相干燥后旋干得到粗产物1-(氯甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲腈(280mg，产率：99％)。
第二步：6-((1-氰基-3，3-二氟环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001853
将6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(50mg，0.13mmol)溶于5mLDMF中，加入1-(氯甲基)-3，3-二氟环丁烷-1-甲腈(280mg)，碳酸钾(55mg，0.4mmol)，80℃下搅拌5小时。旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化得到产物6-((1-氰基-3，3-二氟环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(3.4mg，产率：4.5％)。
MS m/z(ESI)：583.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(d，J＝4.5Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.90-6.83(m，1H)，6.77(s，1H)，4.28(s，2H)，3.94(s，3H)，3.34-3.22(m，3H)，3.07-2.97(m，3H)，2.96-2.88(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，2.06-1.93(m，4H).
实施例145
6-((3-氰基噁丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001861
以4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例106得6-((3-氰基噁丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：567.2[M+H]+.
实施例146
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001862
第一步：3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001863
以4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例97第一至第三步得到3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：488.1[M+H]+.
第二步：3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001871
以3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺和(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：567.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝2.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，8.34(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.82-7.74(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.34-2.30(m，2H)，1.63-1.54(m，2H)，1.45(s，3H)，1.44-1.39(m，2H)，1.22-1.16(m，2H).
实施例147
N-(1-(5-(3-氰基-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氟甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001872
第一步：N-(1-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氟甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001873
以4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例97第一至第三步得到N-(1-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氟甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：472.1[M+H]+.
第二步：N-(1-(5-(3-氰基-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氟甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001881
以N-(1-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氟甲基吡啶酰胺和(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到N-(1-(5-(3-氰基-6-((1-氰基环丙基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氟甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.51-8.43(m，1H)，8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)，2.40-2.27(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.46(s，3H)，1.45-1.40(m，2H)，1.24-1.16(m，2H).
实施例148
6-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001882
以6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到6-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：577.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14-4.02(m，4H)，3.99-3.88(m，6H)，3.86-3.61(m，6H)，2.12-2.05(m，2H)，1.90-1.78(m，3H)，1.78-1.64(m，2H).
实施例149
6-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001891
以4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例106第二步得到6-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：595.2[M+H]+.
1H NMR 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.79(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝19.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09(d，J＝4.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.01(s，3H)，3.91-3.78(m，6H)，3.70-3.62(m，3H)，2.90-2.73(m，1H)，2.11-2.05(m，2H)，1.89-1.77(m，3H)，1.73-1.69(m，1H).
实施例150
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氰基噁丁环-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001892
以3-氯N-(1-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺为原料参考实施例106得6-((3-氰基噁丁环-3-基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：583.2[M+H]+.
实施例151
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001901
以6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇为原料参考实例31第二步得4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：568.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝11.8，7.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，3.72(s，5H)，3.60(d，J＝9.1Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.45(d，J＝9.1Hz，1H)，2.97(m，2H)，1.58(s，3H).
实施例152A
6-(2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001902
第一步：4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001903
6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.441mmol)溶于DMF(20mL)，分别加入溴丙酮(121mg，0.882mmol)，碳酸铯(431mg，1.32mmol)和碘化钠(66mg，0.441mmol)。该反应在室温搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(160mg，收率：71％)。
MS m/z(ESI)：510.1[M+H]+.
第二步：6-((2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001911
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(160mg，0.314mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，再慢慢加入乙炔基氯化镁(6.28mL，3.14mmol，0.5M)。加完以后，反应液继续搅拌一小时。氯化铵水溶液加入其中，淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到6-((2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(48mg，收率28％)。
MS m/z(ESI)：536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝10.8，8.6Hz，2H)，5.84(s，1H)，4.08(s，2H)，3.82(s，3H)，3.78-3.70(m，2H)，3.70-3.65(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.50(s，2H)，3.40(s，1H)，2.57-2.53(m，1H)，1.59(d，J＝8.5Hz，1H)，1.49(s，3H).
实施例152
6-(((R)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001921
第一步：4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001922
6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.441mmol)溶于DMF(20mL)，分别加入溴丙酮(121mg，0.882mmol)，碳酸铯(431mg，1.32mmol)和碘化钠(66mg，0.441mmol)。该反应在室温搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(160mg，收率：71％)。
MS m/z(ESI)：510.1[M+H]+.
第二步：6-((2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001923
4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(160mg，0.314mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，再慢慢加入乙炔基氯化镁(6.28mL，3.14mmol，0.5M)。加完以后，反应液继续搅拌一小时。氯化铵水溶液加入其中，淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到6-((2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(48mg，收率28％)。
MS m/z(ESI)：536.1[M+H]+.
第三步：6-(((R)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001931
6-((2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(48.2mg，0.09mmol)通过手性拆分，得到6-(((R)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(16mg)。
手性拆分条件：
表1
仪器 CHIRALPAK IBN
柱型 5.0cm I.D.×25cm L，10μm
流动相 Hexane/EtOH/DCM＝60/30/10(V/V/V)
流速 60mL/min
检测波长 UV 254nm
柱温 35℃
tR＝9.002min
MS m/z(ESI)：536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(m，2H)，5.84(s，1H)，4.08(s，2H)，3.82(s，3H)，3.78-3.63(m，4H)，3.61-3.46(m，4H)，3.40(s，1H)，2.57-2.53(m，1H)，1.59(d，J＝8.5Hz，1H)，1.49(s，3H).
实施例153
6-(((S)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001932
第一步：6-(((S)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001941
6-((2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(48.2mg，0.09mmol)通过手性拆分，得到6-(((S)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(18mg)。
手性拆分条件：
表2
仪器 CHIRALPAK IBN
柱型 5.0cm I.D.×25cm L，10μm
流动相 Hexane/EtOH/DCM＝60/30/10(V/V/V)
流速 60ml/min
检测波长 UV 254nm
柱温 35℃
tR＝7.431min
MS m/z(ESI)：536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(m，2H)，5.84(s，1H)，4.08(s，2H)，3.82(s，3H)，3.78-3.63(m，4H)，3.61-3.46(m，4H)，3.40(s，1H)，2.57-2.53(m，1H)，1.59(d，J＝8.5Hz，1H)，1.49(s，3H).
实施例154
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(((S)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001942
第一步：4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001951
以4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例152第一步得到4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(190mg，收率84％)。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第二步：4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(((S)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001952
以4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧代丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例152第二步得到4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基) 6-(((S)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(40mg，收率22％)。
MS m/z(ESI)：554.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝11.5，1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.08(s，2H)，3.92(s，3H)，3.81-3.65(m，4H)，3.64-3.48(m，4H)，3.40(s，1H)，2.59-2.53(m，1H)，1.59(d，J＝8.4Hz，1H)，1.49(s，3H).
实施例155
3-(((3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0004070643960001953
以(3-氨基甲酰二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯和6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例106第二步得3-(((3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：577.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70-9.62(m，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.16-8.08(m，2H)，7.93-7.77(m，2H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝22.6，8.7Hz，2H)，5.52(s，1H)，5.39(s，1H)，4.07(s，2H)，3.93(s，5H)，3.72(s，4H)，2.96(s，1H)，2.88(s，1H)，2.15(s，6H).
实施例156
3-(((3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0004070643960001961
以(3-(甲基氨基甲酰)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯和6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例106第二步得3-(((3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)甲基)-N-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：591.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝1.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝15.4，8.7Hz，2H)，5.58(d，J＝4.5Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.92(s，3H)，3.83(dd，J＝17.6，8.8Hz，4H)，3.60(s，4H)，2.83(d，J＝4.9Hz，3H)，2.72(d，J＝5.8Hz，1H)，2.11(s，6H)，1.67(d，J＝8.7Hz，1H).
实施例157
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((R)-3-羟基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001971
以(R)-丁-3-炔-2-醇和6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例31第二步得4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((R)-3-羟基丁-1-炔-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝1.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.97-3.82(m，3H)，3.71(s，4H)，2.87(s，2H)，1.74(d，J＝8.2Hz，1H)，1.59(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例158
6-((3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001972
以(3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯和4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例106第二步得6-((3-氰基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：577.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝1.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.11(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(s，5H)，3.88(m，4H)，3.68(s，4H)，2.85(s，1H)，2.37(s，6H)，1.76-1.69(m，1H).
实施例159
6-((3-氰基-3-甲基环丁基)甲氧基).4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001981
以(3-氰基-3-甲基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯和4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例106第二步得6-((3-氰基-3-甲基环丁基)甲氧基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：579.3[M+H]+.
实施例160
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001982
以(3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯和4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例106第二步得4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：582.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.79(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14(d，J＝1.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，4.01(s，3H)，3.85(d，J＝11.3Hz，4H)，3.66(s，6H)，2.79(s，1H)，1.82(s，6H)，1.70(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例161
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960001991
以(顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯和4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实施例106第二步得4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：570.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.81(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.14(d，J＝1.9Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14-3.99(m，7H)，3.93(s，2H)，3.77(s，4H)，3.00(s，1H)，2.38(dd，J＝15.0，7.6Hz，1H)，2.29(dd，J＝12.5，7.4Hz，2H)，2.02(t，J＝10.2Hz，2H)，1.78(s，2H)，1.45(s，3H).
实施例162
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960001992
以3-甲基吖丁啶-3-醇和N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺为原料参考实例110第一步得3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝3.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.38(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，6.92(d，J＝9.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.15(s，2H)，3.91(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.49(s，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.68-1.65(m，3H)，1.25(s，3H).
实施例163
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960002001
以3-甲基吖丁啶-3-甲腈和N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺为原料参考实例110第一步得3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：566.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，8.31(d，J＝2.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.67(d，J＝1.9Hz，1H)，4.28(d，J＝7.0Hz，2H)，4.09(d，J＝13.6Hz，2H)，3.88(d，J＝7.0Hz，2H)，3.39(t，J＝11.1Hz，2H)，2.43(d，J＝13.8Hz，2H)，1.84(d，J＝4.3Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.78(d，J＝4.1Hz，1H)，1.60(s，3H).
实施例164
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002002
以3-甲基吖丁啶-3-醇和6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈为原料参考实例110第一步得4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.8，5.2Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.02(s，3H)，3.88(dd，J＝36.0，7.4Hz，7H)，3.22(s，1H)，2.25-2.18(m，1H)，2.01(s，1H)，1.85(s，2H)，1.68(s，3H).
实施例165
1-氰基-N-(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)环丙烷-1-羧酰胺
Figure BDA0004070643960002011
第一步：1-氰基-N-(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)环丙烷-1-羧酰胺
Figure BDA0004070643960002012
以6-氨基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-氰基环丙烷-1-羧酸为原料参考实例40第三步得到1-氰基-N-(3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)环丙烷-1-羧酰胺(类白色固体)。
MS m/z(ESI)：546.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(br.，s，1H)，9.26(d，J＝1.7Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.40(d，J＝2.6Hz，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.74-7.64(m，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80-3.65(m，4H)，3.61-3.49(m，4H)，1.79-1.70(m，3H)，1.59(d，J＝8.4Hz，1H)，1.26-1.13(m，2H).
实施例166
6-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002013
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇得6-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(类白色固体)。
MS m/z(ESI)：550.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.09(s，1H)，8.76(s，1H)，8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.86(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，6.80(s，1H)，5.72(s，1H)，3.79(m，14H)，3.15-2.98(m，4H)，1.47(s，3H).
实施例167
6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002021
以6-溴-4-(6-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和3-甲基吖丁啶-3-甲腈为原料参考实例110第一步得6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.54(d，J＝10.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝5.2，3.4Hz，2H)，4.29(d，J＝7.0Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.91-3.85(m，6H)，3.67-3.64(m，4H)，2.80(s，1H)，1.83(s，3H)，1.70(d，J＝8.7Hz，1H).
实施例168
6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002022
第一步：6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004070643960002023
将6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg，0.0095mmol)，2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(5mg，0.011mmol)，碳酸铯(123mg，0.38mmol)，3-甲基吖丁啶-3-甲腈(28mg，0.29mmol)和甲苯(5mL)的混合物氮气置换后在微波条件下130℃搅拌2小时。反应完毕冷却至室温，反应液浓缩，乙酸乙酯溶解后用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后制备色谱分离纯化，得到6-(3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(45mg，白色固体，产率：45％)。
MS m/z(ESI)：532.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，6.78(t，J＝9.3Hz，2H)，4.27(d，J＝7.7Hz，2H)，3.91(d，J＝7.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.76-3.67(m，4H)，3.56-3.50(m，4H)，2.04-1.93(m，1H)，1.67(s，3H)，1.59(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例169
6-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002031
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-醇为原料参考实例31第二步得6-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：562.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，4.04-3.90(m，7H)，3.88-3.68(m，6H)，2.32(s，1H)，2.13-2.03(m，3H)，1.96-1.90(m，2H).
实施例170
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002041
以6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-醇为原料参考实例31第二步得4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：580.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97-7.75(m，3H)，7.31(s，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，4.20-4.08(m，2H)，4.05-3.93(m，7H)，3.84-3.70(m，6H)，2.13-2.03(m，3H)，1.97-1.88(m，3H).
实施例171
6-((3-羟基噁丁环-3-基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002042
参考实施例31第二步得到6-((3-羟基噁丁环-3-基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝10.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝16.3，8.5Hz，2H)，4.95(d，J＝6.7Hz，2H)，4.83(d，J＝6.7Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，4H)，3.67(s，4H)，2.82(s，1H)，1.72(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例172
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((3-羟基噁丁环-3-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002051
参考实施例31第二步得到4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((3-羟基噁丁环-3-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(白色固体)。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.41(s，1H)，8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.30(s，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，4.95(d，J＝6.7Hz，2H)，4.83(d，J＝6.8Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.88(s，4H)，3.66(s，4H)，2.81(s，1H)，1.71(d，J＝6.8Hz，2H).
实施例173
6-((1-羟基环丁基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002052
以6-溴-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-乙炔基环丁烷-1-醇为原料参考实施例31第二步得到6-((1-羟基环丁基)乙炔基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝1.4Hz，1H)，6.83-6.73(m，2H)，6.00(s，1H)，3.82(s，3H)，3.79-3.67(m，4H)，3.60-3.50(m，4H)，2.58-2.56(m，1H)，2.47-2.39(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.62-1.57(m，1H).
实施例174
4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-羟基环丁基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004070643960002061
以6-溴-4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈和1-乙炔基环丁烷-1-醇为原料参考实施例31第二步得到4-(6-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-羟基环丁基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.75(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.64(d，J＝11.4Hz，1H)，7.45(d，J＝1.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.92(s，3H)，3.76-3.68(m，4H)，3.60-3.51(m，4H)，2.58-2.56(m，1H)，2.45-2.35(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.59(d，J＝8.2Hz，1H).
实施例175
3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-羟基噁丁环-3-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺
Figure BDA0004070643960002062
以3-乙炔基噁丁环-3-醇和N-(1-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯甲基吡啶酰胺为原料参考实例31第二步得3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-羟基噁丁环-3-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺。
MS m/z(ESI)：568.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.39(d，J＝3.9Hz，1H)，8.24(s，2H)，7.84(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.77(d，J＝9.0Hz，1H)，4.87(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝6.7Hz，2H)，3.99(d，J＝13.6Hz，2H)，3.34(t，J＝11.0Hz，2H)，2.36(d，J＝14.0Hz，2H)，1.73(d，J＝3.8Hz，2H)，1.53(s，3H).
实施例176
1-((8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0004070643960002071
以8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚与1-氯-2-甲基-2-丙醇为原料，参考实例152第一步得产品1-((8-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)氧代)-2-甲基丙烷-2-醇。
MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、测试酶学实验
测试例1、本发明化合物对RET野生型及突变型激酶活性抑制作用的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物对RET野生型及突变型激酶活性的抑制能力。
2.1实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)；
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2实验试剂：
RET酶购自Carna公司，货号为08-159；
RET M918T酶购自Carna公司，货号为08-508；
KIF5B-RET购自SignalChem公司，货号为R02-19FG-05；
CCDC6-RET购自SignalChem公司，货号为R02-19BG-05；
RET V804M酶购自Thermofisher公司，货号为PV6223；
RET V804L酶购自Thermofisher公司，货号为PV4397；
HTRF KinEASE-TK kit购自Cisbio公司，货号为62TK0PEC；
ATP购自Thermofisher公司，货号为PV3227；
384孔板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验方法：
本实验采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行化合物对RET激酶活性的检测。本实验在384孔板中开展，使用实验缓冲液(25mM HEPES，10mM MgCl2，0.01％TritonX-100)配制不同浓度的化合物溶液，加入到384孔板中，再分别加入稀释好的RET、RET M918T、CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M或RET V804L激酶溶液(0.01～2nM)以及底物TK-substrate biotin(500nM～1μM)和Km(0.19-200μM)浓度的ATP溶液，总反应体系为10μL，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应45分钟后，加入10μL使用检测溶液配制的Sa-XL665以及TK-ab-Cryptate混合液，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应1小时后使用BioTekSynergy H1仪器进行读数，记录665nm以及620nm下的读数。
4.实验数据处理方法：
通过用BioTek Synergy H1仪器进行读数，记录665nm以及620nm下的读数，计算比值(665nm/620nm)，并计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
通过上述测试方法，得到具体实施例对化合物对RET多种突变型激酶的测试数据见表3。
表3：化合物对RET多种突变型激酶活性抑制的IC50值
Figure BDA0004070643960002081
Figure BDA0004070643960002091
注：表中“NA”表示未进行测试。
通过上述测试方法，得到具体实施例对化合物对RET野生型突变激酶的测试数据见表2。
6.实验结论：
本发明实施例化合物对RET多种突变型激酶表现出良好的抑制活性，且在耐药突变RET M918T、KIF5B-RET和RET V804L中活性显著。
测试例2、本发明化合物对KDR激酶活性抑制作用的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物对KDR激酶活性的抑制能力。
2.1实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)；
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)
2.2实验试剂：
KDR激酶购自Carna公司，货号为08-191；
HTRF KinEASE-TK kit购自Cisbio公司，货号为62TK0PEC；
ATP购自Thermofisher公司，货号为PV3227；
384孔板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验方法：
本实验采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行化合物对KDR激酶活性的检测。本实验在384孔板中开展，使用实验缓冲液(25mM HEPES，10mM MgCl2，0.01％TritonX-100)配制不同浓度的化合物溶液，加入到384孔板中，再加入稀释好的KDR激酶溶液(0.05nM)以及底物TK-substrate biotin(500nM～1μM)和Km浓度的(0.19-200μM)ATP溶液，总反应体系为10μL，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应45分钟后，加入10μL使用检测溶液配制的Sa-XL665以及TK-ab-Cryptate混合液，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应1小时后使用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数，记录665nm以及620nm下的读数。
4.实验数据处理方法：
通过用BioTek Synergy H1仪器进行读数，记录665nm以及620nm下的读数，计算比值(665nm/620nm)，并计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
通过上述测试方法，得到具体实施例测试数据见表4：
表4：化合物对RET激酶活性抑制和KDR激酶活性抑制相对IC50值
Figure BDA0004070643960002101
Figure BDA0004070643960002111
6.实验结论：
以上数据显示，本发明所示的实施例化合物对RET激酶活性具有很强的抑制作用，而对KDR激酶活性具有较差的抑制作用。对比两组数据可知，本发明系列化合物对KDR/RET激酶活性的抑制作用具有很高的选择性。
二、测试细胞学实验
测试例1、本发明化合物对TT细胞增殖活性抑制作用的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物对TT细胞增殖活性的抑制作用。
2.1实验仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2实验试剂：
TT细胞购自中国科学院细胞库；
Cell Titer-Glo细胞购自Promega公司，货号为G7573。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验方法：
培养TT细胞至合适的融合度时，收集TT细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
4.实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
表5
Figure BDA0004070643960002121
Figure BDA0004070643960002131
Figure BDA0004070643960002141
6.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对TT细胞的增殖有良好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对Ba/F3 KIF5B-RET细胞增殖活性抑制作用的测定
1.实验目的：
测量化合物对Ba/F3 KIF5B-RET细胞增殖活性的抑制作用。
2.仪器与试剂：
2.1实验仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2实验试剂：
Ba/F3 KIF5B-RET由北京康源博创生物科技有限公司提供，细胞编号为CVCL_UE86，可在细胞信息网站https://web.expasy.org/cellosaurus/查询到，该稳转细胞株无需依赖IL-3生长；
Cell Titer-Glo细胞购自Promega公司，货号为G7573。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验方法：
培养Ba/F3 KIF5B-RET细胞至合适的细胞密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养72h～144h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
4.实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
表6：
Figure BDA0004070643960002151
Figure BDA0004070643960002161
6.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对Ba/F3 KIF5B-RET细胞的增殖有良好的抑制作用。
测试例4、本发明化合物对TT细胞下游信号因子ERK磷酸化的抑制作用
1.实验目的：
检测化合物对TT细胞下游信号因子ERK磷酸化水平的抑制作用。
2.实验仪器与试剂：
2.1实验仪器：
成像仪(Biorad ChemiDocTMMP)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2实验试剂：
pERK抗体购自Cell Signaling Technology公司，货号为4370S；
total ERK抗体购自Cell Signaling Technology公司，货号为4696S；
内参GAPDH购自Cell Signaling Technology公司，货号为5174S；
荧光二抗购自LI-COR公司，货号为P/N 925-68071以及P/N 926-32210。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验方法：
本实验通过Western Blot方法测量化合物对TT细胞下游信号因子ERK磷酸化水平的抑制作用。培养TT细胞至合适的融合度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于24孔板，每孔1mL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，加入不同浓度(3.7nM、11.1nM、33.3nM、100nM、300nM)的化合物稀释液，在37℃下作用2小时，吸出细胞上清，用PBS清洗一遍，用裂解液收集蛋白，蛋白变性后进行Western blot实验：蛋白电泳，120V条件下电泳约75分钟，再用半干转膜仪10V转膜45分钟到PVDF膜上，5％BSA室温封闭1小时后，将PVDF膜剪成合适大小的条带，分别用配制好的抗体稀释液4℃孵育过夜，TBST洗膜6次，后用羊抗鼠二抗和羊抗兔二抗在室温下孵育1小时，TBST洗膜6次，在BioradChemiDocTMMP成像系统中进行成像。
4.实验数据处理方法：
通过检测蛋白条带来判断化合物在不同浓度下对TT细胞中ERK磷酸化水平的抑制作用。
5.实验结果：
实施例152和实施例153均能显著抑制TT细胞中ERK的磷酸化水平，且呈剂量依赖作用。化合物与TT细胞37℃共孵育2小时后，实施例152在300nM，100nM，33.3nM，11.1nM都几乎完全抑制ERK磷酸化，在3.7nM时可以抑制约一半的ERK磷酸化水平。而实施例153在300nM，100nM可以完全抑制ERK的磷酸化，在33.3nM时抑制程度有所降低，在11.1nM时可以抑制一半的ERK磷酸化水平，在3.7nM时抑制水平较弱。
6.实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的化合物在TT细胞下游信号因子ERK的磷酸化中显示出剂量依赖性的抑制作用。
三、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案：
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品配制：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
表7
Figure BDA0004070643960002181
Figure BDA0004070643960002191
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表8：
表8小鼠药代实验结果
Figure BDA0004070643960002192
Figure BDA0004070643960002201
4.实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
四、Ba/F3 KIF5B-RET移植瘤模型上对肿瘤的抑制实验
1.实验目的：
评价受试化合物对Ba/F3 KIF5B-RET细胞裸小鼠皮下移植瘤的抗肿瘤活性。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
超净工作台(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)；
CO2培养箱(311，Thermo)；
离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)；
全自动细胞计数仪(Countess II，Life)；
移液器(10-20μL，Eppendorf)；
显微镜(TS100，尼康)；
游标卡尺(500-196，日本三丰)；
细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)。
2.2试剂：
RPMI1640(22400-089，Gibco)；
胎牛血清(FBS)(10099-141，Gibco)；
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验操作：
从细胞库中取出Ba/F3 KIF5B-RET细胞，复苏后加入RPMI1640培养基中(RPMI1640+10％FBS+1％Glu+1％P/S)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)，待细胞数量扩增到体内接种所需数量时，收集Ba/F3 KIF5B-RET细胞。用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度2×107/mL)，置于冰盒中待用。
使用6-8周龄雌性BALB/c裸小鼠，体重约为18-22克。小鼠饲养与SPF级动物房中，单笼饲养，每笼5只小鼠。所有的笼子、垫料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由饮食、饮水。实验开始前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠，接种前用75％医用酒精消毒接种部位皮肤，每只小鼠在右后背皮下接种0.1mL(含2*106个细胞)Ba/F3 KIF5B-RET细胞。当肿瘤体积达到60-200mm3时开始分组给药，每组5只。各受试化合物每天口服给药2次、持续14天。每周2次测量肿瘤体积、称量小鼠体重，并计算肿瘤TGI(％)，并计算肿瘤TGI(％)。
4.数据处理：
肿瘤体积(mm3)，计算公式为：V＝0.5*D*d*d，其中D和d分别是肿瘤的长径和短径。
TGI(％)的计算：
当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％；
当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
5.实验结果：
表9药效参数
Figure BDA0004070643960002211
Figure BDA0004070643960002221
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle QD x 3w组(即对照组)相应时间的肿瘤体积
6.实验结论：
以上数据显示，口服连续给药14天后，本发明实施例化合物能显著抑制Ba/F3KIF5B-RET裸小鼠移植瘤的生长。
五、关于人骨髓样甲状腺癌细胞TT的皮下异种移植肿瘤模型的药效实验
1.实验目的：
以BALB/c裸小鼠为受试动物，采用人骨髓样甲状腺癌细胞TT异种移植瘤模型进行体内药效实验，评价受试化合物抗肿瘤作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
Co2培养箱(311，Thermo)；
高速冷冻离心机(Multifuge X3R，Thermo)；
自动细胞计数仪(Mini-006-0484，Cellometer)；
生物安全柜(1300 SERIES A2，Thermo)；
电子天平(JJ300Y，常熟双杰)；
游标卡尺(0-150mm/0.01mm，日本三丰)。
2.2试剂：
F-12K(21127-022，Gibco)；
胎牛血清(FBS)(10099-141，Gibco)；
请链霉素双抗(PS)(SV30010，Hyclone)。
3.实验动物：
BALB/c裸鼠小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22g，由上海灵畅生物科技有限公司提供。
4.受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
5.实验操作：
5.1细胞培养：
TT细胞体外单层培养，培养条件为：F-12K培养基中加20％热灭活胎牛血清和1％青霉素-链霉素双抗，37℃、5％CO2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行消化处理传代。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，接种。
5.2肿瘤接种：
细胞TT在对数生长期的时候长满收集，保证活力在90％以上。将含有约1x107个TT细胞的0.2mL细胞悬液(细胞悬于基础F-12K培养基中并加入50％Matrigel)皮下接种于每只小鼠的右后背肿瘤平均体积达到约150-200mm3时开始分组给药。
5.3实验分组和给药：
1.分组当天为第0天(D0)。BID给药间隔6-8h/18-16h。第一次给药于D0天下午，最后一次给药于D21天上午。
2.给药容积：根据裸小鼠体重10μL/g。
动物饲养：动物到达后在实验环境饲养7天后开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼5只)。
动物分组：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组(随机分组设计)，每组5只。
观察：每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察药物对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量两次体重或每隔一天测量)，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用。
实验指标：每周两次游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝a×b2/2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评。TGI(％)＝(1-(TVTreatment/Dx-TVTreatment/D1)/(TVControl/Dx-TVControl/D1))×100％。肿瘤抑瘤疗效用TGI＝(1-(TWcontrol-TWtreatment)/TWcontrol×100％。TGI≥58％说明受试物能有效抑制肿瘤生长，TGI≥90％说明受试物能够非常有效地抑制肿瘤生长。
5.4数据分析：
T检验用于两组间比较。三组或多组间比较用one-way ANOVA。如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后再进行多重比较。用GraphPadPrism 5.0进行所有数据分析。
6.实验结果：
表10药效参数
Figure BDA0004070643960002241
7.实验结论：
以上数据显示，口服连续给药21天后，本发明实施例化合物能显著抑制甲状腺癌细胞TT裸小鼠移植瘤的生长。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (27)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0004070643950000011
其中：
X1～X6各自独立地选自C、N、CR5、CRaaRbb或NRaa；
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的R3链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1S(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)mRcc、-(CH2)n1S(O)(＝NRcc)(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1P(O)RccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)mRdd中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3、4或5；
z为0、1、2、3、4、5或6；
m为0、1或2；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(II)所示：
Figure FDA0004070643950000041
其中：
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R6选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
w为0、1、2、3、4、5或6；
环A、环B、X1～X5、L、R2～R3、Raa～Ree、y、z、n1、n2和m如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(III)所示：
Figure FDA0004070643950000051
其中：
X3选自N或CR5；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
环A、环B、环C、L、R2、R3、R6～R7、Raa～Rbb、p、y、z、w、n1、n2和m如权利要求2所述。
4.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(IV)所示：
Figure FDA0004070643950000052
其中：
R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
q为0、1、2、3或4；
环B、环C、X1～X5、L、R3、R6～R7、p、z和w如权利要求1所述。
5.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(V)所示：
Figure FDA0004070643950000061
其中：
M1和M2各自独立地选自CRaa或N；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
s为0、1、2、3、4或5；
环A、环B、X1～X5、L、R2、R3、R7、Raa、Rbb、p、y、z、n1、n2和m如权利要求2所述。
6.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(VI)所示：
Figure FDA0004070643950000062
其中：
G1和G2各自独立地选自CRaa或N；
R10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
t为0、1、2、3或4；
环A、环C、X1～X5、L、R2、R6～R7、Raa、p、y和w如权利要求2所述。
7.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(VII)所示：
Figure FDA0004070643950000071
其中：
环B、环C、X3、L、R6、R7、p和w如权利要求3所述；
R3、R8、z和q如权利要求4所述。
8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(VIII)所示：
Figure FDA0004070643950000072
其中：
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
G1和G2各自独立地选自CRaa或N；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1S(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)mRcc、-(CH2)n1S(O)(＝NRcc)(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1P(O)RccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)mRdd中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
t为0、1、2或3；
z为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2或3；且
q为0、1、2、3或4。
9.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(IX)所示：
Figure FDA0004070643950000091
其中：
X3、L、R7和p如权利要求3所述；
R8和q如权利要求4所述；
M1、M2、R9和s如权利要求5所述；
G1、G2、R10和t如权利要求6所述。
10.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(X)所示：
Figure FDA0004070643950000101
其中：
G2选自CRaa或N；
M2选自CRaa或N；
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
R7选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
R10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb、Rcc、Rdd和Ree中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
s为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3或4；且
p为0、1、2、或4。
11.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(XI)或(XI-A)所示：
Figure FDA0004070643950000121
其中：
R12选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R13选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C三C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rdd、-(CH2)n1ORdd、-(CH2)n1S(CH2)n2Rdd、-(CH2)n1C(O)Rdd、-(CH2)n1C(O)ORdd、-(CH2)n1S(O)mRdd、-(CH2)n1S(O)(＝NRdd)(CH2)n2Ree、-(CH2)n1NRddRee、-(CH2)n1P(O)RddRee、-(CH2)n1C(O)NRddRee、-(CH2)n1NRddC(O)Ree和-(CH2)n1NRddS(O)mRee中的一个或多个取代基所取代；
R12自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R15和R16各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)n1ORaa；
L、R11、Raa～Ree、n1、n2和m如权利要求10所述。
12.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(XII)所示：
Figure FDA0004070643950000131
其中：
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2(CRaaRbb)m-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
M1和M2各自独立地选自CRaa或N；
X1和X2各自独立地选自C、CRaa或N；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1S(CH2)n2Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
R11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)mRaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)RaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)mRbb；
z为0、1、2、3、4或5；
s为0、1、2、3、4或5；
R12～R14、Raa～Ree、n1、n2和m如权利要求11所述。
13.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(IX-B)所示：
Figure FDA0004070643950000141
其中：
M3选自键、-O-、-S-、-NH-或-NCH3-；
R18和R19各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，优选氢或甲基；
或者，R18和R19连同它们所连接的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选C3-6环烷基或含有1-2个氧原子、氮原子或硫原子的3-7元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、双环[1，1，1，]戊烷或1-氨亚基-1-氧代噻喃，其中所述的C3-8环烷基或3-12元杂环基，任选进一步被选自氢、C1-6烷基、羟基、氰基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R20选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，优选氢、氰基或氨基；
R24和R25各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n1ORaa，优选氢或甲基；
或者，R24和R25连同它们所连接的碳原子以及G2形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选氮杂环丁烷基；
r为0、1或2；
L、G2、M1、M2、R9和s如权利要求13所述。
14.根据权利要求13所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，通式(IX-B)中R18和R19各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，优选氢、甲基、乙炔基、氨基、氰基或羟基；
或者，R18和R19连同它们所连接的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，优选C3-6环烷基或含有1-2个氧原子、氮原子或硫原子的3-7元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃、双环[1，1，1，]戊烷或1-氨亚基-1-氧代噻喃，其中所述的C3-8环烷基和3-12元杂环基，任选进一步被选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-6羟烷基和-(CH2)n1C(O)NRaaRbb中的一个或多个取代基所取代；
R20选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，优选氢、甲基、乙炔基、氨基、氰基或羟基。
15.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(X)进一步为通式(XIII)所示：
Figure FDA0004070643950000151
其中：
R11选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R13选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O(CH2)n1(CRaaRbb)mRcc或
Figure FDA0004070643950000152
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或者，Rc和Rd与相邻的碳原子形成C3-8环烷基，任选地被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基取代；
M1和M2各自独立地选自-N-或-CH-；
R16选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
K为0、1或2的整数；
n1为1、2或3的整数；
m为1、2或3的整数。
16.根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，
R11选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基或C1-3烷基；
R13选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OCH2CRaaRbbRcc或
Figure FDA0004070643950000161
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；
Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
或者，Rc和Rd与相邻的碳原子形成C3-6环烷基，任选地被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代；
M1为-N-、M2为-CH-，或者M1为-CH-、M2为-N-；
R16选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘或卤素。
17.根据权利要求13所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，
Figure FDA0004070643950000171
选自
Figure FDA0004070643950000172
Figure FDA0004070643950000173
18.根据权利要求13所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述通式(I)进一步为通式(IX-D)所示：
Figure FDA0004070643950000174
其中：
R23选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa或-(CH2)n1Raa，优选羟基、氰基或C1-6羟烷基；
L、G2、M1、M2、M3、R9、Raa、s和n1如权利要求13所述。
19.根据权利要求18所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，所述R23选自羟基、氰基、C1-6羟烷基或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb。
20.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
环A选自如下基团：
Figure FDA0004070643950000181
环B选自如下基团：
Figure FDA0004070643950000182
环C选自如下基团：
Figure FDA0004070643950000183
21.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
L选自键、-(CH2)n1CRaaRbb-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)m(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRcc(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(O)(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaa(CH2)n2-；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氧代基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、C3-8环烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或卤素；
R3选自氢、C1-6烷基或氨基；或者，任意两个相邻或不相邻的R3链接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基；
R4选自C1-6烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氰基、-C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1P(O)RaaRbb；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb；
R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(C三C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbbb、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、C3-8环烷基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢或卤素；
R9选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-ORaa；
R10选自氢、C1-6烷基或氨基；
或者，任意两个相邻或不相邻的R10链接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基；
R11选自氰基、-(CH2)n1P(O)RaaRbb或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；
R12选自氢、C1-6烷基或卤素；
R13选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(C≡C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(C＝C)n1(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2(CRaaRbb)mC(O)NHRcc、-(CH2)n1S(CH2)n2(CRaaRbb)mRcc、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)mRaa、-(CH2)n1O(CH2)n2S(O)(＝NRaa)(CH2)mRbb、-(CH2)n1O(CH2)n2Raa、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2CRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)(CH2)n2Rbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氢、C1-6烷基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、亚氨基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C3-8环烷基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R14选自氢或卤素；
R15选自氢或卤素；
R16选自氢、烷氧基或-ORaa；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、C3-8环烷基、3-12元杂环基或C6-14芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和C6-14芳基任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代基、亚氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、氧代基、亚氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
22.根据权利要求1～21中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物的具体结构如下：
Figure FDA0004070643950000201
Figure FDA0004070643950000211
Figure FDA0004070643950000221
Figure FDA0004070643950000231
Figure FDA0004070643950000241
23.一种制备权利要求13所述的通式(IX-B)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其中，包含以下步骤：
Figure FDA0004070643950000251
通式(IX-B1)与通式(IX-B2)发生反应，得到通式(IX-B)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
R28选自卤素、硼酸或硼酸酯；优选氟、氯、溴、碘、-B(OH)2或
Figure FDA0004070643950000252
R29选自选自卤素、硼酸或硼酸酯；优选氟、氯、溴、碘、-B(OH)2或
Figure FDA0004070643950000253
当R28为卤素时，R29选自硼酸或硼酸酯；
当R28选自硼酸或硼酸酯时，R29为卤素。
24.一种制备权利要求13所述的通式(IX-B)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其中，包含以下步骤：
Figure FDA0004070643950000254
通式(IX-B3)与通式(IX-B4)发生反应，得到通式(IX-B)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
R30选自卤素、羟基；优选氟、氯、溴、碘或羟基；更优选溴和羟基；
Pg选自氢、卤素或羟基保护基，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；
当Pg为羟基保护基时，选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、四氢呋喃基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选对甲苯磺酰基；
M3为-O-时，Pg选自氢或羟基保护基。
25.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～22中任一项所述的各通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
26.一种根据权利要求1～22中任一项所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求25所述的药用组合物在制备RET抑制剂相关药物中的应用。
27.一种根据权利要求1～22中任一项所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求25所述的药用组合物在制备用于治疗和/或预防非小细胞肺癌、纤维肉瘤、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状肿瘤、软组织肉瘤、高度实性肿瘤、乳腺肿瘤或结肠肿瘤相关疾病的药物中的应用。
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