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KR20140004142A - 배당체 화합물 - Google Patents

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KR20140004142A
KR20140004142A KR1020137019278A KR20137019278A KR20140004142A KR 20140004142 A KR20140004142 A KR 20140004142A KR 1020137019278 A KR1020137019278 A KR 1020137019278A KR 20137019278 A KR20137019278 A KR 20137019278A KR 20140004142 A KR20140004142 A KR 20140004142A
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와타루 구로사와
다쿠야 도요다
리사 우바가이
요시히토 노구사
가나 오야마
유슈케 아미노
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아지노모토 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 화학식 I"로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 GLP-1 분비 촉진제 등을 제공한다.
[화학식 I"]
Figure pct00177

상기 화학식 I"에서, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고, X1은 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고, X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고, p 및 q는 각각 p + q = 0 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고, Y1은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기이고, R16 및 R17은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 또는 R16 및 R17은 C3 -6 사이클로알칸을 형성한다.

Description

배당체 화합물 {GLYCOSIDE COMPOUND}
본 발명은 특정한 화합물에 관한 것이다. 그리고, 당해 화합물의 제조 방법, 및 당해 화합물을 함유하는 글루카곤형 펩타이드-1(GLP-1) 분비 촉진제, 의약품 조성물, 식품 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
최근 캡사이신 주변에서 다수의 연구가 이루어져 오고 있다.
특허문헌 1(일본 특허공보 제3506466호)에는, 캡사이신 배당체 등이 개시되어 있다. 그러나, 당해 화합물에 의해, 캡사이신의 매운맛을 경감시킬 수는 있어도, 고농도의 배합에서는 반드시 완전하게 매운맛을 소실시킬 수는 없었다.
또한, 특허문헌 2(일본 공개특허공보 제2007-326825호)에는, (a) 4-페녹시페닐(RS)-2-(2-피리딜옥시)프로필=에틸과, (b) 캡사이시노이드 또는 캡시노이드, 또는 이의 배당체를 함유하는 유해 생물 방제 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 구체적인 당 잔기는 나타나 있지는 않으며 또한 이의 용도는 지극히 한정적이었다.
한편, 특허문헌 3(일본 특허공보 제4163631호)에는, 무매운맛 품종 고추의 발효 조성물과 이의 이용이 개시되어 있다. 그러나, 당해 품종 고추류는 대개 액상을 나타내기 때문에 순도를 향상시키기 위해서는, 추출이나 컬럼 정제 등 수법은 한정되어 있었다.
글루카곤형 펩타이드-1(GLP-1)는 글루카곤과 동일한 유전자 프로글루카곤의 배열로부터 만들어지는 펩타이드이다. GLP-1은 소장으로부터 분비되는 인크레틴 작용 인자의 하나로, 포도당 농도 의존성 인슐린 분비 촉진, 랑게르한스섬 β세포 증식, 글루카곤 분비 억제, 위 배설능 억제, 중추성 식욕 억제 등의 작용을 갖는다. GLP-1 분비 촉진 작용을 갖는 물질은, 당뇨병(특히 II형 당뇨병)의 예방 또는 치료제, 섭식 억제제로서 이용할 수 있다.
일본 특허공보 제3506466호 일본 공개특허공보 제2007-326825호 일본 특허공보 제4163631호
본 발명의 과제는, 고농도 사용에서도 매운맛을 전혀 나타내지 않고, 다양한 사용 환경에서도 우수한 안정성을 갖고, 현저한 GLP-1 분비 촉진 효과를 나타내는, 고형상(固形狀)을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 특정한 화합물에 의해 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 밝혀내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 형태를 포함한다.
〔1〕화학식 I"로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
화학식 I"
Figure pct00001
상기 화학식 I"에서,
R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고,
p 및 q는 각각 p + q = 0 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고,
Y1은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기이고(여기서, 이중 결합은 시스 또는 트랜스 중 어느 것이라도 좋다),
R16 및 R17은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 또는 R16 및 R17은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3-6 사이클로알칸을 형성한다.
〔2〕화학식 I"-b로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔1〕기재의 화합물.
화학식 I"-b
Figure pct00002
상기 화학식 I"-b에서,
R21은 수소 원자, R22는 메톡시기, R23은 G-O-기이거나, 또는
R21은 G-O-기, R22는 메톡시기, R23은 수소 원자이거나, 또는
R21은 수소 원자, R22는 G-O-기, R23은 메톡시기이고(여기서, G는 당 잔기이다),
X3은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고,
p 및 q는 각각 p + q = 0 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고,
Y2는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R24 및 R25는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸기이고, 또는 R24 및 R25는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3-6 사이클로알칸을 형성한다.
〔3〕화학식 I'로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔1〕기재의 화합물.
화학식 I'
Figure pct00003
상기 화학식 I'에서,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
G는 당 잔기이고,
n은 3 내지 5의 정수이다.
〔4〕화학식 I-1 또는 I-2로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔3〕기재의 화합물.
화학식 I-1
Figure pct00004
화학식 I-2
Figure pct00005
상기 화학식 I-1 및 I-2에서,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
n은 3 내지 5의 정수이다.
〔5〕화학식 I-a로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔4〕기재의 화합물.
화학식 I-a
Figure pct00006
〔6〕화학식 I-b로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔4〕기재의 화합물.
화학식 I-b
Figure pct00007
〔7〕화학식 I-c로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔4〕기재의 화합물.
화학식 I-c
Figure pct00008
〔8〕화학식 I-d로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔4〕기재의 화합물.
화학식 I-d
Figure pct00009
〔9〕화학식 I-e로 표시되는 것을 특징으로 하는,〔4〕기재의 화합물.
화학식 I-e
Figure pct00010
〔10〕〔1〕내지〔9〕중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, GLP-1 분비 촉진제.
〔11〕〔1〕내지〔9〕중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약품 조성물.
〔12〕〔1〕내지〔9〕중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
〔13〕〔1〕내지〔9〕중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
〔14〕화학식 XIV로 표시되는 화합물을 글리코시드화하는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는,〔1〕기재의 화합물의 제조 방법.
화학식 XIV
Figure pct00011
상기 화학식 XIV에서,
R11a, R12a, R13a, R14a 및 R15a는, 그 중 적어도 1개가 수산기인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬-카보닐옥시기이고,
그 밖의 기호는 〔1〕에서 정의한 바와 같다.
〔15〕화학식 II로 표시되는 화합물을 글리코시드화하는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는,〔3〕기재의 화합물의 제조 방법.
화학식 II
Figure pct00012
상기 화학식 II에서,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
n은 3 내지 5의 정수이다.
〔16〕화학식 XV로 표시되는 화합물과, 화학식 XVI로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I"-1로 표시되는 화합물의 제조 방법.
화학식 XV
Figure pct00013
화학식 XVI
Figure pct00014
화학식 I"-1
Figure pct00015
상기 화학식 XV, XVI 및 I"-1에서,
R18은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
그 밖의 기호는 〔1〕에서 정의한 바와 같다.
〔17〕화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 이의 염과, 화학식 XVIII로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I"-2로 표시되는 화합물의 제조 방법.
화학식 XVII
Figure pct00016
화학식 XVIII
Figure pct00017
화학식 I"-2
Figure pct00018
상기 화학식 XVII, XVIII 및 I"-2에서,
R19는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
그 밖의 기호는 〔1〕에서 정의한 바와 같다.
〔18〕화학식 III으로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 〔3〕기재의 화합물의 제조 방법.
화학식 III
Figure pct00019
화학식 IV
Figure pct00020
상기 화학식 III 및 IV에서,
G는 당 잔기이고,
R10은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
n은 3 내지 5의 정수이다.
〔19〕하기 (a 공정) 및 (b 공정)을 함유하는 것을 특징으로 하는,〔4〕기재의 화합물의 제조 방법.
(a 공정) 화학식 II로 표시되는 화합물과, 화학식 V 또는 화학식 VI로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 VII 또는 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 수득하는 공정,
화학식 II
Figure pct00021
화학식 V
Figure pct00022
화학식 VI
Figure pct00023
화학식 VII
Figure pct00024
화학식 VIII
Figure pct00025
상기 화학식 II, V, VI, VII 및 VIII에서,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
n은 3 내지 5의 정수이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기이고,
R20은 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다.
(b 공정) 화학식 VII 또는 화학식 VIII로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 탈보호하는 공정.
〔20〕(b 공정)의 탈보호를 리파아제의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는,〔19〕기재의 제조 방법.
〔21〕화학식 XII 또는 화학식 XIII로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 〔4〕기재의 화합물의 제조 방법.
화학식 XII
Figure pct00026
화학식 XIII
Figure pct00027
화학식 IV
Figure pct00028
상기 화학식 XII, XIII 및 IV에서,
R10은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
n은 3 내지 5의 정수이다.
〔22〕하기 (a 공정), (b 공정) 및 (c 공정)을 함유하는 것을 특징으로 하는,〔4〕기재의 화합물의 제조 방법.
(a 공정) 화학식 IX로 표시되는 화합물과, 화학식 V 또는 화학식 VI로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 X 또는 XI로 표시되는 화합물을 수득하는 공정,
화학식 IX
Figure pct00029
화학식 V
Figure pct00030
화학식 VI
Figure pct00031
화학식 X
Figure pct00032
화학식 XI
Figure pct00033
상기 화학식 IX, V, VI, X 및 XI에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기이고,
R20은 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다.
(b 공정) 화학식 X 또는 화학식 XI로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 탈보호하여, 화학식 XII 또는 XIII로 표시되는 화합물을 수득하는 공정,
화학식 XII
Figure pct00034
화학식 XIII
Figure pct00035
(c 공정) 화학식 XII 또는 화학식 XIII로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정.
화학식 IV
Figure pct00036
상기 화학식 IV에서,
R10은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
n은 3 내지 5의 정수이다.
〔23〕〔1〕내지〔9〕중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포유 동물에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는, 당해 포유 동물에서의 GLP-1 분비 촉진 방법.
〔24〕GLP-1 분비 촉진제를 제조하기 위한 〔1〕내지〔9〕중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
〔25〕화학식 XV-1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
화학식 XV-1
Figure pct00037
상기 화학식 XV-1에서,
R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이고, 보호기를 갖는 당 잔기도 포함된다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이다.
단, 다음의 화합물을 제외한다.
(1) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내는 화합물,
(2) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 수산기를, R11, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물,
(3) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 메톡시기를, R11, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내는 화합물,
(4) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12 및 R14가 메톡시기를, R11 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내는 화합물,
(5) R13이 G-O-기를, G가 말토실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물,
(6) R11이 G-O-기를, G가 글루코실기 또는 말토실기를, R12, R13, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물, 및
(7) R11이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 수산기 또는 메톡시기를, R13, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물.
〔26〕화학식 XVII-1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염.
화학식 XVII-1
Figure pct00038
상기 화학식 XVII-1에서,
R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이고, 보호기를 갖는 당 잔기도 포함된다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
R19는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
단, 다음의 화합물을 제외한다.
(1) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기 또는 만노실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물,
(2) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R11이 수산기를, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물,
(3) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 메톡시기를, R11, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물, 및
(4) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 에틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물.)
〔27〕0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르,
0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르,
0-[2-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-3-사이클로헥실프로피온산에스테르,
0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-트리데칸산에스테르,
0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르,
0-[3-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-프로피온산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르,
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시펜에틸]-n-헥산산에스테르,
0-[4-(β-D-말토실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르,
0-[4-(β-D-말토실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]-2-프로페닐-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(α-L-람노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르, 및
0-[4-(α-L-람노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1개의 화합물.
〔28〕0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르,
0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르,
0-[2-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르,
0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르,
0-[3-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르,
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르, 및
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1개의 화합물.
〔29〕0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르.
〔30〕0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르.
〔31〕0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르.
〔32〕0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르.
〔33〕0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르.
〔34〕0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르.
〔35〕0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르.
〔36〕0-[2-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르.
〔37〕0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르.
〔38〕0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르.
〔39〕0-[3-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르.
〔40〕0-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르.
〔41〕0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르.
〔42〕0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르.
본 발명에 의해, 고농도 사용에서도 매운맛을 전혀 나타내지 않고, 다양한 사용 환경에서도 우수한 안정성을 갖고, 현저한 GLP-1 분비 촉진 효과를 나타내는, 고형상을 나타내는 신규 화합물을 제공할 수 있게 되었다.
도 1은 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 3은 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 4는 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 5는 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 6은 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 7은 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 8은 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 9는 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 10은 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 11은 시험예 1에서의 상청 중의 GLP-1 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 12는 실시예 1 내지 4의 스킴을 도시한다.
도 13은 실시예 5 내지 7의 스킴을 도시한다.
도 14는 실시예 8 내지 10의 스킴을 도시한다.
도 15는 실시예 11 및 12의 스킴을 도시한다.
도 16은 비교예 1 및 2, 및 실시예 13의 스킴을 도시한다.
도 17은 실시예 14 내지 16의 스킴을 도시한다.
도 18은 실시예 17 내지 19의 스킴을 도시한다.
도 19는 실시예 20 내지 22의 스킴을 도시한다.
도 20은 실시예 23 내지 25의 스킴을 도시한다.
도 21은 실시예 26 내지 28의 스킴을 도시한다.
도 22는 실시예 29 및 비교예 3의 스킴을 도시한다.
본 발명은, 화학식 I"로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물에 관한 것이다. 이하 상세하게 설명한다.
화학식 I"
Figure pct00039
상기 화학식 I"에서,
R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고,
p 및 q는 각각 p + q = 0 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고,
Y1은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기(여기서, 이중 결합은 시스 또는 트랜스 중 어느 것이라도 좋다)이고,
R16 및 R17은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 또는 R16 및 R17은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3-6 사이클로알칸을 형성한다.
당 잔기란, 당에서 헤미아세탈수산기를 제외한 부분을 의미한다. 또한, 당 잔기에는, 보호기를 갖는 당 잔기, 즉, 헤미아세탈수산기 이외의 수산기에 보호기를 갖는 당 유도체도 포함된다. 당 잔기로서는, 글루코실기, 갈락토실기, 크실로실기, 만노실기, 람노실기 등의 단당의 잔기, 셀로비오실기, 말토실기 등의 2당의 잔기, 말토트리오실기 등의 3당의 잔기, 말토테트라오실기 등의 4당의 잔기, 말토펜타오실기 등의 5당의 잔기를 들 수 있다. 바람직하게는, G는 글루코실기, 람노실기, 셀로비오실기, 말토실기 또는 말토트리오실기이며, 보다 바람직하게는 글루코실기 또는 셀로비오실기이며, 더욱 바람직하게는, 글루코실기이다. 본 발명의 배당체에 있어서, 당 잔기와 아글리콘의 결합은 α-결합, β-결합 중 어느 것이라도 좋고, 또는, α-결합의 배당체와 β-결합의 배당체의 혼합물이라도 좋다. 바람직하게는, β-결합의 배당체이다. α-결합의 배당체와 β-결합의 배당체의 혼합물의 경우, α체와 β체의 비율은 임의적이다. 예를 들면, α체:β체의 비율은, 100:1 내지 1:100이 바람직하며, 75:1 내지 1:75가 보다 바람직하며, 50:1 내지 1:50이 더욱 바람직하다.
수산기의 보호기로서는, C1-6 알킬-카보닐기(예, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등), C7-12 아르알킬기(예, 벤질기 등), C6-12 아릴-카보닐기(예, 벤조일기 등), 트리(C1-6 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등), 트리(C7-12 아르알킬)실릴기, 디(C6-12 아릴)(C1-6 알킬)실릴기(예, tert-부틸디페닐실릴기 등) 등을 들 수 있다. 저렴하고 유용성이 높다는 관점에서, C1-6 알킬-카보닐기(예, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등), C7-12 아르알킬기(예, 벤질기)가 바람직하며, 아세틸기, 벤질기가 보다 바람직하며, 아세틸기가 더욱 바람직하다.
C1-6 알킬기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 네오펜틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸기를 들 수 있다.
C1-6 알콕시기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기의 알콕시기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시기를 들 수 있다.
C1-6 알킬-카보닐옥시기란, 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분기의 알킬기인 알킬-카보닐옥시기를 의미한다. 예를 들면, 아세틸옥시기, 프로판오일옥시기, 부탄오일옥시기, 2-메틸프로판오일옥시기, 펜탄오일옥시기, 3-메틸부탄오일옥시기, 2,2-디메틸프로판오일옥시기, 헥산오일옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아세틸옥시기를 들 수 있다.
1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기로서는, 예를 들면, 비닐렌, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH- 등을 들 수 있다. 여기서, 이중 결합은 시스 또는 트랜스 중 어느 것이라도 좋다. 이중 결합이 트랜스인 것이 바람직하다.
C3-6 사이클로알칸이란, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알칸을 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산을 들 수 있다. 바람직하게는 사이클로헥산을 들 수 있다.
화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVII-1 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물의 염으로서는, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속과의 염을 들 수 있다.
R11, R12 및 R13은 이하의 조합이 바람직하다.
R11은 수소 원자, R12는 메톡시기, R13은 G-O-기를 나타내거나, 또는
R11은 G-O-기, R12는 메톡시기, R13은 수소 원자를 나타내거나, 또는
R11은 수소 원자, R12는 G-O-기, R13은 메톡시기를 나타낸다(여기서, G는 당 잔기이다).
R14 및 R15는, 바람직하게는, 수소 원자이다.
X1은, 바람직하게는, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 -CH=CH-CH2-이며, 보다 바람직하게는, 메틸렌기 또는 에틸렌기이다.
p 및 q는, 바람직하게는, 각각 p + q = 2 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이다.
Y1은, 바람직하게는, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 비닐렌기이며, 보다 바람직하게는, 에틸렌기 또는 비닐렌기이다.
R16 및 R17은, 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 또는 R16 및 R17은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3-6 사이클로알칸을 형성한다. R16 및 R17은, 보다 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
화학식 I"로 표시되는 화합물(이하, 화합물(I")이라고 한다)의 적합한 예로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
화학식 I"-a
Figure pct00040
상기 화학식 I"-a에 있어서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 I"-b
Figure pct00041
상기 화학식 I"-b에서,
R21은 수소 원자, R22는 메톡시기, R23은 G-O-기이거나, 또는
R21은 G-O-기, R22는 메톡시기, R23은 수소 원자이거나, 또는
R21은 수소 원자, R22는 G-O-기, R23은 메톡시기이고(여기서, G는 당 잔기이다),
X3은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고,
p 및 q는 각각 p + q = 0 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고,
Y2는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R24 및 R25는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸기이고, 또는 R24 및 R25는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3-6 사이클로알칸을 형성한다.
화학식 I"에 있어서,
R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 비닐렌기이고,
X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고,
p 및 q는 각각 p + q = 2 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고,
Y1은 에틸렌기 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기이고(여기서, 이중 결합은 시스 또는 트랜스 중 어느 것이라도 좋다),
R16 및 R17은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인, 화합물.
화합물(I")의 더욱 적합한 예로서는, 후술의 실시예에 기재된 화합물 3, 4, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 22-1, 23, 23-2, 24, 24-2, 25, 26, 29, 29-2, 30, 30-2, 31, 31-2, 32, 32-2, 32-3, 33, 33-4, 34, 34-1, 35, 35-2, 36, 36-2, 38, 38-2, 39, 40, 40-3, 41, 42, 42-4, 44, 44-3, 45, 45-4, 46을 들 수 있다.
화합물(I")의 더욱 한층 적합한 예로서는, 후술의 실시예에 기재된 화합물 4, 12, 16, 18, 20, 22, 23, 24, 24-2, 30, 32, 32-3, 33, 34, 35, 36을 들 수 있다.
화합물(I")의 특히 적합한 예로서는, 후술의 실시예에 기재된 화합물 4, 12, 16, 18, 20을 들 수 있다.
화학식 I'로 표시되는 화합물(이하, 화합물(I')이라고 한다)의 적합한 예 로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
화학식 I-1
Figure pct00042
화학식 I-2
Figure pct00043
상기 화학식 I-1 및 I-2에서,
Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
n은 3 내지 5의 정수이다.
화학식 I-a
Figure pct00044
화학식 I-b
Figure pct00045
화학식 I-c
Figure pct00046
화학식 I-d
Figure pct00047
화학식 I-e
Figure pct00048
본 발명의 화합물은, 특별히 제한되지 않지만, 화학 합성법에 의해 제조된 것이라도 상관없으며, 특정한 식물로부터 추출된 것이라도 상관없다. 식이력(食履歷)으로부터 안전성이 확보되어 있다는 관점에서, 식물로부터 추출된 것이 바람직하며, Solanales order의 식물로부터 추출된 것이 보다 바람직하며, Solanaceae family의 식물로부터 추출된 것이 더욱 바람직하고, Capsiceae tribe의 식물로부터 추출된 것이 더욱 한층 바람직하며, Capsicum genus의 식물로부터 추출된 것이 특히 바람직하다.
Capsicum genus의 식물로서는, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 고추(Casicum annuum L., Capsicum chinense), 피망 등을 들 수 있고, 무매운맛 품종Capsicum annum L.「CH-19감」, Capsicum chinense「Zavory Hot」,「Aji dulce strain 2」, 「Belize Sweet」가 바람직하며, 무매운맛 품종 Capsicum annum L.「CH-19감」이 보다 바람직하다. 또한, 「CH-19감」중에, 화학식 I-a의 화합물이 존재하고 있는 것을 LC-MS로 확인 끝냈으며, 한편, 캡시노이드의 시판품 중에는 화학식 I-a의 화합물이 존재하고 있지 않은 것도 확인이 끝났다.
상기 식물의 어느 부분을 사용해도 좋지만, 종자 또는 종자를 함유하는 과실을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 식물의 천연 재료는, 날것 그대로 파쇄, 세절 또는 마쇄한 것에 추출 용매를 가하는 것 외에, 추출 효율을 생각하면, 건조, 분쇄 등의 처리를 행한 후에 추출을 실시하는 것이 바람직하다. 추출은 식물의 천연 재료를 추출 용매에 침지하여 실시한다. 추출 효율을 높이기 위해 교반을 실시하거나, 추출 용매 중에서 균질화해도 좋다. 추출 온도로서는, 실온 또는 가열하에 실시할 수 있고, 1℃ 정도에서부터 추출 용매의 비점 이하의 온도로 하는 것이 적절하며, 1 내지 100℃가 바람직하며, 20 내지 90℃가 보다 바람직하다. 추출 시간은 추출 용매의 종류나 추출 온도에 따라서도 상이하지만, 적절히 설정 가능하고, 4 내지 14일간으로 할 수 있다. 추출 횟수로서는, 1 내지 5회 실시하는 것이 바람직하다.
추출 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 1,3-부탄디올, 프로판디올, 디프로판디올, 글리세린 등의 다가 알코올; 디에틸에테르, 디프로필에테르 등의 에테르류; 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류; 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤류; 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 헥산 등의 유기 용매를 사용할 수 있고, 이들로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기의 추출 용매 중에서, 본 발명에 있어서는 유기 용매, 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 유기 용매로서는 저급 알코올, 1,3-부탄디올, 글리세린, 에테르류, 아세톤, 아세토니트릴, 에스테르류 및 헥산을 바람직하게 사용할 수 있고, 이들로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 저급 알코올로서는 메탄올 및 에탄올이 바람직하며, 에테르류로서는 디에틸에테르가 바람직하며, 에스테르류로서는 아세트산에틸이 바람직하다.
그 후, 필요에 따라, 정제를 실시하는 경우에는, 탄소수 1 내지 30개의 탄소쇄를 결합하여 이루어지는 역상계 수지, 실리카 겔을 담체로 하는 순상계 수지, 폴리스티렌계 합성 흡착제(다이아이온 HP20, HP21, 세파비즈 SP825, SP850, SP70, SP700), 폴리스티렌계 합성 흡착제(세파비즈 SP207), 메타크릴계 합성 흡착제(다이아이온 HP1MG, HP2MG)에 의한 크로마토그래피를 사용함으로써 가능하다. 이상의 크로마토그래피에 사용하는 용출 용매로서는, 물 외에, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 1,3-부탄디올, 프로판디올, 디프로판디올, 글리세린 등의 다가 알코올; 디에틸에테르, 디프로필에테르 등의 에테르류; 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류; 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤류; 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 헥산 등의 유기 용매를 사용할 수 있고, 이들로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 생리 식염수, 인산 완충액, 인산 완충화 생리 식염수 등을 사용해도 좋다.
본 발명의 화합물의 특정한 화학 합성법에 의한 제조 방법에 관해 이하 설명한다.
〔제조 방법 1〕
Figure pct00049
상기 화학식에서,
R11a, R12a, R13a, R14a 및 R15a는, 그 중 적어도 1개가 수산기인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬-카보닐옥시기이고,
R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물(I")은 화합물(XIV)을 글리코시드화함으로써 제조할 수 있다. 글리코시드화는 글리코실트랜스퍼라제(예, 글루코실트랜스퍼라제)와 같은 효소를 사용하는 방법, 또는 화학 합성에 의한 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, 후기의 제조 방법 6의 공정 1 및 2와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
원료 화합물인 화합물(XIV)로서는, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 바닐릴데카노에이트 등의 캡시노이드류, WO2007/111276, WO2008/001912에 기재된 방법으로 제조한 화합물 등을 사용할 수 있다.
〔제조 방법 2〕
Figure pct00050
상기 화학식에서,
R18은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 I"로 표시되는 화합물 중, X2가 -O-CO-인 화합물(I"-1)은, 화합물(XV)과 화합물(XVI) 또는 이의 염을 에스테르화함으로써 제조할 수 있다. 에스테르화는 공지의 방법에 따라서 실시할 수 있다. 예를 들면, 후기의 제조 방법 7의 공정 5와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
원료 화합물인 화합물(XV)은, 예를 들면, 후기의 제조 방법 7의 공정 3 및 4와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
〔제조 방법 3〕
Figure pct00051
상기 화학식에서,
R19는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 I"로 표시되는 화합물 중, X2가 -CO-O-인 화합물(I"-2)은, 화합물(XVII) 또는 이의 염과 화합물(XVIII)을 에스테르화함으로써 제조할 수 있다. 에스테르화는 공지의 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들면, 후기의 제조 방법 7의 공정 5와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
원료 화합물인 화합물(XVII)은, 예를 들면, 후기의 제조 방법 7의 공정 3 및 4와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
〔제조 방법 4〕
Figure pct00052
상기 화학식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물(I')은, 화합물(II)을 글리코시드화함으로써 제조할 수 있다. 글리코시드화는, 글리코실트랜스퍼라제(예, 글루코실트랜스퍼라제)와 같은 효소를 사용하는 방법, 또는 화학 합성에 의한 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, 후기의 제조 방법 6의 공정 1 및 2와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
원료 화합물인 화합물(II)로서는, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 바닐릴데카노에이트 등의 캡시노이드류, WO2007/111276, WO2008/001912에 기재된 방법으로 제조한 화합물 등을 사용할 수 있다.
〔제조 방법 5〕
Figure pct00053
상기 화학식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물(I')은, 화합물(III)과 화합물(IV) 또는 이의 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들면, 후기의 제조 방법 7의 공정 5와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
원료 화합물인 화합물(III)은, 예를 들면, 후기의 제조 방법 7의 공정 3 및 4와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I'로 표시되는 화합물 중, 화학식 I-1 또는 1-2로 표시되는 화합물은, 이하에 설명하는 제조 방법 6에 의해 제조할 수 있다.
〔제조 방법 6〕
Figure pct00054
상기 화학식에서,
R20은 수소 원자 또는 수산기의 보호기이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
공정 1
화합물(VII) 또는 화합물(VIII)은, 화합물(II)과, 화합물(V) 또는 화합물(VI)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R20이 수소 원자인 경우, 화합물(VII) 또는 화합물(VIII)은, 화합물(II)과, 화합물(V) 또는 화합물(VI)을 탈수 축합 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
탈수 축합 반응의 조건은, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 광연(光延) 반응에 의해 실시할 수 있다.
탈수 축합 반응은, 아조디카복실산에스테르 및 포스핀의 존재하, 화합물(II)과, 화합물(V) 또는 화합물(VI)을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
아조디카복실산에스테르로서는, 아조디카복실산디에틸, 아조디카복실산디메틸, 아조디카복실산디이소프로필, 아조디카복실산디-tert-부틸, 아조디카복실산디벤질, 아조디카복실산비스(2,2,2-트리클로로에틸), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등을 들 수 있다.
포스핀으로서는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리헥실포스핀, 트리옥틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 페녹시디페닐포스핀, 이소프로필디페닐포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀, 4-(디메틸아미노)페닐디페닐포스핀, 디에틸페닐포스핀, 디사이클로헥실페닐포스핀 등을 들 수 있다.
화합물(V) 또는 화합물(VI)의 사용량은, 화합물(II) 1몰에 대해, 0.5 내지 3몰, 바람직하게는, 1 내지 2몰이다. 아조디카복실산에스테르의 사용량은, 화합물(II) 1몰에 대해, 0.5 내지 3몰, 바람직하게는, 1 내지 2몰이다. 포스핀의 사용량은, 화합물(II) 1몰에 대해, 0.5 내지 3몰, 바람직하게는, 1 내지 2몰이다.
본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, tert-부틸메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 이의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 반응이 진행되기만 하면 특별히 제한은 없지만, 하한값은 10℃ 이상이 바람직하며, 20℃ 이상이 보다 바람직하며, 30℃ 이상이 더욱 바람직하고, 40℃ 이상이 더욱 한층 바람직하다. 한편, 상한값은 80℃ 이하가 바람직하며, 70℃ 이하가 보다 바람직하다. 반응 시간은 반응이 진행되기만 하면 특별히 제한은 없지만, 하한값은, 10분 이상이 바람직하며, 30분 이상이 보다 바람직하며, 1시간 이상이 더욱 바람직하고, 2시간 이상이 더욱 한층 바람직하다. 한편, 상한값은 72시간 이하가 바람직하며, 48시간 이하가 보다 바람직하며, 24시간 이하가 더욱 바람직하고, 20시간 이하가 더욱 한층 바람직하다.
R20이 수산기의 보호기인 경우, 화합물(VII) 또는 화합물(VIII)은, 화합물(II)과, 화합물(V) 또는 화합물(VI)을 루이스산의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
루이스산으로서는, BF3, BF3·OEt2, BCl3, TiCl4, TiBr4, SnCl4, SbCl5, SbF5, FeCl3, ZnCl2, ZnBr2, AlCl3, AlBr3 등을 들 수 있다. 바람직하게는, BF3, BF3·OEt2가 사용된다.
화합물(V) 또는 화합물(VI)의 사용량은, 화합물(II) 1몰에 대해, 0.5 내지 3몰, 바람직하게는, 1 내지 2몰이다. 루이스산의 사용량은, 화합물(II) 1몰에 대해, 0.01 내지 10몰, 바람직하게는, 0.05 내지 5몰이다.
본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 또는 이의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 -100 내지 140℃, 바람직하게는, -80 내지 80℃이다. 반응 시간은 1 내지 48시간, 바람직하게는, 2 내지 24시간이다.
공정 2
화합물(1-1) 또는 화합물(1-2)은, 화합물(VII) 또는 화합물(VIII)의 수산기의 보호기를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
보호기의 탈보호는 자체 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, 보호기가 C1-6 알킬-카보닐기인 경우, 염기의 존재하에 가수분해함으로써 탈보호할 수 있다. 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물(VII) 또는 화합물(VIII) 1몰에 대해, 5 내지 200몰, 바람직하게는, 40 내지 140몰이다.
본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 물 ; 또는 이의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 10 내지 90℃, 바람직하게는, 50 내지 70℃이다. 반응 시간은 5 내지 48시간, 바람직하게는, 20 내지 30시간이다.
보호기가 C1-6 알킬-카보닐기인 경우, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 용매중, 리파아제 등의 효소의 존재하에 탈보호를 실시함으로써, 아글리콘의 에스테르 결합을 분해하지 않고, C1-6 알킬-카보닐기를 선택적으로 제거할 수 있다. 리파아제로서는, 탈아세틸화 효소 등의 에스테라제를 사용할 수 있다.
리파아제의 사용량은, 화합물(VII) 또는 화합물(VIII) 1g에 대해, 0.001 내지 1g, 바람직하게는, 0.01 내지 0.5g이다.
반응 온도는 10 내지 80℃, 바람직하게는, 25 내지 70℃이다. 반응 시간은 1 내지 96시간, 바람직하게는, 10 내지 48시간이다.
원료 화합물인 화합물(V) 또는 화합물(VI)은, 시판의 1,2,3,4,6-펜타-0-아세틸-β-D-글루코피라노스 또는 α-D-셀로비오스옥타아세테이트를, N,N-디메틸포름아미드 중에서 아세트산암모늄과 반응시킴으로써, 또는 테트라하이드로푸란 중, 벤질아민 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I'로 표시되는 화합물 중, 화학식 I-1 또는 I-2로 표시되는 화합물은, 이하에 설명하는 제조 방법 7에 의해 제조할 수 있다.
〔제조 방법 7〕
Figure pct00055
상기 화학식에서,
R20은 수소 원자 또는 수산기의 보호기이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
공정 3
화합물(X) 또는 화합물(XI)은, 화합물(IX)과, 화합물(V) 또는 화합물(VI)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 제조 방법 6의 공정 1과 같은 방법으로 실시할 수 있다.
공정 4
화합물(XII) 또는 화합물(XIII)은, 화합물(X) 또는 화합물(XI)의 수산기의 보호기를 탈보호함으로써 수득할 수 있다.
보호기의 탈보호는 자체 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, 보호기가 C1-6 알킬-카보닐기인 경우, 염기의 존재하에 가수분해함으로써 실시할 수 있다. 염기로서는, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물(X) 또는 화합물(XI) 1몰에 대해, 0.01 내지 10몰, 바람직하게는, 0.05 내지 1몰이다.
본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 물 ; 또는 이의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 10 내지 80℃, 바람직하게는, 20 내지 30℃이다. 반응 시간은 30분 내지 15시간, 바람직하게는, 1 내지 5시간이다.
반응 종료후, 반응 혼합물을 강산성 양이온 교환 수지로 중화하고, 수지를 여별하고, 여과액을 농축함으로써, 화합물(XII) 또는 화합물(XIII)을 수득할 수 있다.
공정 5
화합물(I-1) 또는 화합물(I-2)은, 화합물(XII) 또는 화합물(XIII)과, 화합물(IV) 또는 이의 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 에스테라제, 특히 리파아제의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 리파아제로서는, Novozym 435(노보자임스사), Lipozyme RM IM(노보자임스사), 리파아제 PS Amano(아마노엔자임사) 등의 고정화 효소를 사용할 수 있다.
R10이 수소 원자인 화합물(IV)을 사용하는 경우, 황산마그네슘 등의 탈수제를 반응액 중에 첨가하는 것이 바람직하다.
화합물(IV) 또는 이의 염의 사용량은, 화합물(XII) 또는 화합물(XIII) 1몰에 대해, 0.5 내지 50몰, 바람직하게는, 1.0 내지 15몰이다. 리파아제의 사용량은, 화합물(XII) 또는 화합물(XIII) 1g에 대해, 0.001 내지 1g, 바람직하게는, 0.01 내지 0.5g이다. 탈수제의 사용량은, 화합물(XII) 또는 화합물(XIII) 1g에 대해, 0.1 내지 10g, 바람직하게는, 0.5 내지 5g이다.
본 반응은 무용매로 실시하는 것이 바람직하지만, 용매를 사용할 수도 있다. 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 아세톤류; 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류; 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 또는 이의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 10 내지 80℃, 바람직하게는, 25 내지 70℃이다. 반응 시간은 1 내지 96시간, 바람직하게는, 10 내지 48시간이다.
원료 화합물인 화합물(IX)은, R9가 C1-6 알킬-카보닐기인 경우, 바닐릴알코올과 C1-6 알킬-카복실산에스테르(예, 아세트산에틸)를 리파아제의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 제조 방법 7의 공정 5와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 우수한 GLP-1 분비 촉진 작용을 갖고, GLP-1 분비 촉진제로서 사용 가능하다. GLP-1 분비 촉진제는, 당뇨병(특히 II형 당뇨병)의 예방 또는 치료제, 섭식 억제제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 식사의 섭취 전에 섭취하면, GLP-1 분비가 항진하고, 그 결과, 식욕 자체를 억제하는 작용을 초래한다. 본 발명에 있어서, 「섭식 억제제」란, 식사의 섭취전에 투여함으로써, 식욕 자체를 억제하는 작용을 갖는 약제를 의미한다.
본 발명의 화합물은, 지방 축적 억제 작용, 교감 신경 부활 작용, 혈행 촉진 작용을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은, 간 장해의 마커인 GPT값의 상승 억제 작용을 갖기 때문에, 지방의 과잉 섭취에 의해 야기되는 지방간 개선제로서도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 효과를 갖기 때문에, 의약품 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1종 또는 2종 이상의 혼합물로서 상기 조성물에 함유시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은, 우수한 GLP-1 분비 촉진 작용, 섭식 억제 작용 및 GPT값의 상승 억제 작용을 갖기 때문에, 인간, 소, 말, 개, 마우스, 래트 등의 포유 동물에 대해 의약품으로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 그대로 또는 자체 공지의 방법에 따라, 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 혼합한 의약품 조성물로서, 통상 경구가 바람직하지만, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 좌약, 주장, 연고, 첩포, 설하, 점안, 흡입 등의 루트)에 의해 투여할 수도 있다. 상기 목적을 위해 사용하는 투여량은, 목적으로 하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 의해 결정되지만, 통상 성인 1일당 투여량으로서 경구 투여의 경우에 0.01mg 내지 20g, 바람직하게는 0.1mg 내지 10g 정도를 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여한다. 또한, 상기 의약품 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함유량은, 조성물 전체의 0.01 내지 100질량%이다.
본 발명의 의약품 조성물에서의 의약적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들면, 고형 제제에서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 수용성 고분자, 염기성 무기염; 액상 제제에서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제, 향료 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
이러한 의약품 조성물의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 액제, 당의제, 데포제, 시럽제, 현탁제, 유제, 트로키제, 설하제, 첩부제, 구강내 붕괴제(정), 흡입제, 주장제, 연고제, 테이프제, 점안제로 해도 좋고, 통상의 제제 조제(助劑)를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 의약품 조성물은, 제제 기술 분야에 있어서 관용의 방법, 예를 들면 일본 약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 이하에, 제제의 구체적인 제조법에 관해 상세하게 서술한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 경구용 제제로서 조제하는 경우에는 부형제, 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 가한 후, 통상적인 방법에 의해 예를 들면 정제, 산제, 환약, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 데포제, 또는 시럽제 등으로 한다. 부형제로서는, 예를 들면 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로스 등을, 결합제로서는 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 스타치, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕괴제로서는 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트란, 펙틴 등을, 활택제로서는 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등을, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을, 교미 교취제로서는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등을 사용할 수 있다. 이들의 정제 또는 과립제에는, 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.
주사제를 조제하는 경우에는 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내 주사제로 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 식품 조성물은, 섭식 억제용 식품, 식욕 억제용 식품, 또는, 다이어트용 식품으로서 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 동 용도로, 특정 보건용 식품으로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 「식품」은 식품 전반을 의미하지만, 소위 건강 식품을 포함하는 일반 식품 외에, 소비자청의 보건 기능 식품 제도에 규정되는 특정 보건용 식품이나 영양 기능 식품도 포함하는 것이며, 또한 다이에터리 서플리먼트도 포함된다.
본 발명의 식품 조성물의 형태는 특별히 한정은 없으며, 경구 섭취할 수 있는 형태이면 어느 형태라도 좋다.
예를 들면, 분말, 과립, 타블렛, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 액체(음료, 젤리 음료 등), 캔디, 초콜렛 등을 들 수 있고, 모두, 당해 기술 분야에서 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
식품 조성물에서의 본 발명의 화합물의 배합량은, 지시된 범위의 적당한 용량이 수득되도록 적절히 결정된다.
본 발명의 식품 조성물은, 필요에 따라, 다른 식품 첨가제를 사용할 수 있다. 이러한 식품 첨가제로서는, 맛을 조정 개량하는 과즙, 덱스트린, 환상 올리고당, 당류(과당, 포도당 등의 단당류 및 다당류), 산미료, 향료, 말차 분말 등, 또한 텍스처를 개선하는 유화제, 콜라겐, 전분유, 증점 다당류나 한천 등, 또한 비타민류, 난각 칼슘, 판토텐산칼슘, 기타 미네랄류, 로얄 젤리, 프로폴리스, 벌꿀, 식물 섬유, 아가리쿠스, 키친, 키토산, 플라보노이드류, 카로테노이드류, 루테인, 한방 생약, 콘드로이틴, 각종 아미노산 등의 통상 건강 식품 등의 성분으로서 사용되고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유시킴으로써, 민감 피부에도 적용 가능한, 혈행 촉진 효과를 갖는 화장료 조성물을 제조할 수 있다.
그 제형도 특별히 제한은 없으며, 용액상, 페이스트상, 겔상, 고체상, 분말상 등의 제형을 취할 수 있고, 본 발명의 화합물의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다는 관점에서, 고체상이나 분말상이 바람직하다.
본 발명의 화장료 조성물은, 피부 모발용 화장품, 입욕제, 또는 토일레터리 용품 등의 각종 화장품에 사용할 수 있다. 구체적으로는, 오일, 로션, 크림, 유액, 겔, 샴푸, 헤어린스, 헤어 컨디셔너, 에나멜, 파운데이션, 립스틱, 분, 팩, 연고, 과립, 캡슐, 향수, 파우더, 오데코롱, 치약, 비누, 에어졸, 클렌징폼 등을 들 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은, 양모제, 피부 노화 방지 개선제, 피부 미용액, 손발 틈·갈라짐 등에 의한 피부 거칠기의 방지 개선제 등의 각종 피부 질환의 방지 또는 개선에 사용되는 의약품, 또는 의약 부외품에 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 화장료 조성물로의 배합량은, 사용 형태에 따라, 원하는 혈행 개선 효과를 발휘할 수 있을 정도로 함유되어 있으면 좋다는 관점에서, 배합량 하한값은 0.0001질량% 이상이 바람직하며, 0.001질량% 이상이 보다 바람직하며, 0.01질량% 이상이 더욱 바람직하고, 0.03질량% 이상이 더욱 한층 바람직하며, 0.1질량% 이상이 특히 바람직하다. 한편, 배합량 상한값은, 원하는 혈행 개선 효과를 발휘할 수 있기에 충분하다는 관점에서, 10질량% 이하가 바람직하며, 8질량% 이하가 보다 바람직하며, 6질량% 이하가 더욱 바람직하고, 4질량% 이하가 더욱 한층 바람직하며, 2질량% 이하가 특히 바람직하며, 1질량% 이하가 특히 바람직하다.
본 발명의 화장료 조성물에는, 종래부터 화장품 또는 피부 외용제에 사용되고 있는 혈행 촉진제를 적절히 병용하여 사용해도 좋다. 구체적인 혈행 촉진제로서는, 고추 분말, 고추 팅크, 고추 추출물, 캡사이신, 호모캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 노난산바닐릴아미드, 생강 추출물, 고추 추출물, 니코틴산, 고삼 추출물, 비수리 추출물, 건강 추출물, 홍화 추출물, 산초 추출물, 단삼 추출물, 죽절인삼 추출물, 조선인삼 추출물, γ-아미노부티르산(GABA) 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물에는, 일반적으로 화장료 또는 피부 외용제로서 사용되는 각종 성분을 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서 첨가할 수도 있다. 이러한 성분으로서는, 유성 기제, 계면활성제, 고분자 물질, 용제, 분체 물질, 항산화제, 항염증제, 자외선 흡수제, 미백제, 세포 부활제, 보습제, 금속 킬레이트제 색소류, 향료, 경피 흡수 촉진제 등을 들 수 있다.
유성 기제로서는, 예를 들면, 스쿠알란, 유동 파라핀, 경질 유동 이소파라핀, 중질 유동 이소파라핀, 마이크로크리스탈린 왁스, 고형 파라핀 등의 탄화수소류, 디메티콘, 페메티콘, 사이클로메티콘, 아모디메티콘, 폴리에테르 변성 실리콘 등의 실리콘류, 호호바유, 카르나우바 왁스, 목랍, 밀랍, 경랍, 올레산옥틸도데실, 이소프로필밀리스테이트, 네오펜틸글리콜디이소스테아레이트, 말산디이소스테아레이트 등의 에스테르류, 스테아르산, 라우르산, 밀리스트산, 팔미트산, 이소스테아르산, 이소팔미트산, 베헨산, 올레산 등의 지방산류, 아실글루탐산, 아실글리신, 아실알라닌, 아실사르코신 등의 아실아미노산류, 베헤닐알코올, 세탄올, 올레일알코올, 옥타데실알코올 등의 고급 알코올류, 피마자유, 야자유, 수첨 야자유, 동백유, 소맥맥아유, 이소스테아르산트리글리세라이드, 이소옥탄산트리글리세라이드, 올리브 오일 등의 트리글리세라이드류 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면, 소르비탄세스키올레이트, 소르비탄모노올레이트, 소르비탄트리올레이트, 소르비탄세스키스테아레이트, 소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 폴리옥시에틸렌올레이트, 폴리옥시에틸렌글리세릴지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 비이온 계면활성제, 소듐라우릴스테아레이트, 폴리옥시에틸렌알킬황산염, 설포석신산에스테르염, 아실글루탐산염, 아실사르코신염, 아실글리신염, 아실알라닌염 등의 음이온 계면활성제, 4급 알킬암모늄염 등의 양이온 계면활성제류, 알킬베타인 등의 양성 계면활성제류, 유화제, 가용화제 등을 들 수 있다.
용제로서는, 예를 들면, 에탄올 등의 저급 알코올류, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥실렌글리콜, 이소프렌글리콜 등의 다가 알코올류, 에테르류 기타 유기 용제, 물 등을 들 수 있다.
고분자 물질로서는, 예를 들면, 폴리아스파라긴산, ε-폴리리신, γ-폴리글루탐산 등의 폴리아미노산 및 이의 유도체, 콜라겐, 엘라스틴 등의 천연 고분자 화합물, 부분 탈아세틸화 키친 등의 반합성 고분자 화합물, 카복시메틸셀룰로스 등의 합성 고분자 화합물 등을 들 수 있다.
분말 물질로서는, 예를 들면, 결정 셀룰로스나 가교형 메틸폴리실록산, 폴리에틸렌 분말, 아크릴 수지 분체 등의 유기 분체류, 활석, 운모, 세리사이트, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 이산화티탄, 산화철, 감청, 군청, 티탄마이카, 티탄세리사이트, 실리카 등의 표면 처리되어 있어도 좋은 분체류, 미립자 복합 분체(하이브리드파인파우더), 이산화티탄 피복 운모 등의 진주 광택 안료, 포토크로믹 안료, 나일론 파우더 등의 고분자 분체, N-ε-라우로일리신 등의 유기 분체 등을 들 수 있다.
색소류로서는, 예를 들면, 법정 타르 색소 제1류, 법정 타르 색소 제2류, 법정 타르 색소 제3류, 염모제, 천연 색소, 광물성 색소 등을 들 수 있다.
향료로서는, 예를 들면, 사향 등의 동물성 향료, 자스민유 등의 식물성 향료, α-아밀신남알데히드 등의 합성 향료, 조합 향료 등을 들 수 있다.
경피 흡수 촉진제로서는, 예를 들면, 요소, 2-피롤리돈, 1-헥산올, 1-옥탄올, 1-데칸올, 1-멘톨, 라우릴황산나트륨, 밀리스트산이소프로필, 아세트산n-헥실, 올레산 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시형태이며, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 실시예 1 내지 29 및 비교예 1 내지 3의 스킴을 도 12 내지 22에 도시한다.
〔실시예 1〕
2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코피라노스(2)
1,2,3,4,6-펜타-0-아세틸-β-D-글루코피라노스(1)(50.0g, 128mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(120㎖)에 실온에서 용해한 후, 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 이 용액에 아세트산암모늄(20.0g, 260mmol)을 첨가한 후, 빙욕을 분리하고, 실온에서 21.5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 원료의 잔존을 확인했기 때문에, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아세트산암모늄(5.0g, 65mmol)을 가하였다. 계속해서 빙욕을 분리하고, 실온에서 3시간 동안 교반후, TLC로 원료 소실을 확인하였다. 반응 용기를 빙욕에서 냉각시키고 물(600㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고, 실온에서 디에틸에테르(400㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 15% 식염수(100㎖)로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과를 실시하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=40:60→68:32)로 정제하고, 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코피라노스(2)(38.5g, 111mmol, 수율 86%)를 무색 투명한 유상물로서 수득하였다. 1H-NMR의 해석 결과, α체:β체의 비가 약 3:2인 혼합물이었다.
Figure pct00056
0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(3)
아르곤 분위기하에, 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코피라노스(2)(21.6g, 62.0mmol)를 톨루엔(160㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(16.2g, 61.8mmol) 및 디하이드로캡시에이트(12.0g, 38.9mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(28㎖, 61.6mmol)을 적하하였다. 20분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=15:85→46:54)로 정제하고, β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(3)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:1; 18.9g, 29.6mmol, 수율 76%)을 담황색의 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00057
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(4)
β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(3)와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 7:1; 18.9g, 29.6mmol)을 실온에서 메탄올(250㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(250㎖, 1.79mol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 17시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 용매를 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:아세트산에틸=2:98→11:89)로 정제하고, β체 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(4)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 8:1; 7.24g, 15.4mmol, 수율 52%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
본 고체를 특허문헌 1(일본 특허공보 제3506466호)과 동일한 방법에 의해, 농도 >10-3몰로 매운맛의 관능 평가를 실시했지만, 「-」 즉, 매운맛을 전혀 나타내지 않았다.
〔실시예 2〕
4-아세톡시메틸-2-메톡시페놀(6)
바닐릴알코올(5)(10.3g, 66.8mmol)을 실온에서 아세트산에틸(160㎖)에 용해한 후, Novozym 435(2.00g)를 가하고, 65℃에서 69시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 효소를 여별하여 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=19:81→40:60)로 정제하고, 4-아세톡시메틸-2-메톡시페놀(6)(11.8g, 59.8mmol, 수율 89%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질아세테이트(7)
아르곤 분위기하에, 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코피라노스(2)(576mg, 1.65mmol)를 실온에서 톨루엔(5㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(423mg, 1.61mmol) 및 4-아세톡시메틸-2-메톡시페놀(6)(204mg, 1.04mmol)을 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(0.75㎖, 1.65mmol)을 적하한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=20:80→61:39)로 정제하고, 4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질아세테이트(7)(335mg, 0.637mmol, 수율 61%)를 무색 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00060
4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질알코올(8)
4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질아세테이트(7)(333mg, 0.632mmol)를 메탄올(2㎖)에 현탁시키고, 빙욕 중에서 나트륨메톡사이드 5M 메탄올 용액(20㎕, 0.10mmol)을 가하였다. 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한 후, 추가로 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(0.12㎖, 0.06mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리한 후, 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질알코올(8)(147mg, 0.465mmol, 수율 74%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(4)
4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질알코올(8)(142mg, 0.447mmol)을 실온에서 아세톤(5㎖)에 용해하고, 8-메틸노난산(94.5mg, 0.548mmol), Novozym 435(30.9mg) 및 황산마그네슘(143mg)을 가한 후, 50℃로 승온시키고 26시간 동안 교반하였다. 반응 도중에 아세톤이 증발했기 때문에, 적절히 아세톤을 가하여 보충하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 고체를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:아세트산에틸:n-헥산=0:41:59→0:100:0→11:89:0)로 정제하고, β체 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(4)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:1; 117mg, 0.249mmol, 수율 56%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
〔실시예 3〕
D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)
α-D-셀로비오스옥타아세테이트(9)(2.01g, 2.96mmol)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(8㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아세트산암모늄(473.5mg, 6.14mmol)을 가하였다. 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 17시간 동안 교반한 후, 반응액을 60℃로 승온시키고 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 물(45㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 아세트산에틸(40㎖)로 4회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 물(40㎖), 계속해서 15% 식염수(40㎖)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여별후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=62:38→83:17)로 정제하고, D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(1.33g, 2.09mmol, 수율 71%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(11)
아르곤 분위기하에, D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(1.47g, 2.31mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(7.5㎖)과 톨루엔(7.5㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(978mg, 3.73mmol) 및 디하이드로캡시에이트(1.15g, 3.73mmol)를 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(1.7㎖, 3.74mmol)을 적하한 후, 실온으로 승온시키고 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 불용물을 여별한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=41:59→62:38)로 정제하고, β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(11)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 5:1; 1.39g, 1.50mmol, 수율 65%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(12)
β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(11)와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 5:1; 225mg, 0.243mmol)을 실온에서 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(2㎖, 14.3mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 18시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 계속해서 반응액에 메탄올(2㎖), 트리에틸아민(2㎖, 14.3mmol)을 가하고, 추가로 7시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 농축한 후, 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=57:43→32:68)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 샘플을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:아세트산에틸=12:88→21:79)로 정제하고, β체 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(12)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 52.3mg, 0.0827mmol, 수율 34%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064

〔실시예 4〕
4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질아세테이트(13)
아르곤 분위기하에, D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(500mg, 0.785mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(1.5㎖)과 톨루엔(1.5㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(333mg, 1.27mmol) 및 4-아세톡시메틸-2-메톡시페놀(6)(244mg, 1.24mmol)을 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(0.58㎖, 1.28mmol)을 적하한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 불용물을 여별한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=53:47→74:26)로 정제하고, 4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질아세테이트(13)(360mg, 0.442mmol, 수율 56%)를 무색 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00065
4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질알코올(14)
4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질아세테이트(13)(355mg, 0.436mmol)를 실온에서 메탄올(1㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(260㎕, 0.13mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberite IR120B H AG)로 중화 처리한 후, 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 β체4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질알코올(14)과 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:1; 207mg, 0.435mmol, 수율>99%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(12)
β체4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2,3,6-트리-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질알코올(14)과 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 7:1; 216mg, 0.452mmol)과 8-메틸노난산메틸에스테르(866mg, 4.65mmol)를 실온에서 혼합한 후, Novozym 435(46.8mg)를 가하였다. 반응액을 50℃에서 40시간 동안 교반한 후, 승온시켜 가열 환류 조건하, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 계속해서 아세톤(5㎖)을 가하고, 추가로 16시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 메탄올(20㎖)을 가한 후, 효소를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=58:42→33:67)로 정제하고, β체 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(12)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 75.1mg, 0.119mmol, 수율 26%)을 무색 고체로서 수득하였다.
〔실시예 5〕
0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르(15)
아르곤 분위기하에, 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코피라노스(2)(5.72g, 16.4mmol)를 톨루엔(35㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(4.28g, 16.3mmol) 및 바닐릴데카노에이트(3.16g, 10.2mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(7.5㎖, 16.5mmol)을 적하하였다. 5분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=15:85→46:54)로 정제하고, β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르(15)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:1; 4.71g, 7.37mmol, 수율 72%)을 담황색의 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00067
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르(16)
β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르(15)와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 7:1; 3.90g, 6.11mmol)을 실온에서 메탄올(51㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(51.2㎖, 367mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 22시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 용매를 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:아세트산에틸=2:98→11:89)로 정제하고, β체 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-데칸산에스테르(16)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 2.01g, 4.27mmol, 수율 70%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068

〔실시예 6〕
0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르(17)
아르곤 분위기하에, 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코피라노스(2)(5.62g, 16.1mmol)를 톨루엔(35㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(4.28g, 16.3mmol) 및 노르디하이드로캡시에이트(2.98g, 10.1mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(7.5㎖, 16.5mmol)을 적하하였다. 5분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=24:76→45:55)로 정제하고, β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르(17)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:1; 4.16g, 6.66mmol, 수율 66%)을 담황색의 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00069
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르(18)
β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르(17)와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 7:1; 3.36g, 5.38mmol)을 실온에서 메탄올(46㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(46.0㎖, 330mmol)을 가하고, 빙욕을 분리하고 23시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 용매를 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:아세트산에틸=2:98→11:89)로 정제하고, β체 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르(18)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 1.71g, 3.75mmol, 수율 70%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070

〔실시예 7〕
0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르(19)
아르곤 분위기하에, 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-D-글루코피라노스(2)(6.03g, 17.3mmol)를 톨루엔(35㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(4.54g, 17.3mmol) 및 캡시에이트(3.27g, 10.7mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(7.8㎖, 17.2mmol)을 적하하였다. 5분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=25:75→46:54)로 정제하고, β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르(19)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 6:1; 4.58g, 7.19mmol, 수율 67%)을 담황색의 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00071
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르(20)
β체 0-[4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르(19)와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 6:1; 4.00g, 6.28mmol)을 실온에서 메탄올(53㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(53.0㎖, 380mmol)을 가하고, 빙욕을 분리하고 70℃로 승온시키고, 23시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 용매를 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:아세트산에틸=2:98→11:89)로 정제하고, β체 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르(20)와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 6:1; 2.08g, 4.44mmol, 수율 71%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072

〔실시예 8〕
0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)
아르곤 분위기하에, 화합물 21(740mg, 5.84mmol)을 톨루엔(toluene, 5㎖) 및 테트라하이드로푸란(THF, 5㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(PPh3, 1.54g, 5.86mmol) 및 D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(2.32g, 3.65mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(DEAD, 2.65㎖, 5.84mmol)을 적하하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:9→1:1)로 정제하고, 화합물 22-1의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 2.49g, 2.64mmol, 수율 72%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00073
계속해서 화합물 22-1의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 4:1; 2.27g, 2.41mmol)을 실온에서 메탄올(MeOH, 40㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(Et3N, 40㎖, 289mmol)을 가하고 10분 동안 교반한 후, 빙욕을 분리하고 45시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 농축한 후, 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=97:3→17:3)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 샘플 183mg 중 80.2mg을 추가로 분취 박층 크로마토그래피(PTLC)(메탄올:디클로로메탄=1:9)로 정제하고, 0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 21.4mg, 0.033mmol, 이론 수율 32%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074

〔실시예 9〕
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르(23)
아르곤 분위기하에, 화합물 23-1(755mg, 2.34mmol)을 톨루엔(2.5㎖) 및 THF(2.5㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(966mg, 3.68mmol) 및 D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(2.30g, 3.62mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(1.70㎖, 3.74mmol)을 적하하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:9→1:1)로 정제하고, 화합물 23-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 1.01g, 1.08mmol, 수율 46%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00075
계속해서, 화합물 23-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 9:1; 804mg, 0.854mmol)을 실온에서 메탄올(14㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(14㎖, 102mmol)을 가하고 10분 동안 교반한 후, 빙욕을 분리하고 40시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 농축한 후, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(PTLC)(메탄올:디클로로메탄=3:17)로 정제하고, 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르(23)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 88.6mg, 0.137mmol, 이론 수율 44%)을 담황색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076

〔실시예 10〕
0-[2-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(24)
아르곤 분위기하에, 화합물 24-1(698mg, 2.26mmol)을 톨루엔(3.5㎖) 및 THF(3.5㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(829mg, 3.16mmol) 및 D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(2.31g, 3.62mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(1.43㎖, 3.15mmol)을 적하하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:9→1:1)로 정제하고, 화합물 24-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 3:2; 607mg, 0.655mmol, 수율 29%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
계속해서 화합물 24-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 3:2; 565mg, 0.609mmol)을 실온에서 메탄올(10㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(10㎖, 73.2mmol)을 가하고 10분 동안 교반한 후, 빙욕을 분리하고 42시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:메탄올=97:3→23:2)로 정제하고, 0-[2-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(24)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 3:2; 104mg, 0.16mmol, 수율 26%)을 담황색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078

〔실시예 11〕
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(25)
D-말토트리오스(25-1)(5.0g, 9.91mmol)를 실온에서 피리딘(Pyridine, 30㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 무수아세트산(Ac2O, 15㎖, 149mmol)을 적하 깔때기를 사용하여 서서히 가하고 10분 동안 교반한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 20시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 빙욕에서 냉각시키고 물(50㎖)을 서서히 가한 후, 실온에서 아세트산에틸(50㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 그 후 합한 유기층에 3N HCl(50㎖)을 가하고 2회 세정을 실시하고, 계속해서 물(50㎖), 탄산수소나트륨 수용액(50㎖), 15% 식염수(30㎖)의 순으로 가하고 각각 1회씩 유기층의 세정을 실시하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과를 실시하고, 여과액을 감압 농축하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 3개의 스팟이 확인되어, 아세틸기(Ac기)가 1개 부족한 MS 분석값이 수득되었기 때문에 다시 아세틸화를 실시하였다. 수득된 조생성물을 실온에서 피리딘(25㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP, 229mg, 1.88mmol), 무수아세트산(5㎖, 49.5mmol)을 적하 깔때기를 사용하여 서서히 가하였다. 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 12시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응 용기를 빙욕에서 냉각시키고 물(50㎖)을 서서히 가한 후, 실온에서 아세트산에틸(50㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 그 후 합한 유기층을 3N HCl(50㎖)로 2회 세정을 실시하고, 계속해서 물(50㎖)로 2회, 탄산수소나트륨 수용액(50㎖), 15% 식염수(30㎖)로 각각 1회씩 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과를 실시하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 25-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 8.71g, 9.01mol, 수율 91%)을 무색 고체로서 수득하였다. 이 화합물 25-2(4.0g, 4.32mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8㎖)에 실온에서 용해한 후, 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 이 용액에 아세트산암모늄(793mg, 10.8mmol)을 첨가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 21시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 빙욕에서 냉각시키고 물(50㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고, 실온에서 아세트산에틸(50㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 15% 식염수(50㎖)로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과를 실시하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=3:7→3:2)로 정제하고, 화합물 25-3의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 3.44g, 3.72mmol, 수율 86%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
계속해서 아르곤 분위기하에, 화합물 6(579mg, 2.95mmol)을 톨루엔(5㎖) 및 THF(5㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(774mg, 2.95mmol) 및 화합물 25-3(2.01g, 2.29mmol)을 실온에서 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(1.34㎖, 2.95mmol)을 적하하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 13시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:5→11:9)로 정제하고, 트리페닐포스핀옥사이드(O=PPh3)와의 혼합물로서 화합물 25-4의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 1.02g, 0.925mmol, 수율 31%)을 무색 고체로서 수득하였다. 계속해서 화합물 25-4(1.02g, 0.925mmol)을 메탄올(7㎖)에 용해시키고, 빙욕 중에서 나트륨메톡사이드 5M 메탄올 용액(NaOMe, 100㎕, 0.500mmol)을 가하였다. 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리하였다. 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 25-5의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 367mg, 0.572mmol, 수율 49%)을 O=PPh3와의 혼합물로 무색 고체로서 수득하였다. 다음에 이 화합물 25-5(250mg, 0.390mmol)을 실온에서 아세톤(acetone, 8㎖)에 용해하고, 8-메틸노난산(8-MNA, 672mg, 3.90mmol)을 가한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. Novozym 435(53.6mg) 및 몰레큘러시브 3A(253mg)를 가한 후, 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 17시간 동안 가열 환류하였다. 반응 도중에 아세톤이 증발했기 때문에, 적절히 아세톤을 가하여 보충하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 고체를 여별하였다. 여과액에 석출물이 발생하였기 때문에, 고체를 여별하여 메탄올로 용해시키고, 감압 농축하여 수득한 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=17:3→3:2→0:100)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 샘플에 대해 추가로 디에틸에테르로 슬러리 세정을 실시하고, 0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(25)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 31.4mg, 0.0114mmol, 수율 6%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080

〔실시예 12〕
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(26)
0=PPh3와의 혼합물인 화합물 25-5(250mg, 0.390mmol)를 실온에서 아세톤(8㎖)에 용해하고, n-헥산산(456mg, 3.92mmol)을 가한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. Novozym 435(50mg) 및 몰레큘러시브(3A)(256mg)를 가한 후, 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 19시간 동안 가열 환류하였다. 반응 도중에 아세톤이 증발했기 때문에, 적절히 아세톤을 가하여 보충하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 고체를 여별하였다. 여과액에 석출물이 생겼기 때문에 고체를 여별하고, 메탄올로 용해시키고, 감압 농축하여 수득한 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=17:3→1:4)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 샘플에 대해 추가로 디에틸에테르로 슬러리 세정을 실시하고, 0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(26)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 17.8mg, 0.024mmol, 수율 13%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081

〔비교예 1〕
N-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난아미드(27)
4-하이드록시-3-메톡시벤질아민염산염(27-1)(316mg, 1.67mmol)을 실온에서 디클로로메탄(CH2Cl2, 4㎖) 및 물(H2O, 4㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 탄산수소나트륨(741mg, 8.35mmol) 및 카보벤족시클로라이드(Cbz-Cl, 0.715㎖, 5.01mmol)를 가하고, 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5㎖)으로 2회 추출을 행한 후, 합한 유기층을 15% 식염수(30㎖)로 세정하였다. 합한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과를 실시하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=4:21→7:28)로 정제하고, 화합물 27-2(375mg, 1.31mmol, 수율 78%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
계속해서 아르곤 분위기하에, 화합물 27-2(210mg, 0.731mmol)를 톨루엔(4㎖) 및 THF(3㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(288mg, 1.10mmol) 및 D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(694mg, 1.10mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(0.5㎖, 1.10mmol)을 적하하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=4:1→3:2)로 정제하고, 화합물 27-3의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 216mg, 0.238mmol, 수율 32%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
계속해서 아르곤 분위기하에, 화합물 27-3의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 9:1; 216mg, 0.239mmol)을 실온에서 메탄올(3.5㎖)에 용해하였다. 수산화팔라듐/탄소(Pd 20%, Pd(OH)2/C, 216mg)를 가한 후, 수소 분위기로 치환하여 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 원료의 잔존을 확인했기 때문에, 추가로 수산화팔라듐/탄소(Pd 20%, 100mg)를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액으로부터 수산화팔라듐/탄소를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 27-4의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 124mg, 0.161mmol, 수율 67%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
계속해서 화합물 27-4의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 124mg, 0.161mmol)을 디클로로메탄(5㎖)에 용해하고, 8-MNA(44.6mg, 0.258mmol)을 실온에서 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(WSC 염산염, 76.9mg, 0.401mmol)을 가하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10㎖)을 가한 후, 실온에서 디클로로메탄(10㎖)으로 5회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 15% 식염수(30㎖)로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과를 실시하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:4→1:1→16:9→3:1)로 정제하고, 화합물 27-5의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 57.3mg, 0.0619mmol, 수율 39%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
계속해서 화합물 27-5(57.3mg, 0.0619mmol)를 메탄올(3㎖)에 용해시키고, 빙욕 중에서 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(75㎕, 0.0375mmol)을 가하였다. 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 원료의 잔존을 확인했기 때문에, 추가로 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(75㎕, 0.0375mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리하였다. 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 N-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난아미드(27)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 39.0mg, 0.061mmol, 수율 99%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086

〔비교예 2〕
N-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난아미드(28)
아르곤 분위기하에, 화합물 27-2(104mg, 0.374mmol)를 톨루엔(2㎖) 및 THF(1.5㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(119mg, 0.454mmol) 및 화합물 25-3(404mg, 0.457mmol)을 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(0.2㎖, 0.440mmol)을 적하하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:5→11:9)로 정제하고, 화합물 28-1의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 407mg, 0.526mmol, 수율>99%)을 0=PPh3과 화합물 25-3의 혼합물로 무색 고체로서 수득하였다. 이 화합물 28-1(407mg, 0.526mmol)을 메탄올(7㎖)에 용해시키고, 빙욕 중에서 나트륨메톡사이드 5M 메탄올 용액(100㎕, 0.5mmol)을 가하였다. 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리하였다. 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축했지만 1H-NMR로 아세틸기의 피크를 확인했기 때문에, 수득된 화합물을 다시 MeOH(7㎖)에 용해시키고 빙욕 중에서 나트륨메톡사이드 5M 메탄올 용액(75㎕, 0.375mmol)을 가하였다. 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리하였다. 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:물=1:19→1:3→4:1)로 정제하고 화합물 28-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 47.2mg, 0.0610mmol, 수율 14%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00087
계속해서 아르곤 분위기하에, 화합물 28-2(47.2mg, 0.0610mmol)를 실온에서 메탄올(4㎖)에 용해하였다. 수산화팔라듐/탄소(Pd 20%, 47.7mg)를 가한 후, 수소 분위기로 치환하여 1시간 반 동안 교반하였다. 반응액으로부터 수산화팔라듐/탄소를 여별하고, 감압 농축하고, 화합물 28-3과 β체의 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 1:1; 29.0mg, 0.0453mmol, 수율 74%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
계속해서 화합물 28-3의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 1:1; 29.0mg, 0.0453mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 현탁시키고, 8-MNA(12.6mg, 0.0731mmol)을 실온에서 가하였다. 화합물 28-3이 용해되지 않았기 때문에 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 4㎖)를 가하여 용해시켰다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, WSC 염산염(21.8mg, 0.113mmol)을 가하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 13시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 메탄올:물=3:7→17:3→100:0)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 샘플에 대해 추가로 디에틸에테르로 슬러리 세정을 실시하고, N-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난아미드(28)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 1:1; 19.4mg, 0.0244mmol, 수율 53%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089

〔실시예 13〕
0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-3-사이클로헥실프로피온산에스테르(29)
아르곤 분위기하에, 화합물 29-1(1.01g, 3.46mmol)을 톨루엔(13㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(1.49g, 5.68mmol) 및 화합물 2(1.93g, 5.54mmol)를 실온에서 가하였다. 계속해서 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(2.5㎖, 5.50mmol)을 적하하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 추가로 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:9→3:2)로 정제하고, 화합물 29-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:3; 932.3mg, 1.49mmol, 수율 43%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
계속해서 화합물 29-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 7:3; 750mg, 1.20mmol)을 실온에서 메탄올(13㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 트리에틸아민(13㎖, 96mmol)을 가하고 10분 동안 교반한 후, 빙욕을 분리하고 14시간 반 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 농축한 후, 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=100:0→19:1)로 정제하였다. 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-3-사이클로헥실프로피온산에스테르(29)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:3; 300mg, 0.066mmol, 수율 55%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091

〔실시예 14〕
0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르(30)
화합물 30-1(1.06g, 3.16mmol)을 사용하고, 화합물 29-2의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 30-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 1.71g, 2.56mmol, 수율 81%)을 무색의 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00092
계속해서 화합물 30-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 9:1; 1.40g, 2.09mmol)을 사용하고, 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-3-사이클로헥실프로피온산에스테르(29)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르(30)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 959.5mg, 1.92mmol, 수율 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093

〔실시예 15〕
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-트리데칸산에스테르(31)
화합물 31-1(306mg, 0.860mmol)을 사용하고, 화합물 22-1의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 31-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 723mg, 0.75mmol, 수율 87%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
계속해서 화합물 31-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 615mg, 0.63mmol)을 사용하고, 0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-트리덴칸산에스테르(31)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 102mg, 0.15mmol, 수율 24%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095

〔실시예 16〕
0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르(32)
화합물 32-1(305mg, 0.910mmol)을 사용하고, 화합물 22-1의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 32-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 448mg, 0.47mmol, 수율 52%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
계속해서 화합물 32-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 4:1; 350mg, 0.367mmol)을 사용하고, 0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 디아세틸체인 화합물 32-3의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 27.2mg, 0.414mmol, 수율 11%) 및, 0-8-메틸노닐-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]프로피온산에스테르(32)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 69.0mg, 0.10mmol, 수율 27%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097

〔실시예 17〕
0-[3-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(33)
화합물 33-2(2.02g, 11.8mmol)과 화합물 33-1(1.80g, 11.8mmol)을 실온에서 혼합한 후, Novozym 435(90mg)를 가하고 50℃로 승온시키고, 펌프를 사용하여 감압 조건하에 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 헥산(9㎖)을 가하여 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:19→1:5)로 정제하고, 화합물 33-3(3.13g, 10.2mmol, 수율 86%)을 무색의 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00098
계속해서 화합물 33-3(701mg, 2.27mmol)을 사용하고, 화합물 22-1의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 33-4의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 1.21g, 1.21mmol, 수율 53%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
계속해서 화합물 33-4의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 662mg, 0.714mmol)을 사용하고, 0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 0-[3-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(33)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 125mg, 0.197mmol, 수율 25%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100

〔실시예 18〕
0-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(34)
화합물 33-3(715mg, 2.32mmol)을 사용하고, 화합물 29-2의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 34-1의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 928mg, 1.45mmol, 수율 63%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
계속해서 화합물 34-1의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 4:1; 586mg, 0.917mmol)을 사용하고, 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-3-사이클로헥실프로피온산에스테르(29)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 0-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-4-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(34)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 145mg, 0.31mmol, 수율 34%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00102

〔실시예 19〕
0-[4-(β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르(35)
화합물 35-1(346mg, 1.13mmol)을 사용하고 화합물 22-1의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 35-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 191mg, 0.21mmol, 수율 19%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
계속해서 화합물 35-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 9:1; 147mg, 0.159mmol)을 사용하고, 0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸-6-노넨산에스테르(35)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 26.1mg, 0.041mmol, 수율 26%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104

〔실시예 20〕
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르(36)
화합물 36-1(544mg, 1.84mmol)을 사용하고, 화합물 22-1의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 36-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 403mg, 0.44mmol, 수율 24%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00105
계속해서 화합물 36-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 4:1; 363mg, 0.397mmol)을 사용하고, 0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-7-메틸옥탄산에스테르(36)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 30.2mg, 0.049mmol, 이론 수율 33%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106

〔실시예 21〕
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-프로피온산에스테르(38)
n-프로피온산(37)(1.73g, 23.4mmol)과 바닐릴알코올(5)(3.50g, 22.7mmol)을 실온에서 혼합한 후, Novozym 435(350mg)와 아세톤(7㎖)을 가하고, 14시간 동안 가열 환류하였다. TLC로 원료의 잔존을 확인했기 때문에, 다시 아세톤(7㎖) 및 Novozym 435(349mg)을 가하고, 추가로 48시간 동안 가열 교반하였다. 반응 도중에 아세톤이 증발했기 때문에 적절히 아세톤을 가하여 보충하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 헥산(20㎖)을 가한 후, 불용물을 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:99→17:3)로 정제하고, 화합물 38-1(3.94mg, 17.6mmol, 수율 78%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00107
계속해서 화합물 38-1(621mg, 2.85mmol)을 사용하고, 화합물 22-1의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 38-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 350mg, 0.42mmol, 이론 수율 22%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
계속해서 화합물 38-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 252mg, 0.304mmol)을 사용하고, 0-8-메틸노닐-2-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]아세트산에스테르(22)의 합성과 같은 조작을 실시하여, 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-프로피온산에스테르(38)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 183mg, 0.342mmol, 수율>99%)을 갈색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00109

〔실시예 22〕
0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(39)
4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질알코올(14)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 7:1; 219mg, 0.457mmol)을 실온에서 아세톤(8㎖)에 용해하고, n-헥산산(531mg, 4.57mmol)을 가한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. Novozym 435(45.8mg) 및 무수황산마그네슘(224mg)을 가하고, 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 도중에 아세톤이 증발했기 때문에, 적절히 아세톤을 가하여 보충하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 고체를 여별하였다. ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=57:43→3:17)로 정제하고, 0-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(39)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 9:1; 103mg, 0.179mmol, 수율 39%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110

〔실시예 23〕
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르(40)
화합물 40-1(5.00g, 29.7mmol)을 실온에서 아세트산에틸(40㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. Novozym 435(1.00g)을 가하고, 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 18시간 동안 가열 환류하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 고체를 여별하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=1:19→1:3)로 정제하여 화합물 40-2(4.59g, 21.8mmol, 수율 73%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00111
화합물 40-2(736mg, 3.50mmol)를 사용하고, 화합물 25-4의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 40-3의 β체와 α체의 혼합물을 수득했지만, O=PPh3 및 화합물 25-3의 혼합물이었다(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 482mg, 0.431mmol, 수율 20%). 계속해서 이 화합물 40-3을 238mg 사용하고, 화합물 25-4의 합성과 같은 조작을 실시하여, 화합물 40-4와 화합물 25-1의 혼합물(1H-NMR 해석의 결과, 목적물의 이론 수량: 99.5mg, 0.14mmol, 수율 66%)을 무색 고체로서 수득하였다. 계속해서 혼합물인 화합물 40-4(80.7mg, 0.126mmol)를 실온에서 아세톤(acetone, 4㎖) 및 디옥산(dioxane, 2㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 8-MNA(217mg, 1.26mmol)을 가한 후 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. Novozym 435(26.2mg) 및 무수황산마그네슘(89.1mg)을 가하고, 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 20시간 50℃에서 가열 교반하였다. 반응 도중에 아세톤이 증발했기 때문에, 적절히 아세톤을 가하여 보충하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 고체를 여별하였다. ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=100:0→17:3→0:100)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에 수득된 샘플에 대해 추가로 디에틸에테르로 슬러리 세정을 실시하고, 0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시펜에틸]-8-메틸노난산에스테르(40)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 11.4mg, 0.014mmol, 수율 26%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112

〔실시예 24〕
0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시펜에틸]-n-헥산산에스테르(41)
혼합물인 화합물 40-4(118mg, 0.169mmol)를 실온에서 아세톤(5㎖) 및 디옥산(3㎖)의 혼합 용매에 용해하고, n-헥산산(196mg, 1.69mmol)을 가한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. Novozym 435(36.6mg) 및 무수황산마그네슘(118mg)을 가하고, 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 17시간 50℃에서 가열 교반하였다. 반응 도중에 아세톤이 증발했기 때문에, 적절히 아세톤을 가하여 보충하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 고체를 여별하였다. ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=100:0→17:3→0:100)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 샘플에 대해 추가로 디에틸에테르로 슬러리 세정을 실시하여, 0-[4-(β-D-말토트리오실옥시)-3-메톡시펜에틸]-n-헥산산에스테르(41)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 4:1; 51.5mg, 0.0684mmol, 수율 94%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113

〔실시예 25〕
0-[4-(β-D-말토실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(42)
D-말토스(42-1)(10.1g, 28.2mmol)를 실온에서 피리딘(40㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 무수아세트산(19.6㎖, 207mmol)을 가하고, 반응액을 실온으로 승온시키고 20.5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 원료의 잔존을 확인했기 때문에, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 피리딘(24㎖)과 무수아세트산(12㎖, 127mmol)을 가하고, 빙욕을 분리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 물(100㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 아세트산에틸(100㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 3N HCl(100㎖)로 2회, 계속해서 물(100㎖), 포화탄산수소나트륨 수용액(100㎖), 15% 식염수(100㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여별후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=46:54→66:34)로 정제하고, D-말토스옥타아세테이트(3.29g), 및 D-말토스헵타아세테이트와 화합물 42-2의 혼합물(13.6g)을 무색 고체로서 수득하였다. 혼합물에 관해서는 실온에서 피리딘(21㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 무수아세트산(10.5㎖, 111mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(266mg, 2.17mmol)을 가하고, 반응액을 실온으로 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 물(100㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 아세트산에틸(100㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 3N HCl(100㎖)로 2회, 물(100㎖), 포화탄산수소나트륨 수용액(100㎖) 계속해서 15% 식염수(100㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여별후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=46:54→66:34)로 정제하고, 화합물 42-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 14.3g)을 백색 고체로서 수득하였다(합계 17.6g, 26.0mmol, 수율 92%).
Figure pct00114
계속해서 화합물 42-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 3.29g, 4.85mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아세트산암모늄(935mg, 12.1mmol)을 가하고, 반응액을 50℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 물(50㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 아세트산에틸(50㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 물(50㎖), 계속해서 15% 식염수(40㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여별후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=46:54→66:34)로 정제하고, 화합물 42-3의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 1.23g, 1.94mmol, 수율 40%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00115
계속해서 아르곤 분위기하에, 화합물 42-3(1.01g, 1.58mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(9.5㎖) 및 톨루엔(9.5㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(659mg, 2.51mmol) 및 화합물 6(494mg, 2.51mmol)을 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(1.17㎖, 2.57mmol)을 적하한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 불용물을 여별한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=31:69→55:45)로 정제하고, 화합물 42-4의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 15:1; 906mg, 1.11mmol, 수율 70%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00116
계속해서 화합물 42-4의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 15:1)을 실온에서 메탄올(6㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(450㎕, 0.23mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리한 후, 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 42-5의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 345mg, 0.721mmol, 수율 98%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
계속해서 화합물 42-5의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 110mg, 0.230mmol)을 실온에서 아세톤(4㎖)에 현탁시키고, 화합물 n-헥산 산(317㎕, 2.52mmol)을 실온에서 혼합한 후, Novozym 435(55.8mg)와 몰레큘러시브3A(110mg)를 가하였다. 추가로 아세톤(5㎖)을 가하고, 반응액을 가열 환류 조건 하, 16시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 메탄올(10㎖)을 가한 후, Novozym 435와 몰레큘러시브를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=70:30→40:60)로 정제하고, 0-[4-(β-D-말토실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(42)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 28.9mg, 0.0501mmol, 수율 22%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118

〔실시예 26〕
0-[4-(β-D-말토실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(43)
화합물 42-5(99.0mg, 0.207mmol)를 실온에서 아세톤(4㎖)에 현탁시키고, 8-MNA(364mg, 2.11mmol)을 실온에서 혼합한 후, Novozym 435(52.5mg)와 몰레큘러시브3A(102mg)를 가하였다. 추가로 아세톤(4㎖)을 가하고, 반응액을 가열 환류 조건하, 17시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 메탄올(10㎖)을 가한 후, 효소와 몰레큘러시브를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=70:30→35:65)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 유상 물질을 PTLC로 정제하고 0-[4-(β-D-말토실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(43)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 10:1; 8.00mg, 0.0126mmol, 수율 6%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119

〔실시예 27〕
0-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]-2-프로페닐-8-메틸노난산에스테르(44)
화합물 44-1(615mg, 3.41mmol)을 실온에서 아세트산에틸(12㎖)에 용해한 후, Novozym 435(185mg)를 가하고, 19시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 원료의 잔존을 확인했기 때문에, Novozym 435(90.3mg)와 아세트산에틸(10㎖)을 가하고, 추가로 6시간 동안 과열 환류하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, Novozym 435를 여별하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=25:75→45:55)로 정제하고, 화합물 44-2(733mg, 3.30mmol, 수율 97%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
계속해서 아르곤 분위기하에, D-셀로비오스 2,2',3,3',4',6,6'-헵타아세테이트(10)(1.31g, 2.05mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(5.5㎖) 및 톨루엔(5.5㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(544mg, 2.07mmol) 및 화합물 44-2(351mg, 1.58mmol)를 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(0.93㎖, 2.05mmol)을 적하한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 불용물을 여별한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=25:75→80:20)로 정제하고, 화합물 44-3의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 660mg, 0.785mmol, 수율 50%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
계속해서 화합물 44-3의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 101mg, 0.120mmol)을 실온에서 메탄올(1㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(70㎕, 0.035mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 30분간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올(10㎖)을 가하고, 계속해서 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리한 후, 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 44-4의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 58.2mg, 0.115mmol, 수율 96%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
계속해서 화합물 44-4의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 58.2mg, 0.115mmol)을 실온에서 아세톤(2㎖)에 현탁시키고, 8-MNA(197mg, 1.24mmol)을 실온에서 혼합한 후, Novozym 435(30.7mg)와 몰레큘러시브 3A(50mg)를 가하였다. 추가로 아세톤(2㎖)을 가하고, 반응액을 15시간 동안 가열 환류하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, Novozym 435와 몰레큘러시브를 여별하고, 고체를 메탄올(10㎖)로 세정하였다. 계속해서 합한 여과액을 함께 감압 농축하고, 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=70:30→20:80)로 정제하였다. 정제가 불충분했기 때문에, 수득된 유상 물질에 헥산(2㎖)을 가하여 일부 고화시키고 여별하였다. 수득된 고체를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=100:0→20:80)로 정제하고, 0-3-[4-(β-D-글루코피라노실-(1→4)-β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시페닐]-2-프로페닐-8-메틸노난산에스테르(44)의β체(13.0mg, 0.0210mmol, 수율 18%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123

〔실시예 28〕
0-[4-(α-L-람노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(45)
L-람노스 1수화물(45-1)(5.00g, 27.5mmol)을 실온에서 피리딘(31㎖)에 용해한 후, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 무수아세트산(15.5㎖, 164mmol)을 가하고, 반응액을 실온으로 승온시키고 13시간 동안 교반하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 물(50㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 아세트산에틸(50㎖)로 3회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 3N HCl(50㎖)로 2회, 계속해서 물(50㎖), 포화탄산수소나트륨 수용액(50㎖), 15% 식염수(50㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여별후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=5:95→30:70)로 정제하고, 화합물 45-2의 α체와 β체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 α체:β체의 비를 구하는 것은 곤란; 9.07g, 27.3mmol, 수율 99%)을 무색의 유상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00124
계속해서 화합물 45-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 2.59g, 7.79mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 실온에서 용해한 후, 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 이 용액에 아세트산암모늄(1.50g, 19.4mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고, 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 빙욕에서 냉각시키고 물(50㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고, 실온에서 아세트산에틸(30㎖)로 5회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 15% 식염수(30㎖)로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과를 실시하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=5:95→50:50)로 정제하고, 화합물 45-3의 α체와 β체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 α체:β체의 비를 구하는 것은 곤란; 1.22g, 4.20mmol, 수율 54%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
계속해서 아르곤 분위기하에, 화합물 45-3의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 399mg, 1.37mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(1㎖) 및 톨루엔(6㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀(364mg, 1.39mmol) 및 화합물 6(208mg, 1.06mmol)을 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(0.63㎖, 1.39mmol)을 적하한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 불용물을 여별한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=32:68→47:53)로 정제하고, 화합물 45-4의 α체와 β체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, α체:β체의 비가 약 11:1; 451mg, 0.962mmol, 수율 91%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00126
계속해서 화합물 45-4의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비가 약 11:1; 365mg, 0.779mmol)을 실온에서 메탄올(3㎖)에 용해하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(467㎕, 0.23mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(312㎕, 0.16mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리한 후, 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 45-5의 α체와 β체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, α체:β체의 비가 약 11:1; 230mg, 0.767mmol, 수율 98%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
계속해서 화합물 45-5(102mg, 0.341mmol)를 실온에서 아세톤(5㎖)에 현탁시 키고, n-헥산산(428㎕, 3.41mmol)을 실온에서 혼합한 후, Novozym 435(49.9mg)와 몰레큘러시브 3A(101mg)를 가하였다. 추가로 아세톤(5㎖)을 가하고, 반응액을 가열 환류 조건하, 16시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 메탄올(10㎖)을 가한 후, Novozym 435와 몰레큘러시브를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=70:30→30:70)로 정제하고, 0-[4-(α-L-람노실옥시)-3-메톡시벤질]-n-헥산산에스테르(45)의 α체와 β체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과, α체:β체의 비가 약 13:1; 62.6mg, 0.137mmol, 수율 41%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128

〔실시예 29〕
0-[4-(α-L-람노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(46)
화합물 45-5(100mg, 0.334mmol)를 실온에서 아세톤(5㎖)에 현탁시키고, 8-MNA(572mg, 3.32mmol)를 실온에서 가한 후, Novozym 435(50.4mg)와 몰레큘러시브3A(99.5mg)를 가하였다. 추가로 아세톤(5㎖)을 가하고, 반응액을 가열 환류 조건 하, 16시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응액을 실온으로 되돌리고, 메탄올(10㎖)을 가한 후, Novozym 435와 몰레큘러시브를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 유상 물질에 -78℃에서 헥산(20㎖)을 가한 후, 실온까지 승온시키고 고체를 여취하였다. 이 고체를 ODS 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 물:메탄올=70:30→10:90)로 정제하고, 0-[4-(α-L-람노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(46)의 α체(62.6mg, 0.137mmol, 수율 41%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00129

〔비교예 3〕
N-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난아미드(47)
아르곤 분위기하에, 화합물 2(159mg, 0.458mmol)를 실온에서 톨루엔(2.0㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(118mg, 0.347mmol) 및 화합물 27-2(99.8mg, 0.450mmol)를 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 아조디카복실산디에틸 2.2M 톨루엔 용액(0.21㎖, 0.462mmol)을 적하한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 불용물을 여별한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(그래디언트; 아세트산에틸:n-헥산=27:73→43:57)로 정제하고, 화합물 47-1의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 48.1mg, 0.0779mmol, 수율 22%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
계속해서 아르곤 분위기하에, 화합물 47-1의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 43.4mg, 0.0703mmol)을 실온에서 메탄올(1㎖)에 용해하였다. 팔라듐/탄소(Pd 2%, Pd/C, 21.7mg)를 가하고, 수소 분위기로 치환하여 3시간 동안 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여별하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 47-2의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 33.7mg, 0.0697mmol, 수율 99%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00131
계속해서 화합물 47-2의 β체와 α체의 혼합물(β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 30.4mg, 0.0630mmol)을 실온에서 디클로로메탄(1.0㎖)에 용해하고, 8-MNA(18.0mg, 0.104mmol)를 가하였다. 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, WSC 염산염(25.2mg, 0.131mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 물(6㎖)을 서서히 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 디클로로메탄(6㎖)으로 3회 추출을 실시하였다. 합한 유기층을 15% 식염수(5㎖)로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여별후, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 조생성물 47-3에 메탄올(1㎖)을 가하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시키고, 강염기성 음이온 교환 수지(Amberlite IRA 400 OH AG)를 가한 후, 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 메탄올(1.5㎖)을 가하고, 빙욕을 사용하여 반응액을 냉각시켰다. 나트륨메톡사이드 0.5M 메탄올 용액(36㎕, 0.018mmol)을 가한 후, 빙욕을 분리하고 실온으로 승온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 강산성 양이온 교환 수지(Amberlite IR120B H AG)로 중화 처리한 후, 수지를 여별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔사에 디에틸에테르(1㎖)를 가하고, 5분 동안 초음파로 처리하였다. 고체를 여별하여, 건조시키고, N-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난아미드(47)의 β체와 α체의 혼합물(1H-NMR의 해석 결과로부터 β체:α체의 비를 구하는 것은 곤란; 16.0mg, 0.0341mmol, 화합물 47-2로부터 수율 54%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132

〔시험예 1〕(GLP-1 분비)
계대 배양한 인간 대장암 유래 세포주 NCI-H716(ATCC)을, 폴리-D-리신 코팅 96웰 플레이트에 1웰당 1×105개의 비율로 파종하였다. 37℃, 5% CO2 조건하에 48시간 배양 후, 배지를 완충액(146mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgSO4, 5.5mM Glucose, 20mM HEPES, 1.5mM CaCl2, 0.2% BSA, pH 7.4)으로 치환하고, 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 일정 농도로 조제한 디하이드로캡시에이트(DCT), 디하이드로캡시에이트 배당체 및 이들의 구조 유연체인 화합물 4, 12, 47, 27, 20, 18, 16, 30, 32, 32-3, 34, 35, 36, 24-2, 33, 14, 22, 23, 24를 첨가하였다. 37℃, 5% CO2 조건하에 60분 동안 처리한 후, 상청을 회수하고, 상청 중의 GLP-1 농도를 ELISA법에 의해 측정하였다. 대조군(0.1% DMSO 처리군)에의 GLP-1 농도를 1로 하여 각 화합물의 활성 강도를 나타내고, 대조군보다 GLP-1 농도가 높은 것을 활성 있음으로 하였다.
디하이드로캡시에이트 배당체인 화합물 4, 12 처리군에서는 DMSO 처리군과 비교하여 상청 중의 GLP-1 농도가 화합물의 농도 의존적으로 상승하고, 한편, DCT 처리군에서는 같은 변화는 확인되지 않았다(도 1, 2). GLP-1은 당에 의해 분비 유도되는 것이 보고되어 있지만, 등몰 농도의 글루코스 및 셀로비오스 처리군에 비해 화합물 4, 12 처리군의 GLP-1 농도는 현저하게 높기 때문에, 화합물 4, 12가 분해되어 생성된 당이 아니라 화합물 4, 12 그 자체가 GLP-1 분비 유도 작용을 갖는 것이 시사되었다(도 2). 또한, 캡사이신 배당체인 화합물 47, 27 처리군에서는 도 3과 같이 GLP-1 분비 촉진 활성은 확인되지 않았다. 화합물 20, 18, 16, 30, 32, 32-3, 34, 35, 36, 24-2, 33, 14, 22, 23, 24 중의 어느 것으로 처리한 경우도 대조군과 비교하여 GLP-1 농도가 증가되었다(도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). 화합물 번호, 구조식, 활성값을 일람표에 정리하였다(표 1).
[표 1-1]
Figure pct00133
[표 1-2]
Figure pct00134
[표 1-3]
Figure pct00135
[표 1-4]
Figure pct00136
〔시험예 2〕
시험예 2에서 사용한 배당체 디하이드로캡시에이트(배당체 DCT라고 약칭한다)는, 실시예 1에서 제조한 0-[4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-메톡시벤질]-8-메틸노난산에스테르(4)(1H-NMR의 해석 결과, β체:α체의 비가 약 8:1)이다.
배당체 DCT를 배합비 0.459%(w/w)로 30% 라드를 함유하는 AIN-93 조성의 모이에 배합하여(배당체 DCT식, 또는 배당체식이라고 약칭한다), 마우스에게 섭취시킨 결과, 배당체 DCT의 장기 섭취가 마우스의 섭식 칼로리량을 억제하는 것을 확인하였다. 대조로서, 7% 라드를 함유하는 AIN-93 조성의 모이(통상식이라고 약칭한다), 30% 라드를 함유하는 AIN-93 조성의 모이(고지방식이라고 약칭한다), 디하이드로캡시에이트(DCT) 0.3%(w/w)를 배합한 고지방식(DCT식이라고 약칭한다)을 마우스에게 섭취시켰다.
이하, 시험 방법의 상세를 나타낸다. 7주령의 웅성 C57BL/6J 마우스 46마리(찰스리버사 제조)를 2주간 순화하고, 평균 체중이 동일해지도록 4군으로 나누고, 각 군에 표 2에 기재하는 조성의 모이를 각각 56일간 자유롭게 섭취시켰다. 체중과 섭식량을 3-4일마다 측정하였다.
배당체 DCT를 배합한 고지방식을 섭취한 마우스에서는, 통상식, 고지방식만, 또는 DCT를 배합한 고지방식을 섭취한 마우스와 비교하여, 시험 기간 중의 총 섭식 칼로리량이 유의적으로 감소되어 있었다(표 3).
Figure pct00137
Figure pct00138
본 발명에 의해, 고농도 사용에서도 매운맛을 전혀 나타내지 않고, 다양한 사용 환경에서도 우수한 안정성을 갖고, 현저한 GLP-1 분비 촉진 효과를 나타내는, 고형상을 나타내는 신규 화합물(즉, 캡시노이드류의 배당체)을 제공할 수 있게 되었다. 그리고 당해 화합물을 함유하는 의약품 조성물, 식품 조성물 및 화장료 조성물을 제공할 수 있게 된 것은 대단히 의의가 깊다.
화학식 XV-1 또는 화학식 XVII-1로 표시되는 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명의 배당체 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
본 출원은, 일본에서 출원된 특원2010-286207을 기초로 하고 있고, 이의 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
본 발명이 그 바람직한 형태를 참조하여 제시 또는 기재되는 한편, 본 명세서 중에 있어서, 첨부한 특허청구범위에서 포함되는 발명의 범위를 일탈하지 않고, 형태나 상세를 다양하게 변경할 수 있는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 본 명세서 중에 나타나고 또한 참조된 모든 특허, 특허공보 및 기타 간행물은, 참조에 의해 이의 전체가 편입된다.

Claims (26)

  1. 화학식 I"로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I"]
    Figure pct00139

    상기 화학식 I"에서,
    R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
    X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
    X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고,
    p 및 q는 각각 p + q = 0 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고,
    Y1은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 15의 알케닐렌기이고(여기서, 이중 결합은 시스 또는 트랜스 중 어느 것이라도 좋다),
    R16 및 R17은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 또는 R16 및 R17은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3 -6 사이클로알칸을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I"-b로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I"-b]
    Figure pct00140

    상기 화학식 I"-b에서,
    R21은 수소 원자, R22는 메톡시기, R23은 G-O-기이거나, 또는
    R21은 G-O-기, R22는 메톡시기, R23은 수소 원자이거나, 또는
    R21은 수소 원자, R22는 G-O-기, R23은 메톡시기이고(여기서, G는 당 잔기이다),
    X3은 메틸렌기, 에틸렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
    X2는 -CO-O- 또는 -O-CO-이고,
    p 및 q는 각각 p + q = 0 내지 8의 관계를 충족시키는 0에서부터 7까지의 정수이고,
    Y2는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R24 및 R25는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸기이고, 또는 R24 및 R25는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3-6 사이클로알칸을 형성한다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I'로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I']
    Figure pct00141

    상기 화학식 I'에서,
    Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
    G는 당 잔기이고,
    n은 3 내지 5의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I-1 또는 I-2로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I-1]
    Figure pct00142

    [화학식 I-2]
    Figure pct00143

    상기 화학식 I-1 및 I-2에서,
    Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
    n은 3 내지 5의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I-a로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I-a]
    Figure pct00144
  6. 제4항에 있어서, 화학식 I-b로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I-b]
    Figure pct00145
  7. 제4항에 있어서, 화학식 I-c로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I-c]
    Figure pct00146
  8. 제4항에 있어서, 화학식 I-d로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I-d]
    Figure pct00147
  9. 제4항에 있어서, 화학식 I-e로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 I-e]
    Figure pct00148
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, GLP-1 분비 촉진제.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약품 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
  14. 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 글리코시드화하는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 기재된 화합물의 제조 방법.
    [화학식 XIV]
    Figure pct00149

    상기 화학식 XIV에서,
    R11a, R12a, R13a, R14a 및 R15a는, 그 중 적어도 1개가 수산기인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬-카보닐옥시기이고,
    그 밖의 기호는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  15. 화학식 II로 표시되는 화합물을 글리코시드화하는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제3항에 기재된 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure pct00150

    상기 화학식 II에서,
    Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
    n은 3 내지 5의 정수이다.
  16. 화학식 XV로 표시되는 화합물과, 화학식 XVI로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I"-1로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    [화학식 XV]
    Figure pct00151

    [화학식 XVI]
    Figure pct00152

    [화학식 I"-1]
    Figure pct00153

    상기 화학식 XV, XVI 및 I"-1에서,
    R18은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    그 밖의 기호는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  17. 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 이의 염과, 화학식 XVIII로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I"-2로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    [화학식 XVII]
    Figure pct00154

    [화학식 XVIII]
    Figure pct00155

    [화학식 I"-2]
    Figure pct00156

    상기 화학식 XVII, XVIII 및 I"-2에서,
    R19는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    그 밖의 기호는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  18. 화학식 III으로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제3항에 기재된 화합물의 제조 방법.
    [화학식 III]
    Figure pct00157

    [화학식 IV]
    Figure pct00158

    상기 화학식 III 및 IV에서,
    G는 당 잔기이고,
    R10은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
    n은 3 내지 5의 정수이다.
  19. 하기 (a 공정) 및 (b 공정)을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제4항에 기재된 화합물의 제조 방법.
    (a 공정) 화학식 II로 표시되는 화합물과, 화학식 V 또는 화학식 VI로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 VII 또는 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 수득하는 공정,
    [화학식 II]
    Figure pct00159

    [화학식 V]
    Figure pct00160

    [화학식 VI]
    Figure pct00161

    [화학식 VII]
    Figure pct00162

    [화학식 VIII]
    Figure pct00163

    상기 화학식 II, V, VI, VII 및 VIII에서,
    Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
    n은 3 내지 5의 정수이고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기이고,
    R20은 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다.
    (b 공정) 화학식 VII 또는 화학식 VIII로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 탈보호하는 공정.
  20. 제19항에 있어서, (b 공정)의 탈보호를 리파아제의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  21. 화학식 XII 또는 화학식 XIII로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제4항에 기재된 화합물의 제조 방법.
    [화학식 XII]
    Figure pct00164

    [화학식 XIII]
    Figure pct00165

    [화학식 IV]
    Figure pct00166

    상기 화학식 XII, XIII 및 IV에서,
    R10은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
    n은 3 내지 5의 정수이다.
  22. 하기 (a 공정), (b 공정) 및 (c 공정)을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제4항에 기재된 화합물의 제조 방법.
    (a 공정) 화학식 IX로 표시되는 화합물과, 화학식 V 또는 화학식 VI로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 X 또는 XI로 표시되는 화합물을 수득하는 공정,
    [화학식 IX]
    Figure pct00167

    [화학식 V]
    Figure pct00168

    [화학식 VI]
    Figure pct00169

    [화학식 X]
    Figure pct00170

    [화학식 XI]
    Figure pct00171

    상기 화학식 IX, V, VI, X 및 XI에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기이고,
    R20은 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다.
    (b 공정) 화학식 X 또는 화학식 XI로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 탈보호하여, 화학식 XII 또는 XIII로 표시되는 화합물을 수득하는 공정,
    [화학식 XII]
    Figure pct00172

    [화학식 XIII]
    Figure pct00173

    (c 공정) 화학식 XII 또는 화학식 XIII로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 공정.
    [화학식 IV]
    Figure pct00174

    상기 화학식 IV에서,
    R10은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    Y는 에틸렌기 또는 비닐렌기이고,
    R은 수소 원자 또는 메틸기이고,
    n은 3 내지 5의 정수이다.
  23. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포유 동물에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는, 당해 포유 동물에서의 GLP-1 분비 촉진 방법.
  24. GLP-1 분비 촉진제를 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  25. 화학식 XV-1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
    [화학식 XV-1]

    상기 화학식 XV-1에서,
    R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이고, 보호기를 갖는 당 잔기도 포함된다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
    X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이다.
    단, 다음의 화합물을 제외한다.
    (1) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내는 화합물,
    (2) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 수산기를, R11, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물,
    (3) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 메톡시기를, R11, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내는 화합물,
    (4) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12 및 R14가 메톡시기를, R11 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내는 화합물,
    (5) R13이 G-O-기를, G가 말토실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물,
    (6) R11이 G-O-기를, G가 글루코실기 또는 말토실기를, R12, R13, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물, 및
    (7) R11이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 수산기 또는 메톡시기를, R13, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를 나타내는 화합물.
  26. 화학식 XVII-1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 염.
    [화학식 XVII-1]
    Figure pct00176

    상기 화학식 XVII-1에서,
    R11, R12, R13, R14 및 R15는, 그 중 적어도 1개가 G-O-기(여기서, G는 당 잔기이고, 보호기를 갖는 당 잔기도 포함된다)인 것 이외에는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬-카보닐옥시기 또는 G-O-기이고,
    X1은 단일 결합, 또는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 비닐렌기 또는 -CH=CH-CH2-이고,
    R19는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
    단, 다음의 화합물을 제외한다.
    (1) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기 또는 만노실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물,
    (2) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R11이 수산기를, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물,
    (3) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R12가 메톡시기를, R11, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 메틸렌기 또는 에틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물, 및
    (4) R13이 G-O-기를, G가 글루코실기를, R11, R12, R14 및 R15가 수소 원자를, X1이 에틸렌기를, R19가 수소 원자를 나타내는 화합물.
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