KR101473979B1 - 마보플록사신을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 마보플록사신을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 마보플록사신, 및 용해제를 포함하고, 상기 용해제는, 메글루민인 것을 특징으로 한다. 본 발명의 마보플록사신 제제는, 염기성 범위의 제제이면서, 높은 보관 안정성, 특히, 고온 보관 안정성을 나타내는 효과가 있다.

Description

마보플록사신을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MARBOFLOXACIN}

본 발명은, 마보플록사신을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

마보플록사신은 3세대 플로로퀴놀론계 항생제로서, IUPAC명은, 9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyridol(3,2,1-ij)(4,2,1)benzoxadiazin-6 carboxylic acid이고, 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지고 있다.

마보플록사신은 박테리아의 DNA 복제를 억제하는 작용을 하여, 항생 효과를 나타내며, 기존 항생제들보다 휴약기간이 짧고, 파스튜렐라, 보데텔라 등 주요 호홉기 원인체에 대한 항균효과가 기타 플로로퀴놀론계 항생제보다 월등한 것으로 알려져 있다.

마보플록사신은 주로 고양이, 개, 말, 소, 돼지 등의 가축을 대상으로 수의학적 용도의 항생제로서 주로 사용되고 있으며, 현재 마보실(Marbocyl)^TM 또는 제니퀸(Zeniquin)^TM이라는 상품명으로 시판되고 있다.

마보플록사신은 가축 등의 동물에 박테리아 감염 예방 및 치료를 위해 수의학적 목적으로 처방·투여되고, 주로 주사제의 형태로 투여되고 있다.

그런데, 마보플록사신을 포함한 플루오로퀴놀론계 항생제 제제의 경우, 각종 동물 종류에 따른 양호한 내성(tolerance)을 갖지 못하는 문제점이 있다.

예를들어, 송아지에서 측정된 내성이 돼지, 개 또는 고양이에게서 예상될 수 없으며, 이와 반대의 경우도 마찬가지이다(즉, 개에 내성을 갖는 주사액이 반드시 고양이 또는 송아지에도 내성을 갖는 것은 아니다).

특히, 소나 돼지와 같은 가축의 경우와 달리, 개나 고양이 등의 애완동물의 경우, 국소 내성(local tolerance)이 매우 중요한 부분이다.

왜냐하면, 애완동물의 소유자는 팽윤, 통증 등과 같은 국소 불내성에 대해 대단히 민감할 수 있으며, 애완동물 부분에서 자주 행하여지는 품종 변이체의 경우, 가축과 비교하여, 종종 피하 주사에 대하여 훨씬 더 민감하게 반응한다.

따라서, 마보플록사신을 포함한 대부분의 플로오로퀴놀론 주사액이 내성 부족의 결과로서 다른 종류의 동물에 사용될 수 없다는 점은 놀라운 일이 아니다.

내성에 영향을 미치는 요인은 다양한 것이 있지만, 그 중 pH 범위는 내성에 영향을 미치는 주된 요인 중 하나이다.

가장 가능한 내성을 나타내기 위해서는, 가급적 용액의 pH를 가능한 중성(약 pH 7.4) 정도를 유지하는 것이 추천되지만, 마보플록사신은 중성 pH에서 난용성을 나타낸다. 즉, 마보플록사신은 중성인 물에 대한 다소 낮은 용해도를 가지고 있다(pH 7.0에서 7.52 ㎎/ℓ).

이러한, 마보플록사신은 낮은 용해도는, 저농도 제제 제조 시에도 문제될 수 있지만, 특히 10wt%이상의 고농도 주사제 제조 시에는 더욱 큰 문제점이 될 수 있다. 왜냐하면, 낮은 용해도로 인해 주사제 내에 입자 형성 등을 초래하여 종종 보관 안정성을 나타내지 못하기 때문이다.

이러한 점으로 인해, 현재 시판되고 있는 대부분의 마보플록사신 제제는, 용해도 개선 및 제제 안정성 향상을 위해, 통상적으로 pH 약 2.0 ~ 6.0 내외의 산성 범위를 가지고 있다.

산성 범위의 pH를 가지는 마보플록사신 제제에 대한 종래의 기술은, 하기 특허문헌 1 내지 특허문헌 2를 참조하여 이해할 수 있다. 이로써, 하기 특허문헌 1 내지 특허문헌 2의 명세서 내용 전부는, 종래기술에 관한 본 발명의 명세서 상의 내용로서 인용된다.

특허문헌 1은, 마보플록사신 주사제에 대한 것으로서, 주사용액의 pH가 2~8, 바람직하게는 2.8 ~ 5 범위인 제제에 대해 개시하고 있다.

특허문헌 2는, 마보플록사신을 포함하는 플로오로퀴놀론계 제제로서, 인산(phosphoric acid)으로, pH를 약 2.11로 맞춘 약학 제제에 대한 실시예를 개시하고 있다.

WO 2007/085760 A2 WO 2007/097888 A2

특허문헌 1 내지 특허문헌 2를 참조하여 이해할 수 있듯이, 내성(tolerance)을 갖는 종래의 마보플록사신 주사 제제는 대부분이 산성 범위인데, 상술한 바와 같이, 제제의 pH 범위가 다르면, 이에 따라 적용가능한 동물이 달라질 수 있는 바, 종래의 것과 다른 pH 범위로 제제화하여, 기존에 산성 마보플록사신에 불내성인 동물에도 적용할 수 있는 마보플록사신 염기성 제제를 제공하는 것이 매우 바람직할 것이다.

그런데, 본 발명자가 실험한 바에 의하면, 염기성 제제의 경우, 산성 제제의 경우보다 보관 시에 갈변 등, 성상 안정성이 다소 취약하다는 문제점이 있었다.

특히, 수의학적으로 주로 사용되는 마보플록사신 주사 제제는 농장, 축사의 창고 등에서 보관되는 경우가 많은 탓에, 대체로 보관 환경이 좋지 못하며, 대한민국을 포함한 동아시아, 또는 동남아시아의 한여름과 같은 고온·다습한 환경 하에서, 제품이 갈변하기 쉽는 점에서, 보관 안정성이 높은 마보플록사신 제제에 대한 개발이 절실한 실정이다.

비록, 특허문헌 1은 마보플록사신 제제의 저온에서의 침전물 미형성에 대해 언급하고 있지만, 주로 고온 환경이 문제될 수 있는 나라의 경우에, 적합한 제제에 대한 것을 개시하고 있지는 못하고 있다. 즉, 특허문헌 1은 저온 안정성에 대한 것을 언급하고 있을 뿐, 고온 안정성이 좋은 제제에 대한 것을 개시하고 있지는 못하다.

이에, 본 출원인은, 종래의 마보플록사신 제제와는 적용 가능한 내성 범위가 다른 염기성 제제이면서도, 고온에서의 보관 안정성이 높은 마보플록사신 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,

마보플록사신, 및 용해제를 포함하고,

상기 용해제는, 메글루민인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 조성물의 pH는 9 내지 12 범위 이내인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 마보플록사신은, 전체 조성물 대비, 1중량% 내지 30중량% 범위 이내로 포함되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 용해제는, 전체 조성물 대비, 3중량% 내지 60중량% 범위 이내로 포함되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 마보플록사신 : 용해제 = 1: 0.9 ~ 4 몰비 범위 이내인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 용해보조제로서 디메틸 설폭사이드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 용해보조제는, 전체 조성물 대비, 0.2중량% 내지 20중량% 범위 이내로 포함되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 제형이 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 유제, 현탁제, 액상 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 마보플록사신 제제는, 염기성 범위의 제제이면서, 높은 보관 안정성, 특히, 고온 보관 안정성을 나타내는 효과가 있다.

도 1은, 가속시험 조건 하에서, 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3에 대한 pH 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 2는, 장기보관시험 조건 하에서, 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3에 대한 pH 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 3은, 장기보관시험 조건 하에서, 실시예 1의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 4는, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 3의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 5는, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 1의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 6는, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 2의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 7은, 가속시험 조건 하에서, 실시예 1의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 8은, 가속시험 조건 하에서, 비교예 3의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 9는, 가속시험 조건 하에서, 비교예 1의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 10은, 가속시험 조건 하에서, 비교예 2의 성상 변화를 나타낸 사진이다.
도 11은, 가속시험 조건에서 실시예 1과 비교예 1의 성상 변화를 비교한 사진이다(1일 및 13일 경과 시에는 실시예 1(佐), 비교예 1(右), 29일 경과 시에는, 비교예 1(佐), 실시예 1(右)이다).
도 12는, 가혹시험 조건 하에서, 실시예 1과 비교예 1의 성상 변화를 비교한 사진이다(①번: 실시예 1의 가열 전 성상, ②번: 실시예 1의 1시간 가열 후 성상, ③번: 실시예 1의 2시간 가열 후 성상, ④번: 비교예 1의 1시간 30분 가열 후 성상).
도 13은, 장기보관시험 조건 하에서, 실시예 1의 투과율 측정 그래프이다.
도 14는, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 3의 투과율 측정 그래프이다.
도 15는, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 1의 투과율 측정 그래프이다.
도 16은, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 2의 투과율 측정 그래프이다.
도 17은, 가속시험 조건 하에서, 실시예 1의 투과율 측정 그래프이다.
도 18은, 가속시험 조건 하에서, 비교예 3의 투과율 측정 그래프이다.
도 19는, 가속시험 조건 하에서, 비교예 1의 투과율 측정 그래프이다.
도 20은, 가속시험 조건 하에서, 비교예 2의 투과율 측정 그래프이다.
도 21은, 장기보관시험 조건 하에서, 실시예 1의 흡광도 측정 그래프이다.
도 22는, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 3의 흡광도 측정 그래프이다.
도 23은, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 1의 흡광도 측정 그래프이다.
도 24는, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 2의 흡광도 측정 그래프이다.
도 25는, 가속시험 조건 하에서, 실시예 1의 흡광도 측정 그래프이다.
도 26은, 가속시험 조건 하에서, 비교예 3의 흡광도 측정 그래프이다.
도 27은, 가속시험 조건 하에서, 비교예 1의 흡광도 측정 그래프이다.
도 28은, 가속시험 조건 하에서, 비교예 2의 흡광도 측정 그래프이다.
도 29는, 가혹시험 조건 하에서, 실시예 1 내지 3에 대한, 성상 변화를 비교한 사진이다(도 29의 원속의 숫자 %는, 디메틸설폭시드의 농도를 나타낸 것으로서, 1%는 실시예 3, 5%는 실시예 1, 10%는 실시예 4를 나타낸다).

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명은, 마보플록사신, 및 용해제를 포함하고, 상기 용해제는, 메글루민인 것을 특징으로 한다.

상기 메글루민은, 공지된 화합물로서, 6-Methylaminohexane-1,2,3,4,5-pentol의 IUPAC명과, 하기 화학식 2와 같은 구조를 가지고 있는 염기성 화합물이다.

본 발명에 있어서, 마보플록사신은 중성 pH에서 난용성이므로, 마보플록사신을 녹여 제제화하기 위해서, 용해제로서 메글루민을 사용한다.

메글루민은, 강염기성 화합물인 수산화나트륨, 수산화칼륨에 비해서는, 다소 약한 염기성 물질이지만, 마보플록사신을 녹여 제제화하기에는 충분한 효과가 있으며, 무엇보다, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용하여 제제화한 것에 비해, 메글루민을 사용하면, 고온 보관 안정성이 매우 향상된다. 본 발명자는, 이러한 메글루민의 성질을 발견하고, 후속 연구를 거듭하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 있어서, 용해제로서 메글루민을 선택한 이유에 대한 보다 구체적인 이유는, 후술할 실시예, 및 실험예를 참조하여 이해할 수 있을 것이다.

상기 조성물의 pH는 9 내지 12 범위 이내인 것이 바람직하다. 마보플록사신은 산성 범위에서도 녹을 수 있지만, 본 발명에 있어서는, 종래의 산성 범위 제제(예: 마보실(Marbocyl)^TM 등)에 대해 불내성(intolerance)을 갖는 동물에도 적용할 수 있도록 적용 범위를 확대하기 위해, 특별히 염기성 범위로만 제한한다. 또한, 염기성 범위일지라도, pH 9 미만에서는 마보플록사신의 용해도가 낮아 침전물이 생길 우려가 있고, pH 12 초과에서는, 강한 염기성으로 인해, 국소 내성 측면이 좋지 않을 수 있어 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는, pH 9 내지 10 범위 이내의 것이다.

상기 마보플록사신은, 전체 조성물 대비, 1 내지 30중량% 범위 이내로 포함될 수 있지만, 5 내지 30중량% 범위로 포함되는 것이 바람직하고, 10 내지 30중량% 범위로 포함되는 것이 더 바람직하다. 1중량% 미만의 저농도의 경우, 투여 횟수 및 부피가 늘어나는 불편이 있고, 30중량% 초과의 고농도의 경우, 마보플록사신의 용해도를 맞추기 어려워 침전물이 생길 우려가 있어 바람직하지 않다.

상기 용해제는, 전체 조성물 대비, 3 내지 60중량% 범위 이내로 포함되는 것이 바람직하다. 3중량% 미만의 경우, 마보플록사신을 균일하게 녹이기에 충분한 양이 아닐 수 있고, 60중량% 초과하는 경우, 지나치게 pH가 상승되어 국소 내성 측면이 좋지 않을 수 있다.

특히, 마보플록사신 용해도 및 제제 pH 측면에서, 상기 마보플록사신 및 상기 용해제는, 마보플록사신 : 용해제 = 1: 0.9 ~ 4 몰비 범위 이내의 비율하는 것이 바람직하다.

한편, 본 발명에 있어서, 상기 조성물에 용해보조제로서 디메틸설폭시드(Dimethyl Sulfoxide)를 더 포함하는 것이 바람직하다. 수산화나트륨이나 수산화칼륨에 비해 다소 약한 염기성을 가진 메글루민으로 마보플록사신을 녹이기 때문에, 용해도 측면에서 용해보조제가 첨가되는 것이, 불용성미립자를 형성 방지 및 고온 변색 방지 측면에서, 보다 유리하다.

상기 용해보조제는, 전체 조성물 대비, 0.2 내지 20중량% 범위 이내로 포함되는 것이 바람직하다. 0.2중량% 미만에서는, 불용성미립자를 형성 방지효과 및 고온 변색 방지 효과가 미미할 수 있고, 20중량% 초과하면, 고온 변색 방지 효과가 오히려 저하될 수 있다. 이에 대한 보다 상세한 설명은, 후술할 실시예를 통해 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물의 제형은, 주사제가 바람직하지만, 특별히 제한되지 않으며, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 유제, 현탁제, 액상 또는 주사제인 것일 수 있다.

이하, 본 발명에 대해 실시예를 들어 보다 상세히 설명한다. 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.

실시예

주사용수(증류수)에 용해보조제인 디메틸설폭시드, 항산화제인 아황산수소나트륨, 무통화제인 n-부탄올, 보존제인 벤질알코올을 순차적으로 넣어 혼합한 후, 용해제인 메글루민을 넣어, pH를 약 9.5±1.0 범위 이내로 맞추었다.

상기 용액에 주성분인 마보플록사신을 넣고 혼합한 후, 액상 조성물이 총 100㎖가 되도록 용제인 주사용수(증류수)를 보충하여, 최종적으로 pH를 약 9.5±0.5 범위 이내로 맞춘 액상 조성물을 제조하였다.

상기와 같은 공정을 순차적으로 시행하여 주사용으로 사용할 수 있는 액상 조성물을 제조하되, 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3의 각 성분 함량은 하기 표 1과 같이 하였다.

실험예 - 안정성 실험

상기에서 제조된 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3에 대해서, pH 프로파일, 성상, 투과도, 및 함량 변동 여부를 측정하여 안정성 실험을 시행하였다.

시험별 환경조건은 하기와 같이 하였다.

- 가속시험 : 40℃, 75%RH, 주사제용 유리용기 포장(Type 2, USP grade)

- 장기보관시험 : 25℃, 60%RH, 주사제용 유리용기 포장(Type 2, USP grade)

- 가혹시험 : 100℃, 1~2시간 가열

1. pH 프로파일( pH profile)

실시예 1, 및 비교예 1 내지 3에 대하여, 동물용의약품공정서(국립수의과학검역원 著) 일반시험법 중 pH 측정법에 따라 pH를 측정하였고, 결과는 도 1, 및 도 2와 같았다. 도 1은 가속시험, 도 2는 장기보관시험 환경조건에 따른 것이다.

도 1, 및 도 2에서 확인할 수 있듯이, 6주 동안 안정성 시험 개별 조건에서 pH 프로파일을 작성한 결과 시험약의 pH 는 평균 9.63으로 동물용의약품 적합 기준 범위인 8.5~10.5 이내에서 유지되었다. 즉 열적 용인이 pH 변화에 미치는 영향은 미미한 것으로 평가된다.

2. 성상

(1) 실시예 1, 및 비교예 내지 3의 비교

실시예 1, 및 비교예 1 내지 3에 대하여, 약 2개월 이상 동안, 가속 시험, 장기보관시험, 및 가혹시험 조건 하에서, 성상 변화를, 육안으로 관찰하였다. 결과는, 도 3 내지 도 12와 같았다. 도 3은 내지 도 6은 장기보관시험 조건, 도 7 내지 도 10은 가속시험 환경조건에 따른 것으로서, 도 3 및 도 7은 실시예 1, 도 4 및 도 8는 비교예 3, 도 5 및 도 9는 비교예 1, 도 6 및 도 10은 비교예 2에 대한 것이다.

한편, 도 11은, 가속시험 조건에서 실시예 1과 비교예 1의 성상을 비교한 것이다(1일 및 13일 경과 시에는 실시예 1(佐), 비교예 1(右), 29일 경과 시에는, 비교예 1(佐), 실시예 1(右)이다).

도 3 내지 도 6에서 확인할 수 있듯이, 장기보관시험 조건 하에서, 실시예 1과 비교예 3의 성상 안정성이 우수하였다.

또한, 도 7 내지 도 11에서 확인할 수 있듯이, 가속시험 조건 하에서, 같은 염기성인 실시예 1 및 비교예 1의 변색 패턴은 유사하나, 비교예 1에 비해 실시예 1이 변색 정도가 양호하였으며, 비교예 2의 경우, 짙은 보라색으로 변색되어 성상안정성이 가장 좋지 않았다.

도 12는 가혹시험 조건 하에서, 실시예 1과 비교예 1의 성상을 비교한 것이다(① 실시예 1의 가열 전 성상, ② 실시예 1의 1시간 가열 후 성상, ③ 실시예 1의 2시간 가열 후 성상, ④ 비교예 1의 1시간 30분 가열 후 성상).

도 12에서 확인할 수 있듯이, 변색정도는 ④, ③, ②, ①의 순으로 심하였는 바, 실시예 1이 비교예 1에 비해 고온에서 안정성이 우수하였다.

(2) 실시예 1 내지 3의 비교

실시예 1 내지 3에 대하여, 가혹시험 조건 하에서, 성상 변화를 관찰하였고, 결과는 도 29와 같았다(도 29의 원속의 숫자 %는, 디메틸설폭시드의 농도를 나타낸 것으로서, 1%는 실시예 3, 5%는 실시예 1, 10%는 실시예 4를 나타낸다).

도 29에서 확인할 수 있듯이, 디메틸설폭시드를 1중량% 포함하는 실시예 3이나 5중량% 포함하는 실시예 1이, 디메틸설폭시드를 10중량% 포함하는 실시예 4에 비해 고온에서 변색 정도가 양호하여, 보다 높은 성상 안정성을 나타내었다.

3. 투과율( Transmission , %T)

실시예 1, 및 비교예 1 내지 3에 대하여, 분광광도계(UV-1200, Labentech)를 사용하여, 투과율을 측정하였다. 결과는 도 13 내지 도 20과 같았다. 도 13은 내지 도 16은 장기보관시험 조건, 도 17 내지 도 20은 가속시험 환경조건에 따른 것으로서, 도 13 및 도 17은 실시예 1, 도 14 및 도 18는 비교예 3, 도 15 및 도 19는 비교예 1, 도 16 및 도 20은 비교예 2에 대한 것이다.

도 13 내지 도 16에서 확인할 수 있듯이, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 3, 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 순으로 투과율이 높았는 바, 염기성 제제 중에서는 실시예 1이 변색이 지연되고 성상 안정성이 우수하였다. 한편, 비교예 2는, 보라색으로 변색되면서, 실시예 1이나 비교예 1과는 변색 패턴이 상이하게 진행되었다.

또한, 도 17 내지 도 20에서 확인할 수 있듯이, 가속시험 조건 하에서, 실시예 1과 비교예 3이 높은 투과율을 보였고, 염기성 제품 가운데에서는 실시예 1이 가장 높은 투과율은 나타내었다.

4. 흡광도

실시예 1, 및 비교예 1 내지 3에 대하여, 분광광도계(UV-1200, Labentech)를 사용하여, 흡광도를 측정하였다. 결과는 도 13 내지 도 20과 같았다. 도 21은 내지 도 24은 장기보관시험 조건, 도 25 내지 도 28은 가속시험 환경조건에 따른 것으로서, 도 21 및 도 25은 실시예 1, 도 22 및 도 26는 비교예 3, 도 23 및 도 27는 비교예 1, 도 24 및 도 28은 비교예 2에 대한 것이다.

도 21 내지 도 24에서 확인할 수 있듯이, 장기보관시험 조건 하에서, 비교예 1의 발색단 파장 이동폭이 다른 제품에 비해 가장 컸다.

또한, 도 25 내지 도 28에서 확인할 수 있듯이, 가속시험 조건 하에서, 산성인 비교예 3이 일정한 흡광도 패턴을 보여 변색 정도가 양호하였고, 염기성인 실시예 1, 및 비교예 1 내지 2의 경우, 발색단이 장파장쪽으로 이동하는 Bathochromic shift 패턴을 나타내었다. 발색단 파장 변화를 통해 마보플록사신은 염기성 범위보다 산성 범위에서 고온에서 경시변화가 적음 알 수 있었다.

나아가, 발색단 파장 분석을 통해 염기성 제품 중에서는, 실시예 1이 비교예 1이나 비교예 2에 비해 성상이 안정적인 상태를 유지하고 있음을 확인하였다.

5. 불용성미립자시험

실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3에 대하여, 동물용의약품공정서(국립수의과학검역원 著) 일반시험법 중 불용성미립자시험법에 따라, 불용성미립자 여부를 확인하였다. 이 시험법에 따라 시험할 때 표시량 100㎖ 이상의 주사제에서는, ㎖ 당 10㎛ 이상의 입자가 25개 이하, 25㎛ 이상이 3개 이하이어야 한다.

시험결과, 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3은 모두 불용성미립자시험 기준에 적합하였다.

다만, 실시예 2의 경우, 약 12~15㎛ 범위 내의 마보플록사신 입자가 약 4~5개 정도 검출되었는데, 이러한 결과로 미루어보면, 수산화나트륨이나 수산화칼륨에 비해 다소 약한 염기성을 가진 메글루민으로 마보플록사신을 녹였을 경우, 용해도 측면에서 용해보조제가 첨가되는 것이 바람직할 것으로 판단된다.

Claims (8)

1. 마보플록사신, 및 용해제를 포함하고,
   상기 용해제는, 메글루민인 것이고,
   조성물의 pH는 9 내지 12 범위 이내인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
2. 삭제
3. 청구항 1에 있어서, 상기 마보플록사신은, 전체 조성물 대비, 1중량% 내지 30중량% 범위 이내로 포함되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 용해제는, 전체 조성물 대비, 3중량% 내지 60중량% 범위 이내로 포함되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 청구항 1에 있어서, 마보플록사신 : 용해제 = 1: 0.9 ~ 4 몰비 범위 이내인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 청구항 1에 있어서, 용해보조제로서 디메틸 설폭사이드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 용해보조제는, 전체 조성물 대비, 0.2중량% 내지 20중량% 범위 이내로 포함되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 청구항 1, 3 내지 7 중 어느 한 청구항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 제형이 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 유제, 현탁제, 액상 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

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