JP4501054B2 - ナテグリニド含有製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病薬として有用なナテグリニドの製剤、さらに詳しくはナテグリニドの速放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ナテグリニド〔化合物名：Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン〕は経口投与により優れた血糖降下作用を示し、糖尿病治療薬として有用であることが知られている（特公平４−１５２２１号公報）。
一方、上記ナテグリニドは難溶性薬物であり、ナテグリニド原薬充填カプセル剤、あるいは通常の錠剤などは、経口投与した場合、崩壊性が悪いため満足できる溶出が行われず、その結果ナテグリニド特有の速効短時間に血糖値を下げる（速効短時間型血糖降下剤）効果を出すことができない。ナテグリニドの特徴的な薬効を発揮するためには製剤からの薬物放出を速放化することが必要であり、そのために製剤的な工夫が必要であった。
この課題を解決する手段として、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した製剤が提案されている（特許第２５０８９４９号公報）。
ところで、ナテグリニドは結晶多形を有するが、上記の製剤化方法により崩壊性を上げ溶出速度を増すことは、安定なＨ型晶及び準安定型結晶形においては有効であるが、ナテグリニドの全ての結晶形において有効とは言えない。
また、最も安定であるナテグリニドＨ型晶と準安定結晶以外の結晶形のナテグリニドを用いた場合、製剤製造中や製剤保存中に結晶転移が起こることが知られている。一般的に医薬品製剤製造中、あるいは保存中において薬物の結晶形転移は起きないことが望ましい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ナテグリニド含有製剤として、薬物溶出速度が良好であり、かつ製剤製造中あるいは保存中に結晶形への転移が起きない、非晶質化されているナテグリドを含有する医薬製剤を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、ナテグリニド結晶を製剤内等において非晶質化させることにより溶出性を改善することが可能となることを見いだし本発明を完成した。本発明の方法によれば、いかなる結晶多形のナテグリニドを用いても、薬物溶出速度が良好で、かつ製剤製造中、あるいは保存中に結晶形転移が観察されない、速放性ナテグリニド製剤を提供することが可能である。本発明は、基本的には、ナテグリニドを有効成分として含有する製剤において、ナテグリニドが非晶質化している製剤に関する発明であり、以下の各発明を包含する。
(1) 非晶質化ナテグリニドを有効成分として含有するナテグリニド含有医薬製剤。
(2) 前記非晶質化しているナテグリニドが、ナテグリニドの溶媒溶液より溶媒除去法により製造されたものである(1)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(3) 前記溶媒除去法における溶媒がエタノール−水の混合溶媒である(2)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(4) 前記非晶質化しているナテグリニドが、高いズリ応力を加えることにより製造されたものである(1)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(5) 前記非晶質化しているナテグリニドが、溶融造粒法により製造されたものである(1)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
【０００５】
(6) 前記製剤が、親水性基剤が担体として配合されている(2)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(7) 前記親水性基剤が、水溶性高分子、水膨潤性高分子、糖アルコール及び塩からなる群から選ばれる(6)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(8) 前記水溶性高分子又は水膨潤性高分子が、ポリビニルピロリドン誘導体、多糖誘導体、ポリアクリル酸誘導体、ポリ乳酸誘導体、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及び界面活性剤からなる群から選ばれる(7)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(9) 前記多糖誘導体が、メチルセルロースＳＭ―４、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ及びヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬから選ばれる(8)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(10) 前記ポリオキシエチレン誘導体が、ポリエチレングリコールである(8)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
【０００６】
(11) 前記糖アルコールが、ソルビトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる(7)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(12) 前記水膨潤性高分子が、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ）である(7)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(13) 前記製剤が、前記非晶質化しているナテグリニドを含有する錠剤である(1)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(14) 前記製剤が、ナテグリニドが溶解している液を充填してなるカプセル剤である(1)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(15) 前記ナテグリニドを溶解している液が、水溶性高分子又は界面活性剤のいずれかである(14)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
(16) 前記ナテグリニドを溶解させる水溶性高分子又は界面活性剤がポリオキシエチレン誘導体である(15)項記載のナテグリニド含有医薬製剤。
【０００７】
(17) 水溶性高分子、水膨潤性高分子、糖アルコール及び塩からなる群から選ばれる親水性基剤と共に、ナテグリニド結晶を薬理学的に許容される溶媒に溶解させる工程、及び
得られた溶液を、流動層造粒法、高速攪拌造粒法、スプレードライ法、コーティング法からなる群から選ばれる方法に供することにより非晶質化ナテグリニドを顆粒化する工程
を含む非晶質化ナテグリニド含有製剤の製造方法。
(18) 水溶性高分子、水膨潤性高分子、糖アルコール及び塩からなる群から選ばれる親水性基剤とナテグリニド結晶とを混合する工程、及び
得られた混合物にズリ応力を与える工程
を含む非晶質化ナテグリニド含有製剤の製造方法。
(19) 水溶性高分子、水膨潤性高分子、糖アルコール及び塩からなる群から選ばれる親水性基剤とナテグリニド結晶とを混合する工程、及び
得られた混合物を加熱溶融混練し、冷却粉砕する工程
を含む非晶質化ナテグリニド含有製剤の製造方法。
(20) ナテグリニド結晶を、薬理学的に許容される液状添加剤に溶解させることを含む非晶質化ナテグリニド含有製剤の製造方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬製剤に含まれる非晶質化されているナテグリニドの原料となるナテグリニドは、特公平４−１５２２１号公報記載の方法等にしたがって合成することができるものであり、その結晶形については特に限定されない。
ナテグリニドを非晶質化させて製剤化する方法としては、例えば溶媒除去法、高いズリ応力を加えることによる方法、溶融造粒法、薬学的に許容される溶剤に溶解する方法等が挙げられるが、ナテグリニドを非晶質化できれる方法であれば他の方法であってもよい。なお、これらの製法のなかで、製造の容易性などの観点から溶媒除去法、薬学的に許容される溶剤に溶解する方法等が好ましい。また、非晶質化させる場合において、担体を用いなくても目的を達成することができる。
【０００９】
ナテグリニドを非晶質化させるための担体としては親水性基剤が好ましい。親水性基剤としては、水溶性高分子、水膨潤性高分子、糖アルコール、塩類等が挙げられるが、担体としては、ナテグリニドを非晶質化でき、かつ水中で急速に溶解あるいは膨潤できるようなものであればよい。添加量としては、薬物に対して０．１倍重量以上添加するのが好ましい。望ましくは、ナテグリニドに対して０．１〜１００倍重量が好ましく、０．１〜５０倍重量がより好ましい。
ナテグリニドを溶解させるための溶剤としては、薬学的に許容され、かつ３７℃付近で液体であることが好ましい。このような溶剤としては、水溶性高分子、界面活性剤等が挙げられる。溶剤は薬物に対して０．１倍重量以上添加するのが好ましい。望ましくは、ナテグリニドに対して０．１〜１０００倍重量が好ましく、０．１〜１００倍重量がより好ましい。ナテグリニドを非晶質化させるための担体に対しては、０〜１００倍重量が好ましく、０〜５０倍重量がより好ましい。
【００１０】
本発明の医薬製剤に使用する非晶質化しているナデグリドを得るための溶媒除去法とは、薬物と非晶質化させるための担体とを溶剤に溶解させ、その後溶剤を除去することにより薬物を非晶質化させる方法である。溶剤としては、薬物と担体が溶解できるのであれば、水系、有機溶剤系、それらの混合系のいずれであってもよい。具体的には、メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコール等のアルコール、アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル、及びアセトニトリル等があげられる。このうち、エタノールが好ましい。水と有機溶媒との混合系を使用する場合、両者の比（質量比）は、水：有機溶媒＝９９：１〜１：９９であるのが好ましく、９０：１０〜１０：９０であるのがより好ましい。
【００１１】
溶媒除去法の例としては、薬物と水溶性高分子等のナテグリニドを非晶質化させるための担体とをエタノール等の溶媒に溶解させた溶液を、真空乾燥及びエバポレーション等に供して溶媒を除去する方法があげられる。溶媒を除去するときの条件は、非晶質化ナテグリニドが安定に存在できる範囲であれば特に限定されない。また、非晶質化させるための担体を用いずに、ナテグリニドと前記溶媒とを用いて上記操作を行っても良い。このようにして得られた非晶質化ナテグリニドを、さらに流動層造粒法、高速撹拌造粒法、スプレードライ法、コーティング法などに供することにより、非晶質化ナテグリニド顆粒を得ることができる。或いは、ナテグリニドとナテグリニドを非晶質化させるための担体とを溶媒に溶解させた溶液から溶媒を除去することなく、そのまま流動層造粒法、高速撹拌造粒法、スプレードライ法、コーティング法などに供し、直接顆粒状のナテグリニド含有製剤を得ることもできる。流動層造粒法等の条件は、非晶質化ナテグリニドが安定に存在できる範囲であれば特に限定されない。また、ナテグリニド単独で上記操作を行っても良い。この顆粒をそのまま顆粒剤とすることも可能であるが、更に打錠することにより錠剤とする等も可能であり、本発明のナテグリニド含有製剤の剤形は特に限定されない。
【００１２】
高いズリ応力を加えることにより製剤を製造する方法とは、薬物と非晶質化するための担体の混合物に適当な方法で高いズリ応力を加えることにより薬物を非晶質化させる方法である。適用するズリ応力としては、非晶質化ナテグリニドが安定に存在できる範囲であれば特に限定されない。また、ナテグリニド単独で上記操作を行っても良い。
例えば、薬物と水溶性高分子とを混合し、その後、超遠心粉砕器による混合粉砕処理、あるいは、押し出し造粒機などを用いて高いズリ応力を加える処理等を施して薬物の非晶質化顆粒を得る方法がある。この顆粒をそのまま顆粒剤とすることも可能であるが、更に打錠することにより錠剤とする等も可能であり、本発明のナテグリニド含有製剤の剤形は特に限定されない。
【００１３】
溶融造粒法とは、薬物と非晶質化するための担体の混合物を加熱溶融させた後、冷却固化することにより薬物を非晶質化させる方法である。
例えば、薬物と水溶性高分子とを加熱可能な万能混合攪拌機などに入れ、加熱溶融混練し、その後冷却、粉砕し、薬物の非晶質化顆粒を得る。この顆粒をそのまま顆粒剤とすることも可能であるが、非晶質化されている状態が維持されている限り、本発明のナテグリニド含有製剤の剤形は特に限定されない。なお、上記操作はナテグリニド単独で行っても良い。
薬学的に許容される液状添加剤に溶解する方法とは、薬物を薬学的に許容される液状添加剤に溶解させることにより薬物を非晶質化させる方法である。
例えば、３７℃で液体である水溶性高分子に薬物を溶解させて溶液を得る方法が挙げられる。この溶液を硬カプセルに充填するか、あるいはソフトカプセルに充填して、液充填カプセル剤とすることができる。
【００１４】
本発明の非晶質化されているナテグリニド含有製剤は、さらに親水性基剤を配合することができる。親水性基剤としては、水溶性高分子、水膨潤性高分子、糖アルコール及び塩類等が挙げられる。このような親水性基剤は、上述したナテグリニドを非晶質化するための担体と同じものを使用することもできるし、異なるものを使用することもできる。
水溶性高分子又は水膨潤性高分子の例としてはポリビニルピロリドン誘導体、多糖誘導体、ポリアクリル酸誘導体、ポリ乳酸誘導体、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール誘導体及び界面活性剤などが挙げられる。
上記ポリビニルピロリドン誘導体としては、架橋型のポリビニルピロリドン、より具体的にはクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社）等があげられる。
上記親水性基剤としての多糖誘導体としては、セルロース誘導体等があげられる。例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等があげられる。より具体的にはメチルセルロースＳＭ―４、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ、ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬなどが挙げられる。
ポリアクリル酸誘導体としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｒｏｈｍ社）等があげられる。
【００１５】
ポリ乳酸誘導体としては、分子量１７０００〜２４０００の乳酸・グリコール酸共重合体（１：１）等があげられる。
ポリオキシエチレン誘導体の例としては、ポリエチレングリコールが好ましい。特に、分子量２００〜２００００、より好ましくは２００〜６０００のポリエチレングリコールが好ましい。具体的には、マクロゴール３００・４００・６００・１０００・１５００・４０００・６０００等があげられる。
ポリビニルアルコール誘導体としては、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）等があげられる。
界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム等があげられる。
水膨潤性高分子としては、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ）が好ましい。
糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール及びマンニトール等が挙げられる。このうち、マンニトールが好ましい。
塩類としては、塩化ナトリウム、リン酸塩、クエン酸塩等があげられる。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：非晶質化されているナテグリニドの製造
ナテグリニドＢ型結晶４ｇ、ポリビニルピロリドン３２ｇをエタノールに溶解させ、エバポレーションにてエタノールを除去後（６０℃）、６０℃で３時間以上真空乾燥を行った。得られた固形物を乳鉢で粉砕し、ナテグリニド固体分散体３６ｇを得た。
【００１７】
実施例２：非晶質化錠剤の製造
ナテグリニド（Ｂ型結晶）６０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社）６０ｇをエタノール１６０ｇに溶解、懸濁させて結合液とした。流動層造粒機（ＦＬＯ−１型、フロイント産業）にクロスポビドン（コリドンＣＬ―Ｍ、ＢＡＳＦ社）１８０ｇ、結晶セルロース９６ｇを入れ、混合後、前述の結合液をスプレーして流動層造粒（吸気温度：８０℃、スプレー速度４．９ｇ／ｍｉｎ、スプレー圧力：１．８ｋｇｆ／ｃｍ²）を行った。
得られた造粒顆粒２５０ｇとステアリン酸マグネシウム３．８ｇをＶ型混合機で混合し、打錠用顆粒を得た。ロータリー型打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ｓｓＩＩ、畑鉄工所）で８ｍｍφ−１４Ｒ２ｒの杵を用いて打錠を行い、素錠２５３．８ｇを得た（素錠重量：２０３．１ｍｇ）。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース８０ｇ、マクロゴール６０００を１５ｇ、タルク２４ｇ、酸化チタン５ｇを水８７６ｇに溶解、懸濁しコーティング液を調製した。錠剤コーティング機（「ハイコーターミニ」、フロイント産業）に前記素錠３００ｇを仕込み、素錠１錠に対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２．５４ｍｇコーティングされるようにコーティングし、コーティング錠剤３０３．８ｇを得た。
また、上記で製造した錠剤をアルミパック包装し、５０℃で１週間、あるいは４０℃、７５％ＲＨで１ヶ月保存することによって保存試験を行った。
【００１８】
実施例３：液充填カプセル剤の製造
ナテグリニド１８６ｍｇ、マクロゴール４００を１４５６ｍｇ、ポリソルベート８０を１４５６ｍｇをスターラーで溶解するまで室温で混合し、澄明なナテグリニド溶液を調製した。得られた薬液５００ｍｇを０号カプセルに充填し、液充填カプセル剤を得た（ナテグリニド：３０ｍｇ）。
【００１９】
比較例１：原薬充填カプセル剤１の製造
ナテグリニド原薬（Ｂ型結晶）３００ｍｇをゼラチンカプセル（２号）に充填して、ナテグリニドＢ型原薬充填カプセル剤を得た。
【００２０】
比較例２：原薬充填カプセル剤２の製造
ナテグリニド原薬（Ｈ型結晶）３０ｍｇをゼラチンカプセル（２号）に充填して、ナテグリニドＨ型原薬充填カプセル剤を得た。
【００２１】
比較例３：ナテグリニドＨ型晶を用いた錠剤の製造
ナテグリニド（Ｈ型結晶）を用いて、特開平１０−１９４９６９号公報記載の実施例１に準じて７ｍｍΦ−９Ｒ２ｒの素錠（重量１２０ｍｇ）を得、さらにコーティングを行ってナテグリニドＨ型結晶含有コーティング錠剤を得た。
【００２２】
実施例４：ＤＳＣの測定
実施例２で製造した錠剤をめのう乳鉢にて粉砕し、その粉体約１０ｍｇを銀製パンに入れ銀製の蓋で密閉した後、ＳＩＩ製ＤＳＣ測定装置（型）を用いて、２５℃から２５０℃まで、昇温速度：５℃／分でＤＳＣを測定した結果（図１）を示し、ナテグリニドＢ型原薬についての測定結果（図２）及びナテグリニドＨ型原薬の測定結果（図３）と比較した。図１〜図３より明らかなように、実施例２で製造した錠剤は、ナテグリニド結晶特有の吸収を示さず非晶質であることが確認された。
一方、実施例２の製剤を保存試験したサンプルを上記と同様の方法で測定したが、得られたＤＳＣチャート（図４）及び（図５）は保存試験前と同様で、ナテグリニドは結晶化せず非晶質であること（結晶形の転移はない）が確認された。
【００２３】
実施例５：溶出率の測定
実施例２及び実施例３で製造した製剤を日本薬局方（以下、局方と略す）第１３局パドル法（毎分５０回転）を用いて、日本薬局方崩壊試験法第２液９００ｍＬ中における溶出性を評価した。その結果を図６に示す。また、比較例１〜比較例３で製造した製剤を上記と同様に測定した。その結果を図６に示す。
図６から明らかなように、実施例２及び実施例３で製造したナテグリニドを非晶質化させた錠剤及び液充填カプセル剤の溶出速度は、比較例１及び比較例２で製造した原薬充填カプセル剤に比べて改善されていることがわかる。また、非晶質化させた錠剤及び液充填カプセル剤の各時点における平均溶出率は比較例３のナテグリニド錠剤（Ｈ型結晶使用錠剤）と同等な溶出性を示すことが確認された。
一方、実施例２で製造した製剤及び保存試験を行った製剤の溶出性を局方第１３局パドル法（毎分５０回転、３０分後）を用いて、日本薬局方崩壊試験法第２液５００ｍＬ中で評価した結果を表１に示す。表１から明らかなように、保存前後で溶出率に変化は観察されなかった。
【００２４】
【表１】
表１

【００２５】
実施例６：ビーグル犬を用いた経口吸収性評価
実施例２で得られたナテグリニド非晶質化錠剤及び比較例３で得られたナテグリニドＨ型晶錠剤をビーグル犬に食直前５分前投与した時のナテグリニド血漿中濃度推移、血糖値推移、及び体内動態パラメータを評価した。その結果を図７及び８、及び表２に示す。
ナテグリニド非晶質化錠剤はナテグリニドＨ型晶錠剤と同等以上の経口吸収性、及び薬効を示すことが明らかとなった。
【００２６】
【表２】
表２ ナテグリニド錠剤をビーグル犬に食前５分投与したときの体内動態パラメータ（n=3）

【００２７】
実施例７：ナテグリニド非晶質化錠剤の保存安定性評価
実施例２で得られたナテグリニド非晶質化錠剤をアルミパック包装し、４０℃，７５％ＲＨで６カ月保存した。溶出性を局方第１３局パドル法（毎分５０回転、３０分後）を用いて、局方崩壊試験法第２液５００ｍＬ中で評価した結果を表３に、ＤＳＣチャートを図９に示す。
保存前後において、溶出率、ＤＳＣパターンとも変化は観察されなかった。ナテグリニド非晶質化錠剤は保存安定性が良好である製剤であると言える。
【００２８】
【表３】
表３ 保存前後における溶出率比較

【００２９】
各図及び表１の結果から明らかなように、本発明の製剤に使用する非晶質のナテグリニドは製剤製造中及び保存中にも結晶形への転移を起こさないものであり、かかる非晶質のナテグリニドを使用する製剤に関する本発明によれば、糖尿病薬として有用なナテグリニドを結晶形ではない状態で含有しながら、結晶形ナテグリニドを含有する製剤と同様に高い溶出性を示す製剤を提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ナテグリニド非晶質化錠剤のＤＳＣパターンである。
【図２】 図２は、ナテグリニドＢ型原薬のＤＳＣパターンである。
【図３】 図３は、ナテグリニドＨ型原薬のＤＳＣパターンである。
【図４】 図４は、ナテグリニド非晶質化錠剤の５０℃、アルミパック包装１週間保存後のＤＳＣパターンである。
【図５】 図５は、ナテグリニド非晶質化錠剤の４０℃、７５％アルミパック包装１カ月保存後のＤＳＣパターンである。
【図６】 図６は、実施例２〜３と比較例１〜３の各製剤の溶出プロファイル比較図である。
【図７】 図７は、ナテグリニド錠剤をビーグル犬に食前５分投与したときのナテグリニド血漿中濃度推移である。平均±ＳＥ、ｎ＝３。
【図８】 図８は、ナテグリニド錠剤をビーグル犬に食前５分投与したときの血糖値推移である。平均±ＳＥ、ｎ＝３。
【図９】 図９は、４０℃，７５％ＲＨ、６カ月、アルミパック保存されたナテグリニド非晶質化錠剤のＤＳＣパターンである。

Claims (2)

1. ナテグリニドＢ型結晶、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンをエタノールに溶解、懸濁させて結合液を得、得られた結合液を、クロスポビドンと結晶セルロースとの混合物にスプレーして流動層造粒を行い、得られた顆粒を打錠することにより素錠を得、
   前記素錠を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、酸化チタン及び水から構成されるコーティング液でコーティングすることにより得られる、
   ナテグリニド含有コーティング錠剤。
2. ナテグリニドＢ型結晶、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンをエタノールに溶解、懸濁させて結合液を得、得られた結合液を、クロスポビドンと結晶セルロースとの混合物にスプレーして流動層造粒を行い、得られた顆粒を打錠することにより素錠を得る工程、
   前記素錠を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、酸化チタン及び水から構成されるコーティング液でコーティングする工程、
   を含む、ナテグリニド含有コーティング錠剤の製造方法。

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