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JP2024502433A - キナーゼ阻害剤としてのインダゾール化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのインダゾール化合物 Download PDF

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Abstract

FGFR阻害に関連する疾患及び/又は状態を処置する化合物及び方法が、本明細書に開示されている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年12月30日に出願した米国仮特許出願第63/132,031号、及び2021年6月30日に出願した米国仮特許出願第63/216,879号の利益を主張する。これら出願のそれぞれはその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本開示は、がんを処置するのに有用なインダゾール化合物、1種又は複数のこのようなインダゾール化合物を含む医薬組成物、並びにがんの処置においてこのようなインダゾール化合物を使用する方法に関連する。
キナーゼ阻害剤は、キナーゼの活性を遮断し、それによって、(例えば、有糸分裂プロセスを阻害することにより)がんを処置するのに使用されてきた。これらのキナーゼ阻害剤は、多くの場合、キナーゼを標的として、がんの発症、増殖又は拡散を遮断する小分子である。
しかし、キナーゼの様々な阻害剤が公知であるにもかかわらず、疾患、例えば、過剰増殖性疾患の処置に使用される選択的阻害剤であって、現在の化合物と比較して1種又は複数の利点をもたらす選択的阻害剤に対する必要性が依然として存在する。それらの利点として以下が挙げられる:改善された活性及び/又は有効性;それぞれの治療上の必要性に従い有益なキナーゼ選択性プロファイル;副作用プロファイルの改善、例えば、望ましくない副作用の減少、副作用の強度の低下、又は(細胞)毒性の減少;罹患した細胞中の突然変異体受容体に対するターゲッティングの改善;物理化学的特性の改善、例えば、水、体液、及び/又は医薬製剤中の溶解度/安定性の改善;薬物動態特性の改善、例えば、用量の低減又は投薬スキームの簡易化を可能にする;原薬製造の簡易化、例えば、合成経路の短縮又は精製の簡易化。
米国特許第5,023,252号 米国特許第4,992,445号 米国特許第5,001,139号 米国特許第5451233号 米国特許第5040548号 米国特許第5061273号 米国特許第5496346号 米国特許第5292331号 米国特許第5674278号 米国特許第3657744号 米国特許第4739762号 米国特許第5195984号 米国特許第5879382号 米国特許第6344053号 PCT特許出願公開番号WO2014/071419A2 米国特許出願公開第2015/0366866Al号 PCT特許出願公開番号WO2016/084883Al PCT特許出願公開番号WO2016/030509Al PCT特許出願公開番号WO2015/150900A2 PCT特許出願公開番号WO2015/120094A2 米国特許出願公開第2013/009621号 米国特許出願公開第2011/0008347号 米国特許出願公開番号US2016/0235744Al 米国特許第9254288B2号 米国特許第9267176B2号 米国特許出願公開番号S2016/0215350Al 欧州特許出願公開番号EP3023101Al PCT特許出願公開番号WO2016105503Al 欧州特許番号EP2203449B1 欧州特許出願公開第3023101Al号 PCT出願公開番号WO2015/099127Al 欧州特許番号EP2203449Bl 日本特許第05868992号 米国特許第9447098B2号 PCT特許出願公開番号WO2016139227Al オーストラリア特許出願公開番号AU2014362227Al 中国特許番号CN102741256B
Anderson、Philip O.; Knoben、James E.; Troutman、William G,eds.、Handbook of Clinical Drug Data、Tenth Edition、McGraw-Hill、2002 Pratt及び Taylor編、Principles of Drug Action、第3版、Churchill Livingston、New York、1990 Katzung編、Basic and Clinical Pharmacology、第9版、McGrawHill、20037ybg Goodman及び Gilman編、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGrawHill、2001 Remingtons Pharmaceutical Sciences、第20版、Lippincott Williams & Wilkins.、2000 Martindale、The Extra Pharmacopoeia、第32版 (The Pharmaceutical Press、London、1999) Johnsonら、Adv. Cancer Res. 60:1~40頁、1993 Wilkieら、Curr. Biol. 5:500~507頁、1995 Johnsonら、Mol. Cell. Biol.11:4627~4634頁、1995 Chellaiahら、J. Biol. Chem. 269:11620~11627頁、1994 Zimmerら、J. Biol. Chem. 268:7899~7903頁、1993 Cheonら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:989~993頁、1994 Mikiら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:246~250頁、1992 Baroyら、PloS One; 11(9):e0163859. doi: 10.1371/journal.pone.0163859, 2016 Renら、Int. J. 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本明細書に開示されている化合物は、効果的でもあり、選択的でもある小分子キナーゼ阻害剤を提供する。
一部の態様では、本開示は、式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、n=1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
各R1は、独立して、H、CN、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
各R2は、独立して、H、CN、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又はR1基及びR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、
A=N又はCHであり、
Z=S(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'であり、
R3は、H;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;若しくは-S(O)2NRaRbであるか、
又はR3は、R1若しくはR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
RaはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
RbはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
又はRa及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rcは、場合によって置換されているC1~C6アルキル、若しくはシクロアルキルであるか、
R4は、H、-F、又は場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
R4'は、H、-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2、-N(C1~C3アルキル)-SO2(C1~C3アルキル)、-C1~C6ハロアルキル、場合によって置換されているC1~C6アルキル、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルコキシルであるか、
又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又はR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成するか、
又はR4'は、R1若しくはR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環を形成し、
Yは5若しくは6員ヘテロアリール環、又は6員アリール環であり、
Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立して、N又はCR5であり、Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9のうちの1つ又は2つはNであり、残りはCR5であり、
R5は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル;C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルであり、
X=O、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルであり、
R6はC1~C6アルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルであり、
R8は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルである]を対象とする。
一部の実施形態では、式(I)の化合物
(式中、
n=1、2、又は3であり、
m=1、2、又は3であり、
各R1は、独立して、H;若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
各R2は、独立して、H;若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又はR1基及びR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、
A=N又はCHであり、
Z=S(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'であり、
R3は、H;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;又は-S(O)2NRaRbであり、
RaはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
RbはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
又はRa及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rcは場合によって置換されているC1~C6アルキル、又はシクロアルキルであるか、
R4はH若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
R4'はH、-OH、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Yは5又は6員のヘテロアリール環であり、
Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立して、N又はCR5であり、Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9のうちの1つ又は2つはNであり、残りはCR5であり、
R5はH、ハロゲン、C1~C3アルキル;C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルであり、
X=O、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルであり、
R6はC1~C6アルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルであり、
R8は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルである)ような化合物である。
式(I)の化合物の立体異性体、並びにその薬学的塩及び溶媒和物もまた記載されている。式(I)の化合物を使用する方法、並びに式(I)の化合物を含む医薬組成物が記載されている。
本開示は、以下の定義及び実施例を含む以下の説明を参照してより完全に認識され得る。別個の態様の文脈で本明細書に記載されている開示された組成物及び方法のある特定の特徴はまた、単一の態様と組み合わせて提供されてもよい。代わりに、簡潔にするため、単一の態様の文脈で記載されている開示された組成物及び方法の様々な特徴はまた、別々に又は任意の下位の組合せで提供されてもよい。
「場合によって置換されている」又は「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義された置換基について記載しており、これは置換基が、ハロ(すなわち、-F、-Cl、-Br、-I)、シアノ、-OH、-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C3~C6スピロシクロアルキル、3~7員スピロヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル(例えば、-CF3;-CHF2、-CH2CF3等)、-C1~C6アルコキシ、-C1~C6ハロアルコキシ(例えば、-OCF3;-OCHF2、-OCH2CF3等)、C1~C6アルキルチオ(例えば、-SCH3;-SCH2CH3等)、C1~C6アルキルアミノ(例えば、-CH2NH2;-CH2CH2NH2等)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C-6アルキル)2、-NH(C1~C6アルコキシ)、-C(O)NHC1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、-COOH、-C1~C6アルキルCOOH、-C3~C6シクロアルキルCOOH、-C(O)NH2、-C1~C6アルキルCONH2、-C3~C6シクロアルキルCONH2、-C1~C6アルキルCONHC1~C6アルキル、-C1~C6アルキルCON(C1~C6アルキル)2、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-NHCO(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)C(O)(C1~C6アルキル)、-S(O)C1~C6アルキル、-S(O)2C1~C6アルキル、オキソ(すなわち、=O)、6~12員アリール、又は5~12員ヘテロアリール基のうちの1種又は複数で置換されていてもよいが、必ずしも置換されている必要はないことを意味する。他の実施形態では、「場合によって置換されている」又は「置換されている」とは、置換基が-C(O)(C1~C6ハロアルキル)、-NHSO2(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)SO2(C1~C6アルキル)、又は-P(O)(C1~C6アルキル)2(例えば、-P(O)(CH3)2)のうちの1種又は複数で置換されていてもよいが、必ずしも置換されている必要はないことを意味する。一部の実施形態では、上記場合による置換基のそれぞれは、それら自体がこれらの基のうちの1つ又は2つで場合によって置換されている。
炭素原子の範囲、例えば、C1~C6等が本明細書で使用されている場合、炭素原子のすべての範囲、並びに個々の数が包含される。例えば、「C1~C3」はC1~C3、C1~C2、C2~C3、C1、C2、及びC3を含む。よって、例えば、「C1~C4アルキル」基は、1~4個の炭素(例えば、1、2、3、又は4個)を有するすべてのアルキル基、すなわち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及び(CH3)3C-を指す。「C1~C6アルキル」基は、1~6個の炭素(例えば、1、2、3、4、5、又は6個)を有するすべてのアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝アルキル基の例として、これらに限定されないが、イソ-プロピル、sec-ブチル、t-ブチル等が挙げられる。直鎖アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル等が挙げられる。アルキル基は1~30個の炭素原子を有してもよい(本明細書でこれが出現する場合には常に数値範囲、例えば、「1~30」は、付与された範囲内の各整数を指す。例えば、「1~30個の炭素原子」は、アルキル基が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30個の炭素原子からなってもよいことを意味する。ただし、本発明の定義はまた数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も網羅する)。「アルキル」基はまた、1~12個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。「アルキル」基はまた、1~6個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。アルキル基は置換又は非置換であってよい。単なる例示ではあるが、「C1~C5アルキル」はアルキル鎖の中に1~5個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル(分枝及び直鎖)等から選択される。典型的なアルキル基として、これらに決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「Me」はメチル(例えば、CH3)である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は直鎖又は分枝の炭化水素鎖に1つ又は複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は非置換であっても、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖又は分枝の炭化水素鎖に1つ又は複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は非置換であっても、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した(二重結合又は三重結合は存在しない)単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の環で構成される場合、環は縮合した形式で一緒に連結されていてもよい。シクロアルキル基は3~12個の間の炭素原子を含有することができる。例えば、C3~C6シクロアルキル基は、環の中に3~6個の炭素原子があることを示し、この環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基である。シクロアルキル基は非置換であっても、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「スピロシクロアルキル環」という用語は、別の環式環と1個の炭素原子を共有するシクロアルキル環を指す。例えば、3~7員スピロシクロアルキル環は、単一の炭素原子を別の環式環と共に共有するシクロアルキル環の中に3、4、5、6、又は7個の炭素原子が存在することを示す。例として以下に示されているのは、ピペリジン環に結合している例示的3~7員スピロシクロアルキル基である:
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、すべての環全体にわたり完全に非局在化したpi-電子系を有する炭素環式(全炭素)単環式又は多環式の芳香族環系(2個の炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基の中の炭素原子の数は変動し得る。例えば、アリール基は、C6~C14アリール基、C6~C10アリール基、又はC6アリール基であることができる。アリール基の例として、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられる。アリール基は置換であっても、又は非置換であってよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、1個又は複数のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素及び硫黄を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香族環系(完全に非局在化したpi-電子系を有する環系)を指す。ヘテロアリール基の環の中の原子の数は変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、4~14個の原子を環の中に、5~10個の原子を環の中に、又は5~6個の原子を環の中に含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、2つの環、例えば、少なくとも1つのアリール環及び少なくとも1つのヘテロアリール環、又は少なくとも2つのヘテロアリール環が、少なくとも1つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環類の例として、これらに限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール環はまた橋頭の窒素原子を含むこともできる。例えば、これらに限定されないが、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、及びピラゾロ[1,5-a]ピリミジンである。ヘテロアリール基は置換であっても、又は非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子が1~5個のヘテロ原子と一緒になって前記環系を構成する、3、4、5、6、7、8、9、10、18員までの単環式、二環式、及び三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、このような方式で位置する1つ又は複数の不飽和の結合を場合によって含有してもよい、しかし、完全に非局在化したpi-電子系はすべての環全体にわたり生じるわけではない。ヘテロ原子はこれらに限定されないが、酸素、硫黄、及び窒素を含む炭素以外の元素である。ヘテロシクロアルキルは1個又は複数のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよく、これによって、定義にはオキソ系及びチオ系、例えば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド及び環状カルバメートを含ませる。2つ以上の環で構成される場合、環は縮合した形式で一緒に連結されていてもよい。更に、ヘテロシクロアルキルの中の任意の窒素は四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は非置換であっても、又は置換されていてもよい。このような「ヘテロシクロアルキル」基の例として、これらに限定されないが、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合アナログ(例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクロアルキル環」という用語は、別の環式環と1個の炭素原子を共有するヘテロシクロアルキル環を指す。例えば、3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、ヘテロシクロアルキル環の中に3、4、5、6、又は7個の原子が存在し、そのヘテロシクロアルキル環の中の炭素原子のうちの1個のみが別の環式環のメンバーでもあることを示している。ピペリジン環に結合している例示的な3~7員スピロヘテロシクロアルキル基が例として以下に示されている:
本明細書で使用される場合、「架橋二環式環」という用語は、少なくとも3個の原子を共有する2つの連結したシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む環系を指し、例えば、6~9員の架橋二環式環は、架橋二環式環の中に6、7、8、又は9個の原子が存在することを示している。例示的な6~9員の架橋二環式環が例として以下に示されている:
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は-NH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は-OH基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族又は芳香族カルボキシル又はスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸と反応させることにより得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1~C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、及びアミノ酸との塩、例えば、アルギニン及びリジン等を形成することにより得ることができる。
他の薬学的に許容される塩としてトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
1つ又は複数のキラル中心を有する任意の本明細書に記載の化合物において絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は独立してR-配置若しくはS-配置又はこれらの混合物であってよいことを理解されたい。よって、本明細書に提供されている化合物は、エナンチオマーとして純粋な、エナンチオマーが富化された、ラセミ混合物、ジアステレオマーとして純粋な、ジアステレオマーが富化された、又は立体異性の混合物であってよい。加えて、E又はZと定義することができる幾何異性体を生成する、1つ又は複数の二重結合を有する任意の本明細書に記載の化合物において、各二重結合は独立してE又はZその混合物であってもよいことを理解されたい。1つ又は複数のキラル中心を有する任意の本明細書に記載の化合物において、すべての可能なジアステレオマーもまた想定されると理解されている。任意の本明細書に記載の化合物においてすべての互変異性体が想定されると理解されている。任意の本明細書に記載の化合物において、含まれている原子のすべての同位体が想定されるとも理解されている。例えば、水素の任意の事例は、水素-1(プロチウム)、水素-2(重水素)、水素-3(トリチウム)又は他の同位体を含んでもよい。炭素の任意の事例は炭素-12、炭素-13、炭素-14、又は他の同位体を含んでもよい。酸素のいずれの事例は酸素-16、酸素-17、酸素-18、又は他の同位体を含んでもよい。フッ素の任意の事例は、フッ素-18、フッ素-19、又は他の同位体のうちの1種又は複数を含んでもよい。硫黄の任意の事例は硫黄-32、硫黄-34、硫黄-35、硫黄-36、又は他の同位体のうちの1種又は複数を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「キナーゼ阻害剤」という用語は、キナーゼの活性を阻害する又は減少させる任意の化合物、分子又は組成物を意味する。阻害は、例えば、キナーゼのリン酸化を遮断する(例えば、アデノシン三リン酸(ATP)、リン酸化する実体と競合する)ことにより、活性部位の外側の部位に結合することにより、構造変化によりその活性に影響を与えることにより、又はこれらの細胞安定性のためにこれらが依存する分子のシャペロン系へのキナーゼのアクセスを奪い、これらのユビキチン化及び分解をもたらすことにより達成することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」、「宿主」、「患者」、及び「個体」は、交換可能なように使用され、その普通の意味が付与され、FGFRタンパク質を有する生物も指すものとする。これには、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄動物、イヌ、ネコ、ウマ、マウス、ラット等が含まれる。「哺乳動物」という用語は、ヒトと非ヒト哺乳動物との両方を含む。
「試料」又は「生体試料」という用語はその普通の意味が付与されるものとし、また生物から得た様々な試料の種類を包含し、画像化アッセイ、診断用アッセイ、予後アッセイ、又はモニタリングアッセイに使用することができる。この用語は、生物学的起源の血液及び他の液体試料、固体組織試料、例えば、バイオプシー検体又は組織培養物又はそれら由来の細胞並びにその子孫を包含する。この用語は、これらの入手後、任意の方法、例えば、試薬による処置、可溶化、又はある特定の成分に対する富化により操作された試料を包含する。用語は、臨床試料を包含し、また細胞培養物、細胞上澄み液、細胞溶解物、血清、血漿、生物学的流体、及び組織試料中の細胞も含む。
「処置」、「処置すること」、「処置する」等の用語はその普通の意味が付与され、また、所望の薬理学的及び/又は生理学的作用を得ることを一般的に指すように本明細書に含まれるものとする。作用は、疾患若しくはその症状を完全に若しくは部分的に予防するという点から予防的作用であってもよく、並びに/又は疾患及び/若しくは疾患に起因する有害作用の部分的若しくは完全な安定化若しくは治癒という点から治療上の作用であってもよい。「処置」とは、本明細書で使用される場合、その普通の意味が付与され、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置もまた網羅するものとし、以下を含む:(a)疾患若しくは症状に罹りやすいこともあるが、疾患若しくは症状を有すると未だ診断されていない対象において、疾患若しくは症状が生じるのを防ぐ;(b)疾患の症状を阻害する、例えば、その発症を止める;並びに/又は(c)疾患症状を軽減する、例えば、疾患若しくは症状の退縮を引き起こす。
「がん」、「新生物」及び「腫瘍」という用語は、交換可能なように本明細書で使用され、その普通の意味が付与され、また、比較的自主的な増殖を示す細胞、よって細胞増殖の制御の有意な損失を特徴とする異常な増殖表現型を示す細胞を指すものとする。一般的に、本出願における検出又は処置に対する目的となる細胞には、前駆体、前癌状態(例えば、良性)、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が含まれる。本明細書で使用される場合、「FGFR関連のがん」とは、突然変異体FGFRキナーゼにおける活性の増加、例えば、FGFRの継続した活性化が関与しているようながんを表す。
「対照」という用語は、その普通の意味が付与され、試験、処理、特徴付け、分析等がなされている試料との比較のために使用される試料又は標準物質もまた含まれるとする。いくつかの実施形態では、対照は健康な患者から得た試料又は腫瘍と診断された患者から得た非腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、対照は過去の対照又は標準的な基準値又は値の範囲である。いくつかの実施形態では、対照は野生型FGFR配置又はシナリオとの比較である。
本明細書でのあらゆる実質的に複数及び/又は単数の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び/又は出願に適当であるように、複数から単数及び/又は単数から複数へと翻訳することができる。様々な単数/複数の順列が、明瞭さの目的のために本明細書で明示的に記載されていてもよい。不定冠詞「1つの(a)」又は「1つの(an)」は複数を排除しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項において列挙されているという単なる事実は、これらの手段を組み合わせて有利に使用することができないということを示すものではない。特許請求の範囲におけるいずれの参照符号も範囲を限定すると解釈されるものではない。
一部の態様では、本開示は式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の態様では、式(I)の化合物のnは1、2、又は3である。
一部の実施形態では、nは1である。他の実施形態では、nは2である。他の実施形態では、nは3である。
他の態様では、式(I)の化合物のmは0、1、2、又は3である。一部の態様では、式(I)の化合物のmは0又は1である。一部の態様では、式(I)の化合物のmは0、1、又は2である。一部の態様では、式(I)の化合物のmは1又は2である。一部の態様では、式(I)の化合物のmは2又は3である。
他の態様では、式(I)の化合物のmは1、2、又は3である。
一部の実施形態では、mは1である。他の実施形態では、mは2である。他の実施形態では、mは3である。
一部の実施形態では、mは0である。
一部の態様では、式(I)の化合物の各R1は、独立して、H、CN、又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
一部の態様では、式(I)の化合物の各R1は、独立して、H又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物の少なくとも1つのR1はHである。他の実施形態では、式(I)の化合物の各R1はHである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR1は、場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR1は非置換のC1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR1は-CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、1つ又は複数のR1はHであり、1つ又は複数のR1は、場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、1つ又は複数のR1は置換C1~C6アルキルである。式(I)の化合物の一部の実施形態では、1つ又は複数のR1は置換C1~C6アルキル、例えば、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、又は-CH2-CN、-CH2SO2CH3、又は-CH2N(CH3)SO2CH3である。
一部の態様では、式(I)の化合物の各R2は、独立して、H、CN、又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
一部の態様では、式(I)の化合物の各R2は、独立して、H又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物の少なくとも1つのR2はHである。他の実施形態では、式(I)の化合物の各R2はHである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR2は、場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR2は非置換のC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR2は-CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、1つ又は複数のR2はHであり、1つ又は複数のR2は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、1つ又は複数のR2は置換C1~C6アルキルである。式(I)の化合物の一部の実施形態では、1つ又は複数のR1は置換C1~C6アルキル、例えば、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、又は-CH2-CN、-CH2SO2CH3、又は-CH2N(CH3)SO2CH3である。
式(I)の化合物の一部の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(I)の化合物の一部の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、2つのR1基により形成される3~7員スピロシクロアルキル環は場合によって置換されている3員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されているスピロシクロプロピル環、場合によって置換されているスピロシクロブチル環、場合によって置換されているスピロシクロペンチル環、場合によって置換されているスピロシクロヘキシル環、又は場合によって置換されているスピロシクロヘプチル環である。
一部の実施形態では、2つのR1基により形成される環はスピロシクロプロピル環である。
一部の実施形態では、2つのR1基により形成される3環はスピロシクロブチル環である。
一部の実施形態では、2つのR1基により形成される環はスピロシクロペンチル環である。
一部の実施形態では、2つのR1基により形成される環はスピロシクロヘキシル環である。
一部の実施形態では、2つのR1基により形成される環はスピロシクロヘプチル環である。
式(I)の化合物の他の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、2つのR1基により形成される3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されている3員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されているスピロアジリジニル環、場合によって置換されているスピロアゼチジニル環、場合によって置換されているスピロピロリジニル環、場合によって置換されているスピロピペリジニル環、場合によって置換されているスピロアゼパニル環、場合によって置換されているスピロオキシラニル環、場合によって置換されているスピロオキセタニル環、場合によって置換されているスピロテトラヒドロフラニル環、場合によって置換されているスピロテトラヒドロピラニル環、場合によって置換されているスピロオキセパニル環等である。
式(I)の化合物の一部の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表す。
式(I)の化合物の一部の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(I)の化合物の一部の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、2つのR2基により形成される3~7員スピロシクロアルキル環は、場合によって置換されている3員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員スピロシクロアルキル環、場合によって置換されているスピロシクロプロピル環、場合によって置換されているスピロシクロブチル環、場合によって置換されているスピロシクロペンチル環、場合によって置換されているスピロシクロヘキシル環、又は場合によって置換されているスピロシクロヘプチル環である。
一部の実施形態では、2つのR2基により形成される環はスピロシクロプロピル環である。
一部の実施形態では、2つのR2基により形成される環はスピロシクロブチル環である。
一部の実施形態では、2つのR2基により形成される環はスピロシクロペンチル環である。
一部の実施形態では、2つのR2基により形成される環はスピロシクロヘキシル環である。
一部の実施形態では、2つのR2基により形成されるスピロシクロアルキル環はスピロシクロヘプチル環である。
式(I)の化合物の他の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、2つのR2基により形成される3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されている3員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されているスピロアジリジニル環、場合によって置換されているスピロアゼチジニル環、場合によって置換されているスピロピロリジニル環、場合によって置換されているスピロピペリジニル環、場合によって置換されているスピロアゼパニル環、場合によって置換されているスピロオキシラニル環、場合によって置換されているスピロオキセタニル環、場合によって置換されているスピロテトラヒドロフラニル環、場合によって置換されているスピロテトラヒドロピラニル環、場合によって置換されているスピロオキセパニル環等である。
式(I)の化合物の一部の態様では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表す。
式(I)の化合物の一部の態様では、異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~6員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~5員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~4員シクロアルキル環、場合によって置換されている3員シクロアルキル環、場合によって置換されている4員シクロアルキル環、場合によって置換されている5員シクロアルキル環、場合によって置換されている6員シクロアルキル環、場合によって置換されている7員シクロアルキル環、場合によって置換されているシクロプロピル環、場合によって置換されているシクロブチル環、場合によって置換されているシクロペンチル環、場合によって置換されているシクロヘキシル環、又は場合によって置換されているシクロヘプチル環を形成する。
式(I)の化合物の一部の態様では、異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~6員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~5員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~4員シクロアルキル環、場合によって置換されている3員シクロアルキル環、場合によって置換されている4員シクロアルキル環、場合によって置換されている5員シクロアルキル環、場合によって置換されている6員シクロアルキル環、場合によって置換されている7員シクロアルキル環、場合によって置換されているシクロプロピル環、場合によって置換されているシクロブチル環、場合によって置換されているシクロペンチル環、場合によって置換されているシクロヘキシル環、又は場合によって置換されているシクロヘプチル環を形成する。
式(I)の化合物の一部の態様では、R1基及びR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環、例えば、6~9員の架橋二環式環、6~8員の架橋二環式環、6~7員の架橋二環式環、6員の架橋二環式環、7員の架橋二環式環、8員の架橋環式環、9員の架橋二環式環を形成する。
一部の態様では、式(I)の化合物のAはN又はCHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、AはNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、AはCHである。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のZはS(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはS(O)2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはS(O)である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはOである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはNR3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはCR4R4'である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR3はH;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;若しくは-S(O)2NRaRbであるか、又はR3は、R1若しくはR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR3は、H;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;又は-S(O)2NRaRbである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は、場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は3~5員シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は3~5員置換シクロアルキル、例えば、置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等である。
一部の実施形態では、R3はシクロブチルである。一部の実施形態では、R3は置換シクロブチルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は3~5員ヘテロシクロアルキルである。式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は3~5員置換ヘテロシクロアルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は-C(O)NRaRbである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は-C(O)ORcである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は-C(O)Rcである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は-S(O)2Rcである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は-S(O)2NRaRbである。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のRaはH又はC1~C6アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のRaはHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のRaは、C1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のRbはH又はC1~C6アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のRbはHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のRbは、C1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
本開示の一部の態様では、Ra及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~6員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~5員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~4員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されているアジリジニル環、場合によって置換されているアゼチジニル環、場合によって置換されているピロリジニル環、場合によって置換されているピペリジニル環、又は場合によって置換されているアゼパニル環を形成する。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のRcは場合によって置換されているC1~C6アルキル、又はシクロアルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは、場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
一部の実施形態では、Rcはメチルである。
一部の実施形態では、Rcは(ジメチルアミノ)メチル、すなわち、-CH2N(CH3)2である。
一部の実施形態では、Rcはエチルである。
一部の実施形態では、Rcは(ジメチルアミノ)エチル、すなわち、-CH2CH2N(CH3)2である。
式(I)の化合物の他の実施形態では、Rcは、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、式(I)の化合物のR3は、R1又はR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラジン、イミダゾリン等を形成する。よって、式(I)の化合物の一部の実施形態では、下位構造
は、例えば、
である
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR4は、H、-F、又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR4は、H又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4は場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4は、非置換のC1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4はメチル(すなわち、-CH3)である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4は置換C1~C6アルキルである。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4は-CH2OHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4は-Fである。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR4'は、H、-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2、-N(C1~C3アルキル)-SO2(C1~C3アルキル)、-C1~C6ハロアルキル、場合によって置換されているC1~C6アルキル、場合によって置換されているC1~C6アルコキシルであるか、又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環を形成するか、又はR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成するか、又はR4'は、R1若しくはR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環を形成する。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR4'は、H、-OH、又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-Fである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-OHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-CNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-NH2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-NH(C1~C3アルキル)、例えば、-NH(C1アルキル)、-NH(C2アルキル)、-NH(C3アルキル)、-NH(CH3)、-NH-CH(CH3)2等である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-NH(CH3)である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-NH-CH(CH3)2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-N(C1~C3アルキル)2、例えば、-N(C1アルキル)2、-N(C2アルキル)2、-N(C3アルキル)2、-N(C1アルキル)(C2アルキル)、-N(CH3)2等である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-N(CH3)2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は、-N(C1~C3アルキル)-SO2(C1~C3アルキル)、例えば、-N(C1アルキル)-SO2(C1~C3アルキル)、-N(C2アルキル)-SO2(C1~C3アルキル)、-N(C3アルキル)-SO2(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)-SO2(C1アルキル)、-N(C1~C3アルキル)-SO2(C2アルキル)、-N(C1~C3アルキル)-SO2(C3アルキル)、-NH-SO2(CH3)、-N(CH3)-SO2(CH3)等である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-N(CH3)-SO2(CH3)である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は、-C1~C6ハロアルキル、例えば、-C1ハロアルキル、-C2ハロアルキル、-C3ハロアルキル、-C4ハロアルキル、-C5ハロアルキル、-C6ハロアルキル、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2CHF2等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は、場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は非置換のC1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'はメチル(すなわち、-CH3)である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は、置換C1~C6アルキル、例えば、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2-OH、-CH2-CN、-CH2SO2CH3、又は-CH2N(CH3)SO2CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は、場合によって置換されているC1~C6アルコキシル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルコキシル、C1~C5アルコキシル、C1~C4アルコキシル、C1~C3アルコキシル、C1~C2アルコキシル、C1アルコキシル、C2アルコキシル、C3アルコキシル、C4アルコキシル、C5アルコキシル、C6アルコキシル、メトキシル、エトキシル、n-プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、イソブトキシル、sec-ブトキシル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は、非置換のC1~C6アルコキシル、例えば、C1~C6アルコキシル、C1~C5アルコキシル、C1~C4アルコキシル、C1~C3アルコキシル、C1~C2アルコキシル、C1アルコキシル、C2アルコキシル、C3アルコキシル、C4アルコキシル、C5アルコキシル、C6アルコキシル、メトキシル、エトキシル、n-プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、イソブトキシル、sec-ブトキシル等である。式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4'は-OCH3である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~6員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~5員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~4員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されているアジリジニル環、場合によって置換されているアゼチジニル環、場合によって置換されているピロリジニル環、場合によって置換されているピペリジニル環、場合によって置換されているアゼパニル環、場合によって置換されているオキセタニル環、場合によって置換されているテトラヒドロフラニル環、場合によって置換されているテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、又は場合によって置換されているテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド、又は場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~6員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~5員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~4員シクロアルキル環、場合によって置換されている3員シクロアルキル環、場合によって置換されている4員シクロアルキル環、場合によって置換されている5員シクロアルキル環、場合によって置換されている6員シクロアルキル環、場合によって置換されている7員シクロアルキル環、場合によって置換されているシクロプロパニル環、場合によって置換されているシクロブタニル環、場合によって置換されているシクロペンタニル環、場合によって置換されているシクロヘキサニル環、又は場合によって置換されているシクロヘプタニル環を形成する。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~6員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~5員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3~4員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている3員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されているアジリジニル環、場合によって置換されているアゼチジニル環、場合によって置換されているピロリジニル環、場合によって置換されているピペリジニル環、又は場合によって置換されているアゼパニル環を形成する。
本開示の実施形態では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~6員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~5員シクロアルキル環、場合によって置換されている3~4員シクロアルキル環、場合によって置換されている3員シクロアルキル環、場合によって置換されている4員シクロアルキル環、場合によって置換されている5員シクロアルキル環、場合によって置換されている6員シクロアルキル環、場合によって置換されている7員シクロアルキル環、場合によって置換されているシクロプロパニル環、場合によって置換されているシクロブタニル環、場合によって置換されているシクロペンタニル環、場合によって置換されているシクロヘキサニル環、又は場合によって置換されているシクロヘプタニル環を形成する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている4員シクロアルキル環又は場合によって置換されている5員シクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロブタニル環又は場合によってシクロペンタニル環を形成する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、ヒドロキシ置換シクロペンタニル環、例えば、
を形成する。
他の実施形態では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、メトキシ置換シクロブタニル環、例えば、
を形成する。
式(I)の一部の実施形態では、R4'は、R1又はR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環を形成する。
式(I)の一部の実施形態では、R4'は、R1又はR2と一緒になって場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(I)の他の実施形態では、R4'は、R1又はR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3員シクロアルキル環、場合によって置換されている4員シクロアルキル環、場合によって置換されている5員シクロアルキル環、場合によって置換されている6員シクロアルキル環、場合によって置換されている縮合7員シクロアルキル環、シクロプロピル環等を形成する。
一部の実施形態では、R4'はR1又はR2と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロピル環を形成する。よって、式(I)の化合物の一部の実施形態では、下位構造
は、例えば、
である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基、すなわち、
を形成する。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のYは5又は6員のヘテロアリール環又は6員アリール環である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のYは5又は6員のヘテロアリール環である。本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のYは置換されている5又は6員のヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のYは、5員ヘテロアリール環、例えば、フラン、ピロール、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3,5-チアトリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,3,5-オキサトリアゾール、2H-1,2,3-トリアゾール、1H-1,2,4-トリアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、4H-1,2,4-トリアゾール、2H-テトラゾール、1H-テトラゾール等である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のYは置換されている5員ヘテロアリール環、例えば、置換されているフラン、ピロール、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3,5-チアトリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,3,5-オキサトリアゾール、2H-1,2,3-トリアゾール、1H-1,2,4-トリアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、4H-1,2,4-トリアゾール、2H-テトラゾール、1H-テトラゾール等である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のYは6員ヘテロアリール環、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3,4-テトラジン、1,2,3,5-テトラジン、1,2,4,5-テトラジン等である。一部の実施形態では、式(I)の化合物のYは、置換されている6員ヘテロアリール環、例えば、置換されているピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,3,4-テトラジン、1,2,3,5-テトラジン、1,2,4,5-テトラジン等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Yは6員アリール環である。一部の実施形態では、Yは置換されている6員アリール環である。一部の実施形態では、Yはフェニル環である。一部の実施形態では、Yは置換フェニル環である。
一部の実施形態では、Yは、
である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のQ5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立してN又はCR5であり、Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9のうちの1つ又は2つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q5、Q6、Q7、Q8、又はQ9のうちの1つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q5はNであり、Q6、Q7、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q6はNであり、Q5、Q7、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q7はNであり、Q5、Q6、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q8はNであり、Q5、Q6、Q7、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q9はNであり、Q5、Q6、Q7、及びQ8はそれぞれ独立してCR5である。
他の実施形態では、Q5、Q6、Q7、Q8、又はQ9のうちの2つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q5及びQ6はNであり、Q7、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q5及びQ7はNであり、Q6、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q5及びQ8はNであり、Q6、Q7、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q5及びQ9はNであり、Q6、Q7、及びQ8はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q6及びQ7はNであり、Q5、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q6及びQ8はNであり、Q5、Q7、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q6及びQ9はNであり、Q5、Q7、及びQ8はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q7及びQ8はN、及びQ5、Q6、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q7及びQ9はNであり、Q5、Q6、及びQ8はそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q8及びQ9はNであり、Q5、Q6、及びQ7はそれぞれ独立してCR5である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物の各R5は、独立して、H、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルである。本開示の一部の態様では、式(I)の化合物の各R5は、独立して、H、ハロゲン、置換C1~C3アルキル、置換C1~C3アルコキシル、又は置換シクロアルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R5はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R5はハロゲン、例えば、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR5は-Clである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R5はC1~C3アルキル、例えば、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、-CH3、-CH2CH3、-プロピル等である。一部の実施形態では、R5は-CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R5はC1~C3アルコキシル、例えば、C1~C3アルコキシル、C1~C2アルコキシル、C1アルコキシル、C2アルコキシル、C3アルコキシル、-OCH3、-OCH2CH3、-プロポキシル等である。一部の実施形態では、R5は-OCH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R5はシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、2つのR5はハロゲンであり、残りのR5はHである。
式(I)の化合物の他の実施形態では、2つのR5は-Clであり、残りのR5はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6及びQ8はそれぞれ独立してCR5であり、R5はHであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6及びQ8はそれぞれ独立してCR5であり、R5はHであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-Fであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5はC1~C3アルキルであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-CH3であり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はC1~C3アルキルであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-CH3であり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のXはO、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、XはOである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、XはSである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、XはNRであり、RはH又はC1~C3アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、XはNRであり、RはHであり、すなわちXはNHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、XはNRであり、RはC1~C3アルキル、すなわち、-N(C1~C3アルキル)-、例えば、-N(C1~C3アルキル)-、-N(C1~C2アルキル)-、-N(C1アルキル)-、-N(C2アルキル)-、-N(C3アルキル)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-等である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物のR6はC1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
本開示の化合物の一部の実施形態では、R6は-CH3である。
一部の態様では、式(I)の化合物のR7は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR7はHである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR7は、ハロゲン、例えば、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR7は-Fである。
他の実施形態では、式(I)の化合物のR7は-Clである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR7は、-C1~C6アルキル、例えば、置換又は非置換のC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。一部の実施形態では、R7は-CH3である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR7は、-C1~C6アルコキシル、例えば、-C1~C6アルコキシル、-C1~C5アルコキシル、-C1~C4アルコキシル、-C1~C3アルコキシル、-C1~C2アルコキシル、-C1アルコキシル、-C2アルコキシル、-C3アルコキシル、-C4アルコキシル、-C5アルコキシル、-C6アルコキシル、-OCH3、-OCH2CH3、-プロポキシル等である。一部の実施形態では、R7は-OCH3である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR7は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル等である。
一部の態様では、R8はH、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR8はHである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR8はハロゲン、例えば、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR8は-C1~C6アルキル、例えば、置換又は非置換の:C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。一部の実施形態では、R8は-CH3である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR8は-C1~C6アルコキシル、例えば、-C1~C6アルコキシル、-C1~C5アルコキシル、-C1~C4アルコキシル、-C1~C3アルコキシル、-C1~C2アルコキシル、-C1アルコキシル、-C2アルコキシル、-C3アルコキシル、-C4アルコキシル、-C5アルコキシル、-C6アルコキシル、-OCH3、-OCH2CH3、-プロポキシル等である。一部の実施形態では、R8は-OCH3である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物のR8は、-シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-Fであり、R8はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-Clであり、R8はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-CH3であり、R8はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-OCH3であり、R8はHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-Hであり、R8は-Fである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-Hであり、R8は-Clである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-Hであり、R8は-CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R7は-Hであり、R8はOCH3である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物は式(IA)の化合物:
[式中、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの1つ又は2つはそれぞれNであり、残りはそれぞれ独立してCR5aであり、各R5aは独立してH、ハロゲン、-CN、-C1~C3アルキル、-C1~C3ハロアルキル、-C1~C3アルコキシル、-SO2C1~C3アルキル、-CH2-OH、-CH2-N(C1~C3アルキル)2、又は-CH2-NH(C1~C3アルキル)であり、他の可変要素は式(I)に対して記載されている通りである]である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物は式(IA)の化合物(式中、R5aは-P(O)(C1~C6アルキル)2、例えば、-P(O)(CH3)2であってもよいである)である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物は、式(IA)の化合物(式中、各R5aは、独立して、H、ハロゲン、-CN、又はC1~C3アルキルである)である。
一部の実施形態では、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの1個はNであり、残りはそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q1はNであり、Q2、Q3、及びQ4はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q2はNであり、Q1、Q3、及びQ4はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q3はNであり、Q1、Q2、及びQ4はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q4はNであり、Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ独立してCR5aである。
他の実施形態では、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの2つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q1及びQ2はNであり、Q3、及びQ4はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2及びQ4はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q1及びQ4はNであり、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q2及びQ3はNであり、Q1及びQ4はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q2及びQ4はNであり、Q1及びQ3はそれぞれ独立してCR5aである。
一部の実施形態では、Q3及びQ4はNであり、Q1及びQ2はそれぞれ独立してCR5aである。
式(IA)の化合物の一部の態様では、各R5aは独立してH、ハロゲン、-CN、又はC1~C3アルキルである。
式(IA)の化合物の他の態様では、各R5aはH、ハロゲン、-CN、C1~C3アルキル、-C1~C3ハロアルキル、-C1~C3アルコキシル、-SO2C1~C3アルキル、-CH2-N(C1~C3アルキル)2、又は-CH2-NH(C1~C3アルキル)である。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aはHである。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aはハロゲン、すなわち、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、少なくとも1つのR5aは-Fである。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aは-CNである。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aはC1~C3アルキル、例えば、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、-CH3、-CH2CH3、-プロピル等である。一部の実施形態ではR5aは-CH3である。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aはC1~C3ハロアルキル、例えば、C1~C3ハロアルキル、C1~C2ハロアルキル、C1ハロアルキル、C2ハロアルキル、C3ハロアルキル、-CF3、-CH2CF3等である。一部の実施形態ではR5aは-CF3である。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aは-C1~C3アルコキシル、例えば、-C3アルコキシル、-C2アルコキシル、又は-C1アルコキシル、-OCH2CH3、-OCH3等である。一部の実施形態では、R5aは-OCH3である。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aは-SO2C1~C3アルキル、例えば、-SO2C1アルキル、-SO2C2アルキル、-SO2C3アルキル、-SO2CH2CH3、-SO2CH3等である。一部の実施形態では、R5aは-SO2CH3である。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aは-CH2-N(C1~C3アルキル)2、例えば、-CH2-N(C3アルキル)2、-CH2-N(C2アルキル)2、-CH2-N(C1アルキル)2、-CH2-N(C3アルキル)(C1アルキル)、-CH2-N(C2アルキル)(C1アルキル)、-CH2-N(C3アルキル)(C2アルキル)、-CH2-N(CH3)2等である。一部の実施形態では、R5aは-CH2-N(CH3)2である。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、R5aは-CH2-NH(C1~C3アルキル)、例えば、-CH2-NH(C3アルキル)、-CH2-NH(C2アルキル)、-CH2-NH(C1アルキル)、-CH2-NH(CH3)等である。一部の実施形態では、R5aは-CH2-NH(CH3)である。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、XはOである。
本開示の一部の態様では、式(IA)の化合物は式(IA-1)の化合物:
[式中、可変要素は式(I)及び(IA)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-1)の化合物の一部の実施形態では、R6は-CH3である。
式(IA-1)の化合物の一部の実施形態では、Q3はCR5aである。
式(IA-1)の化合物の一部の実施形態では、少なくとも1つのR5aはハロゲンである。
式(IA-1)の化合物の一部の実施形態では、少なくとも1つのR5aは-Fである。
本開示の一部の態様では、式(IA)の化合物は、式(IA-2)の化合物:
[式中、可変要素は式(I)及び(IA)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-2)の化合物の一部の態様では、nは2であり、mは2である。
式(IA-2)の化合物の一部の態様では、nは1であり、mは1である。
式(IA-2)の化合物の一部の態様では、nは1であり、mは2である。
式(IA-2)の化合物の一部の態様では、nは3であり、mは2である。
本開示の一部の態様では、式(IA-2)の化合物は、式(IA-3)の化合物:
[式中、可変要素は式(IA-2)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、各R1及び各R2は、独立して、H又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、各R1及び各R2はHである。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、各R1及び各R2は、独立して、場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、少なくとも1つのR1はHであり、少なくとも1つのR2は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、少なくとも1つのR1は場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、少なくとも1つのR2はHである。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、各R1はHであり、1つのR2は場合によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、1つのR1は場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、各R2はHである。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3~7員スピロシクロアルキル環、例えば、3員スピロシクロアルキル環、4員スピロシクロアルキル環、5員スピロシクロアルキル環、6員スピロシクロアルキル環、7員スピロシクロアルキル環、スピロシクロプロピル環、スピロシクロブチル環、スピロシクロペンチル環、スピロシクロヘキシル環、又はスピロシクロヘプチル環を形成する。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3員スピロシクロアルキル環、例えば、スピロシクロプロピル環を形成する。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである。このような実施形態では、6~9員の架橋二環式環は、6員の架橋二環式環、7員の架橋二環式環、8員の架橋二環式環、又は9員の架橋二環式環である。一部の実施形態では、6~9員の架橋二環式環は7員の架橋二環式環である。
式(IA-3)の化合物の一部の実施形態では、各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表す。
本開示の一部の態様では、式(IA-2)の化合物は、式(IA-4)の化合物:
[式中、可変要素は式(IA-2)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-4)の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表す。
本開示の一部の態様では、式(IA-2)の化合物は式(IA-5)の化合物:
[式中、可変要素は式(IA-2)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-5)の化合物の一部の実施形態では、各R1及び各R2は、独立して、H又は場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
式(IA-5)の化合物の一部の実施形態では、各R1及び各R2はHである。
式(IA-5)の化合物の一部の実施形態では、各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3~7員スピロシクロアルキル環、例えば、3員スピロシクロアルキル環、4員スピロシクロアルキル環、5員スピロシクロアルキル環、6員スピロシクロアルキル環、7員スピロシクロアルキル環、スピロシクロプロピル環、スピロシクロブチル環、スピロシクロペンチル環、スピロシクロヘキシル環、又はスピロシクロヘプチル環を形成する。
式(IA-5)の化合物の一部の実施形態では、3~7員スピロシクロアルキル環は3員スピロシクロアルキル環である。
式(IA-5)の化合物の一部の実施形態では、一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである。このような実施形態では、6~9員の架橋二環式環は6員の架橋二環式環、7員の架橋二環式環、8員の架橋二環式環、又は9員の架橋二環式環である。一部の実施形態では、6~9員の架橋二環式環は7員の架橋二環式環である。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物は、式(IA-8)の化合物:
[式中、R9は、-C1~C6アルキル、-C1~C6ハロアルキル、-C(O)C1~C6ハロアルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルであり、他の可変要素は、式(I)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、R9は-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、又は-SO2CH3である。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、R7及びR8はそれぞれHである。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、各R1及び各R2はHである。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの1つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5aである。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、Q4はNであり、Q1、Q2、Q3はそれぞれ独立してCR5aである。
式(IA-8)の化合物の他の実施形態では、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの2つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5aである。
式(IA-8)の化合物の他の実施形態では、Q2及びQ4はNであり、Q1及びQ3はそれぞれ独立してCR5aである。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、Q5、Q6、Q7、Q8、又はQ9のうちの1つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5である。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、Q7はNであり、Q5、Q6、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
式(IA-8)の化合物の一部の実施形態では、Q5、Q6、Q7、Q8、又はQ9のうちの2つはNであり、残りはそれぞれ独立してCR5である。
一部の実施形態では、Q6及びQ7はNであり、Q5、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5である。
本開示の一部の態様では、式(IA-2)の化合物は、式(IA-6)の化合物:
[式中、可変要素は式(IA-2)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-6)の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表す。
式(IA-6)の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(IA-6)の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている7員スピロヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されているスピロアジリジニル環、場合によって置換されているスピロアゼチジニル環、場合によって置換されているスピロピロリジニル環、場合によって置換されているスピロピペリジニル環、場合によって置換されているスピロアゼパニル環、場合によって置換されているスピロオキシラニル環、場合によって置換されているスピロオキセタニル環、場合によって置換されているスピロテトラヒドロフラニル環、場合によって置換されているスピロテトラヒドロピラニル環、場合によって置換されているスピロオキセパニル環等を形成する。
式(IA-6)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているスピロアゼチニル(spiroazetinyl)環、場合によって置換されているスピロピロリジニル環、又は場合によって置換されているスピロピペリジニル環である。
式(IA-6)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環はスピロアゼチニル環、スピロピロリジニル環、スピロピペリジニル環、N-メチルスピロピペリジニル環、又はN-(メチルスルホニル)スピロピペリジニル環である。
本開示の一部の態様では、式(IA-2)の化合物は、式(IA-7)の化合物:
[式中、可変要素は式(IA-2)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IA-7)の化合物の一部の実施形態では、各R1はHである。
式(IA-7)の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表す。
式(IA-7)の化合物の一部の実施形態では、各R2はHである。
式(IA-7)の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表す。
本開示の一部の態様では、式(IA)の化合物(及び亜属IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7)は、Q2がNである化合物である。本開示の他の態様では、式(IA)の化合物(及び亜属IA-8)はQ2がNである化合物である。
本開示の一部の態様では、式(IA)の化合物(及び亜属IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7)は、Q4がNである化合物である。本開示の他の態様では、式(IA)の化合物(及び亜属IA-8)はQ4がNである化合物である。
本開示の一部の態様では、式(IA)の化合物は、Q2とQ4の両方がそれぞれNである化合物である。
本開示の一部の態様では、式(IA)の化合物は、Q4がCR5aである化合物である。
Q4がCR5aである一部の実施形態では、R5aはHである。
Q4がCR5aである一部の実施形態では、R5aはハロゲンである。
Q4はCR5aである一部の実施形態では、R5aは-Fである。
式(IA)の化合物の一部の実施形態では、Q2はNであり、Q4はCR5aであり、R5aは-Fである。
本開示の一部の態様では、式(I)の化合物は、式(IB)の化合物:
[式中、可変要素は、式(I)に対して上に記載された値を有する]である。
本開示の一部の態様では、式(IB)の化合物は、式(IB-1)の化合物:
[式中、可変要素は、式(I)に対して上に記載された値を有する]である。
本開示の一部の態様では、式(IB-1)の化合物は、式(IB-2)の化合物:
[式中、可変要素は、式(I)に対して上に記載された値を有する]である。
式(IB)、(IB-1)、及び(IB-2)の化合物の一部の実施形態では、n=2及びm=2である。
式(IB)、(IB-1)、及び(IB-2)の化合物の他の実施形態では、n=1及びm=1である。
式(IB)、(IB-1)、及び(IB-2)の化合物の一部の実施形態では、n=1及びm=2である。
式(IB)、(IB-1)、及び(IB-2)の化合物の他の実施形態では、n=3及びm=2である。
式(IB)、(IB-1)、及び(IB-2)の化合物の一部の実施形態では、各R1はHであり、各R2はHである。
一部の態様では、式(I)の化合物のAはN又はCHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、AはNである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、AはCHである。
一部の態様では、式(I)の化合物のZはS(O)2;S(O);O;NR3;又はCR4R4'である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはS(O)2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはS(O)である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはOである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはNR3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3はHである。
ZがNR3である式(I)の化合物の他の実施形態では、R3は-C(O)NRaRbである。
ZがNR3である式(I)の化合物の他の実施形態では、R3は-S(O)2NRaRbである。
R3が-C(O)NRaRb又は-S(O)2NRaRbである式(I)の化合物の一部の実施形態では、RaはHであり、RbはHである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)NH2である。
R3が-C(O)NRaRb又は-S(O)2NRaRbである式(I)の化合物の一部の実施形態では、RaはHであり、RbはC1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
R3が-C(O)NRaRb又は-S(O)2NRaRbである式(I)の化合物の一部の実施形態では、Raは、C1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等であり、RbはC1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)N(CH3)2である。
R3が-C(O)NRaRb又は-S(O)2NRaRbである式(I)の化合物の一部の実施形態では、Ra及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3員ヘテロシクロアルキル、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル、場合によって置換されている5員ヘテロシクロアルキル、場合によって置換されている6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によって置換されている7員ヘテロシクロアルキルを形成する。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、又は場合によって置換されているモルホリニル環である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は4-メチルピペラジン-1-イル、又はモルホリニル環である。
R3が-C(O)NRaRbである式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3
である。
R3が-S(O)2NRaRbである式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は、
である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)ORcである。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)Rcである。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-S(O)2Rcである。
ZがNR3であり、R3が-C(O)ORc、-C(O)Rc、又は-S(O)2Rcである式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは、場合によって置換されているC1~C6アルキル、又は3~7員シクロアルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは、場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcはメチル、すなわち、-CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは(C1~C6アルキル)2N-メチル、すなわち、-CH2N(C1~C6アルキル)2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは(ジメチルアミノ)メチル、すなわち、-CH2N(CH3)2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcはエチルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは(C1~C6アルキル)2N-エチル、すなわち、-CH2CH2N(C1~C6アルキル)2である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは(ジメチルアミノ)エチル、すなわち、-CH2CH2N(CH3)2である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)OCH3、-C(O)CH3、又は-S(O)2CH3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)OCH3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)CH3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)CH2N(CH3)2である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)CH2CH2N(CH3)2である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-S(O)2CH3である。
式(I)の化合物の他の実施形態では、Rcは-CH2CH3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH2CH3、又は-S(O)2CH2CH3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)OCH2CH3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-C(O)CH2CH3である。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は-S(O)2CH2CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Rcは3~7員シクロアルキル、例えば、3員シクロアルキル、4員シクロアルキル、5員シクロアルキル、6員シクロアルキル、又は7員シクロアルキルである。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
ZがNR3であり、R3が場合によって置換されているC1~C6アルキルである式(I)の化合物の一部の実施形態では、C1~C6アルキルは-CH3である。
ZがNR3であり、R3が場合によって置換されているC1~C6アルキルである式(I)の化合物の一部の実施形態では、C1~C6アルキルは-CH2CH3である。
ZがNR3であり、R3が場合によって置換されているC1~C6アルキルである式(I)の化合物の他の実施形態では、C1~C6アルキルは-CH(CH3)2である。
ZがNR3であり、R3が場合によって置換されているC1~C6アルキルである式(I)の化合物の他の実施形態では、場合によって置換されているC1~C6アルキルは2-ヒドロキシエチル、すなわち、-CH2CH2OHである。
ZがNR3であり、R3が場合によって置換されているC1~C6アルキルである式(I)の化合物の他の実施形態では、場合によって置換されているC1~C6アルキルは-CH2C(CH3)2OHである。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は3~5員シクロアルキルであり、例えば、3員シクロアルキル、4員シクロアルキル、又は5員シクロアルキルである。
ZがNR3であり、R3が3~5員シクロアルキルである式(I)の化合物の一部の実施形態では、3~5員シクロアルキルはシクロブチルである。
ZがNR3である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R3は3~5員ヘテロシクロアルキル、例えば、3員ヘテロシクロアルキル、4員ヘテロシクロアルキル、又は5員ヘテロシクロアルキルである。
ZがNR3であり、R3が3~5員ヘテロシクロアルキルである式(I)の化合物の一部の実施形態では、3~5員ヘテロシクロアルキルはオキセタニル、
である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ZはCR4R4'である。
ZがCR4R4'である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4及びR4'はそれぞれHである。
ZがCR4R4'である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4及びR4'は、それぞれ場合によって置換されているC1~C6アルキル、例えば、場合によって置換されているC1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンタニル、ヘキサニル等である。
ZがCR4R4'である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4はHであり、R4'はOHである。
ZがCR4R4'である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環、例えば、場合によって置換されている3員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている5員ヘテロシクロアルキル環、場合によって置換されている6員ヘテロシクロアルキル環、又は場合によって置換されている7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル環である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているアゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、アゼチジニル環は非置換、すなわち、
である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているアゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、アゼチジニル環は、
である。
ZがCR4R4'及びR4及びR4'これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているアゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の他の実施形態では、アゼチジニル環はN置換され得る。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってN置換アゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、N置換基は-C1~C6アルキル、-C1~C6ハロアルキル、-C(O)C1~C6ハロアルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルである。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってN置換アゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、N置換基は-C1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルである。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、N置換基は-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、又は-SO2CH3、すなわち、
である。
式(I)の化合物の他の実施形態では、N置換基は-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、又は-SO2CH2CH3、例えば、
である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、N置換アゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、N置換アゼチジニル環は、
である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、N置換アゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、N置換基は、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH(CH3)2、又は-SO2CH2CH3である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、N置換アゼチジニル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、N置換アゼチジニル環は、
である。
ZがCR4R4'である式(I)の化合物の一部の実施形態では、R4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているチエタン1,1-ジオキシド環を形成する。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Zは:
である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されているオキセタン環、例えば、
である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環である。
ZがCR4R4'であり、R4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環は、非置換のピロリジニル環、N置換ピロリジニル環、非置換のピロリジニル-2-オン環、N置換ピロリジニル-2-オン環、非置換のピロロ-2,5-ジオン環、N置換ピロロ-2,5-ジオン環、非置換のイミダゾリジニル-2-オン環、N置換イミダゾリジニル-2-オン環、テトラヒドロフラニル環、又はテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド環である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、前記N置換基は-C1~C6アルキル、例えば、-CH3である。
一部の実施形態では、N置換基は、-C1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルである。
一部の実施形態では、N置換基は、-C(O)OC1~C6アルキル、例えば、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、又は-SO2C1~C6アルキル、例えば、-SO2CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Zは、
である。
式(I)の化合物の他の実施形態では、Zは
である。
ZがCR4R4'であり、及びR4及びR4'が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環は非置換のピペリジニ(piperiziny)-2-オン環又はN置換ピペリジニ-2-オン環である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、N-置換基は-CH3である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Zは、
である。
式(I)の化合物の他の実施形態では、場合によって置換されている6員ヘテロシクロアルキル環は置換若しくは非置換のピペリジン環、又はテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド環である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ピペリジン環は、-C(O)OC1~C6アルキル、例えば、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、又は-SO2C1~C6アルキル、例えば、-SO2CH3、-SO2CH2CH3でN置換されている。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、ピペリジン環は、-C(O)OC1~C6アルキル、例えば、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、又は-SO2C1~C6アルキル、例えば、-SO2CH3でN置換されている。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Zは、
である。
他の式(I)の化合物の一部の実施形態では、Zは、
である。
式(II)の化合物
一部の態様では、本開示は、式(II)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、n=1、2、又は3であり、
m=1、2、又は3であり、
各R1は、独立して、H;若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
各R2は、独立して、H;若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又はR1基及びR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、
A=N又はCHであり、
Z=S(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'であり、
R3は、H;場合によって置換されている-C1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;又は-S(O)2NRaRbであり、
RaはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
RbはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
又はRa及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rcは場合によって置換されているC1~C6アルキル、又はシクロアルキルであるか、
R4は、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
R4'は、H、-OH、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Yは5又は6員のヘテロアリール環であり、
Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立してCR5であり、
R5は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル;C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルであり、
X=O、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルであり、
R6はC1~C6アルキルである]を対象とする。
本開示の一部の態様では、式(II)の化合物は、式(IIA)の化合物:
[式中、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの1つ又は2つはNであり、残りはCR5aであり、各R5aは、独立して、H、ハロゲン、又はC1~C3アルキルであり、他の可変要素は式(II)に対して記載されている通りである]である。
一部の態様では、式(II)の化合物は、式(IIB)の化合物:
[式中、可変要素は、式(II)に対して上に記載された値を有する]である。
式(II)の化合物の一部の実施形態では、Q6及びQ8は、それぞれ独立して、CR5であり、各R5はハロゲンであり、Q5、Q7、及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はHである。
式(II)の化合物の一部の実施形態では、Q6及びQ8はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Fであり、Q5、Q7、及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はHである。
式(II)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6、Q7、及びQ8はそれぞれ独立してCR5であり、R5はHである。
式(II)の化合物の一部の実施形態では、Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6、Q7、及びQ8はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はHである。
一部の態様では、本開示は、以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象とする:
他の態様では、本開示は、以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象とする:
他の態様では、本開示は、以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象とする:
一部の態様では、本開示は、以下の実施例に示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
本明細書で式(I)若しくは式(II)又はこれらの亜属についての言及は、特定された式及び本明細書に開示されているそれらの式のあらゆる亜属を包含することが意図されている。例えば、式(I)についての言及はまた、亜属の式IA、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IB、IB-1、及びIB-2を包含する。式(I)についての言及はまた亜属の式IA-8を包含する。
式(I)又は式(II)の化合物の立体異性体もまた本開示により企図される。よって、本開示は、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマー、又はこれらの混合物を含む、本明細書で開示された又は特許請求された任意の化合物のすべての立体異性体及び構造異性体を包含する。
式(I)又は式(II)の化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物もまた本開示の範囲内である。
わかりやすくするために、別個の実施形態の文脈で本明細書に記載されている本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供することができることを認識されたい。すなわち、明らかに不相容性であるか、又は具体的に除外されていない限り、それぞれ個々の実施形態は任意の他の実施形態と組合せ可能とみなされ、このような組合せは別の実施形態であると考えられる。逆に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴はまた、別々に又は任意の下位の組合せで提供されてもよい。実施形態は一連のステップの一部として又はより一般的な構造の一部として記載されているが、前記各ステップはまた、それ自体独立した実施形態であり、他の実施形態と組合せできると考えてもよい。
医薬組成物及び投与の方法
対象の医薬組成物は通常製剤化されて、治療有効量の本開示の化合物が活性成分、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びに1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤並びにアジュバントを含有する。
対象の医薬組成物は、単独で又は1種若しくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、これらの他の薬剤もまた通常医薬組成物の形態で投与される。所望される場合、1種又は複数の本発明の化合物及び他の薬剤は混合して調製物にしてもよいし、又は両方の成分はこれらを別々に又は同時に併用して使用するための別個の調製物へと製剤化してもよい。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される1種又は複数の化合物の濃度は、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、又は0.0001%未満(又は上記のいずれか2つの数により定義され、2つの数を含む範囲内の数)w/w、w/v又はv/vである。
一部の実施形態では、1種又は複数の本発明の化合物の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、又は0.0001%より大きい(又は上記のいずれか2つの数により定義され、2つの数を含む範囲内の数)w/w、w/v、又はv/vである。
一部の実施形態では、1種又は複数の本発明の化合物の濃度は、およそ0.0001%~およそ50%、およそ0.001%~およそ40%、およそ0.01%~およそ30%、およそ0.02%~およそ29%、およそ0.03%~およそ28%、およそ0.04%~およそ27%、およそ0.05%~およそ26%、およそ0.06%~およそ25%、およそ0.07%~およそ24%、およそ0.08%~およそ23%、およそ0.09%~およそ22%、およそ0.1%~およそ21%、およそ0.2%~およそ20%、およそ0.3%~およそ19%、およそ0.4%~およそ18%、およそ0.5%~およそ17%、およそ0.6%~およそ16%、およそ0.7%~およそ15%、およそ0.8%~およそ14%、およそ0.9%~およそ12%、およそ1%~およそ10%w/w、w/v又はv/vの範囲である。
一部の実施形態では、1種又は複数の本発明の化合物の濃度は、およそ0.001%~およそ10%、およそ0.01%~およそ5%、およそ0.02%~およそ4.5%、およそ0.03%~およそ4%、およそ0.04%~およそ3.5%、およそ0.05%~およそ3%、およそ0.06%~およそ2.5%、およそ0.07%~およそ2%、およそ0.08%~およそ1.5%、およそ0.09%~およそ1%、およそ0.1%~およそ0.9%w/w、w/v又はv/vの範囲である。
一部の実施形態では、1種又は複数の本発明の化合物の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g、又は0.0001g(又は上記のいずれか2つの数により定義され、2つの数を含む範囲内の数)と等しい又はそれ未満である。
一部の実施形態では、1種又は複数の本発明の化合物の量は、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、又は10g(又は上記のいずれか2つの数により定義され、2つの数を含む範囲内の数)より多い。
一部の実施形態では、1種又は複数の本発明の化合物の量は0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4g、又は1~3gの範囲である。
一部の実施形態では、本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたり有効である。例えば、成人ヒトの処置において、1日当たり、0.01~1000mg、0.5~100mg、1~50mg、及び1日当たり5~40mgの用量が、使用可能な投薬量の例である。例示的投薬量は1日当たり10~30mgである。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、並びに担当医師の好み及び経験に依存する。
別途明示されていない限り、本明細書に記載されている化合物の量は、遊離塩基ベースで記載されている。すなわち、量とは、例えば、溶媒(例えば、溶媒和物中の)又は対イオン(例えば、薬学的に許容される塩中の)を除いた、投与される化合物のその量を示す。
非限定的な例示的医薬組成物及びそれを調製するための方法が以下に記載されている。
経口投与のための医薬組成物
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、及び経口投与に適した医薬賦形剤を含有する経口投与のための医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、(i)有効量の本発明の化合物;場合によって(ii)有効量の第2の薬剤;及び(iii)経口投与に適した医薬賦形剤を含有する、経口投与のための固形の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は(iv)有効量の第3の薬剤を更に含有する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口の消費に適した液体医薬組成物であってもよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、別個の剤形、例えば、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤、又は液剤若しくはエアロゾルスプレー剤として提示することもでき、それぞれが所定量の活性成分を、粉末剤として、又は粒剤、液剤で、又は水性若しくは非水性液体中の懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤で含有する。このような剤形は、薬学の方法のいずれかにより調製することができるが、すべての方法は、活性成分と担体との会合をもたらす工程を含み、これは1種又は複数の必要な成分を構成する。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又は両方と均一に及び密に混和し、次いで、必要であれば、生成物を所望の外見へと成形することにより、調製する。例えば、錠剤は、場合によって1種又は複数の副成分と共に圧縮又は成型することにより調製することができる。圧縮錠は、適切な機器内で自由流動性の形態の活性成分を、例えば、粉末剤又は粒剤に圧縮することにより、場合によって、賦形剤、例えば、これらに限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性剤又は分散剤と混合して調製することができる。成形錠剤は、適した機器内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することにより作製することができる。
本発明は、水は一部の化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形を更に包含する。例えば、水は、貯蔵期限また時間の経過による製剤の安定性等の特徴を決定するために、薬学分野における長期的貯蔵をシミュレートする手段として加えてもよい(例えば、5%)。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分を含有する成分、及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵中に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、無水にすることができる。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を阻止することが公知の材料を使用して、これらを適切な処方キットに含めることができるように包装してもよい。適切な包装の例として、これらに限定されないが、密閉されたホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
活性成分は、従来の薬学的配合技術に従い薬学的担体と共に密接な混和物中で合わせることができる。担体は、投与に対して望まれる調製物の形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。経口投与剤形用の組成物の調製において、経口用液体調製物(例えば、懸濁剤、液剤、及びエリキシル剤)又はエアロゾル剤の場合、通常の薬学的媒体のいずれかを、担体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等として用いることができる。又は、経口用固形調整物の場合、一部の実施形態ではラクトースの使用を用いることなく、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を使用することができる。例えば、適切な担体として、固形の経口調製物と共に、粉末剤、カプセル剤、及び錠剤が挙げられる。所望する場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技術によりコーティングすることができる。
医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤として、これらに限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。
本明細書に開示されている医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤の例として、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、粒剤又は粉末剤)、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化したデンプン、及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明の組成物に崩壊剤を使用して、水性環境に曝露された際に分解する錠剤を得ることができる。崩壊剤の過多は、ビン内で分解し得る錠剤を生成し得る。過少であれば崩壊が生じるのに不十分となり得るので、剤形からの活性成分の放出の速度及び範囲を変えてしまうこともある。よって、活性成分の放出を悪く変化させてしまうような過少でも過多でもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示されている化合物の剤形を形成してもよい。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類及び投与のモードに基づき変動させてもよく、これは当業者であれば容易に認識することができる。約0.5~約15質量パーセントの崩壊剤、又は約1~約5質量パーセントの崩壊剤を医薬組成物において使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる崩壊剤として、これらに限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム又はこれらの混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる滑沢剤として、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はこれらの混合物が挙げられる。追加の滑沢剤として、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固したエアロゾル剤、又はこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約1質量パーセント未満の量で場合によって加えることができる。
水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が経口投与に対して所望される場合、その中の活性成分は、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤物質又は染料及び、そのように所望する場合には、乳化剤及び/又は懸濁化剤を、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々なこれらの組合せ等と一緒に組み合わせることができる。
錠剤は、コーティングされてなくても、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、これによって、より長い期間にわたる持続作用を得るために公知の技術でコーティングしてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が、水若しくは油の媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる界面活性剤として、これらに限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、又は少なくとも1種の親水性界面活性剤及び少なくとも1種の親油性界面活性剤を用いてもよい。
適切な親水性界面活性剤は少なくとも10のHLB値を一般的に有してもよく、その一方で適切な親油性界面活性剤は約10又はそれ未満のHLB値を一般的に有してもよい。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用されている、実験に基づくパラメーターは、親水性-親油性のバランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を有する界面活性剤はより親油性又は疎水性があり、油中でより大きな溶解度を有する一方、より高いHLB値を有する界面活性剤はより親水性があり、水溶液中でより大きな溶解度を有する。
親水性界面活性剤は約10より大きいHLB値を有し、並びにHLBスケールが一般的に適用可能ではないアニオン性、カチオン性、又は双性イオン化合物であるような化合物と一般的に考えられている。同様に、親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、約10と等しい又はそれ未満のHLB値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のHLB値は単に工業用、薬学的及び化粧品用乳剤の製剤化を可能にするために一般的に使用されている大まかなガイドである。
親水性界面活性剤はイオン性又は非イオン性のいずれかであってもよい。適切なイオン性界面活性剤として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチン及び水素添加レシチン;リゾレシチン及び水素添加リゾレシチン;リン脂質及びその誘導体;リゾリン脂質及びその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;硫酸アルキルの塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルラクチレート;モノ-及びジ-グリセリドのモノ-及びジ-アセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ-及びジ-グリセリド;モノ-及びジ-グリセリドのクエン酸エステル;及びこれらの混合物が挙げられる。
上述の群の中で、イオン性界面活性剤の例として以下が挙げられる:レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;硫酸アルキルの塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルラクチレート;モノ-及びジ-グリセリドのモノ-及びジ-アセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ-及びジ-グリセリド;モノ-及びジ-グリセリドのクエン酸エステル;及びこれらの混合物。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチリックエステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルザルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシンオレエート、リノレート、リノレネート、ステアレート、硫酸ラウリル、硫酸テラセシル、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、及び塩、並びにこれらの混合物であってもよい。
親水性非イオン性界面活性剤として、これらに限定されないが、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも1種のメンバーとの親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、及びアナログ;ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;及びこれらの混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び硬化植物油からなる群の少なくとも1種のメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又は糖類であってよい。
他の親水性-非イオン性界面活性剤として、制限なしで、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、グリセリルPEG-20オレイン酸、グリセリルPEG-30オレイン酸、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50硬化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40硬化ヒマシ油、PEG-60硬化ヒマシ油、PEG-60コーン油、PEG-6カプリン酸/カプリル酸グリセリド、PEG-8カプリン酸/カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30ダイズステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100スクシネート、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、Tween40、Tween60、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、PEG10~100ノニルフェノールシリーズ、PEG15~100オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが挙げられる。
適切な親油性界面活性剤として、単に例として以下が挙げられる:脂肪族アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロール及びステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノ-及びジ-グリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも1種のメンバーとの疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;及びこれらの混合物。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤として、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられ、又は好ましい親油性界面活性剤は、ポリオールと、植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも1種のメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び/又は溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるために可溶化剤を含んでもよい。これは非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物に対して特に重要となり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び/若しくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解度を増加させるため、或いは組成物を安定した又は均一の溶液若しくは分散液として維持するために加えることもできる。
適切な可溶化剤の例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスキトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体;平均分子量約200~約6000を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)又はメトキシPEG;アミド及び他の窒素含有化合物、例えば、2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン;エステル、例えば、エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バレロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体;並びに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水。
可溶化剤の混合物もまた使用されてもよい。例として、これらに限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200-100、グリコフロール、トランスキトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤として、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
含むことができる可溶化剤の量は特に限定されていない。所与の可溶化剤の量は生体許容性の量に限定され得るが、これは当業者により容易に決定することができる。一部の状況では、例えば、薬物の濃度を最大にするために生体許容性量をはるかに超える可溶化剤の量を含むことが有利となり得るが、従来技術、例えば、蒸留又は蒸発を使用して、組成物を対象に提供する前に過剰の可溶化剤を除去する。よって、存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の合わせた質量に対して、10質量%、25質量%、50質量%、100質量%、又は約200質量%>までの質量比であることができる。所望する場合、極小量の可溶化剤、例えば、5%>、2%>、1%又は更にこれ未満でさえも使用することもできる。通常、可溶化剤は約1質量%>~約100質量%、更に典型的には約5質量%>~約25質量%>の量で存在してもよい。
組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含むことができる。このような添加物及び賦形剤として、制限なしで、粘着性消失剤、消泡剤、緩衝化剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、張度調節剤、着香剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
加えて、加工を促進するため、安定性を増強するため、又は他の理由のために酸又は塩基を組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例として、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)等が挙げられる。薬学的に許容される酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の塩である塩基もまた適切である。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムもまた使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、任意の好都合な、薬学的に許容されるカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等であることができる。例として、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムを挙げることができる。
適切な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。適切な有機酸の例として、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
注射用医薬組成物
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物及び注射に適した医薬賦形剤を含有する注射用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は本明細書に記載されている通りである。
注射による投与のために新規の本発明の組成物を組み込むことができる形態として、水性若しくは油性懸濁液、又はゴマ油、コーン油、綿実油、又はピーナッツ油を用いた乳剤、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
生理食塩水中水溶液もまた注射用に慣例的に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等(及び適切なこれらの混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油もまた用いることができる。適正な流動度は、例えば、分散液の場合、必要とされる粒径を維持するためにレシチン等のコーティングを使用することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。
注射可能な滅菌溶液は、本発明の化合物の必要量を、上に列挙されている様々な他の成分と共に適当な溶媒中に組み込み、必要に応じて、これに続いて濾過滅菌することにより調製する。一般的に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒体及び上に列挙されているもののうちの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製する。注射可能な滅菌溶液を調製するための滅菌粉末剤の場合、ある特定の望ましい調製方法は、活性成分の粉末剤と、任意の追加の所望の成分とを、事前に滅菌濾過したその溶液から生成する真空乾燥及びフリーズドライ技術である。
局所的(例えば経皮的)送達のための医薬組成物。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物及び経皮的送達に適した医薬賦形剤を含有する経皮的送達のための医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、局在的又は局所的投与に適した固体、半固体、又は液体形態の調製物、例えば、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発泡剤、粉末剤、スラリー、軟膏剤、溶液、油、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド(DMSO)ベースの溶液へと製剤化することができる。一般的に、より高い密度を有する担体は、活性成分へのより長い曝露を領域に提供することが可能である。対照的に、溶液製剤は活性成分の選択された領域へのより即時的曝露を提供することができる。
医薬組成物はまた適切な固体又はゲル相担体又は賦形剤を含むことができ、これらは皮膚の角質層の透過障壁を介した治療分子の浸透の増加を可能にし、又はその送達を援助する化合物である。局所用製剤の分野の当技業者には公知のこれら浸透促進分子は多く存在する。
このような担体及び賦形剤の例として、これらに限定されないが、保湿剤(例えば、ウレア)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン(例えば、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の方法での使用のための別の例示的製剤は、経皮的デリバリーデバイス(「パッチ剤」)を用いる。このような経皮パッチ剤は、別の薬剤と一緒に、又は別の薬剤なしで、本発明の化合物の制御された量での連続又は非連続注入を提供するために使用することができる。
医薬剤の送達のための経皮パッチ剤の構築及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、米国特許第4,992,445号及び米国特許第5,001,139号を参照されたい。このようなパッチ剤は、医薬剤の連続的、パルス的、又はオンデマンド送達に対して構築することができる。
吸入用医薬組成物
吸入又は吹送法のための組成物として、薬学的に許容される、水性若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、及び粉末が挙げられる。液体又は固体組成物は上に記載されている適切な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は局在的又は全身性作用のため、経口又は経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は不活性ガスを使用することにより噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接吸入することもできるし、又は噴霧デバイスをフェイスマスクテント、若しくは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、製剤を適当な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口的に又は経鼻的に投与されてもよい。
他の医薬組成物
医薬組成物はまた、本明細書に記載されている組成物及び舌下、口腔内頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、又は脊髄内投与に適した1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。このような医薬組成物のための調製物は当技術分野で周知である。例えば、すべてがこれら全体において参照により本明細書に組み込まれている、Anderson、Philip O.; Knoben、James E.; Troutman、William G, eds.、Handbook of Clinical Drug Data、Tenth Edition、McGraw-Hill、2002; Pratt及び Taylor編、Principles of Drug Action、第3版、Churchill Livingston、New York、1990; Katzung編、Basic and Clinical Pharmacology、第9版、McGrawHill、20037ybg; Goodman 及びGilman編、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGrawHill、2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences、第20版Ed.、Lippincott Williams & Wilkins.、2000; Martindale、The Extra Pharmacopoeia、第32版 (The Pharmaceutical Press、London、1999)を参照されたい。
本発明の化合物又は医薬組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法により実行することができる。これらの方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は点滴を含む)、局所用(例えば経皮的適用)、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局在的送達を介した投与又は吸入を介した投与が挙げられる。化合物はまた脂肪内又は髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、処置を受けている対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態及び処方する医師の裁量に依存する。しかし、有効投薬量は、単回又は分割用量で、体重1kg当たり、1日当たり約0.001~約100mg、好ましくは約1~約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトに対して、これは約0.05~7g/日、好ましくは約0.05~約2.5g/日の量である。ある場合には、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルは十分な量より多いこともあるが、他の場合には、更により多量の用量が、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、例えば、1日を通した投与に対してこのようなより多量の用量をいくつかの小用量に分割することにより用いられてもよい。
一部の実施形態では、本発明の化合物は単回用量で投与される。
通常、このような投与は、薬剤をすばやく導入するために、注射、例えば、静脈内注射により行われる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単回用量はまた、急性状態の処置のために使用することもできる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は複数回用量で投与される。投薬は1日当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は6回より多くてもよい。投薬は、1カ月に約1回、2週間毎に1回、1週間毎に1回、又は2日に1回であってもよい。別の実施形態では本発明の化合物及び別の薬剤は、1日当たり約1回~1日当たり約6回一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び薬剤の投与は約7日未満継続する。更に別の実施形態では、投与は約6、10、14、28日、2カ月、6カ月、又は1年より多く継続する。場合によっては、連続的投薬は、必要な限り、達成され、維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、又は28日より長い間投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は28日、14日、7日、6日、5日、4日、3日、2日又は1日未満の間投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、継続ベースで、例えば、慢性作用の処置のために慢性的に投与される。
本発明の化合物の有効量は、類似の有用性を有する薬剤の一般に認められた投与モードのいずれかにより単回の又は複数回用量のいずれかで投与することができ、投与モードには、直腸、口腔内頬側、鼻腔内及び経皮的経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的に、筋肉内、皮下、経口的、局所的、又は吸入剤としての投与が含まれる。
本発明の組成物はまた、例えば、ステント等の、含浸した又はコーティングしたデバイスを介して、又は動脈に挿入された円柱状ポリマーを介して送達することもできる。このような投与の方法は、例えば、バルーン血管形成等の手順に従い、再狭窄の防止又は改善に役立つ。理論に拘束されることなく、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈の壁の平滑筋細胞の移動及び増殖を減速させる又は阻害することができる。本発明の化合物は、例えば、ステントの支柱から、ステントグラフトから、グラフトから、又はステントのカバー又はシースから局在的な送達により投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物は、マトリクスと混和する。このようなマトリクスはポリマーマトリクスであってもよく、化合物をステントに結合させるように機能することもできる。このような使用に適したポリマー性マトリクスとして、例えば、ラクトンベースのポリエステル又はコポリエステル、例えば、ポリ乳酸、ポリカプロラクトングリコリド(polycaprolactonglycolide)、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー(例えば、PEO-PLLA);ポリジメチルシロキサン、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、アクリル酸塩ベースのポリマー又はコポリマー(例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン)、フッ化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン及びセルロースエステルが挙げられる。適切なマトリクスは、非分解性であっても、又は時間と共に分解して、化合物(1つ又は複数)を放出してもよい。本発明の化合物は、様々な方法、例えば、ディップ/スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、及び/又はブラシコーティングによりステントの表面に塗布することができる。化合物は溶媒中に適用してもよく、溶媒は蒸発させて、化合物の層をステント上に形成してもよい。代わりに、化合物はステント又はグラフトの本体内に、例えば、ミクロチャネル又は微小孔内に位置してもよい。移植された場合、化合物はステント本体から拡散して、動脈の壁に接触する。このようなステントは、このような微小孔又はミクロチャネルを含有するように製造されたステントを、適切な溶媒中の本発明の化合物の溶液にディッピングし、これに続いて溶媒を蒸発させることにより調製することができる。ステントの表面上の過剰の薬物は、追加の溶媒の洗浄を介して除去することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物は、ステント又はグラフトに共有結合により結合していてもよい。in vivoで分解する共有結合リンカーを使用して、本発明の化合物の放出をもたらすことができる。任意の生物不安定な連結、例えば、エステル、アミド又は無水物連結をこのような目的のために使用することができる。本発明の化合物は血管形成中に使用したバルーンから血管内に更に投与されてもよい。本発明の製剤の心膜適用を介した又は外膜適用を介した化合物の血管外投与もまた再狭窄を減少するために実施することができる。
記載されている通り使用することができる様々なステントデバイスは、例えば、すべてが参照により本明細書に組み込まれている以下の参考文献に開示されている:米国特許第5451233号;米国特許第5040548号;米国特許第5061273号;米国特許第5496346号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第3657744号;米国特許第4739762号;米国特許第5195984号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第5879382号;米国特許第6344053号。
本発明の化合物は投薬量で投与される。対象者の間で化合物の薬物動態にばらつきがあることから、投与レジメンの個別化が最適な療法に対して必要であることは当技術分野で公知である。本発明の化合物に対する投薬は、本開示を考慮して日常の実験により見出すことができる。
本発明の化合物が1種又は複数の薬剤を含む組成物で投与され、この薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、この薬剤及び本発明の化合物の単位用量形態は適宜に調整することができる。
対象の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に対して、無菌溶液、懸濁剤若しくは乳剤として非経口注射に対して、軟膏剤若しくはクリーム剤として局所投与に対して、又は坐剤として直腸投与に対して適した形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤及び本発明による化合物を活性成分として含む。加えて、医薬組成物は他の薬用の又は医薬剤、担体、アジュバント等を含むことができる。
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。このような剤形は、所望する場合、適切に緩衝することができる。
使用の方法
FGFR受容体(FGFRl、FGFR2、FGFR3、及びFGFR4)は、3つの細胞外イムノグロブリン様(Ig)ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、及びキナーゼ挿入ドメインにより分割された細胞内チロシンキナーゼドメイン、これに続く細胞質C末端尾部を含むいくつか共通の構造的特徴を共有する(Johnsonら、Adv. Cancer Res. 60:1~40頁、1993;及びWilkieら、Curr. Biol. 5:500~507頁、1995)。FGFRlでは、キナーゼ挿入ドメインは、FGFRlのアルファAlアイソフォームの582~595位に及ぶ。FGFR2では、キナーゼ挿入ドメインは、FGFR2 Illeアイソフォームの585~598位に及ぶ。FGFR3では、キナーゼ挿入ドメインは、FGFR3 Illeアイソフォームの576~589位に及ぶ。FGFR4では、キナーゼ挿入ドメインは、FGFR4アイソフォーム1の571~58位4に及ぶ。FGFRのC末端尾部は、チロシンキナーゼドメインの終端から続いて開始し、タンパク質のc-末端まで延びている。各FGFRのいくつかのアイソフォームが特定されており、これらはこれらmRNAの選択的スプライシングの結果である。(Johnsonら、Mol. Cell. Biol.11:4627~4634頁、1995;及びChellaiahら、J. Biol. Chem. 269:11620~11627頁、1994)。
この選択的スプライシングから生じる受容体変異体のいくつかは異なるリガンド結合特異性及び親和性を有する(Zimmerら、J. Biol. Chem. 268:7899~7903頁、1993; Cheonら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:989~993頁、1994;及びMikiら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:246~250頁、1992)。FGFRタンパク質及びFGFRタンパク質をコードしている核酸に対するタンパク質配列は当技術分野で公知である。FGFRによるシグナル伝達は、細胞増殖、生存、移動、及び分化を含む主要生物学的プロセスを調節する。FGFR遺伝子、FGFRタンパク質、又はこれらの発現若しくは活性、又はレベルの異常調節は、多くの種類のがんに関連する。例えば、FGFRの異常調節は、多数の機序、例えば、FGFR遺伝子の過剰発現、FGFRの遺伝子増幅、活性化突然変異(例えば、点突然変異又はトランケーション)、及びFGFR融合タンパク質をもたらす染色体再配置により生じ得る。FGFR遺伝子、FGFRタンパク質、又はこれらの発現若しくは活性、又はレベルの異常調節は、様々な異なるFGFRに関連するがんの発症をもたらす(又は部分的に引き起こす)可能性がある。
FGFR融合タンパク質は当技術分野で公知である。例えば、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている、Baroyら、PloS One; 11(9):e0163859. doi: 10.1371/journal.pone.0163859, 2016; Renら.、Int. J. Cancer、139(4):836~40頁、2016; Marchwickaら、Cell Biosci.、6:7. doi: 10.1186/s13578-016-0075-9, 2016;PCT特許出願公開番号WO2014/071419A2;米国特許出願公開第2015/0366866Al号;PCT特許出願公開番号WO2016/084883Al;PCT特許出願公開番号WO2016/030509Al;PCT特許出願公開番号WO2015/150900A2;PCT特許出願公開番号WO2015/120094A2; Kasaianら、BMC Cancer.、15:984頁、2015; Vakilら、Neuro-Oncology、18: 付録3、iii93頁。Abstract Number: LG-64、17th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology、Liverpool、英国、2016; Astsaturovら、Journal of Clinical Oncology、34: 付録15、Abstract Number: 11504、2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology、Chicago、IL; Heinrichら、Journal of Clinical Oncology、34: 付録15、Abstract Number: 11012、 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology、Chicago、IL; Hallら、Molecular Cancer Therapeutics、14巻、12号、付録2、Abstract Number: B151, AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics、2015; Reutherら、Journal of Molecular Diagnostics、17巻、6号、813頁、Abstract Number: ST02、2015 Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology、Austin、TX; Moeiniら、Clin. Cancer. Res.、22(2):291~300頁、2016; Schrockら、J Thorac. Oneal. pii S1556-0864(18)30674-9、2018. doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.027; Pekmezciら、Acta Nurotapho/. Commun. 6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z; LoweryらClin Cancer Res. pii: clincanres.0078.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0078; RylandらJ Clin Patho/ pii: jclinpath-2018-205195、2018. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195; FergusonらJ Neuropatho/ Exp Neural 77(6):437-442頁、 2018. doi: 10.1093/jnen/nly022; Wuら、BMC Cancer 18(1):343、2018. doi: 10.1186/s12885-018-4236-6; Shibataら、Cancer Sci 109(5):1282~1291頁、2018. doi: 10.1111/cas.13582; Papdopoulosら、Br J Cancer、1117(11):1592~1599頁、2017. doi: 10.1038/bjc.2017.330; Hallら、PLoS One、11(9):e1062594、2016. doi: 10.1371/journal.pone.0162594; Johnsonら、Oncologist、22(12):1478~1490頁、2017. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0242; Yangら、Am J Hum Genet、98(5):843~856頁、2016. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.03.017;米国特許出願公開第2013/009621号; Babina及び Turner、Nat Rev Cancer 17(5):318~332頁、2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8; Rylandら、J Clin Patho/.、2018年 5月14日。pii: jclinpath-2018-205195. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195; Kumarら、Am J Clin Patho/. 143(5):738~748頁、2015. doi: 10.1309/AJCPUD6W1JLQQMNA; Grandら、Genes Chromosomes Cancer40(1):78~83頁、2004. doi: 10.1002/gcc.20023; Reeserら、J Mo/ Diagn、19(5):682~696頁、2017. doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.05.006; Basturkら、Mod Patho/、30(12):1760~1772頁、2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.60; Wangら、Cancer 123(20):3916~3924頁、2017. doi: 10.1002/cncr.30837; Kimら、Oncotarget、8(9):15014~15022頁、2017. doi: 10.18632/oncotarget.14788; Busseら、Genes Chromosomes Cancer、56(10):730~749頁、2017. doi: 10.1002/gcc.22477; Shiら、J Transl Med.、14(1):339、2016. doi: 10.1186/s12967-016-1075-6を参照されたい。
FGFR点突然変異は当技術分野で公知である。例えば、UniParcエントリーUPI00000534B8;UniParcエントリーUPI000000lCOF;UniParcエントリーUPI000002A99A;UniParcエントリーUPI000012A72A;UniParcエントリーUPI000059D1C2;UniParcエントリーUPI000002A9AC;UniparcエントリーUPI000012A72C;UniparcエントリーUPI000012A72D;UniparcエントリーUPI000013EOB8;UniparcエントリーUPI0001CE06A3;Gen bankエントリーBAD92868.l; Angら、Diagn. Mo/. Patho/. 2014年、2月24日;米国特許出願公開第2011/0008347号; Galloら、Cytokine Growth Factor Rev. 26:425~449頁、2015; Daviesら、J. Cancer Res. 65:7591、2005; Kelleherら、Carcinogenesis 34:2198、2013; Cazier ら、Nat. Commun. 5:3756、2014; Liuら、Genet. Mo/. Res. 13:1109、2014; Trudelら、Blood 107:4039, 2006; Galloら、Cytokine Growth Factor Rev. 26:425、2015; Liaoら、Cancer Res. 73:5195~5205頁、2013; Martincorenaら、Science 348:880 (2015);米国特許出願公開番号US2016/0235744Al;米国特許第9254288B2号;米国特許第9267176B2号;米国特許出願公開番号S2016/0215350Al;欧州特許出願公開番号EP3023101Al;PCT特許出公開番号WO2016105503Al; Riveraら、Acta. Neuropatho/.、131(6):847~63、2016; Lo Iaconoら、Oncotarget.、7(12):14394~404, 2016;Deekenら、Journal of Clinical Oncology、34:付録15、iii93頁。Abstract Number: el 7520, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology、Chicago、IL; Sullivanら、Journal of Clinical Oncology, 34: 付録15、iii93頁. Abstract Number: 11596、2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology、Chicago、IL; Nguyenら、Molecular Cancer Therapeutics、14巻、12号、付録2、Abstract Number: C199、AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics、2015; Liら、Hum. Patho/.、55: 143~50頁、2016;欧州特許番号EP2203449B1; Yozaら、Genes Cells.、(10):1049~1058頁、2016;米国特許第9,254,288B2号;欧州特許出願公開第3023101Al号;PCT出願公開番号WO2015/099127Al;欧州特許番号EP2203449Bl; Yozaら、Genes Cells.、(10):1049~1058頁、2016;Bunneyら、EbioMedicine、2(3):194~204頁、2015; Byronら、Neop/asia、15(8):975~88頁、2013;欧州特許出願公開番号EP3023101Al;PCT出願公開番号WO2015/099127Al; Thussbasら、J. Clin. Oneal.、24(23):3747~55頁、2006; Chellら、Oncogene、32(25):3059~70頁、2013; Tanizakiら、Cancer Res. 75(15):3149~3146頁 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3771; Yangら、EBioMedicine pii S2352~3964頁(18)30218-4. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.06.011; Jakobsen,ら、Oncotarget 9(40):26195~26208頁、2018. doi: 10.18632/oncotarget.25490; Stone,ら、Acta Neuropatho/ 135(1):115~129頁、2017. doi: 10.1007/s00401-017-1773-z; Pekmezciら、Acta Nurotaphol. Commun. 6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z; De Mattos-Arrudaら、Oncotarget 9(29):20617~20630頁、2018. doi:10.18632/oncotarget.25041; Oliveiraら、J Exp Clin Cancer Res 37(1):84、2018. doi: 10.1186/s13046-018-0746-y; Chaら、Mo/ Oneal 12(7):993~1003頁、2018. doi: 10.1002/1878-0261.12194; Ikedaら、Oncologist、23(5):586~593頁、2018. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0479; Pelaez-Gardaら、PLoS One、8(5):e63695、2013. doi: 10.1371/journal.pone.0063695; Shimadaら、Oncotarget, 8(55):93567~93579頁、2017. doi: 10.18632/oncotarget.20510; Welanderら、World J Surg、42(2):482~489頁、2018. doi: 10.1007 /s00268-0l 7-4320-0; Chandraniら、Ann Oneal、28(3):597~603頁、2017. doi: 10.1093/annonc/mdw636; Dalinら、Nat Commun、8(1):1197、2017. doi: 10.1038/s41467-017-01178-z; Taurinら、Intl Gyneco/ Cancer、28(1):152~160頁、2018. doi: 10.1097/IGC.0000000000001129; Haughら、J Invest Dermatol 138(2):384~393頁、2018. doi: 10.1016/j.jid.2017.08.022; Babina及び Turner、Nat Rev Cancer 17(5):318~332頁、2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8; Greenmanら、Nature 446(7132):153~158頁、2007. doi: 10.1038/nature05610; Helstenら、Clin Cancer Res、22(1):259~267頁、2016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212; Kimら、BMC Urol, 18:68、2018. doi: 10.1186/s12894-018-0380-1; Goyalら、Cancer Discov、7(3):252~263頁、2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1000; Premovら、Oncogene、36(22):3168~3177頁、2017. doi: 10.1038/onc.2016.464; Geelvinkら、Int J Mo/ Sci. 19(9): pii:E2548、2018. doi: 10.3390/ijms19092548; Leeら、Exp Ther Med. 16(2):1343~1349頁、2018. doi: 10.3892/etm.2018.6323; Kasら、Cancer Res、78(19):5668~5679頁、2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0757; Chesiら、Blood、97(3):729~736頁、2001. PMID: 11157491を参照されたい。FGFR3アイソフォームIlle残基795~808の欠失もまた停止コドンを消失させ、99個のアミノ酸(ATGPQQCEGSLAAHPAAGAQPLPGMRLSADGETATQSFGLCVCVCVCVCVCTSACACVRAHLASRCRGTLGVPAAVQRSPDWCCSTEGPLFWGDPVQNVSGPTRWDPVGQGAGPDMARPLPLHHGTSQGALGPSHTQS)によりタンパク質を伸長することに注目されたい; Geら、Am J Cancer Res. 7(7):1540~1553頁、2017. PMID: 28744403; Jiaoら、Nat Genet、45(12):1470~1473頁、2013. doi: 10.1038/ng.2813;Jusakulら、Cancer Discov. 7(10):1116~1135頁、2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0368; Guyardら、Respir Res.、18(1):120、2018. doi: 10.1186/s12931-017-0605-y; Paikら、Clin Cancer Res.、23(18):5366~5373頁、2017. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0645; Royら、Mod Patho/.、30(8):1133~1143頁、2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.33; Chakrabartyら、Br J Cancer、117(1):136~143頁、2017. doi: 10.1038/bjc.2017.148; Hoangら、Sci Transl Med.、5(197):197ra102. doi: 10.1126/scitranslmed.3006200; Kimら、Ann Oneal.、28(6):1250~1259頁. doi: 10.1093/annonc/mdx098、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている。
本開示の化合物は、FGFRl、FGFR2、FGFR3、及び/又はFGFR4を阻害することが判明し、したがってFGFRl、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の阻害剤により処置することができる疾患及び障害を処置するのに有用であると考えられる。例えば、本開示の化合物は、FGFRに関連する疾患及び障害、例えば、増殖性障害、例えば、血液がん及び固形腫瘍を含むがん、並びに血管新生に関連する障害を処置するのに有用となり得る。本開示の化合物はまた、FGFR、例えば、FGFR3における常染色体の主要な突然変異から生じる障害、例えば、発育障害を含めた障害を処置するのに有用となり得る。本開示の化合物で処置すべき発育障害として、軟骨低形成症(Hch)、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、及びタナトフォリック骨異形成症(TD)を含む、軟骨無形成症(Ach)及び関連する軟骨異形成症候群が、挙げられる。
FGFRに伴う疾患及び障害の非限定的例として、黒色表皮腫、軟骨無形成症、アペール症候群、ベア・スティーブンソン症候群(BSS)、屈指-高身長-難聴症(CATSHL)症候群、口唇口蓋裂、先天性心疾患(例えば、判別不明性器に関連する)、頭蓋骨癒合症、クルーゾン症候群、裂手裂足、脳頭蓋皮膚脂肪腫症、ハーツフィールド症候群、軟骨低形成症、低ゴナドトロピン性性機能低下症(例えば、無嗅覚を伴う又は伴わない低ゴナドトロピン性性機能低下症2、カルマン症候群)、尋常性魚鱗癬及び/又はアトピー性皮膚炎、ジャクソン・ワイス症候群、致死性の肺の腺房異形成、小眼球症、ムエンケ冠状縫合早期癒合症、骨空洞性骨異形成症、ファイファー症候群、脂漏性角化上皮症、合指症、タナトフォリック骨異形成症(例えば、I型又はII型)、三角頭蓋1(前頭頭蓋骨癒合症とも呼ばれる)、及び腫瘍誘発性骨軟化症が挙げられる。
FGFRlに関連する疾患及び障害の非限定的例として、先天性心疾患(例えば、判別不明性器を伴う)、頭蓋骨癒合症、脳頭蓋皮膚脂肪腫症、ハーツフィールド症候群、低ゴナドトロピン性性機能低下症(例えば、無嗅覚を伴う又は伴わない低ゴナドトロピン性性機能低下症2、カルマン症候群)、尋常性魚鱗癬及び/又はアトピー性皮膚炎、ジャクソン・ワイス症候群、骨空洞性骨異形成症、ファイファー症候群、三角頭蓋1(前頭頭蓋骨癒合症とも呼ばれる)、及び腫瘍誘発性骨軟化症が挙げられる。
FGFR2に関連する疾患及び障害の非限定的例として、アペール症候群、ベア・スティーブンソン症候群(BSS)、クルーゾン症候群、裂手裂足、ジャクソン・ワイス症候群、致死性肺腺房異形成、ファイファー症候群、及び合指症が挙げられる。FGFR3に関連する疾患及び障害の非限定的例として、黒色表皮腫、軟骨無形成症、屈指-高身長-難聴症候群(ネコSHL)症候群、口唇口蓋裂、頭蓋骨癒合症、軟骨低形成症、小眼球症、ムエンケ冠状縫合早期癒合症、脂漏性の角化上皮症、及びタナトフォリック骨異形成症(例えば、I型又はII型)が挙げられる。UniParcエントリーUPI00000534B8;UniParcエントリーUPI000000lCOF;UniPareエントリーUPI000002A99A;UniParcエントリーUPI000012A72A; Yong-Xingら、Hum. Mol. Genet. 9(13):2001~2008頁、2000; Eeva-Maria Laitinenら、PLoS One7(6):e39450、2012; Hartら、Oncogene 19(29):3309~3320頁、2000; Shiangら、Cell 76:335~342頁、1994; Rosseauら、Nature 371:252~254頁、1994; Tavorminaら、Nature Genet. 9:321~328頁、1995; Bellusら、Nature Genet. 10:357~359頁、1995; Muenkeら、Nature Genet. 8:269~274頁、1994; Rutlandら、Nature Genet. 9:173~176頁、1995; Reardonら、Nature Genet. 8:98~103頁、1994; Wilkieら、Nature Genet. 9:165~172頁、1995; Jabsら.、Nature Genet. 8:275~279頁、1994;日本特許第JP05868992号; Yeら、Plast. Reconstr. Surg.、137(3):952~61頁、2016;米国特許第9447098B2号; Bellusら、Am. J. Med. Genet. 85(1):53~65頁、1999;PCT特許出願公開番号WO2016139227Al;オーストラリア特許出願公開番号AU2014362227Al;中国特許番号CN102741256B;Ohishiら、Am. J. Med. Genet. A.、doi: 10.1002/ajmg.a.37992、2016; Nagaharaら、Clin. Pediatr. Endocrinol.、25(3): 103~106頁、2016;Hibberdら、Am. J. Med. Genet. A.、doi: 10.1002/ajmg.a.37862, 2016; Diasら.、Exp. Mol. Pathol.、101(1):116~23頁、2016; Linら、Mol. Med. Rep.、14(3):1941~6頁、2016; Barnettら、Hum. Mutat.、37(9):955~63頁、2016; Krstevska-Konstantinovaら、Med. Arch.、70(2):148~50頁、2016; Kuentzら、Br. J. Dermatol.、doi: 10.1111/bjd.14681、2016; Ronら、Am. J. Case Rep.、15;17:254~8頁、2016; Fernandesら、Am. J. Med. Genet. A.、170(6):1532~7頁、2016; Lindyら、Am. J. Med. Genet. A.、170(6):1573~9頁、2016; Bennettら、Am. J. Hum. Genet.、98(3):579~87頁、2016; lchiyamaら、J. Eur. Acad. Dermatol. Venereal.、30(3):442~5頁、2016; Zhaoら、Int. J. Clin. Exp. Med.、8(10):19241~9頁、2015; Hasegawaら、Am. J. Med. Genet. A.、170A(5):1370~2頁、2016; Legeai-Mallet, Endocr. Dev.、30:98~105頁、2016; Takagi, Am. J. Med. Genet. A.、167A(ll):2851~4頁、2015; Goncalves, Fertil. Steril.、104(5):1261~7頁. el、2015; Millerら.、Journal of Clinical Oncology、34: Supp. Supplement 15、iii93頁。AbstractNumber: e22500、2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology、Chicago、IL; Sarabipourら、J. Mol. Biol.、428(20):3903~3910頁、2016; Escobarら、Am. J. Med. Genet. A.、170(7):1908~11頁、2016; Mazenら、Sex Dev., 10(1):16~22頁、2016; Taylanら、J Allergy Clin lmmunol、136(2):507~9頁、2015. doi: 10.1016/j.jaci.2015.02.010; Kantら、EuroJourn Endocrinol、172(6):763~770頁、2015. doi: 10.1530/EJE-14-0945; Gonzalez-Del Angelら、Am J med Genet A、176(1):161~166頁、2018. doi: 10.1002/ajmg.a.38526; Lei and Deng、Int J Biol Sci 13(9):1163:1171、2017. doi: 10.7150/ijbs.20792; Lajeunieら、Eur J Hum Genet、14(3):289~298頁、2006. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201558; Karadimasら、Prenat Diagn、26(3):258~261頁、2006. doi: 10.1002/pd.1392; lbrahimiら、Hum Mo/ Genet 13(19):2313~2324頁、2004. doi: 10.1093/hmg/ddh235; Trarbachら、J Clin Endocrinol Metab.、91(10):4006~4012頁、2006. doi: 10.1210/jc.2005-2793; Dodeら、Nat Genet, 33(4):463~465頁、2003. doi: 10.1038/ng1122もまた参照されたい。これらはそのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている。
「血管新生に関連した障害」という用語は、疾患を有さない対象由来の類似の組織と比較して、対象又は患者において組織内の増加した血管の数又はサイズにより部分的に特徴付けられる疾患を意味する。血管新生に関連する障害の非限定的例として、がん(例えば、本明細書に記載されている例示的ながんのいずれか、例えば、前立腺がん、肺がん、乳がん、膀胱がん、腎臓がん、結腸がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、黒色腫、肝癌、肉腫、及びリンパ腫)、浸出性黄斑変性、増殖性糖尿病性網膜症、虚血性網膜症、未熟児網膜症、新生血管性緑内障、虹彩ルベオーシス、角膜血管新生、毛様体炎、鎌形赤血球網膜症、及び翼状片が挙げられる。
本開示の化合物は野生型FGFR1、FGFR2、FGFR3、及び/又はFGFR4を阻害する。他の態様では、本開示の化合物は突然変異したFGFR1、FGFR2、FGFR3、及び/又はFGFR4を阻害する。他の態様では、本開示の化合物はFGFRキナーゼ阻害剤突然変異を含むFGFR1、FGFR2、FGFR3、及び/又はFGFR4を阻害する。
本明細書に記載されている方法又は使用のうちのいずれかの一部の実施形態では、がん(例えば、FGFRに関連するがん)は血液がんである。本明細書に記載されている方法又は使用のうちのいずれかの一部の実施形態では、がん(例えば、FGFRに関連するがん)は固形腫瘍である。
本明細書に記載されている方法又は使用のうちのいずれかの一部の実施形態では、がん(例えば、FGFRに関連するがん)は、肺がん(例えば、小細胞肺癌、肺非小細胞癌、扁平上皮癌、肺腺癌、大細胞癌、中皮腫、肺神経内分泌癌、喫煙に関連する肺がん)、前立腺がん、直腸結腸がん(例えば、直腸腺癌)、子宮内膜がん(例えば、類内膜の子宮内膜がん、子宮内膜腺癌)、乳がん(例えば、ホルモン-受容体-陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房の神経内分泌癌)、皮膚がん(例えば、黒色腫、皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、巨大扁平上皮癌)、胆嚢がん、脂肪肉腫(例えば、脱分化型脂肪肉腫、粘液型脂肪肉腫)、褐色細胞腫、筋上皮癌、尿路上皮癌、精母細胞性セミノーマ、胃がん、頭頸部がん(例えば、頭頸部(扁平)癌、頭頸部腺様嚢胞癌)、脳がん(例えば、神経膠細胞腫瘍、神経膠腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、ロゼット形成性グリア神経細胞腫瘍、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化星状細胞腫、髄芽腫、神経節膠腫、乏突起膠腫)、悪性末梢神経鞘腫瘍、肉腫(例えば、軟部組織肉腫(例えば、平滑筋肉腫)、骨肉腫)、食道がん(例えば、食道腺癌)、リンパ腫、膀胱がん(例えば、膀胱尿路上皮(転移細胞)癌)、子宮頸がん(例えば、頸部扁平上皮癌、頸部腺癌)、卵管がん(例えば、卵管癌)、卵巣がん(例えば、卵巣の漿液性がん、卵巣の粘液性癌)、胆管癌、腺様嚢胞癌、膵臓がん(例えば、膵外分泌癌、膵臓管状腺癌、膵臓がん上皮内新生物)、唾液腺がん(例えば、多形性唾液腺癌、唾液腺様嚢胞がん)、口腔のがん(例えば、口腔扁平上皮癌)、子宮がん、胃のがん又は胃がん(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、リンパ上皮腫、肛門がん(例えば、肛門扁平上皮癌)、前立腺がん(例えば、前立腺の腺癌)、腎臓胞癌、胸腺がん、胃食道接合部腺癌、精巣がん、横紋筋肉腫(例えば、肺胞の横紋筋肉腫、胎児型性横紋筋肉腫)、腎臓乳頭状癌、肝臓がん(例えば、肝細胞癌、肝内胆管癌)、カルチノイド、骨髄性増殖性障害(骨髄性増殖性新生物(MPN)とも呼ばれる;例えば、8pll骨髄増殖性症候群(EMS、幹細胞白血病/リンパ腫とも呼ばれる)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML))、リンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫、Tリンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞リンパ腫)、骨髄性及びリンパ新生物、慢性好中球性白血病、リン酸塩尿性間葉系腫瘍、甲状腺がん(例えば未分化甲状腺癌)、又は胆管の導管がんである。
本明細書に記載されている方法又は使用のうちのいずれかの一部の実施形態では、がん(例えば、FGFRに関連するがん)は、以下:急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、青年期のがん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓の腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性腫瘍、部位による新生物、新生物、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚の血管肉腫、胆管がん、非浸潤性乳管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、胸部の新生物、頭頸部の新生物、CNS腫瘍、原発性CNS腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵臓の神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇及び口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平頸部がん、正中線癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、部位による新生物、新生物、骨髄性白血病(myelogenous leukemia)、骨髄性白血病(myeloid leukemia)、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及びパラ副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺新生物、肺のがん、肺の新生物、呼吸器新生物、気管支原性肺癌、気管支の新生物、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、妊娠に関連する乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸の新生物、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、Spitz腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、扁平頸部がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、原発不明癌、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍の群から選択される。
一部の実施形態では、血液がん(例えば、FGFRに関連するがんである血液がん)は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単核性白血病(JMML)、3血球系の骨髄形成異常を有するAML(AML/TMDS)成人T細胞ALL、混合形質型白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、及び多発性骨髄腫(MM)からなる群から選択される。
血液がんの追加の例として、骨髄増殖性障害(MPD)、例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板減少症(ET)及び特発性原発性骨髄線維症(IMF/IPF/PMF)が挙げられる。一部の実施形態では、血液がん(例えば、FGFRに関連するがんである血液がん)はAML又はCMMLである。一部の実施形態では、がん(例えば、FGFRに関連するがん)は固形腫瘍である。固形腫瘍の例(例えば、FGFRに関連するがんである固形腫瘍)として、例えば、肺がん(例えば、肺腺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺がん)、膀胱がん、直腸結腸がん、脳がん、精巣がん、胆管がん、子宮頸がん、前立腺がん、及び精母細胞性セミノーマが挙げられる。例えば、Turner and Grose、Nat. Rev. Cancer、10(2): 116~129頁、2010を参照されたい。
一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、脳がん、乳がん、胆管癌、頭頸部がん、肺がん、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、尿道がん、及び子宮がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは肺がん、乳がん、及び脳がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、FGFRlに関連するがんは肺がん、乳がん、及び脳がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、がんは乳がん、子宮がん、胆管癌、及び肺がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、FGFR2に関連するがんは、乳がん、子宮がん、胆管癌、及び肺がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がん、膀胱がん、尿道がん、多発性骨髄腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、FGFR3に関連するがんは、肺がん、膀胱がん、尿道がん、多発性骨髄腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肺がん、横紋筋肉腫、及び乳がんから選択される。
一部の実施形態では、FGFR4に関連するがんは、肺がん、横紋筋肉腫、及び乳がんから選択される。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR1の増幅又は過剰発現に関連するがん、例えば、乳がん又は癌(例えば、ホルモン受容体-陽性乳がん、非浸潤性乳管癌(乳房))、膵臓の管状腺癌、膵外分泌癌、喫煙に関連する肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞肺がん又は癌、前立腺がん又は癌、卵巣がん、卵管癌、膀胱がん、横紋筋肉腫、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌)、食道がん(例えば、食道の扁平上皮癌)、肉腫(例えば、骨肉腫)、肝細胞癌、腎臓胞癌、直腸結腸がん(例えば、結腸直腸腺癌)、前立腺がん、唾液腺腫瘍、多形神経膠芽腫、膀胱がん、尿路上皮癌、原発不明癌、扁平非肺腫瘍、胃がん、胃食道接合部癌、腺様嚢胞癌、肛門扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、胆管癌、血管内皮腫、平滑筋肉腫、黒色腫、神経内分泌癌、扁平上皮癌、子宮の癌肉腫を処置するのに有用である。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR2の増幅に関連するがん、例えば、胃がん、胃食道接合部腺癌、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、結腸がん、直腸結腸がん(例えば、結腸直腸腺癌)、尿路上皮がん、膀胱腺癌、原発不明癌、胆管癌、子宮内膜腺癌、食道の腺癌、胆嚢癌、卵巣がん、卵管癌、膵外分泌癌、肉腫、扁平上皮癌を処置するのに有用である。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR2の過剰発現に関連するがん、例えば、粘液型リポカルシノーマ(lipocarcinoma)、直腸がん、腎臓胞癌、乳がんを処置するのに有用である。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR3の活性の上方調節に関連するがん、例えば、直腸結腸がん、肝細胞癌、膵外分泌癌を処置するのに有用である。一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR3の活性の過剰発現に関連するがん、例えば、多発性骨髄腫、甲状腺癌を処置するのに有用である。一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR3の活性の増幅に関連するがん、例えば、膀胱がん及び唾液の腺様嚢胞がん、尿路上皮がん、乳がん、カルチノイド、原発不明癌、直腸結腸がん(例えば、結腸直腸腺癌)、胆嚢癌、胃がん、胃食道接合部腺癌、神経膠腫、中皮腫、肺非小細胞癌、小細胞肺がん、卵巣がん、卵管癌、膵外分泌癌を処置するのに有用である。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR4の増幅に関連するがん、例えば、横紋筋肉腫、前立腺がん又は癌、乳がん、尿路上皮がん、カルチノイド、原発不明癌、食道の腺癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺非小細胞癌、卵巣がん、卵管癌、腹膜の癌、腎臓胞癌を処置するのに有用である。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR4の活性の上方調節に関連するがん、例えば、直腸結腸がん、肝細胞癌、副腎癌、乳がんを処置するのに有用である。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR4の活性の過剰発現に関連するがん、例えば、膵臓の上皮内新生物、及び膵臓の管状腺癌を処置するのに有用である。
一部の態様では、本開示の化合物は、別のFGFRに対する選択性よりも、ある種のFGFRに対してより選択性がある。本明細書で使用される場合、第2の標的を上回る第1の標的に対する化合物の「選択性」とは、第2の標的よりも、第1の標的において化合物がより強力な活性を有することを意味する。選択性の倍率は、当技術分野で公知の任意の方法で計算することができる。例えば、化合物の、第2の標的(例えば、FGFRl)に対するIC50値(又はKd値)を、同じ化合物の、第1の標的(例えば、FGFR2又はFGFR3)に対するIC50値で割ることにより、選択性の倍率を計算することができる。IC50値は当技術分野で公知の任意の方法により決定することができる。一部の実施形態では、化合物は第1の標的に対して500nM未満の活性を有することが最初に決定される。一部の実施形態では、化合物は、第2の標的に対して500nM未満の活性を有することが最初に決定される。
例えば、一部の態様では、本開示の化合物はFGFR1に対してよりも、FGFR3に対してより選択的である。一部の態様では、化合物はFGFR1に対してよりも、FGFR3に対して少なくとも3倍多くの選択性がある。一部の態様では、化合物は、FGFR1に対してよりも、FGFR3に対して4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、75、100、200、500、又は1000倍多くの選択性がある。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFR1に対してよりも、FGFR2に対してより選択性がある。一部の態様では、化合物はFGFR1に対してよりもFGFR2に対して少なくとも3倍多くの選択性がある。一部の態様では、化合物は、FGFR1に対してよりも、FGFR2に対して、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、75、100、200、500、又は1000多くの選択性がある。
一部の態様では、本開示の化合物は、第2のFGFRファミリーメンバー(例えば、FGFR1又はFGFR4)と比較して、第1のFGFRファミリーメンバー(例えば、FGFR2又はFGFR3)に対してより選択性がある。一部の態様では、本開示の化合物は、第2のFGFRファミリーメンバーと比較して、第1のFGFRファミリーメンバーに対して少なくとも3倍多くの選択性がある。一部の態様では、化合物は、第2のFGFRファミリーメンバーと比較して、第1のFGFRファミリーメンバーに対して少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900、又は少なくとも1000倍多くの選択性がある。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFRキナーゼではない別のキナーゼと比較して、FGFRキナーゼに対してより選択性がある。例えば、本開示の化合物はFGFRキナーゼではない別のキナーゼと比較して、FGFRキナーゼに対して少なくとも3倍多くの選択性がある。一部の態様では、本開示の化合物は、FGFRキナーゼではない別のキナーゼと比較して、FGFRキナーゼに対して少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900、又は少なくとも1000倍多くの選択性がある。FGFRキナーゼではないキナーゼとして、例えば、KDRキナーゼ及びAurora Bキナーゼが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、脳及び/又は中枢神経系(CNS)浸透性を示す。このような化合物は、血液脳関門の横断並びに脳内及び/又は他のCNS構造におけるFGFRキナーゼの阻害が可能である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は、治療有効量での血液脳関門の横断が可能である。例えば、がん(例えば、FGFRに関連するがん、例えば、FGFRに関連する脳又はCNSがん)を有する対象の処置は、化合物の対象への投与(例えば、経口投与)を含むことができる。一部のこのような実施形態では、本明細書に提供されている化合物は、原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍、例えば、FGFRに関連する原発性脳腫瘍又は転移性の脳腫瘍を処置するのに有用である。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、高いGI吸収、低いクリアランス、及び薬物-薬物相互作用に対する低い可能性のうちの1種又は複数を示す。
一部の態様では、本開示の化合物は、FGFRに関連する疾患又は障害(例えば、FGFRに関連するがん)と診断された(又は有すると特定された)対象を処置することであって、対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、処置することに使用することができる。また、FGFRに関連する疾患又は障害(例えば、FGFRに関連するがん)を有すると特定又は診断された対象を処置のための方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物を投与する工程を含む、方法も本明細書に提供されている。一部の実施形態では、対象は、FGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節を、対象において、又は対象から得た生検試料において特定するための監督官庁認可済みの、例えば、FDA認可済みの試験又はアッセイの使用を介して、或いは本明細書に記載されているアッセイの非限定的例のいずれかを実施することにより、FGFRに関連する疾患又は障害(例えば、FGFRに関連するがん)を有すると特定又は診断される。一部の実施形態では、試験又はアッセイはキットとして提供される。一部の実施形態では、FGFRに関連する疾患又は障害は、FGFRに関連するがんである。例えば、FGFRに関連するがんは、1種又は複数のFGFR阻害剤耐性変異を含むがんであることができる。
それを必要とする対象において疾患又は障害を処置するための方法であって、(a)対象においてFGFRに関連する疾患又は障害を検出する工程;及び(b)対象に治療有効量の本開示の化合物を投与する工程を含む、方法もまた提供される。これらの方法の一部の実施形態は、対象に追加の療法又は治療剤(例えば、第2のFGFR阻害剤、本開示の第2の化合物、又は免疫療法)を投与する工程を更に含む。一部の実施形態では、対象は第1のFGFR阻害剤で事前に処置していた又は別の処置で事前に処置していた。一部の実施形態では、対象は、監督官庁認可済み試験又はアッセイ、例えば、FGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節を、対象において又は対象から得た生検試料において特定するためのFDA認可済み試験又はアッセイの使用を介して、或いは本明細書に記載されているアッセイの非限定的例のいずれかを実施することにより、FGFRに関連する疾患又は障害を有すると判定される。一部の実施形態では、試験又はアッセイはキットとして提供される。
それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、(a)対象においてFGFRに関連するがんを検出する工程;及び(b)対象に治療有効量の本開示の化合物を投与する工程を含む、方法もまた提供される。これらの方法の一部の実施形態は、対象に追加の療法又は治療剤(例えば、第2のFGFR阻害剤、本開示の第2の化合物、又は免疫療法)を投与する工程を更に含む。一部の実施形態では、対象は第1のFGFR阻害剤で事前に処置していた、又は別の抗がん処置、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な摘除若しくは放射線療法で事前に処置していた。一部の実施形態では、対象は、監督官庁認可済み試験又はアッセイ、例えば、FGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節を、対象において又は対象から得た生検試料において特定するためのFDA認可済み試験又はアッセイの使用を介して、或いは本明細書に記載されているアッセイの非限定的例のいずれかを実施することにより、FGFRに関連するがんを有すると判定される。一部の実施形態では、試験又はアッセイはキットとして提供される。一部の実施形態では、がんはFGFRに関連するがんである。例えば、FGFRに関連するがんは、1種又は複数のFGFR阻害剤耐性変異を含むがんであることができる。一部の実施形態では、がんはFGFRに関連するがんである。例えば、FGFRに関連するがんは、1種又は複数のFGFR活性化突然変異を含むがんであることができる。
対象を処置する方法であって、対象がFGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節を有するかどうか判定するために、対象から得た試料に対してアッセイを実施する工程、及び治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、FGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節を有すると判定された対象に投与する(例えば、具体的に又は選択的に投与する)工程を含む、方法もまた提供される。これらの方法の一部の実施形態は、対象に追加の療法又は治療剤(例えば、第2のFGFR阻害剤、本開示の第2の化合物、又は免疫療法)を投与することを更に含む。これらの方法の一部の実施形態では、対象は第1のFGFR阻害剤で事前に処置していた、又は別の抗がん処置、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な摘除若しくは放射線療法で事前に処置していた。一部の実施形態では、対象は、FGFRに関連する疾患若しくは障害(例えば、FGFRに関連するがん)を有する疑いがある対象であり、FGFRに関連する疾患若しくは障害(例えば、FGFRに関連するがん)の1種若しくは複数の症状を示す対象であり、又はFGFRに関連する疾患若しくは障害(例えば、FGFRに関連するがん)を発症する危険性が上昇した対象である。一部の実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学法、又はbreak apart FISH分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、監督官庁認可済みアッセイ、例えば、FDA認可済みキットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。これらの方法に使用することができる追加の、非限定的なアッセイは本明細書に記載されている。追加のアッセイもまた当技術分野で公知である。一部の実施形態では、FGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節は、1種又は複数のFGFR阻害剤耐性変異を含む。
対象に対して処置を選択する方法であって、対象がFGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節(例えば、1種又は複数のFGFR阻害剤耐性変異)を有するかどうか判定するために対象から得た試料に対してアッセイを実施する工程と、FGFR遺伝子、FGFRキナーゼ、又はこれらのいずれかの発現若しくは活性又はレベルの異常調節を有する、FGFRに関連するがんを有すると判定された対象を特定又は診断する工程とを含む、方法もまた本明細書に提供されている。一部の実施形態は、選択された処置を、FGFRに関連するがんを有すると特定又は診断された対象に投与することを更に含む。例えば、一部の実施形態では、選択された処置は、治療有効量の本開示の化合物を、FGFRに関連するがんを有すると特定又は診断された対象に投与することを含むことができる。一部の実施形態では、アッセイはin vitroアッセイであり、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学法、又はbreak apart FISH分析を利用するアッセイである。一部の実施形態では、アッセイは監督官庁認可済み、例えば、FDA認可済み、キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。
対象においてFGFRに関連するがんを処置する方法であって、(a)1種又は複数の(例えば、2種以上、3種以上、4種以上、5種以上、又は10種以上)用量の第1のFGFRキナーゼ阻害剤を、FGFR関連するがん(例えば、本明細書に記載されているFGFRに関連するがんのいずれかの種類)を有すると特定又は診断された対象(例えば、本明細書に記載されている又は当技術分野で公知の例示的な方法のいずれかを使用して、FGFRに関連するがんを有すると特定又は診断された)に投与する工程;(b)工程(a)の後、対象から得た生体試料(例えば、血液、血清、又は血漿を含む生体試料)中の循環腫瘍DNAのレベルを判定する工程;(c)循環腫瘍DNAの基準レベル(例えば、本明細書に記載されている循環腫瘍DNAの基準レベルのいずれか)と比較して、ほぼ同じ又は上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の第2のFGFR阻害剤又は本開示の化合物を、単剤治療として、又は追加の療法又は治療剤と併せて投与する工程を含む方法もまた本明細書に提供されている。これらの方法の一部の例では、循環腫瘍DNAの基準レベルは、工程(a)以前に対象から得た生体試料における循環腫瘍DNAのレベルである。これらの方法の一部の実施形態は、工程(a)以前に対象から得た生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを判定する工程を更に含む。これらの方法の一部の例において、循環腫瘍DNAの基準レベルは、循環腫瘍DNAの閾値レベル(例えば、類似のFGFRに関連するがんを有し、FGFRに関連するがんの類似のステージを有するが、効力のない処置若しくはプラセボを受けた、又は治療的処置を未だ受けていない対象の集団の循環腫瘍DNAの平均レベル、或いは類似のFGFRに関連するがんを有し、FGFRに関連するがんの類似のステージを有するが、効力のない処置若しくはプラセボを受けた、又は治療的処置を未だ受けていない対象における循環腫瘍DNAのレベル)である。これらの方法の一部の例では、第1のFGFR阻害剤は、ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、ブリバニブ、Debio 1347、ドビチニブ、E7090、エルダフィチニブ、FPA144、HMPL-453、INCB054828、レンバチニブ、ルシタニブ、LY3076226、MAX-40279、ニンテダニブ、オランチニブ、ペミガチニブ、ポナチニブ、PRN1371、ロガラチニブ、スルファチニブ、TAS-120又はRLY-4008である。
本開示の化合物はまた追加の療法又は治療剤と共に投与することもできる。一部の態様では、追加の療法又は治療剤は、放射線療法、化学療法剤(例えば、本明細書に記載されている又は当技術分野で公知の例示的な化学療法剤のいずれか)、チェックポイント阻害剤(例えば、本明細書に記載されている又は当技術分野で公知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか)、手術(例えば、腫瘍の少なくとも部分的な摘除)、及び1種又は複数の他のキナーゼ阻害剤(例えば、本明細書に記載されている又は当技術分野で公知のキナーゼ阻害剤のいずれか)のうちの1種又は複数を含む。
本開示の化合物はまた、がんの処置のためのアジュバントとして有用となり得る、すなわち、本開示の化合物は、1種又は複数の追加の療法又は治療剤、例えば、同じ作用機序又は異なる作用機序により働く化学療法剤と併用して使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、追加の治療剤又は追加の療法の投与前に使用することができる。例えば、それを必要とする対象は、1種又は複数の用量の本開示の化合物をある期間投与し、次いで腫瘍の少なくとも部分的な摘除を受けることもできる。一部の実施形態では、1種又は複数の用量の本開示の化合物による処置は、腫瘍の少なくとも部分的な摘除前に、腫瘍のサイズ(例えば、腫瘍負荷)を低減させる。一部の実施形態では、対象は、標準的な療法(例えば、化学療法剤、例えば、第1のFGFR阻害剤若しくはマルチキナーゼ阻害剤、免疫療法、放射線、又は白金ベースの薬剤(例えば、シスプラチン)の投与)に対して治療抵抗性のある又は耐えることができないがん(例えば、局所的に進行した又は転移性腫瘍)を有する。一部の実施形態では、対象は、以前の療法(例えば、化学療法剤、例えば、第1のFGFR阻害剤若しくはマルチキナーゼ阻害剤、免疫療法、放射線、又は白金ベースの薬剤(例えば、シスプラチン)の投与)に治療抵抗性がある又は耐えることができないがん(例えば、局所的に進行した又は転移性腫瘍)を有する。
本明細書に記載されているいずれかの方法の一部の実施形態では、本開示の化合物は、1種又は複数の追加の療法又は治療(例えば、化学療法)薬剤から選択される、治療有効量の少なくとも1種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。追加の治療剤の非限定的例として、他のFGFRを標的とする治療剤(すなわち第1又は第2のFGFRキナーゼ阻害剤)、他のキナーゼ阻害剤(例えば、受容体チロシンキナーゼを標的とする治療剤(例えば、Trk阻害剤又はEGFR阻害剤))、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター(例えば、オバタクラックス(obataclax));細胞傷害性化学療法薬剤、血管新生ターゲット療法、免疫標的薬剤が挙げられ、これらは免疫療法、及び放射線療法を含む。
それを必要とする対象に、疾患又は障害を処置するための医薬的組合せを投与する工程を含む疾患又は障害を処置する方法であって、疾患又は障害の処置のための同時、別個又は連続的な使用のために、(a)本開示の化合物、(b)追加の治療剤、及び(c)場合によって少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含み、本開示の化合物の量及び追加の治療剤が一緒になって、疾患又は障害を処置するのに有効となる方法もまた本明細書に提供される。一部の実施形態では、本開示の化合物、及び追加の治療剤は、同時に別個の投薬量として投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、及び追加の治療剤は別個の投薬量として逐次的に任意の順序で、共同で治療有効量として、例えば、毎日又は断続的な投薬量で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、及び追加の治療剤は、同時に合わせた投薬量として投与される。一部の実施形態では、疾患又は障害は、FGFRに関連する疾患又は障害である。一部の実施形態では、対象には、本開示の化合物の1種又は複数の用量が、医薬組成物の投与前に投与される。
一部の実施形態では、処置期間は少なくとも7日(例えば、少なくとも若しくは約8日、少なくとも若しくは約9日、少なくとも若しくは約10日、少なくとも若しくは約11日、少なくとも若しくは約12日、少なくとも若しくは約13日、少なくとも若しくは約14日、少なくとも若しくは約15日、少なくとも若しくは約16日、少なくとも若しくは約17日、少なくとも若しくは約18日、少なくとも若しくは約19日、少なくとも若しくは約20日、少なくとも若しくは約21日、少なくとも若しくは約22日、少なくとも若しくは約23日、少なくとも若しくは約24日、少なくとも若しくは約25日、少なくとも若しくは約26日、少なくとも若しくは約27日、少なくとも若しくは約28日、少なくとも若しくは約29日、又は少なくとも若しくは約30日)である。
一部の実施形態では、処置期間は少なくとも21日(例えば、少なくとも若しくは約22日、少なくとも若しくは約23日、少なくとも若しくは約24日、少なくとも若しくは約25日、少なくとも若しくは約26日、少なくとも若しくは約27日、少なくとも若しくは約28日、少なくとも若しくは約29日、少なくとも若しくは約30日、少なくとも若しくは約31日、少なくとも若しくは約32日、少なくとも若しくは約33日、少なくとも若しくは約34日、少なくとも若しくは約35日、少なくとも若しくは約36日、少なくとも若しくは約37日、少なくとも若しくは約38日、少なくとも若しくは約39日、又は少なくとも若しくは約40日)である。
活性成分として、本開示の化合物を、1種又は複数の薬学的に許容される担体(賦形剤)と組み合わせて含有する医薬組成物もまた本明細書に提供されている。一部の実施形態では、組成物は、局所投与に適している。本明細書に提供されている組成物の作製において、活性成分は通常賦形剤と混合し、賦形剤で希釈するか、又は、例えば、カプセル、サシェ、紙の形態でこのような担体に、若しくは他の容器内に封入する。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、賦形剤は固体、半固体、又は液体材料であることができ、活性成分に対してビヒクル、担体又は媒体として作用する。よって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として又は液体媒体中)、例えば、10質量%までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射可能な滅菌溶液、及び滅菌パッケージされた粉末剤の形態であることができる。一部の実施形態では、組成物は経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、組成物は錠剤又はカプセル剤として製剤化される。
本開示の化合物を含む組成物は、単位剤形に製剤化することができ、各投薬量は、約5~約1,000mg(1g)、より通例では、約100mg~約500mgの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の対象に対する物理的に別個の単位を指し、各単位は所望の治療効果をもたらす所定量の活性物質(すなわち、本開示の化合物)を、適切な医薬賦形剤と共に含有する。
一部の実施形態では、本明細書に提供されている組成物は、約5mg~約50mgの活性成分、すなわち、本開示の化合物を含有する。当業者であれば、これは、約5mg~約10mg、約10mg~約15mg、約15mg~約20mg、約20mg~約25mg、約25mg~約30mg、約30mg~約35mg、約35mg~約40mg、約40mg~約45mg、又は約45mg~約50mgの活性成分を含有する化合物又は組成物を具体化するものであると認識している。一部の実施形態では、本明細書に提供されている組成物は、約50mg~約500mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これは、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約350mg~約400mg、又は約450mg~約500mgの活性成分を含有する化合物又は組成物を具体化するものであると認識している。一部の実施形態では、本明細書に提供されている組成物は、約500mg~約1,000mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これは、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、又は約950mg~約1,000mgの活性成分を含有する化合物又は組成物を具体化するものであると認識している。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたり有効であり得、一般的には医薬有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重、及び応答、対象の症状の重症度等を含む関連する状況に従い医師により通常決定されることを理解されたい。
一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は、約1mg/kg~約100mg/kgの範囲の量で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は、約1mg/kg~約20mg/kg、約5mg/kg~約50mg/kg、約10mg/kg~約40mg/kg、約15mg/kg~約45mg/kg、約20mg/kg~約60mg/kg、又は約40mg/kg~約70mg/kg.例えば、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、又は約100mg/kgの量で投与することができる。一部の実施形態では、このような投与は1日1回又は1日2回(BID)の投与であることができる。
以下に提供される実施例及び調製物は、本発明の化合物及びこのような化合物を調製する方法を更に例示及び例証する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製の範囲により決して限定されることはないことを理解されたい。
単一のエナンチオマーが提供されるいくつかの実施形態では、エナンチオマーは、従来の手段(キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の調製、キラル誘導体化、結晶化、酵素反応等)により分離することができる。いくつかの実施形態では、キラル中間体化合物は、エナンチオマーとして純粋な(又は実質的にエナンチオマーとして純粋な、エナンチオマーが富化された等)中間体を調製するために精製される。
(実施例1)
4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-1,4-チアジナン1,1-ジオキシド
工程1. 5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-5-オール(1.0g、2.90mmol、1.0当量)、[(1S)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エチル]メタンスルホネート(780mg、2.90mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(1.41g、14.45mmol、1.5当量)の混合物を、130℃で16時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム(50mL)に懸濁させた。溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中0~30%酢酸エチルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社40gシリカゲルカラム)上で精製して、白色固体(1.01g、収率88%)を得た。分析:LCMS:m/z=517.2(M+H)。
工程2. 3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。1,4-ジオキサン(20mL)及び水(1mL)中の5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.32g、2.55mmol、1.0当量)、2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(790mg、3.31mmol、1.3当量)、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(190mg、0.255mmol、0.1当量)及び炭酸カリウム(700mg、5.1mmol、2.0当量)の溶液を、窒素で15分間スパージした。90℃で16時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(20mL)に懸濁させ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~50%酢酸エチルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社25gシリカゲルカラム)上で精製して、白色固体(870mg、収率68%)を得た。分析:LCMS:m/z=503.1(M+H)。
工程3. 4-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド。N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の工程2からの生成物(280mg、0.56mmol、1.0当量)、(150mg、1.12mmol、2.0当量)、キサントホス(64mg、0.11mmol、0.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(51mg、0.06mmol、0.1当量)及び炭酸セシウム(364mg、1.1mmol、2.0当量)の溶液を、窒素で15分間スパージした。95℃で16時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社40gカラム)上で精製して、褐色固体(290mg、収率89%)を得た。分析:LCMS:m/z=601.2(M+H)。
工程4. 4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-1,4-チアジナン1,1-ジオキシド。1,4-ジオキサン(2.0mL)及び水(0.5mL)中の工程3生成物(290mg、0.47mmol、1.0当量)の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl(0.95mL、3.79mmol、8.0当量)で処理し、CEM社マイクロ波反応器内にて100℃で1時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中20%メタノール(10mL)に溶解し、続いてMP-carbonate(1.0g)を添加した。室温で1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で精製して、白色固体(29mg、収率12%)を得た。分析: LCMS: m/z = 518.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例2)
(R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール二塩酸塩
工程1. tert-ブチル4-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。1,4-ジオキサン及び水の20対1混合物(50mL)中の5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.1g、5.99mmol、1当量)及びtert-ブチル4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(3.03g、7.78mmol、1.3当量)の溶液を、窒素で10分間スパージした。炭酸カリウム(1.65g、11.98mmol、2.0当量)及び[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.44g、0.6mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を窒素で更に5分間スパージした。反応物を90℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水(100mL)及びジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(5g)上に予め吸収させ、ヘプタン中0~30%酢酸エチルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社120gシリカゲルカートリッジ)上で精製して、白色固体(2.19g、収率56%)を得た。分析:LCMS:m/z=653(M+H)。
工程2. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール二塩酸塩。1,4-ジオキサン(1.0mL)中の工程1生成物(70.0mg、0.11mmol、1.0当量)の溶液を、室温にて一晩、ジオキサン中4M HCl(0.27mL、1.1mmol、10.0当量)で処理した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン及びメタノールの1対3混合物(2.8mL)で摩砕して、白色固体(23.0mg、収率40%)を得た。分析: LCMS: m/z = 469.2 (遊離塩基M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 4H), 3.27 (br s, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例3)
[4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]-モルホリノ-メタノン
工程1. (4-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(モルホリノ)メタノン。トリエチルアミン(28.0uL、0.204mmol、1.1当量)及びモルホリン-4-カルボニルクロリド(30.5mg、0.204mmol、1.1当量)を、無水THF(3mL)中の実施例2(102.6mg、0.185mmol、1当量)の溶液に室温で添加した。1時間撹拌した後、反応物を飽和ブライン(20mL)及びジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体(90mg、収率73%)を得た。分析:LCMS:m/z=666(M+H)。
工程2. (R)-(4-(5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(モルホリノ)メタノン。1,4-ジオキサン(4.0mL)及び水(1mL)中の実施例3工程1(90mg、0.135mmol、1当量)を、1,4-ジオキサン中4M HCl(0.27mL、1.08mmol、8.0当量)で処理し、CEM社マイクロ波反応器内にて60℃で20分間加熱した。追加の1,4-ジオキサン中4M HCl(0.27mL、1.08mmol、8.0当量)を添加し、反応物をCEM社マイクロ波反応器内にて60℃で更に20分間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をメタノール(20mL)に溶解し、MP-carbonate樹脂(3.2mmol/g、1g)で処理し、30分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をセライト(1g)上に予め吸収させ、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体(36.9mg、収率47%)を得た。分析: LCMS: m/z = 582.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 8H), 3.33 - 3.30 (m, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例4~9は、実施例3のための手順を使用して合成した。
(実施例10)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-(5-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-3-ピリジル)-1H-インダゾール
この実施例を、実施例1のための手順を使用し、2-クロロ-3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン及びBOC-ピペラジンを使用して合成して、白色固体を得た。分析: LCMS: m/z = 487.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 1.7, 14.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 3.12 - 3.01 (m, 4H), 1.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例11)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール
実施例11を、tert-ブチル4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート及び実施例2のための手順を使用して合成して、オフホワイトの固体(150mg、収率64%)を得た。分析: LCMS: m/z = 470.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例12)
4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(R)-4-(5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド。(トリメチルシリル)イソシアネート(66μL、0.49mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(68μL、0.49mmol、1.1当量)を、無水THF(5mL)中の実施例2(208mg、0.45mmol、1当量)の溶液に室温で順次添加した。20時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をセライト(0.5g)上に予め吸収させ、次いで水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体(36.0mg、収率16%)を得た。分析: LCMS: m/z = 512.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.02 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 5H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例13)
[4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-3-フルオロ-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(R)-(4-(5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン。トリエチルアミン(21.6μL、0.156mmol、2.0当量)及び4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロリド塩酸塩(17.6mg、0.089mmol、1.0当量)を、無水THF(5mL)中の実施例10(43mg、0.089mmol、1当量)の溶液に室温で順次添加した。1時間撹拌した後、追加のトリエチルアミン(21.6μL、0.156mmol、2.0当量)及び4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロリド塩酸塩(17.6mg、0.089mmol、1.0当量)を添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をセライト(0.5g)上に予め吸収させ、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。ジクロロメタン中0~15%メタノールの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社25gシリカゲルカートリッジ)上で更に精製して、白色固体(12.0mg、収率22%)を得た。分析: LCMS: m/z = 613.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (br s, 1H), 8.50 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 1.8, 13.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.4, 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.44 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例14)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1H-インダゾール
(R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール。アセトニトリル(1mL)中のメタンスルホニルクロリド(25mg、0.22mmol、1当量)を、ピリジン(10mL)中の実施例11(104mg、0.22mmol、1当量)の溶液に0℃で滴下添加した。室温で16時間撹拌した後、追加のアセトニトリル(0.5mL)中のメタンスルホニルクロリド(13mg、0.11mmol、0.5当量)を添加した。70時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDMSO(6mL)に溶解し、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterChim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf GOLD 100g HP C18カラム)上で精製して、オフホワイトの固体(20mg、収率17%)を得た。分析: LCMS: m/z = 548.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.12 (br s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例15)
[4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロリド(44mg、0.22mmol、1当量)を、ピリジン(10mL)中の実施例11(104mg、0.22mmol、1当量)の溶液に室温で添加した。16時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDMSO(6mL)に溶解し、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterChim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf GOLD 100g HP C18カラム)上で精製して、オフホワイトの固体(30mg、収率23%)を得た。分析: LCMS: m/z = 596.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.31 (br t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例16)
3-[6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-3-ピリジル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール
工程1. tert-ブチル3-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート。1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(170mg、0.33mmol、1.0当量)、tert-ブチル3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(128mg、0.40mmol、1.2当量)、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24mg、0.04mmol、0.1当量)及び炭酸カリウム(91mg、0.66mmol、2.0当量)の溶液を、窒素で15分間スパージし、次いで90℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~70%酢酸エチルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社25gシリカゲルカラム)上で精製して、白色固体(80mg、収率36%)を得た。分析:LCMS:m/z=665.1(M+H)。
工程2. 3-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン。1,4-ジオキサン(2.0mL)及び水(0.5mL)中の生成物工程1(80mg、0.13mmol、1.0当量)の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl(0.65mL、2.65mmol、20.0当量)で処理し、CEM社マイクロ波反応器内にて100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中20%メタノール(10mL)に溶解し、続いてMP-carbonate樹脂(1.0g)を添加した。室温で1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固体(8mg、収率14%)を得た。分析: LCMS: m/z = 481.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.55 (dd, J = 0.5, 2.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.97 (ddd, J = 2.0, 4.5, 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 1.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例17)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[5-フルオロ-6-(4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール
工程1. 3-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン及び水の20対1混合物(10mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(0.4g、0.77mmol、1当量)及び2-クロロ-4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.258g、1.0mmol、1.3当量)の溶液を、窒素で15分間スパージした。炭酸カリウム(0.28g、2.0mmol、2.6当量)及び(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(56mg、0.077mmol、0.01当量)を添加し、反応混合物を窒素で更に5分間スパージした。反応物を90℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、飽和ブライン(20mL)及びジクロロメタン(20mL)で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(1g)上に予め吸収させ、ヘプタン中5~50%酢酸エチルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社40gシリカゲルカートリッジ)上で精製して、白色固体(360mg、収率89%)を得た。分析:LCMS:m/z=521.8(M+H)。
工程2. tert-ブチル4-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の工程1生成物(360mg、0.69mmol、1当量)、BOC-ピペラジン(193mg、1.04mmol、1.5当量)、キサントホス(80mg、0.14mmol、0.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(63mg、0.07mmol、0.1当量)及び炭酸セシウム(450mg、1.4mmol、2.0当量)の溶液を、窒素で10分間スパージした。95℃で16時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0~15%メタノールの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社25gシリカゲルカラム)上で精製して、褐色固体(107mg、収率23%)を得た。分析:LCMS:m/z=653.1(M+H)。
工程3. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(4-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(2.0mL)及び水(0.2mL)中の工程2生成物(90mg、0.14mmol、1当量)の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl(0.7mL、2.68mmol、20当量)で処理し、CEM社マイクロ波反応器内にて100℃で1時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中20%メタノール(10mL)に溶解し、続いてMP-carbonate(1.0g)を添加した。室温で1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、25gカラム)上で精製して、オフホワイトの固体(15mg、収率20%)を得た。分析:LCMS:m/z=487.1(M+H)。
工程4. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(4-フルオロ-6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール。メタンスルホニルクロリド(3μL、0.04mmol、1.5当量)を、ピリジン(2.0mL)中の工程3生成物(15mg、0.03mmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。16時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で最初に精製し、次いで0.1%ギ酸を含む水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するTeledyne社ACCQPrep自動クロマトグラフィーシステム(Waters社Atlantis T3 Prep OBDカラム、5μm、19×250mm)上で再精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、白色固体(R)-ADE-163(12mg、収率70%)を得た。分析: LCMS: m/z = 565.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 2H), 8.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例18)
3-(6-クロロ-3-ピリジル)-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾールを、実施例1工程4のための条件を使用して脱保護した。分析: LCMS: m/z = 421.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.42 (br s, 1H), 8.84 )dd, J = 0.6, 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.21 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.6, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J - 9.2 Hz, 1H), 7.24 d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.2, 9 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例19)
4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-カルボキサミド
4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-カルボキサミド。アセトニトリル(1mL)中のトリエチルアミン(65mg、0.638mmol、3当量)及びN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(23mg、0.213mmol、1当量)を、THF(10mL)中の実施例11(100mg、0.213mmol、1当量)の溶液に室温で滴下添加した。16時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDMSO(6mL)に溶解し、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterChim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf GOLD 100g HP C18カラム)上で精製して、オフホワイトの固体(40mg、収率35%)を得た。分析: LCMS: m/z = 541.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (br s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例20)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[6-(6-メチルスルホニル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[6-(6-メチルスルホニル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール。トリエチルアミン(24.8μL、0.178mmol、1.2当量)及びメタンスルホニルクロリド(11.5μL、0.149mmol、1当量)を、無水THF(2mL)中の実施例16(71mg、0.149mmol、1当量)の溶液に室温で順次添加した。16時間撹拌した後、追加のメタンスルホニルクロリド(2×11.5μL、0.149mmol、2当量)及びトリエチルアミン(24.8μL、0.178mmol、1.2当量)を24時間間隔で添加し、合計で72時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をセライト(0.5g)上に予め吸収させ、次いで水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体を得た。分析: LCMS: m/z = 559.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.88 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例21)
3-[6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)-3-ピリジル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール
工程1. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(3.0g、5.80mmol、1.0当量)、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.6g、6.96mmol、1.2当量)、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(430mg、0.58mmol、0.1当量)及び炭酸カリウム(1.6g、11.66mmol、2.0当量)の溶液を、窒素で15分間スパージし、次いで100℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~60%酢酸エチルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社40gシリカゲルカラム)上で精製して、白色固体(2.5g、収率88%)を得た。分析:LCMS:m/z=487.1(M+H)。
工程2. tert-ブチル7-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート。DMSO(5.0mL)中の生成物工程1(350mg、0.72mmol、1.0当量)、tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(310mg、1.44mmol、2.0当量)及び炭酸カリウム(400mg、2.88mmol、4.0当量)の懸濁液を、密封管内にて120℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で精製して、オフホワイトの固体(417mg、収率87%)を得た。分析:LCMS:m/z=679.1(M+H)。
工程3. 3-[6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)-3-ピリジル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(1.0mL)及び水(0.4mL)中の工程2生成物(25mg、0.04mmol、1.0当量)の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl(0.2mL、0.75mmol、20.0当量)で処理し、マイクロ波中にて100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中20%メタノール(10mL)に溶解し、続いてMP-carbonate(1.0g)を添加した。室温で1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で精製した。生成物画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固体(7.5mg、収率20%)を得た。分析: LCMS: m/z = 495.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 - 8.44 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 4H).
(実施例22)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[6-(4-メチルスルホニル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール
メタンスルホニルクロリド(21μL、0.26mmol、1.5当量)を、ピリジン(5.0mL)中の実施例21(100mg、0.17mmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。16時間撹拌した後、追加のメタンスルホニルクロリド(21μL、0.26mmol、1.5当量)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)と共に室温で添加した。更に2時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で最初に精製し、次いで水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、4gカラム)上で再精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固体(16.0mg、収率16%)を得た。分析: LCMS: m/z = 573.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 3H), 7.90 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 0.5, 8.9 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 2H), 1.00 - 0.96 (m, 2H).
(実施例23)
(R)-7-(5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキサミド
ジメチルカルバミン酸クロリド(23μL、0.26mmol、1.5当量)を、ピリジン(5.0mL)中の実施例21(100mg、0.17mmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。16時間撹拌した後、追加のジメチルカルバミン酸クロリド(23μL、0.26mmol、1.5当量)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)と共に室温で添加した。更に2時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で最初に精製し、次いで水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、4gカラム)上で再精製して、オフホワイトの固体(5mg、収率5%)を得た。分析: LCMS: m/z = 566.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (dd, J = 0.6, 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.4, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.5, 8.9 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 1.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 - 0.61 (m, 4H).
(実施例24)
7-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキサミド
工程1. 4-ニトロフェニル(R)-7-(5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート。p-ニトロフェニルクロロホルメート(48.8mg、0.242mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(150μL、1.1mmol、5当量)を、無水THF(3mL)中の実施例21(119mg、0.22mmol、1当量)の溶液に室温で順次添加した。一晩撹拌した後、褐色溶液を水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、4gカラム)上で精製して、白色固体(40mg、収率28%)を得た。分析:LCMS:m/z=660.1(M+H)。
工程2. 7-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキサミド。濃水酸化アンモニウム(71μL、0.515mmol、10当量)を、DMSO(2mL)中の生成物工程1(34mg、0.0515mmol、1当量)の溶液に添加した。黄色溶液を90℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、4gカラム)上で精製して、白色固体(40mg、収率28%)を得た。分析: LCMS: m/z = 538.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.61 (s, 4H), 1.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 4H).
(実施例25)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-1H-インダゾール
工程1. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール。ジクロロメタン(10mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(1.0g、1.93mmol、1当量)の混合物を、室温にて24時間、トリフルオロ酢酸(3mL、39.2mmol、20当量)で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を真空下、室温で一晩乾燥させて、橙色固体(1.05g)を得、これをその後に使用した。分析: LCMS (ESI) m/z = 434 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
工程2. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン及び水の20対1混合物(21mL)中の生成物工程1(1.0g、2.3mmol、1当量)及び2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.67g、2.995mmol、1.3当量)の溶液を、窒素で15分間スパージした。炭酸カリウム(0.825g、5.98mmol、2.6当量)及び(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(168mg、0.23mmol、0.01当量)を添加し、反応混合物を窒素で更に5分間スパージした。反応物を90℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、飽和ブライン(30mL)及びジクロロメタン(30mL)で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(2g)上に吸収させ、ヘプタン中20~80%酢酸エチルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社40gシリカゲルカートリッジ)上で精製して、黄色固体(0.42g、収率45%)を得た。分析: LCMS (ESI) m/z = 403.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.24 (dt, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例26)
8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
工程1. 8-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン。1-メチル-2-ピロリドン(5mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(100mg、0.21mmol、1.0当量)、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(110mg、0.42mmol、3.0当量)及び炭酸カリウム(145mg、1.05mmol、5.0当量)の懸濁液を、密封管内にて120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下、セライトで吸収させた。残留物を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で精製して、白色固体(105mg、収率84%)を得た。分析:LCMS(ESI)m/z=608.1(M+H)。
工程2. (R)-8-(5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン。1,4-ジオキサン(2.0mL)及び水(0.1mL)中の工程1生成物(105mg、0.18mmol、1.0当量)の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl(0.86mL、3.45mmol、20.0当量)で処理し、マイクロ波中にて100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中20%メタノール(10mL)に溶解し、続いてMP-carbonate樹脂(1.0g)を添加した。室温で1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、白色固体(40.1mg、収率44%)を得た。分析: LCMS (ESI) m/z = 524.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
実施例27~34は、実施例26のための手順を使用して合成した。
(実施例41)
8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-3-フルオロ-2-ピリジル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
この実施例を、実施例17のための方法により3-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを使用して合成して、白色固体(49mg、収率35%)を得た。分析: LCMS: m/z = 555.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 10.57 (br s, 1H), 8.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 2.0, 14.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 2H), 4.16 (td, J = 3.8, 13.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 2H).
(実施例42)
8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-3-フルオロ-2-ピリジル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
この実施例を、実施例17のための方法により3-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを使用して合成して、白色固体(45mg、収率58%)を得た。分析: LCMS: m/z = 555.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.91 (br s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.9, 14.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 7H).
(実施例43)
8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-3-フルオロ-2-ピリジル]-1-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
この実施例を、実施例17のための方法により3-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを使用して合成した。分析: LCMS: m/z = 569.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.46 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 14.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (br d, J = 12.5 Hz, 2H).
(実施例44)
9-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-3-フルオロ-2-ピリジル]-1-メチル-1,4,9-トリアザスピロ[5.5]ウンデカン-5-オン
この実施例を、実施例17のための方法により3-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを使用して合成した。分析: LCMS: m/z = 584.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 14.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例45)
3-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-ピリジル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール
工程1. tert-ブチル(R)-6-(5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート。無水N-メチルピロリドン中の実施例25(0.295g、0.732mmol、1当量)、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.29g、1.464mmol、2当量)、及び炭酸カリウム(0.4g、2.93mmol、4当量)の混合物を、120℃で16時間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をセライト(5g)上に予め吸収させた。物質を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥して、黄色がかった固体(0.3g、収率71%)を得た。分析:LCMS(ESI)m/z=581(M+H)。
工程2.. 3-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-ピリジル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール。無水ジクロロメタン(2mL)中の工程1生成物(50mg、0.086mmol、1当量)の溶液を、室温にて16時間、トリフルオロ酢酸(0.53mL、6.88mmol、80当量)で処理した。追加のトリフルオロ酢酸(0.23mL、3.01mmol、35当量)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノール(10mL)に溶解し、MP-carbonate樹脂(3.2mmol/g、1g)で処理し、30分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をセライト(1g)上に吸収させ、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体(30mg、収率73%)を得た。分析: LCMS: m/z = 481.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.82 (m, 5H), 3.66 (br s, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例46)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール
(5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール。トリエチルアミン(20.5uL、0.148mmol、1.2当量)及びメチルスルホニルクロリド(9.5uL、0.123mmol、1.0当量)を、無水THF(3mL)中の実施例45(59.0mg、0.123mmol、1当量)の溶液に室温で順次添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ブライン(30mL)及びジクロロメタン(30mL)で希釈した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下でセライト(1g)上に濃縮した。生成物を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体(45.0mg、収率65%)を得た。分析: LCMS: m/z = 559.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.52 (dd, J = 0.6, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 0.4, 8.6 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例47)
6-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-N,N-ジメチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド
6-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-N,N-ジメチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド。トリエチルアミン(24.4μL、0.175mmol、1.2当量)及びジメチルカルバミン酸クロリド(14.8μL、0.161mmol、1.1当量)を、無水THF(3mL)中の実施例45(70.0mg、0.146mmol、1当量)の溶液に室温で順次添加した。2時間撹拌した後、追加のジメチルカルバミン酸クロリド(4μL、0.044mmol、0.3当量)及びトリエチルアミン(8.1μL、0.058mmol、0.4当量)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ブライン(30mL)及びジクロロメタン(30mL)で希釈した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をセライト(1g)上に吸収させ、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、15.5gカートリッジ)上で精製した。生成物を含有する画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体(33.0mg、収率41%)を得た。分析: LCMS: m/z = 552.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 2H), 8.51 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.6, 8.7 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 2.77 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 1H).
(実施例48)
8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
工程1. 3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(24mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(1.5g、2.89mmol、1当量)、2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(904mg、3.76mmol、1.3当量)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(211mg、0.289mmol、0.1当量)、炭酸カリウム(798mg、5.79mmol、2当量)及び水(2mL)の混合物を、窒素で10分間スパージした。混合物を窒素雰囲気下、90℃で一晩激しく撹拌した。褐色反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をセライト(10g)上に吸収させ、ヘプタン中0~50%酢酸エチルの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社80gシリカゲルカートリッジ)上で精製して、白色固体(1.17g、収率80%)を得た。分析:LCMS:m/z=504.1(M+H)。
工程2. 8-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン。無水NMP(3mL)中の生成物工程1(185mg、0.366mmol、1当量)、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン(62mg、0.403mmol、1.1当量)、及び炭酸カリウム(76mg、0.549mmol、1.5当量)の混合物を、120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、白色固体(290mg)を得、これをその後に使用した。分析:LCMS m/z=622.1(M+H)。
工程3. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン。生成物工程2(290mg)を室温でトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1対1混合物(2mL)に溶解し、赤色溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。褐色残留物をセライト(1g)に吸着させ、水中0~100%メタノールの勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf GOLD HP C18、15gカラム)上で精製して、凍結乾燥後に白色固体を得た(100mg、収率40% 2工程)。分析: LCMS: m/z = 538.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.24 (br s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 0.5, 9.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 4H).
実施例49~58は、実施例26のための手順を使用して合成した。
(実施例59)
3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール
ジクロロメタン(0.6mL)中の実施例48工程1生成物(60mg、0.12mmol、1当量)を、室温にて一晩、トリフルオロ酢酸(0.6mL、7.84mmol、65当量)で処理した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン及びメタノールの3対1混合物(2.4mL)に溶解し、MP-Carbonate(登録商標)(2.42g)で2時間処理した。樹脂を濾過し、濾液をセライト上に直接濃縮した。残留物を、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep HP Gold C18 50gカラム)で精製して、オフホワイトの固体(17.6mg、収率36%)を得た。分析: LCMS: m/z = 422.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 0.5, 9.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例60)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[2-[4-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリミジン-5-イル]-1H-インダゾール
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[2-[4-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリミジン-5-イル]-1H-インダゾール。N-メチルピロリジノン中の実施例59(135mg、0.321mmol、1.0当量)、1-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン(136mg、0354mmol、1.1当量)、及び炭酸カリウム(444mg、3.22mmol、10当量)の混合物を、120℃で一晩加熱した。褐色反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。褐色油状物をセライト(1g)に吸着させ、0~100%メタノール及び水の勾配で溶出するInterchim社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18 15gカラム)上で精製して、白色固体(100mg、収率57%)を得た。分析: LCMS: m/z = 541.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.42 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 0.6, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例61)
3-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール
工程1. tert-ブチル4-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート。炭酸カリウム(164.1mg、1.2mmol、4当量)及び1-Boc-ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(117μL、0.6mmol、2当量)を、N-メチル-2-ピロリドン(3.0mL)中の3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(149.8mg、0.30mmol、1当量)の窒素パージ溶液に室温で順次添加した。得られた混合物を120℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(Biotage社Sfar 60μm 15.5gシリカゲルカートリッジ)上で精製して、黄色固体(179mg、収率90%)を得た。分析:LCMS:m/z=668.2(M+H)。
工程2. 3-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾールトリフルオロ酢酸塩。ジクロロメタン(2.0mL)中の生成物工程1(178.6mg、0.27mmol、1当量)を、室温にて2時間、トリフルオロ酢酸(2.0mL、26.1mmol、96当量)で処理した。反応混合物をセライト上に直接濃縮し、水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Gold HP C18カラム50g)上で精製して、オフホワイトの固体(103mg、収率72%)を得た。分析: LCMS: m/z = 484.2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 0.4, 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.21 (td, J = 5.9, 11.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例62)
4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド
工程1. 3-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール:1-メチル-2-ピロリドン(2mL)中の3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(145mg、0.28mmol、1当量)及び炭酸カリウム(160mg、1.12mmol、4当量)の懸濁液を、1,4-ジアゼパン二塩酸塩(97mg、0.57mmol、2当量)で処理した。120℃で16時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。得られた固体を室温で30分間撹拌し、濾過して、薄褐色固体(86mg、収率53%)を得、これをその後に使用した。分析:LCMS(ESI)m/z=568.1(M+H)。
工程2. 4-(5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド(209-4):(トリメチルシリル)イソシアネート(23μL、0.17mmol、1.1当量)を、THF(2mL)中の生成物工程1(86mg、0.15mmol、1当量)及びトリエチルアミン(24μL、0.17mmol、1.1当量)の溶液に室温で添加した。4時間後、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、ヘプタン中0~80%酢酸エチルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(Sorbtech社24gシリカゲルカラム)上で精製して、薄褐色固体(25mg、収率27%)を得た。分析:LCMS(ESI)m/z=611.1(M+H)。
工程3. (4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド。生成物工程2(25mg、0.04mmol、1当量)を、室温にて2時間、ジクロロメタン-トリフルオロ酢酸の1対1混合物(0.5mL)で処理した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~80%アセトニトリルの勾配で溶出するBuchi社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf Gold HP C18、50gカラム)上で精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、白色固体(11mg、収率53%)を得た。分析: LCMS (ESI) m/z = 527.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 - 8.67 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(実施例63)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[2-(4-メチルスルホニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1H-インダゾール
THF(1.6mL)中の実施例61(76.5mg、0.16mmol、1当量)を、40℃で4日間、トリエチルアミン(22.0μL、0.63mmol、4当量)及びメタンスルホニルクロリド(12.2μL、0.63mmol、4当量)で処理した。反応混合物をセライト上に直接濃縮し、次いで水中0~100%アセトニトリルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Gold HP C18 50gカラム)上で精製して、白色固体(14.8mg、収率17%)を得た。分析: LCMS: m/z = 562.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.90 (五重線, J = 5.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例64~68は、実施例3~9のための手順及び方法を使用し、tert-ブチル4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート又は1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジンを使用して合成した。
実施例69~72は、実施例3~9のための手順及び方法を使用し、tert-ブチル4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して合成した。
実施例73~76は、実施例3~9のための手順及び方法を使用し、tert-ブチル6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート及びtert-ブチル2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを使用して合成した。
(実施例77)
8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-3-フルオロ-2-ピリジル]-2λ6-チア-8-アザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシド
この実施例は、3-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール及び2λ6-チア-8-アザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドを使用し、実施例17及び42のための方法を使用して合成した。LCMS: m/z= 590.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9, 14.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 4H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 5H).
(実施例78)
8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]--2-ピリジル]-2λ6-チア-8-アザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシド
この実施例は、3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール及び2λ6-チア-8-アザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドを使用し、実施例17及び42のための方法を使用して合成した。LCMS: m/z= 572.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.97 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.65 (ddd, J = 3.9, 9.6, 13.4 Hz, 2H).
(R)-1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノール及び(S)-1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノール
工程1. (トリクロロ-4-ピリジル)エタノール。500mLの三口丸底フラスコに、2,3,5-トリクロロピリジン-4-カルバルデヒド(40g、0.19mol)及びTHF(200mL)を入れた。MeMgBr(70mL、0.21mol)を少量ずつ添加し、混合物を-70℃で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=30/1)により精製して、(33g)黄色液体(33g、77%)を得た。分析:LCMS:m/z=227(M+H)。
工程2. 1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノール。ジオキサン(300mL)中の生成物工程1(33g、0.147mmol)、メチルボロン酸(26.3g、0.429mmol)、K2CO3(40g、0.290mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(3g)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、黄色液体(15g、50%)を得た。LCMS:m/z=206.1(M+H)。生成物を分取HPLC(Chiralpak ID 5×25cm、ヘキサン/エタノール(80/20)、60mL/分、38℃)により分離して、(S)-1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノール(5g)及び(R)-1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノールR(5g)を黄色液体として得た。ピーク1 5.5分;(S)-1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノール。分析: LCMS: m/z= 206.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.93 (b, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 3H). ピーク 2 6.9分; (R)-1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノール. 分析: LCMS: m/z= 206.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.93 (b, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
実施例79~95は、実施例64のための手順及び方法を使用し、tert-ブチル4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、tert-ブチル(3S)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート、tert-ブチル(3R)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート又はtert-ブチル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート及び(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エタノール又は(1R)-1-(3,5-ジクロロ-2-メチル-4-ピリジル)エタノールを使用して合成した。
実施例96~140は、前述の手順を使用して合成した。
(実施例144)
2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド
工程1. 1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノン。CH3CN(500mL)及び水(500mL)中の3,5-ジクロロピリダジン(50.0g、0.336mol)の溶液に、2-オキソプロパン酸(37.0g、0.403mol)、K2S2O8(136.0g、0.504mol)及びAgNO3(11.4g、0.067mol)を添加した。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、ACNを除去した。水溶液をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1)により精製して、1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノンを薄黄色固体(35.0g、56%)として得た。LCMS m/z=191(M+1)。
工程2. 1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エタノン。ジオキサン(700mL)及び水(35mL)中の1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノン(35.0g、0.184mol)の溶液に、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(157mL、THF中3.5mol/L、0.552mol)、K2CO3(63.5g、0.460mol)及びPd(dppf)Cl2(5.3g、0.0074mol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、110℃で36時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1)により精製して、褐色油状物(17.5g、63.2%)を得た。LCMS m/z - 151(M+1)。
工程3. 1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エタノール。THF(180mL)中の1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エタノン(17.5g、0.12mol)の溶液に、NaBH4(5.06g、0.132mol)を0℃で添加し、次いでMeOH(18mL)を同じ温度で滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応が完了したら、シリカ(80g)を混合物に0℃で添加し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40/1)により精製して、薄褐色固体を得て、ラセミ生成物1-6(9.5g、収率52.0%)を得た。ラセミ体をSFCにより分離して、ピーク1(4.0g、収率23%、S-エナンチオマー)を白色固体として得た。LCMS m/z = 153[M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), [α]D = 47.092. ピーク2(4.3g、収率24%、R-エナンチオマー)を白色固体として得た。LCMS m/z = 153 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), [α]D = +44.534.
工程4. 5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。乾燥THF(5mL)中の3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-5-オール(678mg、1.97mmol)及び(S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エタノール(200mg、1.31mmol)の溶液に、PPh3(517mg、2.62mmol)をN2下、0℃で添加した。次いで、THF(2.5mL)中のDIAD(398mg、1.70mmol、1.3当量)の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。完了後、反応溶媒を除去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/THF=3/1)により精製して、白色固体(収率53%)を得た。LCMS m/z = 479 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83-3.81 (m,1H), 3.70-3.65 (m,1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.21 (m,1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H).
工程5. 5-[(1R)-1-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。ジオキサン(5.0mL)及びH2O(0.5mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(500mg、1.05mmol、1.0当量)、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(439mg、1.57mmol、1.5当量)の溶液に、K2CO3(288mg、2.09mmol、2.0当量)、及びPd(dppf)Cl2(50mg、0.1w/w)を添加した。反応混合物をN2保護下、90℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/7)により精製して、黄色固体(410mg、88%)を得た。LCMS m/z=448(M+1)。
工程6. 2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)エトキシ]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド。DMSO(3.0mL)中の生成物工程5(160mg、0.36mmol、1.0当量)の溶液に、DIEA(231mg、1.79mmol、5.0当量)及び6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド塩酸塩(106mg、0.54mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物をN2下、100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を分取TLC(EtOAc)により精製して、黄色固体(120mg、57%)を得た。LCMS m/z=589(M+1)。
工程7. 2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド。DCM(3mL)中の生成物工程6(110mg、0.19mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(0.6mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。完了後、溶液を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、分取HPLC(分取C18、5μM Triartカラム、20×150mm、YMC-Actus;8分間にわたる水中40%MeCN~水中60%MeCNの勾配溶出で、両方の溶媒が0.05% NH3・H2Oを含有する)により精製して、白色固体(58mg、62%)を得た。LCMS m/z = 505[M+1]; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m,4H), 3.50 (s, 2H), 3.28-3.24 (m,2H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.44 (m,2H), 2.44 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(実施例145)
2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド
工程1. 5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。DCM(7.5mL)中の(R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エタノール(200mg、1.31mmol、1.0当量)及び3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-5-オール(678mg、1.97mmol、1.5当量)の溶液に、PPh3(862mg、3.28mmol、2.5当量)をN2下、0℃で添加した。次いで、DCM(2.5mL)中のDIAD(398mg、1.97mmol、1.5当量)の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/THF=3/1)により精製して、白色固体(収率56%)を得た。LCMS m/z = 479 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83-3.81 (m,1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.25 (m,1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H).
工程2. 5-[(1S)-1-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。ジオキサン(30.0mL)及びH2O(3mL)中の5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(900mg、1.88mmol、1.0当量)、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(545mg、2.44mmol、1.3当量)の溶液に、K2CO3(518.6mg、3.76mmol、2.0当量)、及びPd(dppf)Cl2(153mg、0.19mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物をN2保護下、90℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、生成物実施例7c(800mg、収率95.0%)を黄色固体として得た。LCMS m/z=448(M+1)。
工程3:2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)エトキシ]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド。DMSO(5.0mL)中の5-[(1S)-1-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(170mg、0.38mmol、1.0当量)の溶液に、DIEA(245mg、1.90mmol、5.0当量)及び6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド塩酸塩(90mg、0.46mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物をN2下、105℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、生成物を分取TLC(EtOAc)により精製して、黄色固体(170mg、76%)を得た。LCMS m/z=589[M+1]。
工程3:2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド。DCM(10mL)中の2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)エトキシ]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン6,6-ジオキシド(170mg、0.29mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(2.0mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH(5mL)で処理し、NaHCO3(過剰)を溶液に添加し、これを室温で20分間撹拌した。次いで、DCM(20mL)を添加し、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC(分取C18、5μM Triartカラム、20×150mm、YMC-Actus;8分間にわたる水中20%MeCN~水中56%MeCNの勾配溶出で、両方の溶媒が0.05%NH3・H2Oを含有する)により精製して、白色固体(45mg、31%)を得た。LCMS m/z = 505 (M+1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例141~156は、実施例144及び実施例145について記載した手順及び中間体を使用して合成した。
実施例157~165は、前述の手順及び中間体を使用して合成した。
(R)-1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノール及び(S)-1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノールの合成。
工程1. 1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エテノン。MeCN(200mL)/H2O(200mL)中の3,5-ジクロロピリダジン(25.0g、168.9mmol)、2-オキソプロパン酸(18.6g、202.7mmol)の溶液に、AgNO3(5.74g、33.8mmol)及びK2S2O8(68.4g、253.4mmol)を添加した。混合物を70℃に加熱し、8時間撹拌した。反応が完了した後、MeCNを真空下で除去し、得られた水溶液を飽和NaHCO3水溶液でpH=7~8に調整した。溶液を酢酸エチル(400mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE=1:4)により精製して、薄黄色固体(14.0g、収率43%)を得た。LCMS=191(M+1)。
工程2. MeOH(30mL)中の1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノン(14.0g、73.3mmol)の溶液に、NaBH4(3.06g、80.6mmol)を-10℃で添加し、10分間撹拌した。反応が完了した後、溶液をDCM(300mL)/飽和NH4Cl(100mL)に添加した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE=1:3)により精製して、ラセミ体を得、これをキラルHPLCにより分離して、(R)-1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノール(4.0g、28.6;[α]D=+8.1)及び(S)-1-(3,5-ジクロロピリダジン-4-イル)エタノール(3.4g、24.3%;[α]D=-11.9)を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 5.70-5.49 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS = 193.1 (M+1).
(実施例191)
5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-6-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール。
工程1. (E)-N'-(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド。p-トルエンスルホニルヒドラジド(0.56g、3.0mmol、1.0当量)を、メタノール(7.0mL)中の2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(0.7g、3.0mmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、次いでヘプタン(80mL)を添加して、薄黄色固体(1.21g、100%)を得た。LCMS:m/z=399.0(M+H)。
工程2. 6-メトキシ-1-トシル-1H-インダゾール-5-オール。酸化銅(I)(0.22g、1.5mmol、0.5当量)を、イソアミルアルコール(30mL)中の(E)-N'-(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(1.2g、3.0mmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。132℃で2時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、水(80mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をシリカゲル(8.0g)上に濃縮し、Biotage社自動精製システム(Biotage社Sfarシリカ、50g;ヘプタン中0%~100%酢酸エチル)上で精製して、薄黄色固体(0.66g、収率70%)を得た。LCMS:m/z=319.1(M+H)。
工程3. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-1-トシル-1H-インダゾール。(1S)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エチル]メタンスルホネート(0.57g、2.1mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(1.03g、3.2mmol、1.5当量)を、アセトニトリル(21mL)中の6-メトキシ-1-トシル-1H-インダゾール-5-オール(0.67g、2.1mmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。90℃で一晩加熱した後、混合物を室温に冷却し、減圧下でシリカゲル(6.0g)上に濃縮した。生成物を、ヘプタン中0%~60%酢酸エチルの勾配で溶出するBiotage社自動精製システム(Sorbtech社シリカ、40g)上で精製して、白色固体(0.71g、収率70%)を得た。LCMS m/z=492.1(M+H)。
工程4. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-1H-インダゾール。THF中1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(7.2mL、7.2mmol、18.0当量)を、テトラヒドロフラン(4mL)中の(R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-1-トシル-1H-インダゾール(0.20g、0.4mmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。50℃で4日間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル(2.0g)上に濃縮し、ヘプタン中0%~100%酢酸エチルの勾配で溶出するBiotage社自動精製システム(Sorbtech社シリカ、12g)上で精製して、白色固体(74.7mg、54%)を得た。LCMS m/z=338.0(M+H)。
工程5. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-インダゾール。水酸化カリウム(27.9mg、0.50mmol、2.25当量)及びヨウ素(84.1mg、0.33mmol、1.5当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2.2mL)中の(R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-1H-インダゾール(74.7mg、0.22mmol、1.0当量)の溶液に0℃で添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(4×5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下でシリカゲル(1.5g)上に濃縮した。生成物を、ヘプタン中0%~100%酢酸エチルの勾配で溶出するBiotage社自動精製システム(Sorbtech社シリカ、12g)上で精製して、オフホワイトの固体(80mg、77%)を得た。LCMS m/z=463.9(M+H)。
工程6. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-(6-(6-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール。1.4-ジオキサン(4.0mL)及び水(0.4mL)中の(R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-インダゾール(80mg、0.17mmol、1.0当量)、2-メチルスルホニル-6-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(71.9mg、0.19mmol、1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(20.0mg、0.02mol、0.1当量)、及び炭酸カリウム(47.6mg、0.35mmol、2.0当量)の混合物を、窒素で10分間スパージした。100℃で10時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(4mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下でシリカゲル(1g)上に濃縮した。生成物を、ヘプタン中0%~100%酢酸エチルの勾配で、次いで酢酸エチル中0%~10%メタノールの勾配で溶出するBiotage社自動精製システム(Sorbtech社シリカ、4g)上で精製して、白色固体(31.0mg、収率31%、98.1%)を得た。LCMS m/z = 589.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 4.16 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(実施例192)
5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール
工程1. 5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。ジオキサン(4mL)及び水(0.4mL)中の5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(150mg、0.30mmol、1.0当量)及び2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(86mg、0.38mmol、1.3当量)の溶液に、K2CO3(122mg、0.88mmol、3.0当量)及びPd(dppf)Cl2(25mg、0.030mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物をN2保護下、90℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、生成物である褐色固体(130mg、92%)を得た。LCMS m/z=478.4(M+1)。
工程2:5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。DMSO(5mL)中の工程1生成物(130mg、0.27mmol)及び2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンTFA塩(95mg、0.33mol)の溶液に、DIEA(176mg、1.36mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブライン(20mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、褐色固体(122mg、69.6%)を得た。LCMS m/z=634.4(M+1)。
工程3. 5-[(1S)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール。DCM(4mL)中の生成物工程2(100mg、0.16mmol、1.0当量)の溶液にTFA(1mL)を添加し、これを室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH(3mL)で処理し、過剰のNaHCO3を添加した。混合物を20分間撹拌し、次いでDCM(30mL)を添加した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(分取C18、5μM Triartカラム、20×150mm、YMC-Actus;8分間にわたる水中35%MeCN~水中50%MeCNの勾配溶出で、両方の溶媒が0.05%NH3.H2Oを含有する)により精製して、薄赤色固体(30.4mg、35%)を得た。LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(実施例193)
エチル6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-ジクロロ-2-フルオロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
工程1. [6-(2-エトキシカルボニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]ボロン酸。DMSO(6mL)中のエチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートTFA塩(400mg、2.35mmol、1.0当量)及び2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(524mg、2.35mmol、1.0当量)の溶液に、DIEA(1.52g、11.75mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を110℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、黄色油状物(150mg、17%)を得た。LCMS m/z=292(M+1)。
工程2. エチル6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-ジクロロ-2-フルオロ-4-ピリジル)エトキシ]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート。ジオキサン(2mL)及び水(0.2mL)中の5-[(1S)-1-(3,5-ジクロロ-2-フルオロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(138mg、0.26mmol、1.0当量)及び[6-(2-エトキシカルボニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]ボロン酸(75mg、0.26mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(71mg、0.52mmol、2.0当量)及びPd(dppf)Cl2(19mg、0.026mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物をN2保護下、90℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、黄色油状物(75mg、44.4%)を得た。LCMS m/z=655.3(M+1)。
工程3. エチル6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-ジクロロ-2-フルオロ-4-ピリジル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル]-2-ピリジル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート。DCM(2mL)中の生成物工程2(70mg、0.11mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH(3mL)で処理し、NaHCO3(過剰)を溶液に添加し、室温で20分間撹拌し、次いでDCM(20mL)を添加した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、白色固体(25.3mg、41.5%)を得た。LCMS m/z = 571.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 8H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H ), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.7 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例194)
5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール
工程1. 5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。ジオキサン(2.0mL)及びH2O(0.2mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(135mg、0.27mmol、1.0当量)及び2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(89mg、0.40mmol、1.5当量)の溶液に、K2CO3(110mg、0.81mmol、3.0当量)及びPd(dppf)Cl2(27mg、20%wt)を室温で添加した。混合物をN2保護下、90℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、オフホワイトの固体(120mg、94.6%)を得た。LCMS m/z=478.3(M+1)。
工程2. 5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。DMSO(3mL)中の実施例79c(110mg、0.230mmol、1.0当量)及び2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンTFA塩(100mg、0.345mmol)の溶液に、DIEA(148mg、1.15mmol)を添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(10mL×5)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、黄色固体(93mg、63.7%)を得た。LCMS m/z=634.4(M+1)。
工程3. 5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール。DCM(2mL)中の生成物工程2(83mg、0.131mmol)の溶液に、TFA(0.4mL)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。反応完了後、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、次いでDCM(20mL×3)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(分取C18、5μM Triartカラム、20×150mm、YMC-Actus;11分間にわたる水中15%MeCN~水中30%MeCNの勾配溶出で、両方の溶媒が0.05%NH3.H2Oを含有していた)により精製して、白色固体(40.6mg、56.2%)を得た。LCMS: m/z = 550.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(実施例200)
5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-4-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール
工程1. 3-ブロモ-6-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド。THF(1L)中の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゼン(85.0g、0.42mol、1.0当量)の溶液に、LDA(2mol/L、250mL、0.50mol、1.2当量)を-70℃で30分間かけて滴下添加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。次いで、DMF(42.4g、0.58mol、1.4当量)を溶液に-70℃で滴下添加した。反応混合物を同じ温度で更に2時間撹拌した。次いで、反応混合物をHCl水溶液(4mol/L、300mL)でクエンチし、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/10)により精製して、薄黄色固体(80.0g、収率82.8%)を得た。LCMS m/z=233(M+1)。
工程2. 5-ブロモ-4-メトキシ-1H-インダゾール。DMSO(450mL)中の3-ブロモ-6-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド(38.0g、0.16mol)の溶液に、N2H4-H2O(57.1g、1.14mol、7.0当量)を添加した。混合物を125℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(1L)で希釈し、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体(5.0g、13.5%)を得た。LCMS m/z=227.1(M+1)。
工程3. 4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジオキサン(50mL)中の5-ブロモ-4-メトキシ-1H-インダゾール(2.5g、11.0mmol、1.0当量)の溶液に、KOAc(3.24g、33.0mmol、3.0当量)及びPd(dppf)Cl2(1.6g、2.2mmol、0.2当量)を添加した。混合物を90℃で24時間撹拌し、次いで濃縮して、褐色粗生成物(3.5g)を得た;LCMS m/z=275.2(M+1)。この物質を次の工程で直接使用した。
工程4. 4-メトキシ-1H-インダゾール-5-オール。THF(20mL)中の4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.5g)の溶液に、NaOH(0.4g)及びH2O2(30%水溶液、3.7g)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、50mLの飽和NaHSO3水溶液(30mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄褐色固体(700mg、収率38.8%)を得た。LCMS m/z=165(M+1)。
工程5. tert-ブチル-[(4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]-ジメチル-シラン。THF(10mL)中の4-メトキシ-1H-インダゾール-5-オール(0.86g、5.2mmol、1.0当量)の溶液に、TBSCl(1.73g、21mmol、4.0当量)及びイミダゾール(1.43g、21mmol、4当量)を添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を50mLのH2Oでクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製して、黄色固体(800mg、収率54.9%)を得た。LCMS m/z=279.2(M+1)。
工程6. tert-ブチル-[(3-ヨード-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]-ジメチル-シラン。DMF(15mL)中のtert-ブチル-[(4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]-ジメチル-シラン(0.74g、2.66mmol、1.0当量)の溶液に、NIS(598mg、2.66mmol、1.0当量)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体(570mg、53%)を得た。LCMS m/z=405.1(M+1)。
工程7. tert-ブチル-(3-ヨード-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-5-イル)オキシ-ジメチル-シラン。THF(15mL)中のtert-ブチル-[(3-ヨード-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]-ジメチル-シラン(0.58g、1.43mmol、1.0当量)の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(241mg、2.87mmol、2.0当量)及びTsOH(74mg、0.43mol、0.3当量)を25℃で添加した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌し、50mLの水でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体(500mg、82.8%)を得た。LCMS m/z=489.2(M+1)。
工程8. 3-ヨード-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-5-オール。THF(15mL)中のtert-ブチル-(3-ヨード-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-5-イル)オキシ-ジメチル-シラン(0.8g、1.64mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF(THF中1mol/L、1.8mL、1.8mmol、1.1当量)を室温で添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、H2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体(450mg、73.4%)を得た。LCMS m/z=375.1(M+1)。
工程9. 5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。DCM(2mL)中の3-ヨード-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-5-オール(50mg、0.14mmol、1.0当量)の溶液に、PPh3(70mg、0.26mmol、2.0当量)及びDEAD(35mg、0.2mmol、1.4当量)を0℃で添加した。混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製物を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)により精製して、薄褐色固体(40mg、58.9%)を得た。LCMS m/z=509.2(M+1)。
工程10:5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。ジオキサン(4mL)及びH2O(0.4mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(90mg、0.18mmol)の溶液に、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(59mg、0.27mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.055mmol、0.3当量)及びK2CO3(49mg、0.36mmol、2.0当量)をN2保護下、25℃で添加した。得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、10mLの水で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)により精製して、薄褐色固体(70mg、82.8%)を得た。LCMS m/z=478.3(M+1)。
工程11. 5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-4-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。DMSO(4mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-(6-フルオロ-3-ピリジル)-4-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(70mg、0.15mmol、1.0当量)の溶液に、2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(182mg、0.66mmol、4.4当量)及びDIEA(190mg、1.5mmol、10当量)を25℃で添加した。得られた混合物を130℃で10時間撹拌し、室温に冷却し、水(15mL)でクエンチした。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で脱水して、褐色固体(70mg、75.4%)を得た。LCMS m/z=634.4(M+1)。
工程12:5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-4-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1H-インダゾール。DCM(3mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-4-メトキシ-3-[6-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(100mg、0.16mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物をDCM/MeOH(5:1、3mL)で希釈した。固体NaHCO3を添加し、混合物を30分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)により精製して、オフホワイトの固体(22.7mg、26.5%)を得た。LCMS: m/z = 550.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 4.11 (s, 4H) , 3.55 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(実施例218)
(R)-5-(5-(1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ニコチノニトリル
工程1. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-フルオロ-ピリジン-3-カルボニトリル。この中間体は、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル及び5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-3-ヨード-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾールを使用し、前述の条件を使用して合成した。
工程2. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-フルオロ-ピリジン-3-カルボニトリル。DMSO(3mL)中の5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-フルオロ-ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.298mmol、1.0当量)及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンシュウ酸塩(84mg、0.447mmol)の溶液に、DIEA(192mg、1.49mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、ブライン(20mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE/EA=1/1)により精製して、黄色固体(100mg、57.6%)を得た。LCMS m/z=582.4(M+1)。
工程3. (R)-5-(5-(1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ニコチノニトリル。DCM(1mL)中の5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2-フルオロ-ピリジン-3-カルボニトリル(90mg、0.155mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(0.4mL)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を分取HPLC(分取C18、5μM Triartカラム、20×150mm、YMC-Actus;11分間にわたる水中20%MeCN~水中45%MeCNの勾配溶出で、両方の溶媒が0.05%NH3.H2Oを含有する)により精製して、白色固体(20.3mg、26.4%)を得た。LCMS: m/z = 498.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.48 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(実施例279)
(R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(6-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-インダゾール
工程1. tert-ブチル6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート。ジオキサン(20mL)中の5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-ヨード-ベンゼン(1.0g、3.14mmol、1.0当量)及びtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートオキシレート(oxylate)塩(1.1g、3.76mmol、1.2当量)の溶液に、キサントホス(151mg、0.31mmol、0.1当量)、Pd2(dba)3(146mg、0.16mmol、0.05当量)及びCs2CO3(2.04g、6.28mmol、2.0当量)を添加した。得られた混合物をN2保護下、100℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を50mLの水で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30ml)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、白色固体(900mg、収率73.73%)を得た。LCMS m/z=389.2(M+1)。
工程2. tert-ブチル6-[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート。ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(860mg、2.21mmol、1.0当量)及びBPD(673mg、2.65mmol、1.2当量)の溶液に、KOAc(433mg、4.42mmol、2.0当量)及びPd(dppf)Cl2(81mg、0.11mmol、0.05当量)を25℃で添加した。得られた混合物をN2保護下、100℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を50mLの水で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、オフホワイトの固体(550mg、収率57.05%)を得た。LCMS m/z=437.3(M+1)。
工程3. tert-ブチル6-[4-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート。ジオキサン(6mL)及びH2O(0.6mL)中のtert-ブチル6-[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(176mg、0.403mmol、1.2当量)及び5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(185mg、0.336mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(93mg、0.672mmol、2.0当量)及びPd(dppf)Cl2(50mg、0.067mmol、0.2当量)を25℃で添加し、得られた混合物をN2保護下、100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの水で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4/1)により精製して、白色固体(180mg、74%)を得た。LCMS m/z=730.3(M+1)。
工程4. 3-[4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。DCM(3mL)中のtert-ブチル6-[4-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(120mg、0.165mmol、1.0当量)の溶液に、TMSOTf(370mg、1.65mmol、10.0当量)を0℃で添加した。得られた混合物を25℃で5時間撹拌した。完了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、オフホワイトの固体(120mg)を得た。LCMS m/z=630.3(M+1)。
工程5. 5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール。DCM(3mL)中の3-[4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(120mg、粗製)の溶液に、MsCl(40mg、0.35mmol、1.8当量)及びTEA(84mg、0.83mmol、4.4当量)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。完了後、反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、白色固体(78mg、収率58.4%、2工程)として得た。LCMS m/z=708.20(M+1)。
工程6. (R)-5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(6-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-インダゾール。DCM(4mL)中の5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-3-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル]-6-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(73mg、0.103mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。完了後、反応溶液をDCM及びNaHCO3水溶液の混合溶液に滴下添加し、有機層を分離し、水性物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、白色固体(23.3mg、収率36.3%)を得た。LCMS: m/z = 624.2 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(実施例362)
5-[5-[(1R)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エトキシ]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-2-(6,6-ジオキソ-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
工程1. 5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-フルオロ-1H-インダゾール。イミダゾール(10g、148mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(10.7g、71mmol、1.2当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(59mL)中の6-フルオロ-1H-インダゾール-5-オール(9g、59mmol、1.0当量)の溶液に0℃で順次添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(4×60mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物(15.1g、99%)を得た。LCMS(ESI)m/z=267.1(M+H)。この物質を次の工程で直接使用した。
工程2. 5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール。ジクロロメタン(590mL)中の5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-フルオロ-1H-インダゾール(15.1g、57mmol、1.0当量)を、室温にて水酸化カリウム(7.5g、128mmol、2.25当量)及びヨウ素(22.6g、85mmol、1.5当量)で処理した。一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタン(1L)で希釈し、水(1L)で洗浄した。有機層を分離し、シリカゲルパッド(20g)に通して濾過し、これをヘプタン中酢酸エチルの1:1混合物(1L)で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物(16.5g、2工程にわたって粗収率71%)を得た。LCMS m/z=393.0(M+H)。この物質を次の工程で直接使用した。
工程3. 5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-フルオロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(420mL)中の5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(16.5g、42mmol、1.0当量)を、室温にて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7.7mL、84mmol、2.0当量)及びp-トルエンスルホン酸(0.4g、2mmol、0.05当量)で処理した。一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタン(400mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下でシリカゲル(60g)上に濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~20%酢酸エチルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(Biotage社Sfar HC、200g、シリカゲル)上で精製して、黄色油状物(11.2g、3工程にわたって収率56%)を得た。LCMS m/z=477.1(M+H)。
工程4. 6-フルオロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-オール。テトラヒドロフラン(235mL)中の5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-フルオロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(11.2g、23.5mmol、1.0当量)を、0℃にてTHF中1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(47mL、47mmol、2.0当量)で処理した。0℃で4時間撹拌した後、反応物をジクロロメタン(800mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(300mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下でシリカゲル(30g)上に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0~10%メタノールの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(Biotage社Sfar HC、200g、シリカゲル)上で精製して、白色固体(8.07g、95%)を得た。LCMS m/z=363.0(M+H)。
工程5. 5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。アセトニトリル(82mL)中の6-フルオロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-オール(3.0g、8.3mmol、1.0当量)、(1S)-1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)エチル]メタンスルホネート(2.3g、8.3mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(4.1g、12.4mmol、1.5当量)の混合物を、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下でシリカゲル(30g)上に濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(Biotage社Sfar HC、200g、シリカゲル)上で精製して、白色固体(3.0g、収率68%)を得た。LCMS m/z=M+H)。
工程6. 5-ブロモ-2-(6,6-ジオキシド-6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリル。アセトニトリル(8mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-3-カルボニトリル(327mg、1.5mmol、1.0当量)、6λ6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン6,6-ジオキシド(318mg、1.5mmol、1.0当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.21mL、6.9mmol、4.6当量)の溶液を、60℃で16時間加熱し、次いで室温で更に16時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷アセトニトリル(4mL)で洗浄した。固体を真空下、室温で一晩乾燥させて、白色固体(399mg、収率74%)を得た。LCMS m/z=356(M+H)。
工程7及び工程8. 2-(6,6-ジオキソ-6λ6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル及び工程8. 5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)-2-(6,6-ジオキシド-6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリル。1,4-ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-2-(6,6-ジオキシド-6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリル(243mg、0.68mmol、1.0当量)、酢酸カリウム(81mg、0.83mmol、1.2当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(190mg、0.75mmol、1.10当量)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(35mg、0.04mmol、0.07当量)の溶液を、窒素で5分間スパージし、次いで97℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(200mg、0.37mmol、1.0当量)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(19mg、0.02mmol、0.07当量)、炭酸カリウム(103mg、0.75mmol、2.0当量)及び水(1.0mL)を添加した。得られた混合物を窒素で5分間スパージし、次いで90℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(Biotage社HC、50gシリカゲルカラム)上で精製して、オフホワイトの固体(310mg、収率>100%)を得た。LCMS m/z=685(M+H)。
工程9. (R)-5-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-2-(6,6-ジオキシド-6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリル。ジクロロメタン(4mL)中の5-(5-((R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)-2-(6,6-ジオキシド-6-チア-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチノニトリル(124mg、0.18mmol)を、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物を0℃にて飽和炭酸ナトリウム(25mL)及び6N水酸化ナトリウム(20mL)でクエンチした。層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、水中0~90%アセトニトリルの勾配で溶出するBiotage社自動クロマトグラフィーシステム(RediSep Rf GOLD 100g HP C18カラム)上で精製した。生成物画分を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル(3mL)、メタノール(0.5mL)、MTBE(7mL)及びヘプタン(15mL)の混合物から沈殿させて、オフホワイトの固体(88mg、収率81%、純度99.3%)を得た。LCMS m/z = 601.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.23 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 1.99 (br s, 4H), 1.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
以下の実施例は、本明細書に記載の方法及び手順を使用して調製され得る。
キナーゼアッセイ
キナーゼタグを付けたT7ファージ株を、BL21株由来の大腸菌(E. coli)宿主において調製した。大腸菌は、対数期に成長させ、T7ファージに感染させ、32℃で振盪しながら、溶解するまでインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して、細胞デブリを除去した。ストレプトアビジンをコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化小分子リガンドで、室温で30分間処理して、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。リガンドビーズを、過剰のビオチンで遮断し、遮断緩衝液SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05% Tween20、1mM DTTで洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。キナーゼ、リガンド親和性ビーズ、及び試験化合物を、1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17xPBS、0.05%Tween 20、6mM DTT)中で合わせることにより、結合反応物を作った。
試験化合物を111Xストックとして、100% DMSO中に調製した。11ポイント3倍率化合物希釈系列を使用して、3つのDMSOコントロールポイントでKdを決定した。Kd測定のためのすべての化合物は音響伝達(非接触式分配)で100% DMSO中に分配する。次いで、化合物をアッセイに直接希釈して、DMSOの最終濃度が0.9%となるようにした。すべての反応はポリプロピレン384ウェルプレート内で実施した。それぞれの最終容量は0.02mlであった。1時間振盪しながらアッセイプレートを室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄用緩衝液(1×PBS、0.05% Tween20)で洗浄した。次いでビーズを溶出緩衝液(1×PBS、0.05% Tween20、0.5μM非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁させ、30分間振盪しながら、室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRで測定した。
結合定数(Kd)
Hill方程式を使用して、標準的な用量反応曲線で結合定数を計算した:
Hillスロープは-1に設定した。Levenberg-Marquardtアルゴリズムを用いて、非線形の最小2乗法フィットを使用して曲線をフィットさせた。
細胞生存率アッセイ
細胞生存率アッセイに対して使用した細胞株
Ba/F3細胞生存率アッセイ
実験の目的:組換えキナーゼ融合を親Ba/F3へと変換すると、これは、IL3に依存しない生存のために、この恒常的キナーゼ活性に依存する。キナーゼ活性の阻害は細胞死をもたらし、これをCellTiter-Glo(登録商標)2.0(Promega社)を使用してモニターし、細胞内ATP濃度を測定する。この細胞内ATP濃度はひいては生存率に対するマーカーとしての機能を果たす。FGFR1-BCRBa/F3及びFGFR3-BAIAP2L1Ba/F3は、Advanced Cellular Dynamics社(Seattle、WA)から入手した。
細胞生存率アッセイ手順:CellTiter-Glo(登録商標)2.0発光細胞生存率アッセイ試薬をPromega社(Madison、WI)から購入した。FGFR1-BCR Ba/F3及びFGFR3-BAIAP2L1 Ba/F3細胞を、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640培地内で培養した。培養物を37℃で、5% CO2及び95%空気の加湿した雰囲気内で維持した。
細胞は、96ウェル透明な底部/白色プレート(Corning社 #3903)内に10,000個の細胞/ウェルを100μl培地中にプレーティングし、終夜インキュベートした。翌日、試験化合物DMSOストック溶液を10mM及び2μM最終濃度で作製した。次いで、化合物を、細胞に、9種の用量、10倍希釈系列、最初に30μMで、HP300eデジタルディスペンサーを用いて加えた(各用量は三連で適用した)。DMSOを各ウェルに、301 nLまでの総量の試験化合物+DMSOを再充填し、合計301 nLのDMSOを対照/試験化合物無しのウェルに三連で加えた。細胞培養物プレート内の細胞を、化合物と共に37℃及び5% CO2で48時間インキュベートした。次いで50μlのCell Titer Glo2.0試薬を細胞培養物プレートの各ウェルに加えた。内容物を光が当たらないようにカバーし、オービタルシェーカー上で、室温で10分間混合した。Synergy H1マイクロプレートリーダー(Biotek社、Winooski、VT)で発光を記録した。DMSOのみで処理した対照細胞のパーセンテージとして細胞を評価した。曲線をプロットし、GraphPad Prism 8プログラムを使用して、シグモイドの用量反応方程式(4パラメーター)に基づきIC50値を計算した。
RT112/84、UM-UC-14及びKG-1がん細胞株細胞生存率アッセイ
実験の目的:Cell Titer-Glo(登録商標)により細胞内ATPの変化を検出し、化合物のin vitroのIC50値を決定することにより、がん細胞株に対する化合物の阻害作用を評価するため。
Cell Titer-Glo(登録商標)2.0発光細胞生存率アッセイ試薬をPromega社(Madison、WI)から購入した。RT112/84及びKG-1細胞株はAmerican Type Culture Collection社(Manassas、VA)から購入した。UM-UC-14細胞株はSigma社(St.Louis、MO)から購入した。RT112/84、UM-UC-14、及びKG-1細胞を、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640培地内で培養した。培養物を、5%CO2及び95%空気の加湿した雰囲気内、37℃で維持した。
細胞生存率アッセイ手順:細胞は、96ウェル透明な底部/白色のプレート(Corning社 #3903)内で、10,000個の細胞/ウェルを100μlの培地内にプレーティングし、終夜インキュベートした。翌日、試験化合物DMSOストック溶液を10mM及び2μM最終濃度で作製した。次いで化合物を細胞に、9種の用量、10倍希釈系列で、最初に30μMで、HP300eデジタルディスペンサーを用いて加えた(各用量は三連で適用した)。DMSOを、各ウェルに301 nLまでの総量の試験化合物+DMSOを再充填し、合計301 nLのDMSOを対照/試験化合物なしのウェルに三連で加えた。細胞培養物プレート内で細胞を化合物と共に、37℃及び5% CO2で72時間インキュベートした。次いで50μlのCell Titer Glo 2.0試薬を細胞培養物プレートの各ウェルに加えた。内容物を光が当たらないようにカバーし、オービタルシェーカー上で、室温で10分間混合した。発光をSynergy H1マイクロプレートリーダー(Biotek社、Winooski、VT)で記録した。DMSOのみで処理した対照細胞のパーセンテージとして細胞を評価した。曲線をプロットし、GraphPad Prism8プログラムを使用して、シグモイドの用量反応方程式(4パラメーター)に基づきIC50値を計算した。結果はTable 5(表15)に示されている。
本開示はまた以下の態様を対象とする:
態様1.式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、n=1、2、又は3であり、
m=1、2、又は3であり、
各R1は、独立して、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
各R2は、独立して、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又はR1基及びR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、
A=N又はCHであり、
Z=S(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'であり、
R3は、H;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;又は-S(O)2NRaRbであり、
RaはH若しくはC1~C6アルキルであり、
RbはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
又はRa及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rcは、場合によって置換されているC1~C6アルキル、又はシクロアルキルであり、
R4は、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
R4'は、H、-OH、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Yは5又は6員のヘテロアリール環であり、
Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立して、N又はCR5であり、Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9のうちの1つ又は2つはNであり、残りはCR5であり、
R5は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル;C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルであり、
X=O、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルであり、
R6はC1~C6アルキルである]。
態様2. Yが6員ヘテロアリール環である、態様1による化合物。
態様3.式(I)の化合物は、式(IA)の化合物:
[式中、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの1つ又は2つはNであり、他はそれぞれ独立して、CR5aであり、R5aはH、ハロゲン、又はC1~C3アルキルである]である、態様2による化合物。
態様4.XはOである、態様1~3のいずれか1つによる化合物。
態様5.式(IA)の化合物は、式(IA-1)の化合物:
である、態様3~4のいずれか1つによる化合物。
態様6.R6は-CH3である、先行する態様のいずれか1つによる化合物。
態様7.Q3はCR5aである、態様3~6のいずれか1つによる化合物。
態様8.R5aはハロゲンである、態様7による化合物。
態様9.ハロゲンは-Fである、態様8による化合物。
態様10.式(IA-1)の化合物は式(IA-2)の化合物:
である、態様5による化合物。
態様11.n=2及びm=2である、態様1~10のいずれか1つによる化合物。
態様12.n=1及びm=1である、態様1~10のいずれか1つによる化合物。
態様13.n=1及びm=2である、態様1~10のいずれか1つによる化合物。
態様14.n=3及びm=2である、態様1~10のいずれか1つによる化合物。
態様15.式(IA-2)の化合物は、式(IA-3)の化合物:
である、態様10による化合物。
態様16.各R1及び各R2は独立してH又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである、態様15による化合物。
態様17.各R1及び各R2はHである、態様15による化合物。
態様18.各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3~7員スピロシクロアルキル環を形成する、態様15による化合物。
態様19.前記3~7員スピロシクロアルキル環は3員スピロシクロアルキル環である、態様18による化合物。
態様20.一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである、態様15による化合物。
態様21.前記6~9員の架橋二環式環は7員の架橋二環式環である、態様20による化合物。
態様22.各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、態様20による化合物。
態様23.式(IA-2)の化合物は、式(IA-4)の化合物:
である、態様10による化合物
態様24.同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、態様23による化合物。
態様25.式(IA-2)の化合物は、式(IA-5)の化合物:
である、態様10による化合物。
態様26.各R1及び各R2は独立してH又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである、態様25による化合物。
態様27.各R1及び各R2はHである、態様25による化合物。
態様28.各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって3~7員スピロシクロアルキル環を形成する、25による化合物。
態様29.前記3~7員スピロシクロアルキル環は3員スピロシクロアルキル環である、態様28による化合物。
態様30.一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである、態様25による化合物。
態様31.前記6~9員の架橋二環式環は7員の架橋二環式環である、態様30による化合物。
態様32.式(IA-2)の化合物は、式(IA-6)の化合物:
である、態様10による化合物。
態様33.同じ炭素原子に結合している2つのR1基はカルボニル基(C=O)を表す、態様32による化合物。
態様34.同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する、態様32又は態様33による化合物。
態様35.同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する、態様34の化合物。
態様36.前記場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているアゼチニル環、場合によって置換されているピロリジニル環、又は場合によって置換されているピペリジニル環である、態様35による化合物。
態様37.前記場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環はアゼチニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、N-メチルピペリジニル環、又はN-(メチルスルホニル)ピペリジニル環である、態様36による化合物。
態様38.式(IA-2)の化合物は、式(IA-7)の化合物:
である、態様10による化合物。
態様39.各R1はHである、態様38による化合物。
態様40.同じ炭素原子に結合している2つのR1基はカルボニル基(C=O)を表す、態様38による化合物。
態様41.各R2はHである、態様38~40のいずれか1つによる化合物。
態様42.同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、態様38~40のいずれか1つによる化合物。
態様43.Q2はNである、態様3~42のいずれか1つによる化合物。
態様44.Q4はNである、態様3~43のいずれか1つによる化合物。
態様45.Q4はCR5aである、態様3~43のいずれか1つによる化合物。
態様46.R5aはHである、態様45による化合物。
態様47.R5aはハロゲンである、態様45による化合物。
態様48.ハロゲンは-Fである、態様47による化合物。
態様49.Yは5員ヘテロアリール環である、態様1による化合物。
態様50.式(I)の化合物は、式IBの化合物:
である、態様49による化合物。
態様51.式(IB)の化合物は式IB-1の化合物:
である、態様50による化合物。
態様52.式(IB-1)の化合物は、式IB-2の化合物:
である、態様51による化合物。
態様53.n=2及びm=2である、態様49~52のいずれか1つによる化合物。
態様54.n=1及びm=1である、態様49~52のいずれか1つによる化合物。
態様55.n=1及びm=2である、態様49~52のいずれか1つによる化合物。
態様56.n=3及びm=2である、態様49~52のいずれか1つによる化合物。
態様57.各R1はHであり、各R2はHである、態様49~56のいずれか1つによる化合物。
態様58.AはNである、先行する態様のいずれか1つによる化合物。
態様59.AはCHである、先行する態様のいずれか1つによる化合物。
態様60.ZはS(O)2である、先行する態様のいずれか1つによる化合物。
態様61.ZはS(O)である、態様1~59のいずれか1つによる化合物。
態様62.ZはOである、態様1~59のいずれか1つによる化合物。
態様63.ZはNR3である、態様1~59のいずれか1つによる化合物。
態様64.R3はHである、態様63による化合物。
態様65.R3は-C(O)NRaRbである、態様63による化合物。
態様66.R3は-S(O)2NRaRbである、態様63による化合物。
態様67.RaはHであり、RbがHである、態様65又は66のいずれか1つによる化合物。
態様68.RaはH及びRbがC1~C6アルキルである、態様65又は66のいずれか1つによる化合物。
態様69.RaはC1~C6アルキルであり、RbがC1~C6アルキルである、態様65又は66のいずれか1つによる化合物。
態様70.Ra及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様65又は66のいずれか1つによる化合物。
態様71.前記場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、又は場合によって置換されているモルホリニル環である、態様70による化合物。
態様72.前記場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は4-メチルピペラジン-1-イル、又はモルホリニル環である、態様71による化合物。
態様73.R3は-C(O)ORcである、態様63による化合物。
態様74.R3は-C(O)Rcである、態様63による化合物。
態様75.R3は-S(O)2Rcである、態様63による化合物。
態様76.前記Rcは-CH3である、態様73~75のいずれか1つによる化合物。
態様77.前記Rcは-CH2CH3である、態様73~75のいずれか1つによる化合物。
態様78.R3はC1~C6アルキルである、態様63による化合物。
態様79.前記C1~C6アルキルは-CH3である、態様78による化合物。
態様80.R3は3~5員ヘテロシクロアルキルである、態様63による化合物。
態様81.前記3~5員ヘテロシクロアルキルはオキセタニルである、態様80による化合物。
態様82.ZはCR4R4'である、態様1~59のいずれか1つによる化合物。
態様83.R4及びR4'はそれぞれHである、態様82による化合物。
態様84.R4及びR4'はそれぞれ場合によって置換されているC1~C6アルキルである、態様82による化合物。
態様85.R4はHであり、R4'が-OHである、態様82による化合物。
態様86.R4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様82による化合物。
態様87.場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環である、態様86による化合物。
態様88.場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル環である、態様87による化合物。
態様89.アゼチジニル環は置換されていない、態様88による化合物。
態様90.アゼチジニル環はN置換されている、態様88による化合物。
態様91.N置換基はC1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルである、態様90による化合物。
態様92.N置換基は-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、又は-SO2CH3である、態様91による化合物。
態様93.場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環である、態様86による化合物。
態様94.場合によって置換されている5員ヘテロシクロアルキル環は、非置換のピロリジニル環、N置換ピロリジニル環、非置換のピロリジニル-2-オン環、N置換ピロリジニル-2-オン環、非置換ピロロ-2,5-ジオン環、N置換ピロロ-2,5-ジオン環、非置換のイミダゾリジニル-2-オン環、N置換イミダゾリジニル-2-オン環、テトラヒドロフラニル環、又はテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド環である、態様93による化合物。
態様95.前記N置換基は-CH3である、態様94による化合物。
態様96.場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環である、態様86による化合物。
態様97.場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環は非置換のピペリジニル-2-オン環又はN置換ピペリジニル-2-オン環である、態様96による化合物。
態様98.N-置換基は-CH3である、態様97による化合物。
態様99.態様1~98のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
態様100.それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、態様1~98のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法。
態様101.がんが、尿路上皮癌、乳癌、子宮内膜腺癌、卵巣癌、原発性神経膠腫、胆管癌、胃腺癌、肺非小細胞癌、膵外分泌癌、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸の癌、腎臓胞癌、神経内分泌癌、骨髄増殖性腫瘍、頭頸部(扁平)、黒色腫、平滑筋肉腫、及び/又は肉腫である、態様100の方法。
態様102.がんは肝内胆管癌である、態様101の方法。
態様103.がんはFGFR-突然変異体がんである、態様100~102のいずれか1つの方法。
態様104.式(I)の化合物
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、n=1、2、又は3であり、
m=1、2、又は3であり、
各R1は、独立して、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
各R2は、独立して、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又は異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
又はR1基及びR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、
A=N又はCHであり、
Z=S(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'であり、
R3は、H;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;又は-S(O)2NRaRbであり、
RaはH若しくはC1~C6アルキルであり、
RbはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
又はRa及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rcは場合によって置換されているC1~C6アルキル、又はシクロアルキルであり、
R4は、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
R4'は、H、-OH、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Yは5又は6員のヘテロアリール環であり、
Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立して、N又はCR5であり、Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9のうちの1つ又は2つはNであり、残りはCR5であり、
R5は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル;C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルであり、
X=O、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルであり、
R6はC1~C6アルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルであり、
R8は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルである]。
態様105.Yは6員ヘテロアリール環である、態様104による化合物。
態様106.式(I)の化合物は、式(IA)の化合物:
[式中、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの1つ又は2つはNであり、他は、それぞれ独立してCR5aであり、R5aはH、ハロゲン、-CN、又はC1~C3アルキルである]である、態様105による化合物。
態様107.XはOである、態様104~106のいずれか1つによる化合物。
態様108.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5がハロゲンであり、Q6及びQ8はそれぞれCR5であり、各R5はHであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様109.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5はC1~C3アルキルであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様110.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-CH3であり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様111.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様112.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様113.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様114.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様115.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はC1~C3アルキルであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様116.Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-CH3であり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様117.Q5、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様118.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-Fであり、Q7はNである、態様104~107のいずれか1つによる化合物。
態様119.式(IA)の化合物は、式(IA-1)の化合物:
である、態様106~108のいずれか1つによる化合物。
態様120.R6は-CH3である、先行する態様のいずれか1つによる化合物。
態様121.Q3はCR5aである、態様106~120のいずれか1つによる化合物。
態様122.R5aはハロゲンである、態様121による化合物。
態様123.ハロゲンは-Fである、態様122による化合物。
態様124.式(IA-1)の化合物は、式(IA-2)の化合物:
である、態様119による化合物。
態様125.n=2及びm=2である、態様104~124のいずれか1つによる化合物。
態様126.n=1及びm=1である、態様104~124のいずれか1つによる化合物。
態様127.n=1及びm=2である、態様104~124のいずれか1つによる化合物。
態様128.n=3及びm=2である、態様104~124のいずれか1つによる化合物。
態様129.式(IA-2)の化合物が、式(IA-3)の化合物:
である、態様124による化合物。
態様130.各R1及び各R2は独立してH又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである、態様129による化合物。
態様131.各R1及び各R2はHである、態様129による化合物。
態様132.各R1はH、及び同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3~7員スピロシクロアルキル環を形成する、態様129による化合物。
態様133.前記3~7員スピロシクロアルキル環は3員スピロシクロアルキル環である、態様132による化合物。
態様134.一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである、態様129による化合物。
態様135.前記6~9員の架橋二環式環は7員の架橋二環式環である、態様134による化合物。
態様136.各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、態様129による化合物。
態様137.式(IA-2)の化合物は、式(IA-4)の化合物:
である、態様124による化合物。
態様138.同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、態様137による化合物。
態様139.式(IA-2)の化合物は、式(IA-5)の化合物:
である、態様124による化合物。
態様140.各R1及び各R2は独立してH又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである、態様139による化合物。
態様141.各R1及び各R2はHである、態様139による化合物。
態様142.各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3~7員スピロシクロアルキル環を形成する、139による化合物。
態様143.前記3~7員スピロシクロアルキル環は3員スピロシクロアルキル環である、態様142による化合物。
態様144.一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである、態様139による化合物。
態様145.前記6~9員の架橋二環式環は7員の架橋二環式環である、態様144による化合物。
態様146.式(IA-2)の化合物は、式(IA-6)の化合物:
である、態様124による化合物。
態様147.同じ炭素原子に結合している2つのR1基はカルボニル基(C=O)を表す、態様146による化合物。
態様148.同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する、態様146又は態様147による化合物。
態様149.同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する、態様148の化合物。
態様150.前記場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているアゼチニル環、場合によって置換されているピロリジニル環、又は場合によって置換されているピペリジニル環である、態様149による化合物。
態様151.前記場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、アゼチニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、N-メチルピペリジニル環、又はN-(メチルスルホニル)ピペリジニル環である、態様150による化合物。
態様152.式(IA-2)の化合物は式(IA-7)の化合物:
である、態様124による化合物。
態様153.各R1はHである、態様152による化合物。
態様154.同じ炭素原子に結合している2つのR1基はカルボニル基(C=O)を表す、態様152による化合物。
態様155.各R2はHである、態様152~154のいずれか1つによる化合物。
態様156.同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、態様152~154のいずれか1つによる化合物。
態様157.Q2はNである、態様117~156のいずれか1つによる化合物。
態様158.Q4はNである、態様117~157のいずれか1つによる化合物。
態様159.Q4はCR5aである、態様117~157のいずれか1つによる化合物。
態様160.R5aはHである、態様159による化合物。
態様161.R5aはハロゲンである、態様159による化合物。
態様162.ハロゲンは-Fである、態様159による化合物。
態様163.Yは5員ヘテロアリール環である、態様104による化合物。
態様164.式(I)の化合物は、式IBの化合物:
である、態様163による化合物。
態様165.XはOである、態様163~164のいずれか1つによる化合物。
態様166.Q5及びQ9は、それぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6及びQ8はCR5であり、R5はHであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様167.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5はC1~C3アルキルであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様168.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-CH3であり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様169.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様170.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様171.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様172.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様173.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はC1~C3アルキルであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様174.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-CH3であり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様175.Q5、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様176.Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-Fであり、Q7はNである、態様163~165のいずれか1つによる化合物。
態様177.式(IB)の化合物は、式IB-1の化合物:
である、態様164による化合物。
態様178.式(IB-1)の化合物は、式IB-2の化合物:
である、態様177による化合物。
態様179.n=2及びm=2である、態様164~178のいずれか1つによる化合物。
態様180.n=1及びm=1である、態様164~178のいずれか1つによる化合物。
態様181.n=1及びm=2である、態様164~178のいずれか1つによる化合物。
態様182.n=3及びm=2である、態様164~178のいずれか1つによる化合物。
態様183.各R1はHであり、各R2はHである、態様164~178のいずれか1つによる化合物。
態様184.AはNである、態様104~183のいずれか1つによる化合物。
態様185.AはCHである、態様104~183のいずれか1つによる化合物。
態様186.ZはS(O)2である、態様104~185のいずれか1つによる化合物。
態様187.ZはS(O)である、態様104~185のいずれか1つによる化合物。
態様188.ZはOである、態様104~185のいずれか1つによる化合物。
態様189.ZはNR3である、態様104~185のいずれか1つによる化合物。
態様190.R3はHである、態様189による化合物。
態様191.R3は-C(O)NRaRbである、態様189による化合物。
態様192.R3は-S(O)2NRaRbである、態様189による化合物。
態様193.RaはHであり、RbはHである、態様191又は192のいずれか1つによる化合物。
態様194.RaはHであり、RbはC1~C6アルキルである、態様191又は192のいずれか1つによる化合物。
態様195.RaはC1~C6アルキルであり、RbはC1~C6アルキルである、態様191又は192のいずれか1つによる化合物。
態様196.Ra及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様191又は192のいずれか1つによる化合物。
態様197.前記場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、又は場合によって置換されているモルホリニル環である、態様196による化合物。
態様198.前記場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は4-メチルピペラジン-1-イル、又はモルホリニル環である、態様197による化合物。
態様199.R3は-C(O)ORcである、態様189による化合物。
態様200.R3は-C(O)Rcである、態様186による化合物。
態様201.R3は-S(O)2Rcである、態様186による化合物。
態様202.前記Rcは-CH3である、態様199~201のいずれか1つによる化合物。
態様203.前記Rcは-CH2CH3である、態様199~201のいずれか1つによる化合物。
態様204.R3はC1~C6アルキルである、態様189による化合物。
態様205.前記C1~C6アルキルは-CH3である、態様204による化合物。
態様206.R3は3~5員ヘテロシクロアルキルである、態様189による化合物。
態様207.前記3~5員ヘテロシクロアルキルはオキセタニルである、態様206による化合物。
態様208.ZはCR4R4'である、態様104~185のいずれか1つによる化合物。
態様209.R4及びR4'はそれぞれHである、態様208による化合物。
態様210.R4及びR4'はそれぞれ場合によって置換されているC1~C6アルキルである、態様208による化合物。
態様211.R4はHであり、R4'は-OHである、態様208による化合物。
態様212.R4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様208による化合物。
態様213.場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環である、態様212による化合物。
態様214.場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル環である、態様213による化合物。
態様215.アゼチジニル環は置換されていない、態様214による化合物。
態様216.アゼチジニル環はN置換されている、態様214による化合物。
態様217.N置換基はC1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルである、態様216による化合物。
態様218.N置換基は-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、又は-SO2CH2CH3である、態様217による化合物。
態様219.場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されているチエタン1,1-ジオキシド環である、態様213による化合物。
態様220.場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環である、態様213による化合物。
態様221.場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環は、非置換のピロリジニル環、N置換ピロリジニル環、非置換のピロリジニル-2-オン環、N置換ピロリジニル-2-オン環、非置換のピロロ-2,5-ジオン環、N置換ピロロ-2,5-ジオン環、非置換のイミダゾリジニル-2-オン環、N置換イミダゾリジニル-2-オン環、テトラヒドロフラニル環、又はテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド環である、態様220による化合物。
態様222.前記N置換基は-C1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、又は-SO2C1~C6アルキルである、態様221による化合物。
態様223.前記N置換基は-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、又は-SO2CH3である、態様222による化合物。
態様224.場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環である、態様212による化合物。
態様225.場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環は非置換のピペリジニル-2-オン環、N置換ピペリジニル-2-オン環、N置換又は非置換のピペリジン環、又はテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド環である、態様224による化合物。
態様226.N-置換基は-C1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、又は-SO2C1~C6アルキルである、態様225による化合物。
態様227.N-置換基は-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、又は-SO2CH3である、態様226による化合物。
態様228.態様104~227のいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
態様229.それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に態様104~227のいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法。
態様230.がんは尿路上皮癌、乳癌、子宮内膜腺癌、卵巣癌、原発性神経膠腫、胆管癌、胃腺癌、肺非小細胞癌、膵外分泌癌、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸の癌、腎臓胞癌、神経内分泌癌、骨髄増殖性腫瘍、頭頸部(扁平)、黒色腫、平滑筋肉腫、及び/又は肉腫である、態様229の方法。
態様231.がんは肝内胆管癌である、態様230の方法。
態様232.がんはFGFR-突然変異体がんである、態様229~231のいずれか1つの方法。

Claims (135)

  1. 式(I)の化合物:
    又は薬学的に許容されるその塩、
    [式中、n=1、2、又は3であり、
    m=0、1、2、又は3であり、
    各R1は、独立して、H、CN、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
    各R2は、独立して、H、CN、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
    又は異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
    又は異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
    又はR1基及びR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、
    A=N又はCHであり、
    Z=S(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'であり、
    R3は、H;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;若しくは-S(O)2NRaRbであるか、
    又はR3は、R1若しくはR2と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    RaはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
    RbはH若しくはC1~C6アルキルであるか、
    又はRa及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Rcは、場合によって置換されているC1~C6アルキル、若しくはシクロアルキルであるか、
    R4は、H、-F、又は場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
    R4'は、H、-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2、-N(C1~C3アルキル)-SO2(C1~C3アルキル)、-C1~C6ハロアルキル、場合によって置換されているC1~C6アルキル、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルコキシルであるか、
    又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環を形成するか、
    又はR4及びR4'は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成するか、
    又はR4'は、R1若しくはR2と一緒になって場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員シクロアルキル環を形成し、
    Yは5若しくは6員のヘテロアリール環、又は6員アリール環であり、
    Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立して、N又はCR5であり、Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9のうちの1つ又は2つはNであり、残りはCR5であり、
    R5は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル;C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルであり、
    X=O、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルであり、
    R6はC1~C6アルキルであり、
    R7は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルであり、
    R8は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルである]。
  2. 請求項1に記載の化合物
    [式中、n=1、2、又は3であり、
    m=1、2、又は3であり、
    各R1は、独立して、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
    各R2は、独立して、H若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR1基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環若しくは場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    又は同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基(C=O)を表すか、
    又は異なる炭素原子に結合している2つのR1基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
    又は異なる炭素原子に結合している2つのR2基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキル環を形成するか、
    又はR1基及びR2基は結合して、6~9員架橋二環式環を形成し、
    A=N又はCHであり、
    Z=S(O)2;S(O);O、NR3又はCR4R4'であり、
    R3は、H;場合によって置換されているC1~C6アルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、-C(O)NRaRb;-C(O)ORc;-C(O)Rc;-S(O)2Rc;又は-S(O)2NRaRbであり、
    Raは、H若しくはC1~C6アルキルであり、
    Rbは、H若しくはC1~C6アルキルであるか、
    又はRa及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Rcは場合によって置換されているC1~C6アルキル、又はシクロアルキルであり、
    R4は、H、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであり、
    R4'は、H、-OH、若しくは場合によって置換されているC1~C6アルキルであるか、
    又はR4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Yは5又は6員のヘテロアリール環であり、
    Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9は、それぞれ独立して、N又はCR5であり、Q5、Q6、Q7、Q8、及びQ9のうちの1つ又は2つはNであり、残りはCR5であり、
    R5は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル;C1~C3アルコキシル、又はシクロアルキルであり、
    X=O、S、又はNRであり、RはH又はC1~C3アルキルであり、
    R6はC1~C6アルキルであり、
    R7は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルであり、
    R8は、H、ハロゲン、-C1~C6アルキル;-C1~C6アルコキシル、又は-シクロアルキルである]。
  3. Yは6員ヘテロアリール環である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
  4. 式(I)の化合物は、式(IA)の化合物:
    [式中、Q1、Q2、Q3、Q4のうちの1つ又は2つはNであり、他はそれぞれ独立してCR5aであり、R5aはH、ハロゲン、-CN、又はC1~C3アルキルである]である、請求項3に記載の化合物。
  5. XはOである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6及びQ8はそれぞれCR5であり、各R5はHであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5はC1~C3アルキルであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-CH3であり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5はC1~C3アルキルであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Q5及びQ9はそれぞれCR5であり、各R5は-CH3であり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Q5、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-Fであり、Q7はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式(IA)の化合物は、式(IA-1)の化合物:
    である、請求項4から6のいずれか一項に記載の化合物。
  18. R6は-CH3である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Q3はCR5aである、請求項4から18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. R5aはハロゲンである、請求項19に記載の化合物。
  21. ハロゲンは-Fである、請求項20に記載の化合物。
  22. 式(IA-1)の化合物は、式(IA-2)の化合物:
    である、請求項17に記載の化合物。
  23. n=2及びm=2である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
  24. n=1及びm=1である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
  25. n=1及びm=2である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
  26. n=3及びm=2である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 式(IA-2)の化合物は、式(IA-3)の化合物:
    である、請求項22に記載の化合物。
  28. 各R1及び各R2は独立してH又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである、請求項27に記載の化合物。
  29. 各R1及び各R2はHである、請求項27に記載の化合物。
  30. 各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3~7員スピロシクロアルキル環を形成する、請求項27に記載の化合物。
  31. 前記3~7員スピロシクロアルキル環は3員スピロシクロアルキル環である、請求項30に記載の化合物。
  32. 一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである、請求項27に記載の化合物。
  33. 前記6~9員の架橋二環式環は7員架橋二環式環である、請求項32に記載の化合物。
  34. 各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、請求項27に記載の化合物。
  35. 式(IA-2)の化合物は、式(IA-4)の化合物:
    である、請求項22に記載の化合物。
  36. 同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、請求項35に記載の化合物。
  37. 式(IA-2)の化合物は、式(IA-5)の化合物:
    である、請求項22に記載の化合物。
  38. 各R1及び各R2は、独立して、H又は場合によって置換されているC1~C6アルキルである、請求項37に記載の化合物。
  39. 各R1及び各R2はHである、請求項37に記載の化合物。
  40. 各R1はHであり、同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、3~7員スピロシクロアルキル環を形成する、37に記載の化合物。
  41. 前記3~7員スピロシクロアルキル環は3員スピロシクロアルキル環である、請求項40に記載の化合物。
  42. 一方のR1基及び一方のR2基は結合して、6~9員の架橋二環式環を形成し、他方のR1はHであり、他方のR2はHである、請求項37に記載の化合物。
  43. 前記6~9員の架橋二環式環は7員の架橋二環式環である、請求項42に記載の化合物。
  44. 式(IA-2)の化合物は、式(IA-6)の化合物:
    である、請求項22に記載の化合物。
  45. 同じ炭素原子に結合している2つのR1基はカルボニル基(C=O)を表す、請求項44に記載の化合物。
  46. 同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって場合によって置換されている3~7員スピロシクロアルキル環又は場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項44又は請求項45に記載の化合物。
  47. 同じ炭素原子に結合している2つのR2基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項46に記載の化合物。
  48. 前記場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているアゼチニル環、場合によって置換されているピロリジニル環、又は場合によって置換されているピペリジニル環である、請求項47に記載の化合物。
  49. 前記場合によって置換されている3~7員スピロヘテロシクロアルキル環は、アゼチニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、N-メチルピペリジニル環、又はN-(メチルスルホニル)ピペリジニル環である、請求項48に記載の化合物。
  50. 式(IA-2)の化合物は式(IA-7)の化合物:
    である、請求項22に記載の化合物。
  51. 各R1はHである、請求項50に記載の化合物。
  52. 同じ炭素原子に結合している2つのR1基はカルボニル基(C=O)を表す、請求項50に記載の化合物。
  53. 各R2はHである、請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 同じ炭素原子に結合している2つのR2基はカルボニル基(C=O)を表す、請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
  55. 式(I)の化合物は、式(IA-8)の化合物:
    [式中、R9は、-C1~C6アルキル、-C1~C6ハロアルキル、-C(O)C1~C6ハロアルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキル]である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
  56. R9は-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH2CH3、又は-SO2CH(CH3)2である、請求項55に記載の化合物。
  57. Q2はNである、請求項17から56のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Q4はNである、請求項17から56のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Q4はCR5aである、請求項17から56のいずれか一項に記載の化合物。
  60. R5aはHである、請求項59に記載の化合物。
  61. R5aはハロゲンである、請求項59に記載の化合物。
  62. ハロゲンは-Fである、請求項59に記載の化合物。
  63. Yは5員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
  64. 式(I)の化合物は、式IBの化合物:
    である、請求項63に記載の化合物
  65. XはOである、請求項63又は64に記載の化合物。
  66. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6及びQ8はCR5であり、R5はHであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5はC1~C3アルキルであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-CH3であり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はCR5であり、R5はHである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はC1~C3アルキルであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-CH3であり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はNであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Q5、Q8、及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5はハロゲンであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Q5及びQ9はそれぞれ独立してCR5であり、各R5は-Clであり、Q6はCR5であり、R5はHであり、Q8はCR5であり、R5は-Fであり、Q7はNである、請求項63から65のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 式(IB)の化合物は、式IB-1の化合物:
    である、請求項64に記載の化合物。
  78. 式(IB-1)の化合物は、式IB-2の化合物:
    である、請求項77に記載の化合物。
  79. n=2及びm=2である、請求項64から78のいずれか一項に記載の化合物。
  80. n=1及びm=1である、請求項64から78のいずれか一項に記載の化合物。
  81. n=1及びm=2である、請求項64から78のいずれか一項に記載の化合物。
  82. n=3及びm=2である、請求項64から78のいずれか一項に記載の化合物。
  83. 各R1はHであり、各R2はHである、請求項64から78のいずれか一項に記載の化合物。
  84. AはNである、請求項1から83のいずれか一項に記載の化合物。
  85. AはCHである、請求項1から84のいずれか一項に記載の化合物。
  86. ZはS(O)2である、請求項1から85のいずれか一項に記載の化合物。
  87. ZはS(O)である、請求項1から85のいずれか一項に記載の化合物。
  88. ZはOである、請求項1から85のいずれか一項に記載の化合物。
  89. ZはNR3である、請求項1から85のいずれか一項に記載の化合物。
  90. R3はHである、請求項89に記載の化合物。
  91. R3は-C(O)NRaRbである、請求項89に記載の化合物。
  92. R3は-S(O)2NRaRbである、請求項89に記載の化合物。
  93. RaはHであり、RbがHである、請求項91又は92のいずれか一項に記載の化合物。
  94. RaはHであり、RbがC1~C6アルキルである、請求項91又は92に記載の化合物。
  95. RaはC1~C6アルキルであり、RbがC1~C6アルキルである、請求項91又は92に記載の化合物。
  96. Ra及びRbは、これら両方が結合しているN原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項91又は92に記載の化合物。
  97. 前記場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、又は場合によって置換されているモルホリニル環である、請求項96に記載の化合物。
  98. 前記場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は4-メチルピペラジン-1-イル、又はモルホリニル環である、請求項97に記載の化合物。
  99. R3は-C(O)ORcである、請求項89に記載の化合物。
  100. R3は-C(O)Rcである、請求項89に記載の化合物。
  101. R3は-S(O)2Rcである、請求項89に記載の化合物。
  102. 前記Rcは-CH3である、請求項99から101のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 前記Rcは-CH2CH3である、請求項99から101のいずれか一項に記載の化合物。
  104. R3はC1~C6アルキルである、請求項89に記載の化合物。
  105. 前記C1~C6アルキルは-CH3である、請求項104に記載の化合物。
  106. R3は3~5員ヘテロシクロアルキルである、請求項89に記載の化合物。
  107. 前記3~5員ヘテロシクロアルキルはオキセタニルである、請求項106に記載の化合物。
  108. ZはCR4R4'である、請求項1から85のいずれか一項に記載の化合物。
  109. R4及びR4'はそれぞれHである、請求項108に記載の化合物。
  110. R4及びR4'はそれぞれ場合によって置換されているC1~C6アルキルである、請求項108に記載の化合物。
  111. R4はHであり、R4'は-OHである、請求項108に記載の化合物。
  112. R4及びR4'は、これら両方が結合しているC原子と一緒になって、場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項108に記載の化合物。
  113. 場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環である、請求項112に記載の化合物。
  114. 場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル環である、請求項113に記載の化合物。
  115. アゼチジニル環は置換されていない、請求項114に記載の化合物。
  116. アゼチジニル環はN置換されている、請求項114に記載の化合物。
  117. N置換基は-C1~C6アルキル、-C1~C6ハロアルキル、-C(O)C1~C6ハロアルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルである、請求項116に記載の化合物。
  118. N置換基は-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、又は-SO2CH3である、請求項117に記載の化合物。
  119. N置換基はC1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、又は-SO2-C1~C6アルキルである、請求項116に記載の化合物。
  120. N置換基は-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、又は-SO2CH2CH3である、請求項119に記載の化合物。
  121. 場合によって置換されている4員ヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されているチエタン1,1-ジオキシド環である、請求項113に記載の化合物。
  122. 場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環である、請求項112に記載の化合物。
  123. 場合によって置換されている5員のヘテロシクロアルキル環は、非置換のピロリジニル環、N置換ピロリジニル環、非置換のピロリジニル-2-オン環、N置換ピロリジニル-2-オン環、非置換のピロロ-2,5-ジオン環、N置換ピロロ-2,5-ジオン環、非置換のイミダゾリジニル-2-オン環、N置換イミダゾリジニル-2-オン環、テトラヒドロフラニル環、又はテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド環である、請求項122に記載の化合物。
  124. 前記N置換基は-C1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、又は-SO2C1~C6アルキルである、請求項123に記載の化合物。
  125. 前記N置換基は-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、又は-SO2CH3である、請求項124に記載の化合物。
  126. 場合によって置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環は、場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環である、請求項112に記載の化合物。
  127. 場合によって置換されている6員のヘテロシクロアルキル環が非置換のピペリジニル-2-オン環、N置換ピペリジニル-2-オン環、N置換又は非置換のピペリジン環、又はテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド環である、請求項126に記載の化合物。
  128. N-置換基は、-C1~C6アルキル、-C(O)OC1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、又は-SO2C1~C6アルキルである、請求項127に記載の化合物。
  129. N-置換基は-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-SO2CH2CH3、又は-SO2CH3である、請求項128に記載の化合物。
  130. N-置換基は-SO2CH2CH3である、請求項128に記載の化合物。
  131. 請求項1から130のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  132. それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、請求項1から130のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法。
  133. がんは、尿路上皮癌、乳癌、子宮内膜腺癌、卵巣癌、原発性神経膠腫、胆管癌、胃腺癌、肺非小細胞癌、膵外分泌癌、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸の癌、腎臓胞癌、神経内分泌癌、骨髄増殖性腫瘍、頭頸部(扁平)、黒色腫、平滑筋肉腫、及び/又は肉腫である、請求項132に記載の方法。
  134. がんは肝内胆管癌である、請求項133に記載の方法。
  135. がんはFGFR-突然変異体がんである、請求項132から134のいずれか一項に記載の方法。
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