CZ300822B6

CZ300822B6 - Kapalné polymerní prostredky s rízeným uvolnováním eprinomectinu

Info

Publication number: CZ300822B6
Application number: CZ20003420A
Authority: CZ
Inventors: T. Chern@Rey; R. Zingerman@Joel
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2009-08-19
Also published as: CA2324265C; ES2222694T3; BRPI9908893B8; DE69918275T2; NO20004616L; NO329589B1; IL137982A0; TR200002685T2; CY1111669T1; CN1293553A; AU745841B2; EP1063942B1; CZ20003420A3; NO20004616D0; HK1031990A1; HK1036579A1; EP1063942A1; EP1484033A1; ATE269676T1; SK286612B6

Abstract

Kapalný polymerní prostredek s rízeným uvolnováním eprinomectinu, známé antiparazitické látky, který obsahuje a) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostredku, b) 1 až 10 g kopolymeru laktidu a glykolidu na 100 ml prostredku, pricemž hmotnostní pomer kopolymeru laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a pomer laktidu ke glykolidu v kopolymeru je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a c) alespon jedno lipofilní rozpouštedlo nebo smes hydrofilních a lipofilních rozpouštedel, kde objemový pomer hydrofilního k lipofilnímu rozpouštedlu je 80 : 20 až 5 : 95.

Description

Kapalné polymerní prostředky s řízeným uvolňováním eprínomectinu

Oblast techniky

Vynález se týká kapalných polymemích prostředků s řízeným uvolňováním eprínomectinu, který je známou látkou ze skupiny evermectinu proti prasatům, například proti ektoparasitům, jako blechám nebo proti endoparasitům, jako nematodům.

Dosavadní stav techniky io

Biologicky degradovatelné polymery již byly použity v parenterálních prostředcích s řízeným uvolňováním biologicky účinných látek. Polymer byl například zpracován na mikrokuličky, které je možno vstřikovat pomocí injekční stříkačky a v nichž je účinná látka uzavřena. Tento přístup se neosvědčil vzhledem k obtížím při výrobě sterilních a reprodukovatelných produktů a vyso15 kým výrobním nákladům. Další možností je rozpouštět biologicky degradovatelný polymer a účinnou látku v biologicky kompatibilním, s vodou mísitelném rozpouštědle a připravit tak kapalný prostředek. Pokud je kapalný prostředek vstříknut do těla, rozpouštědlo je rozptýleno do okolního vodného prostředí a polymer vytváří pevné zásobní ložisko, z nějž je účinná látka uvolňována.

Dokument EP 537 559 se týká polymemích prostředků, obsahujících thermoplastický polymer, činidlo, modifikující rychlost, ve vodě rozpustnou účinnou látku a s vodou mísitelné organické rozpouštědlo. Při vystavení působení vodného prostředí (například tělesných tekutin) je tekutý prostředek schopný vytvářet biologicky degradovatelnou mikroporézní pevnou polymerní matrici k řízenému uvolňování ve vodě rozpustných nebo dispergovatelných biologicky účinných látek po dobu delší než Čtyři týdny. Thermoplastickým polymerem může být například polylaktid, polyglykolid, polvkaprolakton nebo jejich kopolymery, koncentrace thermoplastického polymeru je vysoká (45 až 50 %). Činidlem, modifikujícím rychlost, může být například glyceroltriacetát (triacetin). Příkladem je doložen pouze ethylheptanoát při množství nejvýš 15 %.

Pokud jde o patentovou literaturu, je možno odkázat na následující dokumenty:

Patent US Vynálezce

4	150	108	Graham
4	329	332	Couvreur a další
4	331	652	Ludwig a další
4	333	919	Kleber a další
4	389	330	Tice a další
4	489	055	Couvreur a další
4	526	938	Churchill a další
4	530	840	Tice a další
4	542	025	Tice a další
4	563	489	Uriat
4	675	189	Kent a další
4	677	191	Tanaka a další
4	683	283	Tanaka a další
4	758	435	Schaaf

CZ 300822 Bó

4	857	335	Bohm
4	931	287	Bae a další
5	178	872	Ohtsubo a další
5	252	701	Jarret a další
5	272	820	Chang
5	478	564	Wantier a další
5	540	912	Roorda a další
5	447	725	Damani a další
5	599	852	Scopelianos a další
5	607	686	Totakura a další
5	609	886	Wantier a další
5	631	015	Bezwada a další
5	654	010	Herbert a další
5	700	485	Johnson a další
5	702	717	Berde a další
5	711	968	Tracy a další
5	733	566	Lewis
4	938	763	Dunn a další
5	077	049	Dunn a další
5	278	201	Dunn a další
5	278	202	Dunn a další
5	288	496	Lewis
5	324	519	Dunn a další
5	324	520	Dunn a další
5	340	849	Dunn a další
5	368	859	Dunn a další
5	401	507	Lewis
5	419	910	Lewis
5	427	796	Lewis
5	487	897	Polson a další
5	599	552	Dunn a další
5	632	727	Tipton a další
5	643	595	Lewis
5	660	849	Polson a další
5	686	092	Lewis a další
5	702	716	Dunn a další
5	707	647	Dunn a další

717	030	Dunn a další
72S	491	Tipton a další
733	950	Dunn a další
736	152	Dunn a další
744	153	Yewey a další
795	563	Yewey a další
780	044	Yewey a další

Tyto dokumenty popisují prostředky, které tvoří pevnou, želatinovitou nebo koagulovanou hmotu. Stejně jako v EP 537 559 je v těchto dokumentech uvažováno použití značného množství polymeru.

Zmínit je nutno také publikaci Snah a další, J. Controlled Release, 1883, 27:139-147, týkající se prostředků s prodlouženým uvolňováním biologicky účinných látek a obsahujících různé koncentrace kopolymerů kyseliny mléčné a glykolové (PLGA), rozpustných v nosičích jako je triacetin. Dále je nutno uvést publikaci Lambert a Peck, J. Controlled Release, 1995, 33:189-195, jde o io studii, týkající se uvolňování proteinu z 20% roztoku PLGA v N-methyflpyrrolidonu působením kapalného prostředí. Publikace Shivley a další, J. Controlled Release, 1995 33:237-243 je studie parametrů rozpustnosti kopolymeru laktidu a glykolidu v různých rozpouštědlech a studie uvolňování naltrexonu in vivo ze dvou injekčních dávek (5% naltrexon buď v 57% PLGA a 48%

N-methylpyrrolidonu, nebo v 35% PLGA a 60% N-methylpyrrolidonu.

Je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další prostředky s prodlouženým uvolňováním a polymemí prostředky, které mohou vytvářet filmem obalené nebo zapouzdřené kapaliny.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že polymemí prostředek, obsahující podstatně větší množství s vodou nemísitelného nebo lipofilního rozpouštědla a podstatně méně polymeru, než se uvádí v literatuře může sloužit spíše jako filmem obalená zapouzdřená kapalina než jako pevná želati25 novitá nebo koagulující hmota. Použití určitého množství lipofilního rozpouštědla spolu s nízkým množstvím polymeru v kapalných polymemích prostředcích dosud v oboru nebylo navrhováno.

Podstatu vynálezu tvoří kapalný polymemí prostředek s řízeným uvolňováním eprinomectinu, který obsahuje

a) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,

b) 1 až 10 g kopolymeru laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, přičemž hmotnostní poměr kopolymeru laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměř laktidu ke glykolidu v kopolymeru je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a

c) alespoň jedno lipofilní rozpouštědlo neb směs hydrofilních a lipofilních rozpouštědel, kde 35 objemový poměr hydrofilního k lipofilnímu rozpouštědlu je 80 : 20 až 5 :95.

Výhodným lipofilním rozpouštědlem je zejména triacetin, z hydrofilních rozpouštědel je možno uvést zvláště N-methylpyrrolidon. Prostředek je určen pro podání u savců, zejména u skotu, ovčí a také u psů.

Sloučeniny ze skupiny avermectinu jsou silná anthelmintika a antiparasitické látky proti rozsáhlé škále vnitřních i vnějších parasitů. Jde buď o přírodní produkty, nebo semisynthetické deriváty. Sloučeniny obsahují 16-členný makrocyklický laktonový kruh a jsou popsány v dokumentech

-3CZ 300822 B6

US 4 310 519 (Albers-Schonberg a další) a US 4 199 569 (Chalaba a další). Hlavní diskusi o těchto látkách, zahrnující údaje o jejich použití u lidí i u zvířat je možno nalézt v publikaci „Ivermectin and Abamectin“, W.C. Campbell, ed. Springer Verlag, New York (1989).

Eprinomectin je látka ze skupiny avermectinu, která je účinnou složkou prostředku 1VOMEC EPRINEX Pour-on pro použití u skotu, chemicky jde o 4-epiacetylamino-4-deoxyavermectin Β1. Při použití prostředku bylo možno pozorovat dobré účinky proti parasitům v dávce 500 pg/kg v případě endo- i ektoparasitů. Prostředek podle vynálezu vytváří podkožní matrici, která se pomalu rozkládá a zajistí tak pomalé uvolňování účinné látky do krevního oběhu až na celou letní ío sezónu.

Rozpouštědla pro použití v prostředcích podle vynálezu mohou být hydrofobní a s vodou mísitelná rozpouštědla, vhodná pro biologické, fysiologické, lékařské a veterinární účely, tak jak jsou uvedena v citované literatuře.

Hydrofilní rozpouštědla je možno volit ze skupiny propylenglykol, PEG, polyglykoly, jako polyethylenglykol 200, polyethylenglykol 300 a polyethylenglykol 400, diethylenglykolether (transcutol), isopropylidenglycerol (Solketal), dímethylisosorbit (Arlasolve DMI), propylenkarbonát, glycerol, glykofural, dále může jít o pyrrolidony, jako je N-methylpyrrolidon a 2-pyrrolidon, isopropylidenglycerol, dipropylenglykoímethylether a jejich směsi. Další rozpouštědla, která mohou být užita, jsou hydrofilní rozpouštědla ze skupiny C2-C6-alkanoly (ethanol, propanol, butanol), aceton, alkylestery jako methylacetát, ethylacetát, ethyllaktát, alkylketony jako methylhylketon, dialkylamidy jako dimethylformamis, dimethylsulfoxid, dimethylsulfon, tetrahydrofuran, cyklické alkylamidy jako kaprolaktam, decylmethylsulfoxid, kyselina olejová, propylenkarbonát, aromatické amidy jako N,N-diethyl-m-toluamid a l-dodecylazacyklohepta-2-on.

Hydrofilní rozpouštědlo může být směsí rozpouštědel.

Lipofilní nebo s vodou nemísitelná nebo hydrofobní rozpouštědla lze volit z triethylcitrátu, Miglyotu 812, Miglyolu 840, Crodamelu GTCC, triacetinu nebo benzylbenzoátu. Dále je možno použít například rychlost modifikující činidla nebo změkčovadla jako jsou mastné kyseliny, triglyceridy, tríestery glycerolu, oleje, jako ricinový olej, sojový olej nebo jiné rostlinné oleje nebo jejich deriváty, jako jsou epoxidované nebo hydrogenované rostlinné oleje, například epoxidovaný sojový olej nebo hydrogenovaný ricinový olej, steroly, vyšší alkanoly (například C6 nebo vyšší), glycerol a podobně.

Dalšími použitelnými rozpouštědly jsou glykolethery, jako propylenglykolmonomethylether, dipropylenglykolmonomethylether, a diethylenglykolethylether, diethyienglykolethyletheracetát, dipropylenglykoímethylether (Dowanol DPM), dipropylenglykolmethyletheracetát, glycerolformal, glykofurol, isopropylmyristát, Ν,Ν-dimethylacetamid, PEG 300, propylenglykol a polární aprotická rozpouštědla, jako je DMSO.

V některých provedeních může být méně než 10 % polymeru a 1 až 10 % účinné látky, například může být poměr množství polymeru a účinné látky přibližně 1:1.

Po implantaci, například po injekci vytváří kapalný prostředek podle vynálezu útvar, který se při pozorování jeví jako polotuhý s povlakem z polymeru. Zásobní ložisko však není nezbytně tuhé nebo polotuhé, jde spíše o filmem obalenou nebo zapouzdřenou kapalinu. V průběhu Času ztrácí ložisko svoje nosné rozpouštědlo (nebo rozpouštědla) a dochází k degradaci polymeru.

V průběhu času dochází k difusi filmem (který má typicky bělavou barvu), zásobní ložisko však patrně neobsahuje žádné póry a nevytváří in sítu žádné tuhé, koagulované nebo želatinovité hmoty. Tento předpoklad je založen na skutečnosti, že množství polymeru v prostředku podle vynálezu je podstatně nižší než jakého se užívá ve známém stavu techniky. Množství s vodou nemísitelného nebo lipofilního rozpouštědla v tomto prostředku je naopak podstatně vyšší než množství obdobného rozpouštědla podle známého stavu, takže jádro ložiska zůstává kapalné.

Cl 300822 B6

V průběhu difuse účinné látky filmem (který je velmi tenký a ve výhodných provedeních bělavý) dochází k biologické degradaci polymeru. Prostředek podle vynálezu je velmi vhodný pro podávání lipofílních (hydrofobních účinných látek.

Pokud jde o množství prostředku, které bude v průběhu léčení aplikováno, závisí toto množství vždy na rozhodnutí ošetřujícího lékaře nebo veterinárního lékaře. Běžná koncentrace účinné látky se pohybuje v rozmezí 0,01 mg až 400 mg na 1 g prostředku, je však možno užít i nižší nebo vyšší množství podle potřeby.

ío Dále budou vysvětleny některé pojmy, které jsou v průběhu přihlášky vynálezu běžně používány.

Pojem „polymer“ zahrnuje také kopoiymery, které vznikají polymerací dvou monomerů nebo i tří a většího počtu monomerů.

Kopolymerem laktidu a glykolidu se rozumí kopolymer kyseliny mléčné a glykolové, kde poměr laktidu ke glykolidu je obvykle 75 : 25 až 65 : 35. Kyselina mléčná může být kyselina 1-, d- nebo dl-mléčná. Kopolymerem může být určitý kopolymer nebo směs kopolymerů.

Hydrofilní rozpouštědlo je s vodou mísitelné rozpouštědlo, které s výhodou při míšení s vodou v poměru I : 9 až 9 : 1 vytváří roztok s jedinou fází. Příkladem hydrofilních rozpouštědel, vhodných pro použití pro účely vynálezu jsou například glycerolformal, glykofural, N-methylpyrrolidon, 2-pyrrolidon, isopropylidenglycerol, di(propylenglykol)methylether a jejich směsi.

Lipofilní rozpouštědlo je s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jehož rozpustnost ve vodě při teplotě místnosti je s výhodou nižší než 10 %. Příkladem lipofílních rozpouštědel, vhodných pro použití pro účely vynálezu mohou být triacetin, benzylbenzoát a jejich směsi.

Tekutý prostředek podle vynálezu je vhodný pro přípravu léčiv s prodlouženým uvolňováním účinné látky po vstříknutí bez velmi rychlého počátečního uvolnění účinné látky, které je typické pro známé kapalné injekční prostředky. Předpokládá se, že po vstříknutí kapalného prostředku podle vynálezu se vytvoří zásobní ložisko s polymerem, obklopujícím kapalné jádro (které může být také polotuhé), přičemž hydrofilní rozpouštědla difundují směrem ven ze zásobního ložiska spolu s rozpuštěnou účinnou látkou. Propustnost obalu a rychlost počátečního uvolňování léčiva tímto obalem závisí na poměru lipofílních a hydrofilních rozpouštědel v kapalném prostředí a na koncentraci účinné látky. Zásobní ložisko po čase ztrácí své kapalné prostředí a degradace polymeru se pak stává významným mechanismem pro uvolnění účinné látky. Vhodné složení kapalné směsi tak umožňuje překrývání uvolnění léčiva průnikem a degradací polymeru a má za následek vyrovnaný a prodloužený profil uvolňování léčiva v průběhu dlouhého časového období. K biologické degradaci zásobního ložiska tak dochází bez nezbytné tvorby pevného ložiska podle známého stavu.

Přítomnost lipofilního rozpouštědla v kapalném prostředku podle vynálezu snižuje počáteční uvolňování účinné látky a eliminuje tak zvýšené počáteční uvolňování, typické pro známé kapalné prostředky, obsahující velký podíl hydrofilního prostředí. Přítomnost hydrofilního rozpouš45 tědla usnadňuje tvorbu polymemího obalu a brání vysrážení účinné látky, takže je možno použít vyšší koncentraci účinné látky než v případě pouze lipofilního prostředí. Výhodný objemový poměr hydrofilního a lipofilního rozpouštědla v prostředku podle vynálezu je v rozmezí 80 : 20 až 5 :95.

Další faktory, které mohou mít vliv na vlastnosti kapalného prostředku podle vynálezu jsou například 1) koncentrace polymeru, například PLGA, 2) relativní podíl eprinomectinu a polymeru 3) poměr komonomerů, to znamená laktidu a glykolidu v polymeru a 4) molekulová hmotnost polymeru. Vliv faktorů 3) a 4) je v oboru známý.

- 5 CZ 300822 B6

Kapalný prostředek podle vynálezu obsahuje nejvýš 10% polymeru, výhodně méně než 10% k zachování relativně konstantní rychlosti uvolňování účinné látky se současným zajištěním dlouhodobého uvolňování (více než 3 měsíce). Koncentrace polymeruje tedy v ostrém kontrastu ke známým prostředkům s vysokým podílem polymeru, například PLGA. Koncentrace eprino5 mectinu v kapalném prostředku může být 1 až 10 %. Relativní podíl polymeru PLGA k účinné látce je přibližně 1:1. V popsaném rozmezí snižují vyšší koncentrace polymeru lychlost uvolňování účinné látky stejně jako zvýšení poměru polymer: účinná látka.

Kapalný prostředek je možno připravit rozpuštěním všech pevných složek za běžných podmínek. io Prostředek podle vynálezu může obsahovat navíc běžné inertní látky, užívané v parenterálních prostředcích, například antimikrobiální látky, antioxidační látky a podobně,

Kapalné prostředky podle vynálezu je možno podávat nitrosvalově nebo podkožně teplokrevným živočichům, jako jsou člověk, skot, ovce, vepří, psi, koně, kočky, zejména pak savců, jako člověku, hospodářským zvířatům a domácím zvířatům.

Vynález bude podrobněji osvětlen v souvislosti s přiloženými výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 jsou znázorněny plasmatické koncentrace 6-amino-3-kyano-(2,6-dichlor-^4-pentafluorfenylsíra)-4-(trifluonnethylthio)pyrazolů u psů, léčených prostředkem z příkladu 1.

Na obr. 2 jsou znázorněny plasmatické koncentrace ivermectinu u skotu, léčeného třemi prostředky s obsahem ivermectinu podle příkladu 2.

Na obr. 3 jsou znázorněny plasmatické koncentrace eprinomectinu u vepřů, léčených prostředky s obsahem eprinomectinu z příkladu 3.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklad provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava prostředku s obsahem 6-ammo-3-kyano-(2,6-dichlor-4-pentafluorfenylsíra)-4-(trifluormethylthiojpyrazolu s dlouhodobým účinkem

0,25 g kopolymeru DL-laktidu a glykolidu 75/25 v triacetinu za vzniku 2,5 ml roztoku. Oba roztoky PLGA byly důkladně promíchány a vlity do baňky, obsahující 0,50 g účinné látky. Obsah baňky byl míchán až do rozpuštění účinné látky a výsledný roztok byl sterilizován filtrací do lahvičky a neprodyšně uzavřen.

Příklad 2

Příprava injekčního prostředku s obsahem ivermectinu s dlouhodobým účinkem.

Byl opakován základní postup z příkladu 1 za získání následujících prostředků s obsahem ivermectinu:

č.	Obsah účinné látky g/100 ml	Obsah PLGA g/100 ml	Poměr rozpouštědla TA/GF*	Polymer
1	10	10	20/80	75/25
2	10	10	35/65	75/25
3	10	6,7	50/50	75/25
4	10	5	50/50	75/25
5	10	5	50/50	50/50

* TA = triacetin, GF = glycerolforma1

K ilustraci, o kolik více rozpouštědla je použito v prostředcích podle vynálezu ve srovnání se známými prostředky uvádíme následující skutečnosti: V tabulce v prostředku 1 je použit triacetin jako lipofilní rozpouštědlo v množství 16,45 % hmotnostních. V prostředku 2 je přítomno lipofilní rozpouštědlo triacetin v množství 29 % hmotnostních. V prostředku 3 je přítomen triacetin v množství 42 % hmotnostních a v prostředku 4 je triacetin přítomen v množství přibližně 43 % hmotnostních.

Příklad 3

Příprava prostředku s obsahem eprinomectinu s dlouhodobým účinkem ts Byl opakován obecný postup z příkladu 1 při použití eprinomectinu jako účinné látky, čímž byly připraveny následující prostředky:

Č.	Obsah účinné	Obsah PLGA	Poměr	Polymer
	látky		rozpouštědla
	g/100 ml	g/100 ml	TA/GF
1	10	10	50/50	75/25
2	5	5	50/50	65/35

K ilustraci, o kolík více rozpouštědla je v těchto prostředcích použito ve srovnání se známými prostředky uvádíme následující skutečnosti: V prostředku 1 je přibližně 45 % hmotnostních triacetinu, přičemž lipofilní rozpouštědlo může tvořit až 100 % objemových přítomných rozpouštědel, jak již bylo svrchu uvedeno.

Příklad 4

Působení injekčního prostředku s obsahem 6-amino-3-kyano-(2,6-dichlor--4-pentafluorfenyl síra>-4-(trifluormethylthio)-pyrazolu s dlouhodobým účinkem . 7 CZ 300822 Bó

Třem malým honícím psům byla podána jednorázová podkožní dávka lOmg/kg prostředku z příkladu 1. Psi byli chováni na lačno nejméně 6 hodin před a 6 hodin po aplikaci prostředku. První den (den 0 = den podání prostředku) byla zvířata zamořena přibližně 100 blechami. Zvířata pak byla vyčesávána a blechy byly počítány přibližně 48 hodin po zamoření. Pak byla zvířata zamořena ve dnech 12 a 26 a po 48 hodinách opět vyčesávána a blechy byly počítány. Pak bylo zamoření a počítání blech opakováno přibližně jednou za měsíc.

Vzorky krve byly odebrány ve dnech 0, a to 1, 2 a 3 a 6 hodin po podání prostředku, 24 hodin po podání prostředku a v případě zvracení. Mimoto byly vzorky odebrány vždy při počítání blech, ío Zvířata byla sledována na zvracení každou hodinu v průběhu 6 hodin po podání prostředku. Byla prokázána téměř 100% účinnost po dobu 12 městců bez objevení se zvracení u pokusných zvířat.

Plasmatické koncentrace účinné látky pro jednotlivé psy jsou znázorněny na obr. 1.

Příklad 5

Plasmatické koncentrace ivermectinu u skotu po podání prostředků s dlouhodobým účinkem

Plasmatické koncentrace ivermectinu byly zjištěny u zdravého skotu, jemuž byl podán prostředek 1, 2 a 3 z příkladu 2 s obsahem ivermectinu. Každý prostředek byl podán jako jediná podkožní injekční dávka 1 mg/kg pěti kusům skotu s hmotností 125 až 250 kg. Každému zvířeti bylo odebráno 10 ml heparinizovaného krevního vzorku denně první až sedmý den, desátý až čtrnáctý den a pak týdně po dobu 15 týdnů. Plasmatické koncentrace (průměr od pěti zvířat) jsou znázorněny na obr. 2.

Příklad 6

Plasmatické koncentrace eprinomectinu po podání prostředku s dlouhodobým účinkem

Plasmatické koncentrace eprinomectinu byly sledovány u vepřů, jimž byl podáván prostředek 2 z příkladu 3 s obsahem této látky. Třem vepřům (infikovaným 2000 infekčními vajíčky Trichuris suis ve dni -50 a perorálně 15 000 infekčními larvami Oesophagostomum sp. ve dni 0) byl podkožně podán prostředek 2 z příkladu 3 v dávce 3,5 mg/kg. Každému zvířeti byl odebrán vzorek 10 ml krve 3. a 7. dne a pak týdně. Průběh plasmatické koncentrace je znázorněn na obr. 3 (s alternativním prostředkem účinná látka/PLGA ve 100 g glycerolformalu).

Vynález byl podrobně popsán v souvislosti s výhodnými provedeními vynálezu. Bylo by však možno uskutečnit řadu modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být na popsaná provedení omezen.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kapalný polymerni prostředek sřízeným uvolňováním eprinomectinu, vyznačující setím, že obsahuje

a) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,

b) 1 až 10 g kopolymeru laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, přičemž hmotnostní poměr 50 kopolymeru laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměr laktidu ke glykolidu v kopolymeru je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a

c) alespoň jedno lipofilní rozpouštědlo nebo směs hydrofílních a lipofilnich rozpouštědel, kde objemový poměr hydrofilního k lipofiinímu rozpouštědlu je 80 : 20 až 5 : 95.

o
2. Kapalný póly měrní prostředek podle nároku 1. vyznačující se tím, že jako lipofilní rozpouštědlo obsahuje triacetin.
3. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hydrofilní rozpouštědlo obsahuje N-methylpyrrolidon.
4. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako hydrofilní rozpouštědlo obsahuje N-methylpyrrolidon.

ío
5. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje

a) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,

b) 1 až 10 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, přičemž hmotnostní poměr kopolymerů laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměr laktidu ke glykolidu v kopolymerů je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a

15 c) triacetin.
6. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,

b) 1 až 10 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, kde hmotnostní poměr 20 kopolymerů laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměr laktidu ke glykolidu v kopolymerů je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a

c) N-methylpyrrolidon a triacetin, kde objemový poměr N-methylpyrrolidonu ktriacetinu je v rozmezí 80 : 20 až 5 : 95.

25
7. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že složka a) je tvořena 5 g eprinomectinu na 100 ml prostředku.
8. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že složka a) je tvořena 5 g eprinomectinu na 100 ml prostředku.
9. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že poměr laktidu ke glykolidu v kopolymerů laktidu a glykolidu je 75 : 25.
10. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že poměr 35 laktidu ke glykolidu v kopolymerů laktidu a glykolidu je 75 : 25.
11. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že složka b) je tvořena 5 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 g prostředku.

40
12. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že složka

b) je tvořena 5 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku.
13. Použití kapalného polymemího prostředku podle nároků 1 až 12 pro výrobu léku pro řízené podávání eprinomectinu u savců.
14. Použití podle nároku 13, při němž prostředek je určen pro podání skotu.
15. Použití podle nároku 13, při němž prostředek je určen pro podání ovcím.

50 16. Použití podle nároku 13, při němž prostředek je určen pro podání psům.