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KR20030042027A - 나테글리니드 함유 제제 - Google Patents

나테글리니드 함유 제제 Download PDF

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KR20030042027A
KR20030042027A KR10-2003-7005634A KR20037005634A KR20030042027A KR 20030042027 A KR20030042027 A KR 20030042027A KR 20037005634 A KR20037005634 A KR 20037005634A KR 20030042027 A KR20030042027 A KR 20030042027A
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amorphous
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마키노치사토
야부키아키라
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아지노모토 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 당뇨병 치료제로서 유용한 속방성 제제로서 나테글리니드를 활성 성분으로서 함유하고, 나테글리니드가 무정형 상태로 존재하는 나테글리니드 함유 의약 제제를 제공한다.

Description

나테글리니드 함유 제제{Nateglinide-containing preparations}
나테글리니드[화합물명: N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌]는 경구 투여에 의해 우수한 혈당 강하작용을 나타내며, 당뇨병 치료제로서 유용한 것으로 공지되어 있다[일본 특허공보 제(평)4-15221호].
한편, 나테글리니드는 난용성 물질이며, 따라서 나테글리니드 약물 분말이 충전된 캡슐제 또는 나테글리니드를 함유하는 통상의 정제 등은 경구 투여하는 경우, 붕해능이 낮아 만족할 수 있는 용출이 실시되지 않으며, 그 결과, 속효 단시간내에 혈당치를 내리는(속효 단시간형 혈당강하제) 나테글리니드 특유의 효과를 나타낼 수 없다. 나테글리니드의 특징적인 약효를 발휘하기 위해서는, 제제로부터 약물 방출을 속방화할 필요가 있고, 따라서 제제에 대한 연구가 필요하다.
이러한 과제를 해결하는 수단으로서, 붕해제로서 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스를 첨가한 제제가 제안된 바 있다(일본 특허공보 제2508949호).
한편, 나테글리니드는 다형성 결정상을 나타내나, 상기한 제제화 방법에 따라 붕해능을 향상시키고 용출 속도를 증가시키는 것은, 안정적인 H형 결정 형태 및 준안정형 결정 형태에서는 효과적이지만 나테글리니드의 모든 결정 형태에서는 효과적이라고 할 수 없다.
또한, 가장 안정적인 나테글리니드 H형 결정과 준안정 결정 이외의 결정 형태의 나테글리니드를 사용하는 경우, 제제 제조 중이나 제제 보존 중에 결정 전이가 일어난다는 것이 공지되어 있다. 일반적으로, 의약품 제제 제조 중 또는 보존 중에 약물의 결정 형태 전이는 일어나지 않는 것이 바람직하다.
발명의 개시
본 발명은 나테글리니드 함유 제제로서, 약물 용출 속도가 양호하며 또한 제제 제조 중 또는 보존 중에 결정 형태로의 전이가 일어나지 않는 무정형 나테글리니드를 함유하는 의약 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 나테글리니드 결정을 제제내 등에서 무정형화함으로써 용출성을 개선할 수 있다는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성했다. 본 발명의 방법에 따르면, 어떠한 다형성 결정상의 나테글리니드를 사용해도 약물 용출 속도가 양호하며, 또한 제제 제조 중 또는 보존 중에 결정 형태 전이가 관찰되지 않는 속방성 나테글리니드 제제를 제공할 수 있다. 본 발명은 기본적으로는 나테글리니드를 활성 성분으로서 함유하는 제제에 있어서, 나테글리니드가 무정형 상태로 존재하는 제제에 관한 발명이며, 하기의 각 발명을포함한다.
(1) 무정형 나테글리니드를 활성 성분으로서 함유하는 나테글리니드 함유 의약 제제.
(2) 무정형 나테글리니드가 용매 중의 나테글리니드 용액으로부터 용매 제거법에 의해 제조되는 (1)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(3) 용매 제거법에서 사용된 용매가 에탄올-물의 혼합 용매인 (2)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(4) 무정형 나테글리니드가 고전단응력을 가함으로써 제조되는 (1)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(5) 무정형 나테글리니드가 용융 과립화법에 의해 제조되는 (1)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(6) 친수성 기제를 담체로서 배합한 (2)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(7) 친수성 기제가 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 (6)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(8) 수용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 유도체, 다당 유도체, 폴리아크릴산 유도체, 폴리락트산 유도체, 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리비닐알콜 유도체 및 계면활성제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 (7)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(9) 다당 유도체가 메틸셀룰로스 SM-4, 하이드록시프로필셀룰로스 SL 및 하이드록시프로필셀룰로스 SSL로부터 선택되는 (8)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(10) 폴리옥시에틸렌 유도체가 폴리에틸렌글리콜인 (8)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(11) 당 알콜이 소르비톨, 크실리톨 및 만니톨로부터 선택되는 (7)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(12) 수팽윤성 중합체가 크로스포비돈(콜리돈 CL-M)인 (7)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(13) 무정형 나테글리니드를 함유하는 정제인 (1)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(14) 나테글리니드가 용해되어 있는 용액을 충전하여 이루어진 캡슐제인 (1)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(15) 나테글리니드가 용해되어 있는 용액이 수용성 중합체 또는 계면활성제인 (14)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(16) 나테글리니드가 용해되어 있는 수용성 중합체 또는 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 유도체인 (15)의 나테글리니드 함유 의약 제제.
(17) 나테글리니드 결정을, 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 친수성 기제와 함께 약리학적으로 허용되는 용매에 용해시키는 단계 및
생성된 용액을 유동상 과립화법, 고속 교반 과립화법, 분무 건조법 및 피복법으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법에 적용하여, 무정형 나테글리니드를 과립화하는 단계를 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
(18) 나테글리니드 결정을, 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 친수성 기제와 혼합하는 단계 및
생성된 혼합물에 전단응력을 가하는 단계를 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
(19) 나테글리니드 결정을, 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 친수성 기제와 혼합하는 단계 및
생성된 혼합물을 가열 용융 혼련시키고, 냉각 분쇄하는 단계를 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
(20) 나테글리니드 결정을 약리학적으로 허용되는 액상 첨가제에 용해시킴을 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
본 발명은 당뇨병 치료제로서 유용한 나테글리니드의 제제, 보다 상세하게는 나테글리니드의 속방(速放)성 제제에 관한 것이다.
도 1은 무정형 나테글리니드 정제의 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 나테글리니드 약물 분말의 B형 결정 형태의 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 나테글리니드 약물 분말의 H형 결정 형태의 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 4는 50℃에서 알루미늄 백으로 포장하여 1주 동안 보존한 후의 무정형 나테글리니드 정제의 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 40℃, 75% RH에서 알루미늄 백으로 포장하여 1개월 동안 보존한 후의무정형 나테글리니드 정제의 DSC 패턴을 도시한 것이다.
도 6은 실시예 2 및 3과 비교예 1 내지 3의 각 제제의 용출 프로파일 비교도를 도시한 것이다.
도 7은 나테글리니드 정제를 비글견에 사료 공급 5분전에 투여한 경우의 나테글리니드의 혈장 중에서의 농도 변화를 도시한 것이다. 평균±SE, n= 3.
도 8은 나테글리니드 정제를 비글견에 사료 공급 5분전에 투여한 경우의 혈당치 변화를 도시한 것이다. 평균±SE, n= 3.
도 9는 40℃, 75% RH에서 알루미늄 백으로 포장하여 6개월 동안 보존한 후의 무정형 나테글리니드 정제의 DSC 패턴을 도시한 것이다.
본 발명의 의약 제제에 함유되는 무정형 나테글리니드의 원료로 되는 나테글리니드는 일본 특허공보 제(평)4-15221호에 기재되어 있는 방법 등에 따라 합성할 수 있으며, 이의 결정 형태에 관해서는 특별히 한정되지 않는다.
무정형 나테글리니드의 제조방법으로서는 예를 들면, 용매 제거법, 고전단응력 부가 방법, 용융 과립화법, 약제학적으로 허용되는 용매에 용해시키는 방법 등을 들 수 있지만, 무정형 나테글리니드를 제조할 수 있는 방법이면 다른 방법이라도 양호하다. 또한, 이들 제법 중에서 제조의 용이성 등의 관점에서 용매 제거법, 약제학적으로 허용되는 용매에 용해시키는 방법 등이 바람직하다. 또한, 무정형 상태로 하는 것은 담체를 사용하지 않아도 달성할 수 있다.
나테글리니드를 무정형으로 하는 담체로서는 친수성 기제가 바람직하다. 친수성 기제로서는 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜, 염류 등을 들 수 있지만, 담체로서는 나테글리니드를 무정형으로 할 수 있으며, 또한 수중에서 급속하게 용해되거나 팽윤될 수 있는 것이 양호하다. 첨가량은 약물에 대하여 0.1배 중량 이상 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 나테글리니드에 대하여 0.1 내지 100배 중량이 바람직하며, 0.1 내지 50배 중량이 보다 바람직하다.
나테글리니드를 용해시키기 위한 용매로서는 약제학적으로 허용되며, 또한 37℃ 부근에서 액체인 것이 바람직하다. 이러한 용매로서는 수용성 중합체, 계면활성제 등을 들 수 있다. 용매는 약물에 대하여 0.1배 중량 이상 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 나테글리니드에 대하여 0.1 내지 1000배 중량이 바람직하며, 0.1 내지 100배 중량이 보다 바람직하다. 나테글리니드를 무정형으로 하는 담체에 대하여는 0 내지 100배 중량이 바람직하며, 0 내지 50배 중량이 보다 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에 사용하는 무정형 나테글리니드를 수득하기 위한 용매 제거법이란 약물과 무정형으로 하는 담체를 용매에 용해시킨 다음, 용매를 제거하여 약물을 무정형으로 하는 방법이다. 용매로서는 약물과 담체를 용해시킬 수 있는 것이면 수계, 유기 용매계, 이들의 혼합계 중의 하나일 수 있다. 구체적으로는, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜 등의 알콜; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤; 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 사이클릭 에테르; 및 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 이중에서 에탄올이 바람직하다. 물과 유기 용매의 혼합계를 사용하는 경우, 이들의 비(질량비)는 물:유기 용매= 99:1 내지 1:99가 바람직하며, 90:10 내지 10:90이 보다 바람직하다.
용매 제거법의 예로서는 약물과 수용성 중합체 등의 나테글리니드를 무정형으로 하는 담체를 에탄올 등의 용매에 용해시킨 용액을 진공 건조 및 증발 등에 적용하여 용매를 제거하는 방법을 들 수 있다. 용매를 제거할 때의 조건은 무정형 나테글리니드가 안정적으로 존재할 수 있는 범위이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, 무정형으로 하는 담체를 사용하지 않고 나테글리니드와 용매를 사용하여 상기 조작을 실시할 수도 있다. 이렇게 수득된 무정형 나테글리니드를 다시 유동상 과립화법, 고속 교반 과립화법, 분무 건조법, 피복법 등에 적용함으로써 무정형 나테글리니드 과립을 수득할 수 있다. 또는, 나테글리니드와 나테글리니드를 무정형으로 하는 담체를 용매에 용해시킨 용액으로부터 용매를 제거하지 않고 그대로 유동상 과립화법, 고속 교반 과립화법, 분무 건조법, 피복법 등에 적용하여, 직접 과립상 나테글리니드 함유 제제를 수득할 수 있다. 유동상 과립화법 등의 조건은 무정형 나테글리니드가 안정적으로 존재할 수 있는 범위이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, 나테글리니드 단독으로 상기 조작을 실시할 수도 있다. 이러한 과립을 그대로 과립제로 할 수 있지만, 또한 정제로 압착시킬 수도 있으며, 본 발명의 나테글리니드 함유 제제의 투여 제형은 특별히 한정되지 않는다.
고전단응력을 가하여 제제를 제조하는 방법이란 약물과 무정형으로 하는 담체의 혼합물에 적당한 방법으로 고전단응력을 가함으로써 약물을 무정형으로 하는 방법이다. 적용하는 전단응력으로서는 무정형 나테글리니드가 안정적으로 존재할수 있는 범위이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, 나테글리니드 단독으로 상기 조작을 실시할 수도 있다.
예를 들면, 약물과 수용성 중합체를 혼합한 다음, 초원심 분쇄기에 의한 혼합 분쇄처리 또는 압출 과립화기 등을 사용하여 고전단응력을 가하는 처리 등을 실시하여 무정형 약물의 과립을 수득하는 방법이 있다. 이러한 과립을 그대로 과립제로 할 수 있지만, 또한 정제로 압착시킬 수도 있으며, 본 발명의 나테글리니드 함유 제제의 투여 제형은 특별히 한정되지 않는다.
용융 과립화법이란 약물과 무정형으로 하는 담체의 혼합물을 가열 용융시킨 다음, 냉각 고화시킴으로써 약물을 무정형으로 하는 방법이다.
예를 들면, 약물과 수용성 중합체를 가열할 수 있는 만능 혼합 교반기 등에 투입하고, 가열 용융 혼련시킨 다음, 냉각 분쇄하여 무정형 약물의 과립을 수득한다. 이러한 과립을 그대로 과립제로 할 수 있지만, 무정형 상태가 유지되는 한, 본 발명의 나테글리니드 함유 제제의 투여 제형은 특별히 한정되지 않는다. 또한, 상기 조작은 나테글리니드 단독으로 실시할 수도 있다.
약제학적으로 허용되는 액상 첨가제에 용해시키는 방법이란 약물을 약제학적으로 허용되는 액상 첨가제에 용해시켜 약물을 무정형으로 하는 방법이다.
예를 들면, 37℃에서 액체인 수용성 중합체에 약물을 용해시켜 용액을 수득하는 방법을 들 수 있다. 이러한 용액을 경질 캡슐에 충전하거나 연질 캡슐에 충전하여, 용액 충전된 캡슐제로 할 수 있다.
본 발명의 무정형 나테글리니드 함유 제제는 다시 친수성 기제를 배합할 수있다. 친수성 기제로서는 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염류 등을 들 수 있다. 이러한 친수성 기제는 상기한 나테글리니드를 무정형으로 하는 담체와 동일한 것을 사용할 수 있거나 상이한 것을 사용할 수 있다.
수용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체의 예로서는 폴리비닐피롤리돈 유도체, 다당 유도체, 폴리아크릴산 유도체, 폴리락트산 유도체, 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리비닐알콜 유도체 및 계면활성제 등을 들 수 있다.
폴리비닐피롤리돈 유도체로서는 가교형의 폴리비닐피롤리돈, 보다 구체적으로는 크로스포비돈[콜리돈 CL-M, 바스프(BASF)사] 등을 들 수 있다.
친수성 기제로서의 다당 유도체로서는 셀룰로스 유도체 등을 들 수 있다. 예를 들면, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 메틸셀룰로스 SM-4, 하이드록시프로필셀룰로스 SL, 하이드록시프로필셀룰로스 SSL 등을 들 수 있다.
폴리아크릴산 유도체로서는 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 메타크릴산 공중합체 LD[롬(Rohm)사] 등을 들 수 있다.
폴리락트산 유도체로서는 분자량 17000 내지 24000의 락트산·글리콜산 공중합체(1:1) 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 유도체의 예로서는 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다. 특히, 분자량 200 내지 20000, 보다 바람직하게는 200 내지 6000의 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다. 구체적으로는, 마크로골 300·400·600·1000·1500·4000·6000 등을 들 수 있다.
폴리비닐알콜 유도체로서는 폴리비닐알콜(완전 비누화물), 폴리비닐알콜(부분 비누화물) 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트 등을 들 수 있다.
수팽윤성 중합체로서는 크로스포비돈(콜리돈 CL-M)이 바람직하다.
당 알콜로서는 소르비톨, 크실리톨 및 만니톨 등을 들 수 있다. 이중에서 만니톨이 바람직하다.
염류로서는 염화나트륨, 인산염, 시트르산염 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 무정형 나테글리니드의 제조
B 결정형 나테글리니드 4g, 폴리비닐피롤리돈 32g을 에탄올에 용해시키고, 증발시켜 에탄올을 제거한 후(60℃), 60℃에서 3시간 이상 진공 건조시킨다. 수득된 고형물을 유발로 분쇄하여 나테글리니드 고체 분산체 36g을 수득한다.
실시예 2: 무정형 정제의 제조
나테글리니드(B 결정형) 60g, 하이드록시프로필셀룰로스 4g, 크로스포비돈(콜리돈 CL-M, 바스프사) 60g을 에탄올 160g에 용해, 현탁시켜 결합액으로 한다. 유동상 과립화기(FLO-1형, 플로인트산교)에 크로스포비돈(콜리돈 CL-M, 바스프사) 180g, 결정 셀룰로스 96g을 투입하고 혼합한 다음, 상기한 결합액을 분무하여 유동상 과립화한다(흡기 온도: 80℃, 분무 속도: 4.9g/min, 분무 압력: 1.8kgf/cm2).
수득된 과립 250g과 마그네슘 스테아레이트 3.8g을 V형 혼합기로 혼합하여, 정제용 과립을 수득한다. 8mmφ-14R2r의 펀치를 갖는 회전형 정제기(HT-AP15-ssII, 하타뎃코쇼)를 사용하여 코어 정제 253.8g을 수득한다(코어 정제 중량: 203.1mg).
하이드록시프로필메틸셀룰로스 80g, 마크로골 6000 15g, 활석 24g 및 산화티탄 5g을 물 876g에 용해, 현탁하여 피복액을 제조한다. 정제 피복기(「하이코터 미니(High Coater mini)」, 플로인트산교)에 코어 정제 300g을 투입하고, 코어 정제 1정에 대해 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2.54mg이 피복되도록 피복하여, 피복정 303.8g을 수득한다.
또한, 상기에서 제조한 정제를 알루미늄 백으로 포장하여 50℃에서 1주 동안 또는 40℃, 75% RH에서 1개월 동안 보존함으로써 보존 시험을 실시한다.
실시예 3: 용액 충전된 캡슐제의 제조
나테글리니드 186mg, 마크로골 400 1456mg 및 폴리소르베이트 80 1456mg을 이들이 용해될 때까지 실온에서 교반기에서 혼합하여, 투명한 나테글리니드 용액을제조한다. 수득된 약제액 500mg을 0호 캡슐에 충전하여, 용액 충전된 캡슐제를 수득한다(나테글리니드: 30mg).
비교예 1: 약물 분말 충전된 캡슐제 1의 제조
나테글리니드 약물 분말(B 결정형) 300mg을 젤라틴 캡슐(2호)에 충전하여, 나테글리니드 약물 분말이 B형으로 충전된 캡슐제를 수득한다.
비교예 2: 약물 분말 충전된 캡슐제 2의 제조
나테글리니드 약물 분말(H 결정형) 30mg을 젤라틴 캡슐(2호)에 충전하여, 나테글리니드 약물 분말이 H형으로 충전된 캡슐제를 수득한다.
비교예 3: 나테글리니드 H형 결정을 사용하는 정제의 제조
일본 공개특허공보 제(평)10-194969호에 기재되어 있는 실시예 1에 준하여 나테글리니드(H 결정형)를 사용하여 7mmφ-9R2r의 코어 정제(중량: 120mg)를 수득한 다음, 피복하여 H 결정형 나테글리니드 함유 피복정을 수득한다.
실시예 4: DSC의 측정
실시예 2에서 제조한 정제를 마노 유발로 분쇄하고, 이러한 분체 약 10mg을 은제 팬에 투입하고 은제 뚜껑으로 밀폐한 다음, SII제 DSC 측정 장치(형)를 사용하여 25℃에서 250℃까지 승온(昇溫)속도: 5℃/분으로 DSC를 측정한 결과(도 1)를나타내며, B형 나테글리니드 약물 분말에 관한 측정 결과(도 2) 및 H형 나테글리니드 약물 분말의 측정 결과(도 3)와 비교한다. 도 1 내지 도 3으로부터 명백한 바와 같이, 실시예 2에서 제조한 정제는 나테글리니드 결정 특유의 흡수를 나타내지 않고, 무정형인 것으로 확인된다.
한편, 실시예 2의 제제를 보존 시험한 샘플을 상기와 동일한 방법으로 측정하지만 수득된 DSC 챠트(도 4) 및 (도 5)는 보존 시험전과 동일하며, 나테글리니드는 결정화되지 않고 무정형인 것(결정 형태의 전이는 없다)으로 확인된다.
실시예 5: 용출률의 측정
실시예 2 및 실시예 3에서 제조한 제제를 일본 약국(이하, 약국이라고 약칭한다) 제13국 패들법(매분 50회전)을 사용하여 일본 약국 붕해시험법 제2액 900mL 중에서 용출성을 평가한다. 그 결과를 도 6에 도시한다. 또한, 비교예 1 내지 비교예 3에서 제조한 제제를 상기와 동일하게 측정한다. 그 결과를 도 6에 도시한다.
도 6으로부터 명백한 바와 같이, 실시예 2 및 실시예 3에서 제조한 나테글리니드를 무정형화한 정제 및 용액 충전된 캡슐제의 용출 속도가 비교예 1 및 비교예 2에서 제조한 약물 분말 충전된 캡슐제에 비해 개선되었다는 것을 알 수 있다. 또한, 무정형 정제 및 용액 충전된 캡슐제의 각 시점에서의 평균 용출률은 비교예 3의 나테글리니드 정제(H 결정형 사용 정제)의 용출성과 동등한 것으로 확인된다.
한편, 실시예 2에서 제조한 제제 및 보존 시험을 실시한 제제의 용출성을 약국 제13국 패들법(매분 50회전, 30분 후)을 사용하여 일본 약국 붕해시험법 제2액 500mL 속에서 평가한 결과를 표 1에 기재한다. 표 1로부터 명백한 바와 같이, 보존 전후에 용출률의 변화는 관찰되지 않는다.
시험 샘플 보존 전 50℃에서 1주일 후 40℃, 습도 75%에서 1개월 후
용출률(%) 93 95 91
실시예 6: 비글견을 사용하는 경구 흡수성 평가
실시예 2에서 수득한 무정형 나테글리니드 정제 및 비교예 3에서 수득한 H 결정형 나테글리니드 정제를 비글견에 사료 공급 5분전에 투여하는 경우의 나테글리니드의 혈장 중에서의 농도 변화, 혈당치 변화 및 체내 동태 파라미터를 평가한다. 그 결과를 도 7 및 8 및 표 2에 기재한다.
무정형 나테글리니드 정제는 H 결정형 나테글리니드 정제와 동일하거나 그 이상의 경구 흡수성 및 약효를 나타낸다는 것이 명백해졌다.
나테글리니드 정제를 비글견에 사료 공급 5분전에 투여하는 경우의 체내 동태 파라미터(n= 3)
AUC[㎍/㎖·hr] Cmax[㎍/㎖] Tmax[hr]
나테글리니드 H형 결정 정제 20.53 8.93 0.38
무정형 나테글리니드 정제 22.29 9.46 0.38
실시예 7: 무정형 나테글리니드 정제의 보존 안정성 평가
실시예 2에서 수득한 무정형 나테글리니드 정제를 알루미늄 백으로 포장하여 40℃, 75% RH에서 6개월 동안 보존한다. 용출성을 약국 제13국 패들법(매분 50회전, 30분 후)을 사용하여 약국 붕해시험법 제2액 500mL 속에서 평가한 결과를 표 3에, DSC 챠트를 도 9에 도시한다.
보존 전후의 용출률 및 DSC 패턴은 모두 변화되지 않았다. 무정형 나테글리니드 정제는 보존 안정성이 양호한 제제라 할 수 있다.
보존 전후의 용출률 비교
정제 용출률
초기 40℃, 75%, 6M
무정형 나테글리니드 정제 93(93-94) 101(99-104)
각 도면 및 표 1의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 제제에 사용하는 무정형 나테글리니드는 제제 제조 중 및 보존 중에도 결정 형태로의 전이를 일으키지 않으며, 이러한 무정형 나테글리니드를 사용하는 제제에 관한 본 발명에 따르면, 당뇨병 치료제로서 유용한 나테글리니드를 비결정 형태로 함유하면서도 나테글리니드를 결정 형태로 함유하는 제제와 동일하게 높은 용출성을 나타내는 제제를 제공할 수 있다.

Claims (20)

  1. 무정형 나테글리니드를 활성 성분으로서 함유하는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 무정형 나테글리니드가 용매 중의 나테글리니드 용액으로부터 용매 제거법에 의해 제조되는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  3. 제2항에 있어서, 용매 제거법에 사용된 용매가 에탄올-물의 혼합 용매인 나테글리니드 함유 의약 제제.
  4. 제1항에 있어서, 무정형 나테글리니드가 고전단응력을 가함으로써 제조되는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  5. 제1항에 있어서, 무정형 나테글리니드가 용융 과립화법에 의해 제조되는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  6. 제2항에 있어서, 친수성 기제를 담체로서 배합한 나테글리니드 함유 의약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 친수성 기제가 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  8. 제7항에 있어서, 수용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 유도체, 다당 유도체, 폴리아크릴산 유도체, 폴리락트산 유도체, 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리비닐알콜 유도체 및 계면활성제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  9. 제8항에 있어서, 다당 유도체가 메틸셀룰로스 SM-4, 하이드록시프로필셀룰로스 SL 및 하이드록시프로필셀룰로스 SSL로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  10. 제8항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 유도체가 폴리에틸렌글리콜인 나테글리니드 함유 의약 제제.
  11. 제7항에 있어서, 당 알콜이 소르비톨, 크실리톨 및 만니톨로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 나테글리니드 함유 의약 제제.
  12. 제7항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 크로스포비돈(콜리돈 CL-M)인 나테글리니드 함유 의약 제제.
  13. 제1항에 있어서, 무정형 나테글리니드를 함유하는 정제인 나테글리니드 함유 의약 제제.
  14. 제1항에 있어서, 나테글리니드가 용해되어 있는 용액을 충전하여 이루어진 캡슐제인 나테글리니드 함유 의약 제제.
  15. 제14항에 있어서, 나테글리니드가 용해되어 있는 용액이 수용성 중합체 또는 계면활성제인 나테글리니드 함유 의약 제제.
  16. 제15항에 있어서, 나테글리니드가 용해되어 있는 수용성 중합체 또는 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 유도체인 나테글리니드 함유 의약 제제.
  17. 나테글리니드 결정을, 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 친수성 기제와 함께 약리학적으로 허용되는 용매에 용해시키는 단계 및
    생성된 용액을 유동상 과립화법, 고속 교반 과립화법, 분무 건조법 및 피복법으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법에 적용하여, 무정형 나테글리니드를 과립화하는 단계를 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
  18. 나테글리니드 결정을, 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 친수성 기제와 혼합하는 단계 및
    생성된 혼합물에 전단응력을 가하는 단계를 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
  19. 나테글리니드 결정을, 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 당 알콜 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 친수성 기제와 혼합하는 단계 및
    생성된 혼합물을 가열 용융 혼련시키고, 냉각 분쇄하는 단계를 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
  20. 나테글리니드 결정을 약리학적으로 허용되는 액상 첨가제에 용해시킴을 포함하는 무정형 나테글리니드 함유 제제의 제조방법.
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