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KR20060063906A - 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법 - Google Patents

사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법 Download PDF

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KR20060063906A
KR20060063906A KR1020067001379A KR20067001379A KR20060063906A KR 20060063906 A KR20060063906 A KR 20060063906A KR 1020067001379 A KR1020067001379 A KR 1020067001379A KR 20067001379 A KR20067001379 A KR 20067001379A KR 20060063906 A KR20060063906 A KR 20060063906A
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South Korea
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cyclic
anhydride
phosphonic
phosphonic acid
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KR1020067001379A
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마르크 베너
벳티나 키르슈바움
로타르 도이춰
한스 위르겐 바그너
하랄트 회쓸
Original Assignee
클라리안트 프로두크테 (도이칠란트) 게엠베하
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Publication date
Application filed by 클라리안트 프로두크테 (도이칠란트) 게엠베하 filed Critical 클라리안트 프로두크테 (도이칠란트) 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 포스폰산 유도체를 30 내지 150℃의 온도 범위에서 아세트산 무수물과 반응시키고, 에탄산과 아세트산 무수물과의 혼합물을 증류에 의해 분리시키는 단계(a) 및
단계(a)에서 수득한 화학식 II의 올리고머성 포스폰산 무수물을 반응성 증류시키고, 이를 상응하는 화학식 III의 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물로 전환시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006004447638-PCT00005
위의 반응식에서,
n은 0 내지 300의 정수이고,
R은 알릴, 아릴 또는 개쇄 사이클릭 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼, 개쇄 사이클릭 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼을 갖는 아릴옥시, 알릴옥시 또는 알콕시이다.
바람직하게는, 단계(b)에서 제조한 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물은 이 들에 대해 불활성인 유기 용매 속에 즉시 용해된다.
포스폰산 유도체, 아세트산 무수물, 올리고머성 포스폰산 무수물, 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물, 2,4,6-치환된 1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드

Description

사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법{Method for the production of cyclic phosphonic acid anhydrides}
본 발명은 증류에 의해 화학식 I의 모포스폰산(parent phosphonic acid)으로부터 화학식 II의 개쇄 유사체를 경유하여 공지된 2,4,6-치환된 1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
Figure 112006004447638-PCT00001
적합한 보조제(유럽 특허공보 제0 527 442호)와 축합시켜 화학식 II의 올리고머성 포스폰산 무수물을 제조하고 이러한 OPA를 사용하여 아미드 결합(독일 공개특허공보 제38 39 379호)을 형성하는 방법은 이미 공지되어 있다.
그러나, 아미드 결합을 형성하기 위해서는, 당해 분야의 기술에 따라 OPA를 과량 사용하는 것이 필요한데, 그 이유는 유럽 특허공보 제0 527 442호에 따라 제조된 생성물에서, 쇄 길이가 P20-P2OO인 포스폰산 무수물이 제조되며, 따라서 OPA의 조성은 정확하게 공지되지 않았기 때문이다. 생성된 비용은 본 발명에 따르는 방법으로 제조된 화학식 III의 사이클릭 프로판포스폰산 무수물(CIA)에 의해 극복될 수 있다.
포스폰산은 전형적으로는 미생물에 의해 생태학적으로 문제가 되는(부영양화되는) 포스폰산염으로 분해된다. 화학양론적이기 때문에 저하되는 사이클릭 포스폰산 무수물(CPA)을 사용하면 이를 억제할 수 있다. 이는 유럽 공개특허공보 제0 527 442호 및 유럽 공개특허공보 제3 839 379호에 기재되어 있는 바와 같이, 공지된 제조방법 및 출원과 비교하여, 화학식 III의 화합물의 제조방법 및 용도에 의해 추가의 이점을 달성한다.
실험실에서 CPA의 선택된 제조는 문헌[참조: H. Wissmann, H. J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 1980, 19, 133 [129]]에 이미 성취되어 왔다. CPA의 증류 가능성은 여기서 언급되지만, CPA의 추가의 정제 증류는 조생성물로서 이미 존재한다. 게다가, 당해 공정에서, 포스포닐 디클로라이드를 사용하여 CPA가 제조된다.
Figure 112006004447638-PCT00002
당해 제조공정에서 형성되는 HCl은 이의 부식 및 독성 특성 때문에 이러한 합성 경로의 산업적 용도면에서 많은 문제를 일으킨다. 추가의 사실은 이러한 생성물이 CPA의 가능한 용도를 제한할 수 있는 염화물을 포함한다는 것이다.
공지된 공정의 위에서 언급한 결점과 관련하여, 생성물 혼합물은 정제되지 않은 조성물 속에서 수득되며, 대량의 폐기물이 발생하고, 부식 및 독성 가스가 생성되거나 생성물이 염화물을 포함하며, 이러한 결점을 전혀 갖지 않는 개선된 방법을 제공할 것이 요망되고 있다.
이러한 목적은
화학식 I의 포스폰산 알칸을 30 내지 150℃의 온도 범위에서 아세트산 무수물과 반응시키고, 아세트산과 아세트산 무수물과의 혼합물을 동시에 증류 제거하는 단계(a),
단계(a)에서 수득한 화학식 II의 올리고머성 포스폰산 무수물을 후속적으로 반응성 증류시키고, 상응하는 화학식 III의 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물로 전환시키는 단계(b) 및
형성된 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물을 바람직하게는 이들에 대해 불활성인 유기 용매 속에 즉시 용해시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법이 성취된다.
Figure 112006004447638-PCT00003
위의 반응식에서,
n은 0 내지 300의 정수이고,
R은 H, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 알릴, 아릴 또는 개쇄 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼, 개쇄 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼을 갖는 아릴옥시, 알릴옥시 또는 알콕시, 개쇄 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼을 갖는 니트로, 니트릴, 카복시, 카복실산 에스테르, 또는 개쇄 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼을 갖는 아미드 또는 알킬아미드 라디칼이고,
본 발명에 따르는 공정에 있어서, 단계(a)에서 수득한 화학식 II의 OPA는 반응성 증류에 의해 화학식 III의 CPA로 직접 전환시키고, 이를 수득한 직후, 적합한 용매에 용해시킨다. 이러한 방식으로, CPA의 즉시 중합을 방지하여 올리고머성 포스폰산 무수물을 재형성할 수 있다.
적합한 용매는 포스폰산 무수물과 반응하지 않는 용매이며, 이는 특히 비양성자성 용매이다.
적합한 용매는 모두 화학식 III의 CPA와 반응하지 않는 비양성자성 유기 용매이며, 바람직하게는 리그로인, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 설폴란, DMSO, HMPT, NMP 또는 이들의 혼합물, 특히 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 디이소프로필 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, THF, 디옥산, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물, 보다 특히 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 3급 부틸- 메틸 에테르, THF, 디옥산, 아세토니트릴 또는 이들의 혼 합물이다.
반응성 증류 동안에, 감압하에 아세트산 및 전환되지 않은 아세트산 무수물의 완전 증류 제거 후, 화학식 II의 OPA(유럽 특허공보 제0 527 442호에 대한 제조 유사체)는 100 내지 450℃의 온도 및 0.001 내지 500mbar의 진공하에 해리되어 화학식 III의 CPA를 순수한 형태로 수득한다.
본 발명에 따르는 공정은 현재까지 공지된 공정과는 반대로, 단지 낮은 수준의 장치 복잡화가 요구되는 특별한 특징을 갖는데, 이는 화학식 II의 OPA의 제조 및 화학식 III의 CPA를 제조하기 위한 반응성 증류가 동일한 반응 용기 속에서 수행될 수 있기 때문이다.
반응성 증류에 의해 화학식 III의 사이클릭 화합물의 형성이 뒤따르는 것이 매우 놀라운 것으로 간주되어야 한다. 증류시에 선택된 조건은 목적하는 CPA를 순수 형태로 수득할 수 있으며, 재올리고머화는 발생하지 않는다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에서 적합한 R 라디칼은 알릴, 아릴 또는 개쇄, 사이클릭 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼, 또는 개쇄, 사이클릭 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼을 갖는 아릴옥시, 알릴옥시 또는 알콕시이다. 특히 적합한 라디칼은 R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 매우 특히 적합하게는 에틸, 프로필 및 부틸 라디칼이다.
화학식 I의 포스폰산에 대한 아세트산 무수물의 비는 목적한 바와 같이 선택 될 수 있으나, 너무 작지는 않아야 하며, 바람직하게는 20:1 내지 1:1, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 5:1 내지 1:1이다.
본 발명에 따르는 공정에서 반응 및 증류는 2단계로 수행하며, 다음으로 구성된다:
화학식 I의 포스폰산을 축합시켜 30 내지 150℃(내부 반응기 온도) 또는 30 내지 130℃(상부 온도), 바람직하게는 50 내지 130℃(내부 반응기 온도) 또는 35 내지 100℃(상부 온도), 가장 바람직하게는 70 내지 110℃(내부 반응기 온도) 또는 40 내지 70℃(상부 온도)에서 아세트산 및 전환되지 않은 아세트산 무수물의 동시 증류하에 화학식 II의 OPA를 수득하는 단계(a) 및
화학식 II의 OPA를 반응성 증류시켜 100 내지 450℃(내부 반응기 온도) 또는 100 내지 380℃(상부 온도), 바람직하게는 150 내지 400℃(내부 반응기 온도) 또는 150 내지 350℃(상부 온도), 가장 바람직하게는 200 내지 350℃(내부 반응기 온도) 또는 200 내지 300℃(상부 온도)의 온도에서 수행되는, 화학식 III의 CPA를 수득하는 단계(b)로 이루어진다.
본 발명에 따르는 공정에 있어서,
(a) 아세트산 및 전환되지 않은 아세트산 무수물의 증류 압력이 1 내지 1000mbar, 바람직하게는 10 내지 500mbar, 보다 바람직하게는 50 내지 200mbar의 증류시에 존재하고,
(b) 화학식 III의 CPA를 수득하기 위한 화학식 II의 OPA의 반응성 증류 압력이 0.001 내지 500mbar, 바람직하게는 0.005 내지 100mbar, 보다 바람직하게는 0.01 내지 50mbar이다.
증류는 임의의 기간에 걸쳐서 수행할 수 있으며, 흔히
아세트산 및 아세트산 무수물의 증류가 100시간, 바람직하게는 80시간, 보다 바람직하게는 60시간내인 단계(a) 및
120시간, 바람직하게는 90시간, 보다 바람직하게는 60시간내에 화학식 II의 OPA의 화학식 III의 CPA로의 반응성 증류 단계(b).
일반적으로, 증류 및 반응성 증류는 비교적 짧은 시간내에 소규모로 수행될 수 있으며, 반응 시간은 전환시에, 예를 들면, 파일럿 플랜트 규모로 전환시에 증가하는 것으로 관찰되었다.
생성된 화학식 III의 CPA는 증류 직후 유기 용매에 용해시키고, 용매와 CPA와의 혼합비는 목적하는 바와 같이 선택될 수 있으나, 화합물의 점도로 인해 너무 낮은 수준에서 선택되어서는 않되며, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2의 범위이다. 바람직한 양태에 있어서, CPA 축합물은 불활성 유기 용매 속에서 직접 수집함으로써 중합 및 재형성을 방지하여 유사체 올리고머를 수득한다.
이렇게 하여 제조한 화학식 III의 CPA 용액 및 선택된 용매 또는 용매 혼합물은 아미드 제형 등의 축합 반응용으로 직접 사용할 수 있다[참조: M. Feigel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1989, 28,486 [466]) and esrer formations(F.-P. Montforts et al., Eur. J. Org. Chem. 2001,1681-1687), ccylations (DE 100 63 493) and for the preparation of heterocycles(WO 99/37620)].
특히, 본 발명에 따르는 공정은 정의된 몰 질량의 화학식 III의 화합물이 화학식 II의 상이한 올리고머로부터 형성되는 선행 기술에 비하여 이점을 가지며, 따라서 화학량론적 양으로 사용될 수 있다. 이는 화학 공정에서, 예를 들면, 카복실산과 알콜 또는 아민과의 축합 반응에서 이러한 포스폰산 무수물의 사용에 대한 경제적인 가능성을 증가시킨다. 유기 용매 속에서의 시럽 화합물의 용해로 이를 특히 용이하게 처리되게 하며, 이는 놀랍게도 수많은 반응에서 이러한 형태로 직접 사용할 수 있다.
이렇게 하여 수득한 용액은 특히 아미드 결합을 형성할 수 있으며 커플링제는 언급한 소량으로 첨가될 수 있다.
다음 실시예 및 비교예는 본 발명의 주제를 설명하고자 하는 것이며 당해 발명을 이러한 실시예로써 한정하려는 의도는 없다.
실시예
실시예 1: 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6] -트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드의 합성
교반기, 스톱퍼, 내부 열조절기 및 증류관이 구비되어 있는 유리 플라스크 속에서 프로판포스폰산(0.27mol) 33.0g을 아르곤하에 아세트산 무수물(1.85mol) 189.3g에 용해시키고, 2시간 동안 환류가열한다. 후속적으로, 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물을 100mbar에서 증류시켜 제거한다. 외부 온도를 350℃로 승온시키고, 0.1mbar로 진공시킨다. 상부 온도 280℃에서, 무색 시럽형 2,4,6-트리프 로필-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드 22.9g을 수득한다(수율 80%).
이렇게 하여 수득한 CPA를 디클로로메탄 22.9g에 용해시키고 추가의 합성을 위에 이러한 형태로 사용할 수 있다.
실시예 2: 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드의 합성
교반기, 스톱퍼, 내부 열조절기 및 증류관이 구비되어 있는 유리 플라스크 속에서 프로판포스폰산(0.27mol) 33.0g을 아르곤하에 아세트산 무수물(1.85mol) 189.3g에 용해시키고, 2시간 동안 환류가열한다. 후속적으로, 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물을 100mbar에서 증류시켜 제거한다. 외부 온도를 350℃로 승온시키고, 0.1mbar로 진공시킨다. 상부 온도 280℃에서, 무색 시럽형 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드 22.9g을 수득한다(수율 80%).
이렇게 하여 수득한 CPA를 디메틸포름아미드 22.9g에 용해시키고 추가의 합성을 위에 이러한 형태로 사용할 수 있다.
실시예 3: 2,4,6-트리에틸-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드의 합성
교반기, 스톱퍼, 내부 열조절기 및 증류관이 구비되어 있는 유리 플라스크 속에서 에탄포스폰산(0.37mol) 40.2g을 아르곤하에 아세트산 무수물(2.01mol) 204.9g에 용해시키고, 2시간 동안 환류가열한다. 후속적으로, 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물을 100mbar에서 증류시켜 제거한다. 외부 온도를 350℃로 승온시키고, 0.1mbar로 진공시킨다. 상부 온도 295℃에서, 무색 시럽형 2,4,6-트리에틸-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드 20.2g을 수득한다(수율 66%).
실시예 4: 2,4,6-트리헥실-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드의 합성
교반기, 스톱퍼, 내부 열조절기 및 증류관이 구비되어 있는 유리 플라스크 속에서 헥산포스폰산(0.27mol) 44.8.0g을 아르곤하에 아세트산 무수물(1.85mol) 189.3g에 용해시키고, 2시간 동안 환류가열한다. 후속적으로, 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물을 100mbar에서 증류시켜 제거한다. 외부 온도를 350℃로 승온시키고, 0.1mbar로 진공시킨다. 상부 온도 240℃에서, 무색 시럽형 2,4,6-트리헥실-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드 30.0g을 수득한다(수율 75%).
이렇게 하여 수득한 CPA를 디클로로메탄 30g에 용해시키고 추가의 합성을 위에 이러한 형태로 사용할 수 있다.
실시예 5: 2,4,6-트리사이클로헥실-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난- 2,4,6-트리옥사이드의 합성
교반기, 스톱퍼, 내부 열조절기 및 증류관이 구비되어 있는 유리 플라스크 속에서 사이클로헥실포스폰산(0.27mol) 44.3g을 아르곤하에 아세트산 무수물(1.85mol) 189.3g에 용해시키고, 2시간 동안 환류가열한다. 후속적으로, 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물을 100mbar에서 증류시켜 제거한다. 외부 온도를 350℃로 승온시키고, 0.1mbar로 진공시킨다. 상부 온도 260℃에서, 무색 시럽형 2,4,6-트리사이클로헥실-[1,3,5,2,4,6]-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리옥사이드 27.6g을 수득한다(수율 70%).
이렇게 하여 수득한 CPA를 디클로로메탄 27.6g에 용해시키고 추가의 합성을 위에 이러한 형태로 사용할 수 있다.
실시예 6: N-아세틸-L-페닐알라니닐-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.7mmol) 0.1g, N-아세틸-L-페닐알라닌(1mmol) 0.2g 및 N-메틸모르폴린(5mmol) 0.55ml를 디클로로메탄 50ml에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨다. 실시예 1(CH2Cl2 중 50%; 0.8mmol)로부터의 CPA 0.5g을 서서히 가하고, 혼합물을 3시간 동안 냉각 조건하에 교반한 다음, 실온에서 72시간 동안 교반한다. 용액을 증발시켜 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 및 증류수로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 제거한 다음, 증발시켜 농축시킨다. 백색의 N-아세틸-L-페 닐알라니닐-L-알라닌 메틸 에스테르 0.18g을 수득한다(88%).
실시예 7: N-아세틸-L-페닐알라니닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.8mmol) 0.38g, N-아세틸-L-페닐알라닌(1.7mmol) 0.37g 및 N-메틸모르폴린(14.6mmol) 1.6ml를 디메틸아세트아미드 30ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 실시예 2(디메틸포름아미드 중 50%; 1.9mmol)로부터의 CPA 1.2ml를 서서히 가한다. 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 증발시켜 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 및 증류수로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 제거한 다음, 증발시켜 농축시킨다. 백색의 N-아세틸-L-페닐알라니닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 0.53g을 수득한다(84%).
비교예 8: 실시예 5에서와 같은 동량의 OPA로 N-아세틸-L-페닐알라니닐-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 합성
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.8mmol) 0.38g, N-아세틸-L-페닐알라닌(1.7mmol) 0.37g 및 N-메틸모르폴린(14.6mmol) 1.6ml를 디메틸아세트아미드 30ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, EP 0 527 442, 실시예 1(디메틸포름아미드 중 50%, 조성이 알려지지 않았기 때문에 몰 양은 알 수 없음)에 기재한 바와 같이 제조한 OPA 1.2ml를 가한다. 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동 안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 증발시켜 농축시키고, 에틸 아세테이트, 1N HCI 용액, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 및 증류수로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 제거한 다음, 증발시켜 농축시킨다. 백색의 N-아세틸-L-페닐알라니닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 0.14g을 수득한다(22%).
비교예 9: 실시예 5와 비교하여 OPA의 양을 증가시켜 N-아세틸-L-페닐알라니닐-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 합성
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.8mmol) 0.38g, N-아세틸-L-페닐알라닌(1.7mmol) 0.37g 및 N-메틸모르폴린(45.5mmol) 5.0ml를 디메틸아세트아미드 30ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, EP 0 527 442, 실시예 1(디메틸포름아미드 중 50%, 조성이 알려지지 않았기 때문에 몰 양은 알 수 없음)에 기재한 바와 같이 제조한 OPA 5ml를 가한다. 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 증발시켜 농축시키고, 에틸 아세테이트, 1N HCI 용액, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 및 증류수로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 제거한 다음, 증발시켜 농축시킨다. 백색의 N-아세틸-L-페닐알라니닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 0.55g을 수득한다(87%).

Claims (9)

  1. 화학식 I의 포스폰산 유도체를 30 내지 150℃의 온도 범위에서 아세트산 무수물과 반응시키고, 아세트산과 아세트산 무수물과의 혼합물을 동시에 증류 제거하는 단계(a) 및
    단계(a)에서 수득한 화학식 II의 올리고머성 포스폰산 무수물을 후속적으로 반응성 증류시키고, 상응하는 화학식 III의 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물로 전환시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법.
    Figure 112006004447638-PCT00004
    위의 반응식에서,
    n은 0 내지 300의 정수이고,
    R은 알릴, 아릴 또는 개쇄 사이클릭 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼, 개쇄 사이클릭 또는 측쇄 C1 내지 C8-알킬 라디칼을 갖는 아릴옥시, 알릴옥시 또는 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(b)에서 제조한 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물이 이들에 대해 불활성인 유기 용매 속에 즉시 용해되는, 화학식 III의 사이클릭 포스 폰산 무수물의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 포스폰산에 대한 아세트산 무수물의 비가 20:1 내지 1:1인, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서의 반응성 증류가 100 내지 450℃의 온도 범위(내부 반응기 온도) 또는 100 내지 380℃의 온도 범위(상부 온도)에서 수행되는, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a) 아세트산 및 전환되지 않은 아세트산 무수물의 증류 압력이 1 내지 1000mbar이고,
    (b) 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물을 수득하기 위한 화학식 II의 올리고머성 포스폰산 무수물의 반응성 증류 압력이 0.001 내지 500mbar인, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 연속적으로 수행되는, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응성 증류를 수행한 후, 생 성된 화학식 III의 사이클릭 삼량체성 포스폰산 무수물이, 10:1 내지 1:10의 포스폰산 무수물에 대한 용매의 혼합비로 유기 용매에 용해되는, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 리그로인, 설폴란, DMSO, HMPT, NMP, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 설폴란, DMSO, HMPT, NMP 또는 이들의 혼합물인, 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 제조방법.
  9. 축합 반응, 아실화 반응 및 헤테로사이클의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 방법으로 수득 가능한 화학식 III의 사이클릭 포스폰산 무수물의 용도.
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