TWI844244B

TWI844244B - 化合物的鹽、晶型、溶劑合物及水合物

Info

Publication number: TWI844244B
Application number: TW112102508A
Authority: TW
Inventors: 溫曉明; 程輝敏; 方磊
Original assignee: 大陸商深圳眾格生物科技有限公司
Priority date: 2022-01-19
Filing date: 2023-01-19
Publication date: 2024-06-01
Also published as: CN118613488A; WO2023143486A9; WO2023143486A1; TW202340201A

Abstract

本發明涉及6-(乙基氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-碳腈的鹽、晶型、溶劑合物或水合物，還涉及含有這些鹽、晶型、溶劑合物或水合物的藥物組合物，還涉及這些鹽、晶型、溶劑合物或水合物在製備用於治療RET相關疾病的藥物中的應用。

Description

化合物的鹽、晶型、溶劑合物及水合物

本申請是以CN申請號為202210111424.X，申請日為2022年1月29日的申請為基礎，並主張其優先權，該CN申請的揭露內容在此作為整體引入本申請中。

本發明屬於醫藥技術領域，涉及6-(乙基氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-碳腈的鹽、晶型、溶劑合物或水合物，還涉及含有這些鹽、晶型、溶劑合物或水合物的藥物組合物，還涉及這些鹽、晶型、溶劑合物或水合物在製備用於治療RET相關疾病的藥物中的應用。

WO2021115457A揭露了一種高特異性的、高效抑制野生型、融合性及突變型（包括但不限於G804和G810）RET激酶的化合物，具有式I所示結構，

該化合物的化學名稱為：6-(乙基氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-碳腈。需要進一步研發該化合物以改善該化合物的理化性質，如熔點、穩定性、溶解度以及生物利用度等，並獲得適用於製備藥物製劑的晶體形式。

本發明提供一種式I所示化合物的晶型、鹽、溶劑合物或水合物。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含所述的式I所示化合物的晶型、鹽、溶劑合物或水合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

本發明還提供所述的式I所示化合物的晶型、鹽、溶劑合物或水合物在製備用於治療RET相關疾病的藥物中的應用。

本發明還提供所述的藥物組合物在製備用於治療RET相關疾病的藥物中的應用。發明詳述

本發明提供式I所示化合物的晶型I，其特徵在於，使用 Cu-Kα 輻射，其以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在15.3°±0.2°、15.61°±0.2°和22.16°±0.2°處具有衍射峰，

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在6.71°±0.2°、8.68°±0.2°和13.4°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在14.49°±0.2°、17.34°±0.2°和21.04°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°、29.41°±0.2°和29.86°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在12.35°±0.2°、16.43°±0.2°、16.72°±0.2°、17.5°±0.2°、17.85°±0.2°、19.25°±0.2°和19.93°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°和21.04°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°、21.04°±0.2°、9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°和29.41°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°、21.04°±0.2°、9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°、29.41°±0.2°、12.35°±0.2°、16.43°±0.2°、16.72°±0.2°、17.5°±0.2°、17.85°±0.2°、19.25°±0.2°和19.93°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖 1 基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I的DSC曲線在175~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I的TGA曲線與圖2基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I的DSC曲線與圖3基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I為非溶劑合物。根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I為無水晶型。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I的晶胞參數為：a=13.4624(2) Å、 b=16.1538(2) Å、 c=11.6605(2) Å、 α=γ= 90°、β=99.8420(10)°，空間群為 P2 ₁/ c。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型I的晶胞參數為：

晶型I
經驗式	C ₂₇H ₂₈N ₈O
相對分子品質	480.57
溫度	299.73(10) K
波長	1.54184 Å
晶系	Monoclinic
空間群	P2 ₁/ c
晶胞參數	a = 13.4624(2) Å	α= 90°
b = 16.1538(2) Å	β= 99.8420(10)°
c = 11.6605(2) Å	γ= 90°
體積	2498.48(7)Å3
Z	4

本發明還提供式I所示化合物的一水合物，其中式I所示化合物與水的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°和29.51°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°和23.99°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°和26.73°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°和27.96°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.93°±0.2°、10.13°±0.2°、13.07°±0.2°、16.24°±0.2°、18.47°±0.2°、19.27°±0.2°和19.71°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°和23.99°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°和26.73°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°、26.73°±0.2°、9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°和27.96°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°、26.73°±0.2°、9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°、27.96°±0.2°8.93°±0.2°、10.13°±0.2°、13.07°±0.2°、16.24°±0.2°、18.47°±0.2°、19.27°±0.2°和19.71°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖 41 基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物的DSC曲線在170~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物的TGA曲線與圖42基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物的DSC曲線與圖43基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物的晶胞參數為：a=11.2944(2) Å、 b=11.4048(2) Å、 c=11.8672(2) Å、α= 112.572(2)°、β= 107.1220(10)°、γ= 102.2480(10)°，空間群為 P 。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一水合物的晶胞參數為：

一水合物
經驗式	C ₂₇H ₃₀N ₈O ₂
相對分子品質	498.59
溫度	299.62(10) K
波長	1.54184 Å
晶系	Triclinic
空間群	P
晶胞參數	a = 11.2944(2) Å	α= 112.572(2)°
b = 11.4048(2) Å	β= 107.1220(10)°
c = 11.8672(2) Å	γ= 102.2480(10)°
體積	1254.06(4) Å3
Z	2

本發明還提供式I所示化合物的乙醇溶劑合物，其中式I所示化合物與乙醇的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°和22.32°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°和27.82°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°和25.41°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在9.41°±0.2°、10.7°±0.2°、11.73°±0.2°、14.37°±0.2°、15.13°±0.2°、15.57°±0.2°、16.57°±0.2°、17.03°±0.2°、17.91°±0.2°、18.26°±0.2°和19.81°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°和27.82°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°、27.82°±0.2°、12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°和25.41°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°、27.82°±0.2°、12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°、25.41°±0.2°、9.41°±0.2°、10.7°±0.2°、11.73°±0.2°、14.37°±0.2°、15.13°±0.2°、15.57°±0.2°、16.57°±0.2°、17.03°±0.2°、17.91°±0.2°和18.26°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖 16 基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物的DSC曲線在175~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物的TGA曲線與圖17基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物的DSC曲線與圖18基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物的晶胞參數為：a=14.6676(2) Å、 b=16.0727(2) Å、 c=11.9029(2) Å、α=γ= 90°、β=97.423(2)°，空間群為 P2 ₁/ c。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙醇溶劑合物的晶胞參數為：

乙醇溶劑合物
經驗式	C ₂₉H ₃₄N ₈O ₂
相對分子品質	526.64
溫度	299.75(10) K
波長	1.54184 Å
晶系	Monoclinic
空間群	P2 ₁/ c
晶胞參數	a = 14.6676(2) Å	α= 90°
b = 16.0727(2) Å	β= 97.423(2)°
c = 11.9029(2) Å	γ= 90°
體積	2782.57(7) Å3
Z	4

本發明還提供式I所示化合物的甲醇溶劑合物，其中式I所示化合物與甲醇的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°和24.52°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°和21.62°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°和27.92°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在6.6°±0.2°、6.77°±0.2°、8.66°±0.2°、10.68°±0.2°、10.75°±0.2°、11.84°±0.2°、14.41°±0.2°、15.5°±0.2°、15.71°±0.2°、15.91°±0.2°、16.27°±0.2°、16.51°±0.2°、16.86°±0.2°、18.22°±0.2°、18.49°±0.2°、19.02°±0.2°和19.29°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°和21.62°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°、21.62°±0.2°、8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°和27.92°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°、21.62°±0.2°、8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°、27.92°±0.2°、6.6°±0.2°、6.77°±0.2°、8.66°±0.2°、10.68°±0.2°、10.75°±0.2°、11.84°±0.2°、14.41°±0.2°、15.5°±0.2°、15.71°±0.2°、15.91°±0.2°、16.27°±0.2°、16.51°±0.2°、16.86°±0.2°、18.22°±0.2°、18.49°±0.2°、19.02°±0.2°和19.29°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖32基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物的DSC曲線在175~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物的TGA曲線與圖33基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物的DSC曲線與圖34基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，其中式I所示化合物與乙腈的摩爾比為約1:0.5。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°和21.72°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°和28.6°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在18.2°±0.2°、18.55°±0.2°、22.42°±0.2°和29.92°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°、21.72°±0.2°、8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°和28.6°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°、21.72°±0.2°、8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°、28.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.55°±0.2°、22.42°±0.2°和29.92°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖6基本上相同，

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的DSC曲線在175~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物1的TGA曲線與圖7基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲醇溶劑合物1的DSC曲線與圖8基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的晶胞參數為：a=13.3231(2) Å、 b=16.1220(2) Å、 c=12.0723(2) Å、α=γ= 90°、β=99.0890(10)°，空間群為 P2 ₁/ c。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的晶胞參數為

乙腈溶劑合物1
經驗式	C ₂₈H ₂₈N _8.50O
相對分子品質	499.59
溫度	299.96(10) K
波長	1.54184 Å
晶系	Monoclinic
空間群	P2 ₁/ c
晶胞參數	a = 13.3231(2) Å	α= 90°
b = 16.1220(2) Å	β= 99.0890(10)°
c = 12.0723(2) Å	γ= 90°
體積	2560.51(7) Å3
Z	4

本發明還提供式I所示化合物的DMSO溶劑合物，其中式I所示化合物與DMSO的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°和26.03°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°和27.08°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在14.18°±0.2°、15.38°±0.2°、15.73°±0.2°、18.37°±0.2°、22.88°±0.2°和28.52°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°、26.03°±0.2°、8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°和27.08°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°、26.03°±0.2°、8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°、27.08°±0.2°、14.18°±0.2°、15.38°±0.2°、15.73°±0.2°、18.37°±0.2°、22.88°±0.2°和28.52°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖13基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物的DSC曲線在175~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物的TGA曲線與圖14基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的DMSO溶劑合物的DSC曲線與圖15基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的甲酸溶劑合物，其中式I所示化合物與甲酸的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°和22.51°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°和28.03°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.69°±0.2°、13.01°±0.2°、15.34°±0.2°、17.71°±0.2°、23.02°±0.2°、23.47°±0.2°、23.84°±0.2°和25.25°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°、22.51°±0.2°、9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°和28.03°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°、22.51°±0.2°、9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°、28.03°±0.2°、8.69°±0.2°、13.01°±0.2°、15.34°±0.2°、17.71°±0.2°、23.02°±0.2°、23.47°±0.2°、23.84°±0.2°和25.25°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖20基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物的TGA曲線與圖21基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸溶劑合物的DSC曲線與圖22基本相同。

本發明提供式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，其中式I所示化合物與甲酸乙酯的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.77°±0.2°、7.76°±0.2°、9.55°±0.2°、15.54°±0.2°和26.03°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在16.61°±0.2°、21.46°±0.2°、25.56°±0.2°和28.91°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.77°±0.2°、7.76°±0.2°、9.55°±0.2°、15.54°±0.2°、26.03°±0.2°、16.61°±0.2°、21.46°±0.2°、25.56°±0.2°和28.91°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖23基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物的TGA曲線與圖24基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物的DSC曲線與圖25基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，其中式I所示化合物與乙二醇甲醚的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°和11.34°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°和24.19°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在10.89°±0.2°、21.04°±0.2°、21.41°±0.2°、26.44°±0.2°和27.02°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°、11.34°±0.2°、6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°和24.19°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°、11.34°±0.2°、6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°、24.19°±0.2°、10.89°±0.2°、21.04°±0.2°、21.41°±0.2°、26.44°±0.2°和27.02°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖26基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物的TGA曲線與圖27基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物的DSC曲線與圖28基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°和22.2°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在13.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°和21.06°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°和29.92°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在17.07°±0.2°、20.2°±0.2°和23.49°±0.2°處具有衍射峰。

本發明還提供式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°和21.06°±0.2°處具有衍射峰。

本發明還提供式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°、21.06°±0.2°、4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°和29.92°±0.2°處具有衍射峰。

本發明還提供式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°、21.06°±0.2°、4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°、29.92°±0.2°、17.07°±0.2°、20.2°±0.2°和23.49°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型II，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖29基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型II的TGA曲線與圖30基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的晶型II的DSC曲線與圖31基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，其中式I所示化合物與正丙醇的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°和24.69°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°和27.72°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°和22.84°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在10.52°±0.2°、17.73°±0.2°、18.8°±0.2°和27.2°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°和27.72°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°、27.72°±0.2°、13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°和22.84°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°、27.72°±0.2°、13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°、22.84°±0.2°、10.52°±0.2°、17.73°±0.2°、18.8°±0.2°和27.2°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖35基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物的DSC曲線在175~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物的TGA曲線與圖36基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的正丙醇溶劑合物的DSC曲線與圖37基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，其中式I所示化合物與乙二醇二甲醚的摩爾比為約1:1。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°和11.3°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在21.39°±0.2°、20.49°±0.2°和26.96°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.46°±0.2°、10.83°±0.2°、14.39°±0.2°、14.51°±0.2°、15.3°±0.2°、15.59°±0.2°、15.79°±0.2°、16.84°±0.2°、18.24°±0.2°和19.71°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°、11.3°±0.2°、21.39°±0.2°、20.49°±0.2°和26.96°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°、11.3°±0.2°、21.39°±0.2°、20.49°±0.2°、26.96°±0.2°、8.46°±0.2°、10.83°±0.2°、14.39°±0.2°、14.51°±0.2°、15.3°±0.2°、15.59°±0.2°、15.79°±0.2°、16.84°±0.2°、18.24°±0.2°和19.71°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖38基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物的TGA曲線與圖39基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物的DSC曲線在170~185℃範圍內具有吸熱峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物的DSC曲線與圖40基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的草酸鹽。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°和22.73°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在5.82°±0.2°、25.45°±0.2°和27.61°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°和24.24°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.71°±0.2°、10.83°±0.2°、11.57°±0.2°、17.21°±0.2°、19.87°±0.2°、23.23°±0.2°、26.73°±0.2°、27.06°±0.2°和29.14°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°和27.61°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°、27.61°±0.2°、15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°和24.24°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°、27.61°±0.2°、15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°、24.24°±0.2°、8.71°±0.2°、10.83°±0.2°、11.57°±0.2°、17.21°±0.2°、19.87°±0.2°、23.23°±0.2°、26.73°±0.2°、27.06°±0.2°和29.14°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖45基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽的TGA曲線與圖46基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的草酸鹽的DSC曲線與圖47基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的磷酸鹽。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°和24.52°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°和25.1°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在12.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.07°±0.2°、22.28°±0.2°、22.63°±0.2°、25.56°±0.2°和28.23°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°、24.52°±0.2°、12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°和25.1°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°、24.52°±0.2°、12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°、25.1°±0.2°、12.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.07°±0.2°、22.28°±0.2°、22.63°±0.2°、25.56°±0.2°和28.23°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖49基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽的TGA曲線與圖50基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的磷酸鹽的DSC曲線與圖51基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的二富馬酸鹽。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°和23.23°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°和28.89°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在11.36°±0.2°、12.62°±0.2°、25.7°±0.2°、27.57°±0.2°和30.48°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°、23.23°±0.2°、8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°和28.89°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°、23.23°±0.2°、8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°、28.89°±0.2°、11.36°±0.2°、12.62°±0.2°、25.7°±0.2°、27.57°±0.2°和30.48°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖53基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽的TGA曲線與圖54基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的二富馬酸鹽的DSC曲線與圖55基本相同。

本發明還提供式I所示化合物的一富馬酸鹽。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°和22.42°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°和24.88°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在13.18°±0.2°、13.44°±0.2°、14.82°±0.2°、15.11°±0.2°、19.75°±0.2°、24.55°±0.2°、25.64°±0.2°、26.58°±0.2°和27.33°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°、22.42°±0.2°、11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°和24.88°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°、22.42°±0.2°、11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°、24.88°±0.2°、13.18°±0.2°、13.44°±0.2°、14.82°±0.2°、15.11°±0.2°、19.75°±0.2°、24.55°±0.2°、25.64°±0.2°、26.58°±0.2°和27.33°±0.2°處具有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖57基本上相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽的TGA曲線與圖58基本相同。

根據本發明的一個實施方案，該式I所示化合物的一富馬酸鹽的DSC曲線與圖59基本相同。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙腈溶劑合物、DMSO溶劑合物、甲酸溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙二醇甲醚溶劑合物、晶型II、正丙醇溶劑合物、乙二醇二甲醚溶劑合物、草酸鹽、磷酸鹽、二富馬酸鹽和/或一富馬酸鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

根據本發明的一個實施方案，本發明所述的藥物組合物中包含有效量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙腈溶劑合物、DMSO溶劑合物、甲酸溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙二醇甲醚溶劑合物、晶型II、正丙醇溶劑合物、乙二醇二甲醚溶劑合物、草酸鹽、磷酸鹽、二富馬酸鹽和/或一富馬酸鹽。

本發明還提供所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙腈溶劑合物、DMSO溶劑合物、甲酸溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙二醇甲醚溶劑合物、晶型II、正丙醇溶劑合物、乙二醇二甲醚溶劑合物、草酸鹽、磷酸鹽、二富馬酸鹽或一富馬酸鹽在製備用於治療RET相關疾病的藥物中的應用。

本發明還提供所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙腈溶劑合物、DMSO溶劑合物、甲酸溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙二醇甲醚溶劑合物、晶型II、正丙醇溶劑合物、乙二醇二甲醚溶劑合物、草酸鹽、磷酸鹽、二富馬酸鹽或一富馬酸鹽在製備用於抑制細胞或受試者中的RET激酶活性的藥物中的用途。

本發明還提供所述的藥物組合物在製備用於治療RET相關疾病的藥物中的應用。

本發明還提供所述的藥物組合物在製備用於抑制細胞或受試者中的RET激酶活性的藥物中的用途。

本發明還提供治療RET相關疾病的方法，包括給與受試者有效劑量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙腈溶劑合物、DMSO溶劑合物、甲酸溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙二醇甲醚溶劑合物、晶型II、正丙醇溶劑合物、乙二醇二甲醚溶劑合物、草酸鹽、磷酸鹽、二富馬酸鹽或一富馬酸鹽。

本發明還提供治療RET相關疾病的方法，包括給與該受試者有效劑量的所述的藥物組合物。

本發明還提供抑制細胞中的RET激酶活性的方法，包括將有效劑量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙腈溶劑合物、DMSO溶劑合物、甲酸溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙二醇甲醚溶劑合物、晶型II、正丙醇溶劑合物、乙二醇二甲醚溶劑合物、草酸鹽、磷酸鹽、二富馬酸鹽、一富馬酸鹽或該藥物組合物與該細胞接觸。

本發明還提供抑制受試者中的RET激酶活性的方法，包括給與受試者有效劑量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙腈溶劑合物、DMSO溶劑合物、甲酸溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙二醇甲醚溶劑合物、晶型II、正丙醇溶劑合物、乙二醇二甲醚溶劑合物、草酸鹽、磷酸鹽、二富馬酸鹽、一富馬酸鹽或該藥物組合物。

根據本發明的一個實施方案，該藥物用於治療與RET相關疾病的下述失調：RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表現或活性或水準失調。

進一步的，RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表現或活性或水平失調為該RET基因中的一個或多個點突變引起，該RET基因中的一個或多個點突變為能夠引起RET蛋白質在以下胺基酸位置發生一個或多個胺基酸取代或缺失的突變：378、385、618、620、630、631、633、804、810、883、918。

進一步的，RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表現或活性或水準失調為RET基因融合體引起；該RET基因融合體選自：KIF5B-RET、CDC6-RET、NCOA4-RET、CLIP1-RET、ERC1-RET、RUFY3-RET、TFG-RET、PRKAR1A-RET和KTN1-RET中的至少一種。

根據本發明的一個實施方案，該RET相關疾病包括腫瘤和腸躁症。

根據本發明的一個實施方案，本發明所述的RET相關疾病包括編碼RET激酶的基因異常(基因融合、突變等)引起多種疾病，包括甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)、先天性巨結腸、肺腺癌、腸躁症、非小細胞肺癌、多發性內分泌腺瘤2型(MEN2)等。

進一步的，該基因融合選自KIF5B-RET、CDC6-RET、NCOA4-RET、CLIP1-RET、ERC1-RET、RUFY3-RET、TFG-RET、PRKAR1A-RET和KTN1-RET中的至少一種。

進一步的，該突變為能夠引起RET蛋白質在以下胺基酸位置發生一個或多個胺基酸取代或缺失的突變：378、385、618、620、630、631、633、804、810、883、918。

根據本發明的一個實施方案，該RET相關疾病選自肺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓樣癌、分化的甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸道黏膜的神經節瘤病以及子宮頸癌中的至少一種。術語定義

如本文中所使用的，用於限定圖的術語“基本上相同”旨在表示，考慮到本領域可接受的偏差，本領域技術人員認為所述圖與參考圖相同。這種偏差可能是由本領域已知的與儀器、操作條件和人為因素等有關的因素引起。例如，本領域技術人員可以理解，藉由差示掃描量熱法（DSC）測量的吸熱起始和峰值溫度可以隨實驗而顯著變化。在一些實施方案中，當兩個圖的特徵峰的位置的變化不超過±5％、±4％、±3％、±2％或±1％時，則為認為這兩個圖基本上相同。例如，本領域技術人員可以容易地鑒定兩個X射線衍射圖譜或兩個DSC圖譜是否基本上相同。在一些實施方案中，當兩個X射線衍射圖譜的特徵峰的2θ角度變化不超過±0.3°、±0.2°或±0.1°時，認為該X射線衍射圖譜基本相同。

如本文中所使用的，術語“有效量”是指足以實現所需治療或預防效果的量，例如，實現減輕與待治療疾病（例如RET相關疾病）相關的症狀的量，或者能夠有效避免、減少、阻止或延遲疾病（例如RET相關疾病）的發生的量。測定這樣的有效量在本領域技術人員的能力範圍之內。一般而言，本發明所述的式I所示化合物的鹽、溶劑合物或水合物用於治療的日劑量可為大約1～1000毫克。

如本文中所使用的，術語“治療”目的是緩解、減輕、改善或消除所針對的疾病狀態或病症。如果受試者按照本文所述方法接受了治療量的該共晶或藥物組合物，該受試者一種或多種指徵和症狀表現出可觀察到的和/或可檢測出的降低或改善，則受試者被成功地“治療”了。還應當理解，的疾病狀態或病症的治療不僅包括完全地治療，還包括未達到完全地治療，但實現了一些生物學或醫學相關的結果。

如本文中所使用的，術語“約”應理解為在本領域的正常公差範圍內，例如約可理解為在該值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以內。除非另外根據上下文顯而易見，否則本文提供的所有數值都由術語“約”修飾。

如本文中所使用的，術語“藥學上可接受的載體或賦形劑”是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、附加物或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類和/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或併發症。

在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限於無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當該藥物組合物藉由靜脈內給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用於注射液。適合的賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。該組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑、pH緩衝劑、防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、增溶劑、滲透壓調節劑、著色劑等。口服製劑可以包含標準載體，例如黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑等。

本發明所述的藥物組合物可以藉由本領域公知的方法進行施用，例如但不限於以下面的任意方式施用：口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌內，腹膜內，鞘內，心室內，胸骨內和顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中較佳口服、肌內或靜脈內注射給藥方式。

對於這些給藥途徑，可以適合的劑型給藥本發明的藥物組合物。

該劑型可為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑，包括但不限於片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、混懸劑、酏劑、糖漿劑。

本發明所述的藥物組合物可以藉由本領域熟知的任何方法來製備，例如藉由混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、凍乾等處理來製備。有益效果

本發明提供的式I所示化合物的鹽、晶型、溶劑合物或水合物具有以下一項或多項優點： 1) 耐高溫； 2) 耐高濕； 3) 耐光照； 4) 穩定性好； 5) 吸濕性低； 6) 溶解度高； 7) 體外溶出度高； 8) 體內相對生物利用度高。

下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例和實驗例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例和試驗例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行，所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以藉由市購獲得的常規產品。

本發明實施例所用式I所示化合物可以參考WO2021115457A實施例62記載的方法製備獲得。檢測方法

採用核磁共振（NMR）確定化合物的結構。將固體樣品溶解於氘代二甲亞碸（DMSO-d ₆）溶劑中，在Bruker AVANCE-III（Bruker，GER）上進行核磁分析。

採用德國Bruker D8 Advance X射線多晶衍射儀測定X射線粉末衍射（XRPD）圖譜。檢測條件：Cu靶Ka，電壓40KV，電流40mA，測試角度3-45°，步長0.02 º，曝光時間為0.12秒。

採用日本理學（Rigaku）SuperNova X射線單晶衍射儀，用Cu靶照射（SXRD），對單晶進行結構解析。

採用TA Discovery 2500差式量熱掃描器（美國TA儀器公司）進行差示掃描量熱分析（DSC）。精確稱取1~2 mg樣品，置於紮孔的DSC Tzero樣品盤中，以10 °C/min的速率加熱樣品至最終溫度，爐內氮氣吹掃速度為50 mL/min。

採用Discovery TGA 55熱重分析儀（美國TA儀器公司）進行熱重分析（TGA）。將2~5 mg樣品置於已平衡的開口鋁制樣品盤中，在熱重分析儀的加熱爐內自動稱量，以10 °C/min的速率加熱樣品至最終溫度，樣品處氮氣吹掃速度為60 mL/min，天平處氮氣吹掃速度為40 mL/min。

採用DVS Intrinsic動態水分吸附儀（DVS，英國SMS公司）分析晶型的吸濕性。在25°C的溫度下，採用梯度模式進行測試，濕度變化為50%-95%-0%-50%，在0%至90%範圍內每個梯度的濕度變化量為10%，梯度終點採用dm/dt方式進行判斷，以dm/dt小於0.002%並維持10分鐘為梯度終點。

採用美國沃特世（Waters）Acquity Arc液相色譜儀分析樣品的純度。

實驗條件：

色譜柱	Waters Cortecs C18 4.6 x 150 mm, 2.7 µm
流動相	A：0.1 %三氟乙酸的水溶液 B：0.1 %三氟乙酸的乙腈溶液
梯度	時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	95	5
3	95	5
15	50	50
18	10	90
21	10	90
21.1	95	5
25	95	5
流速	1.0 mL/min
檢測波長	230 nm
柱溫	30 ºC
進樣量	5 μL
稀釋液	0.1 %三氟乙酸的水溶液

實施例1 式I所示化合物的晶型I

稱取20 mg式I所示化合物，置於4 mL EP管中，室溫加入0.5 mL二氧六環使之完全溶解，再滴加6.0 mL甲基叔丁醚，攪拌一段時間後，析出固體，將析出的固體離心分離，在室溫真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的晶型I。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖1所示。經檢測，所得白色固體為晶體形式，即本申請式I所示化合物的晶型I，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖2所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖3所示。對其進行NMR檢測，所得NMR圖譜如圖4所示。

式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表1所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表1

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.71	13.18071	26.0
8.68	10.21388	23.3
9.49	9.34249	12.5
12.35	7.20379	5.8
13.40	6.64863	20.9
14.49	6.15863	28.4
15.30	5.83734	29.6
15.61	5.72389	32.3
16.43	5.44678	8.7
16.72	5.35445	5.0
17.34	5.16803	19.0
17.50	5.12353	9.6
17.85	5.02628	7.3
18.26	4.91762	15.9
18.68	4.80896	10.2
19.00	4.73307	10.6
19.25	4.67325	4.4
19.93	4.51989	9.5
20.12	4.47802	7.4
20.88	4.32234	7.6
21.04	4.29182	18.6
22.16	4.08372	100.0
22.86	3.96515	6.9
23.12	3.92414	7.0
23.47	3.86888	11.0
23.89	3.80359	7.7
24.42	3.72670	3.9
24.75	3.68002	6.0
25.35	3.59814	6.7
25.76	3.54493	4.4
26.15	3.49586	3.7
26.28	3.47904	3.4
26.96	3.39761	3.6
27.51	3.33549	8.2
27.72	3.31178	8.8
28.07	3.27380	15.9
28.52	3.22670	3.3
28.99	3.17917	4.0
29.16	3.16176	4.2
29.41	3.13700	10.7
29.86	3.09428	15.7
30.85	3.00420	2.5
31.43	2.95403	2.2
31.90	2.91530	2.5
33.44	2.79594	5.1
33.83	2.76757	2.9
33.94	2.75920	2.6
34.76	2.70227	2.0
35.32	2.66462	4.8
37.83	2.51196	2.6
38.39	2.48065	1.6
40.41	2.37635	1.9
42.44	2.28319	2.0
42.65	2.27393	2.0
44.53	2.19666	3.5

TGA曲線顯示式I所示化合物的晶型I在約150 °C有約0.6 %的失重，在大於或等於約300 °C時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的晶型I在約180.8 °C有熔融吸熱峰。NMR譜圖顯示式I所示化合物的結構沒有發生變化。結合熱分析資料，可以確定式I所示化合物的晶型I是無水晶型。單晶的製備：

稱取85.3 mg式I所示化合物於瓶中，加入2 mL二氯甲烷溶清，溶液用0.2微米尼龍濾膜過濾，將濾液轉移至10 mL乙醚中，將樣品瓶密封。室溫靜置3天後，溶液中得到便於單晶檢測尺寸（約50*50*50μM）的式I所示化合物的晶型I的晶體。

單晶結構解析資料如表2所示，原子位移橢球圖如圖5所示。表 2

實施例2 式I所示化合物的乙腈溶劑合物1

稱取20 mg式I所示化合物的晶型I置於10 mL EP管中，加入6.5 mL乙腈使固體溶解，將所得溶液敞口放置，於室溫下，在乾燥空氣吹掃下揮發，得到白色固體，即式I所示化合物的乙腈溶劑合物1。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖6所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖7所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖8所示。經檢測，所得白色固體為本申請式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，其中式I所示化合物與乙腈的摩爾比例約為1:0.5。

式I所示化合物的乙腈溶劑合物1，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表3所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表3

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.81	12.99347	48.9
8.79	10.07944	15.7
9.34	9.49667	6.2
10.81	8.21182	1.2
12.19	7.29423	2.7
13.53	6.58303	43.3
14.66	6.08674	19.1
14.93	5.97828	3.1
15.46	5.78004	46.0
15.92	5.61493	5.5
16.37	5.46564	4.4
17.52	5.11802	18.6
17.97	4.99472	3.5
18.20	4.93283	9.3
18.55	4.84298	11.0
18.96	4.74242	4.8
19.35	4.65067	4.4
19.87	4.53261	3.0
20.34	4.43291	14.8
21.29	4.24321	28.1
21.72	4.16359	100.0
22.42	4.04002	13.0
23.06	3.93352	6.0
23.45	3.87190	15.1
23.95	3.79488	8.2
24.71	3.68544	4.3
25.04	3.63989	6.4
25.37	3.59557	5.7
26.36	3.46952	3.8
26.83	3.41355	3.5
27.16	3.37512	8.6
27.43	3.34421	4.5
27.72	3.31178	16.7
28.60	3.21867	17.9
29.37	3.14078	7.9
29.92	3.08880	12.5
31.08	2.98389	2.4
31.42	2.95567	1.9
31.98	2.90896	2.1
32.72	2.85035	2.6
33.20	2.81331	6.4
33.59	2.78451	1.8
34.14	2.74538	3.8
35.11	2.67875	3.4
35.57	2.64817	2.4
36.66	2.58011	1.4
38.18	2.49240	2.6
39.64	2.41505	1.7
39.79	2.40718	1.7
40.51	2.37163	1.4
41.21	2.33838	1.7
42.12	2.29686	1.7
42.49	2.28065	3.6
42.84	2.26560	1.7
43.52	2.23712	1.7
44.67	2.19138	2.1

TGA曲線顯示式I所示化合物的乙腈溶劑合物1在加熱至約200 °C過程有約4.0 %的失重，在大於或等於約300 °C時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的乙腈溶劑合物1在約123.5°C有個小的吸熱峰，在約180.5 °C有熔融吸熱峰。單晶的製備

稱取84.7 mg式I所示化合物的晶型I至瓶中，加入20 mL乙腈，升溫至60 °C得到清液。將所得清液用硫酸鎂乾燥，然後用0.2微米尼龍濾膜過濾，將10 mL濾液放置在氮氣環境下揮發。溶劑部分揮發後得到適於單晶檢測尺寸（一般為50*50*50μm）的式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的晶體。

單晶結構解析資料如表4所示，原子位移橢球圖如圖9所示。表4

實施例3 式I所示化合物的乙腈溶劑合物2

參照實施例2記載的製備方法，製備得到式I所示化合物的乙腈溶劑合物2，其中式I所示化合物於乙腈的摩爾比例為1:0.5。對其進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖10所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖11所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖12所示。經檢測，式I所示化合物的乙腈溶劑合物2中式I所示化合物與乙腈的摩爾比例約為1:0.5。

式I所示化合物的乙腈溶劑合物2，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表5所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表5

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
8.85	10.01357	3.0
9.16	9.67641	100.0
9.57	9.26729	6.4
10.04	8.84066	1.6
12.48	7.12652	36.3
12.97	6.86387	1.2
14.82	6.02427	2.7
14.93	5.97828	2.4
15.65	5.71003	6.8
15.91	5.62161	5.8
16.24	5.51019	1.9
16.72	5.35445	3.8
17.81	5.03689	8.9
18.37	4.88747	15.0
19.19	4.68691	3.6
20.12	4.47802	3.8
20.40	4.42077	16.5
21.04	4.29182	2.3
21.52	4.19938	2.4
22.75	3.98438	1.6
22.96	3.94927	1.1
23.93	3.79778	2.3
24.17	3.76329	3.2
25.18	3.62149	13.2
26.17	3.49345	1.8
26.67	3.43198	3.7
27.28	3.36179	1.6
27.92	3.29056	1.4
28.46	3.23276	1.1
28.91	3.18698	1.0
29.47	3.13135	5.2
30.50	3.03528	0.6
31.14	2.97886	0.6
31.75	2.92807	0.8
32.62	2.85790	0.7
33.22	2.81185	0.9
34.10	2.74813	1.6
34.72	2.70491	0.4
37.25	2.54545	0.8
40.24	2.38491	1.1

TGA曲線顯示式I所示化合物的乙腈溶劑合物2在加熱至約140 ºC過程中有約4.0 %的失重，在大於或等於約280 ºC以上可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的乙腈溶劑合物2在約120.1 ºC出現吸熱峰，約135.5 ºC出現放熱峰，可能對應重結晶過程；在約180 ºC出現熔融峰。實施例4 式I所示化合物的DMSO溶劑合物

稱取20 mg 式I所示化合物的晶型I，加入1.0 mL二甲基亞碸於4 mL EP管中，室溫下磁力攪拌7天，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖13所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖14所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖15所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的DMSO溶劑合物，其中式I所示化合物與DMSO的摩爾比例約為1：1。

式I所示化合物的DMSO溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表6所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表6

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
8.38	10.56639	15.2
10.04	8.84066	7.8
10.58	8.39071	18.7
11.22	7.91676	42.7
12.06	7.37531	3.6
13.36	6.66763	18.6
14.18	6.29087	10.0
15.01	5.94803	3.6
15.38	5.80854	10.1
15.73	5.68251	10.5
16.43	5.44678	39.7
16.78	5.33638	6.6
17.40	5.15125	3.3
17.77	5.04755	5.7
17.89	5.01571	5.4
18.37	4.88747	11.0
18.55	4.84298	8.5
19.13	4.70066	6.1
19.48	4.61944	18.5
19.85	4.53687	17.9
20.08	4.48633	100.0
20.32	4.43697	38.3
20.69	4.36114	49.0
21.23	4.25432	71.1
21.50	4.20299	8.0
22.11	4.09394	9.6
22.46	4.03339	8.3
22.75	3.98438	16.2
22.88	3.96196	9.8
23.50	3.86284	6.1
23.99	3.78909	62.7
24.73	3.68273	4.4
25.14	3.62673	8.2
25.35	3.59814	7.8
25.49	3.58021	6.2
26.03	3.51042	32.0
26.81	3.41584	4.9
27.08	3.38408	14.9
27.72	3.31178	4.4
28.07	3.27380	4.7
28.52	3.22670	10.4
28.69	3.20869	7.5
29.04	3.17335	4.4
29.43	3.13512	3.6
29.65	3.11454	4.1
30.31	3.05288	3.7
30.68	3.01965	4.8
30.89	3.00079	4.1
31.49	2.94912	3.6
31.88	2.91688	4.0
32.41	2.87468	5.6
33.67	2.77884	4.5
34.10	2.74813	9.5
34.58	2.71422	4.8
36.49	2.59075	3.0
36.93	2.56379	4.2
37.23	2.54658	3.1
38.39	2.48065	3.1
39.33	2.43102	3.7
40.12	2.39067	5.1
40.24	2.38491	6.0
40.43	2.37540	4.5
41.00	2.34840	3.6
41.19	2.33929	3.0
42.90	2.26311	2.7
43.72	2.22917	3.2
44.57	2.19515	3.2

TGA曲線顯示式I所示化合物的DMSO溶劑合物在加熱至約200 ºC過程有約15.0 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的DMSO溶劑合物在約159.9 ºC和約179 ºC有吸熱峰。實施例5 式I所示化合物的乙醇溶劑合物

稱取16 mg式I所示化合物的晶型I於3.7 mL玻璃瓶中，加入3.0 mL乙醇，升溫至50 ºC，磁力攪拌1天，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的乙醇溶劑合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖16所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖17所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖18所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的乙醇溶劑合物，其中式I所示化合物與乙醇的摩爾比例約為1：1。

式I所示化合物的乙醇溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表7所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表7

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.21	14.24908	29.6
8.33	10.63985	36.3
9.41	9.41895	4.2
10.70	8.30028	14.0
11.73	7.58007	4.2
12.29	7.23744	19.2
13.48	6.61098	21.0
14.37	6.20754	14.0
15.13	5.90324	4.2
15.57	5.73782	4.8
16.20	5.52306	24.3
16.57	5.40328	14.2
17.03	5.25951	5.7
17.54	5.11253	18.8
17.91	5.01045	9.7
18.26	4.91762	11.8
19.02	4.72841	19.8
19.81	4.54542	16.0
20.71	4.35723	5.2
21.52	4.19938	24.1
22.32	4.05670	100.0
23.02	3.93980	9.2
23.56	3.85382	9.6
24.61	3.69908	8.4
24.88	3.66117	6.1
25.41	3.59043	17.1
25.91	3.52512	4.3
26.09	3.50313	4.7
26.71	3.42735	4.9
26.94	3.39988	4.4
27.26	3.36401	7.0
27.82	3.30113	20.7
28.01	3.28006	12.8
28.93	3.18503	4.5
29.39	3.13889	4.4
30.48	3.03703	2.7
31.32	2.96390	5.5
31.94	2.91212	4.9
32.64	2.85638	6.9
33.42	2.79738	2.4
34.60	2.71289	2.1
34.78	2.70095	2.2
35.22	2.67102	2.0
35.77	2.63569	1.9
36.16	2.61115	1.6
36.64	2.58129	2.9
37.62	2.52410	1.8
38.80	2.45861	1.9
39.44	2.42500	1.4
40.04	2.39452	1.6
41.89	2.30727	2.3
43.45	2.24032	2.0
43.68	2.23075	1.9
44.79	2.18688	1.9

TGA曲線顯示式I所示化合物的乙醇溶劑合物在加熱至約140 ºC過程有約7.0 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的乙醇溶劑合物在約84.2 ºC、約123.2 ºC有對應TGA失重的吸熱峰，在約180.9 ºC有熔融吸熱峰。單晶的製備

稱取92.6 mg式I所示化合物的晶型I至瓶中，加入20 mL乙醇，升溫至60 ºC得到懸浮液。取10 mL懸浮液，用0.2微米尼龍濾膜過濾，將濾液轉移至10 mL正庚烷中，將樣品瓶密封。室溫靜置1天後，溶液中得到適於單晶檢測的尺寸（一般為50*50*50μm）的式I所示化合物的乙醇溶劑合物晶體。

單晶結構解析資料如表8所示，原子位移橢球圖如圖19所示。表8

實施例6 式I所示化合物的甲酸溶劑合物

稱取20 mg式I所示化合物的晶型I於3.7 mL玻璃瓶中，加入1.0 mL甲酸丁酯和1.0 mL正庚烷，升溫至50ºC磁力攪拌3天，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的甲酸溶劑合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖20所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖21所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖22所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的甲酸溶劑合物，其中式I所示化合物與甲酸的摩爾比例約為1：2。

式I所示化合物的甲酸溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表9所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表9

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
5.95	14.85140	8.4
6.75	13.10517	6.8
8.19	10.81538	37.7
8.69	10.19122	14.0
9.55	9.28598	21.6
11.86	7.49436	6.3
12.56	7.08311	8.5
13.01	6.84371	17.7
13.65	6.52785	11.5
14.51	6.15055	13.2
15.34	5.82291	19.0
15.61	5.72389	22.3
15.91	5.62161	37.3
16.39	5.45934	12.1
16.90	5.30061	10.5
17.19	5.21335	10.4
17.38	5.15683	10.1
17.71	5.06363	14.3
18.35	4.89247	26.8
18.59	4.83321	41.9
19.17	4.69148	12.4
19.54	4.60619	7.3
19.77	4.55399	10.7
19.97	4.51145	8.6
20.69	4.36114	9.0
21.08	4.28427	11.7
22.20	4.07693	39.8
22.51	4.02348	100.0
23.02	3.93980	18.5
23.47	3.86888	14.3
23.84	3.81235	14.4
24.17	3.76329	12.1
24.55	3.70732	10.5
24.98	3.64784	9.3
25.25	3.61107	14.5
26.36	3.46952	5.3
26.58	3.44361	5.7
27.43	3.34421	7.1
28.03	3.27797	22.0
29.04	3.17335	6.9
29.41	3.13700	6.8
29.76	3.10345	7.7
30.17	3.06534	11.9
31.49	2.94912	5.0
31.94	2.91212	4.3
32.08	2.90108	4.0
32.72	2.85035	6.2
33.09	2.82209	4.4
33.51	2.79021	3.7
33.81	2.76897	4.2
34.25	2.73716	3.4
35.07	2.68134	2.7
35.57	2.64817	3.6
36.51	2.58957	2.5
36.92	2.56494	2.7
39.27	2.43404	3.1
39.99	2.39743	2.9
40.90	2.35300	3.3
41.04	2.34657	3.6
41.21	2.33838	3.6
43.15	2.25245	3.1
43.25	2.24838	3.5
44.69	2.19063	3.1

TGA曲線顯示式I所示化合物的甲酸溶劑合物在加熱至約150 ºC過程有約10.2 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的甲酸溶劑合物在約136.9 ºC、約175.5 ºC吸熱峰。實施例7 式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物

稱取20 mg式I所示化合物的晶型I於3.7 mL玻璃瓶中，升溫至60ºC磁力攪拌，緩慢滴加1.0 mL甲酸乙酯至固體完全溶解，在約60ºC將溶液用0.22μm有機濾膜過濾後，將濾液迅速轉移至室溫冷卻，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖23所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖24所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖25所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，其中式I所示化合物與甲酸乙酯的摩爾比例約為1：1。

式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表10所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表10

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
4.77	18.53180	100.0
7.76	11.40723	22.8
8.91	9.94855	2.7
9.55	9.28598	51.0
11.90	7.47024	2.8
13.15	6.77411	2.8
14.02	6.35922	1.8
14.31	6.23230	2.1
15.54	5.75182	24.4
15.79	5.66206	6.3
16.02	5.58175	4.6
16.45	5.44052	9.9
16.61	5.39099	16.2
17.09	5.24210	3.2
17.95	4.99995	2.0
18.59	4.83321	2.3
19.15	4.69607	4.2
20.26	4.44920	2.5
20.73	4.35332	4.6
20.98	4.30321	8.0
21.46	4.21024	16.4
22.55	4.01691	2.3
23.39	3.88101	3.3
24.53	3.71008	7.9
24.92	3.65583	5.4
25.25	3.61107	6.3
25.56	3.57005	15.6
26.03	3.51042	22.4
28.91	3.18698	17.5
29.53	3.12572	2.8
30.27	3.05643	2.0
31.88	2.91688	1.8
33.13	2.81916	1.8
33.83	2.76757	2.2
36.53	2.58838	1.4
37.67	2.52078	1.1
38.06	2.49888	1.0
38.80	2.45861	2.0
39.95	2.39937	1.1
42.47	2.28150	0.9
44.34	2.20427	1.3

TGA曲線顯示式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物在加熱至約140 ºC過程中有約9.9 %的失重，在大於或等於約280 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物在約121.8 ºC出現吸熱峰，在約130.3 ºC出現放熱峰，可能對應重結晶過程；在約172.1 ºC出現熔融峰。實施例8 式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物

稱取20 mg 式I所示化合物的晶型I於4 mL EP管中，室溫下，加入0.2 mL乙二醇甲醚和2.0 mL環己烷，磁力攪拌7天，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖26所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖27所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖28所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物，其中式I所示化合物與乙二醇甲醚的摩爾比例約為1：1。

式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表11所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表11

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.73	13.14282	21.0
8.48	10.44618	10.9
10.37	8.56181	10.3
10.89	8.15390	18.9
11.34	7.83638	30.6
12.33	7.21497	2.1
13.44	6.62975	100.0
14.41	6.19115	5.5
14.70	6.07099	1.9
15.48	5.77296	3.3
15.69	5.69624	4.6
15.92	5.61493	3.5
16.95	5.28292	25.9
17.83	5.03158	2.1
18.18	4.93793	5.6
19.11	4.70526	2.1
19.68	4.57559	5.2
19.77	4.55399	5.3
20.20	4.46150	46.0
20.59	4.38083	24.8
20.86	4.32619	36.1
21.04	4.29182	17.6
21.41	4.22117	18.1
21.83	4.14243	10.0
22.11	4.09394	5.6
22.67	3.99733	4.2
23.12	3.92414	5.0
23.27	3.89937	3.5
23.72	3.83001	2.8
24.19	3.76045	29.1
24.81	3.67192	5.6
25.35	3.59814	2.9
25.56	3.57005	3.8
25.84	3.53500	2.5
26.44	3.46005	11.0
27.02	3.39083	12.0
27.53	3.33332	3.1
27.98	3.28425	4.2
28.48	3.23073	2.0
29.01	3.17723	3.6
29.39	3.13889	4.8
31.14	2.97886	2.3
31.30	2.96556	2.8
32.62	2.85790	1.2
33.07	2.82356	1.9
34.37	2.72901	3.9
37.52	2.52968	1.4
39.87	2.40326	1.2
40.28	2.38300	1.7
40.76	2.35947	2.0
41.35	2.33207	1.7

TGA曲線顯示式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物在加熱至約200 ºC過程有約11.1 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物在約110.5 ºC出現失重的吸熱峰，在約114.3 ºC出現一個放熱峰，在約173.5 ºC出現熔融吸熱峰。實施例9 式I所示化合物的晶型II

稱取20 mg 式I所示化合物的晶型I置於10.0 mL EP管中，加入10.0 mL異丙醇，室溫下，磁力攪拌7天，析出形態，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的晶型II。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖29所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖30所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖31所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的晶型II。

式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表12所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表12

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
4.24	20.81832	16.1
6.73	13.14282	32.9
6.96	12.70478	19.7
8.68	10.21388	31.0
9.49	9.34249	9.0
10.04	8.84066	3.4
11.03	8.05452	60.1
11.80	7.53085	5.0
12.39	7.18154	6.1
12.64	7.04025	4.1
13.44	6.62975	23.3
14.53	6.14250	43.3
15.32	5.83012	42.2
15.61	5.72389	29.9
16.41	5.45305	7.5
16.68	5.36657	8.3
17.07	5.24789	13.7
17.38	5.15683	26.5
17.83	5.03158	19.8
18.24	4.92268	15.7
18.70	4.80414	10.0
19.02	4.72841	7.8
19.50	4.61501	4.0
19.95	4.51567	9.4
20.20	4.46150	13.0
21.06	4.28804	29.4
21.78	4.15298	6.4
22.20	4.07693	100.0
22.90	3.95878	6.8
23.17	3.91481	9.0
23.49	3.86585	12.7
23.91	3.80068	9.0
24.40	3.72949	4.5
24.79	3.67461	5.1
25.16	3.62411	4.8
25.41	3.59043	11.0
25.82	3.53747	5.3
26.17	3.49345	4.8
27.00	3.39309	4.9
27.57	3.32898	11.0
27.76	3.30751	9.9
28.11	3.26965	18.7
28.60	3.21867	3.9
29.01	3.17723	5.8
29.22	3.15601	6.8
29.45	3.13323	10.2
29.92	3.08880	19.5
30.87	3.00250	3.4
31.43	2.95403	3.5
31.92	2.91371	3.3
32.39	2.87621	2.7
33.11	2.82062	2.6
33.53	2.78878	6.6
33.90	2.76198	4.0
34.78	2.70095	2.4
35.34	2.66335	4.2
37.89	2.50867	3.8
39.91	2.40131	2.7
40.90	2.35300	2.3
42.26	2.29085	2.8
42.71	2.27142	2.8
43.41	2.24193	2.2
44.59	2.19439	3.3

TGA曲線顯示式I所示化合物的晶型II在加熱至約200 ºC過程有約1.0 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的晶型II在約166 ºC和約174 ºC左右有兩個吸熱峰。實施例10 式I所示化合物的甲醇溶劑合物

稱取20 mg式I所示化合物的晶型I於3.7 mL玻璃瓶中，升溫至60ºC，磁力攪拌，緩慢滴加3.4 mL甲醇直至固體溶解，在約60ºC將溶液用0.22μm有機濾膜過濾後迅速轉移至室溫冷卻，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的甲醇溶劑合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖32所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖33所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖34所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的甲醇溶劑合物，其中式I所示化合物與甲醇的摩爾比例為約1:1。

式I所示化合物的甲醇溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表13所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表13

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.15	14.38368	100.0
6.60	13.41269	4.8
6.77	13.06772	5.2
8.27	10.71437	12.4
8.66	10.23663	3.4
9.53	9.30474	1.8
10.68	8.31522	9.4
10.75	8.25581	8.6
11.18	7.94392	17.2
11.84	7.50649	2.7
12.23	7.27141	59.1
13.44	6.62975	15.5
14.41	6.19115	6.0
15.50	5.76589	3.9
15.71	5.68937	4.3
15.91	5.62161	3.1
16.27	5.49738	8.1
16.51	5.42183	5.2
16.86	5.31248	3.1
17.36	5.16242	15.1
17.56	5.10705	10.8
18.22	4.92775	4.4
18.49	4.85772	7.9
19.02	4.72841	5.9
19.29	4.66419	4.5
19.79	4.54970	12.6
20.98	4.30321	5.6
21.35	4.23216	4.9
21.62	4.18140	18.5
22.16	4.08372	9.7
22.47	4.03008	57.8
23.15	3.91792	3.9
23.64	3.84187	5.9
23.95	3.79488	4.0
24.52	3.71284	26.9
25.16	3.62411	4.5
25.39	3.59300	13.2
26.05	3.50799	2.5
26.91	3.40442	7.8
27.33	3.35517	5.0
27.92	3.29056	13.1
28.38	3.24087	4.9
28.97	3.18112	3.9
29.34	3.14457	2.9
30.04	3.07792	2.9
30.77	3.01104	2.9
31.28	2.96721	6.3
31.80	2.92326	1.9
32.21	2.89014	2.9
32.74	2.84884	4.2
34.66	2.70889	1.4
35.17	2.67488	1.6
36.06	2.61723	1.2
36.88	2.56726	1.5
37.56	2.52744	2.0
38.20	2.49133	1.3
38.86	2.45550	1.2
43.64	2.23234	2.1

TGA曲線顯示式I所示化合物的甲醇溶劑合物在加熱至約150 ºC過程有約5.6 %的失重，在大於或等於約300 ºC後可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的甲醇溶劑合物在約110.7 ºC有一個對應TGA失重的吸熱峰，在約180.9 ºC有熔融吸熱峰。實施例11 式I所示化合物的正丙醇溶劑合物

稱取20 mg式I所示化合物的晶型I於3.7 mL玻璃瓶中，升溫至60ºC，磁力攪拌，緩慢滴加3.3 mL正丙醇直至固體溶解，在約60ºC將溶液用0.22μm有機過濾後迅速轉移至室溫冷卻，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的正丙醇溶劑合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖35所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖36所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖37所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，其中式I所示化合物與正丙醇的摩爾比例為約1:1.5。

式I所示化合物的正丙醇溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表14所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表14

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.15	14.38368	24.6
8.19	10.81538	31.3
9.22	9.61574	5.3
10.52	8.43669	11.2
11.61	7.65515	3.5
12.29	7.23744	67.6
13.44	6.62975	15.7
14.06	6.34199	15.5
14.91	5.98590	5.3
15.42	5.79425	4.4
16.16	5.53599	25.0
16.35	5.47196	17.9
16.88	5.30654	6.2
17.30	5.17928	18.1
17.73	5.05826	14.5
18.04	4.97391	7.0
18.51	4.85279	21.6
18.80	4.78020	11.2
19.27	4.66871	5.0
19.77	4.55399	20.8
20.05	4.49467	6.5
20.34	4.43291	6.7
21.09	4.28050	9.8
21.54	4.19577	15.2
22.22	4.07354	100.0
22.84	3.96834	15.9
23.08	3.93039	8.1
23.50	3.86284	9.1
24.69	3.68816	39.2
24.98	3.64784	6.9
25.47	3.58276	24.0
25.91	3.52512	4.2
26.48	3.45533	8.3
27.20	3.37067	11.8
27.72	3.31178	24.4
28.25	3.25518	3.2
28.56	3.22268	3.7
28.91	3.18698	4.9
29.30	3.14838	3.7
30.19	3.06355	2.7
31.12	2.98054	4.4
31.42	2.95567	5.2
31.71	2.93129	6.1
32.64	2.85638	7.7
33.38	2.80026	2.1
34.49	2.72092	2.7
35.30	2.66590	2.5
36.12	2.61358	1.6
36.82	2.57075	3.5
37.36	2.53866	3.1
38.02	2.50104	2.9
40.12	2.39067	2.3
41.00	2.34840	2.2
41.77	2.31252	2.6
42.59	2.27644	2.2
43.91	2.22130	4.0
44.67	2.19138	1.6

TGA曲線顯示式I所示化合物的正丙醇溶劑合物在加熱至約150 ºC過程有約9.4 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的正丙醇溶劑合物在約62.9 ºC有一個對應TGA失重的吸熱峰，在約180.5 ºC有熔融吸熱峰。實施例12 式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物

稱取30 mg式I所示化合物的晶型I於3.7 mL玻璃瓶中，升溫至60ºC，磁力攪拌，緩慢滴加0.6 mL乙二醇二甲醚直至固體溶解，在約60ºC將溶液用0.22μm有機過濾後迅速轉移至室溫冷卻，晶體析出，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖38所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖39所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖40所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，其中式I所示化合物與乙二醇二甲醚的摩爾比例為約1:1。

式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表15所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表15

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.71	13.18071	22.6
8.46	10.46999	4.9
8.68	10.21388	2.6
9.49	9.34249	1.2
10.29	8.62581	2.3
10.83	8.19726	4.5
11.30	7.86298	17.9
13.40	6.64863	100.0
14.39	6.19933	3.5
14.51	6.15055	3.7
15.30	5.83734	3.4
15.59	5.73085	3.7
15.79	5.66206	3.9
16.84	5.31843	6.0
17.36	5.16242	2.6
17.87	5.02099	1.7
18.24	4.92268	4.1
19.71	4.56692	4.5
20.14	4.47388	48.1
20.49	4.40070	10.4
20.82	4.33390	32.0
21.00	4.29941	3.5
21.39	4.22483	11.0
21.70	4.16714	3.2
22.18	4.08032	8.8
22.42	4.04002	2.1
22.71	3.99084	3.5
23.25	3.90245	1.9
23.47	3.86888	1.9
23.66	3.83890	2.0
24.13	3.76899	31.1
24.67	3.69089	2.1
25.31	3.60330	2.3
25.47	3.58276	2.8
25.76	3.54493	1.9
26.38	3.46714	6.7
26.96	3.39761	10.1
27.51	3.33549	2.3
27.76	3.30751	1.8
28.11	3.26965	2.0
28.95	3.18307	2.3
29.22	3.15601	1.6
29.88	3.09245	2.0
30.95	2.99570	1.2
31.20	2.97386	1.6
32.93	2.83391	1.0
33.81	2.76897	1.1
34.27	2.73580	3.6
37.44	2.53416	1.2
39.97	2.39840	0.9
40.24	2.38491	1.4
40.67	2.36413	1.8
41.27	2.33567	1.8

TGA曲線顯示式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物在加熱至約130 ºC過程有約9.6 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物在約94.6 ºC有一個對應TGA失重的吸熱峰，在約178.6 ºC有熔融吸熱峰。實施例13 式I所示化合物的一水合物

稱取20 mg 式I所示化合物的晶型I置於4 mL EP管中，加入4.0 mL水，室溫下，磁力攪拌7天，析出晶體，離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的一水合物。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖41所示，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖42所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖43所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的一水合物，其中式I所示化合物與水的摩爾比例為約1:1。

式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表16所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表16

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
8.93	9.92706	9.8
9.24	9.59568	45.2
9.65	9.19331	12.5
10.13	8.75675	7.7
12.54	7.09391	89.8
13.07	6.81370	6.1
14.89	5.99353	16.4
14.99	5.95556	15.3
15.73	5.68251	25.2
15.98	5.59497	27.6
16.24	5.51019	11.0
16.78	5.33638	19.7
17.89	5.01571	31.2
18.47	4.86265	9.1
19.27	4.66871	9.1
19.71	4.56692	4.9
20.22	4.45739	23.9
20.45	4.40871	100.0
21.13	4.27299	9.6
21.60	4.18498	16.2
22.14	4.08712	5.0
22.79	3.97795	12.4
23.04	3.93666	9.5
23.99	3.78909	23.7
24.24	3.75195	15.3
24.83	3.66922	7.0
25.22	3.61627	88.3
26.23	3.48623	15.5
26.73	3.42504	15.6
26.96	3.39761	9.9
27.33	3.35517	10.6
27.96	3.28635	11.4
28.54	3.22469	9.4
28.99	3.17917	7.2
29.51	3.12760	32.7
30.46	3.03878	4.8
31.22	2.97219	5.6
31.82	2.92167	7.1
32.68	2.85336	6.7
33.07	2.82356	5.7
33.28	2.80749	6.6
34.16	2.74400	7.8
35.22	2.67102	4.1
36.06	2.61723	4.9
36.80	2.57192	4.4
36.99	2.56032	4.3
40.28	2.38300	5.1

TGA曲線顯示式I所示化合物的一水合物在加熱至約130 ºC過程有約4.9 %的失重，在大於或等於約300 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的一水合物在約111.4 ºC有一個對應TGA失重的吸熱峰，在約154.1 ºC有一個放熱峰，在約178.6 ºC有熔融吸熱峰。單晶的製備

稱取71.6 mg式I所示化合物的晶型I至瓶中，加入20 mL乙腈，用0.2微米尼龍濾膜過濾，將10 mL濾液轉移至瓶中後用鋁箔紙密封。在鋁箔紙上打三個小孔後，將溶液放於室溫靜置揮發。溶液部分揮發後得到適合單晶測試的尺寸（一般50*50*50μm）的式I所示化合物的一水合物晶體。

單晶結構解析資料如表17所示，原子位移橢球圖如圖44所示。表 17

實施例14 式I所示化合物的草酸鹽

稱取24 mg式I所示化合物的晶型I和14 mg草酸（2.2當量），加入1.0 mL甲醇，室溫下磁力攪拌2天後，將懸浮液離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的草酸鹽。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖45所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的草酸鹽，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖46所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖47所示。對其進行NMR檢測，所得NMR圖譜如圖48所示。

式I所示化合物的草酸鹽，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表18所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表18

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
5.82	15.19747	41.5
8.71	10.16867	16.6
9.71	9.13860	55.0
10.83	8.19726	23.8
11.24	7.90324	48.0
11.57	7.68051	17.1
12.31	7.22619	14.4
12.56	7.08311	13.1
14.53	6.14250	100.0
15.52	5.75885	10.5
15.89	5.62831	24.6
16.57	5.40328	14.4
17.21	5.20764	21.7
17.50	5.12353	59.9
18.12	4.95328	13.0
18.92	4.75180	9.2
19.42	4.63277	79.3
19.56	4.60179	46.7
19.87	4.53261	18.2
20.51	4.39671	24.8
20.90	4.31850	31.5
21.21	4.25804	65.5
21.43	4.21752	61.4
21.93	4.12497	11.4
22.47	4.03008	29.6
22.73	3.98761	52.3
23.23	3.90553	21.3
24.24	3.75195	32.9
24.65	3.69362	11.2
25.20	3.61888	14.8
25.45	3.58531	35.3
26.25	3.48383	9.2
26.73	3.42504	15.3
27.06	3.38633	21.0
27.61	3.32467	38.6
28.40	3.23884	7.7
29.14	3.16369	15.5
29.69	3.11083	14.0
30.19	3.06355	13.1
31.22	2.97219	11.5
31.78	2.92486	8.9
32.52	2.86549	8.1
32.78	2.84584	7.9
33.30	2.80604	8.1
33.94	2.75920	7.5
34.86	2.69568	8.4
35.38	2.66080	12.3
36.57	2.58601	7.4
37.95	2.50539	5.7
39.33	2.43102	6.9
40.24	2.38491	6.8
41.25	2.33657	6.5
42.03	2.30118	7.0
42.55	2.27813	7.3
43.13	2.25326	4.8
43.95	2.21974	6.2
44.36	2.20351	6.5

TGA曲線顯示式I所示化合物的草酸鹽在加熱至約130 ºC過程中有約5.9 %的失重，在大於或等於約170 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的草酸鹽在25-130 ºC區間出現與TGA失重對應的吸熱信號，在約175 ºC出現放熱峰。

NMR譜圖顯示化合物在約8.28 ppm出現寬化的峰，7.57-8.15 ppm處四峰變為雙峰，5.95 ppm處峰消失，3.39-3.78 ppm處三峰發生位移，表示該樣品成鹽。實施例15 式I所示化合物的磷酸鹽

稱取24 mg式I所示化合物的晶型I和0.11 mL磷酸（1 mol/L水稀釋的酸溶液），加入1.0 mL甲醇，室溫下磁力攪拌2天後，將懸浮液離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的磷酸鹽。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖49所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的磷酸鹽，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖50所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖51所示。對其進行NMR檢測，所得NMR圖譜如圖52所示。

式I所示化合物的磷酸鹽，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表19所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表19

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
3.21	27.48038	100.0
6.36	13.90223	8.9
9.49	9.34249	4.1
12.21	7.28280	18.0
12.66	7.02962	9.0
12.99	6.85378	11.3
14.10	6.32485	8.5
14.56	6.12646	7.6
15.28	5.84459	7.2
15.56	5.74481	17.6
15.89	5.62831	26.7
16.55	5.40945	24.7
17.17	5.21907	8.8
17.40	5.15125	8.1
18.00	4.98429	31.2
19.36	4.64618	28.7
19.89	4.52837	14.1
20.61	4.37687	14.1
21.37	4.22849	49.1
21.83	4.14243	10.7
22.07	4.10080	11.8
22.28	4.06342	12.3
22.63	4.00383	10.5
23.76	3.82410	7.2
24.17	3.76329	20.9
24.52	3.71284	26.6
25.10	3.63198	18.0
25.56	3.57005	11.1
25.97	3.51776	7.9
26.26	3.48144	8.5
26.77	3.42044	5.4
27.08	3.38408	8.2
28.23	3.25724	10.9
28.77	3.20076	7.6
29.61	3.11826	5.6
30.02	3.07973	5.5
30.54	3.03179	4.5
30.91	2.99909	6.9
31.42	2.95567	5.4
32.64	2.85638	5.3
33.07	2.82356	4.3
33.94	2.75920	3.3
35.38	2.66080	5.5
36.02	2.61967	3.8
36.78	2.57309	3.4
40.28	2.38300	3.8
41.81	2.31076	4.1
44.42	2.20122	3.2

TGA曲線顯示式I所示化合物的磷酸鹽在加熱至約140 ºC過程中有約4.9 %的失重，在大於或等於約250 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的磷酸鹽在約151 ºC出現與TGA失重對應的吸熱峰，在約170.1 ºC和約242.0 ºC分別出現放熱峰。

NMR譜圖顯示化合物在7.69 ppm處的峰發生了較小的位移，3-4 ppm處三峰發生位移，表示該樣品成鹽。實施例16 式I所示化合物的二富馬酸鹽

稱取24 mg式I所示化合物的晶型I和13 mg富馬酸（2.2當量），加入1.0 mL丙酮，室溫下磁力攪拌2天後，將懸浮液離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的二富馬酸鹽。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖53所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的二富馬酸鹽，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖54所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖55所示。對其進行NMR檢測，所得NMR圖譜如圖56所示。

式I所示化合物的二富馬酸鹽，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表20所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表20

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
6.13	14.42911	63.3
8.85	10.01357	39.4
9.41	9.41895	27.7
11.36	7.82315	22.5
12.62	7.05092	21.4
14.12	6.31632	32.3
14.56	6.12646	40.1
15.03	5.94051	27.8
16.26	5.50378	34.7
16.99	5.27119	35.9
18.47	4.86265	55.9
18.94	4.74711	44.0
19.83	4.54114	68.9
20.34	4.43291	38.6
21.48	4.20661	100.0
22.61	4.00709	81.1
23.23	3.90553	43.4
24.48	3.71837	37.0
25.70	3.55243	24.2
27.57	3.32898	22.6
28.89	3.18894	27.8
30.48	3.03703	17.3

TGA曲線顯示式I所示化合物的二富馬酸鹽在加熱至約120 ºC過程中有約3.0 %的失重，在大於或等於約170 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的在25-100 ºC出現失重對應的吸熱信號，在約147.1 ºC出現吸熱峰，在約152.7 ºC出現放熱峰。

NMR譜圖顯示化合物在6.62 ppm處有峰，為富馬酸的特徵峰，積分結果顯示富馬酸與式I所示化合物的成鹽比例為約2:1。實施例17 式I所示化合物的一富馬酸鹽

稱取264.0 mg的式I所示化合物的晶型I，依次加入140.8 mg富馬酸和10 mL丙酮，室溫下磁力攪拌2天後，將懸浮液離心分離，真空乾燥，得到白色固體，即式I所示化合物的一富馬酸鹽。

對所得白色固體進行XRPD檢測，所得XRPD圖譜如圖57所示。經檢測，所得白色固體為式I所示化合物的一富馬酸鹽，對其進行熱重分析（TGA），所得TGA圖譜如圖58所示，對其進行差示掃描量熱分析（DSC），所得DSC圖譜如圖59所示。

式I所示化合物的一富馬酸鹽，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRPD圖譜包括在表21所示的衍射角(2θ)處的特徵峰：表21

Angle [°2Th.]	d Value [Å]	Rel.Intensity [%]
7.28	12.16452	22.2
10.39	8.54597	12.6
11.26	7.88977	41.6
11.78	7.54310	55.1
13.18	6.75449	39.4
13.44	6.62975	40.6
13.94	6.39397	97.6
14.56	6.12646	46.6
14.82	6.02427	28.4
15.11	5.91065	27.2
16.14	5.54248	73.5
16.55	5.40945	21.3
17.67	5.07441	8.1
18.39	4.88249	12.9
18.94	4.74711	11.1
19.75	4.55830	28.9
20.98	4.30321	100.0
21.17	4.26550	51.2
21.85	4.13892	56.7
22.42	4.04002	49.6
23.70	3.83297	43.1
23.93	3.79778	45.3
24.55	3.70732	40.7
24.88	3.66117	48.0
25.23	3.61367	23.3
25.45	3.58531	20.1
25.64	3.55995	27.2
26.32	3.47427	14.6
26.58	3.44361	29.1
26.89	3.40670	15.0
27.33	3.35517	36.4
28.05	3.27589	14.5
29.90	3.09062	10.8
30.39	3.04581	13.1
31.03	2.98894	15.8
31.80	2.92326	12.4
32.89	2.83688	15.4
33.36	2.80170	11.6
33.86	2.76477	8.9
36.25	2.60511	8.9
36.80	2.57192	8.4
37.56	2.52744	8.9
39.95	2.39937	7.3
40.74	2.36040	7.4
41.95	2.30465	7.4
42.69	2.27225	7.3

TGA曲線顯示式I所示化合物的一富馬酸鹽在加熱至約120 ºC過程中有約1.4 %的失重，在大於或等於約170 ºC時可能發生分解。DSC曲線顯示式I所示化合物的一富馬酸鹽在約196.4 ºC出現吸熱峰，在約199.0 ºC出現放熱峰。實驗例1 光照穩定性實驗

將樣品置於藥品強光穩定性試驗箱（Labonce-150PS-II，北京蘭貝石恆溫技術有限公司）中，在25 ºC、4500lux光照條件下放置，分別於第6天和第35天取樣，測試XRPD，並於第35天取樣用HPLC檢測產品純度。

結果如表22和圖60至圖63所示。結果顯示式I所示化合物的草酸鹽、磷酸鹽、一富馬酸鹽以及晶型I在25 ºC、4500lux光照條件下能夠在6天和35天內保持晶型穩定。表 22光照35天後樣品的化學純度結果

樣品	化學純度（%）
式I所示化合物的草酸鹽	93.31
式I所示化合物的磷酸鹽	90.01
式I所示化合物的一富馬酸	95.03
式I所示化合物的晶型 I	97.04

實驗例2 高濕穩定性實驗

將樣品置於藥品穩定性試驗箱（Labonce-150SD，北京蘭貝石恆溫技術有限公司）中，在25 ºC、92.5% RH條件下放置，分別於第6天和第35天取樣，測試XRPD，並於第35天取樣用HPLC檢測產品純度。

結果如表23和圖64至圖67所示。結果顯示式I所示化合物的草酸鹽、磷酸鹽、一富馬酸鹽以及晶型I在25 ºC、92.5% RH條件下能夠在6天和35天內保持晶型穩定。表 23高濕存放35天後樣品的化學純度結果

樣品	化學純度（%）
式I所示化合物的草酸鹽	99.83
式I所示化合物的磷酸鹽	97.39
式I所示化合物的一富馬酸鹽	99.43
式I所示化合物的晶型 I	99.81

實驗例3 高溫穩定性實驗

將樣品置於藥品穩定性試驗箱（Labonce-150SD，北京蘭貝石恆溫技術有限公司）中，在60 ºC條件下放置，分別於第6天和第35天取樣，取樣測試XRPD，並於第35天取樣用HPLC檢測產品純度。

結果如表24和圖68至圖71所示。結果顯示式I所示化合物的草酸鹽、磷酸鹽、一富馬酸鹽以及晶型I在60 ºC條件下能夠在6天和35天內保持晶型穩定。表 24高溫存放35天後樣品的化學純度結果

樣品	化學純度（%）
式I所示化合物的草酸鹽	96.94
式I所示化合物的磷酸鹽	83.34
式I所示化合物的一富馬酸鹽	95.28
式I所示化合物的晶型 I	98.46

實驗例4 加速穩定性實驗1

將樣品置於藥品穩定性試驗箱（Labonce-150SD，北京蘭貝石恆溫技術有限公司）中，在40 ºC、75%RH條件下放置，分別於第6天和第35天取樣，取樣測試XRPD，並於第35天取樣用HPLC檢測產品純度。

結果如表25和圖72至圖75所示。結果顯示式I所示化合物的草酸鹽、磷酸鹽、一富馬酸鹽以及晶型I在40 ºC、75%RH條件下能夠在6天和35天內保持晶型穩定。表 25加速條件下存放35天後樣品的化學純度結果

樣品	化學純度（%）
式I所示化合物的草酸鹽	97.41
式I所示化合物的磷酸鹽	96.70
式I所示化合物的一富馬酸鹽	94.70
式I所示化合物的晶型 I	99.34

實驗例5 吸濕性實驗

對式I所示化合物的草酸鹽、磷酸鹽、一富馬酸鹽以及晶型I進行的動態水分吸附（DVS）實驗，測試採用梯度模式，濕度變化為50 %-95 %-0 %-50 %，在0 %至90 %範圍內每個梯度的濕度變化量為10 %，梯度終點採用dm/dt方式進行判斷，以dm/dt小於0.002 %並維持10分鐘為梯度終點。測試完成後，對樣品進行XRPD分析，確認固體形態是否發生變化。結果如圖76至圖83所示。

DVS結果顯示式I所示化合物的草酸鹽在95 %濕度下增重2.24 %，在0 %濕度下失重3.93 %，DVS測試後樣品的XRPD與測試前整體一致，表明式I所示化合物的草酸鹽在DVS測試過程中沒有發生晶型變化。可見，式I所示化合物的草酸鹽有引濕性。

DVS結果顯示式I所示化合物的磷酸鹽在95 %濕度下增重2.75 %，在0 %濕度下失重0.86 %；DVS測試後樣品的XRPD與測試前整體一致，表明式I所示化合物的磷酸鹽在DVS測試過程中沒有發生晶型變化。可見，式I所示化合物的磷酸鹽有引濕性。

DVS結果顯示式I所示化合物的一富馬酸鹽在95 %濕度下增重1.11 %，在0 %濕度下失重1.53 %；DVS測試後樣品的XRPD與測試前整體一致，表明式I所示化合物的富馬酸鹽Form A在DVS測試過程中沒有發生晶型變化。可見，式I所示化合物的一富馬酸鹽略有引濕性。

DVS結果顯示式I所示化合物的晶型I在95 %濕度下增重0.35 %，在0 %濕度下失重0.28 %；DVS測試後樣品的XRPD與測試前整體一致，表明式I所示化合物的晶型I在DVS測試過程中沒有發生晶型變化。可見，式I所示化合物的晶型I略有引濕性。式I所示化合物的晶型I在引濕性方面優於另外三個鹽型。

綜合實驗例1-5的資料，可明確確定式I所示化合物的晶型I在多個方面顯著優於式I所示化合物的草酸鹽、磷酸鹽、一富馬酸鹽，綜合表現最佳。實驗例6 長期穩定性實驗

將本發明涉及的晶型、鹽、溶劑合物或水合物，按1.5g和3.1g 2個重量，分別取多份，然後分別置入雙層低密度聚乙烯袋中，紮緊後置入鋁箔袋中充氮氣並熱封鋁箔袋，最後置於纖維桶中；然後在溫度：25℃±2℃；濕度：60%±5%保存條件下保存，針對每個晶型、鹽、溶劑合物或水合物，第3、6、9、12個月取出若干份樣品，並進行以下檢測：外觀目測、XRPD檢測（晶型檢測）、高效液相色譜法檢測含量（重量百分比，以無水物計）、高效液相色譜法檢測純度（面積百分比）、卡爾費休滴定庫倫法檢測水分含量（重量百分比）。

部分檢測結果如表26所示，結果顯示晶型I經6個月的加速穩定性實驗保存後，晶型保持穩定，水份含量幾無變化，化合物穩定性良好，未發生明顯降解。表26 晶型I長期穩定性實驗結果

檢測項目	第0天	3個月	6個月	9個月	12個月
外觀（目測）	白色固體	白色固體	白色固體	白色固體	白色固體
晶型（XRPD）	晶型I	NA	NA	NA	晶型I
純度（HPLC，面積百分比）	99.15%	99.14%	99.15%	99.13%	99.15%
含量（HPLC，重量百分比，以無水物計）	99.6%	100.4%	100.5%	99.4%	99.2%
水分含量（卡爾費休滴定庫倫法，重量百分比）	0.04%	0.22%	0.14%	0.20%	0.23%

實驗例7 加速穩定性實驗2

將本發明涉及的晶型、鹽、溶劑合物或水合物，按1.5g和3.1g 2個重量，分別取多份，然後分別置入雙層低密度聚乙烯袋中，紮緊後置入鋁箔袋中充氮氣並熱封鋁箔袋，最後置於纖維桶中；然後在溫度：40℃±2℃；濕度：75%±5%保存條件下保存，針對每個晶型、鹽、溶劑合物或水合物，第1、3、6月分別取出若干份樣品，並進行以下檢測：外觀目測、XRPD檢測（晶型檢測）、高效液相色譜法檢測含量（重量百分比，以無水物計）、高效液相色譜法檢測純度（面積百分比）、卡爾費休滴定庫倫法檢測水分含量（重量百分比）。

部分檢測結果如表27所示，結果顯示晶型I經6個月的加速穩定性實驗保存後，晶型保持穩定，水份含量幾無變化，化合物穩定性良好，未發生明顯降解。表27晶型I加速穩定性2實驗結果

檢測項目	第0天	1個月	3個月	6個月
外觀（目測）	白色固體	白色固體	白色固體	白色固體
晶型（XRPD）	晶型I	NA	NA	晶型I
純度（HPLC，面積百分比）	99.15%	99.15%	99.13%	99.15%
含量（HPLC，重量百分比，以無水物計）	99.6%	98.8%	99.9%	100.4%
水分含量（卡爾費休滴定庫倫法，重量百分比）	0.04%	0.16%	0.19%	0.13%

圖1顯示了本發明實施1製備的式I所示化合物的晶型I的XRPD圖譜；圖2顯示了本發明實施1製備的式I所示化合物的晶型I的熱重分析（TGA）曲線；圖3顯示了本發明實施1製備的式I所示化合物的晶型I的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖4顯示了本發明實施1製備的式I所示化合物的晶型I的NMR圖譜；圖5顯示了本發明實施1製備的式I所示化合物的晶型I的原子位移橢球圖；圖6顯示了本發明實施2製備的式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的XRPD圖譜；圖7顯示了本發明實施2製備的式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的熱重分析（TGA）曲線；圖8顯示了本發明實施2製備的式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖9顯示了本發明實施2製備的式I所示化合物的乙腈溶劑合物1的原子位移橢球圖；圖10顯示了本發明實施3製備的式I所示化合物的乙腈溶劑合物2的XRPD圖譜；圖11顯示了本發明實施3製備的式I所示化合物的乙腈溶劑合物2的熱重分析（TGA）曲線；圖12顯示了本發明實施3製備的式I所示化合物的乙腈溶劑合物2的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖13顯示了本發明實施4製備的式I所示化合物的DMSO劑合物的XRPD圖譜；圖14顯示了本發明實施4製備的式I所示化合物的DMSO溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖15顯示了本發明實施4製備的式I所示化合物的DMSO溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖16顯示了本發明實施5製備的式I所示化合物的乙醇溶劑合物的XRPD圖譜；圖17顯示了本發明實施5製備的式I所示化合物的乙醇溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖18顯示了本發明實施5製備的式I所示化合物的乙醇溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖19顯示了本發明實施5製備的式I所示化合物的乙醇溶劑合物的原子位移橢球圖；圖20顯示了本發明實施6製備的式I所示化合物的甲酸溶劑合物的XRPD圖譜；圖21顯示了本發明實施6製備的式I所示化合物的甲酸溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖22顯示了本發明實施6製備的式I所示化合物的甲酸溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖23顯示了本發明實施7製備的式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物的XRPD圖譜；圖24顯示了本發明實施7製備的式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖25顯示了本發明實施7製備的式I所示化合物的甲酸乙酯溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖26顯示了本發明實施8製備的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物的XRPD圖譜；圖27顯示了本發明實施8製備的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖28顯示了本發明實施8製備的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖29顯示了本發明實施9製備的式I所示化合物的晶型II的XRPD圖譜；圖30顯示了本發明實施9製備的式I所示化合物的晶型II的熱重分析（TGA）曲線；圖31顯示了本發明實施9製備的式I所示化合物的晶型II的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖32顯示了本發明實施10製備的式I所示化合物的甲醇溶劑合物的XRPD圖譜；圖33顯示了本發明實施10製備的式I所示化合物的甲醇溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖34顯示了本發明實施10製備的式I所示化合物的甲醇溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖35顯示了本發明實施11製備的式I所示化合物的正丙醇溶劑合物的XRPD圖譜；圖36顯示了本發明實施11製備的式I所示化合物的正丙醇溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖37顯示了本發明實施11製備的式I所示化合物的正丙醇溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖38顯示了本發明實施12製備的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物的XRPD圖譜；圖39顯示了本發明實施12製備的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖40顯示了本發明實施12製備的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖41顯示了本發明實施13製備的式I所示化合物的一水溶劑合物的XRPD圖譜；圖42顯示了本發明實施13製備的式I所示化合物的一水溶劑合物的熱重分析（TGA）曲線；圖43顯示了本發明實施13製備的式I所示化合物的一水溶劑合物的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖44顯示了本發明實施13製備的式I所示化合物的一水合物的原子位移橢球圖；圖45顯示了本發明實施14製備的式I所示化合物的草酸鹽的XRPD圖譜；圖46顯示了本發明實施14製備的式I所示化合物的草酸鹽的熱重分析（TGA）曲線；圖47顯示了本發明實施14製備的式I所示化合物的草酸鹽的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖48顯示了本發明實施14製備的式I所示化合物的草酸鹽的NMR圖譜；圖49顯示了本發明實施15製備的式I所示化合物的磷酸鹽的XRPD圖譜；圖50顯示了本發明實施15製備的式I所示化合物的磷酸鹽的熱重分析（TGA）曲線；圖51顯示了本發明實施15製備的式I所示化合物的磷酸鹽的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖52顯示了本發明實施15製備的式I所示化合物的磷酸鹽的NMR圖譜；圖53顯示了本發明實施16製備的式I所示化合物的二富馬酸鹽的XRPD圖譜；圖54顯示了本發明實施16製備的式I所示化合物的二富馬酸鹽的熱重分析（TGA）曲線；圖55顯示了本發明實施16製備的式I所示化合物的二富馬酸鹽的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖56顯示了本發明實施16製備的式I所示化合物的二富馬酸鹽的NMR圖譜；圖57顯示了本發明實施17製備的式I所示化合物的一富馬酸鹽的XRPD圖譜；圖58顯示了本發明實施17製備的式I所示化合物的一富馬酸鹽的熱重分析（TGA）曲線；圖59顯示了本發明實施17製備的式I所示化合物的一富馬酸鹽的差示掃描量熱（DSC）曲線；圖60顯示了式I所示化合物的草酸鹽在光照條件下的XRPD對比圖譜；圖61顯示了式I所示化合物的磷酸鹽在光照條件下的XRPD對比圖譜；圖62顯示了式I所示化合物的一富馬酸鹽在光照條件下的XRPD對比圖譜；圖63顯示了式I所示化合物的晶型I在光照條件下的XRPD對比圖譜；圖64顯示了式I所示化合物的草酸鹽在高濕條件下的XRPD對比圖譜；圖65顯示了式I所示化合物的磷酸鹽在高濕條件下的XRPD對比圖譜；圖66顯示了式I所示化合物的一富馬酸鹽在高濕條件下的XRPD對比圖譜；圖67顯示了式I所示化合物的晶型I在高濕條件下的XRPD對比圖譜；圖68顯示了式I所示化合物的草酸鹽在高溫條件下的XRPD對比圖譜；圖69顯示了式I所示化合物的磷酸鹽在高溫條件下的XRPD對比圖譜；圖70顯示了式I所示化合物的一富馬酸鹽在高溫條件下的XRPD對比圖譜；圖71顯示了式I所示化合物的晶型I在高溫條件下的XRPD對比圖譜；圖72顯示了式I所示化合物的草酸鹽在加速條件下的XRPD對比圖譜；圖73顯示了式I所示化合物的磷酸鹽在加速條件下的XRPD對比圖譜；圖74顯示了式I所示化合物的一富馬酸鹽在加速條件下的XRPD對比圖譜；圖75顯示了式I所示化合物的晶型I在加速條件下的XRPD對比圖譜；圖76顯示了式I所示化合物的草酸鹽的的動態水分吸附（DVS）曲線；圖77顯示了式I所示化合物的磷酸鹽的的動態水分吸附（DVS）曲線；圖78顯示了式I所示化合物的一富馬酸鹽的動態水分吸附（DVS）曲線；圖79顯示了式I所示化合物的晶型I的動態水分吸附（DVS）曲線；圖80顯示了式I所示化合物的草酸鹽經DVS檢測後的XRPD圖譜；圖81顯示了式I所示化合物的磷酸鹽經DVS檢測後的XRPD圖譜；圖82顯示了式I所示化合物的一富馬酸鹽經DVS檢測後的XRPD圖譜；圖83顯示了式I所示化合物的晶型I經DVS檢測後的XRPD圖譜。

Claims

一種式I所示化合物的晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在15.3°±0.2°、15.61°±0.2°和22.16°±0.2°處具有衍射峰，
如請求項1所述的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在6.71°±0.2°、8.68°±0.2°和13.4°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項2所述的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在14.49°±0.2°、17.34°±0.2°和21.04°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項3所述的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°、29.41°±0.2°和29.86°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項4所述的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在12.35°±0.2°、16.43°±0.2°、16.72°±0.2°、17.5°±0.2°、17.85°±0.2°、19.25°±0.2°和19.93°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項1~5中任一項所述的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖1基本上相同。
如請求項1~5中任一項所述的晶型I，其DSC曲線在175~185℃範圍內具有吸熱峰。
如請求項1~5中任一項所述的晶型I，其晶胞參數為：a=13.4624(2)Å、b=16.1538(2)Å、c=11.6605(2)Å、α=γ=90°、β=99.8420(10)°，空間群為P2₁/c。
一種式I所示化合物的草酸鹽，
使用Cu-Kα輻射，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°和22.73°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項9所述的草酸鹽，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在5.82°±0.2°、25.45°±0.2°和27.61°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項10所述的草酸鹽，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°和24.24°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項11所述的草酸鹽，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在8.71°±0.2°、10.83°±0.2°、11.57°±0.2°、17.21°±0.2°、19.87°±0.2°、23.23°±0.2°、26.73°±0.2°、27.06°±0.2°和29.14°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項9~12中任一項所述的草酸鹽，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖45基本上相同。
一種式I所示化合物的一富馬酸鹽，
使用Cu-Kα輻射，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°和22.42°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項14所述的一富馬酸鹽，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°和24.88°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項15所述的一富馬酸鹽，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還在13.18°±0.2°、13.44°±0.2°、14.82°±0.2°、15.11°±0.2°、19.75°±0.2°、24.55°±0.2°、25.64°±0.2°、26.58°±0.2°和27.33°±0.2°處具有衍射峰。
如請求項14~16中任一項所述的一富馬酸鹽，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜與圖57基本上相同。
一種藥物組合物，其包含如請求項1~8中任一項所述的晶型I、請求項9~13中任一項所述的草酸鹽、請求項14~17中任一項所述的一富馬酸鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
一種如請求項1~8中任一項所述的晶型I、請求項9~13中任一項所述的草酸鹽、請求項14~17中任一項所述的一富馬酸鹽或請求項18所述的藥物組合物在製備用於治療RET相關疾病的藥物中的用途。
一種如請求項1~8中任一項所述的晶型I、請求項9~13中任一項所述的草酸鹽、請求項14~17中任一項所述的一富馬酸鹽或請求項18所述的藥物組合物在製備用於抑制細胞或受試者中的RET激酶活性的藥物中的用途。
如請求項19所述的用途，該藥物用於治療與RET相關疾病的下述失調：RET基因、RET激酶或其中任何一者的表現或活性或水準失調。
如請求項21所述的用途，其中該RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表現或活性或水準失調為該RET基因中的一個或多個點突變引起。
如請求項22所述的用途，其中該RET基因中的一個或多個點突變為能夠引起RET蛋白質在以下胺基酸位置發生一個或多個胺基酸取代或缺失：378、385、618、620、630、631、633、804、810、883、918。
如請求項21所述的用途，其中該RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表現或活性或水準失調為RET基因融合體引起。
如請求項24所述的用途，其中該RET基因融合體選自：KIF5B-RET、CDC6-RET、NCOA4-RET、CLIP1-RET、ERC1-RET、RUFY3-RET、TFG-RET、PRKAR1A-RET和KTN1-RET中的至少一種。
如請求項19所述的用途，其中該RET相關疾病為腫瘤或腸躁症。
如請求項19所述的用途，其中該RET相關疾病為編碼RET激酶的基因異常引起的疾病。
如請求項19所述的用途，其中該RET相關疾病為編碼RET激酶的基因融合或突變引起的疾病。
如請求項19所述的用途，其中該RET相關疾病為選自甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)、先天性巨結腸、肺腺癌、腸躁症、非小細胞肺癌和多發性內分泌腺瘤2型(MEN2)中的至少一種。
如請求項19所述的用途，其中該RET相關疾病為選自肺癌、分化的甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A型多發性內分泌瘤、2B型多發性內分泌瘤、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳腺癌、結腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸道黏膜的神經節瘤病以及子宮頸癌中的至少一種。