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KR20120125611A - 이종이량체 결합 단백질 및 이의 용도 - Google Patents

이종이량체 결합 단백질 및 이의 용도 Download PDF

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KR20120125611A
KR20120125611A KR1020127019837A KR20127019837A KR20120125611A KR 20120125611 A KR20120125611 A KR 20120125611A KR 1020127019837 A KR1020127019837 A KR 1020127019837A KR 20127019837 A KR20127019837 A KR 20127019837A KR 20120125611 A KR20120125611 A KR 20120125611A
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KR
South Korea
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region
polypeptide
single chain
domain
seq
Prior art date
Application number
KR1020127019837A
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Inventor
존 더블유. 블란켄쉽
필립 탄
Original Assignee
이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 기재내용은 면역글로불린 CH1 영역과 면역글로불린 경쇄 고정 영역(CL)의 천연의 이종이량체화를 통해 2개의 상이한 단일쇄 융합 폴리펩타이드들 사이에 형성된 폴리펩타이드 이종이량체를 제공한다. 폴리펩타이드 이종이량체는 하나 이상의 표적(예를 들면, 수용체)에 특이적으로 결합하는 2개 이상의 결합 도메인을 포함한다. 또한, 이종이량체의 쇄 둘다는 Fc 영역 부위를 추가로 포함한다. 본 기재내용은 또한 이러한 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하기 위한 핵산, 벡터, 숙주 세포 및 제조방법, 및 또한 T 세포 활성화를 지시하고, 고형 악성 암 성장을 억제하며, 자가면역 또는 염증 상태를 치료하는데 있어 이러한 폴리펩타이드 이종이량체를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

이종이량체 결합 단백질 및 이의 용도{HETERODIMER BINDING PROTEINS AND USES THEREOF}
관련 출원(들)의 전후 참조(들)
본원은 2009년 12월 29일자로 출원된, 미국 가특허출원 제61/290,840호, 및 2010년 7월 16일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/365,266호의 35 U.S.C. §1 19(e)하의 이익을 청구하며, 상기 특허원 각각은, 이의 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
서열 목록에 관한 서술
본원과 관련된 서열 목록은 서류 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되며, 이로써 참조로 명세서내에 포함된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일명은 910180_422PC_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 839 KB이며, 2010년 12월 29일자로 작성되었고, 본 명세서의 출원과 동시에 EFS-Web을 통해 전자 제출되어 있다.
배경
기술 분야
본 기재내용은 일반적으로 폴리펩타이드 이종이량체(heterodimer), 이의 조성물, 및 이러한 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하고 사용하기 위한 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체는 부분적으로 면역글로불린 CH1 영역과 면역글로불린 경쇄 고정 영역(CL) 사이의 천연의 이종이량체화(heterodimerization)를 통해 형성된다. 또한, 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체는 하나 이상의 표적에 특이적으로 결합하는 2개 이상의 결합 도메인을 포함한다. 또한, 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄(single chain) 폴리펩타이드 각각은 Fc 영역 부위(예를 들면, 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인)을 포함한다.
관련 분야의 설명
시그날 형질도입(signal transduction) 공정은 흔히 세포외 도메인, 막횡단(transmembrane) 도메인, 및 세포내 도메인을 갖는 수용체 단백질을 포함한다. 리간드 결합 동안에, 세포 표면 수용체 분자는 흔히 올리고머화되거나 다량체화되어(또한 "교차-결합"으로 언급된다) 시그날을 세포의 세포내 구획으로 효과적으로 전달한다. 수용체와 리간드 사이의 이러한 상호작용 또는 수용체의 후속적인 올리고머화(oligomerization) 또는 다량체화(multimerization)의 자극 또는 차단은 광범위한 질병에 대해 중요한 치료학적 영향을 갖는다.
수용체와 리간드 상호작용을 조절하는데 유용한 예시적인 분자는 항체 또는 항체로부터 기원한 분자를 포함한다. 예를 들면, 항체 또는 이의 유도체는 세포 표면 수용체에 결합하는 수용체 길항제로서 기능할 수 있으며 활성화 리간드의 결합 부위를 차단하거나 활성화에 필요한 수용체 이량체화 또는 다량체화를 방지함으로써 이를 불활성화시킨다. 특정의 다른 경우에, 항체 또는 이의 유도체는 다수의 막 수용체에 결합하고 이를 교차-결합하여, 천연 리간드의 기능을 모사함으로써 효능제로서 기능할 수 있다. 다른 예는 세포독성제 또는 면역 효과기 세포를 종양과 같은 표적 부위에 지시하는데 사용될 수 있는 이특이적인(bispecific) 항체 유도체이다.
이특이적인 항체는 2개의 분리되고 분명한 항원(또는 동일한 항원의 상이한 에피토프)에 동시 결합할 수 있는 항체-계 분자이다. 이특이적인 항체의 하나의 용도는 항체 의존성 세포의 세포독성(ADCC)에 의한 종양 세포의 사멸을 향상시키기 위해 세포독성 면역 효과기 세포를 재지시하는 것이었다. 이와 관련하여, 이특이적인 항체의 한가지 아암(arm)은 종양 세포의 항원에 결합하며, 다른 것은 효과기 세포 위에서 발현된 결정인자에 결합한다. 종양과 효과기 세포를 교차-결합시킴으로써, 이특이적인 항체는 효과기 세포를 종양 세포와 근접하게 가져올 수 있을 뿐 아니라 이들의 활성화를 동시에 개시(trigger)함으로써, 효과적인 종양 세포-사멸을 가져온다. 이특이적 항체는 또한 종양 조직내에서 화학- 또는 방사선치료제를 농축시켜 정상 조직에 대해 유해한 효과를 최소화시키기 위해 사용되어 왔다. 이러한 설정에서, 이특이적 항체의 하나의 아암은 파괴를 위해 표적화된 세포상에서 발현된 항체에 결합하며, 다른 아암은 화학치료 약물, 방사선동위원소, 또는 독소를 전달한다.
이특이적 항체의 일반적인 개발에 있어 주요 장애는 전임상과 임상 연구 둘다에 대해 충분한 품질 및 양의 물질을 생산하기 어렵다는 것이었다. 초기에, 이특이적 항체의 생산을 위한 주요 경로는 단일 세포내에서 특이성이 상이한 2개의 모 항체의 경쇄 둘다 및 중쇄 둘다의 공-발현(co-expression)에 의한 것이었다. 그러나, 바람직한 결합-적격성(binding-competent)인 이특이적인 항체는 부산물이며, 다른 생성물로부터의 정제는 매우 어렵다. 이특이적 항체 생산을 위한 다른 전통적인 방법은, 특이성이 상이한 2개의 항체 또는 이들의 단편의 화학적 접합이다. 그러나, 상기 방법은 또한 복잡하며, 화학적 변형 공정은 항체를 불활성화시킬 수 있거나 응집을 촉진할 수 있다. 바람직하지 않은 생성물로부터의 정제는 어려운 것으로 남아 있기 때문에, 이특이적 항체의 수득되는 낮은 수율 및 불량한 품질은 이 공정을 임상 개발에 요구되는 대규모 생산에 적합하지 않도록 한다.
최근에, 다양한 이종이량체화 기술을 사용하여 이특이적인 항체의 생산을 개선시켜왔다. 그러나, Jun/Fos 코일드-코일(coiled-coil)과 같은 단순한 이종이량체화 도메인의 scFv 도메인에 대한 융합은 동종이량체 및 이종이량체의 혼합물을 생성하여 리폴딩(refolding)에 의해 조립해야할 필요가 있다(참조: de Kruif and Logtenberg, J. Biol. Chem. 271 : 7630-4, 1996). scFv 단편의 전체 항체에 대한 융합은 또한 이량체화 장치로서 사용되었다(참조: Coloma and Morrison, Nat. Biotechnol. 15 : 159-63, 1997). 그러나, 이러한 융합은 고형 조직 침투능이 불량한 거대 분자를 생성한다. 2개의 scFv 단편을 함께 융합시키는 것이 또한 이특이적 단백질을 생성하기 위해 사용되어 왔다(예를 들면, 미국 메릴랜드주 베테스다 소재의 마이크로멧 인크(Micromet Inc.)에 의한 BITE® 항체, 미국 특허 제7,635,472호). 그러나, 이러한 단백질은 Fc 영역을 함유하지 않기 때문에, Fc 영역을 통한 이들의 활성의 조작을 허용하지 않는다. 또한, 이들 단백질은 작으므로(~55 kDa) 혈청속에서 반감기가 비교적 짧다.
지금까지, 면역글로불린 융합 기술은 상업적으로 가치있는 이종이량체 단백질 또는 이들을 제조하는 방법을 제공하지 않았다. 따라서, 대안적인 다중특이적인 이종이량체 단백질 및 또한 이를 생산하기 위한 효율적인 방법에 대해 당해 분야의 요구가 남아있다.
간단한 요약
본 기재내용은 면역글로불린 CH1 영역 및 면역글로불린 경쇄 고정 영역(CL)의 천연 이종이량체화를 통해 2개의 상이한 단일쇄 폴리펩타이드 사이에 형성된 폴리펩타이드 이종이량체를 제공한다. 본 기재내용은 또한 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하기 위한 핵산, 벡터, 숙주 세포 및 방법 및 또한, 지시된 T 세포 활성화에서와 같이 이러한 폴리펩타이드 이종이량체를 사용하거나, 고형 악성 암의 성장을 억제하거나, 자가면역 또는 염증 상태를 치료하거나, B-세포 관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 국면에서, 본 기재내용은 (a) 1 내지 4개의 표적에 특이적으로 결합하는 1 내지 4개의 결합 도메인, 힌지(hinge)(H-I), 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I), 및 Fc 영역 부위(FRP-I)을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I); 및 (b) 0 내지 4개의 표적에 특이적으로 결합하는 0 내지 4개의 결합 도메인, 힌지(H-II), 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II), 및 Fc 영역 부위(FRP-II)를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체를 제공하며; 여기서 (i) 면역글로불린 HD-I 및 면역글로불린 HD-II는 서로 우선적으로 연합하여 SCP-I 및 SCP-II로 구성된 폴리펩타이드 이종이량체를 형성하고,(1) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)은 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)은 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하거나, (2) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)은 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)은 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하며; (ii) SCP-I의 Fc 영역 부위 및 SCP-II의 Fc 영역 부위는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, 또는 이의 특정 조합물의 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인; IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgM, 또는 이의 특정 조합물의 1개 또는 2개의 면역글로불린 CH3 도메인; 또는 IgE, IgM, 또는 이의 특정 조합물의 면역글로불린 CH3 및 CH4 도메인을 포함하며, 단, 폴리펩타이드 이종이량체는 표적, 예를 들면, 적어도 2개의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 적어도 2개의 결합 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인은 단일쇄 Fv(scFv) 폴리펩타이드이다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 2개의 결합 도메인(BD1 및 BD2)을 포함한다. 하나의 양태에서, 2개의 결합 도메인(BD1 및 BD2)는 둘다 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I) 상에 존재하며, 여기서 HD-I 및 FRP-I는 BD1과 BD2 사이에 배치되어 있다. 또 다른 양태에서, 제1의 결합 도메인(BD1)은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I) 상에 존재하고 제2의 결합 도메인(BD2)은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-II) 상에 존재한다. 예를 들면, 제1의 결합 도메인(BD1)은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I)에 대해 아미노 말단일 수 있고, 제2의 결합 도메인(BD2)은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 아미노 말단일 수 있다. 대안적으로, 제1의 결합 도메인(BD1)은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I)에 대한 아미노 말단일 수 있고, 제2의 결합 도메인(BD2)은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 카복실 말단일 수 있다. 또한 대안적으로, 제1의 결합 도메인(BD1)은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I)에 대해 카복실 말단일 수 있고, 제2의 결합 도메인(BD2)은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 카복실 말단일 수 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 3개의 결합 도메인(BD1, BD2 및 BD3)을 포함한다. 하나의 양태에서, HD-I 및 FRP-I는 BD1과 BD2 사이에 배치되어 있으며, 제3의 결합 도메인(BD3)은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 아미노 말단이다. 대안적인 양태에서, HD-I 및 FRP-I는 BD1과 BD2 사이에 배치되어 있으며, 제3의 결합 도메인(BD3)은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 카복실 말단이다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 4개의 결합 도메인(BD1, BD2, BD3, 및 BD4)을 포함한다. 예를 들면, HD-I 및 FRP-I는 BD1과 BD2 사이에 배치될 수 있고, HD-II 및 FRP-II는 BD3과 BD4 사이에 배치될 수 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 5 내지 8개의 결합 도메인(예를 들면, 5, 6, 7 또는 8 결합 도메인)을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인 중 적어도 하나는 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD28, CD79b, 하이퍼IL-6, 모노IL-10, CD86, CD20, PSMA, CD19, HLA-DR, Ron, c-Met, CEACAM-6, LIGHT, GITRL, CD40, PDL1, PDL2, HVEM, LTBR, EGFR, EGFRvIII, ErbB2, ErbB3, ErbB4, IGF1R, EphA2, PDGFR, VEGFR1-4, 안지오포이에틴 2, CD64, CD32A, CD16, CD71, TNFR1, TNFR2, TWEAKR, TACI, BAFF-R, BCMA, FAS, CD32B, CD21, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD70, TNFα, IL-6, 하이퍼IL-6, IL-2, IL-1, IL-7, IL-8, IL-17A/C, IP- 10, IFNγ, IFNα, RANKL, FASL, TGFβ, IL10, IL17A/F, CSF2, IGF1, IGF2, BLyS/APRIL,, HGF, MSP, EGF(에피레굴린(epiregulin), 헤레굴린(herregulin), β-레굴린(β-regulin), 뉴레굴린(neuregulin) 포함), HIF-1α, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TNFα, Wnt, sHH, TGFβ, PDGF, TWEAK, EpCAM, CEA, PCTA-1, STEAP- 1, PSCA, ALCAM(CD166), EphA2, CD151, CA-125, MUC-1, MAGE-1, TROP2, CCR5, HER-3, HER-4, EGFR, CEA, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5b, MUC7, βhCG, 루이스(Lewis)-Y, 강글리오사이드 GD3, 9-0-아세틸-GD3, GM2, 글로보(Globo) H, 푸코실 GM1, 폴리 SA, GD2, 카보안하이드라제(Carboanhydrage) IX(MN/CA IX), CD44v6, 소닉 헷지혹(Sonic Hedgehog)(Shh), Wue-1, 혈장 세포 항원, (막-결합된) IgE, 흑색종 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(Melanoma Chondroitin Sulfate Proteoglycan: MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP, 메소텔린, A33 항원, 전립샘 줄기 세포 항원(PSCA), Ly-6; 데스모글레인 4, E-카드헤린 뉴오에피토프(cadherin neoepitope), 태아 아세틸콜린 수용체, CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커 및 무엘레리안 억제 물질(Muellerian Inhibitory Substance: MIS) 수용체 제II형, sTn(시알릴화된 Tn 항원; TAG-72), FAP(섬유모세포 활성화 항원), 엔도시알린, EGFRvIII, LG, SAS, CD63, IGF1R, CD151, TGFBR2, GHRHR, GHR, IL-6R, gpl30, TNFR2, OSMRβ, 팟체트(Patched)-1, 프리즐레드(Frizzled), 로보1(Robo1), CD80, CD81, CD86, OX40, CD40, CD137, LIFRβ, TLR7 또는 TLR9에 특이적으로 결합하거나, 이들의 길항제이다.
특정의 다른 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인 중 적어도 하나는 IL-10, HLA-G, HGF, IL-35, PD-1, BTLA, TNFR1, TNFR2, DR4, DR5, TWEAKR, 또는 FAS의 작용제(agonist)이다.
본원에 제공된 특정의 폴리펩타이드 이종이량체에서, 적어도 하나의 결합 도메인은 TCR 복합체 또는 이의 성분에 특이적으로 결합하며, 적어도 다른 결합 도메인은 PSMA, CD79b, CD19, HLA-DR, CD20, RON, c-Met, 또는 CEACAM-6에 특이적으로 결합한다.
본원에 제공된 특정의 다른 폴리펩타이드 이종이량체에서, 적어도 하나의 결합 도메인은 CD28에 특이적으로 결합하며, 적어도 하나의 다른 결합 도메인은 CD79b, 하이퍼IL-6, PDL2, 모노IL-10, CD86, LIGHT, GITRL, CD40, PDL1, HVEM, 또는 LTBR에 특이적으로 결합하거나, 이들의 길항제이다.
본원에 제공된 특정의 다른 폴리펩타이드 이종이량체에서, 적어도 하나의 결합 도메인은 CD28에 특이적으로 결합하고, 적어도 또 다른 결합 도메인은 IL-10, HLA-G, HGF, IL-35, PD-1, 또는 BTLA의 작용제이다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)은 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하고 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)은 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함한다. 하나의 양태에서, 제1의 CH1 영역은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1의 CL 영역은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이다. 또 다른 양태에서, 제1의 CH1 영역은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CL 영역은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이다.
제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)이 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하고 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)이 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하는 특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드는 제2의 CH1 영역을 추가로 포함하고 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 제2의 CL 영역을 추가로 포함하며, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CH1 영역 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CL 영역은 폴리펩타이드 이종이량체내에서 서로 연합한다. 예를 들면, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위은 제1의 CH1 영역과 제2의 CH1 영역 사이에 배치될 수 있으며, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위는 제1의 CL 영역과 제2의 CL 영역 사이에 배치될 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2의 CH1 영역 둘다는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단일 수 있으며, 제1 및 제2의 CL 영역 둘다는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단일 수 있다. 또한 대안적으로, 제1 및 제2의 CH1 영역 둘다는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단일 수 있으며, 제1 및 제2의 CL 영역 둘다는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단일 수 있다.
제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)이 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하고 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)이 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하는 특정의 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드는 제2의 CL 영역을 추가로 포함하며 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 제2의 CH1 영역을 추가로 포함하고, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CL 영역 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CH1 영역은 폴리펩타이드 이종이량체내에서 서로 연합한다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CH1 영역은 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고 제2의 CL 영역은 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이며; 제2의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CL 영역은 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제2의 CH1 영역은 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이다. 또 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CH1 영역은 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CL 영역은 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이며; 제2의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CL 영역은 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CH1 영역은 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이다. 또 여전히 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CH1 영역 및 제2의 CL 영역 둘다는 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1의 CH1 영역은 제2의 CL 영역에 대해 아미노 말단이며; 제2의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역 둘다는 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1의 CL 영역은 제2의 CH1 영역에 대해 아미노 말단이다. 여전히 또 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CH1 영역과 제2의 CL 영역 둘다는 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제2의 CL 영역은 제1의 CH1 영역에 대해 아미노 말단이며; 제2의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역 둘다는 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제2의 CH1 영역은 제1의 CL 영역에 대해 아미노 말단이다. 추가의 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CH1 영역과 제2의 CL 영역 둘다는 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CH1 영역은 제2의 CL 영역에 대해 아미노 말단이며; 제2의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역 둘다는 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CL 영역은 제2의 CH1 영역에 대해 아미노 말단이다. 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CH1 영역과 제2의 CL 영역 둘다는 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CL 영역은 제1의 CH1 영역에 대해 아미노 말단이며; 제2의 단일쇄 폴리펩타이드에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역은 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CH1 영역은 제1의 CL 영역에 대해 아미노 말단이다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)은 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)은 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함한다. 하나의 양태에서, 제1의 CL 영역은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대한 아미노 말단이고, 제1의 CH1 영역은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이다. 다른 양태에서, 제1의 CL 영역은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CH1 영역은 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이다. 여전히 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드는 제2의 CL 영역을 추가로 포함하고 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 제2의 CH1 영역을 포함하며, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CL 영역 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CH1 영역은 폴리펩타이드 이종이량체내에서 서로 연합한다. 예를 들면, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위는 제1의 CL 영역과 제2의 CL 영역 사이에 배치될 수 있으며, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위는 제1의 CH1 영역과 제2의 CH1 영역 사이에 배치된다. 대안적으로, 제1의 CL 영역과 제2의 CL 영역 둘다는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단일 수 있고, 제1의 CH1 영역과 제2의 CH1 영역 둘다는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단일 수 있다. 또한 대안적으로, 제1의 CL 영역과 제2의 CL 영역 둘다는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단일 수 있고, 제1의 CH1 영역과 제2의 CH1 영역 둘다는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단일 수 있다.
특정 양태에서, 제1의 CL 영역은 Cκ 영역이다. 다른 양태에서, 제1의 CL 영역은 Cλ 영역이다.
특정 양태에서, 제2의 CL 영역은 Cκ 영역이다. 다른 양태에서, 제2의 CL 영역은 Cλ 영역이다.
특정 양태에서, Cκ 영역은 야생형 인간 면역글로불린 Cκ 영역이다. 특정 양태에서, Cκ 영역은 야생형 인간 Cκ 영역의 하나 이상의 아미노산이 N29, N30, Q52, V55, T56, T56, S68, 또는 T70에서 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역이다. 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 치환은 Ala(A), Arg(R), Trp(W), Tyr(Y), Glu(E), Gln(Q), Lys(K), Asp(D), Met(M), Ser(S), 및 Phe(F) 중에서 선택될 수 있다.
특정 양태에서, CH1 영역은, 68번 위치에서 Val(V)이 Lys(K), Arg(R) 또는 His(H)으로 치환된 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 면역글로불린 CH1 영역이고, 여기서 Cκ 영역은, 29번 위치에서 Leu(L)가 Asp(D) 또는 Glu(E)에 의해 치환된 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역이다. 특정의 다른 양태에서, CH1 영역은, 68번 위치에서 Val(V)이 Asp(D) 또는 Glu(E)로 변경된 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 면역글로불린 CH1 영역이고, 여기서 Cκ 영역은, 29번 위치에서 Leu(L)이 Lys(K), Arg(R) 또는 His(H)로 변경된 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역이다.
특정 양태에서, Cλ 영역은 야생형 인간 면역글로불린 Cλ 영역이다.
특정 양태에서, 제1의 CH1 영역 또는 제2의 CH1 영역은 존재하는 경우 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역, 예를 들면, 야생형 인간 IgG1 CH1 영역이다.
특정 양태에서, 제1의 CH1 영역 또는 제2의 CH1 영역은 존재하는 경우 변경된 인간 면역글로불린 CH1 영역, 예를 들면, 야생형 인간 면역글로불린 CL 영역과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역의 시스테인이 결실되거나 치환된 변경된 인간 면역글로불린 CH1 영역이다.
특정 양태에서, Cκ 영역은, 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역, 예를 들면, 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 인간 Cκ 영역의 시스테인 잔기가 결실되거나 치환된, 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역이다.
특정 양태에서, Cλ 영역은 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 인간 Cλ 영역의 시스테인 잔기가 결실되거나 치환된, 변경된 인간 면역글로불린 Cλ 영역이다.
특정 양태에서, 제1의 CH1 영역 및 제2의 CH1 영역은 존재하는 경우 서열 번호 114, 844 또는 845를 포함하는 폴리펩타이드이다.
특정 양태에서, Cκ 영역은 존재하는 경우 서열 번호 141 내지 178, 202, 및 838 내지 843을 포함하는 펩타이드 중 어느 하나로부터 선택된다.
특정 양태에서, Cλ 영역은 존재할 경우 서열 번호 140을 포함하는 폴리펩타이드이다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II) 각각은 면역글로불린 CH2 도메인, 예를 들면, IgG1 CH2 도메인 또는 IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, 또는 IgD CH2 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)는 각각 면역글로불린 CH3 도메인, 예를 들면, IgG1 CH3 도메인 또는 IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM CH3 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II) 각각은 면역글로불린 CH2 도메인 및 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하며, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, 또는 IgD CH2 및 CH3 도메인이다.
Fc 영역 부위가 면역글로불린 이종이량체화 도메인(예를 들면, CH1 도메인 또는 Cκ 도메인)에 대해 바로 아미노 말단인 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하는 일부 양태에서, 면역글로불린 CH3 도메인은 단일쇄 폴리펩타이드내에서 서열 번호 846, 847, 848, 또는 849를 포함하는 펩타이드를 통해 면역글로불린 CH3 도메인에 대해 바로 카복실 말단인 CH1 도메인에 연결되고; 면역글로불린 CH3 도메인은 다른 단일쇄 폴리펩타이드내에서 서열 번호 846, 850, 951, 또는 852를 포함하는 펩타이드를 통해 면역글로불린 CH3 도메인에 대해 바로 카복실 말단인 Cκ 도메인에 연결된다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)는 IgM 또는 IgE CH3 및 CH4 도메인을 포함한다.
Fc 영역 부위가 면역글로불린 CH2 도메인을 포함하는 특정 양태에서, CH2 도메인은 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH2 도메인일 수 있다. 예시적인 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH2 도메인은 (a) 297번 위치에서 아미노산 치환 및 234 내지 238번 위치에서 적어도 하나의 추가의 치환 또는 결실; (b) 234 내지 238번 위치에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이 및 253, 310, 318, 320, 322, 또는 331번 위치에서 적어도 하나의 치환; 또는 (c) 297번 위치의 아스파라긴에서 아미노산 치환, 234 내지 238번 위치에서 하나 이상의 치환 또는 결실, 및 253, 310, 318, 320, 322, 또는 331번 위치에서 적어도 하나의 치환을 포함하는 것들을 포함한다. 또 다른 예시적인 CH2 도메인은 L234, L235, G237, E318, K320 및 K322 위치에서 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인이다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366W를 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 Y407A 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이다. 특정의 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366Y 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 Y407T 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이다. 특정의 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366W 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이다. 특정의 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 Y407A 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366W 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이다. 특정의 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 Y407T 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366Y 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이다. 특정의 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366S, L368A 및 Y407W 치환들을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인은 T366W 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이다.
특정 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 둘다의 힌지(hinge)는 면역글로불린 힌지 영역, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, 또는 IgE 힌지이다. 특정 양태에서, 면역글로불린 힌지는 야생형 면역글로불린 힌지이다. 특정의 다른 양태에서, 면역글로불린 힌지는 서열 번호 232, 234, 240, 664 내지 673, 675 및 676 중에서 선택된 변경된 면역글로불린 힌지이다.
특정 양태에서, 힌지 영역은 (a) Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단에 존재하거나, (b) 결합 도메인과 면역글로불린 이종이량체화 도메인 사이에 배치되어 있거나, (c) 면역글로불린 이종이량체화 도메인과 Fc 영역 부위 사이에 배치되어 있거나, (d) 제1의 또는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 아미노 말단에 존재하거나, (e) Fc 영역 부위와 결합 도메인의 사이에 배치되어 있거나, 또는 (f) 제1의 또는 제2의 폴리펩타이드의 카복실 말단에 존재한다.
특정 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 힌지 중 적어도 하나는 C-유형 렉틴 힌지 영역, 예를 들면, NKg2A 또는 NKg2D 펩타이드, 또는 이의 유도체이다.
특정 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 힌지는 동일하다. 특정의 다른 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 힌지는 상이하다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드는 TCR 복합체 또는 이의 성분에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 CD19, CD79b, HLA-DR 또는 CD20에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드는 CD28에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 (a) CD79b, 하이퍼IL-6, 또는 CD86에 특이적으로 결합하거나 또는 (b) PDL 엑토도메인(ectodomain) 또는 모노IL-10을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드는 c-Met에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 RON에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 서열 번호 2 및 4, 서열 번호 6 및 8, 서열 번호 10 및 12, 서열 번호 14 및 16, 서열 번호 18 및 20, 서열 번호 20 및 22, 서열 번호 20 및 24, 서열 번호 30 및 32, 서열 번호 29 및 31, 서열 번호 29 및 32, 서열 번호 30 및 72, 서열 번호 53 및 72, 서열 번호 54 및 72, 서열 번호 55 및 72, 서열 번호 70 및 72, 서열 번호 71 및 72, 서열 번호 63 및 56, 서열 번호 64 및 57, 서열 번호 65 및 60, 서열 번호 66 및 58, 서열 번호 67 및 59, 서열 번호 68 및 61, 서열 번호 69 및 62, 서열 번호 54 및 811, 서열 번호 54 및 812, 서열 번호 54 및 813, 서열 번호 814 및 818, 서열 번호 815 및 818, 서열 번호 816 및 818, 서열 번호 817 및 818, 서열 번호 814 및 820, 서열 번호 814 및 821, 서열 번호 54 및 819, 서열 번호 814 및 826, 서열 번호 814 및 822, 서열 번호 814 및 823, 서열 번호 814 및 824, 서열 번호 859 및 862, 서열 번호 860 및 863, 서열 번호 861 및 864, 서열 번호 874 및 825, 서열 번호 875 및 879, 서열 번호 876 및 880, 서열 번호 877 및 881, 또는 서열 번호 878 및 882를 포함한다.
다른 국면에서, 본 기재내용은 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 국면에서, 본 기재내용은 제1의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제1의 폴리뉴클레오타이드 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제2의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체를 발현할 수 있는 발현 벡터를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 기재내용은 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 기재내용은 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체의 제1 및 제2의 폴리펩타이드 각각을 발현할 수 있는 제1 및 제2 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 기재내용은 (a) 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에서 본원에 제공된 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 (b) 배양물로부터 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드로부터 형성된 이종이량체를 임의로 분리하거나 정제하는 단계를 포함하여, 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 기재내용은 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, 또는 이의 조합물에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, 및 상이한 표적, 예를 들면, 종양-특이적인 항원 또는 T 세포 활성화가 요구되는 부위 또는 세포에서 선택한 다른 항원에 특이적으로 결합하는 제2의 결합 도메인을 포함하는 유효량의 폴리펩타이드 이종이량체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, T 세포 활성화를 지시하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 기재내용은 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, c-Met, RON, 또는 이의 조합물에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는 유효량의 폴리펩타이드 이종이량체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 성장, 전이, 또는 악성 암의 전이성 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 화학치료제 또는 이온화 방사선(ionizing radiation)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 국면에서, 본 기재내용은 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, 또는 CD28에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는 유효량의 폴리펩타이드 이종이량체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 자가면역 또는 염증 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 기재내용은 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 또는 CD3ε에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, 및 CD19, CD20, CD79b 또는 HLA-DR에 특이적으로 결합하는 제2의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, B-세포 관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체를 사용하는 방법은 제2의 활성제, 예를 들면, 제2의 폴리펩타이드 이종이량체, 모노클로날 항체, 또는 면역글로불린-기원한 융합 단백질을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
도 1은 2가의 항-CD28 폴리펩타이드 이종이량체 X0172(좌측) 및 X0172의 SDS-PAGE 분석(우측)의 개략도이다. "NR"은 "비-환원됨"을 나타내고 "Red"는 "환원됨"을 나타낸다.
도 2는, 1가(X0124) 및 2가(X0172)의 항-CD28 폴리펩타이드 이종이량체 둘다가 항-CD28 scFv(2E12 scFv)와 비교하여 정제된 인간 T 세포를 자극하는데 있어서 PMA의 차선 농도로 상승작용하지만 2가의 항-CD28 SMIP 단백질(2E12 SMIP)보다 미만으로 상승작용함을 나타낸다.
도 3은 2가의 폴리펩타이드 이종이량체 X0172가 2E12 scFv 및 1가의 폴리펩타이드 이종이량체 X0124보다 CD4+ T 세포에 더 잘 결합함을 나타낸다.
도 4는 비-환원된(NR) 및 환원된(Red) 조건하에서 폴리펩타이드 이종이량체 X0251, X0252 및 X0253의 양이온 교환 크로마토그래피(좌측) 및 동일한 폴리펩타이드 이종이량체의 SDS-PAGE 전기영동 분석을 나타낸다.
도 5는 이종이량체가 우세한 종임을 입증하는, 폴리펩타이드 이종이량체 X0252의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 비-환원(NR) 및 환원(Red) 조건하에서 폴리펩타이드 이종이량체 X0283 및 X0284의 SDS-PAGE 전기영동 분석 및 폴리펩타이드 이종이량체 X0283의 양이온 교환 크로마토그래피 분석을 나타낸다.
도 7은 BIACORE® 분석에 의해 시험된 것으로서 폴리펩타이드 이종이량체 X0283에 의한 CD86에 대한 직접 결합과, 시간에 대해 플롯팅된 반응 단위(Ru)(좌측) 및 X0283의 개략도를 나타낸다.
도 8a 및 8b는 MDA-MB-453 세포(A) 및 분리된 T 세포(B)에 대한 이특이적인 항-RON 및 항-CD3 작제물(폴리펩타이드 이종이량체 S0268 및 스코르피온(Scorpion) 단백질 S0266)의 결합을 나타낸다.
도 9a 및 9b는 항-CD19 및 항-CD3 결합 도메인(TSC020)을 갖거나 항-CD20 및 항-CD3 결합 도메인(TSC021)을 갖는 이특이적인 이종이량체에 의한 (A) Rec1(CD19+, CD20+) 세포 또는 (B) 저켓(Jurkat)(CD3+) 세포에 대한 결합의 특이성을 나타낸다.
도 10a 내지 10d는 (a 및 b) 다우디(Daudi)(CD19+) 세포 또는 (c 및 d) MDA-MB-453(CD19-) 세포를 사용한 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 TSC054, TSC078, TSC079, 및 bscl9x3(TSC036)에 대한 반응시 CD4+ 및 CD8+ T-세포의 증식을 나타낸다.
도 11a 및 11b는 (a) 다우디(RON-, CD19+) 세포 또는 (b) BxPC-3(RON+, CD19 ) 세포를 사용한 크롬 (51Cr) 방출 검정에 있어서 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 TSC054, TSC078, TSC079, 및 S0268에 의해 유도된 T-세포 지시된 세포독성을 나타낸다.
도 12는 0.1 pM 내지 10000 pM의 농도에서 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 TSC 165, TSC 166, TSC 167, TSC168 및 TSC1OO을 사용하여 CD19+ 세포주(다우디)에 의해 유도된 표적-의존성 T-세포 증식을 나타낸다.
도 13은 0.001 pM 내지 1000 pM의 농도에서 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 TSC127 및 TS 165와 bscl9x3 BiTE를 사용한 CD19+ 세포주(다우디)에 의해 유도된 표적-의존성 T-세포 증식을 나타낸다.
도 14는 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 TSC1OO, TSC165, TC166, TSC167, 및 TSC168을 사용하여 CD19+ 세포주(다우디)에서 표적-의존성 재지시된 T-세포 세포독성을 나타낸다.
상세한 설명
본 기재내용은 면역글로불린 CH1 영역 및 면역글로불린 경쇄 고정 영역(CL)의 천연적인 이종이량체화를 통한 2개의 단일쇄 폴리펩타이드 사이에 형성된 폴리펩타이드 이종이량체를 제공한다. 폴리펩타이드 이종이량체는 하나 이상의 표적(예를 들면, 항원, 수용체 또는 리간드)에 특이적으로 결합하는 2개 이상의 결합 도메인을 갖는다. 또한, 이종이량체의 2개의 쇄는 각각 Fc 영역 부위(예를 들면, 면역글로불린 CH2 및/또는 CH3 도메인)을 추가로 포함한다. 본 기재내용은 또한 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하기 위한 핵산, 벡터, 숙주 세포 및 방법을 제공한다.
본원에 기술된 이종이량체화 기술은 다음 장점들 중의 하나 이상을 갖는다: (1) 이량체는 면역글로불린 CH1 영역 및 면역글로불린 CL 영역의 천연의 이종이량체화를 통해 형성되므로 폴리펩타이드 이종이량체의 최소의 면역원성에 대한 가능성; (2) 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 효율적인 생산 및 정제가 실시예에서 나타낸 바와 같이, 2개의 상이한 단일쇄 폴리펩타이드를 공-발현시킴에 의해 가능한 것; (3) 돌연변이유발에 의해 상향 또는 하향 조절될 수 있는, Fc 효과기 기능(예를 들면, CDC, ADCC, ADCP)을 중재하는 능력, 및 본 기재내용에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 각각의 쇄가 Fc 영역 부위(예를 들면, 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인)를 가지므로 보다 긴 혈청 반감기; 및 (4) 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체가 고형 악성암 내로와 같이 보다 우수한 조직 침투를 허용할 수 있는, 항체 분자보다 전형적으로 더 작은 크기를 갖는 것.
본원에서 제공된 폴리펩타이드 이종이량체는 표적 세포에 대해 치료제 또는 면역 효과기 세포를 지시하는데 유용하다. 예를 들면, 특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 TCR 복합체 또는 이의 성분(예를 들면, TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε)에 특이적으로 결합하는 결합 도메인 및 제2의 상이한 표적, 예를 들면, 종양학 표적(예를 들면, c-Met, RON, CEACAM-6, 및 PSMA) 또는 B-세포 표적(예를 들면, CD19, CD79b, HLA-DR 및 CD20)에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인을 포함할 수 있다. 제2의 상이한 표적에 대해 특이적인 결합 도메인은 TCR 복합체 또는 이의 성분, 예를 들면, CD3에 대한 결합 도메인의 친화성보다 이의 표적에 대해 더 높은 친화성을 가질 수 있다. 이러한 폴리펩타이드 이종이량체는 바람직하게는 종양학 표적 또는 B-세포 표적에 처음에 결합할 것이며 후속적으로 종양학 표적 또는 B-세포 표적을 발현하는 종양 또는 암 세포에 T 세포를 보충하므로 악성 암(B-세포 암 포함)의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용하다. 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체의 추가의 용도는 지시된 T 세포 활성화 및 자가면역 또는 염증 상태의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 단락 주제는 단지 구조화 목적을 위한 것이며 기술된 주요 내용을 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다. 특허, 특허출원, 문헌, 교재, 및 논문을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 본원에 인용된 모든 서류, 또는 서류들의 일부는 특정 목적을 위해 이의 전체를 참조로 표현하여 본원에 포함한다. 포함된 서류들 또는 서류들의 일부 중 하나 이상이 본원에서 이러한 용어의 정의에 모순되는 용어를 정의하는 경우에도, 본원에 나타난 정의가 조절한다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 퍼센트 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위 내에서 임의의 정수의 값 및, 경우에 따라, 이의 분수(예를 들면, 정수의 1/10 및 1/100)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, "약"은 달리 나타내지 않는 한, 나타낸 범위, 값, 순서, 또는 구조의 ± 20%를 의미한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 단수 하나("a" 및 "an")는 이의 내용에 의해 달리 나타내거나 인용하지 않은 한 열거한 성분들 중의 "하나 이상"을 말한다. 대안(예를 들면, "또는")의 사용은 대안들 중의 하나, 둘다, 또는 이의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "포함하다" 및 "함유하다"는 동의어로 사용된다. 또한, 본원에 기술된 구조 및 치환체(예를 들면, 도메인, 영역, 힌지 및 링커)의 각종 조합으로부터 기원한 개개의 단일쇄 폴리펩타이드 또는 이종이량체는, 각각의 단일쇄 폴리펩타이드 또는 이종이량체가 개별적으로 설정되어 있는 경우와 동일한 정도로 본원에 의해 기재되어 있다. 따라서, 개개의 단일쇄 폴리펩타이드 또는 이종이량체를 형성하기 위한 특별한 성분들의 선택은 본 기재내용의 영역내에 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 단백질은, 단백질의 다른 부위(예를 들면, 아미노- 또는 카복시-말단에서 또는 2개의 도메인 사이에서의 아미노산)가 함께 단백질의 길이의 최대 20%(예를 들면, 15%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%)에 기여하고 각종 도메인의 활성(예를 들면, 결합 도메인의 표적 결합 친화성, Fc 영역 부위의 활성, 및 이종이량체화를 촉진하는 면역글로불린 이종이량체화 도메인의 능력)에 실질적으로 영향을 미치지 않는(즉, 50% 이상, 예를 들면, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이상까지 활성을 감소시키지 않는) 경우, 수개의 도메인(예를 들면, 표적, 힌지, 면역글로불린 이종이량체 도메인, 및 Fc 영역 부위에 특이적으로 결합하는 결합 도메인)으로 "필수적으로 이루어져 있다". 특정 양태에서, 단백질(예를 들어, 단일쇄 폴리펩타이드)은 단백질의 아미노- 및/또는 카복시-말단에서 및/또는 2개의 상이한 도메인 사이(예를 들면, 결합 도메인과 면역글로불린 이종이량체화 도메인의 사이, 면역글로불린 이종이량체화 도메인과 힌지의 사이, 및/또는 힌지와 Fc 영역 부위의 사이)에서 연결 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "폴리펩타이드 이종이량체" 또는 "이종이량체"는 2개의 상이한 단일쇄 폴리펩타이드로부터 형성된 이량체를 말한다. 상기 용어는 4개의 단일쇄 폴리펩타이드(즉, 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄)로부터 형성된 항체를 포함하지 않는다. "이량체"는 공유결합(예를 들면, 이황화물 결합) 및 다른 상호작용(예를 들면, 정전기적 상호작용, 염 브릿지(salt bridge), 수소 결합, 및 소수성 상호작용)을 포함하는 분자간 힘의 하나 이상의 형태를 통해 서로 연합된 2개의 소단위로 이루어진 생물학적 실체를 말하며, 적절한 조건(예를 들면, 생리학적 조건하에서, 재조합체 단백질을 발현시키고/시키거나, 정제하고/하거나 저장하는데 적합한 수용액 속에서, 또는 비-변성 및/또는 비-환원 전기영동을 위한 조건)하에서 안정하다.
"단일쇄 폴리펩타이드"는 공유결합된 아미노산의 단일의, 직쇄 및 연속 정렬이다. 이는 비-선형 양식, 예를 들면, 쇄간 이황화물 결합(예를 들면, 경쇄가 이황화물 결합을 통해 중쇄와 연결되는 반 면역글로불린 분자)을 통해 함께 연결된 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하지 않는다. 특정 양태에서, 단일쇄 폴리펩타이드는 하나 이상의 쇄간 이황화물 결합을 가지거나 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "면역글로불린 이종이량체화 도메인"은 다른 단일쇄 폴리펩타이드의 상이한 면역글로불린 도메인과 우선적으로 상호작용하거나 연합하는 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 도메인을 말하며, 여기서 상이한 이종이량체화 도메인의 상호작용은 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 이종이량체화(즉, 2개의 상이한 단일쇄 폴리펩타이드 사이에 이량체의 형성, 이는 또한 "이종이량체"로 언급된다)에 실질적으로 기여하거나 또는 이를 효율적으로 촉진한다. 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 이종이량체화 도메인(HD-I) 및/또는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 이종이량체화 도메인(HD-II)의 부재하에서 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 사이의 이량체화에 있어서 통계적으로 유의적인 감소가 존재하는 경우, 이종이량체화 도메인 사이의 상호작용(들)은 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 이량체화에 "실질적으로 기여하거나 효과적으로 촉진한다". 특정 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 공-발현된 경우, 적어도 60%, 적어도 약 60% 내지 약 70%, 적어도 약 70% 내지 약 80%, 적어도 약 80% 내지 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%, 및 적어도 약 90% 내지 약 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 서로 이종이량체를 형성한다. 본 기재내용의 대표적인 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 본원에 제공된 것으로서, 면역글로불린 CH1 영역, 면역글로불린 CL 영역(예를 들면, Cκ 또는 Cλ 동형), 또는 이의 유도체, 예를 들면, 야생형 면역글로불린 CH1 및 CL 영역 및 변경된(또는 돌연변이된) 면역글로불린 CH1 및 CL 영역을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "결합 도메인" 또는 "결합 영역"은 표적(예를 들면, CD3, TCR, CD28, c-Met, RON)을 특이적으로 인식하여 이에 결합하는 능력을 지닌 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드, 또는 펩타이드를 말한다. 결합 도메인은 생물학적 분자 또는 목적한 다른 표적에 대한 임의의 천연적으로 존재하는, 합성의, 반-합성의, 또는 재조합적으로 생산된 결합 파트너를 포함한다. 예시적인 결합 도메인은 단일쇄 항체 가변 영역(예를 들면, 도메인 항체, sFv, scFv, Fab), 수용체 엑토도메인(예를 들면, c-Met, RON), 또는 리간드(예를 들면, 사이토카인, 케모카인)을 포함한다. 웨스턴 블롯(Western blot), ELISA 및 비아코어(Biacore) 분석을 포함하는, 특수 표적에 특이적으로 결합하는 본 기재내용의 결합 도메인을 확인하기 위한 각종 검정이 공지되어 있다.
결합 도메인 및 이의 융합 단백질은, 표적에 대해 105M- 1이상인 Ka(즉, 1/M의 단위를 갖는 특수 결합 상호작용의 평형 결합 상수) 또는 친화성으로 표적과 결합하지만, 시험 시료내 존재하는 다른 성분들과는 유의적으로 결합하지 않는 경우 표적에 "특이적으로 결합한다". 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)은 "고 친화성" 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질) 및 "저 친화성" 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)로 분류될 수 있다. "고 친화성" 결합 도메인은, Ka가 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 적어도 1012 M-1, 또는 적어도 1013 M-1인 결합 도메인을 말한다. "저 친화성" 결합 도메인은, Ka가 107 M-1 이하, 106 M-1이하, 105 M-1 이하인 결합 도메인을 말한다. 대안적으로, 친화성은 M 단위의 특수 결합 상호작용의 평형 해리 상수(IQ)(예를 들면, 10-5 M 내지 10-13 M)로 정의할 수 있다. 본 기재내용에 따른 결합 도메인 폴리펩타이드 및 단일쇄 폴리펩타이드의 친화성은 통상의 기술(참조: 예를 들면, Scatchard et al.(1949) Ann. N.Y. Acad. Sci. 51 :660; 및 미국 특허 제5,283,173호, 제5,468,614호, 또는 등가물)을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다.
"T 세포 수용체"(TCR)는 CD3와 함께, 일반적으로 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된 항원을 인식하는데 관여하는 T 세포의 표면에서 발견된 분자이다. 이는 대부분의 T 세포에서 고 가변성 α 및 β쇄의 이항화물-연결된 이종이량체로 이루어진다. 다른 T 세포에서, 가변성 γ 및 δ 쇄로 제조된 대안의 수용체가 발현된다. TCR의 각각의 쇄는 면역글로불린 상과의 구성원이며 하나의 N-말단 면역글로불린 가변 도메인, 하나의 면역글로불린 고정 도메인, 막관통 영역, 및 C-말단 끝에 짧은 세포질성 꼬리를 소유한다[참조: Abbas 및 Lichtman, Cellular and Molecular Immunology(5th Ed.), Editor: Saunders, Philadelphia, 2003; Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 4th Ed., Current Biology Publications, pl48, 149, and 172, 1999]. 본 기재내용에 사용된 것으로서 TCR은 인간, 마우스, 랫트 또는 다른 포유동물을 포함하는 각종의 동물 종으로부터 기원할 수 있다.
"CD3"은 본 분야에서 6개 쇄의 다중-단백질 복합체로 공지되어 있다(참조: Abbas and Lichtman, 2003; Janeway et al., p. 172 및 178, 1999). 포유동물에서, 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, 및 CD3ζ 쇄의 동종 이합체를 포함한다. CD3γ, CD3δ, 및 CD3ε 쇄는 단일의 면역글로불린 도메인을 포함하는 면역글로불린 상과(superfamily)의 고도로 관련된 세포 표면 단백질이다. CD3γ, CD3δ, 및 CD3ε 쇄의 막관통 영역은 음으로 하전되며, 이는, 이들 쇄가 양으로 하전된 T 세포 수용체 쇄와 연합하도록 하는 특성이다. CD3γ, CD3δ, 및 CD3ε 쇄의 세포간 테일 각각은 면역수용체 타이로신-계 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 단일의 보존된 모티프를 함유하는 반면, 각각의 CD3ζ 쇄는 3개를 갖는다. ITAM은 TCR 복합체의 시그날링 능력에 중요한 것으로 여겨진다. 본 기재내용에 사용된 것으로서 CD3은 인간, 마우스, 랫트, 또는 다른 포유동물을 포함하는 각종 동물 종으로부터 기원할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "TCR 복합체"는 CD3과 TCR의 연합에 의해 형성된 복합체를 말한다. 예를 들면, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄, TCRα 쇄, 및 TCRβ 쇄의 동종이량체로 구성될 수 있다. 대안적으로, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄, TCRγ 쇄, 및 TCRδ 쇄의 동종이량체로 구성될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "TCR 복합체의 성분"은 TCR 쇄(즉, TCRα, TCRβ, TCRγ 또는 TCRδ), CD3 쇄(즉, CD3γ, CD3δ, CD3ε 또는 CD3ζ, 또는 2개 이상의 TCR 쇄 또는 CD3 쇄에 의해 형성된 복합체(예를 들면, TCRα 및 TCRβ의 복합체, TCRγ 및 TCRδ의 복합체, CD3ε 및 CD3δ의 복합체, CD3γ 및 CD3ε의 복합체, 또는 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 2개의 CD3ε 쇄의 소-TCR 복합체)를 말한다.
항체 기술 분야의 숙련가에 의해 이해된 용어들은 본원에서 상이하게 표현하여 정의하지 않는 한, 본 분야에서 획득한 의미를 각각 제공한다. 항체는 가변 영역, 힌지 영역, 및 고정 도메인을 갖는 것으로 알려져 있다. 면역글로불린 구조 및 기능은 예를 들면, 문헌[참조: Harlow et ah, Eds., Antibodies: A Laboratory Manual, Chapter 14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1988]을 참조한다.
예를 들면, 용어 "VL" 및 "VH"는 항체 경쇄 및 중쇄 각각으로부터의 가변 결합 영역을 말한다. 가변 결합 영역은 "상보성 결정 영역"(CDR) 및 "골격 영역"(FR)으로 공지된, 별개의, 잘 정의된 소-영역으로 구성된다. 용어 "CL"은 "면역글로불린 경쇄 고정 영역" 또는 "경쇄 고정 영역", 즉 항체 경 중쇄로부터의 고정 영역을 말한다. 용어 "CH"는 "면역글로불린 중쇄 고정 영역" 또는 "중쇄 고정 영역"을 말하며, 이는 항체 동형에 따라 CH1, CH2, 및 CH3(IgA, IgD, IgG), 또는 CH1, CH2, CH3, 및 CH4 도메인(IgE, IgM)으로 추가로 나누어질 수 있다. "Fab"(단편 항원 결합)은 항원에 결합하는 항체의 일부이며 쇄간 이황화물 결합을 통해 경쇄에 연결된 중쇄의 CH1 및 가변 영역을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "Fc 영역 고정 도메인 부위" 또는 "Fc 영역 부위"는 항체로부터의 Fc 단편("단편 고정화가능한" 영역 또는 Fc 영역)을 말하며, 이는 하나 이상의 고정 도메인, 예를 들면, CH2, CH3, CH4, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 기본적으로, Fc 영역은 면역글로불린의 효과기 기능, 예를 들면, ADCC(항체-의존성 세포-매개된 세포독성), ADCP(항체-의존성 세포 포식작용), CDC(상보체-의존성 세포독성) 및 상보체 고정, Fc 수용체(예를 들면, CD16, CD32, FcRn)에 대한 결합, Fc 영역을 결여한 폴리펩타이드와 비교하여 생체내 보다 큰 반감기, 단백질 A 결합, 및 아마도 심지어 태반 전달[참조: Capon et al., Nature, 337:525(1989)]에 관여한다.
또한, 항체는 Fab 영역과 Fc 영역 사이에 전형적으로 위치하는 힌지 서열을 갖는다(그러나 힌지의 보다 낮은 단면은 Fc 영역의 아미노-말단 부위를 포함할 수 있다). 기본적으로, 면역글로불린 힌지는 고정가능한 스페이서(spacer)로 작용하여 Fab 부위가 공간에서 자유로이 이동하도록 한다. 고정 영역과는 대조적으로, 힌지는 구조적으로 다양하며, 면역글로불린 부류 사이에서 및 심지어 소부류중에서 서열 및 길이 둘다에 있어 변한다. 예를 들면, 인간 IgG1 힌지 영역은 자유로이 굴곡가능하며, 이는, Fab 단편이 이들의 대칭 축에 대해 회전하고 2개의 중쇄간 이황화물 브릿지중 첫번째에서 중심에 위치한 공간내에서 이동하도록 한다. 비교시, 인간 IgG2 힌지는 비교적 짧으며 4개의 중쇄간 이황화물 브릿지에 의해 안정화된 엄격한 폴리-프롤린 이중 나선을 함유하며, 이는 굴곡능을 제한한다. 인간 IgG3 힌지는 다른 소부류와는 이의 독특하게 연장된 힌지 영역(IgG1 힌지와 같이 약 4배 긴)에 의해 다른 소부류와는 상이하며, 62개의 아미노산(21개 프롤린 및 11개의 시스테인 포함)을 함유하며 비굴곡성 폴리-프롤린 이중 나선을 형성하고 보다 큰 굴곡능을 제공하는데, 이는 Fab 단편이 Fc 단편과는 비교적 멀리 떨어져 있기 때문이다. 인간 IgG4 힌지는 IgG1보다 더 짧지만 IgG2와 동일한 길이를 가지고, 이의 굴곡능은 IgG1와 IgG2 사이의 중간이다.
결정학적 연구에 따르면, IgG 힌지 도메인은 기능적으로 및 구조적으로 3개 영역: 상부, 코어 또는 중간, 및 하부 힌지 영역으로 세분될 수 있다[참조: Shin et al., Immunological Reviews 130:87(1992)]. 예시적인 상부 힌지 영역은 IgG1에서 발견된 EPKSCDKTHT(서열 번호 227), IgG2에서 발견된 ERKCCVE(서열 번호 211), IgG3에서 발견된 ELKTPLGDTT HT(서열 번호 245) 또는 EPKSCDTPPP(서열 번호 246), 및 IgG4에서 발견된 ESKYGPP(서열 번호 247)를 포함한다. 예시적인 중간 또는 코어 힌지 영역은 IgG1 및 IgG2에서 발견된 CPPCP(서열 번호 228), IgG3에서 발견된 CPRCP(서열 번호 248), 및 IgG4에서 발견된 CPSCP(서열 번호 249)를 포함한다. IgG1, IgG2, 및 IgG4 항체 각각이 단일의 상부 및 중간 힌지를 갖는 것으로 여겨지지만, IgG3은 4개의 직렬구조(in tandem)를 가지는데 - 1개는 ELKTPLGDTTHTCPRCP(서열 번호 250)이고 3개는 EPKSCDTPPP CPRCP(서열 번호 251)이다.
IgA 및 IgD 항체는 IgG-유사 코어 영역을 결여한 것으로 여겨지며, IgD는 직열 구조의 2개의 상부 힌지 영역(참조: 서열 번호 222 및 252)을 갖는 것으로 여겨진다. IgA1 및 IgA2 항체에서 발견된 예시적인 야생형 상부 힌지 영역은 서열 번호 215 및 216으로 설정되어 있다.
대조적으로, IgE 및 IgM 항체는 전형적인 힌지 영역을 결여하고 있으며 대신 힌지-유사 특성을 갖는 CH2 도메인을 갖는다. IgE 및 IgM의 예시적인 야생형 CH2 상부 힌지-유사 서열은 서열 번호 253(VCSRDFTPPTVKILQSSSDGGGHFPPTIQLLCLVSGYTPGTINITWLEDG QVMDVDLSTASTTQEGELASTQSELTLSQKHWLSDRTYTCQVTYQGHTFEDSTKKCA) 및 서열 번호 254(VIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLIC QATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTI KESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVP) 각각으로 설정된다.
본원에 사용된 바와 같은, "힌지 영역" 또는 "힌지"는 (a) 면역글로불린 힌지 영역(예를 들면, 상부 및 코어 영역으로 구성됨) 또는 이의 기능성 변이체, 예를 들면, 야생형 및 변경된 면역글로불린 힌지, (b) 렉틴 도메인간 영역 또는 이의 기능성 변이체, (c) 분화(CD) 분자 스택(스택) 영역 또는 이의 기능성 변이체의 무리, 또는 (d) 면역글로불린 V-유사 또는 면역글로불린 C-유사 도메인을 연결하는 세포 표면 수용체(도메인간 영역)의 부위를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은, "야생형 면역글로불린 힌지 영역"은 항체의 중쇄에서 발견되는 CH1과 CH2 도메인(IgG, IgA, 및 IgD의 경우)의 사이에 삽입되어 연결하거나 CH1 도메인과 CH3 도메인(IgE 및 IgM의 경우)의 사이에 삽입되어 연결하는 천연적으로 존재하는 상부 및 중간 힌지 아미노산 서열을 말한다. 특정 양태에서, 야생형 면역글로불린 힌지 영역 서열은 인간이고, 인간 IgG 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예시적인 인간 야생형 면역글로불린 힌지 영역은 서열 번호 215(IgA1 힌지), 216(IgA2 힌지), 217(IgD 힌지), 667(IgG1 힌지), 219(IgG2 힌지), 220(IgG3 힌지) 및 221(IgG4 힌지)에 설정되어 있다.
"변경된 야생형 면역글로불린 힌지 영역" 또는 "변경된 면역글로불린 힌지 영역"은, 아미노산 변화율이 30% 이하(예를 들면, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이하의 아미노산 치환 또는 결실)인 야생형 면역글로불린 힌지 영역, 또는 (b) 길이가 약 5개 아미노산(예를 들면, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산) 내지 약 120개 아미노산(예를 들면, 길이가 약 10 내지 약 40개 아미노산 또는 약 15 내지 약 30개 아미노산 또는 약 15 내지 약 20개 아미노산 또는 약 20 내지 약 25개 아미노산)이고, 아미노산 변화율이 약 30%(예를 들면, 약 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하의 아미노산 치환 또는 결실 또는 이의 조합)이며, 서열 번호 228, 248, 또는 249에 설정된 것으로서 IgG 코어 힌지 영역을 갖는 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 일부를 말한다.
"펩타이드 링커"는 중쇄 가변 영역을 경쇄 가변 영역에 연결하는 아미노산 서열을 말하며 2개의 소-결합 도메인의 상호작용과 혼화성인 공간 기능을 제공함으로써 생성되는 폴리펩타이드가 동일한 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 동일한 표적 분자에 대해 특이적인 결합 친화성을 유지하도록 한다. 특정 양태에서, 링커는 5 내지 내지 약 35개의 아미노산, 예를 들면, 약 15 내지 약 25개의 아미노산을 포함한다.
"접합(junction) 아미노산" 또는 "접합 아미노산 잔기"는 2개의 인접한 영역들 또는 단일쇄 폴리펩타이드 사이에, 예를 들면, 힌지와 인접한 Fc 영역 부위 사이에 또는 힌지와 인접한 결합 도메인 사이에 또는 2개의 면역글로불린 가변 도메인과 인접한 면역글로불린 가변 도메인을 연결하는 펩타이드 링커 사이에 하나 이상(예를 들면, 약 2 내지 10개)의 아미노산 잔기를 말한다. 접합 아미노산은 단일쇄 폴리펩타이드의 구조 설계로부터 생성될 수 있다(예를 들면, 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 분자의 작제 동안 제한 효소 부위의 사용으로부터 생성되는 아미노산 잔기).
"CH3와 CH1 또는 CL 사이의 링커"는 CH3 도메인(예를 들면, 야생형 CH3 또는 돌연변이된 CH3)의 C-말단과 CH1 도메인 또는 CL 도메인(예를 들면, Cκ)의 N-말단 사이의 하나 이상(예를 들면, 약 2 내지 12개) 아미노산 잔기를 말한다.
"야생형 면역글로불린 영역" 또는 "야생형 면역글로불린 도메인"은 각종 면역글로불린 부류 또는 소부류(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 및 IgM 포함)로부터 및 다양한 종(예를 들면, 인간, 양, 마우스, 랫트, 및 다른 포유동물 포함)으로부터의 천연적으로 존재하는 면역글로불린 영역 또는 도메인(예를 들면, 천연적으로 존재하는 VL, VH, 힌지, CL, CH1, CH2, CH3, 또는 CH4)을 말한다. 예시적인 야생형 인간 CH1 영역은 서열 번호 114, 186 내지 192 및 194에 설정되어 있고, 야생형 인간 Cκ 영역은 서열 번호 112에 설정되어 있으며, 야생형 인간 Cλ 영역은 서열 번호 113 및 224 내지 226에 설정되어 있고, 야생형 인간 CH2 도메인은 서열 번호 115, 195 내지 201 및 203에 설정되어 있으며, 야생형 인간 CH3 도메인은 서열 번호 116, 204 내지 210 및 212에 설정되어 있고, 야생형 인간 CH4 도메인은 서열 번호 213 및 214에 설정되어 있다.
"변경된 면역글로불린 영역", "변경된 면역글로불린 도메인", "돌연변이된 면역글로불린 도메인" 등은 야생형 면역글로불린 영역 또는 도메인(예를 들면, 야생형 VL, VH, 힌지, CL, CH1, CH2, CH3, 또는 CH4)에 대해 적어도 75%(예를 들면, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5%)의 서열 동일성을 갖는 면역글로불린 영역을 말한다. 예를 들면, "변경된 면역글로불린 CH1 영역" 또는 "변경된 CH1 영역"은 야생형 면역글로불린 CH1 영역(예를 들면, 인간 CH1)에 대해 적어도 75%(예를 들면, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5%)의 서열 동일성을 갖는 CH1 영역을 말한다. 유사하게, "변경된 면역글로불린 CH2 도메인" 또는 "변경된 CH2 도메인"은 야생형 면역글로불린 CH2 영역(예를 들면,인간 CH2)에 대해 적어도 75%(예를 들면, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5%)의 서열 동일성을 갖는 CH2 도메인을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은, "서열 동일성"은 경우에 따라, 서열을 정렬하고 갭(gap)을 도입하여 최대 퍼센트의 서열 동일성을 달성하지만, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환도 고려하지 않은 후에, 다른 참조 폴리펩타이드 서열내 아미노산 잔기와 동일한 하나의 서열내 아미노산 잔기의 퍼센트를 말한다. 서열 동일성 퍼센트 값은 문헌[참조: Altschul et al.(1997) "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 정의된 바와 같은 NCBI BLAST2.0 소프트웨어와 데폴드 값(default value)에 대해 설정된 매개변수에 의해 생성된다.
특정 양태에서, 변경된 면역글로불린 도메인은 야생형 면역글로불린 도메인의 보존적 아미노산 치환만을 함유한다. 특정의 다른 양태에서, 변경된 면역글로불린 도메인은 야생형 면역글로불린 도메인의 비-보존적 아미노산 치환만을 함유한다. 여전히 다른 양태에서, 변경된 면역글로불린 도메인은 보존적 및 비-보존적 아미노산 치환 둘다를 함유한다.
"보존적 치환"은 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산에 대한 하나의 아미노산의 치환으로서 당해 분야에서 인식된다. 예시적인 보존적 치환은 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: 예를 들면, WO 97/09433, page 10, published March 13, 1997; Lehninger, Biochemistry, Second Edition; Worth Publishers, Inc. NY:NY (1975), pp. 71-77; Lewin, Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA (1990), p. 8]. 특정 양태에서, 보존적 치환은 류신의 세린으로의 치환을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유도체는 효소를 사용하거나 사용하지 않는 화학적 또는 생물학적 수단에 의한, 예를 들면, 글리코실화, 알킬화, 아실화, 에스테르 형성 또는 아미드 형성에 의한 펩타이드의 하나 이상의 아미노산의 변형을 말한다. 일반적으로, "유도체"는, 모 폴리펩타이드가 "유도체"를 생성하는 출발물질일 수 있는 반면, 모 폴리펩타이드는 "동족체"를 생성하기 위한 출발물질로서 필수적으로 사용되지 않을 수 있다는 점에서 "동족체"와는 상이하다. 유도체는 모 폴리펩타이드의 상이한 화학적, 생물학적 또는 물리적 특성을 가질 수 있다. 예를 들면, 유도체는 모 폴리펩타이드와 비교하여 보다 더 친수성일 수 있거나 변경된 반응성(예를 들면, 표적에 대한 이의 친화성을 변경시키는 아미노산 변화를 갖는 CDR)을 가질 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 제공하지 않는 한, 면역글로불린 분자의 가변 영역내 아미노산 잔기의 위치는 카바트 번호매김 협정(Kabat numbering convention)[참조: Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Bethesda, MD: Public Health Service, National Institutes의 Health(1991)]에 따라 번호매김되며, 면역글로불린 분자의 고정 영역내 아미노산 잔기의 위치는 EU 명명법(참조: Ward et al., 1995 Therap. Immunol. 2:77-94)에 따라 번호매김된다.
"수용체"는, 시그날 분자(즉, 호르몬, 신경전달물질, 독소, 사이토카인과 같은 리간드)가 부착될 수 있는 세포의 세포질 또는 혈장 막내 존재하는 단백질 분자이다. 수용체에 대한 시그날 분자의 결합은 수용체의 구조적 변화를 생성하며, 이는 통상적으로 세포 반응을 개시한다. 그러나, 일부 리간드는 임의의 반응도 유도하지 않는 단지 차단 수용체(예를 들면, 길항제)에 불과하다. 일부 수용체 단백질은 말초 막 단백질이다. 많은 호르몬 및 신경전달물질 수용체는 세포막의 인지질 이층속에 포매된포매된ding) 막관통 단백질이며, 수용체의 다른 주요 부류는 스테로이드 및 인트라크린 펩타이드 호르몬 수용체에 대한 것들과 같은 세포내 단백질이다.
"B-세포 관련 질환 또는 질병" 또는 "비정상의 B-세포 활성과 관련된 질병 또는 질환"은 비정상의 B-세포 활성 또는 정상, 적절한 또는 예측된 과정을 벗어나는 활성과 관련된(예를 들면, 이로부터 유발되거나 생성된) 질병 또는 질환을 말한다. 예를 들어, B-세포 관련 질환 또는 질병은 손상되거나 결핍성인 DNA 또는 다른 세포 성분을 갖는 B-세포의 부적절한 증식을 포함할 수 있다. 비정상적인 B-세포 활성은 부적절하게 높은 수준의 B-세포 분열, 부적절하게 낮은 수준의 B-세포 세포자멸사, 또는 이들 둘다를 특징으로 하는 세포 증식을 포함할 수 있다. 이러한 질병은 예를 들면, 암성 또는 비-암성, 양성 또는 악성에 상관없이, B-세포, B-세포 또는 조직(들)의 그룹의 단일 또는 다수의 국소 비정상적 증식을 가질 수 있다. B-세포 관련 질환 또는 질병은 또한 비정상적인 항체 생산, 예를 들면, 자가 항체의 생산, 또는 정상 수준으로 생산된 경우 보다 바람직한 항체의 과생산을 포함할 수 있다. 이는 또한 본원에서, 비정상적인 B-세포 활성이 B-세포의 특정 소집단에서 발생할 수 있지만 다른 소집단에서는 발생하지 않거나, T-세포에 대한 부적절한 항원 제시에 의해 또는 다른 B-세포 경로에 의해서와 같은, T-세포의 부적절한 자극을 포함할 수 있다. B-세포 관련 질환 또는 질병의 예는 B-세포 악성 암 또는 B-세포 암(예를 들면, B-세포 림프종, B-세포 백혈병 또는 B-세포 골수종), 자가항체 생산을 특징으로 하는 질병(예를 들면, 자가면역병) 또는 T-세포에 대한 부적절한 B-세포 항원 제시에 의해 유발되거나 B-세포를 포함하는 다른 경로에 의해 유발된 부적절한 T-세포 자극에 의해 특징화되는 염증 또는 질병을 포함한다.
"치료", "치료하는" 또는 "완화하는"은 치료학적 치료 또는 예방학적/방지적 치료를 말한다. 치료는, 치료를 받는 개인에서 질병의 적어도 하나의 증상이 개선되거나 치료가 개인에서 진행하는 질병의 악화를 지연시킬 수 있거나, 추가의 관련된 질병의 발병을 방지하는 경우 치료학적이다.
특이적인 결합 분자 또는 화합물의 "치료학적 유효량(또는 투여량)" 또는 "유효량(또는 투여량)"은 통계적으로 유의적인 방식으로 치료되는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 말한다. 단독 투여된 개개의 활성 성분을 언급하는 경우, 치료학적 유효 투여량은 해당 성분만을 말한다. 조합을 언급하는 경우, 치료학적 유효 투여량은 연속으로 또는 동시에(동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 동시에) 투여하는 것에 상관없이, 치료학적 효과를 생성하는 활성 성분의 조합된 양을 말한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 당해 분야에 잘 공지된 경로를 사용하여 투여되는 경우 알레르기 또는 다른 심각한 부작용을 야기하지 않는 분자 독립체 및 조성물을 말한다.
"필요로 하는 환자"는 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물을 사용한 치료 또는 완화에 대해 받아들일 수 있는 질병, 질환 또는 상태의 위험에 있거나 이로부터 고생하는 환자를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "면역글로불린-기원한 융합 단백질"은 적어도 하나의 면역글로불린 영역, 예를 들면, VL, VH, CL, CH1, CH2, CH3, 및 CH4 도메인을 포함하는 융합 단백질을 말한다. 면역글로불린 영역은 야생형 면역글로불린 영역 또는 변경된 면역글로불린 영역일 수 있다. 예시적인 면역글로불린-기원한 융합 단백질은 단일쇄 가변 항체 단편(scFv)(참조: 예를 들면, Huston et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-83, 1988), SMIP™ 단백질(참조: 미국 특허 공보 제2003/0133939호, 제2003/0118592호, 및 제2005/0136049호), PIMS 단백질(참조: PCT 특허 공개 공보 제WO 2009/023386호), 및 다중-기능성 결합 단백질(예를 들면, SCORPION™ 및 Xceptor 단백질)(참조: PCT 특허 공개 공보 제2007/146968호, 미국 특허 공개 공보 제2006/0051844호, 및 미국 특허 제7,166,707호)를 포함한다.
추가의 정의는 본 기재내용 전체에서 제공된다.
폴리펩타이드 이종이량체
하나의 국면에서, 본 기재내용은 2개의 상이한 단일쇄 폴리펩타이드의 연합으로 형성된 폴리펩타이드 이종이량체를 제공한다. 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I)는 1 내지 4개의 표적, 힌지(H-I), 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I), 및 Fc 영역 부위(FRP-I)에 특이적으로 결합하는 1 내지 4개의 결합 도메인을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 반면, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-II)는 0 내지 4개의 표적, 힌지(H-II), 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II), 및 Fc 영역 부위(FRP-II)에 특이적으로 결합하는 0 내지 4개의 결합 도메인을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어지며, 단, 폴리펩타이드 이종이량체는 하나 이상의 표적, 예를 들면, 적어도 2개의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 적어도 2개의 결합 도메인을 포함한다. H-I 및 H-II는 동일한 서열을 가질 수 있으나, 상이할 수 있다. HD-I는 면역글로불린 CH1 영역을 포함할 수 있고, HD-II는 면역글로불린 CL 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, HD-I는 면역글로불린 CL 영역을 포함할 수 있고, HD-II는 면역글로불린 CH1 영역을 포함할 수 있다. FRP-I 및 FRP-II는 동일한 서열을 가질 수 있지만, 상이할 수 있다. 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 개개 성분은 본원에 상세히 기술되어 있다.
결합 도메인
위에서 나타낸 바와 같이, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 하나의 단일쇄 폴리펩타이드는 1 내지 4개의 표적에 특이적으로 결합하는 1 내지 4개의 결합 도메인을 포함하고, 폴리펩타이드 이종이량체의 다른 단일쇄 폴리펩타이드는 0 내지 4개의 표적에 결합하는 0 내지 4개의 결합 도메인을 포함한다. 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인의 총 수는 약 2 내지 8의 범위이고, 결합 도메인이 결합하는 상이한 표적의 총 수는 약 1 내지 8, 예를 들면, 2 내지 8개, 2 내지 4개, 2 내지 3개 또는 2개의 표적의 범위이다.
폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드가 단일 결합 도메인을 포함하는 경우, 결합 도메인은 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 또는 카복실 말단에 위치할 수 있다. 예를 들면, 2개의 결합 도메인을 포함하는 단일쇄 폴리펩타이드는 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단 및 다른 카복실 말단에 위치한 하나의 결합 도메인을 가질 수 있거나, 결합 도메인 둘다는 Fc 영역 부위에 대한 아미노 말단 또는 카복실 말단 둘다일 수 있다. 다른 예에서, 단일쇄 폴리펩타이드는 3개의 결합 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 (a) 2개의 결합 도메인은 상이한 단일쇄 단백질 상의 아미노 말단이고, 3번째 결합 도메인은 SCP-I 또는 SCP-II 상에서 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, (b) 2개의 결합 도메인은 상이한 단일쇄 단백질 상에서 카복실 말단이고 3번째 결합 도메인은 SCP-I 또는 SCP-II 상에서 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이다. 여전히 추가의 예에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 4개의 결합 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 2개의 결합 도메인은 상이한 쇄 상의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단에 위치하며 다른 2개의 결합 도메인은 상이한 쇄 상의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단에 위치한다. 대안적으로, 이들 양태 중 어느 것에서도, 2개의 결합 도메인은 서로 직열구조로 연결될 수 있으며 SCP-I 또는 SCP-II 또는 이들 둘다에 위치할 수 있고, 존재하는 결합 도메인의 수에 따라 - 조합된 4 내지 8개의 결합 도메인이 SCP-I 및 SCP-II에 존재하는 경우 직열 스태킹(tandem stacking)이 사용된다.
결합 도메인에 의한 표적의 결합은 표적(예를 들면, 수용체 또는 리간드)과 다른 분자 사이의 상호작용을 조절한다. 특정 양태에서, 결합 도메인에 의한 표적(예를 들면, 수용체)의 결합은 표적의 특정 기능(예를 들면, 시그날 형질도입(signal transduction)을 자극하거나 상이한 표적이 함께 생물학적 효과(예를 들면, T 세포를 종양으로 지시하여 궁극적으로 T 세포를 활성화시킴)에 대해 보다 더 근접하도록 한다. 특정의 다른 양태에서, 결합 도메인에 의한 표적의 결합은 표적과 다른 분자 사이의 상호작용을 차단함으로써 표적의 특정 기능을 방해하거나, 감소시키거나 제거한다.
본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체 속에 함유된 결합 도메인에 의해 특이적으로 결합된 표적 분자는 목적한 세포("표적 세포") 상에 또는 이와 함께 발견될 수 있다. 예시적인 표적 세포는 암 세포, 자가면역병 또는 질환 또는 염증병 또는 질환과 관련된 세포, B-세포 및 T-세포를 포함한다. 표적 분자는 또한 세포와 관련되지 않을 수 있다. 세포와 관련되지 않은 예시적인 표적 분자는 가용성 단백질, 분비된 단백질, 부착된 단백질, 및 세포외 구조(매트릭스) 단백질을 포함한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인은 T-세포 표적, 종양 항원, B-세포 표적, 전-염증성 사이토카인 또는 케모카인, 전-종양원성 사이토카인 또는 성장 인자, 혈관형성제, Fc 수용체, 트랜스페린 수용체, 수용체 타이로신 키나제(RTK), TNFSFR, 또는 이의 특정 조합 중에서 선택된 표적에 특이적으로 결합한다. 예를 들면, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 T-세포 표적 및 종양 표적에 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인은 T-세포 표적, 예를 들면, TCR 복합체 또는 이의 성분(예를 들면, TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 CD3ε), CD28, PD-1, HVEM, BTLA, CD80, CD86, GITR, 및 TGFBR1에 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인은 TCR 복합체 또는 이의 성분에 특이적으로 결합한다. 예를 들면, 특정 양태에서, 결합 도메인은 개개의 인간 CD3 쇄(예를 들면, 인간 CD3γ 쇄, 인간 CD3δ 쇄, 및 인간 CD3ε 쇄) 또는 2개 이상의 개개의 인간 CD3 쇄의 조합물(예를 들면, 인간 CD3γ과 인간 CD3ε의 복합체 또는 인간 CD3δ과 인간 CD3ε의 복합체)에 특이적으로 결합한다. 특정 양태에서, 결합 도메인은 인간 CD3ε 쇄에 특이적으로 결합한다. 특정의 다른 양태에서, 결합 도메인은 인간 TCRα, 인간 TCRβ, 또는 인간 TCRα 및 인간 TCRβ로부터 형성된 이종이량체 중 하나 이상에 특이적으로 결합한다. 특정의 다른 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인은 하나 이상의 인간 CD3 쇄와 하나 이상의 인간 TCR 쇄로부터 형성된 복합체, 예를 들면, 인간 CD3γ 쇄, 인간 CD3δ 쇄, 또는 인간 CD3ε 쇄와 인간 TCRα 쇄 또는 인간 TCRβ 쇄의 복합체에 결합한다. 이들 양태 중의 어느 하나에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 또한 종양 표적에 결합할 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 종양 표적, 예를 들면, RON, c-Met, CEACAM-6, PSMA, EpCAM, CEA, PCTA-1, STEAP-1, PSCA, ALCAM(CD166), EphA2, CD151, CA-125, MUC-1, MAGE-1, TROP2, IGF1R, CD44v6, CD151, TGFBR2, GHRHR, GHR, IL-6R, gpl30, TNFR2, OSMRβ, 패취드(Patched)-1, 프리즐드(Frizzled), 로보1(Robo1), LΤβΤ, CD80, CD81, CD86, CCR5, HER-3, HER-4, EGFR, CEA, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5b, MUC7, βhCG, 루이스-Y, CD33, CD30, 강글리오사이드 GD3, 9-0-아세틸-GD3, GM2, 글로보(Globo) H, 푸코실 GM1, 폴리 SA, GD2, 카보안하이드라제 IX(MN/CA IX), CD44v6, 소닉 헷지훅(Sonic Hedgehog)(Shh), Wue-1, 혈장 세포 항원, (막-결합된) IgE, 흑색종 콜드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP-2, 메소텔린, A33 항원, 전립샘 줄기 세포 항원(PSCA), Ly-6; 데스모글레인 4, E-카드헤린 네오에피토프, 태아 아세틸콜린 수용체, CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커 및 뮐레리안 억제 물질(Muellerian Inhibitory Substance)(MIS) 수용체 제II형, sTn(시알릴화된 Tn 항원; TAG-72), FAP(섬유모세포 활성화 항원), 엔도시알린, EGFRvIII, LG, SAS, CD63, B7-H3, 또는 이의 특정 조합물에 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 B-세포 표적, 예를 들면, CD19, CD20, CD21, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD70, CD79b, HLA-DR, 또는 이의 특정 조합에 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 전-염증성 사이토카인 또는 케모카인, 예를 들면, TNFα, IL-6, 하이퍼IL-6, IL-2, IL-1, IL-8, IP-10, IFNγ, IFNα, RANKL, FASL, TGFβ, IL7, IL10, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGF1, IGF2 또는 BLyS/APRIL, 또는 이의 임의의 조합에도 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 전-종양원성 사이토카인 또는 성장 인자, 예를 들면, HGF, MSP, EGF(에피레굴린, 헤레굴린, β-레굴린, 뉴레굴린), HIF-1α, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TNFα, IL-6, 하이퍼IL-6, IL-8, Wnt, sHH, TGFβ, PDGF, 또는 이의 임의의 조합물에도 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 혈관형성제, 예를 들면, PDGFR, VEGFR1-4, NRP1, 안지오포이에틴 2, c-Met 또는 이의 임의의 조합에도 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 Fc 수용체, 예를 들면, CD64, CD32A, CD32B, CD16, FcRn, 또는 이의 임의의 조합물에도 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인은 트랜스페린 수용체, 예를 들면, CD71에 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 수용체 타이로신 키나제, 예를 들면, EGFR, EGFRvIII, ErbB2, ErbB3, ErbB4, IGFIR, EphA2, c-Met, RON, 또는 이의 임의의 조합물에도 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 TNFSFR, 예를 들면, TNFR1, TNFR2, TWEAKR, TACI, BAFF-R, BCMA, FAS, OX40, GITR, 4-1-BB, LT베타R, HVEM, RANK, 또는 이의 어떠한 조합물에도 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상 결합 도메인은 하이퍼IL-6, IL-10, LIGHT, CD40, PDL1, PDL2, 또는 이의 임의의 조합물에도 특이적으로 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 하나 이상의 결합 도메인은 다음 분자들 중의 하나의 작용제이다: IL-10, HLA-G, HGF, IL-35, PD-1, BTLA, TNFR1, TNFR2, DR4, DR5, TWEAKR, FAS, 또는 이의 임의의 조합물.
결합 도메인은 목적한 표적에 특이적으로 결합하는 임의의 펩타이드일 수 있다. 결합 도메인의 공급원은 인간, 설치류, 조류 및 양(ovine)을 포함하는, 각종 종으로부터의 항체 가변 영역(이는 항체, sFv, scFv, Fab, 또는 가용성 VH 도메인 또는 도메인 항체로서 구성될 수 있다)을 포함한다. 결합 도메인의 추가의 공급원은 다른 종, 예를 들면, 낙타류[낙타, 난봉낙타, 또는 라마; 참조: Ghahroudi et al.(1997) FEBS Letters 414(3):521-526; Vincke et al.(2009) Journal의 Biological Chemistry(2009) 284:3273-3284; Hamers-Casterman et al.(1993) Nature, 363:446 및 Nguyen et al.(1998) J. Mol. Biol, 275:413], 수염 상어[참조: Roux et al.(1998) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 95: 11804], 점무늬 은상어(spotted ratfish)(참조: Nguyen et al.(2002) Immunogenetics, 54:39), 또는 칠성장어[참조: Herrin et al,(2008) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 105:2040-2045 및 Alder et al.(2008) Nature Immunology 9:319-327]로부터의 항체의 가변 영역을 포함한다. 이들 항체는 중쇄 가변 영역만을 사용하여 항원-결합 영역을 명백히 형성할 수 있는데, 즉, 이들 기능성 항체는 중쇄만의 동종이량체("중쇄 항체"로 언급됨)이다[참조: Jespers et al.(2004) Nature Biotechnology 22: 1161-1165; Cortez-Retamozo et al.(2004) Cancer Research 64:2853-2857; Baral et al.(2006) Nature Medicine 12:580-584, 및 Barthelemy et al.(2008) Journal of Biological Chemistry 283:3639-3654].
본 기재내용의 결합 도메인이 기원할 수 있는 예시적인 항-CD3 항체는 Cris-7 모노클로날 항체[참조: Reinherz, E. L. et al.(eds.), Leukocyte typing II., Springer Verlag, New York,(1986)], BC3 모노클로날 항체[참조: Anasetti et al.(1990) J. Exp. Med. 172: 1691], OKT3([참조: Ortho multicenter Transplant Study Group(1985) N. Engl. J. Med. 313:337) 및 OKT3 ala-ala와 같은 이의 유도체[참조: Herald et al.(2003) J. Clin. Invest. 11 :409], 비실리주마브(visilizumab)[참조: Carpenter et al.(2002) Blood 99:2712], 및 145-2C11 모노클로날 항체[참조: Hirsch et al.(1988) J. Immunol. 140: 3766]를 포함한다. 예시적인 항-TCR 항체는 H57 모노클로날 항체[참조: Lavasani et al.(2007) Scandinavian Journal of Immunology 65:39-47]이다.
본 기재내용의 결합 도메인의 대안적인 공급원은 대안적인 비-항체 스캐폴드(scaffold)의 루프 영역내 아미노산의 가공된 다양성을 암호화하는 서열 또는 무작위적 펩타이드 라이브러리를 암호화하는 서열, 예를 들면, 피브리노겐(fibrinogen) 도메인[참조: 예를 들면, Weisel et al.(1985) Science 230: 1388], 쿠니츠(Kunitz) 도메인[참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,423,498호], 안키린 반복 단백질[참조: Binz et al.(2003) Journal of Molecular Biology 332:489-503 및 Binz et al.(2004) Nature Biotechnology 22(5):575-582], 피브로넥틴(fibronectin) 결합 도메인[참조: Richards et al.(2003) Journal of Molecular Biology 326: 1475-1488; Parker et al.(2005) Protein Engineering Design and Selection 18(9):435-444 및 Hackel et al.(2008) Journal of Molecular Biology 381: 1238-1252], 시스테인-노트(cystein-knot) 미니단백질[참조: Vita et al.(1995) Proc. Nat'l. Acad. Sci.(USA) 92:6404-6408; Martin et al.(2002) Nature Biotechnology 21 :71-76 및 Huang et al.(2005) Structure 13:755-768], 테트라트리코펩타이드 반복 도메인[참조: Main et al.(2003) Structure 11 :497-508 및 Cortajarena et al.(2008) ACS Chemical Biology 3: 161-166], 류신이 풍부한 반복 도메인[참조: Stumpp et al.(2003) Journal of Molecular Biology 332:471-487], 리포칼린 도메인[참조: 예를 들면, WO 2006/095164, Beste et al.(1999) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 96: 1898-1903 및 Schoenfeld et al.(2009) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 106:8198-8203], V-유사 도메인(참조: 예를 들면, 미국 특허원 공보 제2007/0065431호), C-형 렉틴 도메인[참조: Zelensky and Gready(2005) FEBS J. 272:6179; Beavil et al.(1992) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 89:753-757 및 Sato et al.(2003) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 100:7779-7784], mAb2 또는 FCAB™(참조: 예를 들면, PCT 특허원 공보 제WO 2007/098934호; 제WO 2006/072620호), 또는 유사물[참조: Nord et al.(1995) Protein Engineering 8(6):601-608; Nord et al.(1997) Nature Biotechnology 15:772-777; Nord et al.(2001) European Journal of Biochemistry 268(15):4269-4277 및 Binz et al.(2005) Nature Biotechnology 23: 1257-1268]을 포함한다.
본 기재내용의 결합 도메인은 본원에 기술된 바와 같이 또는 당해 분야에 공지된 각종 방법(참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,291,161호 및 제6,291,158호)에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 본 기재내용의 결합 도메인은 목적한 표적에 특이적으로 결합하는 Fab 단편에 대한 Fab 파아지 라이브러리를 스크리닝함으로써 확인할 수 있다[참조: Hoet et al.(2005) Nature Biotechnol. 23:344]. 또한, 편리한 시스템으로 면역원으로서 목적한 표적을 사용한 하이브리도마 개발용의 전통적인 전략(예를 들면, 마우스, HUMAB 마우스®, TC 마우스™, KM-마우스®, 라마, 닭, 랫트, 햄스터, 토끼 등)을 사용하여 본 기재내용의 결합 도메인을 개발할 수 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 CD86 결합 도메인, 예를 들면, CTLA4 엑토도메인, CD28 엑토도메인, 또는 CD86에 대해 특이적인 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인(예: scFv){예를 들면, 모노클로날 항체 3D1 또는 FUN1로부터)를 포함한다. 일부 양태에서, 전체 미만의 엑토도메인이 사용된다. 예를 들면, CD86에 결합하여 CD28에 대한 CD86의 결합을 방지하는 CTLA4 엑토도메인 내의 도메인이 사용될 수 있다. CD86 결합 도메인은 CD28에 대한 CD86의 결합을 차단함으로써 T-세포 활성화를 하향조절할 수 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 IL-10 작용제, 예를 들면, IL-10, 모노IL-10, 또는 이의 기능성 영역을 포함한다. "모노IL-10"은 분자의 2개의 소도메인(아미노 및 카복실 말단 도메인)을 분리함으로써 이들 소도메인이 분자내 이량체를 형성할 수 있도록 하는 짧은 링커(GGGSGG, 서열 번호 760)를 갖는 IL-10 분자를 말한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 HLA-G 작용제, 예를 들면, HLA-G5, HLA-Gl, HLA-G 뮤테인, 또는 이의 기능성 영역; HLA-G5, HLA-G1 또는 HLA-G 뮤테인의 엑토도메인; 또는 ILT2, ILT4 또는 KIR2DL4에 대해 특이적인 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인(예를 들면, scFv)을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 HGF 작용제, 예를 들면, HGF 또는 이의 소-도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 IL35 작용제, 예를 들면, IL35R 또는 IL35에 특이적인 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인(예를 들면, scFv), 또는 이의 기능성 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 LIGHT 길항제, 예를 들면, LIGHT, 또는 HVEM 엑토도메인에 특이적인 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인(예를 들면, scFv) 또는 이의 기능성 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 PD-1, 또는 PD-1 리간드(예: PD-L1 또는 PD-L2)에 특이적인 PD-1 작용제, 예를 들면, 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인(예를 들면, scFv) 또는 이의 기능성 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 BTLA에 대해 특이적인 BTLA 작용제, 예를 들면, 면역글로불린-유사 가변 영역 결합 도메인(예를 들면, scFv), 또는 HVEM 엑토도메인 또는 이의 기능성 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 GITRL 길항제, 예를 들면, GITRL에 대해 특이적인 면역글로불린-유사 가변 영역 결합 도메인(예를 들면, scFv), 또는 GITR 엑토도메인, 가용성 GITR, 또는 이의 기능성 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 CD40 길항제, 예를 들면, CD40에 특이적인 면역글로불린-유사 가변 영역 결합 도메인(예를 들면, scFv)을 포함한다.
일부 양태에서, 결합 도메인은 목적한 표적에 대해 특이적인 VH 및 VL 영역을 포함하는 단일쇄 Fv 단편(scFv)이다. 특정 양태에서, VH 및 VL 도메인은 인간이다. 예시적인 VH 영역은 서열 번호 106에 설정된 바와 같은 2E12(항-CD28) scFv의 VH 영역, 서열 번호 184에 설정된 바와 같은 P2C2(항-CD79b) scFv의 VH 영역, 서열 번호 258에 설정된 바와 같은 5D5(항-c-Met) scFv의 VH 영역, 서열 번호 80에 설정된 바와 같은 A2(항-하이퍼IL-6) scFv의 VH 영역, 서열 번호 92에 설정된 바와 같은 3D1(항-CD86) scFv의 VH 영역, 서열 번호 100에 설정된 바와 같은 MET021(항-c-Met) scFv의 VH 영역, 서열 번호 103에 설정된 바와 같은 G19-4(항-CD3)의 VH 영역, 서열 번호 117에 설정된 바와 같은 HD37(항-CD19) scFv의 VH 영역, 서열 번호 121에 설정된 바와 같은 M0042(항-HLA-DR) scFv의 VH 영역, 서열 번호 828에 설정된 바와 같은 BMA031(항-TCR) scFv의 VH 영역, 서열 번호 831에 설정된 바와 같은 OKT3-M(항-CD3) scFv의 VH 영역, 및 서열 번호 835에 설정된 바와 같은 HuM291(항-CD3) scFv의 VH 영역을 포함한다. A2(항-하이퍼IL-6) 및 3D1(항-CD86) scFv의 VH 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열 번호 79 및 91에 설정되어 있다.
예시적인 VL 도메인은 서열 번호 107에 설정된 바와 같은 2E12(항-CD28) scFv의 VL 영역, 서열 번호 182에 설정된 바와 같은 P2C2(항-CD79b) scFv의 VL 영역, 서열 번호 259에 설정된 바와 같은 5D5(항-c-Met) scFv의 VL 영역, 서열 번호 84에 설정된 바와 같은 A2(항-하이퍼 IL-6) scFv의 VL 영역, 서열 번호 96에 설정된 바와 같은 3D1(항-CD86) scFv의 VL 영역, 서열 번호 101에 설정된 바와 같은 MET021(항-c-Met) scFv의 VL 영역, 서열 번호 104에 설정된 바와 같은 G19-4(항-CD3) scFv의 VL 영역, 서열 번호 119에 설정된 바와 같은 HD37(항-CD19) scFv의 VL 영역, 서열 번호 122에 설정된 바와 같은 M0042(항-HLA-DR) scFv의 VL 영역, 서열 번호 829에 설정된 바와 같은 BMA031(항-TCR) scFv의 VL 영역, 서열 번호 833에 설정된 바와 같은 OKT3-M(항-CD3) scFv의 VL 영역, 및 서열 번호 836에 설정된 바와 같은 HuM291(항-CD3) scFv의 VL 영역을 포함한다. A2(항-하이퍼IL-6) 및 3D1(항-CD86) scFv의 VL 영역을 암호화하는 뉴클레노타이드 서열은 각각 서열 번호 83 및 95에 설정되어 있다.
일부 양태에서, 결합 도메인은 TCR 복합체 또는 이의 성분에 대해 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함하는 단일쇄 Fv 단편(scFv)이다. 특정 양태에서, VH 및 VL 도메인은 인간 또는 포매된된 VH 및 VL 도메인이다. 예시적인 VH 도메인은 각각 서열 번호 301, 303, 313, 및 317에 설정된 BC3(항-CD3) VH, OKT3(항-CD3) VH, H57(항-TCR) VH, 및 2C11(항-CD3) VH 도메인이다. 추가의 예시적인 VH 도메인은 크리스-7(항-CD3) VH 도메인, 예를 들면, 서열 번호 327 및 331 내지 333에 설정된 것들을 포함한다. 예시적인 VL 도메인은 각각 서열 번호 302, 304, 315 및 318에 설정된 바와 같은 BC3(항-CD3) VL, OKT3(항-CD3) VL, H57(항-TCR) VL, 및 2C11(항-CD3) VL 도메인이다. 또한, 예시적인 VL 도메인은 크리스-7(항-CD3) VL 도메인, 예를 들면, 서열 번호 328, 329 및 330에 설정된 것들을 포함한다.
특정 양태에서, 결합 도메인은 경쇄 가변 영역(VL) 또는 중쇄 가변 영역(VH), 또는 이들 둘다에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 이러한 서열이며, 여기서 각각의 CDR은 목적한 표적(예를 들면, c-Met, RON, CD28, CD79b, CD38, TCRα, TCRβ, 하이퍼 IL-6, CD86, CD19, 및 HLA-DR)에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 이의 단편 또는 유도체로부터 0개의 변화 또는 최대 1개, 2개 또는 3개의 변화를 포함하며, 이러한 돌연변이체 또는 유도체는 이의 표적에 여전히 결합한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인 VH 또는 VL 영역은 공지된 모노클로날 항체의 VH 또는 VL로부터 또는 이를 기초로 기원할 수 있으며 공지된 모노클로날 항체의 VH 또는 VL와 비교하는 경우, 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 삽입체, 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 결실, 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개)의 아미노산 치환(예를 들면, 보존적 아미노산 치환 또는 비-보존적 아미노산 치환), 또는 위에서 나타낸 변화의 조합을 함유한다. 삽입(들), 결실(들) 또는 치환(들)은 VH 영역내 어느 곳, 예를 들면, 당해 영역의 아미노- 또는 카복시-말단 또는 당해 영역의 양쪽 끝일 수 있으며, 단, 각각의 CDR은 0개의 변화 또는 최대 1개, 2개 또는 3개의 변화를 포함하고 단 변형된 VH 또는 VL 영역을 함유하는 결합 도메인은 야생형 결합 도메인과 거의 동일한 친화성을 갖는 이의 표적에 여전히 특이적으로 결합할 수 있다.
VH 및 VL 도메인은 하나의 배향(즉, 아미노-말단에서 카복실 말단까지, VH-VL 또는 VL-VH)으로 정렬될 수 있고 스페이서 기능을 제공할 수 있는 아미노산 서열(즉, 약 5 내지 약 35개 아미노산 길이를 갖는)에 의해 연결시킴으로써 2개의 소-결합 도메인이 상호작용하여 기능성 결합 도메인을 형성할 수 있도록 할 수 있다. 특정 양태에서, VH 및 VL 도메인을 연결시키는 아미노산 서열(또한 본원에서 "링커"로 언급된)은 (GlynSer) 계열에 속하는 것들, 예를 들면, (Gly3Ser)n(Gly4Ser)1,(Gly3Ser)1(Gly4Ser)n,(Gly3Ser)n(Gly4Ser)n, 또는 (Gly4Ser)n(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)를 포함한다. 특정 양태에서, 링커는 GGGGSGGGGS GGGGS(서열 번호 183) 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열 번호 108)이다. 추가의 예시적인 링커는 GGGGSGGGGSGGGGAS(서열 번호 739)이다. 특정 양태에서, 이들 (GlynSer)-계 링커는 결합 도메인내 VH 및 VL 도메인을 연결시키는데 사용되지만, 결합 도메인을 면역글로불린 이종이량체화 도메인 또는 Fc 영역 부위에 연결시키는데 사용되지 않는다.
CD28에 대해 특이적인 예시적인 결합 도메인은 서열 번호 109에 설정된 것으로서 2E12 scFv를 포함하며, CD79b에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 185에 설정된 것으로서 P2C2 scFv를 포함하고; c-Met에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 257에 설정된 것으로서 5D5 scFv을 포함하며; RON에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 261에 설정된 것으로서 4C04 scFv 및 서열 번호 265에 설정된 것으로서 11H09 scFv를 포함하고; 하이퍼IL-6에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 86에 설정된 것으로서 A2 scFv를 포함하고; CD86에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 98에 설정된 것으로서 3D1 scFv를 포함하고; HLA-DR에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 120에 설정된 것으로서 M0042 scFv를 포함하고; CD3에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 102에 설정된 바와 같은 G19-4 scFv를 포함하고, 서열 번호 834에 설정된 바와 같은 OKT3-M scFv를 포함하고, 및 서열 번호 837에 설정된 바와 같은 HuM291 scFv을 포함하고; CD19에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 105에 설정된 것으로서 H37 scFv를 포함하며; c-Met에 대해 특이적인 결합 도메인은 서열 번호 120에 설정된 것으로서 MET021 scFv(각각 서열 번호 296 내지 298 및 464 내지 466에 설정된 것으로서 경쇄 CDR1, CDR2, CDR3 및 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 지님)를 포함한다. A2(항-하이퍼IL6) 및 3D1(항-CD86) scFv를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열 번호 85 및 97에 설정되어 있다. TCR 복합체 또는 이의 성분에 결합하는 예시적인 결합 도메인은 서열 번호 830에 설정된 것으로서 BMA031 scFv 및 서열 번호 310, 311, 312, 319, 및 334 내지 340에 설정된 것으로서 다른 scFv를 포함한다.
추가의 예시적인 결합 도메인은 서열 번호 88에 설정된 것으로서 PDL2 엑토도메인 및 서열 번호 90에 설정된 것으로서 모노IL-10을 포함한다. PDL2 엑토도메인 및 모노IL-10을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 각각 서열 번호 87 및 89에 설정되어 있다.
4C04(항-RON) scFv의 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호 602에 설정되어 있고, 이의 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 각각 서열 번호 604 내지 606에 설정되어 있다. 4C04(항-RON) scFv의 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호 603에 설정되어 있고, 이의 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 각각 서열 번호 607내지 609에 설정되어 있다.
11H09(항-RON) scFv의 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호 610에 설정되어 있고, 이의 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 각각 서열 번호 612 내지 614에 설정되어 있다. 11H09(항-RON) scFv의 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호 611에 설정되어 있고, 이의 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 각각 서열 번호 615 내지 617에 설정되어 있다.
결합 도메인은 본 기재내용의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단 또는 카복실 말단에 위치할 수 있다. 특정 양태에서, 결합 도메인은 단일쇄 폴리펩타이드의 아미노 말단에 위치한다. 특정의 다른 양태에서, 결합 도메인은 단일쇄 폴리펩타이드의 카복실 말단에 위치한다. 특정의 다른 양태에서, 결합 도메인은 단일쇄 폴리펩타이드의 아미노 및 카복실 말단 둘다에 위치한다.
이종이량체화 도메인
위에 나타낸 바와 같이, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 각각의 폴리펩타이드 쇄내 면역글로불린 이종이량체화 도메인을 포함한다. 폴리펩타이드 이종이량체의 2개의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 서로 상이하므로 차등적으로 변형되어 쇄 둘다의 이종이량체화를 촉진하고 각각의 쇄의 동종이량체화를 최소화시킨다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 본원에 제공된 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 상이한 폴리펩타이드들 사이에 효율적인 이종이량체화를 허용하며 수득되는 폴리펩타이드 이종이량체의 정제를 촉진한다.
본원에 제공된 바와 같이, 본 기재내용에 따른 2개의 상이한 단일쇄 폴리펩타이드(예를 들면, 짧은 것 하나 및 긴 것 하나)의 이종이량체화를 촉진시키는데 유용한 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 면역글로불린 CH1 및 CL 도메인, 예를 들면, 인간 CH1 및 CL 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 야생형 CH1 영역, 예를 들면, 야생형 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 또는 IgM CH1 영역이다. 추가의 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 각각 서열 번호 114, 186 내지 192 및 194에 설정된 바와 같은 야생형 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 또는 IgM CH1 영역이다. 특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 서열 번호 114에 설정된 바와 같은 야생형 인간 IgG1 CH1 영역이다.
추가의 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 변경된 면역글로불린 CH1 영역, 예를 들면, 변경된 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 IgD, IgE, 또는 IgM CH1 영역이다. 특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 또는 IgM CH1 영역이다. 여전히 추가의 양태에서, 야생형 면역글로불린 CL 도메인(예를 들면, 인간 CL)과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 CH1 영역(예를 들면, 인간 CH1)의 시스테인 잔기는 변경된 면역글로불린 CH1 영역내에서 결실되거나 치환됨으로써 이황화물 결합은 변경된 CH1 영역와 야생형 CL 도메인 사이에 형성되지 않는다.
특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 야생형 CL 도메인, 예를 들면, 야생형 Cκ 도메인 또는 야생형 Cλ 도메인이다. 특수 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 각각 서열 번호 112 및 113에 설정된 바와 같은 야생형 인간 Cκ 또는 인간 Cλ 도메인이다. 추가의 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 변경된 면역글로불린 CL 도메인, 예를 들면, 변경된 Cκ 또는 Cλ 도메인, 예를 들면, 변경된 인간 Cκ 또는 인간 변경된 Cκ 또는 Cλ 도메인이다.
특정 양태에서, 야생형 면역글로불린 CH1 영역(예를 들면, 인간 CH1)과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 CL 도메인(예를 들면, 인간 CL)의 시스테인 잔기는 변경된 면역글로불린 CL 도메인내에서 결실되거나 치환된다. 이러한 변경된 CL 도메인은 이들의 아미노 말단에서 아미노산 결실을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 Cκ 도메인은 서열 번호 141에 설정되어 있으며, 여기서 야생형 인간 Cκ 도메인의 제1의 아르기닌 및 마지막 시스테인은 둘다 결실된다. 특정 양태에서, 야생형 인간 Cκ 도메인의 마지막 시스테인만이 변경된 Cκ 도메인에서 결실되는데 이는, 야생형 인간 Cκ 도메인으로부터 결실된 제1의 아르기닌이 자체의 카복실 말단에 아르기닌을 갖고 변경된 Cκ 도메인을 다른 도메인(예를 들면, Fc 영역 부위)과 연결시키는 링커에 의해 제공될 수 있기 때문이다. 예시적인 Cλ 도메인도메인은 서열 번호 140에 제공되며, 여기서 야생형 인간 Cλ 도메인의 제1의 아르기닌은 결실되고 CH1 영역내에서 시스테인과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 시스테인은 세린으로 치환된다.
추가의 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 야생형 Cκ 도메인과 비교하여, Cκ-Cκ 계면에서 쇄간-수소 결합 네트워크를 형성하는데 관여할 수 있는 위치에서 하나 이상 아미노산 치환을 함유하는 변경된 Cκ 도메인이다. 예를 들면, 특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 상이한 아미노산으로 치환된 N29, N30, Q52, V55, T56, S68 또는 T70 위치에서 하나 이상 아미노산을 갖는 변경된 인간 Cκ 도메인이다. 아미노산의 번호매김은 서열 번호 141에 설정된 것으로서 변경된 인간 Cκ 서열내 이들의 위치를 기준으로 한다. 특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 N29, N30, V55, 또는 T70 위치에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 치환을 갖는 변경된 인간 Cκ 도메인이다. 위에 나타낸 위치에서 치환체로서 사용된 아미노산은 알라닌, 또는 아르기닌, 트립토판, 타이로신, 글루타메이트, 글루타민 또는 라이신과 같은 거대한(bulk) 측쇄 잔사를 갖는 아미노산 잔기이다. 상기 나타낸 위치(예를 들면, N30)에서 야생형 인간 Cκ 서열의 아미노산 잔기를 치환하는데 사용될 수 있는 추가의 아미노산 잔기는 아스파르테이트, 메티오닌, 세린 및 페닐알라닌을 포함한다. 예시적인 변경된 인간 Cκ 도메인은 서열 번호 142 내지 178에 설정되어 있다. 변경된 인간 Cκ 도메인은 CH1 영역과의 이종이량체화를 촉진하지만, 다른 Cκ 도메인과의 이종이량체화는 최소화시키는 것들이다. 대표적인 변경된 인간 Cκ 도메인은 서열 번호 160(N29W V55A T70A), 161(N29Y V55A T70A), 202(T70E N29A N30A V55A), 167(N30R V55A T70A), 168(N30K V55A T70A), 170(N30E V55A T70A), 172(V55R N29A N30A), 175(N29W N30Y V55A T70E), 176(N29Y N30Y V55A T70E), 177(N30E V55A T70E), 178(N30Y V55A T70E), 838(N30D V55A T70E), 839(N30M V55A T70E), 840(N30S V55A T70E), 및 841(N30F V55A T70E)에 설정되어 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 Cκ 도메인에서 돌연변이 외에 또는 대안으로, 폴리펩타이드 이종이량체의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(즉, 면역글로불린 CH1 및 CL 도메인) 둘다는 돌연변이를 가짐으로써 수득되는 면역글로불린 이종이량체화 도메인이 돌연변이된 부위에서 아미노산 잔기 사이에 염 브릿지(즉, 이온성 상호작용)를 형성하도록 한다. 예를 들면, 폴리펩타이드 이종이량체의 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 돌연변이된 Cκ 도메인과 함께 돌연변이된 CH1 도메인일 수 있다. 돌연변이된 CH1 도메인에서, 야생형 인간 CH1 도메인의 68번(V68) 위치에서 발린은 음성 전하(예를 들면, 아스파르테이트 또는 글루타메이트)를 가진 아미노산 잔기로 치환되는 반면, 제1의 아르기닌 및 마지막 시스테인이 결실된 돌연변이된 인간 Cκ 도메인의 29번(L29) 위치에서 류신은 양성 전하(예를 들면, 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘)를 가진 아미노산 잔기로 치환된다. 수득되는 돌연변이된 CH1 도메인의 음성 전하를 갖는 아미노산 잔기와 수득되는 돌연변이된 Cκ 도메인의 양성 전하를 갖는 아미노산 잔기 사이의 전하-전하 상호작용은, 돌연변이된 CH1 및 Cκ 도메인 사이의 이종이량체성 계면을 안정화시키는 염 브릿지를 형성한다. 대안적으로, 야생형 CH1의 V68은 양성 전하를 갖는 아미노산 잔기로 치환될 수 있는 반면, 제1의 아르기닌 및 마지막 시스테인이 결실된 돌연변이된 인간 Cκ 도메인의 L29는 음성 전하를 가진 아미노산 잔기로 치환될 수 있다. V68이 음성 또는 양성 전하를 가진 아미노산으로 치환된 예시적인 돌연변이된 CH1 서열은 서열 번호 844 및 845에 설정되어 있다. L29가 음성 또는 양성 전하를 가진 아미노산으로 치환된 예시적인 돌연변이된 Cκ 서열은 서열 번호 842 및 843에 설정되어 있다.
인간 CH1 도메인의 V68 및 인간 Cκ 도메인의 L29 이외의 위치는 반대의 전하를 가진 아미노산으로 치환됨으로써 Cκ 도메인의 CH1 도메인 및 L29의 V68에서 돌연변이 외에 또는 이의 대안으로 아미노산들 사이에 이온성 상호작용을 생산할 수 있다. 이러한 위치는 무작위적 돌연변이유발, CH1-Cκ 계면에서 아미노산 잔기를 확인하기 위한 CH1-Cκ 쌍의 결정 구조의 분석, 및 기준 세트(예를 들면, 이온성 상호작용에 관여하는 경향, 잠재적인 파트너 잔기에 대한 근접성 등)를 사용하여 CH1-Cκ 인터페이스에서 아미노산 잔기들 중에서 적합한 위치의 추가의 확인을 포함하는, 임의의 적합한 방법에 의해서도 확인할 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 면역글로불린 이종이량체화 도메인의 단지 하나의 쌍을 함유한다. 예를 들면, 폴리펩타이드 이종이량체의 제1의 쇄는 면역글로불린 이종이량체화 도메인으로서 CH1 영역을 포함할 수 있는 반면, 제2의 쇄는 면역글로불린 이종이량체화 도메인으로서 CL 도메인(예를 들면, Cκ 또는 Cλ)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1의 쇄는 면역글로불린 이종이량체화 도메인으로서 CL 영역(예를 들면, Cκ 또는 Cλ)을 포함할 수 있는 반면, 제2의 쇄는 면역글로불린 이종이량체화 도메인으로서 CH1 영역을 포함할 수 있다. 본원에 설정된 것으로서, 제1 및 제2의 쇄의 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 연합하여 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체를 형성할 수 있다.
특정의 다른 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 2개의 쌍의 면역글로불린 이종이량체화 도메인을 가질 수 있다. 예를 들면, 폴리펩타이드 이종이량체의 제1의 쇄는 2개의 CH1 영역을 포함할 수 있는 반면, 제2의 쇄는 제1의 쇄내에서 2개의 CH1 영역과 연합하는 2개의 CL 도메인을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1의 쇄는 2개의 CL 도메인을 포함할 수 있는 반면, 제2의 쇄는 제1의 쇄에서 2개의 CL 도메인과 연합된 2개의 CH1 영역을 가질 수 있다. 특정 양태에서, 제1의 쇄 폴리펩타이드는 CH1 영역 및 CL 도메인을 포함하는 반면, 제2의 쇄 폴리펩타이드는 제1의 쇄 폴리펩타이드의 CH1 영역 및 CL 도메인 각각과 연합된 CL 도메인 및 CH1 영역을 포함한다.
폴리펩타이드 이종이량체가 단지 하나의 이종이량체화 쌍(즉, 각각의 쇄내의 한 개의 면역글로불린 이종이량체화 도메인)을 포함하는 양태에서, 각각의 쇄의 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 당해 쇄의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단에 위치할 수 있다. 대안적으로, 각각의 쇄에서 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 당해 쇄의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단에 위치할 수 있다.
폴리펩타이드 이종이량체가 2개의 이종이량체화 쌍(즉, 각각의 쇄에서 2개의 면역글로불린 이종이량체화 도메인)을 포함하는 양태에서, 각각의 쇄에서 면역글로불린 이종이량체화 도메인 둘다는 당해 쇄의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단에 위치할 수 있다. 대안적으로, 각각의 쇄에서 면역글로불린 이종이량체화 도메인 둘다는 당해 쇄의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단에 위치할 수 있다. 추가의 양태에서, 각각의 쇄의 하나의 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 당해 쇄의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단에 위치할 수 있는 반면, 각각의 쇄의 다른 면역글로불린 이종이량체화 도메인은 당해 쇄의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단에 위치할 수 있다. 다시 말해서, 당해 양태에서, Fc 영역 부위는 각각의 쇄의 2개의 면역글로불린 이종이량체화 도메인 사이에 삽입된다.
Fc 영역 부위
본원에 나타낸 바와 같이, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 각각의 폴리펩타이드 쇄내에 Fc 영역 고정 도메인 부위(또한 Fc 영역 부위로 언급됨)를 포함한다. Fc 영역 부위의 혼입(inclusion)은 대상체에 투여한 후 순환으로부터 이종이량체의 청소율(clearance)을 늦춘다. 돌연변이 또는 다른 변경에 의해, Fc 영역 부위는 이종이량체 폴리펩타이드 효과기 기능(예를 들면, ADCC, ADCP, CDC, 상보체 고정 및 Fc 수용체에 대한 결합)의 비교적 용이한 조절을 추가로 가능하도록 하며, 이는 당해 분야에 공지되고 본원에 기술되어 있는 바와 같이, 치료되는 질병에 따라 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 Fc 영역 부위는 이들 효과기 기능 중 하나 이상을 중재할 수 있을 것이다.
본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 일부를 형성하는 단일쇄 폴리펩타이드내에 존재하는 Fc 영역 부위는 CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 영역 부위는 CH2 도메인, CH3 도메인, CH2와 CH3 도메인 둘다, CH3와 CH4 도메인 둘다, 2개의 CH3 도메인, CH4 도메인, 또는 2개의 CH4 도메인을 포함할 수 있다.
본 기재내용의 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위를 형성할 수 있는 CH2 도메인은 야생형 면역글로불린 CH2 도메인 또는, 특정의 면역글로불린 부류 또는 소부류(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, 또는 IgD)로부터 및 각종의 종(인간, 마우스, 랫트, 및 다른 포유동물 포함)으로부터의 변경된 면역글로불린 CH2 도메인일 수 있다.
특정 양태에서, CH2 도메인은 야생형 인간 면역글로불린 CH2 도메인, 예를 들면, 각각 서열 번호 115, 199 내지 201 및 195 내지 197에 설정된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 또는 IgD의 야생형 CH2 도메인이다. 특정 양태에서, CH2 도메인은 서열 번호 115에 설정된 바와 같은 야생형 인간 IgG1 CH2 도메인이다.
특정 양태에서, CH2 도메인은 297번 위치에서 아미노산 치환(예를 들면, 아스파라긴에서 알라닌으로)을 포함하는 변경된 면역글로불린 CH2 영역(예를 들면, 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인)이다. 이러한 아미노산 치환은 이 부위에서 글리코실화를 감소시키거나 제거하고 FcγR 및 C1q에 대한 효율적인 Fc 결합을 폐지한다. 297번 위치에서 Asn이 Ala으로 치환된 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인의 서열은 서열 번호 324에 설정되어 있다.
특정 양태에서, CH2 도메인은 234 내지 238번 위치에서 적어도 하나의 치환 또는 결실을 포함하는 변경된 면역글로불린 CH2 영역(예를 들면, 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인)이다. 예를 들면, 면역글로불린 CH2 영역은 234, 235, 236, 237 또는 238번 위치, 234 및 235번 위치, 234 및 236번 위치, 234 및 237번 위치, 234 및 238번 위치, 234 내지 236번 위치, 234, 235 및 237번 위치, 234, 236 및 238번 위치, 234, 235, 237, 및 238번 위치, 236 내지 238번 위치에서의 치환, 또는 234 내지 238번 위치에서 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 임의의 다른 조합을 포함할 수 있다. 또한, 또는 대안적으로, 변경된 CH2 영역은 234 내지 238번 위치, 예를 들면, 236 또는 237번 위치 중 하나에서 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4 또는 5개)의 아미노산 결실을 포함할 수 있지만 다른 위치는 치환된다. 위에서 나타낸 돌연변이(들)은 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC) 활성, 또는 변경된 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체의 Fc 수용체-결합능을 감소시키거나 제거한다. 특정 양태에서, 234 내지 238번 위치 중 하나 이상에서 아미노산 잔기는 하나 이상의 알라닌 잔기로 치환되어 있다. 추가의 양태에서, 234 내지 238번 위치에서 아미노산 잔기 중 단지 하나만이 결실되지만, 234 내지 238번 위치에서 나머지 아미노산 중 하나 이상은 다른 아미노산(예를 들면, 알라닌 또는 세린)으로 치환될 수 있다.
특정의 다른 양태에서, CH2 도메인은 253, 310, 318, 320, 322, 및 331번 위치에서 하나 이상 아미노산 치환을 포함하는 변경된 면역글로불린 CH2 영역(예를 들면, 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인)이다. 예를 들면, 면역글로불린 CH2 영역은 253, 310, 318, 320, 322, 또는 331번 위치, 318 및 320번 위치, 318 및 322번 위치, 318, 320 및 322번 위치에서 치환, 또는 253, 310, 318, 320, 322, 및 331번 위치에서 2, 3, 4, 5 또는 6개 아미노산의 임의의 다른 조합을 포함할 수 있다. 위에서 나타낸 돌연변이(들)은 변경된 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체의 상보체-의존성 세포독성(CDC)을 감소시키거나 제거한다.
특정의 다른 양태에서, 297번 위치에서 아미노산 치환 외에, 변경된 CH2 영역(예를 들면, 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인)은 또한 234 내지 238번 위치에서 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 또는 5개)의 추가의 치환을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 면역글로불린 CH2 영역은 234 및 297번 위치, 234, 235, 및 297번 위치, 234, 236 및 297번 위치, 234 내지 236 및 297번 위치, 234, 235, 237 및 297번 위치, 234, 236, 238 및 297번 위치, 234, 235, 237, 238 및 297번 위치, 236 내지 238 및 297번 위치에서 치환, 또는 297번 위치 외에 234 내지 238번 위치에서 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 또한 또는 대안적으로, 변경된 CH2 영역은 234 내지 238번 위치, 예를 들면, 236번 위치 또는 237번 위치에서 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4 또는 5개)의 아미노산 결실을 포함할 수 있다. 추가의 돌연변이(들)은 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC) 활성 또는 변경된 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체의 Fc 수용체-결합능을 감소시키거나 제거한다. 특정 양태에서, 234 내지 238번 위치의 하나 이상에서 아미노산 잔기는 하나 이상의 알라닌 잔기로 치환된다. 추가의 양태에서, 234 내지 238번 위치에서 아미노산 잔기의 단지 하나만이 결실되는 반면 234 내지 238번 위치에서 나머지 아미노산 중 하나 이상은 다른 아미노산(예를 들면, 알라닌 또는 세린)으로 치환될 수 있다.
특정 양태에서, 234 내지 238번 위치에서 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 또는 5)의 아미노산 치환 외에, 본 기재내용의 융합 단백질내 돌연변이된 CH2 영역(예를 들면, 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인)은 상보체 고정에 관여하는 하나 이상의 위치(예를 들면, I253, H310, E318, K320, K322, 또는 P331 위치)에서 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 또는 6)의 추가의 아미노산 치환(예를 들면, 알라닌으로 치환)을 추가로 포함할 수 있다. 돌연변이된 면역글로불린 CH2 영역의 예는 234, 235, 237(존재할 경우), 318, 320 및 322번 위치에서 알라닌 치환된 인간 IgG1, IgG2, IgG4 및 마우스 IgG2a CH2 영역을 포함한다. 예시적인 돌연변이된 면역글로불린 CH2 영역은 L234, L235, G237, E318, K320, 및 K322(서열 번호 314)에서 알라닌 치환된 마우스 IGHG2c CH2 영역이다.
여전히 추가의 양태에서, 297번 위치에서 아미노산 치환 및 234 내지 238번 위치에서 추가의 결실(들) 또는 치환(들) 외에, 변경된 CH2 영역(예를 들면, 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인)은 253, 310, 318, 320, 322, 및 331번 위치에서 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 추가의 치환을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 면역글로불린 CH2 영역은 (1) 297번 위치에서 치환, (2) 234 내지 238번 위치에서 하나 이상 치환 또는 결실 또는 이의 조합, 및 I253, H310, E318, K320, K322, 및 P331번 위치에서 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 또는 6)의 아미노산 치환, 예를 들면, E318, K320 및 K322 위치에서 1, 2, 3개의 치환을 포함할 수 있다. 위에서-나타낸 위치에서 아미노산은 알라닌 또는 세린으로 치환될 수 있다.
특정 양태에서, 면역글로불린 CH2 영역 폴리펩타이드는: (i) 297번 위치의 아스파라긴에서 아미노산 치환 및 234, 235, 236 또는 237번 위치에서 하나의 아미노산 치환; (ii) 297번 위치의 아스파라긴에서 아미노산 치환 및 234 내지 237번 위치 중 2개에서 아미노산 치환; (iii) 297번 위치의 아스파라긴에서 아미노산 치환 및 234 내지 237번 위치 중 3개에서 아미노산 치환; (iv) 297번 위치의 아스파라긴에서 아미노산 치환, 234, 235 및 237번 위치에서 아미노산 치환, 및 236번 위치에서 아미노산 결실; (v) 234 내지 237번 위치 중 3개에서 아미노산 치환 및 318, 320 및 322번 위치에서 아미노산 치환; 또는 (vi) 234 내지 237번 위치 중 3개에서 아미노산 치환, 236번 위치에서 아미노산 결실, 및 318, 320 및 322번 위치에서 아미노산 치환을 포함한다.
297번 위치의 아스파라긴에서 아미노산 치환된 예시적인 변경된 면역글로불린 CH2 영역은: L234, L235, G237 및 N297에서 알라닌 치환되고 G236(서열 번호 325)에서 결실된 인간 IgG1 CH2 영역, V234, G236, 및 N297(서열 번호 326)에서 알라닌 치환된 인간 IgG2 CH2 영역, F234, L235, G237 및 N297에서 알라닌 치환되고 G236(서열 번호 322)이 결실된 인간 IgG4 CH2 영역, F234 및 N297(서열 번호 343)에서 알라닌 치환된 인간 IgG4 CH2 영역, L235 및 N297(서열 번호 344)에서 알라닌 치환된 인간 IgG4 CH2 영역, G236 및 N297(서열 번호 345)에서 알라닌 치환된 인간 IgG4 CH2 영역, 및 G237 및 N297(서열 번호 346)에서 알라닌 치환된 인간 IgG4 CH2 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 위에서 기술한 아미노산 치환 외에, 변경된 CH2 영역(예를 들면, 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인)은 위에서 나타낸 위치 이외의 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 추가의 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 이러한 아미노산 치환은 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환일 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, P233은 변경된 IgG2 CH2 영역에서 E233으로 변할 수 있다(참조: 예를 들면, 서열 번호 326). 또한 또는 대안적으로, 특정 양태에서, 변경된 CH2 영역은 하나 이상 아미노산 삽입, 결실, 또는 이들 둘다를 함유할 수 있다. 삽입(들), 결실(들) 또는 치환(들)은 면역글로불린 CH2 영역내 어느 곳, 예를 들면, 야생형 면역글로불린 CH2 영역의 N- 또는 C-말단에서 이루어져서 CH2 영역과 다른 영역(예를 들면, 결합 도메인 또는 면역글로불린 이종이량체화 도메인)의 힌지를 통한 연결로부터 생성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체내 변경된 CH2 영역은 야생형 면역글로불린 CH2 영역, 예를 들면, 야생형 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4, 또는 마우스 IgG2a(예를 들면, IGHG2c)의 CH2 영역에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이러한 서열이다.
본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체내 변경된 면역글로불린 CH2 영역은 다양한 종(인간, 마우스, 랫트, 및 다른 포유동물 포함)으로부터 각종 면역글로불린 동형, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, 및 IgD로부터 기원할 수 있다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질내 변경된 면역글로불린 CH2 영역은 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 또는 마우스 IgG2a(예를 들면, IGHG2c)의 CH2 영역으로부터 기원할 수 있으며, 이의 서열은 서열 번호 115, 199, 201 및 320에 설정되어 있다.
특정 양태에서, 변경된 CH2 도메인은 235, 318, 320, 및 322번 위치에서 알라닌 치환(즉, L235A, E318A, K320A 및 K322A 치환된 인간 IgG1 CH2 도메인)(서열 번호 595)되고, 임의로 N297 돌연변이(예를 들면, 알라닌으로)된 인간 IgG1 CH2 도메인이다. 특정의 다른 양태에서, 변경된 CH2 도메인은 234, 235, 237, 318, 320 및 322번 위치에서 알라닌 치환(즉, L234A, L235A, G237A, E318A, K320A 및 K322A 치환된 인간 IgG1 CH2 도메인)(서열 번호 596)되고, 임의로 N297 돌연변이(예를 들면, 알라닌으로)된 인간 IgG1 CH2 도메인이다.
특정 양태에서, 변경된 CH2 도메인은 면역학적 활성을 향상시키는 당해 분야에 공지된 돌연변이, 예를 들면, ADCC, ADCP, CDC, 상보체 고정, Fc 수용체 결합, 또는 이의 임의의 조합을 갖는 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인이다.
본 기재내용의 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위를 형성할 수 있는 CH3 도메인은 다양한 종(인간, 마우스, 랫트, 및 다른 포유동물 포함)의 특정의 면역글로불린 부류 또는 소부류(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgM)로부터의 야생형 면역글로불린 CH3 도메인 또는 이의 변경된 면역글로불린 CH3 도메인일 수 있다 특정 양태에서, CH3 도메인은 야생형 인간 면역글로불린 CH3 도메인, 예를 들면, 서열 번호 116, 208 내지 210, 204 내지 207, 및 212에 각각 설정된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 또는 IgM의 야생형 CH3 도메인이다. 특정 양태에서, CH3 도메인은 서열 번호 116에 설정된 바와 같은 야생형 인간 IgG1 CH3 도메인이다. 특정 양태에서, CH3 도메인은 변경된 인간 면역글로불린 CH3 도메인, 예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 또는 IgM 항체의 야생형 CH3 도메인을 기초로 하거나 이로부터 기원한 변경된 CH3 도메인이다. 예를 들면, 변경된 CH3 도메인은 H433 및 N434 위치(EU 번호매김에 따라 번호매김된 위치)에서 1개 또는 2개의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 CH3 도메인일 수 있다. 이러한 위치에서 돌연변이는 상보체 고정에 포함될 수 있다. 특정의 다른 양태에서, 변경된 CH3 도메인은 인간 IgG1 CH3 도메인이나 F405 또는 Y407 위치에서 1 또는 2개의 아미노산 치환을 갖는 것일 수 있다. 이러한 위치에서 아미노산은 다른 CH3 도메인과의 상호작용에 수반된다. 특정 양태에서, 변경된 CH3 도메인은 이의 마지막 라이신이 결실된 변경된 인간 IgG1 CH3 도메인일 수 있다. 이러한 변경된 CH3 도메인의 서열은 서열 번호 761에 설정되어 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 소위 "놉스-인투-홀스(knobs-into-holes)" 돌연변이(참조: Marvin and Zhu, Acta Pharmacologica Sinica 26:649-58, 2005; Ridgway et al, Protein Engineering 9:617-21, 1966)를 포함하는 CH3 쌍을 포함한다. 보다 상세하게는, 돌연변이는 2개의 CH3 도메인 각각내로 도입됨으로써 CH3/CH3 연합에 요구되는 입체적 상보성은 이들 2개의 CH3 도메인을 폐지시켜 각각 서로 쌍을 이루도록 한다. 예를 들면, 폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드내 CH3 도메인은 T366W 돌연변이(작은 아미노산을 보다 큰 아미노산으로 치환하는, "놉(knob)" 돌연변이)를 함유할 수 있으며, 폴리펩타이드 이종이량체의 다른 단일쇄 폴리펩타이드에서 CH3 도메인은 Y407A 돌연변이(큰 아미노산을 보다 작은 아미노산으로 치환하는 "홀(hole)" 돌연변이)를 함유할 수 있다. 다른 예시적인 놉스-인투 홀스 돌연변이는 (1) 하나의 CH3 도메인내 T366Y 돌연변이 및 다른 CH3 도메인내 Y407T, 및 (2) 하나의 CH3 도메인내 T366W 돌연변이 및 다른 CH3 도메인내 T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 포함한다.
본 기재내용의 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위를 형성할 수 있는 CH4 도메인은 IgE 또는 IgM 분자로부터의 야생형 면역글로불린 CH4 도메인 또는 이의 변경된 면역글로불린 CH4 도메인일 수 있다. 특정 양태에서, CH4 도메인은 야생형 인간 면역글로불린 CH4 도메인, 예를 들면, 각각 서열 번호 213 및 214에 설정된 것으로서 인간 IgE 및 IgM 분자의 야생형 CH4 도메인이다. 특정 양태에서, CH4 도메인은 변경된 인간 면역글로불린 CH4 도메인, 예를 들면, 인간 IgE 또는 IgM 분자의 CH4 도메인을 기초로 하거나 이로부터 기원한 변경된 CH4 도메인이며, 이는 IgE 또는 IgM Fc 영역과 관련된 것으로 공지된 면역학적 활성을 증가시키거나 감소시키는 돌연변이를 갖는다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 이종이량체내 Fc 영역 고정 도메인 부위는 CH2, CH3 또는 CH4 도메인(즉, CH2, CH3 및 CH4로부터 선택된 하나 이상의 고정 소-도메인)의 조합을 포함한다. 예를 들면, Fc 영역 부위는 CH2 및 CH3 도메인 또는 CH3 및 CH4 도메인을 포함할 수 있다. 특정의 다른 양태에서, Fc 영역 부위는 2개의 CH3 도메인을 포함할 수 있으며, CH2 또는 CH4 도메인(즉, 단지 2개 이상의 CH3)을 포함하지 않을 수 있다. Fc 영역 부위를 형성하는 다수의 고정 소-도메인은 동일한 면역글로불린 분자, 또는 동일한 부류 또는 소부류 면역글로불린 분자로부터 기원할 수 있다. 특정 양태에서, Fc 영역 부위는 IgG CH2CH3(예를 들면, IgG1 CH2CH3, IgG2 CH2CH3, 및 IgG4 CH2CH3)일 수 있으며 인간(예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, 및 IgG4) CH2CH3일 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, Fc 영역 부위는 (1) 야생형 인간 IgG1 CH2 및 CH3 도메인, (2) N297A 치환(즉, CH2(N297A))된 인간 IgG1 CH2 및 야생형 인간 IgG1 CH3, 또는 (3) 인간 IgG1 CH2(N297A) 및 마지막 라이신이 결실된 변경된 인간 IgG1 CH3을 포함한다.
대안적으로, 다중 고정 소-도메인은 상이한 면역글로불린 분자, 또는 상이한 부류 또는 소부류 면역글로불린 분자를 기초로 하거나 이로부터 기원할 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, Fc 영역 부위는 인간 IgM CH3 도메인과 인간 IgG1 CH3 도메인 둘다를 포함한다. Fc 영역 부위를 형성하는 다중 고정 소-도메인은 함께 직접 연결될 수 있거나 하나 이상(예를 들면, 약 2 내지 10개)의 아미노산을 통해 서로 연결될 수 있다.
예시적인 Fc 영역 부위는 서열 번호 305 내지 309, 321, 323, 341, 342, 및 762에 설정되어 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드 둘다의 Fc 영역 부위는 서로 동일하다. 특정의 다른 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위는 이종이량체의 다른 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위와는 상이하다. 예를 들면, 하나의 Fc 영역 부위는 "놉" 돌연변이를 지닌 CH3 도메인을 함유할 수 있는 반면, 다른 Fc 영역 부위는 "홀" 돌연변이를 지닌 CH3 도메인을 함유할 수 있다.
힌지
본 기재내용에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드내에 함유된 힌지 영역은 (a) Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단 가까이에[예를 들면, 동형, CH2 도메인에 대해 아미노 말단(여기서 Fc 영역 부위는 CH2CH3이다), 또는 CH3 도메인에 대해 아미노 말단(여기서 Fc 영역 부위는 CH3CH4이다)에 좌우됨]에 위치하거나, (b) 결합 도메인(예를 들면, scFv)과 면역글로불린 이종이량체화 도메인 사이에 삽입되어 이들을 연결하거나, (c) 면역글로불린 이종이량체화 도메인과 Fc 영역 부위(예를 들면, 여기서 Fc 영역 부위는 동형 또는 동형들에 좌우되어 CH2CH3 또는 CH3CH4이다) 사이에 삽입되어 이들을 연결하거나, (d) Fc 영역 부위와 결합 도메인 사이에 삽입되거 이들을 연결하거나, (e) 폴리펩타이드의 아미노 말단에서, 또는 (f) 단일쇄 폴리펩타이드의 카복실 말단에 위치한다. 본원에 기술된 바와 같은 힌지 영역을 포함하는 단일쇄 폴리펩타이드는 상이한 단일쇄 융합 폴리펩타이드와 연합하여 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체를 형성할 수 있을 것이며, 형성된 폴리펩타이드 이종이량체는 이의 표적 특이성 또는 이의 특이적인 표적 결합 친화성을 보유하는 결합 도메인을 함유할 것이다.
특정 양태에서, 다른 단일쇄 폴리펩타이드와 폴리펩타이드 이종이량체를 형성하는 단일쇄 폴리펩타이드내에 존재하는 힌지는 면역글로불린 힌지 영역, 예를 들면 야생형 면역글로불린 힌지 영역 또는 이의 변경된 면역글로불린 힌지 영역일 수 있다.
특정 양태에서, 힌지는 야생형 인간 면역글로불린 힌지 영역(예를 들면, 서열 번호 215 내지 221에 설정된 것으로서 인간 면역글로불린 힌지 영역)이다. 특정의 다른 양태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 아미노- 또는 카복시-말단에서 융합 단백질 작제물 설계의 일부로서 가해질 수 있다. 예를 들면, 힌지 아미노-말단에서 추가의 접합 아미노산 잔기는 "RT", "RSS", "TG", 또는 "T"일 수 있거나, 힌지 카복시-말단에서 "SG"일 수 있거나, 힌지 결실은 카복실 말단에 가해진 "SG"를 갖는 ΔΡ와 같이 첨가와 결합될 수 있다.
특정 양태에서, 힌지는 변경된 면역글로불린 힌지이며, 여기서 야생형 면역글로불린 힌지 영역내 하나 이상의 시스테인 잔기는 하나 이상의 다른 아미노산 잔기(예를 들면, 세린 또는 알라닌)로 치환된다. 예를 들면, 힌지는 서열 번호 667에 설정된 것으로서 야생형 인간 IgG1 힌지를 기초로 하거나 이로부터 기원한 변경된 면역글로불린 힌지일 수 있으며, 이는 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지 상부 힌지 영역(EPKSCDKTHT, 서열 번호 227) 및 코어 힌지 영역(CPPCP, 서열 번호 228)을 포함한다. 예시적인 변경된 면역글로불린 힌지는 1, 2 또는 3개의 상이한 아미노산 잔기(예를 들면, 세린 또는 알라닌)에 의해 치환된 야생형 인간 IgG1 힌지에서 발견된 1, 2 또는 3개의 시스테인 잔기를 갖는 면역글로불린 인간 IgG1 힌지 영역을 포함한다. 변경된 면역글로불린 힌지는 또한 다른 아미노산(예를 들면, 세린 또는 알라닌)으로 치환된 프롤린을 추가로 가질 수 있다. 예를 들면, 위에서 기술한 변경된 인간 IgG1 힌지는 다른 아미노산 잔기(예를 들면, 세린, 알라닌)로 치환된 야생형 인간 IgG1 힌지 영역의 3개의 시스테인에 대해 카복실 말단으로 위치한 프롤린을 추가로 가질 수 있다. 하나의 양태에서, 코어 힌지 영역의 프롤린은 치환되지 않는다. 예시적인 변경된 면역글로불린 힌지는 서열 번호 229 내지 240, 255, 664 내지 677, 및 748 내지 759에 설정되어 있다. 변경된 IgG1 힌지의 예는 변경된 인간 IgG1 힌지이며, 여기서 제1의 시스테인은 세린으로 치환된다. 이러한 변경된 IgG1 힌지의 서열은 서열 번호 664에 설정되어 있으며, "인간 IgG1 SCC-P 힌지" 또는 "SCC-P 힌지"로서 언급된다. 특정 양태에서, 하나 이상 아미노산 잔기(예를 들면, "RT", "RSS", 또는 "T")는 돌연변이된 면역글로불린 힌지 영역의 아미노- 또는 카복시-말단에 융합 단백질 작제물 설계의 일부로서 가해질 수 있다.
특정 양태에서, 힌지 폴리펩타이드는 야생형 면역글로불린 힌지 영역, 예를 들면, 야생형 인간 IgG1 힌지, 야생형 인간 IgG2 힌지, 또는 야생형 인간 IgG4 힌지에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 서열을 포함하거나 이러한 서열이다.
추가의 양태에서, 다른 단일쇄 폴리펩타이드와 폴리펩타이드 이종이량체를 형성하는 단일쇄 폴리펩타이드내 힌지는 면역글로불린 힌지를 기초로 하지 않거나 이로부터 기원하지 않는다(즉, 야생형 면역글로불린 힌지 또는 변경된 면역글로불린 힌지는 아니다). 이러한 유형의 비-면역글로불린계 힌지는 폴리펩타이드 이종이량체를 형성하는 단일쇄 폴리펩타이드의 카복실 말단 상에서 또는 근처에서 사용될 수 있다(예를 들면, Fc 영역 부위의 카복실 말단에 위치할 수 있다). 이러한 힌지의 예는 제II형 C-렉틴 또는 CD 분자의 인터도메인(interdomain) 또는 스톡 영역(stalk region)의 약 5 내지 약 150개 아미노산의 펩타이드, 예를 들면, 약 8 내지 25개 아미노산의 펩타이드 및 약 7 내지 18개 아미노산의 펩타이드, 및 이의 유도체를 포함한다.
제II형 C-렉틴 또는 CD 분자의 "인터도메인 또는 스톡 영역"은 C-형 렉틴-유사 도메인(CTLD; 예를 들면, 천연의 킬러 세포 수용체의 CTLD과 유사함) 및 막관통 도메인 사이에 위치한 제II형 C-렉틴 또는 CD 분자의 세포외 도메인의 일부를 말한다. 예를 들면, 인간 CD94 분자[진뱅크(GenBank) 수탁 번호 제AAC50291.1호, PRI 1995년 11월 30일]에서, 세포외 도메인은 아미노산 잔기 34 내지 179에 상응하는 반면, CTLD는 아미노산 잔기 61 내지 176에 상응한다. 따라서, 인간 CD94 분자의 인터도메인 또는 스톡 영역은 막과 CTLD 사이에서 발견되는, 아미노산 잔기 34 내지 60번을 포함한다(참조: Boyington et al., Immunity 10:75, 1999; for descriptions of other stalk regions, see also Beavil et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 89:753, 1992; 및 Figdor et al, Nature Rev. Immunol. 2:77, 2002). 이러한 제II형 C-렉틴 또는 CD 분자는 또한 스톡 영역과 막관통 영역 또는 CTLD 사이에 6 내지 10개의 접합 아미노산을 가질 수 있다. 다른 예에서, 233개 아미노산 인간 NKG2A 단백질(진뱅크 수탁 번호 제P26715.1호, PRI 2010년 6월 15일)은 아미노산 71 내지 93번 범위의 막관통 도메인 및 아미노산 94 내지 233번 범위의 세포외 도메인을 포함한다. CTLD는 아미노산 119 내지 231번으로 구성되고, 스톡 영역은 5개의 연결 및 2개의 아미노산에 의해 플랭킹(flanking)된 아미노산 99 내지 116번을 포함한다. 다른 제II형 C-렉틴 또는 CD 분자, 및 이들의 세포외 리간드-결합 도메인, 인터도메인 또는 스톡 영역, 및 CTLD는 당해 분야에 공지되어 있다(참조: 예를 들면, 인간 CD23, CD69, CD72, NKG2A 및 NKG2D 및 이들의 설명 각각의 경우, 진뱅크 수탁번호 제NP 001993.2호; AAH07037.1, PRI 2006년 7월 15일; 제NP 001773.1호, PRI 2010년 6월 20일; 제AAL65234.1호, PRI 2002년 1월 17일, 및 제CAA04925.1호, PRI 2006년 11월 14일).
제II형 C-렉틴 또는 CD 분자의, 인터도메인 또는 스톡 영역의 "유도체", 또는 이의 단편은 약 8 내지 약 150개 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 야생형 제II형 C-렉틴 또는 CD 분자의 스톡 영역의 1, 2, 또는 3개의 아미노산은 결실, 삽입, 치환 또는 이의 임의의 조합을 가지는데, 예를 들면, 하나 이상의 변화는 치환이거나 하나 이상의 돌연변이는 단지 하나의 결실을 포함한다. 추가의 양태에서, 인터도메인 또는 스톡 영역의 유도체는 NKG2A, NKG2D, CD23, CD64, CD72, 또는 CD94의 약 8 내지 약 20개 아미노산으로부터 기원한 것들과 같은, 야생형 인터도메인 또는 스톡 영역 서열과 비교하여 단백질분해적 절단에 대해 보다 더 내성이다.
특정 양태에서, 인터도메인 또는 스톡 영역 힌지는 7 내지 18개의 아미노산을 가지며 α-나선 코일드 코일(coiled coil) 구조를 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 인터도메인 또는 스톡 영역 힌지는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 시스테인을 함유한다. 예시적인 인터도메인 또는 스톡 영역 힌지는 인터도메인 또는 스톡 영역의 펩타이드 단편, 예를 들면, 서열 번호: 241 내지 244, 716 및 601에 설정된 것으로서, CD69, CD72, CD94, NKG2A 및 NKG2D의 스톡 영역으로부터의 10 내지 150개 아미노산 단편이다. 추가의 예시적인 스톡 영역 또는 인터도메인 힌지는 서열 번호 78, 734 내지 737, 742 내지 747, 및 766 내지 790에 설정된 것들을 포함한다.
폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드에 사용될 수 있는 대안적인 힌지는 면역글로불린 V-유사 또는 면역글로불린 C-유사 도메인을 연결하는 세포 표면 수용체 중 일부(인터도메인 영역)로부터 기원한다. 세포 표면 수용체가 다중 Ig V-유사 도메인을 직렬구조로 함유하는 Ig V-유사 도메인들 사이의 영역 및 세포 표면 수용체가 다중 직렬 Ig C-유사 영역을 함유하는 Ig C-유사 도메인들 사이의 영역이 또한 폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드에 유용한 힌지로서 고려된다. 특정 양태에서, 세포 표면 수용체 인터도메인 영역으로 구성된 힌지 서열은 천연적으로 존재하거나 첨가된 모티프, 예를 들면, 하나 이상의 이황화물 결합을 부여하여 폴리펩타이드 이종이량체 형성을 안정화시키는 IgG 코어 힌지 서열을 추가로 포함할 수 있다. 힌지의 예는 CD2, CD4, CD22, CD33, CD48, CD58, CD66, CD80, CD86, CD150, CD166, 및 CD244의 Ig V-유사 및 Ig C-유사 영역 사이에 인터도메인 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 힌지 서열은 약 5 내지 150개 아미노산, 5 내지 10개 아미노산, 10 내지 20개 아미노산, 20 내지 30개 아미노산, 30 내지 40개 아미노산, 40 내지 50개 아미노산, 50 내지 60개 아미노산, 5 내지 60개 아미노산, 5 내지 40개 아미노산, 8 내지 20개 아미노산, 또는 10 내지 15개 아미노산을 갖는다. 힌지는 주로 굴곡성일 수 있으나, 또한 보다 단단한 특징을 제공할 수 있거나 최소한의 β-시이트 구조를 갖는 주로 α-나선 구조를 함유할 수 있다. 힌지의 길이 또는 서열은, 힌지가 직접 또는 간접적으로(다른 영역 또는 도메인, 예를 들면, 면역글로불린 이종이량체화 도메인을 통해) 연결된 결합 도메인의 결합 친화성 및 또한, 힌지가 직접 또는 간접적으로 연결된 Fc 영역 부위의 하나 이상의 활성(참조: 실시예 9 및 10)에 영향을 미칠 수 있다.
특정 양태에서, 힌지 서열은 혈장 및 혈청 속에서 안정하며 단백질분해적 절단에 대해 내성이다. IgG1 상부 힌지 영역에서 제1의 라이신은 돌연변이되어 단백질분해적 절단을 최소화시킬 수 있는데, 예를 들면, 라이신은 메티오닌, 트레오닌, 알라닌 또는 글리신으로 치환될 수 있거나, 결실된다(참조: 예를 들면, RT와 같은 아미노 말단에서 연결 아미노산을 포함할 수 있는 서열 번호 379 내지 434).
일부 양태에서, 힌지 서열은 천연적으로 존재하거나 첨가된 모티프, 예를 들면, 이황화물 결합 또는 다중 이황화물 결합을 형성함으로써 분자의 카복시-말단을 안정화시키는 능력을 부여하는 면역글로불린 힌지 코어 구조 CPPCP(서열 번호 228)를 함유할 수 있다. 다른 양태에서, 힌지 서열은 하나 이상의 글리코실화 부위를 함유할 수 있다.
변경된 면역글로불린 힌지를 포함하는 예시적인 힌지는 서열 번호 379 내지 434, 618 내지 749, 및 763 내지 791에 설정되어 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드는 하나 이상의 힌지를 포함한다. 예를 들면, 2개의 결합 도메인을 갖는 단일쇄 폴리펩타이드는, 이중 하나가 아미노 말단에 존재하고 다른 것이 카복실 말단에 존재하는 2개의 힌지를 가질 수 있다. 하나의 힌지는 직접 또는 간접적으로(예를 들면, 면역글로불린 이종이량체화 도메인을 통해) 아미노 말단에서 또는 근처에서 결합 도메인에 연결될 수 있으며, 다른 힌지는 카복실 말단에서 또는 근처에서 다른 결합 도메인에 연결(예를 들면, 간접적으로 연결)될 수 있다. 특정 양태에서, 단일쇄 폴리펩타이드가 단지 하나의 결합 도메인을 가지는 경우에서 조차, 이는 예를 들면, 이의 아미노 또는 카복실 말단에서 하나 이상의 힌지를 가질 수 있다. 이러한 힌지는 하나 이상의 쇄간(interchain) 이황화물 결합을 형성하는 것과 같이, 이종이량체의 다른 쇄내에서 상응하는 힌지와 상호작용하여 2개의 쇄의 이종이량체화를 촉진하거나 향상시킬 수 있다. 폴리펩타이드 이종이량체의 SCP-I의 힌지(H-I)는, H-I 및 H-II가 이들 각각의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위의 동일한 말단에 위치하는 경우 이종이량체의 SCP-II의 힌지(H-II)에 "상응한다". 예를 들면, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함할 수 있다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지 제1 쇄 폴리펩타이드는 제1의 결합 도메인, CH1, 힌지, CH2, 및 CH3를 포함하고, 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지 제2의 쇄 폴리펩타이드는 Cκ, 제1의 힌지, CH2, CH3, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함한다. 제1 쇄내 힌지는 제2 쇄의 제1의 힌지에 "상응하는" 것으로 고려될 수 있는데, 이는, 둘다가 이들이 연결된 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이기 때문이다.
폴리펩타이드 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드가 이의 카복실 말단에서 또는 근처에서 결합 도메인을 포함하는 특정한 양태에서, 힌지는 단일쇄 폴리펩타이드의 다른 부위(예를 들면, Fc 영역 부위 또는 면역글로불린 이종이량체화 도메인)와 결합 도메인을 연결시키기 위해 존재할 수 있다. 하나의 양태에서, 이러한 힌지는 비-면역글로불린 힌지(즉, 야생형 면역글로불린 힌지에 기초하지 않거나 이로부터 기원하지 않는 힌지)이고 제II형 C-렉틴 또는 CD 분자의 스톡 영역, 세포 표면 수용체, 또는 이의 유도체 또는 기능성 변이체의 IgV-유사 또는 IgC-유사 도메인을 연결하는 인터도메인 영역일 수 있다. 때때로 "역-말단(back-end)" 힌지로 언급된 예시적인 카복실 말단 힌지는 서열 번호 78, 734 내지 737, 742 내지 747, 및 766 내지 790에 설정된 것들을 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체의 하나의 단일쇄 폴리펩타이드의 힌지는 이종이량체의 다른 단일쇄 폴리펩타이드의 상응하는 힌지와 동일하다. 특정의 다른 양태에서, 하나의 쇄의 힌지는 다른 쇄의 것과는(이들의 길이 또는 서열에 있어서) 상이하다. 상이한 쇄내 상이한 힌지는, 힌지가 연결된 결합 도메인의 결합 친화성의 상이한 조작을 허용함으로써, 이종이량체가 다른 결합 도메인의 표적에 걸쳐 하나의 결합 도메인의 표적에 우선적으로 결합할 수 있도록 한다. 예를 들면, 특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 하나의 쇄내에 CD3 또는 TCR 결합 도메인을 가지며 다른 쇄내에 종양 항원 결합 도메인을 갖는다. 2개의 쇄내에 2개의 상이한 힌지를 가짐으로써 이종이량체가 우선 종양 항원에 결합하도록 할 수 있으며, 이후에 CD3 또는 TCR 분자에 두번째로 결합하도록 할 수 있다. 따라서, 이종이량체는 CD3+ T 세포를 종양 항원을 수반하는 종양 세포로 보충할 수 있으며, 이는 궁극적으로 종양 세포에 손상을 입히거나 이를 파괴할 수 있다.
다른 성분 또는 변형
특정 양태에서, 다른 단일쇄 폴리펩타이드와 이종이량체를 형성하는 단일쇄 폴리펩타이드는 하나 이상의 추가의 도메인 또는 영역을 함유할 수 있다. 이러한 추가의 영역은 발현된 단일쇄 폴리펩타이드의 분비를 위해 아미노-말단에서 리더(leader) 서열(또는 "단일 펩타이드"로 언급됨)일 수 있다. 본 기재내용의 예시적인 리더 펩타이드는 천연 리더 서열 또는 서열 번호 110 및 111에 설정된 것들과 같은 다른 것들을 포함한다.
추가의 영역은 또한 단일쇄 폴리펩타이드를 확인하거나 정제하기 위한 카복시-말단에서의 서열(예를 들면, 검출 또는 정제용 에피토프 태그, 예를 들면, 히스티딘 태그, 바이오틴, FLAG® 에피토프, 또는 이의 임의의 조합)일 수 있다.
추가의 임의의 영역은, 본 기재내용의 단일쇄 폴리펩타이드용 작제물 설계 또는 특이적인 발현 시스템의 사용으로부터 생성될 수 있는, 길이가 1 내지 약 10개인 아미노산(예를 들면, 약 2 내지 5개의 아미노산)인 추가의 아미노산 잔기("연결 아미노산" 또는 "연결 아미노산 잔기"로 언급됨)일 수 있다. 이러한 추가의 아미노산 잔기(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 추가의 아미노산)는 단일쇄 폴리펩타이드의 다양한 영역 또는 도메인 사이, 예를 들면, 결합 도메인과 면역글로불린 이종이량체화 도메인 사이, 면역글로불린 이종이량체화 도메인과 힌지 사이, 힌지와 Fc 영역 부위 사이, Fc 영역 부위의 도메인 사이(예를 들면, CH2와 CH3 도메인 사이 또는 2개의 CH3 도메인 사이), 결합 도메인과 힌지 사이, Fc 영역 부위와 면역글로불린 이종이량체화 도메인 사이, 또는 가변 도메인과 링커 사이에 존재할 수 있다. 힌지에 대한 예시적인 연결 아미노산 아미노-말단은 RDQ(서열 번호 598), RT, SS, SASS(서열 번호 599) 및 SSS(서열 번호 600)를 포함한다. 힌지에 대한 예시적인 연결 아미노산 카복시-말단은 아미노산 SG를 포함한다. 추가의 예시적인 연결 아미노산은 SR을 포함한다.
특정 양태에서, 연결 아미노산은 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 Fc 영역 부위와 면역글로불린 이종이량체화 도메인(CH1 또는 CL) 사이에 존재한다. 이들 연결 아미노산은, 이들이 CH3의 C-말단과 CH1 또는 CL의 N-말단 사이에 존재하는 경우, 또한 "CH3와 CH1 또는 CL 사이의 링커"로 언급된다. 이러한 링커는, 길이가 약 2 내지 12일 수 있다. 특정 양태에서, Fc 영역 부위는, 인간 IgG1 CH3의 C-말단 라이신 잔기가 결실된 인간 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. CH3과 CH1 사이의 예시적인 링커는 서열 번호 847 내지 849에 설정된 것들을 포함한다. CH3와 Cκ 사이의 예시적인 링커는 서열 번호 850 내지 852에 설정된 것들(여기서 링커내 카복실 말단 아르기닌은 대안적으로 Cκ의 제1의 아르기닌으로 고려될 수 있다)을 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 링커 또는 링커 쌍(예를 들면, 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드내 CH3-CH1 링커로서 서열 번호 847 및 이종이량체의 다른 단일쇄 폴리펩타이드내 CH3-Cκ 링커로서 서열 번호 850; CH3-CH1 링커로서 서열 번호 848 및 CH3-Cκ 링커로서 서열 번호 851; 및 CH3-CH1 링커로서 서열 번호 849 및 CH3-Cκ 링커로서 서열 번호 852)의 존재는 서열 번호 846(여기서 CH3의 마지막 라이신은 링커의 부분으로서 포함된다)에 설정된 바와 같은 참조 링커의 존재와 비교하여 이종이량체의 단일쇄 폴리펩타이드 둘다에서 이종이량체의 생산을 개선시킨다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 면역글로불린 Fc 영역(예를 들면, CH2, CH3, 및/또는 CH4 영역)은 면역글로불린 참조 서열에 대하여 변경된 글리코실화 양식을 가질 수 있다. 예를 들면, 다양한 유전 기술 중 임의의 것을 사용하여 CH2 도메인(EU 번호매김)의 N297와 같이, 글리코실화 부위를 형성하는 하나 이상 특수 아미노산 잔기를 변경시킬 수 있다[참조: Co et al.(1993) Mol. Immunol. 30: 1361; Jacquemon et al.(2006) J. Thromb. Haemost. 4: 1047; Schuster et al.(2005) Cancer Res. 65:7934; Warnock et al.(2005) Biotechnol. Bioeng. 92:831]. 대안적으로 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체를 생산하는 숙주 세포를 가공하여 변경된 글리코실화 양식을 생산할 수 있다. 예를 들어, 당해 분야에 공지된 하나의 방법은 ADCC를 증가시키는 양분되고, 푸코실화되지 않은 변이체 형태의 변경된 글리코실화를 제공한다. 변이체는 올리고사카라이드를 변형시키는 효소를 함유하는 숙주 세포내에서의 발현으로부터 생성된다. 대안적으로, 업체(BioWa/Kyowa Hakko)의 POTELLIGENT® 기술은 본 기재내용에 따라 글리코실화된 분자의 푸코즈 함량을 감소시키는 것으로 고려된다. 하나의 공지된 방법에서, GDP-푸코즈의 생산을 통해, 면역글로불린 Fc 영역의 글리코실화 양식을 변형시키는 재조합체 면역글로불린 생산을 위한 CHO 숙주 세포가 제공된다.
대안적으로, 화학 기술을 사용하여 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 글리코실화 양식을 변경시킨다. 예를 들면, 각종 글리코시다제 및/또는 만노시다제 억제제는 ADCC 활성을 증가시키고, Fc 수용체 결합을 증가시키며, 글리코실화 양식을 변경시키는 하나 이상의 바람직한 효과를 제공한다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체를 발현하는 세포를, 탄수화물 개질제를 당해 숙주 세포에 의해 생산된 면역당단백질 분자의 ADCC를 증가시키는 농도로 포함하는 배양 배지 속에서 성장시키며, 여기서 상기 탄수화물 개질제는 800μΜ 미만의 농도이다. 하나의 양태에서, 이들 폴리펩타이드 이종이량체를 발현하는 세포는 카스타노스페르민(castanospermine) 또는 키푸넨신(kifunensine), 예를 들면, 100 내지 800 μΜ, 예를 들면, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 500 μΜ, 600 μΜ, 700 μΜ, 또는 800 μΜ의 농도의 카스타노스페르민을 함유하는 배양 배지 속에서 성장시킨다. 카스타노스페리민과 같은 탄수화물 개질제를 사용하여 글리코실화를 변경시키는 방법은 미국 특허 제7,846,434호 또는 PCT 공보 제WO 2008/052030호에 제공된다.
구조적 정렬 및 예시적인 이종이량체
본 발명에 따른 폴리펩타이드 이종이량체를 형성시키기 위해, 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 설계하여 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인이 적절히 정렬되어 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인과 상호작용하도록 한다. 특정 양태에서, 이종이량체는 제2의 면역글로불린 이종이량체화 도메인 쌍을 포함함으로써 2개 쇄의 이종이량체화를 촉진시키거나 향상시킬 수 있다. 특정 양태에서, 2개의 면역글로불린 이종이량체화 도메인 사이의 상호작용 외에, 제1의 쇄내 Fc 영역 부위(예를 들면, CH3 도메인)은 제2의 쇄내 Fc 영역과 상호작용하여 이종이량체화(예를 들면, 2개의 야생형 CH3 도메인 사이에 또는 "놉스-인투-홀스" 돌연변이를 가진 CH3 도메인 쌍 사이에서의 상호작용을 통해)를 향상시킨다. 또한, 특정 양태에서, 제1의 쇄내 힌지(예를 들면, 서열 번호 664에 설정된 것으로서 2개의 시스테인 잔기를 지닌 변경된 인간 IgG1 힌지)는 제2의 쇄내 힌지(예를 들면, 서열 번호 664에 설정된 것과 동일한 변경된 인간 IgG1 힌지)와 상호작용하여, 예를 들면, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 사이의 상호작용을 추가로 강화시켜서 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체를 형성할 수 있는 이황화물 결합을 형성할 수 있다. 또한, 특정 양태에서, 제1 및 제2의 쇄는 제2의 힌지 쌍(예를 들면, 2개의 쇄의 카복실 말단에서)을 포함함으로써 2개의 쇄 사이의 상호작용을 추가로 향상시킬 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 2개의 결합 도메인(BD1 및 BD2)을 포함하며, 여기서 결합 도메인은 2개의 상이한 표적 분자에 결합한다. 특정 양태에서, 2개의 결합 도메인(BD l 및 BD2)는 둘다 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I) 및 BD1과 BD2 사이에 배치된 Fc 영역 부위(FRP-1)를 지닌 SCP-I 상의 둘다에 존재한다. 특정의 다른 양태에서, 제1의 결합 도메인(BD1)은 SCP-I 위에 있고 제2의 결합 도메인(BD2)은 SCP-II 위에 있다. 특정 양태에서, BD1과 BD2는 둘다 SCP-I 및 SCP-II 각각의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이다. 특정의 다른 양태에서, BD1은 SCP-I의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고 BD2는 SCP-II의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이다. 특정의 다른 양태에서, BD1은 SCP-I의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고 BD2는 SCP-II의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이다. 특정의 다른 양태에서, BD1과 BD2 둘다는 SCP-I 및 SCP-II 각각의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 3개의 결합 도메인(BD1, BD2 및 BD3)을 포함하며, 여기서 결합 도메인은 2개 또는 3개의 상이한 표적 분자에 결합한다. 예를 들면, BD1, BD2, 및 BD3 각각은 상이한 표적에 결합하거나, BD1 및 BD2는 제1의 표적에 결합하는 반면 BD3는 제2의 표적에 결합하거나, BD1 및 BD3은 제1의 표적에 결합하는 반면 BD2는 제2의 표적에 결합하거나, BD2 및 BD3는 제1의 표적에 결합하는 반면 BD1은 제2의 표적에 결합한다. 특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인 및 Fc 영역 부위는 SCP-I 위의 BD1과 BD2 사이에 배치되며, BD3가 SCP-II의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이다. 추가의 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인 및 Fc 영역 부위는 SCP-II 상의 BD1과 BD2 사이에 배치되며, BD3은 SCP-I의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 4개의 결합 도메인(BD1, BD2, BD3 및 BD4)을 포함하며, 여기서 결합 도메인는 2 내지 4개의 상이한 표적 분자에 결합한다. 특정 양태에서, 면역글로불린 이종이량체화 도메인 및 SCP-I의 Fc 영역 부위는 BD1과 BD2 사이에 배치되며, 면역글로불린 이종이량체화 도메인 및 SCP-II의 Fc 영역 부위는 BD3와 BD4 사이에 배치된다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 5개의 결합 도메인(BD1, BD2, BD3, BD4 및 BD5)을 포함하며, 여기서 결합 도메인은 2 내지 4개의 상이한 표적 분자에 결합한다. 특정 양태에서, SCP-I은 3개의 결합 도메인(BD1, BD2 및 BD3)을 포함하고, SCP-II는 2개의 결합 도메인(BD4 및 BD5)을 포함한다. 추가의 양태에서, BD1 및 BD2는 예를 들면, SCP-I 또는 SCP-II의 카복실(또는 아미노) 말단에 위치한 BD3와 함께 SCP-I의 아미노(또는 카복실) 말단에서 서로에 대해 직렬로 연결(직접적으로 또는 약 2 내지 8개의 아미노산의 펩타이드 링커를 통해)될 수 있으며, 여기서 BD4 및 BD5는, BD3가 SCP-I 위에 존재하는 경우, SCP-II 위에 존재하거나, BD4 또는 BD5는, BD3이 SCP-II 위에 존재하는 경우 SCP-I 위에 존재한다.
여전히 추가의 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 6개의 결합 도메인(BD1-BD6)을 포함한다. 특정 양태에서, SCP-I 및 SCP-II 각각은 3개의 결합 도메인(예를 들면, SCP-I 위의 BD1-BD3, 및 SCP-II 위의 BD4-BD6)을 포함하다. 이러한 양태에서, 예를 들면, BD1 및 BD2는 직렬 구조로 연결되어 SCP-I 아미노(또는 카복실) 말단에 위치할 수 있으며, BD3은 SCP-I 카복실(또는 아미노) 말단에 위치할 수 있다. 유사하게, BD4 및 BD5는 직렬 구조로 연결될 수 있으며 SCP-II 아미노(또는 카복실) 말단에 위치할 수 있고, BD6은 SCP-II 카복실(또는 아미노) 말단에 위치할 수 있다. 특정의 다른 양태에서, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I)는 4개의 결합 도메인(BD1-BD4)을 포함하며 제2의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-II)는 2개의 결합 도메인(BD5 및 BD6)을 포함한다. 이러한 양태에서, BD1 및 BD2는 직렬 구조로 존재할 수 있으며 SCP-I의 카복실 말단에서 또는 근처에 위치할 수 있고, BD3 및 BD4는 직열 구조로 연결될 수 있으며 SCP-I의 카복실 말단에서 또는 근처에서 위치할 수 있으며, BD5 및 BD6은 각각 SCP-II의 아미노 및 카복실 말단에서 또는 근처에 위치할 수 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 7개의 결합 도메인(BD 1-BD7)을 포함한다. 이러한 양태에서, SCP-I은 4개의 결합 도메인(BD1-BD4)을 포함할 수 있고, SCP-II는 다른 3개의 결합 도메인(BD5-BD7)을 포함할 수 있다. 예를 들면, BD1 및 BD2는 직렬 구조로 연결될 수 있고 SCP-I의 아미노 말단에 또는 근처에 위치할 수 있으며, BD3 및 BD4는 직렬 구조로 연결될 수 있고 SCP-II의 카복실 말단에 또는 근처에 위치할 수 있다. BD5 및 BD6는 직렬 구조로 연결될 수 있고 SCP-II의 아미노(카복실) 말단에 또는 근처에 위치할 수 있고, 및 BD7은 SCP-II의 카복실(또는 아미노) 말단에 또는 근처에 위치할 수 있다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 8개의 결합 도메인(BD1-BD8)을 포함한다. 이러한 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드는 각각 4개의 결합 도메인을 포함할 수 있다. 각각의 쇄에서, 2개의 결합 도메인은 아미노 말단에서 또는 근처에 위치할 수 있고 다른 2개의 결합 도메인은 카복실 말단에서 또는 근처에서 위치한다.
각종 성분들이 배열되어 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체를 형성하는 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 제조하는 방법의 기술을 단순화하기 위해, 예시적인 양태 (1) 내지 (50)에서의 정렬을 하기 제공하며, 여기서 단지 2개의 결합 도메인이 각각의 이종이량체내에 포함된다.
양태 (1)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역(예를 들면, Cκ, Cλ), 힌지, 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (2)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (3)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (4)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 제2의 CH1 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, 제2의 CL 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (5)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 및 제2의 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역 및 제2의 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (6)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (7)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드로부터 형성된다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (8)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (9)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 제2의 CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 제2의 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (10)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (11)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (12)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (13)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (14)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, 제2의 CL 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CH1 영역, 제2의 CH1 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (15)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 및 제2의 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 및 제2의 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (16)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (17)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (18)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 CL 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (19)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CL 영역, 제2의 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CH1 영역, 제2의 CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (20)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 CL 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (21)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (22)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (23)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, CL 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, CH1 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (24)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, CH1 영역, 힌지, 및 Fc 영역 부위을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CH1 영역, CL 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (25)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역 및 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역 및 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (26)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역 및 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역 및 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (27)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (28)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (29)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (30)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CL 영역, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CH1 영역, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (31)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (32)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (33)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지를 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드, 및 CL 영역, 힌지, 및 Fc 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (34)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CH1 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (35)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (36)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (37)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 힌지를 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 힌지를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (38)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (39)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (40)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (41)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (42)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 및 제2의 힌지를 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역 및 제2의 힌지를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (43)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지 Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위 및 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (44)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역, CH1 영역, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (45)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (46)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, CL, 제2의 힌지 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (47)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (48)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (49)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CH1 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 CL 영역, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (50)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제1의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제2의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 및 제2의 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
예시적인 양태 (51) 내지 (60)이 또한 하기에 제공되며, 여기서 3개 또는 4개의 결합 도메인이 각각의 이종이량체내에 포함된다. 추가의 결합 도메인은 본원에 기술된 일반적인 기술 측면에서 본 기재내용에 따라 5 내지 8개의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하기 위해 포함될 수 있다.
양태 (51)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제3의 결합 도메인, CL 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (52)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드 ; 및 CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제3의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 .
양태 (53)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제3의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지 및 Fc 영역 부위를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (54)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제3의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 .
양태 (55)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제3의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위 및 CL 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 .
양태 (56)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제3의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 .
양태 (57)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제3의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위 및 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 .
양태 (58)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지, 및 제3의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (59)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 제1의 결합 도메인, CH1 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지, 및 제2의 결합 도메인; 및 제3의 결합 도메인, CL 영역, 힌지, Fc 영역 부위, 제2의 힌지 및 제4의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (60)에서, 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지, 제1의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CH1 영역, 제2의 힌지 및 제2의 결합 도메인을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 제3의 결합 도메인, 힌지, Fc 영역 부위, CL 영역, 제2의 힌지 및 제4의 결합 도메인을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
양태 (1) 내지 (32)에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 2개의 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다: T 세포 표적(예를 들면, TCR 복합체 또는 이의 성분, 예를 들면, TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 CD3ε)에 특이적으로 결합하는 제1의 결합 도메인(BD1), SCC-P IgG1 힌지인 힌지, 야생형 또는 변경된 인간 IgG1 CH2CH3인 Fc 영역 부위, 및 N30Y V55A T70E(YAE) 치환을 가진 야생형 또는 변경된 인간 Cκ 영역인 CL 영역을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드; 및 B-세포 표적(예를 들면, CD19, CD79b, HLA-DR, CD37, CD20) 또는 종양 또는 암 항원(예를 들면, RON, c-Met, EpCAM, CEACAM-6, PSMA)에 특이적으로 결합하는 결합 도메인(BD2), 또한 SCC-P IgG1 힌지인 힌지, 야생형 또는 변경된 인간 IgG1 CH2CH3인 Fc 영역 부위, 및 인간 CH1 영역인 CH1 영역을 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드.
추가의 양태에서, 양태 (1) 내지 (32)의 폴리펩타이드 이종이량체는 BD1 또는 BD2와 동일하고 단일쇄 폴리펩타이드에 제2의 힌지(예를 들면, 각각 서열 번호 742 및 78에 설정된 것으로서 링커 H75 또는 H68)를 통해 연결된 제3의 결합 도메인(BD3)을 추가로 포함할 수 있다. 여전히 추가의 양태에서, 양태 (1) 내지 (32)의 양태의 폴리펩타이드 이종이량체는 각각 BD1 또는 BD2와 동일하거나 상이하고 단일쇄 폴리펩타이드(들)에 제2의 힌지(예를 들면, 서열 번호 742 및 78에 설정된 것으로서 링커 H75 또는 H68)를 통해 연결된 제3 및 제4의 결합 도메인(BD3) 및 (BD4)를 추가로 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체는 가공하여 표적 특이적인 세포 유형에 대해 친화성이 상이한 결합 도메인을 갖도록 할 수 있다. 예를 들면, TCR 복합체 또는 이의 성분에 대한 결합 도메인 및 종양 항원(또는 B-세포 표적)에 대한 다른 결합 도메인을 가진 폴리펩타이드 이종이량체가 종양 항원을 가진 종양 세포(또는 B-세포 표적을 가진 B-세포)에 보다 높은 친화성으로 결합하도록 함으로써 당해 폴리펩타이드 이종이량체가 종양 세포(또는 B-세포)에 우선 결합한 후 T 세포를 이의 TCR/CD3 결합 도메인을 통해 종양 부위 또는 세포로 보충하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 차등적인 결합 친화성은 예를 들면, 다른 결합 도메인이 이의 표적에 대해 가지는 것보다 더 높은 결합 친화성을 가진 하나의 표적에 대한 결합 도메인을 선택하거나, 폴리펩타이드 이종이량체 위의 하나의 표적에 대해 다중 결합 도메인 및 제2의 또는 다른 표적에 대해 보다 적은 결합 도메인 또는 단일 결합 도메인을 포함시킴으로써 달성할 수 있다. 또한, 상이한 힌지(예를 들면, 상이한 길이의 힌지)를 사용하여 하나의 도메인의 결합에 다른 것보다 더 영향을 미치거나 상이한 결합 도메인에 대한 상이한 힌지의 사용에 영향을 미침으로써 결합 도메인의 결합 활성을 변경시킬 수 있다.
특정 양태에서, 다중 결합 도메인은 서로 적절한 거리에 위치하여 이들의 표적과의 이들의 상호작용이 바람직한 효과를 생산하도록 할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 단일쇄 폴리펩타이드내에 TCR 복합체 또는 이의 성분에 대한 결합 도메인 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드내에 종양 항원 또는 B-세포 표적에 대한 다른 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체는 이들의 상응하는 쇄의 아미노 또는 카복실 말단에 결합 도메인 둘다를 가짐으로써 이들이 폴리펩타이드 이종이량체내에서 서로 물리적으로 근접하게 존재할 수 있다.
예시적인 이종이량체는 본원에 기술된 단일쇄 폴리펩타이드 쌍으로부터 형성될 수 있다. 본원에 나타낸 서열 확인 번호가 시그날 펩타이드 서열(예를 들면, 제1의 20개 아미노산)을 포함하는 경우, 이러한 시그날 펩타이드 서열은 예시적인 폴리펩타이드 이종이량체를 형성하는 성숙한 단일쇄 폴리펩타이드의 부분이 아니므로 제외되는 것으로 고려될 수 있다.
예시적인 단일쇄 폴리펩타이드는 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29 내지 32, 53 내지 72, 74, 810 내지 826, 859 내지 864, 및 874 내지 882에 설정되어 있다.
예시적인 이종이량체는 다음 단일쇄 폴리펩타이드 쌍으로부터 형성될 수 있다: 서열 번호 2 및 4, 서열 번호 6 및 8, 서열 번호 10 및 12, 서열 번호 14 및 16, 서열 번호 18 및 20, 서열 번호 20 및 22, 서열 번호 20 및 24, 서열 번호 30 및 32, 서열 번호 29 및 31, 서열 번호 29 및 32, 서열 번호 30 및 72, 서열 번호 53 및 72, 서열 번호 54 및 72, 서열 번호 55 및 72, 서열 번호 70 및 72, 서열 번호 71 및 72, 서열 번호 63 및 56, 서열 번호 64 및 57, 서열 번호 65 및 60, 서열 번호 66 및 58, 서열 번호 67 및 59, 서열 번호 68 및 61, 서열 번호 69 및 62, 서열 번호 54 및 811, 서열 번호 54 및 812, 서열 번호 54 및 813, 서열 번호 814 및 818, 서열 번호 815 및 818, 서열 번호 816 및 818, 서열 번호 817 및 818, 서열 번호 814 및 820, 서열 번호 814 및 821, 서열 번호 54 및 819, 서열 번호 814 및 826, 서열 번호 814 및 822, 서열 번호 814 및 823, 서열 번호 814 및 824, 서열 번호 859 및 862, 서열 번호 860 및 863, 서열 번호 861 및 864, 서열 번호 874 및 825, 서열 번호 875 및 879, 서열 번호 876 및 880, 서열 번호 877 및 881, 또는 서열 번호 878 및 882.
핵산, 벡터, 숙주 세포 및 이종이량체를 제조하는 방법
관련 국면에서, 본 기재내용은 또한 본원에 제공된 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 분리된 핵산("폴리뉴클레오타이드"와 상호교환적으로 사용됨)을 제공한다. 예시적인 핵산 분자(시그날 펩타이드 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 함께 또는 부재하에)는 서열 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 내지 28, 33 내지 52 및 792 내지 808에 설정되어 있다.
본 기재내용은 또한 본원에 제공된 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 본원에 사용된 것으로서, "벡터"는, 이것이 연결된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 예시적인 벡터는 플라스미드, 효모 인공 염색체, 및 바이러스 게놈을 포함한다. 특정의 벡터는 숙주 세포내에서 자체적으로 복제할 수 있으나, 반면 다른 벡터는 숙주 세포의 게놈내로 통합됨으로써 숙주 게놈과 함께 복제된다.
특정 양태에서, 벡터는 재조합체 발현 벡터일 수 있다. "재조합체 발현 벡터" 또는 "발현 벡터"는 발현 조절 서열(예를 들면, 프로모터)에 작동적으로 연결됨으로써 이들 서열의 발현을 지시할 수 있는 핵산 서열을 함유하는 벡터를 말한다.
본원에 제공된 발현 벡터에 유용한 프로모터 서열은 CAT(클로람페니콜 트랜스퍼라제) 벡터 또는 선택가능한 마커를 지닌 다른 벡터를 사용하여 임의의 바람직한 유전자로부터도 선택될 수 있다. 진핵세포 프로모터는 CMV 이미디에이트 얼리(immediate early), HSV 티미딘 키나제, 얼리(early) 및 레이트(late) SV40, 레트로바이러스로부터의 LTR, 및 마우스 메탈로티오네인-I을 포함하다. 특정 양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다.
특정 양태에서, 벡터는 본원에서 제공된 폴리펩타이드 이종이량체의 제1의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 특정의 다른 양태에서, 벡터는 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체의 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터이다.
특정 양태에서, 벡터는 폴리펩타이드 이종이량체의 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 둘다를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터이다. 제1의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열에 대한 프로모터는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 대한 프로모터와 동일할 수 있다. 대안적으로, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열에 대한 프로모터는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 대한 프로모터와는 상이함으로써, 제2 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 발현 수준이 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 최대 이종이량체화로 차등적으로 조절될 수 있다. 특정 양태에서, 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 대한 프로모터 하나 또는 둘다는 유도성 프로모터이다.
본 기재내용은 또한 본원에 제공된 핵산 또는 벡터 중 임의의 것도 또한 함유하거나, 또는 이것으로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. 예시적인 숙주 세포는 VERO 세포, HeLa 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포주(발현된 다가 결합 분자의 글리코실화 패턴을 변형시킬 수 있는 변형된 CHO 세포 포함, 참조: 미국 특허원 공보 제2003/0115614호), COS 세포(예를 들면, COS-7), W138, BHK, HepG2, 3T3, RIN, MDCK, A549, PC12, K562, HEK293 세포, HepG2 세포, N 세포, 3T3 세포, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포(예를 들면, Sf9 세포), 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 세포, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 또는 스트렙토마이세테 계열의 구성원을 포함한다.
특정 양태에서, 숙주 세포는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 함유하는 제1의 발현 벡터 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 함유하는 제2의 발현 벡터를 포함한다.
특정의 다른 양태에서, 숙주 세포는 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 둘다를 암호화하는 핵산을 함유하는 발현 벡터를 포함한다.
본 기재내용은 또한 본원에 기술된 폴리펩타이드 이종이량체를 생산하는 방법을 포함한다. 특정 양태에서, 당해 방법은 폴리펩타이드를 발현시키기에 적합한 조건하에서 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 둘다를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 임의로, 배양물로부터의 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드로부터 형성된 이종이량체를 분리하거나 정제하는 단계를 포함한다. 제1의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산은 숙주 세포의 단일의 발현 벡터내에 또는 숙주 세포내 2개의 상이한 발현 벡터내에 존재할 수 있다. 후자의 경우, 2개의 발현 벡터 사이의 비는 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 이종이량체화가 최대화되도록 조절할 수 있다.
본 기재내용은 본원에 기술된 바와 같은 정제된 폴리펩타이드 이종이량체를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "정제된"은, 폴리펩타이드 이종이량체가 이의 천연적으로 수득가능한 상태와 비교하여 임의의 정도로 농축된, 다른 성분들로부터 분리가능한 조성물을 말한다. 특정 양태에서, 본 기재내용은 본원에 기술된 것으로서 실질적으로 정제된 폴리펩타이드 이종이량체를 제공한다. "실질적으로 정제된"은, 폴리펩타이드 이종이량체가 조성물의 주요 성분을 형성하는, 예를 들면, 조성물 속에 폴리펩타이드가 적어도 약 50 중량%, 예를 들면, 적어도 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 약 90 중량%, 약 95 중량%, 약 99 중량%로 구성되는 폴리펩타이드 이종이량체 조성물을 말한다.
단백질 정제 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다 이들 기술은 하나의 수준에서 폴리펩타이드 및 비-폴리펩타이드 분획의 조 분획화를 포함한다. 부분 또는 완전한 정제(또는 균질성으로 정제)를 달성하기 위한 전기영동 및 크로마토그래피 기술을 사용한 추가의 정제가 흔히 요구된다. 순수한 융합 단백질의 제조에 특히 적합한 분석 방법은 이온-교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피; 폴리아크릴아미드 겔 전기영동; 및 등전 포커싱(isoelectric focusing)이다. 펩타이드를 정제하는 특히 효율적인 방법은 신속한 단백질 액체 크로마토그래피 및 HPLC이다.
정제도를 정량화하기 위한 각종 방법이 본 기재내용의 측면에서 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이는 예를 들면, 본원에 제공된 실시예에 설명되어 있는 바와 같이 SDS/PAGE 분석 및 HPLC에 의한 분획중 폴리펩타이드 이종이량체의 양을 평가하는 것을 포함하다.
본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하는 방법은 우선 개개 단일쇄 폴리펩타이드를 발현시키고 독립적으로 정제한 후 정제된 개개의 단일쇄 폴리펩타이드를 함께 항온처리하여 폴리펩타이드 이종이량체를 형성시키는 방법에 비해서 유리하다. 예를 들면, 특정의 단일쇄 폴리펩타이드(예를 들면, CH1 영역만을 이들의 면역글로불린 이종이량체화 도메인으로서 함유하는 특정의 폴리펩타이드)는 단독 발현되는 경우 불안정하다. 또한, 개개의 단일쇄 폴리펩타이드의 별개의 발현 및 정제에 이은 정제된 개개의 단일쇄 폴리펩타이드를 조합시키는 것은 단일쇄 폴리펩타이드 둘다를 동시 발현시킨 후 수득되는 폴리펩타이드 이종이량체를 정제하는 것보다 더 많은 단계를 포함하며 일반적으로 덜 효율적이다.
이종이량체를 사용한 조성물 및 방법
폴리펩타이드 이종이량체 외에, 본 기재내용은 또한 폴리펩타이드 이종이량체를 포함하는 약제학적 조성물 및 단위 투여량 형태, 및 또한 폴리펩타이드 이종이량체를 사용하는 방법, 약제학적 조성물 및 단위 투여량 형태를 제공한다.
본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 사용된 용량 및 농도에서 수용체에게 무독성일 것이다. 이들은 약제학적 분야에서 잘 공지되어 있으며 예를 들면, 문헌(참조: Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006)에 기술되어 있다.
치료학적 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 또한 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A.R. Gennaro(Ed.) 1985]에 기술되어 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 생리학적 pH에서 멸균 염수 및 인산염 완충된 염수를 포함한다. 방부제, 안정화제, 염료 등이 약제학적 조성물 속에 제공될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 완충제와 같은 희석제, 아스코르브산과 같은 항산화제, 저분자량(약 10개 잔기 미만)의 폴리펩타이드, 단백질, 아미노산, 탄수화물(예를 들면, 글루코즈, 슈크로즈, 덱스트린), 킬레이트제(예를 들면, EDTA), 글루타티온 및 기타 안정화제 및 부형제를 함유할 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 비특이적인 혈청 알부민과 혼합된 염수가 예시적인 희석제이다. 예를 들면, 생성물은 희석제로서 적절한 부형제 용액(예를 들면, 슈크로즈)를 사용하여 동결건조물로서 제형화시킬 수 있다.
본 기재내용은 또한 과도한 수용체-매개된 시그날 형질도입과 관련된 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 환자에게 EGFR, EGFRvIII, ErbB2, ErbB3, ErbB4, IGF1R, c-Met, RON, 및 EphA2를 포함하는, 수용체 타이로신 키나제와 같은 수용체에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는 펩타이드 이종이량체 유효량을 투여함을 포함하여, 예를 들면, 과도한 수용체-매개된 시그날 형질도입과 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
과도한 수용체-매개된 시그날 형질도입과 관련된 예시적인 질병 또는 질환은 암(예를 들면, 고형 악성암 및 혈액암), 자가면역 또는 염증병 또는 상태, 세균 감염으로부터 생성된 패혈증, 및 바이러스 감염을 포함한다.
하나의 국면에서, 본 기재내용은 T 세포 활성화가 요구되는 환자에게 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε 또는 이의 조합에 특이적으로 결합하는 결합 도메인 및, 상이한 표적, 예를 들면 T 세포 활성화가 요구되는 부위 또는 세포에서 종양-특이적인 항원 또는 다른 선택된 항원에 특이적으로 결합하는 제2의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체의 유효량을 투여함을 포함하여, T 세포 활성화를 지시하는 방법을 제공한다.
다른 국면에서, 본 기재내용은 악성 암(예를 들면, 고형 악성암 또는 혈액암)의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는 방법을 제공하는데, 본원에서 제공된 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조합물 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
고형 악성암 및 혈액암을 포함하는 다양한 암이 본원에 기재된 조성물 및 방법에 적용가능하다. 치료될 수 있는 암의 유형은 유방, 전립샘, 췌장, 결장 및 직장의 샘암종; 폐의 모든 형태의 기관지원성 암종(편평세포 암종, 샘암종, 소 세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함함); 골수종; 흑색종; 간암; 신경모세포종; 유두종; 아푸도마; 분리종; 인두종; 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장병; 및 암종[예를 들면, 워커(Walker), 기저 세포(basal cell), 기저편평, 브라운-피어스(Brown-Pearce), 관상(ductal), 에를리히(Ehrlich) 종양, 크렙스(Krebs) 2, 촉각(merkel) 세포, 점액성, 비-소 세포 폐, 귀리 세포, 유두상, 경화성, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포, 및 이행 세포]을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치료될 수 있는 추가의 유형의 암은 다음을 포함한다: 조직구 질환; 백혈병; 악성 조직구증; 호지킨병(Hodgkin's disease); 면역증식성 작은창자병(immunoproliferative small); 비-호지킨 림프종; 형질세포종; 망상내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액 육종; 골종; 골육종; 척삭종; 두개인두종; 미분화세포종; 과오종; 간엽종; 중간콩팥종; 근육종; 사기질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 가슴샘종; 영양막 종양을 포함한다. 또한, 다음 유형의 암이 또한 치료에 적용될 수 있는 것으로 고려된다: 샘종; 담관종; 진주종; 사이클린드로마(cyclindroma); 낭선암종; 낭선종; 과립층 세포 종양; 음양모세포종; 간암; 땀샘종; 섬세포 종양; 라이디히 세포 종양(Leydig cell tumor); 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난포막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근육모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 뇌실막종; 신경절신경종; 신경아교종; 속질모세포종; 수막종; 신경집종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종증; 신경종; 부신경절종; 부신경절종 비크로마핀(paraganglioma nonchromaffin); 및 다형교모세포종. 치료될 수 있는 암의 유형은 또한 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 혈관각화종; 호산구증가증을 지닌 혈관림프구과다형성; 경화혈관종; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상낭육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁목형성이상.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 또한 적용가능한 추가의 예시적인 암은 B-세포 림프종[예를 들면, 호지킨병, 비-호지킨 림프종(NHL) 또는 중추신경계 림프종], 백혈병[예를 들면, 급성 림프모구백혈병(ALL), 만성 림프모구백혈병(CLL), 모발 세포 백혈병 및 만성 골수모구 백혈병] 및 골수종(예를 들면, 다발골수종)을 포함한다. 추가의 B 세포 암은 소 림프구 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 비장 변연대 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 혈장 세포 림프종, 골의 단일 형질세포종(solitary plasmacytoma), 골외골 형질세포종(extraosseous plasmacytoma), 외-결절(extra-nodal) 가장자리 부위 B-세포 림프종, 점막-관련(MALT) 백혈구 조직의 림프종, 결절 가장자리 부위 B-세포 림프종, 소포 림프종, 외투 세포 림프종, 확산 거대 B-세포 림프종, 종격(흉서) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 주요 삼출 림프종(primary effusion lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma)/백혈병, 불특정 악성 전위의 B-세포 증식, 림프종모양육아종증, 및 이식후 림프증식성 질환을 포함한다.
특정 양태에서, 고형 악성암의 성장 또는 고형 악성암 또는 혈액암의 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 종양 또는 암 항원 및 T 세포 표적에 특이적으로 결합하는 것들을 포함한다. 이러한 이종이량체는 전형적으로 종양 또는 암 항원에 대해 T 세포 표적보다 보다 높은 결합 친화성(예를 들면, 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75 또는 100배 더 높은)을 가짐으로써 이들이 종양 또는 암 항원에 우선 선호적으로 결합하고 후속적으로 T 세포 표적에 결합하여, 궁극적으로 T 세포를 보충하고 활성화시킴으로써 이들의 표면에 종양 또는 암 항원을 수반하는 종양 또는 암 세포를 손상시키거나 파괴하도록 설계된다. 예시적인 종양 또는 암 항원 및 T 세포 표적은 폴리펩타이드 이종이량체의 결합 도메인을 기술하는 단락에서 상기 제공된 것들을 포함한다. 예를 들면, T 세포 표적은 CD3 또는 PSMA일 수 있다.
특정 양태에서, 악성암의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용거나, 지시된 T 세포 활성화에 의한 폴리펩타이드 이종이량체는 종양학적 표적(종양 또는 세포 항원, 예를 들면, RON, c-Met, CEACAM-6 또는 PSMA를 포함함)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및, TCR 복합체 또는 이의 성분(예를 들면, TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 CD3ε)에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인을 포함한다.
특정의 다른 양태에서, 악성 암의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 CD28에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및, CD79b에 특이적으로 결합하는 다른 결합 도메인을 포함한다. 이러한 폴리펩타이드 이종이량체는 PDL2 엑토도메인, 하이퍼IL-6 또는 결합 도메인 둘다에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 추가로 포함한다.
특정의 다른 양태에서, 악성 암의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 RON에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 다른 도메인을 포함한다.
특정의 다른 양태에서, 악성 암의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 다음의 수용체 타이로신 키나제 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함한다: c-Met, RON, EGFR, EGFRvIII, Her2, ErbB3, ErbB4, 및 IGF1R, EphA2. 특정 양태에서, 이종이량체는 다음 항혈관형성제 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다: PDGFR, VEGFR1-4, 및 안지오포이에틴 2. 특정 양태에서, 상기 이종이량체는 다음의 Fc 수용체 중 하나 이상에 특이적으로 결합함으로써 세포독성 효과기 기능의 표적화를 증가시키는 하나 이상의 결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다: CD64, CD32A 및 CD16. 특정 양태에서, 상기 이종이량체는 또한 트랜스페린 수용체(CD71)에 특이적으로 결합하여 수용체의 분해를 가능하도록 하는 결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
특정의 다른 양태에서, 악성 암의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 TNFSFR 중 2개 이상의 작용제인 결합 도메인을 포함한다: TNFR1, TNFR2, DR4, DR5, TWEAKR, 및 FAS.
특정의 다른 양태에서, 악성암의 성장, 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 다음의 전-종양원성 사이토카인 또는 성장 인자 중 2개 이상에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함한다: HGF, MSP, EGF(에피레굴린, 헤레굴린, β-레굴린, 네우레굴린 포함), HIF-1α, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TNFα, IL-6, 하이퍼IL-6, IL- 8, Wnt, sHH, TGFβ, 또는 PDGF.
특정 양태에서, 고형 악성 암의 성장, 또는 고형 악성 암의 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 예를 들면, EGFR, ErbB3, ErbB4, c-Met, RON, EphA2, IGF1R, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, CD44v6, CD151, EpCAM, CEACAM6, TGFBR2,, GHRHR, GHR, IL-6R, gpl30, TNFR2, PD1, TWEAK-R, OSMRβ, Patched- 1, Frizzled, 또는 Robol에 특이적으로 결합하는 것들을 포함한다.
혈액학적 악성 암의 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 예를 들면, EGFR, ErbB3, c-Met, RON, EphA2, IGF1R, TGFBR2, IL-6R, gpl 30, TNFR2, PD1, OSMRβ, LTβR, CD19, CD80, CD81, 또는 CD86에 특이적으로 격합하는 것들을 포함한다.
다른 국면에서, 본 기재내용은 자가면역 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태의 치료가 요구되는 환자에게 본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 자가면역 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
융합 단백질 및 이의 조성물 및 단위 투여량 형태로 치료될 수 있는 예시적인 자가면역 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태는 염증성 창자병[예를 들면, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 췌장염], 진성 당뇨병(예를 들면, 제I형 당뇨병), 피부근염, 다발근육염, 악성빈혈, 원발쓸개관간경화증, 급성 파종뇌척수염(ADEM), 애디슨병(Addison's disease), 강직척추염, 항인지질 항체 증후군(APS), 자가면역 간염, 굳파스춰 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)(GBS), 하시모토병(Hashimoto's disease), 특발저혈소판자색반병, 전신홍반루푸스, 루푸스 신장염, 신경정신성 폐(neuropsychiatric lupus), 다발경화증(MS), 중증근육무력증, 보통천포창, 천식, 건선관절염, 류마티스 관절염, 소그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 측두동맥염(또한 "거대 세포 동맥염"으로 공지되어 있다), 자가면역 용혈빈혈, 물집유사천포창, 혈관염, 복강질환, 만성 폐쇄성 폐병, 자궁내막증, 화농땀샘염, 사이질 방광염, 국소피부경화증, 공피증, 기면증, 뉴로마이토니아(neuromyotonia), 백반증, 및 자가면역 내부 귀병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
자가면역 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 예시적인 폴리펩타이드 이종이량체는 CD28에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 도메인 및, 다음의 추가의 결합 도메인 중 1, 2, 또는 3개를 포함할 수 있다: PDL2 엑토도메인을 포함하는 결합 도메인, 모노IL-10을 포함하는 결합 도메인, 및 CD86에 특이적으로 결합하는 결합 도메인. 예를 들면, 폴리펩타이드 이종이량체는 CD28에 특이적으로 결합하는 결합 도메인 및 CD86에 특이적으로 결합하는 1 내지 3개의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
자가면역병 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 추가의 예시적인 폴리펩타이드 이종이량체는 CD28에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 도메인 및, IL-10 작용제(예를 들면, 모노 IL-10), HLA-G 작용제, HGF 작용제, IL-35 작용제, PD-1 작용제, BTLA 작용제, LIGHT 길항제, GITRL 길항제 또는 CD40 길항제인 하나 이상의 결합 도메인을 포함할 수 있다. 대안적으로, 폴리펩타이드 이종이량체는 IL-10 작용제(예를 들면, 모노 IL-10), HLA-G 작용제, HGF 작용제, IL-35 작용제, PD-1 작용제, BTLA 작용제, LIGHT 길항제, GITRL 길항제 또는 CD40 길항제 중에서 선택된 2개 이상의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
자가면역병 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 추가의 예시적인 폴리펩타이드 이종이량체는 CD32B에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 도메인 및, IL-10 작용제(예를 들면, 모노 IL-10), HLA-G 작용제, HGF 작용제, IL-35 작용제, PD-1 작용제, BTLA 작용제, LIGHT 길항제, GITRL 길항제 또는 CD40 길항제인 하나 이상의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
자가면역병 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 추가의 예시적인 폴리펩타이드 이종이량체는 다음 TNFSFR 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함할 수 있다: TNFR1, TNFR2, HVEW, LTβR, TWEAKR, TACI, BAFF-R, BCMA, 또는 FAS.
자가면역병 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 추가의 예시적인 폴리펩타이드 이종이량체는 다음의 전-염증성 사이토카인/케모카인, 예를 들면, TNFα, IL-6, IL-2, IL-1, IL-8, IP- 10, IFNγ, IFNα, RANKL, FASL, TGFβ, IL7, IL10, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGF1, IGF2 또는 BLyS/APRIL 중 2개 이상에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함할 수 있다.
자가면역병 또는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 예를 들면, TGFBR2, IL-6R, gp130, TNFR1, TNFR2, PD1, HVEM, OX40, CD40, CD137, TWEAK-R, LTβR, LIFRβ, OSMRβ, CD3, TCRα, TCRβ, CD19, CD28, CD80, CD81, CD86, TLR7, TLR9, 또는 이의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 것들을 포함한다.
다른 국면에서, 본 기재내용은 B-세포 관련 질환 또는 질병의 치료가 요구되는 환자(예를 들면, B-세포 관련 질환 또는 질병이 있거나 있는 것으로 추정되는 환자)에게 유효량의 본원에서 제공된 폴리펩타이드 이종이량체, 예를 들면, B 세포 표적에 특이적으로 결합하는 것들을 투여함을 포함하여, B-세포 관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
B-세포 관련 질환 또는 질병을 치료하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 하나 이상의 B-세포 표적, 예를 들면, CD79b, CD19, HLA-DR, CD20, CD21, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, 또는 CD70에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함할 수 있다. 폴리펩타이드 이종이량체는 T-세포 표적, 예를 들면, TCR 복합체 또는 이의 성분, 예를 들면, TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 또는 CD3ε에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
B-세포 관련 질환 또는 질병을 치료하는데 유용한 폴리펩타이드 이종이량체는 B-세포 표적, 예를 들면, CD79b, CD19, HLA-DR, CD20, CD21, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, 및 CD70에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, 및 CD64, CD32A, 또는 CD16에 특이적으로 결합하여 세포독성 효과기 기능의 표적화를 증가시키는 결합 도메인을 포함할 수 있다.
본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물은 경구, 국소, 경피, 비경구, 흡입 스프레이, 질내, 직장내, 또는 두개내, 또는 이의 임의의 조합으로도 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물은 비경구적으로 투여된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 수조내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 정맥내, 피내, 근육내, 유방내, 복강내, 경막내, 연수후부, 폐내 주사 및/또는 특수 부위에서 외과 이식이 또한 고려된다. 예를 들면, 본 발명은 정맥내 주사에 의해 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물을 투여함을 포함한다.
약제학적 유효 투여량은 질병의 유형, 사용된 조성물, 투여 경로, 치료되는 대상체의 유형, 치료를 위한 고려하에서 특수 대상체의 물리적 특성, 현재 의약, 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 다른 인자들에 의존한다. 예를 들면, 활성 성분의 0.01 mg/kg 내지 1000 mg/kg(예를 들면, 약 0.1 내지 1 mg/kg, 약 1 내지 10 mg/kg, 약 10 내지 50 mg/kg, 약 50 내지 100 mg/kg, 약 100 내지 500 mg/kg, 또는 약 500 내지 1000 mg/kg)의 체중의 양(이는 단일 투여량으로, 매일, 매주, 매달, 또는 임의의 적절한 간격으로도 투여될 수 있다)이 당해 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 효능에 따라 투여될 수 있다.
제2 제제와 조합된 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물의 투여가 또한 고려된다. 제2 제제는 특수 질병 상태 또는 질환, 예를 들면, 암, 염증, 자가면역 및 감염에 대한 표준 치료로서 당해 분야에 허용된 것일 수 있다. 고려된 예시적인 제2 제제는, 주요 폴리펩타이드 이종이량체가 결합하는 것과는 상이한 표적에 결합하는 폴리펩타이드 이종이량체, 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 면역글로불린-기원한 융합 단백질, 화학치료제, 이온화 방사선, 스테로이드, NSAID, 항-감염제, 또는 다른 활성 및 보조제, 또는 이의 임의의 조합도 포함한다.
특정 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체 및 제2 제제는 상승적으로 작용한다. 다시 말해, 이들 2개 화합물은 상호작용함으로써 화합물의 조합된 효과가 단독 투여되는 경우 각각의 화합물의 개개 효과의 합보다 크다(참조: 예를 들면, Berenbaum, Pharmacol. Rev. 41 :93, 1989).
특정의 다른 양태에서, 폴리펩타이드 이종이량체 및 제2 제제는 추가적으로 작용한다. 다시 말해, 이들 2개 화합물은 상호작용함으로써 화합물의 조합된 효과는 단독 투여된 경우 각각의 화합물의 개개 효과의 합과 동일하다.
본원에 제공된 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물과 함께 유용한 제2 제제는 스테로이드, NSAID, mTOR 억제제[예를 들면, 라파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 데포롤리무스, 에베롤리무스, 조타롤리무스, 쿠르쿠민, 파르네실티오살리실산], 칼시네우린 억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스), 항대사제(예를 들면, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸), 폴리클로날 항체(예를 들면, 항-흉선세포 글로불린), 모노클로날 항체(예를 들면, 다클리주마브, 바실릭시마브), 및 CTLA4-Ig 융합 단백질(예를 들면, 아바타셉트 또는 벨라타셉트)일 수 있다.
고형 악성 암의 성장을 억제하거나, 고형 악성 암의 전이 또는 전이성 성장을 억제하거나, 또는 혈액 악성 암을 치료하거나 완화시키는데 유용한 제2 제제는 화학치료제, 이온화 방사선, 및 다른 항암 약물을 포함한다. 추가의 치료제로 고려된 화학치료제의 예는 알킬화제, 예를 들면, 질소 무스타드(예를 들면, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 및 클로람부실); 이기능성 화학치료제(예를 들면, 벤다무스틴); 니트로소우레아(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 및 세무스틴(메틸-CCNU)); 에틸렌이민 및 메틸-멜라민(예를 들면, 트리에틸렌멜라민(TEM), 트리에틸렌 티오포스포르아미드(티오테파), 및 헥사메틸멜라민(HMM, 알트레타민)); 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판); 및 트라아진(예를 들면, 다카바진(DTIC)); 항대사제, 예를 들면, 엽산 유사제(예를 들면, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 및 페메트렉세드(다중-표적화된 항엽산제)); 피리미딘 유사제(예를 들면, 5-플루오로우라실(5-FU), 플루오로데옥시우리딘, 겜시타빈, 사이토신 아라비노사이드(AraC, 사이타라빈), 5-아자사이티딘, 및 2,2'-디플루오로데옥시사이티딘); 및 푸린 유사제(예를 들면, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시포르마이신(펜토스타틴), 에티트로하이드록시노닐아데닌(EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2-CdA)); 제I형 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 캄토테신(CPT), 토포테칸, 및 이리노테칸; 천연 생성물, 예를 들면, 에피포도필로톡신(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드); 및 빈카 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈); 항-종양 항생제, 예를 들면, 악티노마이신 D, 독소루비신, 및 블레오마이신; 방사선민감제, 예를 들면, 5-브로모더오지우리딘, 5-요오도데옥시우리딘, 및 브로모데옥시사이티딘; 백금 배위 착물, 예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 옥살리플라틴; 치환된 우레아, 예를 들면, 하이드록시우레아; 및 메틸하이드라진 유도체, 예를 들면, N-메틸하이드라진(MIH) 및 프로카르바진을 포함한다.
특정 양태에서, 악성암의 성장을 억제하거나, 악성암의 전이 또는 전이성 성장을 억제하는데 유용한 제2 제제는, 제1의 폴리펩타이드 이종이량체가 결합하는 표적 이외의 암 세포 표적에 결합하는 본 기재내용에 따른 폴리펩타이드 이종이량체를 포함한다. 특정의 다른 양태에서, 이러한 치료에 유용한 제2 제제는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 및 암 세포 표적에 결합하는 면역글로불린-기원한 융합 단백질을 포함한다. 예시적인 암 세포 표적은 상기 나타낸 치료에 유용한 폴리펩타이드 이종이량체의 표적을 기술하는 내용에서 상기 제공된다.
자가면역병의 치료용으로 본 기재내용에 의해 고려된 추가의 치료제는 면역억제제로서 언급되며, 이는 치료되는 개인의 면역계를 억제하거나 차폐하는데 작용한다. 면역억제제는 예를 들면, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 진통제, 글루코코르티코이드, 관절염 치료를 위한 질병-개질성 항류마티스 관절염 약물(DMARD), 또는 생물학적 반응개질제를 포함한다. DMARD 설명에서 조성물은 또한 류마티스 관절염 이외의 많은 다른 자가면역병의 치료에 유용하다.
예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, Cox-2 억제제, 예를 들면, 비옥스 및 셀레브렉스, 및 시알릴레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 프로폭시펜 하이드로클로라이드의 트라마돌로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 또는 프레드니손으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 예시적인 생물학적 반응 개질제는 세포 표면 마커(예를 들면, CD4, CD5, 등)에 대해 지시된 분자, 사이토카인 억제제, 예를 들면, TNF 길항제(예를 들면, 에타네르셉트(엔브렐), 아달리무마브(후미라) 및 인플릭시마브(레미케이드)), 케모카인 억제제 및 부착 분자 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 생물학적 반응 개질제는 모노클로날 항체 및 분자의 재조합체 형태를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 레플루노미드, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸, 금(경구(아우라노핀) 및 근육내) 및 미노사이클린을 포함한다.
자가면역 또는 염증성 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 추가의 제2 제제는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 면역글로불린-기원한 융합 단백질(예를 들면, scFv, SMIP™, PIMS, SCORPION™ 융합 단백질), 또는 이러한 질병, 질환 또는 상태와 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 본 기재내용에 따른 폴리펩타이드 이종이량체일 수 있다. 이러한 표적의 예는 상기 나타낸 치료에 유용한 본 기재내용의 폴리펩타이드 이종이량체의 표적의 내용에서 상기 제공된다.
결합 분자 조성물 및 제2의 활성제는 동일한 제형 속에 동시 제공될 수 있는 것으로 고려된다. 대안적으로, 제2의 제제는 별개의 제형으로 그러나 동시에 투여(즉, 서로 1시간 미만내에 제공)될 수 있다.
특정 양태에서, 제2의 활성제는 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물의 투여 전에 투여될 수 있다. 투여 전은 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물을 투여하기 적어도 1시간 전에 제2의 활성제의 투여를 말한다. 활성제가 결합 분자 조성물의 투여에 대해 후속적으로 투여될 수 있음이 또한 고려된다. 후속적인 투여는 폴리펩타이드 이종이량체 또는 이의 조성물의 투여 후 적어도 1시간 째에 투여를 기술하는 것을 의미한다.
본 기재내용은 본 기재내용의 약제학적 조성물을 포함하는 용량 단위를 고려한다. 이러한 용량 단위는 예를 들면, 단일-투여량 또는 다중-투여량 바이알 또는 주사기, 예를 들면, 하나는 동결건조된 형태의 본 기재내용의 약제학적 조성물을 포함하고 다른 것은 재구성용 희석제를 포함하는, 2개-구획 바이알 또는 주사기를 포함한다. 다중-투여량 용량 단위는 또한 예를 들면 정맥내 주입 장치와 관련하여 백(bag) 또는 튜브일 수 있다.
본 기재내용은 또한 단위 투여량, 또는 다중-투여량의 본 기재내용의 약제학적 조성물, 용기, 예를 들면 바이알(vial), 및 위에서 기술한 질환과 같은 질환으로 고생하는 환자에게 조성물을 투여하기 위한 지시의 세트를 포함하는 키트(kit)가 고려된다.
실시예
실시예 1
2쌍의 이종이량체화 도메인을 갖는 2가 폴리펩타이드 이종이량체
폴리펩타이드 이종이량체 X0172를, 단일쇄 폴리펩타이드 X0130(2E12 CH1 CH2 CH3 Cκ) 및 X0168(Cκ CH2 CH3 CH1 H68 2E12)를 동시-발현시켜 제조하였다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0130은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 2E12(항-CD28) scFv, 인간 IgG1 CH1, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 변경된 인간 Cκ(제1의 Arg 또는 마지막 Cys 부재)를 포함한다. X130의 핵산 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 1 및 2로 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0168은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 변경된 인간 Cκ(제1의 Arg 또는 마지막 Cys 부재), 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 인간 IgG1 CH1, H68 링커, 및 2E12(항-CD28) scFv를 포함한다. X0168의 핵산 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 3 및 4로 설정되어 있다. H68 링커의 아미노산 서열은 서열 번호 78에 설정되어 있다.
비교를 위해, 폴리펩타이드 이종이량체 X0124를, 단일쇄 폴리펩타이드 X0112(2E12 CH1 CH2 CH3) 및 X0113(Cκ CH2 CH3)를 동시-발현시켜 제조하였다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0112는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 2E12(항-CD28) scFv, 인간 IgG1 CH1, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 및 인간 IgG1 CH3를 포함한다. X0112의 핵산 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 5 및 6에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0113는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 변경된 인간 Cκ(제1의 Arg 또는 마지막 Cys 부재), 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 및 인간 IgG1 CH3를 포함한다. X0113의 핵산 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 7 및 8에 설정되어 있다.
발현
형질감염 전날에, HEK293 세포를 0.5x106 세포/ml의 농도로 프리스타일(Freestyle) 293 발현 배지[제조원: 기브코(Gibco)] 속에 현탁시켰다. 대량의 형질감염의 경우, 250 ml의 세포를 사용하였으나, 소량의 형질감염의 경우, 60 ml의 세포를 사용하였다. 형질감염 당일에, 320μl의 293펙틴 시약[제조원: 인비트로겐(Invitrogen)]을 8 ml의 배지와 혼합하였다. 동시에, 2개 쇄 각각에 대해 250㎍의 DNA를 또한 8 ml의 배지와 혼합하고 5분 동안 항온처리하였다. 항온처리 15분 후, DNA-293펙틴 혼합물을 250ml의 293개의 세포에 가하고 진탕기로 37℃에서 옮기고 120 RPM의 속도로 진탕시켰다. 60 ml의 세포를 사용하는 보다 적은 형질감염의 경우, 제4의 DNA, 293펙틴 및 배지를 사용하였다.
정제
단백질 A 친화성 크로마토그래피를 사용하여 단백질을 정제하였다. 2 mL의 포장된 단백질 A 아가로즈[제조원: 레플리젠(Repligen)]을 바이오라드 컬럼(Biorad 컬럼)[에코노-컬럼(Econo-colum) 크로마토그래피 컬럼, 크기 2.5 x 10 cm]에 가하고, PBS(1O x 컬럼 용적)로 광범위하게 세척하고 상층액을 로딩하고, PBS로 다시 세척하고 3개 컬럼 용적의 피어스(Pierce) IgG 용출 완충액으로 용출시켰다. 이후에, 단백질을 PBS에 대해 광범위하게 투석시켰다. 이후에, 단백질을 아미콘 원심분리 여과기 장치(Amicon centrifugal filter device)를 사용하여 약 0.5 mL의 최종 용적으로 농축시켰다.
제2 단계 정제의 경우, 단백질 L 친화성 크로마토그래피 또는 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하였다. 단백질 L 정제의 경우, 단백질 A 정제된 폴리펩타이드 이종이량체를 PBS로 예비-평형화시킨 단백질 L 아가로즈 컬럼에 통과시키고, PBS(1Ox 컬럼 용적)로 세척한 후 피어스(Pierce) IgG 용출 완충액으로 용출시켰다. 이후에, 단백질을 PBS에 대해 광범위하게 투석시키고 아미콘 원심분리 여과기 장치를 사용하여 약 0.5 mL의 최종 용적으로 농축시켰다.
앞서의 친화성 정제된(단백질 A 또는 단백질 L) 폴리펩타이드 이종이량체 작제물의 시료(200 내지 300㎍)를 20 mM MES, pH 6.0(완충액 A)내로 투석시키고 모노S 5/50 GL 양이온 교환 컬럼[제조원: 지이 헬쓰케어(GE Healthcare)] 위에 2 mL/분의 유동 속도에서, AKTA 익스플로러(Explorer) FPLC를 사용하여 로딩하였다. 컬럼을 5개 컬럼 용적(CV)에 대해 평형화되도록 한 다음, 구배 양식으로 50%:50% 완충액 A:완충액 B(완충액 B는 20 mM MES, 1 M NaCl, pH 6.0이다)의 혼합물에 대해 20 CV 위에서 이동시켰다. 100% 완충액 B의 다음 혼합물을 5 CV에 대해 이동시켜 컬럼을 세정하고, 시스템을 다른 5 CV에 대해 100% 완충액 A에서 이동시켜 다음 주입 전에 재-평형화시켰다. 피크를 수집하고 SDS-PAGE 및 전기분무 질량 분석법으로 분석하였다.
SDS-PAGE 분석
정제된 단백질을 인비트로겐(Invitrogen)의 X-세포 슈어록 겔 박스(Surelock gel box)를 사용하는 10 % SDS-PAGE 겔 위에서 분석하였다.
PMA의 차선 농도(suboptimal Concentration)를 사용한 상승효과
내부 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 림프구 분리 배지[제조원: 엠피 바이오메티칼스(MP Biomedicals), 오하이오주 아우로라 소재] 위에서 원심분리를 통해 헤파린처리된 전혈(whole blood)로부터 분리하고 RPMI 배지[제조원: 기브코-인비트로겐(Gibco-Invitrogen), 캘리포니아주 칼스바드 소재]로 2회 세척하였다. 이후에, CD4+ T-세포를 PBMC로부터 음성 선택을 사용하여 MACS CD4+ T-세포 분리 키트[제조원: 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec), 캘리포니아주 아우번 소재]로 농축시켰다. 이후에, 농축된(>95%) CD4+ T-세포를 1x106 세포/ml의 농도에서 완전 RPMI/10% FCS 속에 재현탁시켰다. 시험 시약을 40㎍/ml(10 μg/ml의 최종 농도 수득)에서 완전 RPMI/10% FCS 속에서 제조하고 50 μl/웰(well)로 평편-바닥 96-웰 플레이트[제조원: 비디 팔콘(BD Falcon), 캘리포니아 산 초세 소재]에 가하였다. 완전 RPMI/10% FCS 중 PMA(포르볼 12 미리스테이트 13-아세테이트; 제조원: 에이. 지. 사이언티픽, 인코포레이티드(A.G. Scientific, Inc.), 캘리포니아 샌 디에고 소재]를 50 μl/웰 속에 4 ng/ml(1 ng/ml의 최종 농도)에서 가하였다. 이후에, 완전 RPMI/10% FCS 중 T-세포를 5 x 104 세포/웰의 농도에서 50 μl 용적으로 가하고, 최종적으로 적절한 양의 완전 RPMI/10% FCS를 각각의 웰(전형적으로 50 μl)에 가하여 최종 용적이 200 μl/웰이 되도록 하였다. 세포를 시험 시료 +/- PMA로 처리하고 72시간 동안 37℃에서 5% C02 속에서 항온처리하였다. 1:50 희석의 완전 RPMI/10% FCS(50 μl/웰) 중 1 마이크로리터의 적정된 티미딘[제조원: 아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences), 뉴저지 피스카타웨이 소재]을 웰에 배양 마지막 6시간 동안 가하였다. 플레이트를 유니필터(Unifilter)-96, GF/C 미세플레이트[제조원: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 메사츄세츠 보스턴 소재] 위에서 팩카드 필터메이트 수거기(Packard Filtermate Harvester)(제조원: 퍼킨 엘머, 메사츄세츠 보스턴 소재)를 사용하여 수거하였다. 수는 cpm으로 표시되며 복제 시료의 평균이다.
도 2는, 폴리펩타이드 이종이량체 X0172가 2E12 SMIP M0039(서열 번호 77)와 비교하여 차등적인 특성을 가짐을 나타낸다. 이는 PMA 및 SMIP로 상승효과를 나타내지 않았다. 당해 2가 폴리펩타이드 이종이량체는 2가 SMIP보다는 오히려 일가 폴리펩타이드 이종이량체, X0124에 더 근접한 특성을 갖는다.
도 3은, CD4+ 세포에 결합된 2가 폴리펩타이드 이종이량체 X0172가 2E12 scFv(서열 번호 109) 및 1가 폴리펩타이드 이종이량체 X0124보다 우수함을 나타낸다.
실시예 2
단일의 이종이량체화 도메인 쌍을 사용한 2가, 3가, 4가 폴리펩타이드 이종이량체
2가 폴리펩타이드 이종이량체 X0251을, 단일쇄 폴리펩타이드 X0244(Cκ(YAE) CH2(N297A) CH3 H68 2E12) 및 X0245(2E12 CH1 CH2(N297A) CH3)을 동시-발현시켜 제조하였다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0244는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간 Cκ(YAE)(즉, 제1의 Arg 또는 마지막 Cys가 부재하지만 N30Y, V55A, 및 T70E 치환이 있는 인간 Cκ), 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A)(즉, N297A 치환된 인간 IgG1 CH2), 인간 IgG1 CH3, H68 링커, 및 2E12(항-CD28) scFv를 포함한다. X0244의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 9 및 10에 나타낸다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0245는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 2E12(항-CD28) scFv, 인간 IgG1 CH1, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A), 및 인간 IgG1 CH3를 포함한다. X0245의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 11 및 12에 설정되어 있다.
3가의, 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 X0252를, 단일쇄 폴리펩타이드드 X0246(P2C2 Cκ(YAE) CH2(N297A) CH3) 및 X0247(2E12 CH1 CH2(N297A) CH3 H68 2E12)를 동시-발현시켜 제조하였다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0246는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: P2C2(항-CD79b) scFv, 인간 Cκ(YAE), 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A), 및 인간 IgG1 CH3을 포함한다. X0246의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 13 및 14에 설정된다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0247는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 2E12(항-CD28) scFv, 인간 IgG1 CH1, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A), 인간 IgG1 CH3, H68 링커, 및 2E12(항-CD28) scFv를 포함한다. X0247의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 15 및 16에 설정되어 있다.
4가의, 삼특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 X0253를, 단일쇄 폴리펩타이드 X0248(P2C2 Cκ(YAE) CH2(N297A) CH3 H68 A2) 및 X0249(PDL2 ECD CH1 CH2(N297A) CH3 H68 2E12)를 동시-발현시켜 제조하였다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0248는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: P2C2(항-CD79b) scFv, 인간 Cκ(YAE), 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A), 인간 IgG1 CH3, H68 링커, 및 A2(항-하이퍼IL-6) scFv를 포함한다. X0248의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 17 및 18에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0249는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: PDL2 ECD(즉, PDL2 엑토도메인), 인간 IgG1 CH1, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A), 인간 IgG1 CH3, H68 링커, 및 2E12(항-CD28) scFv를 포함한다. X0249의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 19 및 20에 설정되어 있다.
다른 4가의, 삼특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 X0283를, 단일쇄 폴리펩타이드 X0249(PDL2 ECD CH1 CH2(N297A) CH3 H68 2E12) 및 X0281(모노IL-10 Cκ(YAE) CH2(N297A) CH3 H68 3D1)를 동시-발현시켜 제조하였다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0281은, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 모노IL-10, 인간 Cκ(YAE), 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A), 인간 IgG1 CH3, H68 링커, 및 3Dl(항-CD86) scFv를 포함한다. X0281의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 서열 번호 21 및 22에 설정되어 있다.
폴리펩타이드 이종이량체 X0283, 4가 이종이량체에 대한 대조군으로서, 폴리펩타이드 이종이량체 X0284를, 단일쇄 폴리펩타이드 X0249(PDL2 ECD CH1 CH2(N297A) CH3 H68 2E12) 및 X0282(모노IL-10 Cκ CH2(N297A) CH3 H68 3D1)를 동시-발현시켜 제조하였다. 단일쇄 폴리펩타이드 X0282는, 인간 Cκ 서열내에 N30Y V55A T70E 치환을 함유하지 않는 것을 제외하고는, X0281과 동일하였다. 따라서, 단일쇄 폴리펩타이드 X0282는, 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 모노IL-10, 변경된 인간 Cκ(제1의 Arg 또는 마지막 Cys 부재), 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(N297A), 인간 IgG1 CH3, H68 링커, 및 3D1(항-CD86) scFv를 포함한다. X0282의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 23 및 24에 설정되어 있다.
폴리펩타이드 이종이량체 분자를 실시예 1에 따라 발현시키고 정제하였다. 정제된 단백질은 SDS-PAGE 전기영동을 사용하여 환원된 조건 및 비-환원된 조건하에 분석하였다. 크기 배제 크로마토그래피를 AKTA 익스플로러 FPLC[제조원: 파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech)] 위에서 슈퍼덱스200 10/300 GL 컬럼을 사용하여 수행하였다. 일부 단백질은 전기 분무 질량 분광분석법에 의해 아질런트(Agilent) 6120 TOF ES/MS를 사용하여 분석하였다.
표면 플라스몬 공명(SPR) 측정을 비아코어 T100 SPR 위에서 HBS-P+(지이 헬쓰케어)를 이동 완충액(running buffer)으로 사용하여 수행하였다. 표적을 CM5 칩 상에 표준 아민 커플링 화학(BIACORE® 아미콘 커플링 키트, 제조원: 지이 헬쓰케어)을 사용하여 800 내지 1900 Ru(공명 단위)의 최종 고정화 수준으로 직접 고정시켰다. 폴리펩타이드 이종이량체 X0283를 25℃ 또는 37℃에서 150초 동안 30 μl/분의 유속에서 10 nM 내지 1μΜ의 일련의 농도로 주입하엿다. 해리를 1200초 동안 모니터링하고, 표면은 50 mM NaOH를 60초 동안 주입하여 재생시켰다. 표면과의 결합 상호작용은 적어도 60회의 재생 주기를 통해 안정하였다. 데이타는 비아이벨류에이션(BiaEvaluation)을 사용하여 T100 소프트웨어(버젼 2.0, 제조원: 지이 헬쓰케어)에 대해 분석하였다.
SDS-PAGE 전기영동 및 양이온 교환 크로마토그래피 분석은, 폴리펩타이드 이종이량체 X0251, X0252 및 X0253가 충분히 잘 발현되며 정제되었음을 나타낸다(도 4). X0252의 질량 분광분석법 분석은, 단백질이 검출불가능한 양의 동종이량체와 거의 균질함을 나타낸다(도 5). 또한, 폴리펩타이드 이종이량체 X0283 및 X0284의 SDS-PAGE 전기영동 및 양이온 교환 크로마토그래피 분석은, CHl/Cκ(YAE) 이종이량체화 도메인을 갖는 폴리펩타이드 이종이량체 X0283이 CHl/Cκ 이종이량체화 도메인을 갖는 대조군 폴리펩타이드 이종이량체 X0284와 비교하여 이종이량체내로 효율적으로 조립되었으며, 동종이량체를 잘 형성하였음을 나타낸다(도 6). 비아코어 분석은 또한, 단일쇄 폴리펩타이드 X0281의 카복시 말단에서 3D1(항-CD86) 결합 도메인이 CD86에 일가적으로 결합하였음을 나타낸다(도 7).
실시예 3
항-RON 및 항-c-MET 결합 도메인을 갖는 폴리펩타이드 이종이량체
항-RON 결합 도메인(ORN151)을 갖는 2가 폴리펩타이드 이종이량체 및 항-RON 및 항-cMet 결합 도메인(ORN152 및 ORN153)을 포함하는 2개의 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하였다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 ORN151은 단일쇄 폴리펩타이드 ORN145(4C04 CH2 CH3 CH1) 및 ORN148(11H09 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 ORN145는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 4C04(항-RON) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. ORN145의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 26 및 30에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 ORN148은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 11H09(항-RON) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2, 인간 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. ORN148의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 28 및 32에 설정되어 있다.
이특이적인(c-Met, RON) 폴리펩타이드 이종이량체 ORN152는 단일쇄 폴리펩타이드 ORN116(MET021 CH2 CH3 CH1) 및 ORN146(4C04 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 ORN116은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: MET021(항-c-Met) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. ORN116의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 25 및 29에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 ORN146은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 4C04(항-RON) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2, 인간 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. ORN146의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 27 및 31에 설정되어 있다.
이특이적인(c-Met, RON) 폴리펩타이드 이종이량체 ORN153는 단일쇄 폴리펩타이드 ORN116(MET021 CH2 CH3 CH1) 및 ORN148(11H09 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다.
폴리펩타이드 이종이량체 ORN151, ORN152 및 ORN153은 실시예 1에 따라 발현시켰다. 다음 발현 수준이 수득되었다: ORN151의 경우 1.9 μg 단백질/mL의 배양물, ORN152의 경우 3.1 μg/mL, 및 ORN153의 경우 4.9 μg/mL.
실시예 4
항-CD3 결합 도메인을 갖는 폴리펩타이드 이종이량체
항-CD3 결합 도메인을 갖는 수개의 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하였다: 폴리펩타이드 이종이량체 S0268, S0269, 및 TSC020 내지 TSC030. 폴리펩타이드 이종이량체 S0268은 단일쇄 폴리펩타이드 ORN 145(4C04 CH2 CH3 CH1) 및 TSC019(G19-4 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC019는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2, 인간 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC019의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 52 및 72에 설정되어 있다.
이특이적인(CD3, c-Met) 폴리펩타이드 이종이량체 S0269는 단일쇄 폴리펩타이드 ORN160(5D5 CH2 CH3 CH1) 및 TSC019(G19-4 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 ORN 160은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 5D5(항-c-Met) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. ORN160의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 33 및 53에 설정되어 있다.
2가(CD19) 폴리펩타이드 이종이량체 TSC020은 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOOl(HD37 CH2 CH3 CH1) 및 TSC019(G19-4 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOO1은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSCOO1의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 34 및 54에 설정되어 있다.
이특이적인(CD20, CD3) 폴리펩타이드 이종이량체 TSC021은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC002(2H7 CH2 CH3 CH1) 및 TSC019(G19-4 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC002는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 2H7(항-CD20) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC002의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 35 및 55에 설정되어 있다.
이특이적인(CD79b, CD3) 폴리펩타이드 이종이량체 TSC022는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC017(P2C2 H2 CH3 CH1) 및 TSC019(G19-4 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC017은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: P2C2(항-CD79b) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC017의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 50 및 70에 설정되어 있다.
이특이적인(HLA-DR, CD3) 폴리펩타이드 이종이량체 TSC023은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC018(M0042 CH2 CH3 CH1) 및 TSC019(G19-4 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC018은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: M0042(항-HLA-DR) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC018의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 51 및 71에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC024는 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOIO(HD37-"IgA1 힌지"-CH2 CH3 CH1) 및 TSC003(G19-4-"IgA1 힌지"-CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSCO1O은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 변경된 인간 IgA1 힌지(PSTPPTPSPSTPPTPSPSCPPCP, 서열 번호 752), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSCOIO의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 43 및 63에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC003은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 변경된 인간 IgA1 힌지(서열 번호 752), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC003의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 36 및 56에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC025는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC011(HD37-"IgA2 힌지"-CH2 CH3 CH1) 및 TSC004(G19-4-"IgA2 힌지"-CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC011은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 변경된 인간 IgA2 힌지(PPPPPCPPCP, 서열 번호 748), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC011의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 44 및 64에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC004는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 변경된 인간 IgA2 힌지(서열 번호 748), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC004의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 37 및 57에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC026는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC012(HD37-"IgG1 힌지"-CH2 CH3 CH1) 및 TSC007(G19-4-"IgG1 힌지"-CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC012는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 변경된 인간 IgG1 힌지(EPKSSDKTHTSPPSPCPPCP, 서열 번호 750), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC012의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 45 및 65에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC007은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 변경된 인간 IgG1 힌지(서열 번호 750), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC007의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 40 및 60에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC027는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC013(HD37-"IgG3 힌지"-CH2 CH3 CH1) 및 TSC005(G19-4-"IgG3 힌지"-CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC013는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 변경된 인간 IgG3 힌지(EPKSSDTPPPSPRSPCPPCP, 서열 번호 751), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC013의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 46 및 66에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC005는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 변경된 인간 IgG3 힌지(서열 번호 751), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC005의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 38 및 58에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC028은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC014(HD37-"IgD 힌지"-CH2 CH3 CH1) 및 TSC006(G19-4-"IgD 힌지"-CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC014는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 변경된 인간 IgD 힌지(ESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRTCPPCP, 서열 번호 754), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC014의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 47 및 67에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC006은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 변경된 인간 IgD 힌지(서열 번호 754), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC006의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 39 및 59에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC029는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC015(HD37-"IgE CH2 힌지"-CH2 CH3 CH1) 및 TSC008(G19-4-"IgE CH2 힌지"-CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC015는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 변경된 인간 IgE CH2 힌지(서열 번호 757), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC014의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 48 및 68에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC008은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 변경된 인간 IgE CH2 힌지(서열 번호 757), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC008의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 41 및 61에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC030은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC016(HD37-"IgM CH2 힌지"-CH2 CH3 CH1) 및 TSC009(G19-4-"IgM CH2 힌지"-CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC016은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 변경된 인간 IgM CH2 힌지(서열 번호 759), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC015의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 49 및 69에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC009는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 변경된 인간 IgM CH2 힌지(서열 번호 759), 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC009의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 42 및 62에 설정되어 있다.
이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 S0268(RON, CD3) 및 S0269(CD3, c-Met)를 실시예 1에 따라 발현시켰다. 다음 발현 수준이 수득되었다: S0268의 경우 2.2 μg 단백질/mL의 배양물 및 S0269의 경우 2.7 μg/mL.
실시예 5
이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체의 세포 결합
종양 세포 항원 및 T-세포를 표적화하는데 있어서 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 분자의 효능을 비교하기 위하여, 항-RON(4C04 결합 도메인) x 항-CD3(G19-4 결합 도메인) 폴리펩타이드 이종이량체, S0268(실시예 4에 기술된 바와 같음)의 세포-상 결합 특성을 동일한 결합 도메인을 함유하는 상이한 이특이적인 스캐폴드(SCORPION™ 단백질), S0266와 비교하였다. 또한, 2개의 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체, TSC020 및 TSC021(실시예 4에 기술된 바와 같음)의 세포-상 결합 특성, 상이한 B-세포 항원(TSC020의 경우 CD19 및 TSC021의 경우 CD20) 및 T-세포 항원(CD3)을 비교하였다. SCORPION 단백질 S0266의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 73 및 74에 설정되어 있다. 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 S0268, TSC020, 및 TSC021을 제조하는 단일쇄 폴리펩타이드의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 26 및 52(뉴클레오타이드), 30 및 72(아미노산); 34 및 52(뉴클레오타이드), 54 및 72(아미노산); 및 35 및 52(뉴클레오타이드), 55 및 72(아미노산)에 설정되어 있다(참조: 또한 실시예 4). 인간 293 세포내에서 일시적인 형질감염은 S0266의 경우 6.9 μg 단백질/mL의 배양물; S0268의 경우 2.3 μg/mL의 배양물; TSC020의 경우 3.0 μg/mL의 배양물; 및 TSC021의 경우 3.2 μg/mL의 배양물.
MDA-MB-453(RON+) 유방 암종 세포, Rec1(CD19+, CD20+) 외투 세포 림프종 세포, 및 저켓(CD3+) T 세포 백혈병 세포를 ATCC(버지니아 마나사스 소재)로부터 입수하고 제공된 프로토콜에 따라 배양하였다. T-세포를 공여자 PBMC로부터 Pan T-세포 분리 키트 II[제조원: 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec)(독일 베르기슈 글라트바흐 소재]으로부터 분리하였다. T-세포는 PBMC로부터 바이오틴-접합된 모노클로날 항체 및 항-바이오틴 자기 미세비드(magnetic microbead)를 사용한 간접적이고 자기적으로 표지시킴에 의해 분리되지 않았다. 이후에, 이들 세포를 자기장으로 둘러싸인 컬럼내에 유지시킴으로써 고갈시켰다. T-세포는 컬럼에 유지되지 않았으며 유동 통과물에서 수집되었다.
결합은 5 x 105 T 세포 또는 표적(MDA-MB-453, Rec1, 저켓) 세포를 30분 동안 4℃에서 일련의 희석된 이특이적인 분자 S0266(αRON αCD3 SCORPION™ 단백질) 또는 S0268(αRON x αCD3 폴리펩타이드 이종이량체)(MDA-MB-453 세포 및 분리된 T 세포의 경우); 또는 Rec1 및 저켓 세포의 경우 TSC020(αCD19 x αCD3) 또는 TSC021(αCD20 x αCD3)를 100 nM 내지 0.1 nM의 농도로 항온처리함으로써 평가하였다. 세포를 3회 세척한 후 염소 항-인간 IgG-FITC(1:200 희석)으로 다른 30분 동안 4℃에서 항온처리하였다. 이후에, 세포를 다시 3회 세척하고, 1% 파라포름알데하이드로 고정시키고 FACS-칼리부르(Calibur) 장치 위에서 판독하였다.
플로우조(FlowJo) v7.5[제조원: 트리 스타 인코포레이티드(Tree Star, Inc), 오레곤주 애쉬랜드 소재]에서 고 FSC, 고 SSC 소세트의 분석은, MDA-MB-453 및 분리된 T-세포(도 8a 및 8b) 둘다에 대한 이특이적인 분자 S0266 및 S0268의 투여량-의존성 결합을 나타내었다. 예상밖으로, S0268 폴리펩타이드 이종이량체는 비록 어떠한 항원항체결합력에 대한 가능성을 결여했다고 해도, MDA-MB-453 세포 및 T-세포 둘다에서 비교가능한 SCORPION™ 분자(S0266)와 유사한 친화성으로 결합하였다. 표적 세포 유형 둘다에서 보다 높은 포화가 또한 폴리펩타이드 이종이량체를 사용하여 관측되었으며, 이는, 폴리펩타이드 이종이량체가 동등한 SCORPION™(표면 항원에 대한 2가 스코르피온의 잠재적인 1:2 결합)보다 더 높은 화학량론(표면 항원에 대한 폴리펩타이드 이종이량체의 1:1 결합)으로 결합된 경우일 수 있다. Recl 및 저켓 세포에서 CD19-표적화 이특이적인 이종이량체(TSC020; HD37 및 G19-4 결합 도메인) 및 CD20-표적화 이특이적인 이종이량체(TSC021; 2H7 및 G19-4 결합 도메인)의 비교는, TSC020 이종이량체가 TSC021 이종이량체보다 Rec1 세포에 대해 더 높은 친화성을 가졌음을 나타내었다(도 9a). 그러나, TSC020 및 TSC021 이종이량체 둘다는 CD3+ 저켓 세포에 대해 유사한 결합을 나타내었으며, 이는 이종이량체 둘다가 동일한 항-CD3 결합 도메인(G19-4)을 소유하기 때문인 것으로 예측된다(도 9b).
실시예 6
단일의 이종이량체화 도메인 쌍을 사용한 추가의 2가 및 3가 폴리펩타이드 이종이량체
추가의 다중특이적인 이종이량체를 제조하였다: TSC046, TSC047, TSC048, TSC054, TSC055, TSC056, TSC057, TSC078, TSC079, TSC080, TSC099, TSC1OO, TSC101, 및 TSC102.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC046는 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOOl(HD37 CH2 CH3 CH1) 및 TSC039(BMA031 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOO1은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSCOO1의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 34 및 54에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC039는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: BMA031(항-TCR) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC039의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 793 및 811에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC047은 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOOl(HD37 CH2 CH3 CH1) 및 TSC041(CRIS7 CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC041은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: CRIS7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC041의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 794 및 812에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC048은 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOOl(HD37 CH2 CH3 CH1) 및 TSC043(OKT3-M CH2 CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC043은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: OKT3-M[마이크로메트(Micromet) 변이체 항-CD3, 또한 미국 특허 제7,635,472호 참조] scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC043의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 795 및 813에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC054는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049(HD37 CH2(ADCC/CDC 널(null)) CH3 CH1) 및 TSC053(G19-4 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널)(즉, L234A, L235A, G237A, E318A, K320A, 및 K322A 치환된 인간 IgG1 CH2), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC049의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 796 및 814에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC053은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널)(즉, L234A, L235A, G237A, E318A, K320A, 및 K322A 치환된 인간 IgG1 CH2), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC053의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 800 및 818에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC055는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC050(2H7 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC053(G19-4 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC050은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 2H7(항-CD20) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC050의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 797 및 815에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC056은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC051(P2C2 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC053(G19-4 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))을 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC051은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: P2C2(항-CD79) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC051의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 798 및 816에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC057은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC052(5D5 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC053(G19-4 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC052는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 5D5(항-cMet) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC052의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 799 및 817에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC078은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049(HD37 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC076(OKT3 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC076은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: OKT3(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC076의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 802 및 820에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC079는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049(HD37 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC077[누비온(Nuvion) CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE)]를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC077은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 누비온(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC077의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 803 및 821에 설정되어 있다.
3가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC080은 단일쇄 폴리펩타이드 TSCOO1(HD37 CH2 CH3 CH1) 및 TSC064(G19-4 CH2 CH3 Cκ(YAE) H75 Met021)를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC064는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: G19-4(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2, 인간 IgG1 CH3, 인간 Cκ(YAE), H75 링커, 및 Met021(항-c-Met) scFv(C-말단에서 3개의 세린 잔기가 결실됨)를 포함한다. TSC064의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 801 및 819에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC099는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049(HD37 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC097(4C04 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC097은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 4C04(항-RON) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC097의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 808 및 826에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC1OO은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049(HD37 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC093(CRIS7 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC093은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: CRIS7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC093의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 804 및 822에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC101은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049(HD37 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC094(OKT3-M CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC094는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: OKT3-M(마이크로메트 변이체 항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC094의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 805 및 823에 설정되어 있다.
2가 폴리펩타이드 이종이량체 TSC102는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC049(HD37 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC095(BMA031 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC095는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: BMA031(항-TCR) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC095의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 806 및 824에 설정되어 있다.
폴리펩타이드 이종이량체 분자는 실시예 1에 따라 발현하고 정제하였다.
실시예 7
폴리펩타이드 이종이량체에 의한 표적-의존성 T-세포 증식
표적-의존성 T-세포 활성화 및 증식을 유도하는데 있어서 상이한 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 분자의 효능을 비교하기 위해, 3개의 상이한 이특이적인 분자(실시예 6에 기술된 바와 같은 TSC054, TSC078, 및 TSC079)를 일반적인 항-CD19 결합 도메인(HD37) 및 3개의 상이한 항-CD3 결합 도메인(TSC054의 경우 G19-4, TSC078의 경우 OKT3, TSC079의 경우 HuM291)을 비교하였다. 양성 대조군으로서, bsc19x3로서 공지된 이특이적인 T-세포 관여(Engaging) 분자(BiTE)를 또한 제조하였다(참조: 미국 특허 제7,635,472호). bsc19x3에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 809 및 827에 설정되어 있다. 인간 293 세포에서 일시적인 형질전환으로 TSC054의 경우 2.33㎍/mL 단백질, TSC078의 경우 0.67㎍/mL 단백질, 및 TSC079의 경우 3.5㎍/mL를 생산하였다.
다우디 버킷(Daudi Burkitt) 림프종 세포(CD19+) 및 MDA-MB-453(CD19-) 유방 암종 세포를 ATCC(버지니아 마나사스소재)로부터 입수하고 제공된 프로토콜에 따라 배양하였다. 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 인간 혈액으로부터 표준 피콜 구배(standard ficoll gradient)를 사용하여 분리하였다. 분리된 세포를 염수 완충액으로 세척하였다. T 세포를 또한 밀테니 바이오텍(독일 베르기슈 글라트바흐 소재)으로부터의 판 T-세포 분리 키트 II를 사용하여 제조업자의 프로토콜로 추가로 분리하였다(또한, 추가의 정보를 위해 실시예 5 참조).
증식은 분리된 PBMC 또는 T 세포 집단을 카복시플루오레세인 디아세테이트 석신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지하여 평가하였다. CFSE-표지된 PBMC 또는 T 세포를 U-바닥 96-웰 플레이트에 각각 150,000 또는 100,000 세포/웰로 다양한 수의 종양 세포를 사용하여 플레이팅함으로써 10:1 내지 3:1의 T 세포 대 종양 세포 비를 달성하였다. 8 nM 내지 0.08 pM 범위의 시험 분자의 농도를 세포 혼합물에 총 200μl/웰로 10% 인간 또는 소 혈청, 피루브산나트륨 및 비-필수 아미노산이 보충된 RPMI 1640 배지 속에 가하였다. 플레이트를 37℃, 5% C02에서 습윤화된 항온처리기 속에서 항온처리하였다. 3일 후에, 세포를 항체를 사용하여 유동 세포분석을 위해 표지하였다. 세포를 표지하고 이들의 원래의 플레이트 속에서 세척하여 전달 동안 세포 손실을 최소화하고, 모든 표지화(labeling)를 염수 완충액 속에서 0.2% 소 혈청 알부민으로 수행하였다. 우선, 세포를 1OO㎍/ml 인간 IgG와 함께 실온에서 15분 동안 예비-항온처리하였다. 후속적으로, 세포를 다음의 염료-표지된 항체: CD5-PE, CD4-APC, CD8-패시픽 블루(Pacific Blue), CD25-PE-Cy7, 및 또한 7-아미노 악티노마이신 D(이후 7AAD)의 혼합물(총 용적 50 μl)과 함께 40분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 2회 세척하고, 80 내지 120μl 용적으로 재현탁시키고 즉시 BD LSRII 유동 세포분석기내에서 이동시켜 각각의 웰의 함량의 80%를 획득하였다. 시료 파일을 플로우 조(Flow Jo) 소프트웨어를 사용하여 분석하여 적어도 하나의 세포 분열을 겪은 세포의 퍼센트 및 수를, 이들의 CFSE 프로파일에 따라, 활성화되고 살아있는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포(7AAD-, CD5+ CD25+ CD4+ 또는 7AAD- CD5+ CD25+ CD8+에서 연속적으로 게이팅(gating)함으로써 계산하였다. 평균 값 및 표준 편차는 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 그래프는 마이크로소프트 엑셀 또는 그래프파드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여 플롯팅하였다.
전체 PBMC로 처리한 다우디 세포 또는 MDA-MB-453 세포로부터의 살아있는 CD4+ 및 CD8+ 집단의 분석(도 10a 내지 10d)은, 표적 CD19 항원을 표시하는 다우디 세포의 존재하에서 증식하는 세포의 퍼센트 및 세포이 총 수 둘다(도 10a, 10b)에 있어 유의적인 증가를 나타내지만, CD19 항원이 결여된 MDA-MB-453 세포의 존재하에서는 유의적인 증식의 결여를 나타낸다(도 1Oc, 10d). 일부 증식이 보다 낮은 수준에서 MDA-MB-453 세포 및 전체 PBMC를 사용하여 관찰되었으며, 이는, B-세포(CD19+)가 PBMC에 존재하지만, 전체 증식이 비교시 크게 감소하였기 때문이다. 이러한 선택성은 또한 분리된 T-세포를 사용하여 또한 관측되었다. 증식은 CD8+ T-세포의 경우 CD4+ T-세포보다 PBMC로 처리한 다우디 세포 또는 MDA-MB-453 세포의 존재하에서 더 높았고(도 10a 내지 10d), TSC078(HD37xOKT3)에 의해 유도된 증식은 일반적으로 TSC054(HD37xG19-4) 또는 TSC079(HD37xHuM291)(도 10a 내지 10d)에 의해 유도된 반응보다 모든 농도에서 더 컸다. 비록 TSC078 및 TSC079가 BiTE 분자보다 더 낮은 농도(예를 들면, 5pM)에서 CD8+ 세포의 증식의 우수한 유도를 나타내었지만(도 10b), CD4+ T-세포의 유도된 증식은 TSC054, TSC078, 및 TSC079에 대해 모든 경우에서 BiTE bsc19x3보다 더 낮았다(도 10a).
실시예 8
폴리펩타이드 이종이량체에 의한 재지시된 T-세포 세포독성
표적-의존성 T-세포 세포독성을 유도하는데 있어서 상이한 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 분자의 효능을 비교하기 위해서, 4개의 상이한 이특이적인 분자를 크롬(51Cr) 방출 검정에서 비교하였다. 일반적인 항-CD19 결합 도메인(HD37) 및 3개의 상이한 항-CD3 결합 도메인(TSC054의 경우 G19-4, TSC078의 경우 OKT3, TSC079의 경우 HuM291)을 갖는 3개의 상이한 이특이적인 분자(실시예 6에 기술된 바와 같은, TSC054, TSC078, TSC079)를 항-RON 결합 도메인(4C04) 및 항-CD3 결합 도메인(G19-4)을 지닌 4번째의 이특이적인 분자(실시예 4에 기술된, S0268)와 나란히 시험하였다. 인간 293 세포에서 일시적인 형질감염은 TSC054의 경우 약 2.33 μg/mL 단백질, TSC078의 경우 약 0.67 μg/mL 단백질, 및 TSC079의 경우 약 3.5 μg/mL 단백질을 생산하였다.
다우디 버킷 림프종 세포(CD19+, RON-) 및 BxPC-3 세포(CD19-, RON+)를 ATCC(버지니아 마나사스 소재)로부터 입수하고 제공된 프로토콜에 따라 배양하였다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 인간 혈액으로부터 표준 피콜(ficoll) 구배를 사용하여 분리하였다. 분리된 세포를 염수 완충액 속에서 세척하였다. T 세포를밀테니 바이오테크(독일 베르기슈 글라트바흐 소재)로부터의 판 T-세포 분리 키트 II를 사용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 추가로 분리하였다(추가의 정보를 위해 또한 실시예 5 참조).
세포독성을 51Cr 방출 검정으로 평가하였다. 대략 5 x 106 다우디 또는 BxPC-3 세포를 0.3 mCi의 51Cr로 처리하고 75분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 75분 후, 세포를 배지(RPMI + 10% FBS)로 3회 세척하고 11.5 mL의 배지 속에 재현탁시켰다. 당해 현탁액으로부터, 50 μl를 96 웰 U-바닥 플레이트내로 웰당 분배(약 20,000 세포/웰)하였다. 10 nM 내지 0.1 pM 범위의 이특이적인 분자의 농도를 표적(다우디, BxPC-3) 세포에 가하여 총 용적이 100μL/웰이 되도록 하였다. 표적 세포를 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 이후에, 100μL의 분리된 T-세포(약 200,000)를 가하여 T-세포 대 표적 세포 비가 10:1이 되도록 하였다. 50 μl의 0.8% NP-40을 표적 세포를 함유하는 대조군 웰에 가하고, 15분 동안 둔 후, 100μL의 배지를 가하여 총 분해 대조군을 제공하였다.
플레이트를 4시간 동안 항온처리하고, 1500 rpm에서 3분 동안 회전시키고, 25 μL의 상층액을 각각의 웰로부터 96-웰 루마(Luma) 시료 플레이트의 상응하는 웰로 이전시켰다. 시료 플레이트를 화학 안전성 후드(hood) 속에서 18시간 동안 공기건조되도록 한 후, 방사활성을 표준 프로토콜을 사용하여 탑카운트 신틸레이션 카운터(Topcount scintillation counter) 위에서 판독하였다.
세포독성 데이타의 분석은 항-RON 지시된 이특이적인 분자 S0268로부터 다우디(RON-) 세포 상에서 오프-표적 세포독성의 결여를 나타내었다(도 11a). 유사하게, T-세포의 부재하에서 TSC054로 처리한 다우디 세포로부터 관측된 직접적인 세포독성은 결여되었다(도 11a). 그러나, 강력한 T-세포 지시된 세포독성이 T-세포 및 항-CD19 지시된 이특이적인 분자(TSC054)의 존재하에서 다우디 세포로 관찰되었으며, 10 내지 100 pM(도 11a) 사이의 농도에서 최대 분해에 도달하였다. 유사하게, 제2의 T-세포 공여체(도 11b)를 사용하여, BxPC-3(CD19-) 세포의 오프-표적 세포독성은 CD19-지시된 이특이적인 TSC054, TSC078, 또는 TSC079, 또는 CD19-지시된 BiTE bsc19x3에서 관찰되지 않았다. 항-RON 지시된 S0268 이특이적인 분자는 BxPC-3(RON+) 세포에서 세포독성을 유도하여, 10 내지 100 pM 사이에서 최대에 이르렀다(도 11b).
실시예 9
힌지 서열이 변경된 폴리펩타이드 이종이량체에 의한 표적-의존성 T-세포 증식의 조절
표적-의존성 T-세포 활성화 및 증식을 유도하는데 있어서 상이한 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 분자의 효율을 비교하기 위해서, 6개의 상이한 이특이적인 이종이량체(TSC1OO, TSC127, TSC165, TSC166, TSC167 및 TSC168)를 일반적인 항-CD19 결합 도메인(HD37), 일반적인 항-CD3 결합 도메인(크리스7(Cris7)) 및 5개의 상이한 힌지 작제물(TSC1OO 및 TSC127의 경우 IgG1 SCC-P 힌지, TSC165의 경우 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val 잔기의 부재하에 IgA2 힌지, TSC166의 경우 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 IgG1 SSS-P 힌지, TSC167의 경우 IgG1 코어 힌지에 연결된 돌연변이된 IgG3 힌지의 일부, 및 TSC168의 경우 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val의 부재하에서 IgM CH2 도메인)과 비교하였다.
보다 상세하게는, 이특이적인 이종이량체 TSC1OO는 실시예 6에 기술된 바와 같다.
이특이적인 이종이량체 TSC127은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC125(크리스7 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC096(HD37 CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE)를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC125는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC125의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 865 및 874에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC096은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC096의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 807 및 825에 설정되어 있다.
이특이적인 이종이량체 TSC165는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC157(크리스7 IgA2UH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC161(HD37 IgA2UH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC157는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val의 부재하의 인간 IgA2 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC157의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 866 및 875에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC161은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val의 부재하의 인간 IgA2 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC161의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 870 및 879에 설정되어 있다. TSC157 및 TSC161에 사용된 힌지의 아미노산 서열은 서열 번호 748에 설정되어 있다.
이특이적인 이종이량체 TSC166은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC158(크리스7 IgG1miniUH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC162(HD37 IgG1miniUH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC158은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스(크리스)7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지와 함께 연결된 인간 IgG1 SSC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC158의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 867 및 876에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC162는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지와 함께 연결된 인간 IgG1 SSC-P 힌지, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC162의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 871 및 880에 설정되어 있다. TSC158 및 TSC162에 사용된 힌지의 아미노산 서열은 서열 번호 750에 설정되어 있다.
이특이적인 이종이량체 TSC167은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC159(크리스7 IgG3UH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC163(HD37 IgG3UH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC159는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지와 함께 연결된 돌연변이된 인간 IgG3 힌지의 일부, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC159의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 868 및 877에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC163은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지와 함께 연결된 돌연변이된 인간 IgG3 힌지의 일부, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC163의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 872 및 881에 설정되어 있다. TSC159 및 TSC163에 사용된 힌지의 아미노산 서열은 서열 번호 751에 설정되어 있다.
이특이적인 이종이량체 TSC168은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC160(크리스7 IgMCH2UH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 CH1) 및 TSC164(HD37 IgMCH2UH CH2(ADCC/CDC 널) CH3 Cκ(YAE))를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC160은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스7( 항-CD3) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val의 부재하의 인간 IgM CH2, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. TSC160의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 869 및 878에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC163은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val의 부재하의 인간 IgM CH2, 인간 IgG1 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 IgG1 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. TSC164의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 873 및 882에 설정되어 있다. TSC160 및 TSC164에 사용된 힌지의 아미노산 서열은 서열 번호 759에 설정되어 있다.
양성 대조군으로서, bsc19x3로 공지된 이특이적인 T-세포 관여 분자(BiTE)를 또한 제조하였다(참조: 미국 특허 제7,635,472호). bsc19x3에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 809 및 827에 설정되어 있다.
인간 293 세포에서 일시적인 형질감염은 TSC1OO의 경우 3.2㎍ 단백질/mL의 배양물, TSC127의 경우 6.1㎍ 단백질/mL의 배양물, TSC165의 경우 4.8㎍ 단백질/mL의 배양물, TSC166의 경우 6.2㎍ 단백질/mL의 배양물, TSC167의 경우 6.4㎍ 단백질/mL의 배양물, 및 TSC168의 경우 6.4㎍/mL 단백질을 생산하였다.
다우디 버킷의 림프종 세포(CD19+) 및 C4-2(CD19-) 전립샘 암종 세포를 ATCC(버지니아 마나사스 소재) 및 MD 앤더슨 암 센터(Anderson Cancer Center)(텍사스 휴스턴 소재)로부터 입수하고 제공된 프로토콜에 따라 배양하였다. T 세포를 밀테니 바이오테크(독일 베르기슈 글라트바흐 소재)로부터의 판 T-세포 분리 키트 II를 사용하여 분리하였다(추가의 정보를 위해 실시예 5를 또한 참조).
증식은 분리된 T 세포 집단을 카복시플루오레세인 디아세테이트 석신이미딜 에스테르(CFSE)를 사용하여 표지화함으로써 평가하였다. CFSE-표지된 T 세포를 U-바닥 96-웰 플레이트 속에 100,000 세포/웰로, 10,000개 종양 세포/웰과 함께 플레이팅하여 10:1의 T 세포 대 종양 세포 비를 달성하였다. 5 nM 내지 0.005 pM 범위의 시험 분자의 농도를 세포 혼합물에 총 200 μl/웰로 10% 인간 또는 소 혈청, 피루브산나트륨 및 비-필수 아미노산이 보충된 RPMI 1640 배지 속에서 가하였다. 플레이트를 37℃, 5% C02에서 습윤화된 항온처리기 속에서 항온처리하였다. 3일 후, 세포를 항체로 유동 세포분석을 위해 표지하였다. 세포를 표지하고 이들의 원래의 플레이트 속에서 세척하여 이전 동안 세포 손실을 최소화하고, 모든 표지화를 염수 완충액 속에서 0.2% 소 혈청 알부민을 사용하여 수행하였다. 우선, 세포를 100㎍/ml의 인간 IgG와 함께 실온에서 15분 동안 예비-항온처리하였다. 후속적으로, 세포를 다음 염료-표지된 항체: CD5-PE, CD4-APC, CD8-패시픽 블루, CD25-PE-Cy7, 및 또한 7-아미노 악티노마이신 D(이후 7AAD)의 혼합물(총 용적 50 μl)과 함께 40분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 2회 세척하고, 80 내지 120 μl 용적 속에 재현탁시키고 BD LSRII 유동 세포분석기 속에서 즉시 이동시켜 각각의 웰의 함량의 80%를 획득하였다. 시료 파일을 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석함으로써 적어도 하나의 세포 분열을 겪은 세포의 퍼센트 및 수를 이들의 CFSE 프로파일에 따라서, 활성화되고 살아있는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포(각각 7AAD-, CD5+ CD25+ CD4+ 또는 7AAD- CD5+ CD25+ CD8+)를 후속적으로 게이팅함으로써 계산하였다. 평균 값 및 표준 편차를 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 그래프는 마이크로소프트 엑셀 또는 그래프파드 프리즘을 사용하여 플롯팅하였다.
분리된 T-세포로 처리한 다우디 세포 또는 C4-2 세포로부터의 살아있는 CD4+ 및 CD8+ 집단의 분석은, 표적 CD19 항원을 표시하는 다우디 세포의 존재하에서 증식하는 세포의 퍼센트 및 세포의 총 수 둘다에 있어 유의적인 증가를 나타내었지만, CD19 항원이 결여된 C4-2 세포의 존재하에서는 유의적인 증식의 결여를 나타낸다(도 12). CD8+ 세포의 증식은 디폴트(default) IgG1 힌지(TSC1OO)를 지닌 이특이적인 분자 및 또한 보다 긴 힌지를 가진 것들(TSC166, TSC167, TSC168)의 경우 매우 유사하였다. 저 농도에서 약간 더높은 CD8+ 증식이 보다 짧은 IgG2 상부 힌지를 지닌 이특이적인 분자(TSC165)로 관찰되었다. 유사하게, 그러나 보다 현저한 차이가 CD4+ 세포의 증식으로 관찰되었으며, 여기서 보다 짧은 IgG2 힌지를 함유하는 분자(TSC165)는 표준 IgG1 힌지(TSC1OO)보다 최대 농도에서 보다 높은 증식을 나타내었고, 보다 긴 힌지를 가진 분자(TSC166, TSC167, TSC168)는 보다 낮은 증식을 나타내었다.
IgA2 힌지의 차등적인 활성을 확인하기 위해, 제2의 증식 실험을 보다 낮은 단백질 농도에 대한 적정으로 수행하여(도 13), IgA2 힌지를 특징으로 하는 이특이적인 분자(TSC165)를 디폴트 IgG1 힌지를 특징으로 하는 이특이적 분자(TSC127) 및 bsc19x3 BiTE 분자의 2개의 상이한 생산 로트에 대해 비교하였다. 앞서의 실험과 유사하게, CD8+ 세포의 증식과 함께 변화는 거의 관측되지 않았으며, TSC165는 bsc19x3에 대해 비교가능하거나 보다 큰 증식의 유도를 나타내었으며, 이는 궁극적으로 TSC127에 대해 약간 더 높거나 비교가능한 증식을 나타내었다. 다시, 앞서의 실험과 유사하게, 이들 경향성은 CD4+ 세포 증식, 비교가능한 증식을 나타내는 TSC165 및 bsc19x3와 함께 확대된 양상으로 반복되었으며, 이는 궁극적으로 TSC127의 것보다 현저히 컸다.
실시예 10
힌지 서열이 변경된 폴리펩타이드 이종이량체에 의한 재지시된 T-세포 세포독성의 조절
표적-의존성 T-세포 세포독성을 유도하는데 있어서 이특이적인 폴리펩타이드 이종이량체 분자내 힌지 조성의 변화의 효능을 비교하기 위하여, 5개의 상이한 이특이적인 분자를 크롬(51Cr) 방출 검정에서 비교하였다. 일반적인 항-CD19 결합 도메인(HD37), 일반적인 항-CD3 결합 도메인(크리스7) 및 5개의 상이한 힌지 작제물(TSC1OO 및 TSC127의 경우 IgG1 SCC-P 힌지, TSC165의 경우 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val의 부재하의 IgA2 힌지, TSC166의 경우 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 IgG1 SSS-P 힌지, TSC167의 경우 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 돌연변이된 IgG3 힌지의 일부, 및 TSC168의 경우 인간 IgG1 코어 힌지에 연결된 제1의 Val 부재하의 IgM CH2 도메인)을 지닌 5개의 상이한 이특이적인 분자(실시예 9에서 기술된 바와 같은 TSC1OO, TSC165, TSC166, TSC167 및 TSC168)를 비교하였다.
다우디 버킷의 림프종 세포(CD19+, RON-)를 ATCC(버지니아주 마나사스 소재)로부터 입수하고 제공된 프로토콜에 따라 배양하였다. T 세포를 밀테니 바이오텍(독일 베르기슈 글라트바흐 소재)로부터의 판(Pan) T-세포 분리 키트를 사용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 분리하였다(추가의 정보를 위해 실시예 5를 또한 참조).
세포독성은 51Cr 방출 검정으로 평가하였다. 대략 5x 106개 다우디 세포를 0.3 mCi의 51Cr로 처리하고 75분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 75분 후, 세포를 배지(RPMI + 10% FBS)로 3회 세척하고 11.5 mL의 배지 속에 재현탁시켰다. 당해 현탁액으로부터, 50 μL를 96 웰 U-바닥 플레이트(약 20,000개 세포/웰)내로 웰당 분배하였다. 10 nM 내지 0.1 pM 범위의 이특이적인 분자의 농도를 표적(다우디) 세포에 가하여 총 용적이100μL/웰이 되도록 하였다. 표적 세포를 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 이후에, 100μL의 분리된 T-세포(약 200,000)를 가하여 10:1의 T-세포 대 표적 세포 비를 달성하였다. 50 μl의 0.8% NP-40를 표적 세포를 함유하는 대조군 웰에 가하고, 15분 동안 둔 후, 100μL의 배지를 가하여 총 분해 대조군을 제공하였다.
플레이트를 4시간 동안 항온처리하고, 1500 rpm에서 3분 동안 회전시키고, 25 μL의 상층액을 각각의 웰로부터 96-웰 루마(Luma) 시료 플레이트의 상응하는 웰에 이전시켰다. 시료 플레이트를 화학적 안전성 후드 속에서 18시간 동안 공기 건조되도록 한 후, 방사활성을 탑카운트 신틸레이션 카운터(Topcount scintillation counter) 상에서 표준 프로토콜을 사용하여 판독하였다.
세포독성 데이타의 분석은, T-세포 및 항-CD19 지시된 이특이적인 분자(TSC1OO - TSC168)의 존재하에서 다우디 세포를 사용한 강력한 T-세포 지시된 세포독성이 5 내지 50 pM 사이의 농도에서 최대 분해에 이르렀음을 나타내었다(도 14). 실시예 9에서 관찰된 경향과 유사하게, 보다 짧은 IgA2 상부 힌지 영역을 지닌 이특이적인 분자(TSC165)는 표준 IgG1 상부 힌지 영역을 지닌 분자(TSC1OO)에 대해 비교가능하거나 보다 큰 세포독성을 나타낸 반면, 보다 긴 상부 힌지 영역을 가진 분자(TSC166, TSC167, TSC168)는 세포독성을 유도하는데 있어서 거의 효능이 없었다.
실시예 11
CH3-CH1 및 CH3-Cκ 링커 변이를 갖는 이특이적인 이종이량체
CH3-CH1 및 CH3-Cκ 링커 변이를 갖는 다음의 이특이적인 이종이량체를 제조하였다:
이특이적인 이종이량체 TSC151는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC145 및 TSC148를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC145는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함하였다. 인간 CH3 및 인간 IgG1 CH1은 서열 GGGSS(서열 번호: 847)을 갖는 링커에 의해 연결되어 있다. TSC145의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 853 및 859에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC148은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. 인간 CH3 및 인간 Cκ(YAE)는 서열 GGGSR(서열 번호 850)를 갖는 링커와 연결되며, 여기서 R은 대안적으로 인간 Cκ(YAE)의 제1의 아르기닌으로 간주될 수 있다. TSC148의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 856 및 862에 설정되어 있다.
이특이적인 이종이량체 TSC152는 단일쇄 폴리펩타이드 TSC146 및 TSC149를 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC146은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. 인간 CH3 및 인간 IgG1 CH1은 서열 SYSPNS(서열 번호 848)를 갖는 링커에 의해 연결되어 있다. TSC146의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 854 및 860에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC149는 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. 인간 CH3 및 인간 Cκ(YAE)는 서열 SYSPNSR(서열 번호 851)를 갖는 링커에 의해 연결되어 있으며, 여기서 R은 인간 Cκ(YAE)의 제1의 아르기닌으로 간주된다. TSC149의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 857 및 863에 설정되어 있다.
이특이적인 이종이량체 TSC153은 단일쇄 폴리펩타이드 TSC147 및 TSC150을 포함한다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC147은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: 인간화된 크리스7(항-CD3) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 CH3, 및 인간 IgG1 CH1을 포함한다. 인간 CH3 및 인간 IgG1 CH1은 서열 SSLNTPNS(서열 번호 849)를 갖는 링커에 의해 연결되어 있다. TSC147의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 855 및 861에 설정되어 있다. 단일쇄 폴리펩타이드 TSC150은 이의 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지: HD37(항-CD19) scFv, 인간 IgG1 SCC-P 힌지, 인간 CH2(ADCC/CDC 널), 인간 CH3, 및 인간 Cκ(YAE)를 포함한다. 인간 CH3 및 인간 Cκ(YAE)는 서열 SSLNTPNSR(서열 번호 852)를 갖는 링커에 의해 연결되어 있으며, 여기서 R은 대안적으로 인간 Cκ(YAE)의 제1의 아르기닌으로 간주된다. TSC150의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 서열 번호 858 및 864에 설정되어 있다.
상기 이특이적인 이종이량체를 실시예 1에 따라 발현시켰다. 다음 발현 수준이 수득되었다: TSC151의 경우 9.2 μg 단백질/ml의 배양물, TSC152의 경우 11.2 μg 단백질/ml의 배양물, 및 TSC153의 경우 14.7 μg 단백질/ml의 배양물. 비교시, 약 6 μg 단백질/ml의 배양물이 아미노산 서열 KSR(서열 번호 846)를 갖는 CH3-CH1 및 CH3-Cκ 링커를 지닌 이종이량체에 대해 수득되었다.
위에서 기술된 다양한 양태들은 조합하여 추가의 양태들을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 서지사항에 나열된 미국 특허, 미국 특허 공개 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비-특허 공보 모두는, 이의 전문이 참조로 본원에 포함된다. 양태들의 국면들은 필요에 따라, 변형됨으로써 각종 특허, 특허원 및 공보의 개념을 사용하여 여전히 추가의 양태들을 제공할 수 있다.
이들 및 다른 변화는 상기의 상세한 설명의 관점에서 양태들에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 다음의 특허청구범위에서, 사용된 용어들은 특허청구범위를 명세서 및 특허청구범위에 기재된 구체적인 양태들로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하지만, 이러한 특허청구범위가 권리를 부여하는 균등물들의 완전한 범위와 함께 모든 가능한 양태들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 특허청구범위는 본 기재내용에 의해 제한되지 않는다.
<110> Emergent Product Development Seattle, LLC <120> HETERODIMER BINDING PROTEINS AND USES THEREOF <130> IPA120633 <150> US 61/290,840 <151> 2009-12-29 <150> US 61/365,266 <151> 2010-07-16 <150> US 61/366,743 <151> 2010-07-22 <160> 882 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 2088 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide sequence of 2E12CH1CH2CH3Ck (X0130) <400> 1 caggtgcagc tgaaggagtc aggacctggc agcgtggcgc cctcacagag cctgtccatc 60 acatgcaccg tctcagggtt ctcattaacc ggctatggtg taaactgggt tcgccagcct 120 ccaggaaagg gtctggagtg gctgggaatg atatggggtg atggaagcac agactataat 180 tcagctctca aatccagact atcgatcacc aaggacaact ccaagagcca agttttctta 240 aaaatgaaca gtctgcaaac tgatgacaca gccagatact actgtgctcg ggatggttat 300 agtaactttc attactatgt tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360 tctgggggtg gaggctctgg tggcggtgga tccggcggag gtgggtcggg tggcggcgga 420 tctgacattg tgctcaccca atctccagct tctttggctg tgtctctagg tcagagagcc 480 accatctcct gcagagccag tgaaagtgtt gaatattatg tcacaagttt aatgcagtgg 540 taccaacaga aaccaggaca gccacccaaa ctcctcatct ctgctgctag caacgtagaa 600 tctggggtcc ctgccaggtt tagtggcagt gggtctggga cagactttag cctcaacatc 660 catcctgtgg aggaggatga tattgcaatg tatttctgtc agcaaagtag gaaggttcca 720 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaagtcct cgagcgcctc caccaagggc 780 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 840 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgag ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 900 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 960 agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 1020 aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttc gtacggagcc caaatcttct 1080 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca tccggagcac ctgaactcct gggtggaccg 1140 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 1200 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1260 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 1320 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa 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Asn Ala Lys Thr Lys 420 425 430 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 435 440 445 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 450 455 460 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 465 470 475 480 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 485 490 495 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 500 505 510 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 515 520 525 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 530 535 540 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 545 550 555 560 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 565 570 575 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Arg Thr 580 585 590 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 595 600 605 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 610 615 620 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 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gaccaggaca atctcctcag ctcctgatct atctgatgtc catgcgtgaa 180 tcaggagtct cagaccggtt tagtggcagt gggtcaggaa cagatttcac cctggaaatc 240 agtagagtga aggctgagga tgtgggtgtg tattactgtc aacaacttgt agagtatccg 300 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaaggtg gcggtggctc tggcggaggt 360 ggatccggtg gcggcggctc tcagatccag ttggtgcagt ctggacctga gctgaagaag 420 cctggagaga cagtcaagat ctcctgcaag gcttctggtt ataccttcac agacttttca 480 atgcactggg tgaggcaggc tccaggaaag ggtttaaagt ggatgggctg gataaacact 540 gagactggtg agccaacata tgcagatgac ttcaggggac ggtttgcctt ctctttggaa 600 acttctgcca gcactgccta tttgcagatc aacaacctca aaaatgagga cacggctaca 660 tatttttgta cctggtctgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgcctcg 720 agcactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 780 ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat tacttctatc ccagagaggc caaagtacag 840 tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgccac agagcaggac 900 agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc gagctgacgc tgagcaaagc agactacgag 960 aaacacaaag tctacgcctg 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Amino acid sequence of monoIL10 Ck(YAE) Fc(N297A) H68 3D1 (X0281) <400> 22 Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro 1 5 10 15 Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg 20 25 30 Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu 35 40 45 Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala 50 55 60 Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu 85 90 95 Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu 100 105 110 Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu 115 120 125 Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys 130 135 140 Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Ile 145 150 155 160 Thr Met Lys Ile Arg Asn Ser Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe 165 170 175 Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val 180 185 190 Val Cys Leu Leu Asn Tyr 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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 405 410 415 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 420 425 430 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 435 440 445 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 450 455 460 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 465 470 475 480 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 485 490 495 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Phe 500 505 510 Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr Ser Pro Asn Ser 515 520 525 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Glu 530 535 540 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 545 550 555 560 Ala Ile Gln Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile 565 570 575 Gly Val Ile Asn Ile Tyr Tyr Asp Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 580 585 590 Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 595 600 605 Met Glu Leu Ala Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys 610 615 620 Ala Arg Ala Ala Trp Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 625 630 635 640 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 645 650 655 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro 660 665 670 Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys 675 680 685 Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Glu Asn Tyr Leu Ala 690 695 700 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp 705 710 715 720 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly 725 730 735 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp 740 745 750 Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr Phe Gly 755 760 765 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 770 775 <210> 23 <211> 2330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence of monoIl10CkwtFc(N297A)H68 3D1 (X0282) <400> 23 agcccaggcc agggcaccca gtctgagaac agctgcaccc acttcccagg caacctgcct 60 aacatgcttc gagatctccg agatgccttc agcagagtga agactttctt tcaaatgaag 120 gatcagctgg acaacttgtt gttaaaggag tccttgctgg aggactttaa gggttacctg 180 ggttgccaag ccttgtctga gatgatccag ttttacctgg aggaggtgat gccccaagct 240 gagaaccaag acccagacat caaggcgcat gtgaactccc tgggggagaa cctgaagacc 300 ctcaggctga ggctacggcg ctgtcatcga tttcttccct gtgaaaacgg tggtggatcc 360 ggcggtaaga gcaaggccgt ggagcaggtg aagaatgcct ttaataagct ccaagagaaa 420 ggcatctaca aagccatgag tgagtttgac atcttcatca actacataga agcctacatt 480 acaatgaaga tacgaaactc gagcactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 540 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 600 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 660 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 720 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 780 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagc gtacggagcc caaatcttct 840 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca tccggagcac ctgaactcct gggtggaccg 900 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 960 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacgccagc 1080 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1140 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1200 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1260 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc 1320 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1380 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1440 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1500 aagagcctct ccctgtctcc gggtaactca ttattcaacc aagaagttca aattcccttg 1560 accgaaagtt acagcccgaa ttctcaggtc cagctgcagc agtctgggcc tgagctggtg 1620 aggcctgggg aatcagtgaa gatttcctgc aagggttccg gctacacatt cactgattat 1680 gctatacagt gggtgaagca gagtcatgca aagagtctag agtggattgg agttattaat 1740 atttactatg ataatacaaa ctacaaccag aagtttaagg gcaaggccac aatgactgta 1800 gacaaatcct ccagcacagc ctatatggaa cttgccagat tgacatctga ggattctgcc 1860 atctattact gtgcaagagc ggcctggtat atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 1920 accgtctcct cagggggtgg aggctctggt ggcggtggct ctggcggagg tggatccggt 1980 ggcggcggat ctgacattgt gctgtcacag tctccatcct ccctggctgt gtcagcagga 2040 gagaaggtca ctatgagctg caaatccagt cagagtctgc tcaacagtag aacccgagag 2100 aactacttgg cttggtacca gcagaaacca gggcagtctc ctaaactgct gatctactgg 2160 gcatccacta gggaatctgg ggtccctgat cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat 2220 ttcactctca ccatcagcag tgtgcaggct gaagacctgg cagtttatta ctgcacgcaa 2280 tcttataatc tttacacgtt cggagggggg accaagctgg aaataaaata 2330 <210> 24 <211> 776 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence of monoIl10CkwtFc(N297A)H68 3D1 (X0282) <400> 24 Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro 1 5 10 15 Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg 20 25 30 Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu 35 40 45 Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala 50 55 60 Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu 85 90 95 Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu 100 105 110 Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu 115 120 125 Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys 130 135 140 Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Ile 145 150 155 160 Thr Met Lys Ile Arg Asn Ser Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe 165 170 175 Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val 180 185 190 Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp 195 200 205 Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr 210 215 220 Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr 225 230 235 240 Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val 245 250 255 Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly 260 265 270 Glu Arg Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 275 280 285 Cys Pro Ser Gly Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 290 295 300 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 305 310 315 320 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 325 330 335 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 340 345 350 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 355 360 365 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 370 375 380 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 385 390 395 400 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 405 410 415 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 420 425 430 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 435 440 445 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 450 455 460 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 465 470 475 480 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 485 490 495 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Phe 500 505 510 Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr Ser Pro Asn Ser 515 520 525 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Glu 530 535 540 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 545 550 555 560 Ala Ile Gln Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile 565 570 575 Gly Val Ile Asn Ile Tyr Tyr Asp Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 580 585 590 Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 595 600 605 Met Glu Leu Ala Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys 610 615 620 Ala Arg Ala Ala Trp Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 625 630 635 640 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 645 650 655 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro 660 665 670 Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys 675 680 685 Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Glu Asn Tyr Leu Ala 690 695 700 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp 705 710 715 720 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly 725 730 735 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp 740 745 750 Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr Phe Gly 755 760 765 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 770 775 <210> 25 <211> 1806 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for ORN116 comprising MET021 (anti-c-Met) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3 and human CH1 <400> 25 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 120 atcacttgtc gggcaagtca gagcattagg aactatttaa attggtatca gcaggaacca 180 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 240 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcattctca ccatcagcag tctgcagcct 300 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacgtta ccccgctcac tttcggcgga 360 gggaccaagg tggagatcaa agggggtgga ggctctggtg gcggtggctc tggcggaggt 420 ggatccggtg gcggcggctc tgaagttcaa ttgttagagt ctggtggcgg tcttgttcag 480 cctggtggtt ctttacgtct ttcttgcgct gcttccggat tcactttctc taagtacgat 540 atgctttggg ttcgccaagc tcctggtaaa ggtttggagt gggtttctta tatctatcct 600 tctggtggcc ttactgagta tgctgactcc gttaaaggtc gcttcactat ctctagagac 660 aactctaaga atactctcta cttgcagatg aacagcttaa gggctgagga cacggccgtg 720 tattactgtg cgagacgggc tccccggtcc ctttcttttg atatctgggg ccaagggaca 780 atggtcaccg tctcctcgag cgagcccaaa tcttctgaca aaactcacac atgcccaccg 840 tgcccatccg gagcacctga actcctgggt ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 900 cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 960 agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1020 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1080 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1140 gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1200 caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1260 tgcctggtca aaggcttcta tccaagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1320 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1380 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1440 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1500 aaatctagag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 1560 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgagccggtg 1620 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1680 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1740 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1800 gtttga 1806 <210> 26 <211> 1797 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for ORN145 comprising : 4C04 (anti-RON) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3 and human CH1 <400> 26 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattcaga tgacccagtc tcctgcctcc cagtctgcat ctctgggaga aagtgtcacc 120 atcacatgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag catggtatca gcagaaacca 180 gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct gcaaccagct tggcagatgg ggtcccatca 240 aggttcagtg ctagtggatc tggcacaaaa ttttctttca agatcgacag cctacagtct 300 gaagattttg taagttatta ctgtcaacaa ctttacaata ctccgtggac gttcggtgga 360 ggcaccaagc tggaaatcaa aggtggcggt ggctctggcg gaggtggatc cggtggcggc 420 ggctctcaga tccagctgca gcagtctgga cctgagctgg tgaagcctgg gacttcagtg 480 aagatatcct gcaaggcttc tgactacaca ctcactgact tctatatgaa ctgggtgagg 540 cagaagcctg gacagggact tgagtggatt gggaggattt atcctggaac cgataaaact 600 agatacaatg agaaattcag ggacaaggcc atactgaccg tggacacgtc ctccagcaca 660 gcctacatgc agctcagcag cctgacatca gaggacactg ctgtctattt ctgtgcaaga 720 tccgcctact atggtaacta cgttgctatg gactactggg gtcaaggaac ctcagtcacc 780 gtctcctcga gcgagcccaa atcttctgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccatcc 840 ggagcacctg aactcctggg tggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 900 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 960 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 1020 aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 1080 caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1140 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1200 accctgcccc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1260 aaaggcttct atccaagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1320 aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1380 ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1440 gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaatctaga 1500 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 1560 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgagccggt gacggtgtcg 1620 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 1680 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 1740 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agtttga 1797 <210> 27 <211> 1818 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for ORN146 comprising : 4C04 (anti-RON) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human CH2, human CH3, and human Ck(YAE) <400> 27 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattcaga tgacccagtc tcctgcctcc cagtctgcat ctctgggaga aagtgtcacc 120 atcacatgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag catggtatca gcagaaacca 180 gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct gcaaccagct tggcagatgg ggtcccatca 240 aggttcagtg ctagtggatc tggcacaaaa ttttctttca agatcgacag cctacagtct 300 gaagattttg taagttatta ctgtcaacaa ctttacaata ctccgtggac gttcggtgga 360 ggcaccaagc tggaaatcaa aggtggcggt ggctctggcg gaggtggatc cggtggcggc 420 ggctctcaga tccagctgca gcagtctgga cctgagctgg tgaagcctgg gacttcagtg 480 aagatatcct gcaaggcttc tgactacaca ctcactgact tctatatgaa ctgggtgagg 540 cagaagcctg gacagggact tgagtggatt gggaggattt atcctggaac cgataaaact 600 agatacaatg agaaattcag ggacaaggcc atactgaccg tggacacgtc ctccagcaca 660 gcctacatgc agctcagcag cctgacatca gaggacactg ctgtctattt ctgtgcaaga 720 tccgcctact atggtaacta cgttgctatg gactactggg gtcaaggaac ctcagtcacc 780 gtctcctcga gcgagcccaa atcttctgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccatcc 840 ggagcacctg aactcctggg tggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 900 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 960 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 1020 aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 1080 caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1140 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1200 accctgcccc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1260 aaaggcttct atccaagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1320 aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1380 ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1440 gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaatctaga 1500 actgtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 1560 actgcctctg ttgtgtgcct gctgaattac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 1620 aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgccacaga gcaggacagc 1680 aaggacagca cctacagcct cagcagcgag ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 1740 cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 1800 ttcaacaggg gagagtga 1818 <210> 28 <211> 1806 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for ORN148 comprising : 11H09 (anti-RON) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human CH2, human CH3, and human Ck(YAE) <400> 28 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ttatctgcct ctctgggaga aagagtcagt 120 ctcacttgtc gggcaagtca ggacattggt agtagcttaa gctggcttca gcaggaacca 180 gatggtacta ttaaacgcct gatctactcc acatccagtt tagattctgg tgtccccaaa 240 aggttcagtg gcagtaggtc ggggtcagat tattctctca ccatcagcag ccttgagtct 300 gaagattttg tagactatta ctgtctacaa tatgctagtt ctccgtggac gttcggtgga 360 ggcaccaagc tggaaatcaa aggtggcggt ggctctggcg gaggtggatc cggtggcggc 420 ggctctcagg tccagcttca gcagtctggg gctgaactgg caaaacctgg ggcctcagtg 480 aagatgtcct gcaagtcttc tggctacacc tttactagct actggataca ctgggtaaaa 540 gagaggcctg gacagggtct ggaatggatt ggatacattt atcctaccac tggttatact 600 gagtccaatc agaagttcaa ggacaaggcc acattgactg cagacaaatc ctccagcaca 660 gcctacatgc aactgagcag cctgacatct gaggactctg cagtctatta ctgtttccta 720 ctacggccct ggtacttcga tgtctggggc gcagggacca cggtcaccgt ctcctcgagc 780 gagcccaaat cttctgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccatccgg agcacctgaa 840 ctcctgggtg gaccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 900 tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 960 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1020 gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 1080 ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1140 aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1200 tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1260 ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1320 acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac 1380 aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1440 aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aatctagaac tgtggctgca 1500 ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt 1560 gtgtgcctgc tgaattactt ctatcccaga gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac 1620 gccctccaat cgggtaactc ccaggagagt gccacagagc aggacagcaa ggacagcacc 1680 tacagcctca gcagcgagct gacgctgagc aaagcagact acgagaaaca caaagtctac 1740 gcctgcgaag tcacccatca gggcctgagc tcgcccgtca caaagagctt caacagggga 1800 gagtga 1806 <210> 29 <211> 581 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ORN116 mature protein comprising MET021 (anti-c-Met) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3 and human CH1 <400> 29 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Val Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Asp 145 150 155 160 Met Leu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Leu Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 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IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3 and human CH1 <400> 30 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Asp Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Asn Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Gln Gln 115 120 125 Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Asp Phe Tyr Met Asn Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Pro Gly 165 170 175 Thr Asp Lys Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe Arg Asp Lys Ala Ile Leu 180 185 190 Thr Val Asp Thr Ser Ser 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and human Ck(YAE) <400> 31 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Asp Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Asn Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Gln Gln 115 120 125 Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Asp Phe Tyr Met Asn Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Pro Gly 165 170 175 Thr Asp Lys Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe Arg Asp Lys Ala Ile Leu 180 185 190 Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu 195 200 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Ck(YAE) <400> 32 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys 130 135 140 Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His Trp Val Lys 145 150 155 160 Glu Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Thr 165 170 175 Thr Gly Tyr Thr Glu Ser Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu 180 185 190 Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Thr 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33 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gactttatga tgtcacagtc tccatcctcc ctaactgtgt cagttggaga gaaggttact 120 gtgagctgca agtccagtca gtccctttta tatactagca gtcagaagaa ctacttggcc 180 tggtaccagc agaaaccagg tcagtctcct aaactgctga tttactgggc atccactagg 240 gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 300 atcaccagtg tgaaggctga cgacctggca gtttattact gtcagcaata ttatgcctat 360 ccgtggacgt tcggtggagg caccaagttg gagctcaaag gtggcggtgg ctctggcgga 420 ggtggatccg gtggcggcgg ctctcaggtc caactgcagc agtctgggcc tgagctggtg 480 aggcctgggg cttcagtgaa gatgtcctgc agggcttcgg gctatacctt caccagctac 540 tggttgcact gggttaaaca gaggcctgga caaggccttg agtggattgg catgattgat 600 ccttccaata gtgacactag gtttaatccg aacttcaagg acaaggccac attgaatgta 660 gacagatctt ccaacacagc ctacatgctg ctcagcagcc tgacatctgc tgactctgca 720 gtctattact gtgccacata tggtagctac gtttcccctc tggactactg gggtcaagga 780 acctcagtca ccgtctcctc gagcgagccc aaatcttctg acaaaactca cacatgccca 840 ccgtgcccat ccggagcacc tgaactcctg ggtggaccgt cagtcttcct cttcccccca 900 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 960 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 1020 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1080 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1140 aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1200 ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg 1260 acctgcctgg tcaaaggctt ctatccaagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1320 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1380 ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1440 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1500 ggtaaatcta gagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 1560 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgagccg 1620 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1680 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 1740 ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1800 aaagtttga 1809 <210> 34 <211> 1821 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC001 comprising : HD37 (anti-CD39), human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3 and human CH1 <400> 34 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagcgagc ccaaatcttc tgacaaaact 840 cacacatgcc caccgtgccc atccggagca cctgaactcc tgggtggacc gtcagtcttc 900 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1080 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1140 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1200 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1260 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccaa gcgacatcgc cgtggagtgg 1320 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1380 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1440 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1500 tccctgtctc cgggtaaatc tagagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 1560 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 1620 ttccccgagc cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 1680 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 1740 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 1800 aaggtggaca agaaagtttg a 1821 <210> 35 <211> 1800 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC002 comprising : 2H7 (anti-CD20) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3 and human CH1 <400> 35 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 120 atgacttgca gggccagctc aagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagccagga 180 tcctccccca aaccctggat ttatgcccca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 240 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 300 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agttttaacc cacccacgtt cggtgctggg 360 accaagctgg agctgaaaga tggcggtggc tcgggcggtg gtggatctgg aggaggtggg 420 gctagccagg cttatctaca gcagtctggg gctgagtcgg tgaggcctgg ggcctcagtg 480 aagatgtcct gcaaggcttc tggctacaca tttaccagtt acaatatgca ctgggtaaag 540 cagacaccta gacagggcct ggaatggatt ggagctattt atccaggaaa tggtgatact 600 tcctacaatc agaagttcaa gggcaaggcc acactgactg tagacaaatc ctccagcaca 660 gcctacatgc agctcagcag cctgacatct gaagactctg cggtctattt ctgtgcaaga 720 gtggtgtact atagtaactc ttactggtac ttcgatgtct ggggcacagg gaccacggtc 780 accgtctcct cgagcgagcc caaatcttct gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 840 tccggagcac ctgaactcct gggtggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 900 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 960 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 1020 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1080 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 1140 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1200 tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1260 gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1320 aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1380 aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1440 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatct 1500 agagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 1560 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgagcc ggtgacggtg 1620 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 1680 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 1740 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagtttga 1800 <210> 36 <211> 1851 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC003 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, altered human IgA1 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 36 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagcccc tcaactccac ctaccccatc tccctcaact 840 ccacctaccc catctccctc atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct gggtggaccg 900 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 960 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 1080 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1140 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1200 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1260 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc 1320 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1380 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1440 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1500 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatct agaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 1560 ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 1620 tacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 1680 aactcccagg agagtgccac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 1740 gagctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 1800 catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg a 1851 <210> 37 <211> 1812 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC004 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, altered human IgA2 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 37 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagcccc ccacctcccc catgcccacc gtgcccagca 840 cctgaactcc tgggtggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 900 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 960 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1020 cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1080 gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1140 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1200 cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1260 ttctatccaa gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1320 aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1380 gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1440 ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatc tagaactgtg 1500 gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 1560 tctgttgtgt gcctgctgaa ttacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg 1620 gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgcca cagagcagga cagcaaggac 1680 agcacctaca gcctcagcag cgagctgacg ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa 1740 gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac 1800 aggggagagt ga 1812 <210> 38 <211> 1842 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC005 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, altered human IgG3 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 38 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagcgag cccaaatcta gcgacacacc tcccccaagc 840 ccacggtccc catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tgggtggacc gtcagtcttc 900 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1080 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1140 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1200 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1260 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccaa gcgacatcgc cgtggagtgg 1320 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1380 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1440 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1500 tccctgtctc cgggtaaatc tagaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 1560 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa ttacttctat 1620 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 1680 gagagtgcca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag cgagctgacg 1740 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 1800 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt ga 1842 <210> 39 <211> 1899 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC006 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, altered human IgD hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 39 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagcgag tctccaaagg cacaggcctc ctccgtgccc 840 actgcacaac cccaagcaga gggcagcctc gccaaggcaa ccacagcccc agccaccacc 900 cgtaacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg gtggaccgtc agtcttcctc 960 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 1020 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 1080 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 1140 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1200 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1260 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1320 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatccaagcg acatcgccgt ggagtgggag 1380 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1440 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1500 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1560 ctgtctccgg gtaaatctag aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 1620 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaatta cttctatccc 1680 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 1740 agtgccacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcga gctgacgctg 1800 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 1860 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtga 1899 <210> 40 <211> 1842 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC007 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, altered human IgG1 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 40 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagcgag cccaaatctt ctgacaaaac tcacacaagc 840 ccaccgagcc catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tgggtggacc gtcagtcttc 900 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1080 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1140 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1200 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1260 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccaa gcgacatcgc cgtggagtgg 1320 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1380 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1440 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1500 tccctgtctc cgggtaaatc tagaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 1560 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa ttacttctat 1620 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 1680 gagagtgcca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag cgagctgacg 1740 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 1800 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt ga 1842 <210> 41 <211> 2115 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC008 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, altered human IgE CH2 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 41 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagctcc agggacttca ccccgcccac cgtgaagatc 840 ttacagtcgt ccagcgacgg cggcgggcac ttccccccga ccatccagct cctgtgcctc 900 gtctctgggt acaccccagg gactatcaac atcacctggc tggaggacgg gcaggtcatg 960 gacgtggact tgtccaccgc ctctaccacg caggagggtg agctggcctc cacacaaagc 1020 gagctcaccc tcagccagaa gcactggctg tcagaccgca cctacacctg ccaggtcacc 1080 tatcaaggtc acacctttga ggacagcacc aagaagtctg catgcccacc gtgctccgga 1140 gcacctgaac tcctgggtgg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 1200 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 1260 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 1320 ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1380 caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc 1440 cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1500 ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1560 ggcttctatc caagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1620 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 1680 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1740 gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa atctagaact 1800 gtggctgcac catctgtctt catcttcccg ccatctgatg agcagttgaa atctggaact 1860 gcctctgttg tgtgcctgct gaattacttc tatcccagag aggccaaagt acagtggaag 1920 gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc caggagagtg ccacagagca ggacagcaag 1980 gacagcacct acagcctcag cagcgagctg acgctgagca aagcagacta cgagaaacac 2040 aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc 2100 aacaggggag agtga 2115 <210> 42 <211> 2136 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC009 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, altered human IgM CH2 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 42 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagcatt gccgagctgc ctcccaaagt gagcgtcttc 840 gtcccacccc gcgacggctt cttcggcaac ccccgcaagt ccaagctcat ctgccaggcc 900 acgggtttca gtccccggca gattcaggtg tcctggctgc gcgaggggaa gcaggtgggg 960 tctggcgtca ccacggacca ggtgcaggct gaggccaaag agtctgggcc cacgacctac 1020 aaggtgacca gcacactgac catcaaagag agcgactggc tcagccagag catgttcacc 1080 tgccgcgtgg atcacagggg cctgaccttc cagcagaatg cgtcctccat gagtgtcccc 1140 tgcccaccgt gcccatccgg agcacctgaa ctcctgggtg gaccgtcagt cttcctcttc 1200 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 1260 gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1320 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1380 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1440 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1500 cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1560 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1620 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1680 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1740 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1800 tctccgggta aatctagaac tgtggctgca ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat 1860 gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaattactt ctatcccaga 1920 gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac gccctccaat cgggtaactc ccaggagagt 1980 gccacagagc aggacagcaa ggacagcacc tacagcctca gcagcgagct gacgctgagc 2040 aaagcagact acgagaaaca caaagtctac gcctgcgaag tcacccatca gggcctgagc 2100 tcgcccgtca caaagagctt caacagggga gagtga 2136 <210> 43 <211> 1839 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC010 comprising : HD37 (anti-CD19) scFv, altered human IgA1 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 43 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagcccct caactccacc taccccatct 840 ccctcaactc cacctacccc atctccctca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 900 ggtggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 960 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1020 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1080 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1140 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1200 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1260 gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatccaagc 1320 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1380 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1440 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1500 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatcta gagcctccac caagggccca 1560 tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 1620 tgcctggtca aggactactt ccccgagccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 1680 accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 1740 agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 1800 cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag aaagtttga 1839 <210> 44 <211> 1800 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC011 comprising : HD37 (anti-CD19) scFv, altered human IgA2 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 44 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagccccc cacctccccc atgcccaccg 840 tgcccagcac ctgaactcct gggtggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 900 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 960 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 1020 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1080 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 1140 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1200 tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1260 gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1320 aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1380 aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1440 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatct 1500 agagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 1560 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgagcc ggtgacggtg 1620 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 1680 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 1740 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagtttga 1800 <210> 45 <211> 1830 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC012 comprising : HD37 (anti-CD19) scFv, altered human IgG1 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 45 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagcgagc ccaaatcttc tgacaaaact 840 cacacaagcc caccgagccc atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct gggtggaccg 900 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 960 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 1080 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1140 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1200 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1260 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc 1320 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1380 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1440 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1500 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatct agagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 1560 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1620 aaggactact tccccgagcc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1680 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1740 accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1800 agcaacacca aggtggacaa gaaagtttga 1830 <210> 46 <211> 1830 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC013 comprising : HD37 (anti-CD19) scFv, altered human IgG3 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 46 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagcgagc ccaaatctag cgacacacct 840 cccccaagcc cacggtcccc atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct gggtggaccg 900 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 960 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 1080 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1140 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1200 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1260 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc 1320 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1380 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1440 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1500 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatct agagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 1560 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1620 aaggactact tccccgagcc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1680 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1740 accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1800 agcaacacca aggtggacaa gaaagtttga 1830 <210> 47 <211> 1887 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC014 comprising : HD37 (anti-CD19) scFv, altered human IgD hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 47 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagcgagt ctccaaaggc acaggcctcc 840 tccgtgccca ctgcacaacc ccaagcagag ggcagcctcg ccaaggcaac cacagcccca 900 gccaccaccc gtaacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg tggaccgtca 960 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1020 acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1080 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1140 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1200 aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1260 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1320 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atccaagcga catcgccgtg 1380 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1440 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1500 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1560 agcctctccc tgtctccggg taaatctaga gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc 1620 ctggcaccct cctccaagag cacctctggg ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag 1680 gactacttcc ccgagccggt gacggtgtcg tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg 1740 cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc 1800 gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc tacatctgca acgtgaatca caagcccagc 1860 aacaccaagg tggacaagaa agtttga 1887 <210> 48 <211> 2103 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC015 comprising : HD37 (anti-CD19) scFv, altered human IgE CH2 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 48 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC016 comprising : HD37 (anti-CD19) scFv, altered human IgM CH2 hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 49 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagcattg ccgagctgcc tcccaaagtg 840 agcgtcttcg tcccaccccg cgacggcttc ttcggcaacc cccgcaagtc caagctcatc 900 tgccaggcca cgggtttcag tccccggcag attcaggtgt cctggctgcg cgaggggaag 960 caggtggggt ctggcgtcac cacggaccag gtgcaggctg aggccaaaga gtctgggccc 1020 acgacctaca aggtgaccag cacactgacc atcaaagaga gcgactggct cagccagagc 1080 atgttcacct gccgcgtgga tcacaggggc ctgaccttcc agcagaatgc gtcctccatg 1140 agtgtcccct gcccaccgtg cccatccgga gcacctgaac tcctgggtgg accgtcagtc 1200 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1260 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1320 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1380 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1440 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1500 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1560 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc caagcgacat cgccgtggag 1620 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1680 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1740 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1800 ctctccctgt ctccgggtaa atctagagcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 1860 gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac 1920 tacttccccg agccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac 1980 accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg 2040 ccctccagca gcttgggcac ccagacctac atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac 2100 accaaggtgg acaagaaagt ttga 2124 <210> 50 <211> 1788 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC017 comprising : P2C2 (anti-CD79b) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3 and human CH1 <400> 50 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gatattgtga 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cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 960 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 1020 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1080 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1140 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1200 ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1260 tatccaagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1320 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1380 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1440 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaatctag agcctccacc 1500 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1560 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgagccgg tgacggtgtc gtggaactca 1620 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1680 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1740 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagtttga 1788 <210> 51 <211> 1812 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC018 comprising : M0042 (anti-HLA-DR) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 51 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 120 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 180 gggaaagccc ctaagctcct ggtctattct gtttccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 240 aggttcagtg gcagtggatc cgggacagat ttcactctca ccatcaacag tctgcaacct 300 gaagattttg ccacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccattcac tttcggccct 360 gggaccaaag tggatatcaa agggggtgga ggctctggtg gcggtggctc tggcggaggt 420 ggatccggtg gcggcggctc tgaagttcaa ttgttagagt ctggtggcgg tcttgttcag 480 cctggtggtt ctttacgtct ttcttgcgct gcttccggat tcactttctc tcattactat 540 atgtcttggg ttcgccaagc tcctggtaaa ggtttggagt gggtttctta tatcggtcct 600 tctggtggct ttactgctta tgctgactcc gttaaaggtc gcttcactat ctctagagac 660 aactctaaga atactctcta cttgcagatg aacagcttaa gggctgagga cacggccgtg 720 tattactgtg cgagagacgg gtgggttggt agcgagaact actccggtat ggacgtctgg 780 ggccaaggga ccacggtctc ctcgagcgag cccaaatctt ctgacaaaac tcacacatgc 840 ccaccgtgcc catccggagc acctgaactc ctgggtggac cgtcagtctt cctcttcccc 900 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 960 gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1020 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1080 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1140 aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1200 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1260 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatcca agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1320 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1380 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1440 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1500 ccgggtaaat ctagagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 1560 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgag 1620 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 1680 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 1740 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 1800 aagaaagttt ga 1812 <210> 52 <211> 1833 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleotide sequence for TSC019 comprising : G19-4 (anti-CD3) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human CH2, human CH3, and human Ck(YAE) <400> 52 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagatt 120 tcctgcaagg cctctggtta ctcattcact ggctacatcg tgaactggct gaagcagagc 180 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatccat acaaaggtct tactacctac 240 aaccagaaat tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 300 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagatctggg 360 tactatggtg actcggactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 420 tcaagcggtg gcggagggtc tgggggtggc ggatccggag gtggtggctc tgcacaagac 480 atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 540 agttgcaggg caagtcagga cattcgcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 600 ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 660 ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttgccaacct gcaaccagaa 720 gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtggacgtt cggtggaggc 780 accaaactgg taaccaaacg ctcgagcgag cccaaatctt ctgacaaaac tcacacatgc 840 ccaccgtgcc catccggagc acctgaactc ctgggtggac cgtcagtctt cctcttcccc 900 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 960 gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1020 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1080 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1140 aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1200 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1260 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatcca agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1320 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1380 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1440 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1500 ccgggtaaat ctagaactgt ggctgcacca tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag 1560 cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg tgcctgctga attacttcta tcccagagag 1620 gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgcc 1680 acagagcagg acagcaagga cagcacctac agcctcagca gcgagctgac gctgagcaaa 1740 gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg 1800 cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag tga 1833 <210> 53 <211> 582 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ORN160 mature protein comprising : 5D5 (anti-c-Met) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, and human CH1 <400> 53 Asp Phe Met Met Ser Gln Ser 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<221> VARIANT <222> 375 <223> Xaa = Any Amino Acid <400> 59 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ile Val Asn Trp Leu Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Leu Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Asp Ile Gln Met Thr 130 135 140 Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile 145 150 155 160 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln 165 170 175 Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg 180 185 190 Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 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Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Ala Tyr Ala Cys Ala Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 100 105 110 <210> 596 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IgG1 CH2 with L234A, L235A, G237A, E318A, K320A and K322A <400> 596 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Ala Tyr Ala Cys Ala Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 100 105 110 <210> 597 <400> 597 000 <210> 598 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Junction amino acids <400> 598 Arg Asp Gln 1 <210> 599 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Junction amino acids <400> 599 Ser Ala Ser Ser 1 <210> 600 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Junction amino acids <400> 600 Ser Ser Ser 1 <210> 601 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NKG2D Linker <400> 601 Asn Ser Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr 1 5 10 15 Ser <210> 602 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-RON mAb 4C04 light chain <400> 602 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Asp Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Asn Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly 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Artificial Sequence <220> <223> Anti-RON mAb 4C04 light chain CDR3 <400> 606 Gln Gln Leu Tyr Asn Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 607 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-RON mAb 4C04 heavy chain CDR1 <400> 607 Asp Tyr Thr Leu Thr Asp Phe Tyr 1 5 <210> 608 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-RON mAb 4C04 heavy chain CDR2 <400> 608 Ile Tyr Pro Gly Thr Asp Lys Thr 1 5 <210> 609 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-RON mAb 4C04 heavy chain CDR3 <400> 609 Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Gly Asn Tyr Val Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 610 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-RON mAb 11H09 light chain <400> 610 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser 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Made in a lab <400> 620 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ser 1 5 <210> 621 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 621 Gly Cys Pro Pro Cys Pro Asn Ser 1 5 <210> 622 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 622 Gly Ser Pro Pro Ser Pro Asn Ser 1 5 <210> 623 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 623 Gly Ser Pro Pro Ser Pro Asn Ser 1 5 <210> 624 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 624 Gly Cys Pro Pro Cys Pro Asn Ser 1 5 <210> 625 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 625 Gly Cys Pro Pro Cys Pro Asn Ser 1 5 <210> 626 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 626 Gly Cys Pro Pro Cys Pro Gly Asn Ser 1 5 <210> 627 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 627 Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Asn Ser 1 5 <210> 628 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 628 Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Asn Ser 1 5 <210> 629 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 629 Glu Glu Glu Glu Asp Glu Gly Asn Ser 1 5 <210> 630 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 630 Asn Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ser 1 5 10 <210> 631 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 631 Val Ser Glu Arg Pro Phe Pro Pro Asn Ser 1 5 10 <210> 632 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 632 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr Cys Cys Pro 1 5 10 <210> 633 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 633 Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ser 1 5 10 <210> 634 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 634 Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Asn Ser 1 5 10 <210> 635 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a 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tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta 1800 cgcctgcgaa gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg 1860 agagcagagg cacaacaatt cttccctgaa tacaggaact cagatggcag gtcattctcc 1920 gaattctcag gtccagctgc agcagtctgg gcctgagctg gtgaggcctg gggaatcagt 1980 gaagatttcc tgcaagggtt ccggctacac attcactgat tatgctatac agtgggtgaa 2040 gcagagtcat gcaaagagtc tagagtggat tggagttatt aatatttact atgataatac 2100 aaactacaac cagaagttta agggcaaggc cacaatgact gtagacaaat cctccagcac 2160 agcctatatg gaacttgcca gattgacatc tgaggattct gccatctatt actgtgcaag 2220 agcggcctgg tatatggact actggggtca aggaacctca gtcaccgtct cctcaggggg 2280 tggaggctct ggtggcggtg gctctggcgg aggtggatcc ggtggcggcg gatctgacat 2340 tgtgctgtca cagtctccat cctccctggc tgtgtcagca ggagagaagg tcactatgag 2400 ctgcaaatcc agtcagagtc tgctcaacag tagaacccga gagaactact tggcttggta 2460 ccagcagaaa ccagggcagt ctcctaaact gctgatctac tgggcatcca ctagggaatc 2520 tggggtccct gatcgcttca caggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag 2580 cagtgtgcag gctgaagacc 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cccgagccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga 1680 ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca 1740 gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc 1800 acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagtttgata ccactacata tcgcggccgc 1860 tctagagggc cctattctat agtgtcacct aaatgctaga gctcgctgat ctgcctcgac 1920 tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct 1980 ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct 2040 gagtaggtgt cattctattc tgggggg 2067 <210> 798 <211> 2055 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC051 comprises: P2C2 (anti-CD79) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2(ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, and human IgG1 CH1 <400> 798 cgaaattaat acgactcact atagggagac ccaagcttgc cgccatggaa gcaccagcgc 60 agcttctctt cctcctgcta ctctggctcc cagataccac cggtgatatt gtgatgatcc 120 aggatgaact ctccaatcct gtcagttctg gagaatcagt ttccatctcc tgtaggtcta 180 gtaagagtct cctagataag gaagggaaga catacttgaa ttggtttctg cagagaccag 240 gacaatctcc tcagctcctg atctatctga tgtccatgcg tgaatcagga gtctcagacc 300 ggtttagtgg cagtgggtca ggaacagatt tcaccctgga aatcagtaga gtgaaggctg 360 aggatgtggg tgtgtattac tgtcaacaac ttgtagagta tccgtggacg ttcggtggag 420 gcaccaagct ggaaatcaaa ggtggcggtg gctctggcgg aggtggatcc ggtggcggcg 480 gctctcagat ccagttggtg cagtctggac ctgagctgaa gaagcctgga gagacagtca 540 agatctcctg caaggcttct ggttatacct tcacagactt ttcaatgcac tgggtgaggc 600 aggctccagg aaagggttta aagtggatgg gctggataaa cactgagact ggtgagccaa 660 catatgcaga tgacttcagg ggacggtttg ccttctcttt ggaaacttct gccagcactg 720 cctatttgca gatcaacaac ctcaaaaatg aggacacggc tacatatttt tgtacctggt 780 ctgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc ctcgagcgag cccaaatctt 840 ctgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga agccgcgggt gcaccgtcag 900 tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca 960 catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg 1020 acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt 1080 accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggcgtacg 1140 cgtgcgcggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca 1200 aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca 1260 agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tccaagcgac atcgccgtgg 1320 agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact 1380 ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg 1440 ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga 1500 gcctctccct gtctccgggt aaatctagag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc 1560 tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg 1620 actacttccc cgagccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc 1680 acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg 1740 tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca 1800 acaccaaggt ggacaagaaa gtttgatacc actacatatc gcggccgctc tagagggccc 1860 tattctatag tgtcacctaa atgctagagc tcgctgatct gcctcgactg tgccttctag 1920 ttgccagcca 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agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1080 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggcgtacg cgtgcgcggt ctccaacaaa 1140 gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1200 caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1260 tgcctggtca aaggcttcta tccaagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1320 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1380 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1440 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1500 aaatctagaa ctgtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg 1560 aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaattact tctatcccag agaggccaaa 1620 gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa tcgggtaact cccaggagag tgccacagag 1680 caggacagca aggacagcac ctacagcctc agcagcgagc tgacgctgag caaagcagac 1740 tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc 1800 acaaagagct tcaacagggg agagtga 1827 <210> 801 <211> 2707 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC064 comprises: G19-4 (anti-CD3) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, human Ck(YAE), H75 linker, and Met021 (anti-c-Met) scFv <400> 801 atacgactca ctatagggag acccaagctt gccgccatgg aagcaccagc gcagcttctc 60 ttcctcctgc tactctggct cccagatacc accggtgagg tccagctgca acagtctgga 120 cctgaactgg tgaagcctgg agcttcaatg aagatttcct gcaaggcctc tggttactca 180 ttcactggct acatcgtgaa ctggctgaag cagagccatg gaaagaacct tgagtggatt 240 ggacttatta atccatacaa aggtcttact acctacaacc agaaattcaa gggcaaggcc 300 acattaactg tagacaagtc atccagcaca gcctacatgg agctcctcag tctgacatct 360 gaagactctg cagtctatta ctgtgcaaga tctgggtact atggtgactc ggactggtac 420 ttcgatgtct ggggcgcagg gaccacggtc accgtctcaa gcggtggcgg agggtctggg 480 ggtggcggat ccggaggtgg tggctctgca caagacatcc agatgacaca gactacatcc 540 tccctgtctg cctctctggg agacagagtc accatcagtt gcagggcaag tcaggacatt 600 cgcaattatt taaactggta tcagcagaaa ccagatggaa ctgttaaact cctgatctac 660 tacacatcaa gattacactc aggagtccca tcaaggttca 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ggctgcacca 1560 tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 1620 tgcctgctga attacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 1680 ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgcc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 1740 agcctcagca gcgagctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 1800 tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 1860 cagaggcaca acaattcttc cctgaataca ggaactcaga tggcaggtca ttctccgaat 1920 tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc tccctgtctg catctgtagg agacagagtc 1980 accatcactt gtcgggcaag tcagagcatt aggaactatt taaattggta tcagcaggaa 2040 ccagggaaag cccctaagct cctgatctat gctgcatcca gtttgcaaag tggggtccca 2100 tcaaggttca gtggcagtgg atctgggaca gacttcattc tcaccatcag cagtctgcag 2160 cctgaagatt ttgcaactta ctactgtcaa cagagttacg ttaccccgct cactttcggc 2220 ggagggacca aggtggagat caaagggggt ggaggctctg gtggcggtgg ctctggcgga 2280 ggtggatccg gtggcggcgg ctctgaagtt caattgttag agtctggtgg cggtcttgtt 2340 cagcctggtg gttctttacg tctttcttgc gctgcttccg gattcacttt ctctaagtac 2400 gatatgcttt gggttcgcca agctcctggt aaaggtttgg agtgggtttc ttatatctat 2460 ccttctggtg gccttactga gtatgctgac tccgttaaag gtcgcttcac tatctctaga 2520 gacaactcta agaatactct ctacttgcag atgaacagct taagggctga ggacacggcc 2580 gtgtattact gtgcgagacg ggctccccgg tccctttctt ttgatatctg gggccaaggg 2640 acaatggtca ccgtctaagc ggccgctcta gagggcccta ttctatagtg tcacctaaat 2700 gctagag 2707 <210> 802 <211> 1812 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC076 comprises: OKT3 (anti-CD3) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2(ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 802 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 caggtccagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 120 tcctgcaagg cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg 180 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 240 aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac 300 atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat 360 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca cggtcaccgt ctcaagcggt 420 ggcggagggt ctgggggtgg cggatccgga ggtggtggct ctgcacaaca aattgttctc 480 acccagtctc cagcaatcat gtctgcatct ccaggggaga aggtcaccat gacctgcagt 540 gccagctcaa gtgtaagtta catgaactgg taccagcaga agtcaggcac ctcccccaaa 600 agatggattt atgacacatc caaactggct tctggagtcc ctgctcactt caggggcagt 660 gggtctggga cctcttactc tctcacaatc agcggcatgg aggctgaaga tgctgccact 720 tattactgcc agcagtggag tagtaaccca ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa 780 ataaactcga gtgagcccaa atcttctgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 840 cctgaagccg cgggtgcacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 900 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 960 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1020 cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1080 gactggctga atggcaaggc gtacgcgtgc gcggtctcca acaaagccct cccagccccc 1140 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1200 cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1260 ttctatccaa gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1320 aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1380 gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1440 ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatc tagaactgtg 1500 gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 1560 tctgttgtgt gcctgctgaa ttacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg 1620 gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgcca cagagcagga cagcaaggac 1680 agcacctaca gcctcagcag cgagctgacg ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa 1740 gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac 1800 aggggagagt ga 1812 <210> 803 <211> 1821 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC077 comprises: HuM291 (anti-CD3) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2(ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 803 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga 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aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 1800 agcttcaaca ggggagagtg a 1821 <210> 804 <211> 1821 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC093 comprises from its amino to carboxy terminus: CRIS7 (anti-CD3) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2(ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 804 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 caggtccagc tggtgcagtc tgggggcgga gtggtgcagc ctgggcggtc actgaggctg 120 tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agatctacga tgcactgggt aaggcaggcc 180 cctggaaagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gcagtgctta tactaattac 240 aatcagaaat tcaaggacag gttcacaatc agcgcagaca aatccaagag cacagccttc 300 ctgcagatgg acagcctgag gcccgaggac accggcgtct atttctgtgc acggccccaa 360 gtccactatg attacaacgg gtttccttac tggggccaag ggactcccgt cactgtctct 420 agcggtggcg gagggtctgg gggtggcgga tccggaggtg gtggctctgc acaagacatc 480 cagatgaccc agtctccaag cagcctgtct gcaagcgtgg gggacagggt caccatgacc 540 tgcagtgcca gctcaagtgt aagttacatg aactggtacc agcagaagcc cggcaaggcc 600 cccaaaagat ggatttatga ctcatccaaa ctggcttctg gagtccctgc tcgcttcagt 660 ggcagtgggt ctgggaccga ctataccctc acaatcagca gcctgcagcc cgaagatttc 720 gccacttatt actgccagca gtggagtcgt aacccaccca cgttcggagg ggggaccaag 780 ctacaaatta cacgctcgag tgagcccaaa tcttctgaca aaactcacac atgcccaccg 840 tgcccagcac ctgaagccgc gggtgcaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 900 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 960 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 1020 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1080 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggcg tacgcgtgcg cggtctccaa caaagccctc 1140 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1200 tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1260 gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1320 aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1380 aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1440 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatct 1500 agaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 1560 ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat tacttctatc ccagagaggc caaagtacag 1620 tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgccac agagcaggac 1680 agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc gagctgacgc tgagcaaagc agactacgag 1740 aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 1800 agcttcaaca ggggagagtg a 1821 <210> 805 <211> 1773 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC094 comprises: OKT3-M (Micromet variant anti-CD3) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2(ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, human Ck(YAE) <400> 805 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gatatcaaac tgcagcagtc aggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 120 tcctgcaaga cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg 180 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 240 aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac 300 atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat 360 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagtc 420 gaaggtggaa gtggaggttc tggtggaagt ggaggttcag gtggagtcga cgacattcag 480 ctgacccagt ctccagcaat catgtctgca tctccagggg agaaggtcac catgacctgc 540 agagccagtt caagtgtaag ttacatgaac tggtaccagc agaagtcagg cacctccccc 600 aaaagatgga tttatgacac atccaaagtg gcttctggag tcccttatcg cttcagtggc 660 agtgggtctg ggacctcata ctctctcaca atcagcagca tggaggctga agatgctgcc 720 acttattact gccaacagtg gagtagctcg agtgagccca aatcttctga caaaactcac 780 acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc gcgggtgcac cgtcagtctt cctcttcccc 840 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 900 gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 960 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1020 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg cgtacgcgtg cgcggtctcc 1080 aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1140 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1200 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatcca agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1260 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1320 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1380 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1440 ccgggtaaat ctagaactgt ggctgcacca tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag 1500 cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg tgcctgctga attacttcta tcccagagag 1560 gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgcc 1620 acagagcagg acagcaagga cagcacctac agcctcagca gcgagctgac gctgagcaaa 1680 gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg 1740 cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag tga 1773 <210> 806 <211> 1821 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC095 comprises: BMA031 (anti-TCR) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2(ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, human Ck(YAE) <400> 806 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 ggacaggtcc aactagttca gtctggagca gaggttaaga agcctgggag ctcagtgaag 120 gtttcctgca aggcttccgg atataaattc actagctatg ttatgcactg ggtgaagcag 180 gcacctggcc aggggctcga gtggattgga tatattaatc cttacaatga tgttactaag 240 tacaatgaga agttcaaagg caaggccaca cttacggccg acgagtccac taatacagcc 300 tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacactgcgg tccattactg tgcaagaggg 360 agctactatg attacgacgg gtttgtttac tggggccaag gtaccctggt caccgtctca 420 agcggtggcg gagggtctgg gggtggcgga tccggaggtg gtggctctgc acaagatatc 480 cagatgaccc aatctccatc gaccctgagt gcatctgtcg gggacagagt caccatgacc 540 tgcagtgcca cctcaagtgt aagttacatg cactggtatc agcagaagcc cgggaaggct 600 cccaaaagat ggatctatga cacatccaaa ctggcttctg gagtccctgc gcgcttcatt 660 ggcagtgggt ctgggaccga gttcacgctc acaatcagca gcctgcagcc agatgatttc 720 gctacgtatt actgccagca gtggagtagt aacccgctca cgttcggtgg aggtaccaag 780 gtcgagatta aatcctcgag tgagcccaaa tcttctgaca aaactcacac atgcccaccg 840 tgcccagcac ctgaagccgc gggtgcaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 900 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 960 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 1020 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1080 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggcg tacgcgtgcg cggtctccaa caaagccctc 1140 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1200 tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1260 gtcaaaggct tctatccaag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1320 aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1380 aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1440 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatct 1500 agaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 1560 ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat tacttctatc ccagagaggc caaagtacag 1620 tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgccac agagcaggac 1680 agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc gagctgacgc tgagcaaagc agactacgag 1740 aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 1800 agcttcaaca ggggagagtg a 1821 <210> 807 <211> 1836 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC096 comprises: HD37 (anti-CD19) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2 (ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, human Ck(YAE) <400> 807 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 180 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 240 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgccagc aaagtactga ggatccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaaggtggcg gtggttcggg cggtggtggg 420 tcgggtggcg gcggagctag ccaggttcag ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg 480 cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag gcttctggct atgcattcag tagctactgg 540 atgaactggg tgaagcagag gcctggacag ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct 600 ggagatggtg atactaacta caatggaaag ttcaagggta aagccactct gactgcagac 660 gaatcctcca gcacagccta catgcaactc agcagcctag catctgagga ctctgcggtc 720 tatttctgtg caagacggga gactacgacg gtaggccgtt attactatgc tatggactac 780 tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcgagtgagc ccaaatcttc tgacaaaact 840 cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa gccgcgggtg caccgtcagt cttcctcttc 900 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 960 gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1020 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1080 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggcgtacgc gtgcgcggtc 1140 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1200 cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1260 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1320 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1380 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1440 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1500 tctccgggta aatctagaac tgtggctgca ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat 1560 gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaattactt ctatcccaga 1620 gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac gccctccaat cgggtaactc ccaggagagt 1680 gccacagagc aggacagcaa ggacagcacc tacagcctca gcagcgagct gacgctgagc 1740 aaagcagact acgagaaaca caaagtctac gcctgcgaag tcacccatca gggcctgagc 1800 tcgcccgtca caaagagctt caacagggga gagtga 1836 <210> 808 <211> 1812 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TSC097 comprises: 4C04 (anti-RON) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2(ADCC/CDC null), human IgG1 CH3, and human Ck(YAE) <400> 808 atggaagcac cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccggt 60 gacattcaga tgacccagtc tcctgcctcc cagtctgcat ctctgggaga aagtgtcacc 120 atcacatgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag catggtatca gcagaaacca 180 gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct gcaaccagct tggcagatgg ggtcccatca 240 aggttcagtg ctagtggatc tggcacaaaa ttttctttca agatcgacag cctacagtct 300 gaagattttg taagttatta ctgtcaacaa ctttacaata ctccgtggac gttcggtgga 360 ggcaccaagc tggaaatcaa aggtggcggt ggctctggcg gaggtggatc cggtggcggc 420 ggctctcaga tccagctgca gcagtctgga cctgagctgg tgaagcctgg gacttcagtg 480 aagatatcct gcaaggcttc tgactacaca ctcactgact tctatatgaa ctgggtgagg 540 cagaagcctg gacagggact tgagtggatt gggaggattt atcctggaac cgataaaact 600 agatacaatg agaaattcag ggacaaggcc atactgaccg tggacacgtc ctccagcaca 660 gcctacatgc agctcagcag cctgacatca gaggacactg ctgtctattt ctgtgcaaga 720 tccgcctact atggtaacta cgttgctatg gactactggg gtcaaggaac ctcagtcacc 780 gtctcctcga gtgagcccaa atcttctgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 840 cctgaagccg cgggtgcacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 900 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 960 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1020 cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1080 gactggctga atggcaaggc gtacgcgtgc gcggtctcca acaaagccct cccagccccc 1140 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1200 cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1260 ttctatccaa gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1320 aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1380 gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1440 ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatc tagaactgtg 1500 gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 1560 tctgttgtgt gcctgctgaa ttacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg 1620 gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgcca cagagcagga cagcaaggac 1680 agcacctaca gcctcagcag cgagctgacg ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa 1740 gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac 1800 aggggagagt ga 1812 <210> 809 <211> 1608 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Bispecific T-Cell Engaging molecule (BiTE) known as bsc19x3 <400> 809 aagcttgccg ccatgggatg gagctgtatc atcctcttct tggtagcaac agctacaggt 60 gtccactccg actacaaaga tgatgacgat aaggatatcc agctgaccca gtctccagct 120 tctttggctg tgtctctagg gcagagggcc accatctcct gcaaggccag ccaaagtgtt 180 gattatgatg gtgatagtta tttgaactgg taccaacaga ttccaggaca gccacccaaa 240 ctcctcatct atgatgcatc caatctagtt tctgggatcc cacccaggtt tagtggcagt 300 gggtctggga cagacttcac cctcaacatc catcctgtgg agaaggtgga tgctgcaacc 360 tatcactgtc agcaaagtac tgaggatccg tggacgttcg gtggagggac caagctcgag 420 atcaaaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tcaggtgcag 480 ctgcagcagt ctggggctga gctggtgagg cctgggtcct cagtgaagat ttcctgcaag 540 gcttctggct atgcattcag tagctactgg atgaactggg tgaagcagag gcctggacag 600 ggtcttgagt ggattggaca gatttggcct ggagatggtg atactaacta caatggaaag 660 ttcaagggta aagccactct gactgcagac gaatcctcca gcacagccta catgcaactc 720 agcagcctag catctgagga ctctgcggtc tatttctgtg caagacggga gactacgacg 780 gtaggccgtt attactatgc tatggactac tggggccaag 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<223> TSC038 comprises: G19-4 (anti-CD3) scFv, human IgG1 SCC-P hinge, human IgG1 CH2, human IgG1 CH3, human Ck(YAE), H75 linker and 3D1 (anti-CD86) scFv <400> 810 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ile Val Asn Trp Leu Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Leu Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Asp Ile Gln Met Thr 130 135 140 Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile 145 150 155 160 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln 165 170 175 Gln Lys 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Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly 260 265 270 Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro 275 280 285 Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser 290 295 300 Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro 305 310 315 320 Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp 325 330 335 Leu Ser Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr 340 345 350 Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Ser Val Pro Cys Pro Pro Cys Pro 355 360 365 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 370 375 380 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 385 390 395 400 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 405 410 415 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 420 425 430 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 435 440 445 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Ala Tyr Ala Cys Ala Val Ser Asn Lys 450 455 460 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 465 470 475 480 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 485 490 495 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 500 505 510 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 515 520 525 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 530 535 540 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 545 550 555 560 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 565 570 575 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro 580 585 590 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 595 600 605 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Tyr Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 610 615 620 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 625 630 635 640 Ser Ala Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 645 650 655 Glu Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 660 665 670 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 675 680 685 Asn Arg Gly Glu 690

Claims (101)

  1. (a) 1 내지 4개의 표적(target)에 특이적으로 결합하는 1 내지 4개의 결합 도메인(binding domain), 힌지(H-I), 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I), 및 Fc 영역 부위(FRP-I)을 포함하는 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I); 및
    (b) 0 내지 4개의 표적에 특이적으로 결합하는 0 내지 4개의 결합 도메인, 힌지(H-II), 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II), 및 Fc 영역 부위(FRP-II)를 포함하는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-II)를 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체로서;
    여기서
    (i) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체 도메인(HD-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체 도메인(HD-II)은 서로 우선적으로 연합하여 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-II)를 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체를 형성하고,
    (1) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)은 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)은 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하거나,
    (2) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 이종이량체화 도메인(HD-I)은 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하고, 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)은 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하며;
    (ii) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FCP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FCP-II)는 각각 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, 또는 이의 임의의 조합의 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인; IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgM, 또는 이의 임의의 조합의 1개 또는 2개의 면역글로불린 CH3 도메인; 또는 IgE, IgM, 또는 이의 임의의 조합의 면역글로불린 CH3 및 CH4 도메인을 포함하며,
    단, 적어도 2개의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 적어도 2개의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결합 도메인이 단일쇄 Fv(scFv) 폴리펩타이드인 폴리펩타이드 이종이량체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 2개의 결합 도메인(BD1 및 BD2)를 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 2개의 도메인(BD1 및 BD2)이 둘다 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I) 상에 존재하며, 여기서 HD-I 및 FRP-I는 BD1과 BD2 사이에 배치되어 있는 폴리펩타이드 이종이량체.
  5. 제3항에 있어서, 상기 제1의 결합 도메인(BD1)이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-I) 상에 존재하고, 제2의 결합 도메인(BD2)이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드(SCP-II) 상에 존재하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제1의 결합 도메인(BD1)이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I)에 대해 아미노 말단이고, 제2의 결합 도메인(BD2)이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  7. 제5항에 있어서, 상기 제1의 결합 도메인(BD1)이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I)에 대해 아미노 말단이고, 제2의 결합 도메인(BD2)이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  8. 제5항에 있어서, 상기 제1의 결합 도메인(BD1)이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I)에 대해 카복실 말단이고, 제2의 결합 도메인(BD2)이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  9. 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 이종이량체가 3개의 결합 도메인(BD1, BD2 및 BD3)을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 HD-I 및 FRP-I이 BD1과 BD2 사이에 배치되어 있으며, 제3의 결합 도메인(BD3)이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  11. 제9항에 있어서, 상기 HD-I 및 FRP-I이 BD1과 BD2 사이에 배치되어 있으며, 제3의 결합 도메인(BD3)이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  12. 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 이종이량체가 4개의 결합 도메인(BD1, BD2, BD3, 및 BD4)을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  13. 제12항에 있어서, 상기 HD-I 및 FRP-I이 BD1과 BD2 사이에 배치되고, HD-II 및 FRP-II가 BD3과 BD4 사이에 배치되는 폴리펩타이드 이종이량체.
  14. 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 이종이량체가 5 내지 8개의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인 중 적어도 하나가 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD28, CD79b, 하이퍼IL-6, 모노IL-10, CD86, CD20, PSMA, CD19, HLA-DR, Ron, c-Met, CEACAM-6, LIGHT, GITRL, CD40, PDL1, PDL2, HVEM, LTBR, EGFR, EGFRvIII, ErbB2, ErbB3, ErbB4, IGF1R, EphA2, PDGFR, VEGFR1-4, 안지오포이에틴 2, CD64, CD32A, CD16, CD71, TNFR1, TNFR2, TWEAKR, TACI, BAFF-R, BCMA, FAS, CD32B, CD21, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD70, TNFα, IL-6, 하이퍼IL-6, IL-2, IL-1, IL-7, IL-8, IL-17A/C, IP- 10, IFNγ, IFNα, RANKL, FASL, TGFβ, IL10, IL17A/F, CSF2, IGF1, IGF2, BLyS/APRIL, HGF, MSP, EGF(에피레굴린, 헤레굴린, β-레굴린, 뉴레굴린을 포함함), HIF-1α, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TNFα, Wnt, sHH, TGFβ, PDGF, TWEAK, EpCAM, CEA, PCTA-1, STEAP-1, PSCA, ALCAM(CD166), EphA2, CD151, CA-125, MUC-1, MAGE-1, TROP2, CCR5, HER-3, HER-4, EGFR, CEA, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5b, MUC7, βhCG, 루이스(Lewis)-Y, 강글리오사이드 GD3, 9-0-아세틸-GD3, GM2, 글로보(Globo) H, 푸코실 GM1, 폴리 SA, GD2, 카보안하이드라제 IX(MN/CA IX), CD44v6, 소닉 헷지혹(Sonic Hedgehog)(Shh), Wue-1, 혈장 세포 항원, (막-결합된) IgE, 흑색종 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(Melanoma Chondroitin Sulfate Proteoglycan: MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP, 메소텔린, A33 항원, 전립샘 줄기 세포 항원(PSCA), Ly-6; 데스모글레인 4, E-카드헤린 네오에피토프(cadherin neoepitope), 태아 아세틸콜린 수용체, CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커 및 무엘레리안 억제 물질(Muellerian Inhibitory Substance: MIS) 수용체 제II형, sTn(시알릴화된 Tn 항원; TAG-72), FAP(섬유모세포 활성화 항원), 엔도시알린, EGFRvIII, LG, SAS, CD63, IGF1R, CD151, TGFBR2, GHRHR, GHR, IL-6R, gpl30, TNFR2, OSMRβ, 파체드(Patched)-1, 프리즐레드(Frizzled), 로보1(Robo1), CD80, CD81, CD86, OX40, CD40, CD137, LIFRβ, TLR7 또는 TLR9에 특이적으로 결합하거나, 이들의 길항제인 폴리펩타이드 이종이량체.
  16. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인 중 적어도 하나가 IL-10, HLA-G, HGF, IL-35, PD-1, BTLA, TNFR1, TNFR2, DR4, DR5, TWEAKR, 또는 FAS의 작용제인 폴리펩타이드 이종이량체.
  17. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인 중 적어도 하나가 TCR 복합체 또는 이의 성분에 특이적으로 결합하며, 적어도 다른 결합 도메인이 PSMA, CD79b, CD19, HLA-DR, CD20, RON, c-Met, 또는 CEACAM-6에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  18. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인 중 적어도 하나가 CD28에 특이적으로 결합하며, 적어도 하나의 다른 결합 도메인은 CD79b, 하이퍼IL-6, PDL2, 모노IL-10, CD86, LIGHT, GITRL, CD40, PDL1, HVEM, 또는 LTBR에 특이적으로 결합하거나, 또는 이들의 길항제인 폴리펩타이드 이종이량체.
  19. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인 중 적어도 하나가 CD28에 특이적으로 결합하고, 적어도 다른 결합 도메인은 IL-10, HLA-G, HGF, IL-35, PD-1, 또는 BTLA의 작용제인 폴리펩타이드 이종이량체.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)이 제1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)이 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제1의 CH1 영역이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1의 CL 영역이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  22. 제20항에 있어서, 상기 제1의 CH1 영역이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CL 영역이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  23. 제20항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드가 제2의 CH1 영역을 추가로 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 제2의 CL 영역을 추가로 포함하며, 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CH1 영역과 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CL 영역이 폴리펩타이드 이종이량체내에서 서로 연합하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  24. 제23항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위가 제1의 CH1 영역과 제2의 CH1 영역 사이에 배치되며, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위는 제1의 CL 영역과 제2의 CL 영역 사이에 배치되는 폴리펩타이드 이종이량체.
  25. 제23항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 CH1 영역 둘다가 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이며, 제1 및 제2의 CL 영역 둘다는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  26. 제23항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 CH1 영역 둘다가 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이며, 제1 및 제2의 CL 영역 둘다는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  27. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-I)이 제1의 면역글로불린 CL 영역을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 면역글로불린 이종이량체화 도메인(HD-II)이 제 1의 면역글로불린 CH1 영역을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제1의 CL 영역이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1의 CH1 영역이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  29. 제27항에 있어서, 상기 제1의 CL 영역이 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CH1 영역이 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  30. 제27항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드가 제2의 CL 영역을 추가로 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 제2의 CH1 영역을 추가로 포함하며, 여기서 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CL 영역 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CH1 영역이 폴리펩타이드 이종이량체내에서 서로 연합하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위가 제1 CL 영역과 제2의 CL 영역 사이에 배치되며, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위가 제1 CH1 영역과 제2의 CH1 영역 사이에 배치되는 폴리펩타이드 이종이량체.
  32. 제30항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 CL 영역 둘다가 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1 및 제2의 CH1 영역 둘다가 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  33. 제30항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 CL 영역 둘다가 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1 및 제2의 CH1 영역 둘다가 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  34. 제20항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드가 제2의 CL 영역을 추가로 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 제2의 CH1 영역을 추가로 포함하며, 여기서 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CL 영역과 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 제2의 CH1 영역이 폴리펩타이드 이종이량체내에서 서로 연합하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  35. 제34항에 있어서,
    (a) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CH1 영역이 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제2의 CL 영역이 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이며,
    (b) 제2의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CL 영역이 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제2의 CH1 영역이 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  36. 제34항에 있어서,
    (a) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CH1 영역이 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CL 영역이 Fc 부위에 대해 아미노 말단이며,
    (b) 제2의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CL이 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CH1 영역이 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  37. 제34항에 있어서,
    (a) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CH1 영역과 제2의 CL 영역 둘다가 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1의 CH1 영역이 제2의 CL 부위에 대해 아미노 말단이며,
    (b) 제2의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역 둘다가 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제1의 CL 영역이 제2의 CH1 영역에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  38. 제34항에 있어서,
    (a) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CH1 영역과 제2의 CL 영역 둘다가 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제2의 CL 영역이 제1의 CH1 부위에 대해 아미노 말단이며,
    (b) 제2의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역 둘다가 Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단이고, 제2의 CH1 영역이 제1의 CL 영역에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  39. 제34항에 있어서,
    (a) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CH1 영역과 제2의 CL 영역 둘다가 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CH1 영역이 제2의 CL 부위에 대해 아미노 말단이며,
    (b) 제2의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역 둘다가 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제1의 CL 영역이 제2의 CH1 영역에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  40. 제34항에 있어서,
    (a) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CH1 영역과 제2의 CL 영역이 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CL 영역이 제1의 CH1 부위에 대해 아미노 말단이며,
    (b) 제2의 단일쇄 폴리펩타이드내에서, 제1의 CL 영역과 제2의 CH1 영역이 Fc 영역 부위에 대해 카복실 말단이고, 제2의 CH1 영역이 제1의 CL 영역에 대해 아미노 말단인 폴리펩타이드 이종이량체.
  41. 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 CL 영역이 Cκ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  42. 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 CL 영역이 Cλ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  43. 제24항 내지 제27항 및 제31항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2의 CL 영역이 Cκ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  44. 제23항 내지 제26항 및 제30항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2의 CL 영역이 Cλ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  45. 제41항 또는 제43항에 있어서, 상기 Cκ 영역이 야생형 인간 면역글로불린 Cκ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  46. 제41항 또는 제44항에 있어서, 상기 Cκ 영역이, 야생형 인간 Cκ 영역의 N29, N30, Q52, V55, T56, T56, S68, 또는 T70에서 치환된 하나 이상의 아미노산을 갖는 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  47. 제46항에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환이 Ala(A), Arg(R), Trp(W), Tyr(Y), Glu(E), Gin(Q), Lys(K), Asp(D), Met(M), Ser(S), 및 Phe(F) 중에서 선택되는 폴리펩타이드 이종이량체.
  48. 제41항 또는 제43항에 있어서, 상기 CH1 영역이, 68번 위치에서 Val(V)이 Lys(K), Arg(R) 또는 His(H)으로 치환된 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 면역글로불린 CH1 영역이고, 여기서 Cκ 영역이, 29번 위치에서 Leu(L)가 Asp(D) 또는 Glu(E)에 의해 치환된 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  49. 제41항 또는 제43항에 있어서, 상기 CH1 영역이, 68번 위치에서 Val(V)이 Asp(D) 또는 Glu(E)로 치환된 변경된 인간 면역글로불린 CH1 영역이고, 여기서 Cκ 영역이, 29번 위치에서 Leu(L)이 Lys(K), Arg(R) 또는 His(H)로 변경된 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  50. 제42항 또는 제44항에 있어서, 상기 Cλ 영역이 야생형 인간 면역글로불린 Cλ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  51. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 CH1 영역 또는 제2의 CH1 영역이 존재하는 경우 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  52. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 CH1 영역 또는 제2의 CH1 영역이 존재하는 경우 야생형 인간 IgG1 CH1 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  53. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 CH1 영역 또는 제2의 CH1 영역이 존재하는 경우, 야생형 인간 면역글로불린 CL 영역과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역의 시스테인이 결실되거나 치환된 변경된 인간 면역글로불린 CH1 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  54. 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 CH1 영역 또는 제2의 CH1 영역이 존재하는 경우, 야생형 인간 면역글로불린 CL 영역과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역의 시스테인이 결실되거나 치환된 변경된 인간 IgG1 CH1 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  55. 제41항 또는 제43항에 있어서, 상기 Cκ 영역이, 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 인간 Cκ 영역의 시스테인 잔기가 결실되거나 치환된 변경된 인간 면역글로불린 Cκ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  56. 제42항 또는 제44항에 있어서, 상기 Cλ 영역이 야생형 인간 면역글로불린 CH1 영역과 이황화물 결합을 형성하는데 관여하는 야생형 Cλ 인간 영역의 시스테인 잔기가 결실되거나 치환된 변경된 인간 면역글로불린 Cλ 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  57. 제53항에 있어서, 상기 제1의 CH1 영역 및 제2의 CH1 영역이 존재하는 경우 서열 번호 114, 844 또는 845를 포함하는 폴리펩타이드인 폴리펩타이드 이종이량체.
  58. 제46항 또는 제55항에 있어서, 상기 Cκ 영역이 서열 번호 141 내지 178, 202, 및 838 내지 843을 포함하는 폴리펩타이드 중 어느 하나로부터 선택되는 폴리펩타이드 이종이량체.
  59. 제50항 또는 제56항에 있어서, 상기 Cλ 영역이 서열 번호 140을 포함하는 폴리펩타이드인 폴리펩타이드 이종이량체.
  60. 제1항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II) 각각이 면역글로불린 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  61. 제60항에 있어서, 상기 면역글로불린 CH2 도메인이 IgG1 CH2 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  62. 제60항에 있어서, 상기 면역글로불린 CH2 도메인이 IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, 또는 IgD CH2인 폴리펩타이드 이종이량체.
  63. 제1항 또는 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)가 각각 면역글로불린 CH3 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  64. 제63항에 있어서, 상기 면역글로불린 CH3 도메인이 IgG1 CH3 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  65. 제63항에 있어서, 상기 면역글로불린 CH3 도메인이 IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM CH3 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  66. 제1항 내지 제65항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II) 각각이 면역글로불린 CH2 도메인 및 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  67. 제66항에 있어서,
    (i) 면역글로불린 CH3 도메인이 단일쇄 폴리펩타이드내에서 서열 번호 846, 847, 848, 또는 849를 포함하는 펩타이드를 통해 면역글로불린 CH3 도메인에 대해 바로 카복실 말단인 CH1 도메인에 연결되고,
    (ii) 면역글로불린 CH3 도메인이 다른 단일쇄 폴리펩타이드내에서 서열 번호 846, 850, 951, 또는 852를 포함하는 펩타이드를 통해 면역글로불린 CH3 도메인에 대해 바로 카복실 말단인 Cκ 도메인에 연결되는 폴리펩타이드 이종이량체.
  68. 제66항에 있어서, 상기 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, 또는 IgD CH2 및 CH3 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  69. 제1항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-I) 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 부위(FRP-II)가 IgM 또는 IgE CH3 및 CH4 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  70. 제60항 내지 제62항 및 제66항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CH2 도메인이 297번 위치에서 아미노산 치환을 포함하고, 234 내지 238번 위치에서 적어도 하나의 추가의 치환 또는 결실을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH2 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  71. 제60항 내지 제62항 및 제66항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CH2 도메인이 234 내지 238번 위치에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이 및 253, 310, 318, 320, 322 또는 331번 위치에서 적어도 하나의 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH2 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  72. 제60항 내지 제62항 및 제66항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CH2 도메인이 297번 위치의 아스파라긴에서 아미노산 치환, 234 내지 238번 위치에서 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실, 및 253, 310, 318, 320, 322 또는 331번 위치에서 적어도 하나의 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH2 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  73. 제60항 내지 제62항 및 제66항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CH2 도메인이 L234, L235, G237, E318, K320 및 K322 위치에서 아미노산 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1 CH2 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  74. 제63항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, T366W를 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, Y407A 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이며,
    (b) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, T366Y 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, Y407T 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이며,
    (c) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, T366W 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이고,
    (d) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, Y407A 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, T366W 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이며,
    (e) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, Y407T 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, T366Y 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인이며,
    (f) 제1의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, T366S, L368A 및 Y407W 치환들을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH3 도메인이고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인이, T366W 치환을 포함하는 변경된 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 CH3 도메인인 폴리펩타이드 이종이량체.
  75. 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 둘다의 힌지가 면역글로불린 힌지 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  76. 제75항에 있어서, 상기 면역글로불린 힌지가 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, 또는 IgE 힌지인 폴리펩타이드 이종이량체.
  77. 제75항에 있어서, 상기 면역글로불린 힌지가 야생형 면역글로불린 힌지인 폴리펩타이드 이종이량체.
  78. 제75항에 있어서, 상기 면역글로불린 힌지가 서열 번호 232, 234, 240, 664 내지 673, 675 및 676 중에서 선택된 변경된 면역글로불린 힌지인 폴리펩타이드 이종이량체.
  79. 제75항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지 영역이
    (a) Fc 영역 부위에 대해 아미노 말단에 존재하거나,
    (b) 결합 도메인과 면역글로불린 이종이량체화 도메인 사이에 배치되어 있거나,
    (c) 면역글로불린 이종이량체화 도메인과 Fc 영역 부위 사이에 배치되어 있거나,
    (d) 제1의 또는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 아미노 말단에 존재하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  80. 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 또는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 힌지 중 적어도 하나가 C-유형 렉틴 힌지 영역인 폴리펩타이드 이종이량체.
  81. 제80항에 있어서, 상기 C-유형 렉틴 힌지 영역이 NKg2A 또는 NKg2D 펩타이드, 또는 이의 유도체인 폴리펩타이드 이종이량체.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 힌지 영역이 Fc 영역 부위와 결합 도메인 사이, 또는 제1 또는 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 카복실 말단에 배치되어 있는 폴리펩타이드 이종이량체.
  83. 제1항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 힌지가 동일한 폴리펩타이드 이종이량체.
  84. 제1항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드의 힌지가 상이한 폴리펩타이드 이종이량체.
  85. 제1항 내지 제14항 및 제20항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드가 TCR 복합체 또는 이의 성분에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 CD19, CD79b, HLA-DR 또는 CD20에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  86. 제1항 내지 제14항 및 제20항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드가 CD28에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 (a) CD79b, 하이퍼IL-6, 또는 CD86에 특이적으로 결합하거나 (b) PDL 엑토도메인 또는 모노IL-10을 포함하는 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  87. 제1항 내지 제14항 및 제20항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 단일쇄 폴리펩타이드가 c-Met에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하고, 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 RON에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는, 폴리펩타이드 이종이량체.
  88. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드가 서열 번호 2 및 4, 서열 번호 6 및 8, 서열 번호 10 및 12, 서열 번호 14 및 16, 서열 번호 18 및 20, 서열 번호 20 및 22, 서열 번호 20 및 24, 서열 번호 30 및 32, 서열 번호 29 및 31, 서열 번호 29 및 32, 서열 번호 30 및 72, 서열 번호 53 및 72, 서열 번호 54 및 72, 서열 번호 55 및 72, 서열 번호 70 및 72, 서열 번호 71 및 72, 서열 번호 63 및 56, 서열 번호 64 및 57, 서열 번호 65 및 60, 서열 번호 66 및 58, 서열 번호 67 및 59, 서열 번호 68 및 61, 서열 번호 69 및 62, 서열 번호 54 및 811, 서열 번호 54 및 812, 서열 번호 54 및 813, 서열 번호 814 및 818, 서열 번호 815 및 818, 서열 번호 816 및 818, 서열 번호 817 및 818, 서열 번호 814 및 820, 서열 번호 814 및 821, 서열 번호 54 및 819, 서열 번호 814 및 826, 서열 번호 814 및 822, 서열 번호 814 및 823, 서열 번호 814 및 824, 서열 번호 859 및 862, 서열 번호 860 및 863, 서열 번호 861 및 864, 서열 번호 874 및 825, 서열 번호 875 및 879, 서열 번호 876 및 880, 서열 번호 877 및 881, 또는 서열 번호 878 및 882를 포함하는 폴리펩타이드 이종이량체.
  89. 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 이종이량체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  90. 제1의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제1의 폴리뉴클레오타이드 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제2의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 이종이량체를 발현할 수 있는 발현 벡터.
  91. 제90항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  92. 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드 각각을 발현할 수 있는 제1 및 제2 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  93. (a) 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드를 발현하기에 적합한 조건하에서 제91항 또는 제92항에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계, 및
    (b) 배양물로부터 제1 및 제2의 단일쇄 폴리펩타이드로부터 형성된 이종이량체를 임의로 분리하거나 또는 정제하는 단계를 포함하는, 폴리펩타이드 이종이량체를 제조하는 방법.
  94. TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, 또는 이의 조합물에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, 및 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 제2의 결합 도메인을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 유효량을 T 세포 활성화를 지시(directing)하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T 세포 활성화를 지시하는 방법.
  95. TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, c-Met, 또는 RON에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 유효량을 악성 암의 성장, 전이, 또는 전이성 성장을 억제할 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 악성 암의 성장, 전이, 또는 전이성 성장을 억제하는 방법.
  96. TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, 또는 CD28에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 유효량을, 자가면역 또는 염증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 또는 염증 상태를 치료하는 방법.
  97. TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 또는 CD3ε에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, 및 CD19, CD20, CD79b 또는 HLA-DR에 특이적으로 결합하는 제2의 결합 도메인을 포함하는, 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 이종이량체의 유효량을, B-세포 관련 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  98. 제95항에 있어서, 화학치료제 또는 이온화 방사선을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  99. 제94항 내지 제97항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2의 활성제(active agent)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  100. 제99항에 있어서 제2 활성제가 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 따른 제2의 폴리펩타이드 이종이량체인 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 제2 활성제가 모노클로날 항체, 또는 면역글로불린-기원한 융합 단백질인 방법.
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