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KR101021430B1 - 미분화된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 - Google Patents

미분화된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 Download PDF

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KR101021430B1
KR101021430B1 KR1020047014831A KR20047014831A KR101021430B1 KR 101021430 B1 KR101021430 B1 KR 101021430B1 KR 1020047014831 A KR1020047014831 A KR 1020047014831A KR 20047014831 A KR20047014831 A KR 20047014831A KR 101021430 B1 KR101021430 B1 KR 101021430B1
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트런크미하엘요세프프리드리흐
발츠미하엘
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 미분화된 결정성 (1α,2β,4β, 5α, 7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]-노난-브로마이드, 이를 제조하는 방법, 및 약제, 특히 항-콜린성 효과를 갖는 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004042652030-pct00009
티오트로퓸 브로마이드, 미분물질, 결정, 천식, COPD, 항콜린제

Description

미분화된 결정성 티오트로퓸 브로마이드{Micronized crystalline tiotropium bromide}
본 발명은 미분화된 결정성 (1α,2β,4β, 5α, 7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]-노난-브로마이드, 이를 제조하는 방법, 및 약제학적 조성물, 특히 항-콜린성 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화합물 (1α,2β,4β, 5α, 7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]-노난-브로마이드는 유럽 특허원 제418 716 A1에 공지되어 있고, 아래의 화학식 I의 구조를 갖는다:
Figure 112004042652030-pct00001
본 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 티오트로퓸 브로마이드 (BA679)로서 알려져 있다. 티오트로퓸 브로마이드는 매우 효과적인 항콜린제이며, 따라서 천식 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환)의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공한다.
티오트로퓸 브로마이드는 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 적당한 캡슐(인할레테(inhalette))속에 충전되고, 적당한 분말 흡입기에 의해 투여되는 적합한 흡입성 분말이 사용될 수 있다. 달리, 이는 적합한 흡입성 에어로졸의 사용에 의해 투여될 수 있다. 이들은 또한 예를 들면 분사제 가스로서 HFA134a, HFA227 또는 이의 혼합물을 함유하는 분말화된 흡입성 에어로졸을 포함한다.
흡입에 의한 티오트로퓸 브로마이드의 투여 관점에서, 미세하게 분할된 (또는 미분된) 형태의 활성 물질을 제공할 필요가 있다. 바람직하게는, 활성 물질의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 1.5 내지 5㎛이다.
상기 입자 크기는 일반적으로 활성 물질의 분쇄(소위 미분화)에 의해 달성된 다. 약제학적 활성 물질의 분해는, 미분화의 부작용이 있을 수 있는 한, 방지되어야 하기 때문에, 당해 공정에 요구되는 엄한 조건에도 불구하고 분쇄 공정 동안의 활성 물질의 높은 안정성이 절대적으로 필수적이다. 몇몇 경우에, 분쇄 공정 동안에, 흡입될 제형의 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있는 변화가 활성 물질의 고형 특성에 나타날 수 있다는 것을 명심해야 한다.
약제학적 활성 물질의 미분화 방법은 그 자체가 종래의 기술에 공지되어 있다. 본 발명의 목적은, 흡입 목적의 활성 물질에 부과된 엄격한 요건을 충족시키고, 티오트로퓸 브로마이드의 특정 특성을 고려한 형태로 이용가능한 미분화된 티오트로퓸 브로마이드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
산업적 제조 후 수득된 조 생성물을 정제하는 경우에, 사용될 수 있는 조건의 선택에 따라, 티오트로퓸 브로마이드가 다양한 결정성 변이물, 소위 동질이상체(polymorph)로 존재한다는 것이 밝혀졌다.
또한, 이들 상이한 변이물은, 결정화에 사용되는 용매를 선택하고 또한 결정화 공정에 사용된 공정 조건을 적절히 선택함으로써 의도적으로 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 목적을 위하여, 즉 흡입에 적합한 미분화된 형태로 티오트로퓸 브로마이드를 제공하기 위하여, 특정 반응 조건을 선택함으로써 결정성 형태로 수득될 수 있는 티오트로퓸 브로마이드의 결정성 일수화물을 사용하는 것이 적합한 것 으로 입증되었다.
이러한 결정성 일수화물을 제조하기 위하여, 예를 들면 EP 418 716 A1에 기술된 지침에 따라 수득된 티오트로퓸 브로마이드를 물에 용해시키고, 이를 가열하고, 이를 활성화된 목탄으로 정제하고, 활성화된 목탄을 제거한 후 서서히 냉각시켜서 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 서서히 결정화시키는 것이 필요하다. 바람직하게는, 아래에 기술된 방법이 본 발명에 따라 사용된다.
적당한 크기의 반응 용기에서, 용매를 예를 들면 EP 418 716 A1에 기술된 방법에 따라 수득된 티오트로퓸 브로마이드와 혼합한다.
사용된 티오트로퓸 브로마이드의 1mol당 0.4 내지 1.5kg, 바람직하게는 0.6 내지 1kg, 가장 바람직하게는 약 0.8kg의 물을 용매로서 사용한다. 수득된 혼합물을 교반하면서, 바람직하게는 50℃ 이상으로, 가장 바람직하게는 60℃ 이상으로 가열한다. 선택될 수 있는 최대 온도는 사용된 용매, 즉 물의 비점에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 당해 혼합물을 80 내지 90℃로 가열한다.
무수 또는 물로 가습된 활성화된 목탄을 상기 용액에 첨가한다. 바람직하게는, 10 내지 50g, 보다 바람직하게는 15 내지 35g, 가장 바람직하게는 약 25g의 활성화된 목탄을 사용된 티오트로퓸 브로마이드의 1mol당 투입한다. 경우에 따라, 활성화된 목탄을, 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 첨가하기 전에 물에서 현탁시킨다. 사용된 티오트로퓸 브로마이드의 1mol당, 70 내지 200g, 바람직하게는 100 내지 160g, 가장 바람직하게는 약 135g의 물을 사용하여 활성화된 목탄을 현탁시킨다. 활성화된 목탄을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 첨가하기 전에 물에서 현탁시키는 경우에, 동일한 양의 물로 씻어내는 것이 바람직하다.
활성화된 목탄을 첨가한 후, 일정한 온도에서 5 내지 60분, 바람직하게는 10 내지 30분, 가장 바람직하게는 약 15분 동안 계속하여 교반하고, 수득된 혼합물을 여과하여 활성화된 목탄을 제거한다. 이어서, 필터를 물로 씻어낸다. 사용된 티오트로퓸 브로마이드의 1mol당, 140 내지 400g, 바람직하게는 200 내지 320g, 가장 바람직하게는 약 270g의 물을 이러한 목적을 위하여 사용한다.
이어서, 여액을 서서히 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 이러한 냉각은 1 내지 10℃/10 내지 30분, 바람직하게는 2 내지 8℃/10 내지 30분, 보다 바람직하게는 3 내지 5℃/10 내지 20분, 가장 바람직하게는 3 내지 5℃/약 20분의 냉각 속도로 수행하는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 20 내지 25℃로 냉각한 후, 20℃ 이하, 가장 바람직하게는 10 내지 15℃로 추가로 냉각시킬 수 있다.
일단 여액이 냉각되면, 이를 20분 내지 3시간 동안, 바람직하게는 40분 내지 2시간 동안, 가장 바람직하게는 약 1시간 동안 교반하여, 결정화를 완료한다.
최종적으로, 형성된 결정을 용매의 여과 또는 흡입 여과에 의해 분리한다. 수득된 결정을 또 다른 세척 단계에 적용할 필요가 있는 경우에, 물 또는 아세톤을 세척 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 티오트로퓸 브로마이드의 1mol당, 0.1 내지 1.0ℓ, 바람직하게는 0.2 내지 0.5ℓ, 가장 바람직하게는 약 0.3ℓ의 용매를 사용하여, 수득된 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 결정을 세척한다. 경우에 따라, 세척 단계를 반복할 수 있다.
수득된 생성물을, 2.5 내지 4.0%의 수분 함량이 수득될 때까지, 진공하에 또 는 고온 공기의 순환을 사용하여 건조시킨다.
생성된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 아래 기술된 분쇄 공정(미분화)에 사용한다. 이 공정은 통상의 제분기를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 미분화는 수분의 배제하에, 보다 바람직하게는 예를 들면 질소와 같은 상응하는 불활성 기체를 사용하여 수행한다. 물질들이 입자 서로 간의 충격 및 분쇄 용기의 벽에 대한 입자의 충격에 의해 전달되는 공기 분사식 제분기를 사용하는 것이 특히 바람직한 것으로 입증되었다. 본 발명에 따르면, 바람직하게는 질소가 분쇄 가스로서 사용된다. 분쇄하기 위한 물질은 특정 압력(분쇄 압력)하에 분쇄 가스에 의해 운반된다. 본 발명의 범위내에서, 분쇄 압력은 통상적으로 약 2 내지 8bar, 바람직하게는 약 3 내지 7bar, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 6.5bar의 값으로 설정된다. 분쇄하기 위한 물질을 특정 압력(공급 압력(feed pressure))하에 공급 가스를 이용하여 공기 분사식 제분기 속에 공급한다. 본 발명의 범위내에서 약 2 내지 8bar, 바람직하게는 약 3 내지 7bar, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 6bar의 공급 압력이 만족스러운 것으로 입증되었다. 사용된 공급 가스는 또한 바람직하게는 불활성 가스, 가장 바람직하게는 질소이다. 분쇄될 물질(결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물)은 약 5 내지 35g/분, 바람직하게는 약 10 내지 30g/분의 속도로 공급될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 대상을 이에 제한하지 않으면서, 아래의 장치가 공기 분사식 제분기의 가능한 태양으로서 적합한 것으로 입증되었다: 0.8mm 내경의 분쇄 링을 가진 2 인치의 미분기(제조원: Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA). 당해 장치를 사용하여, 분쇄 공정을 바람직하게는 다음의 분쇄 파라미터에 따라 수행한다: 분쇄 압력: 약 4.5 내지 6.5bar; 공급 압력: 약 4.5 내지 6.5 bar: 분쇄 물질의 보급: 약 17 내지 21g/분.
이어서, 이와 같이 수득된 분쇄 물질을 아래의 특정 조건하에서 추가로 처리한다. 미분물질을, 40% 이상의 상대 습도, 및 15 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 35℃, 가장 바람직하게는 25 내지 30℃의 온도에서 수증기에 노출시킨다. 바람직하게는, 습도를 50 내지 95% 상대 습도, 바람직하게는 60 내지 90% 상대 습도, 가장 바람직하게는 70 내지 80% 상대 습도의 값으로 설정한다. 상대 습도(r.h.)는, 본 발명의 범위 내에서, 특정 온도에서 부분 증기 압력 및 물의 증기 압력의 지수를 의미한다. 바람직하게는, 상기한 분쇄 공정으로 부터 수득된 미분물질을 위에서 언급된 챔버 조건에 6시간 이상 동안 방치한다. 그러나, 바람직하게는, 미분물질을 위에서 언급된 챔버 조건에 약 12 시간 내지 48시간, 바람직하게는 약 18 내지 36 시간, 보다 바람직하게는 약 20 내지 28시간 동안 방치한다.
일 양상으로 본 발명은 상기한 방법에 의해 수득된 티오트로퓸 브로마이드 미분물질에 관한 것이다.
상기 방법에 의해 수득가능한 티오트로퓸 브로마이드의 미분물질은, 1.0㎛ 내지 3.5㎛, 바람직하게는 1.1㎛ 내지 3.3㎛, 가장 바람직하게는 1.2㎛ 내지 3.0㎛의 특징적 입자 크기 X50, 및 60% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 80% 초과의 특징적 Q(5.8)을 가진다. 특징적 값 X50은, 개개의 입자의 용적 분포에 관하여, 입자의 50%가 속하는 입자 크기의 평균 값을 가리킨다. 특징적 값 Q(5.8)은, 입자의 용적 분포를 기준으로 하여, 5.8㎛ 이하 입자의 양에 해당한다. 입자 크기는 본 발명의 범위내에서 레이저 회절법(Fraunhofer 회절)에 의해 측정되었다. 이러한 사항에 관한 보다 상세한 정보는 본 발명의 실험 기재에서 찾아 볼 수 있다.
또한, 상기 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 특징은 비 표면적(Specific Surface Area) 값이 2 m2/g 내지 5 m2/g, 보다 특히 2.5 m2/g 내지 4.5 m2/g, 가장 뛰어나게는 3.0 m2/g 내지 4.0 m2 /g이라는 것이다.
본 발명에 따른 방법을 수행함으로써, 용액의 비 엔탈피(specific enthalpy)를 특징으로 하는 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드의 미분물질이 수득된다. 이들은 65 Ws/g 초과, 바람직하게는 71 Ws/g 초과의 값을 갖는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 미분물질의 용액의 열은 74 Ws/g 초과이다.
용액의 엔탈피의 측정에 관한 상세한 정보는 본 발명의 실험 기재에서 찾아 볼 수 있다.
상기 방법을 사용하여 수득할 수 있는 티오트로퓸 브로마이드 미분물질은 추가로, 당해 미분물질의 수분 함량이 약 1% 내지 약 4.5%, 바람직하게는 약 1.4% 내지 4.2%, 보다 바람직하게는 약 2.4% 내지 4.1% 인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 티오트로퓸 브로마이드 미분물질은, 당해 미분물질의 수분 함량이 약 2.6% 내지 약 4.0%, 가장 바람직하게는 약 2.8% 내지 3.9%, 특히 약 2.9% 내지 3.8%인 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 일 양상은 상기 특징을 갖는 티오트로퓸 브로마이드 미분물질에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, 다른 언급이 없는 한, 티오트로퓸 브로마이드 미분물질에 관한 모든 언급은, 상기 특징을 가지며 상기한 본 발명에 따른 방법 (미분화 후, 상기 파라미터에 따른 추가적 처리)에 의해 수득될 수 있는 티오트로퓸 브로마이드의 결정성 미분물질을 언급하는 것으로서 간주될 것이다.
또 다른 양상으로 본 발명에 따른 미분물질의 약제학적 효능의 관점에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상으로 본 발명은, 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입성 분말에 관한 것이다.
티오트로퓸 브로마이드의 항콜린성 효과의 관점에서, 본 발명의 추가적 양상은 항콜린제의 사용이 치료학적 이점이 있을 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 용도에 관한 것이다. 이는 바람직하게는 천식 또는 COPD를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 티오트로퓸 브로마이드 미분물질은 약제학적 제형의 제조에 이례적으로 적합하다. 이는 특히 흡입성 분말을 제 조하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 약 0.03% 이상, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 3% 미만의 상기 방법에 의해 수득가능한 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하고, 상기 부형제가 15 내지 80㎛의 평균 입자 크기를 갖는 굵은 부형제와 1 내지 9㎛의 평균 입자 크기를 갖는 고운 부형제의 혼합물로 이루어지고, 부형제의 총량중에서 고운 부형제의 비율이 1 내지 20%인 것을 특징으로 하는 흡입성 분말에 관한 것이다.
명시된 %는 중량%이다.
본 발명에 따르면, 상기 방법에 의해 수득될 수 있는 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 약 0.05% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.8%, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.5% 함유하고, 본 발명에 따라 수득될 수 있는 미분물질의 특징을 갖는 흡입성 분말이 바람직하다.
본 발명에 따른 미분물질을 함유하는 흡입성 분말은 바람직하게는, 부형제가 17 내지 50㎛, 보다 바람직하게는 20 내지 30㎛의 평균 입자 크기를 갖는 굵은 부형제와 2 내지 8㎛, 보다 바람직하게는 3 내지 7㎛의 평균 입자 크기를 갖는 고운 부형제의 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 한다. 이때, 평균 입자 크기는 건식 분산법에 의해 레이저 회절에 의해 측정된 용적 분포로 부터의 50% 값을 의미한다. 흡입에 바람직한 분말은, 부형제의 총량중에서 고운 부형제의 비율이 3 내지 15%, 보다 바람직하게는 5 내지 10%인 것이다.
본 발명이 혼합물을 말하는 경우, 이는 항상 이미 명확히 한정된 성분을 함께 혼합함으로써 수득된 혼합물을 의미한다. 따라서, 굵은 부형제 및 고운 부형제의 부형제 혼합물은 단지 굵은 부형제 성분과 고운 부형제 성분을 혼합함으로써 수득된 혼합물만을 말한다.
굵은 부형제 성분 및 고운 부형제 성분은 동일한 화학적 물질 또는 화학적으로 상이한 물질로 이루어질 수 있으나, 굵은 부형제 성분 및 고운 부형제 성분이 동일한 화학적 화합물로 이루어진 흡입성 분말이 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하는데 사용될 수 있는 셍리학적으로 허용될 수 있는 부형제의 예로는, 모노삭카리드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디삭카리드(예: 락토스, 삭카로스, 말토스 또는 트레할로스), 올리고- 및 폴리삭카리드(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘), 또는 이들 부형제 서로간의 혼합물 등이 있다. 바람직하게는, 모노- 또는 디삭카리드가 사용되나, 락토스, 글루코스 또는 트레할로스의 사용이 바람직하며, 바람직하게는 락토스 또는 글루코스, 반드시는 아니나 특히 이들의 수화물의 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 락토스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 미분물질을 함유하는 흡입성 분말은, 예를 들면 계량 챔버(예: US 4570630A에 따름) 또는 기타 수단(예: DE 36 25 685A에 따름)에 의해 저장소로 부터 단일 용량을 계량하는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 흡입성 분말은, 예를 들면 WO 94/28958에 기술된 것과 같은 흡입기에 사용된 캡슐(소위 인할레테(inhalette))를 제조하기 위한 것) 속에 충전된다. 본 발명에 따른 흡입성 분말이 캡슐(인할레테) 또는 상기 언급한 바람직한 적용 방법에 따라 단일 용량을 제공하는 기타 패키지 속에 충전되는 경우, 캡슐당 흡입성 분말 1 내지 15mg, 바람직하게는 3 내지 10mg, 가장 바람직하게는 4 내지 6mg의 양으로 당해 캡슐을 충전시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하는 흡입성 분말은 단일 용량을 측정하는 정확도 면에서 고도의 균일성을 특징으로 한다. 이는 < 8% , 바람직하게는 < 6%, 가장 바람직하게는 < 4%의 범위내이다.
본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하는 흡입성 분말은 아래의 방법에 의해 수득될 수 있다.
출발 물질의 중량을 측정한 후, 우선적으로, 굵은 부형제 및 고운 부형제의 한정된 성분으로 부터 부형제 혼합물을 제조한다. 이어서, 당해 부형제 혼합물 및 활성 물질로 부터 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조한다. 흡입성 분말을 적당한 흡입기내의 인할레테를 사용하여 투여하는 경우에, 흡입성 분말의 제조 후에 당해 분말을 함유하는 캡슐을 제조한다.
아래에 기술된 제조 방법에서, 위에서 언급한 성분들은 본 발명에 따른 흡입성 분말의 상기 조성물에서 기술된 중량부로 사용된다. 본 발명에 따른 흡입성 분말은, 굵은 부형제 성분과 고운 부형제 성분을 혼합한 다음, 생성된 부형제 혼합물과 활성 물질을 혼합하여 제조한다. 부형제 혼합물을 제조하기 위하여, 굵은 부형제와 고운 부형제 성분을 적당한 혼합 용기 속에 넣는다. 두 개의 성분들을, 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 스크리닝 과립제조기를 통해 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 굵은 부형제를 먼저 넣고, 이어서 고운 부형제와 굵은 부형제를 교대로 첨가한다. 부형제 혼합물을 제조할 때에, 두 개의 성분들을 교대의 층으로 스크리닝하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 두 개의 성분들을 각각 15 내지 45개의 층, 가장 바람직하게는 20 내지 40개의 층으로 교대로 스크리닝한다. 두 개의 성분들이 첨가되는 동안에 두 개의 부형제를 혼합할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 두개의 성분들을, 이들이 층으로 스크리닝된 후 까지 혼합하지 않는다.
부형제 혼합물을 제조한 후, 당해 혼합물 및 활성 물질인 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 적당한 혼합 용기속에 넣는다. 사용된 활성 물질의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5㎛이다. 두 개의 성분들을 바람직하게는, 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 보다 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 스크리닝 과립제조기를 통해 첨가한다. 바람직하게는, 부형제 혼합물을 투입한 다음에, 활성 물질을 상기 혼합 용기에 첨가한다. 바람직하게는, 이러한 혼합 공정에서, 두 개의 성분들을 배치식으로 첨가한다. 부형제 혼합물의 제조에 있어서, 두 개의 성분들을 각각 25 내지 65개의 층, 바람직하게는 30 내지 60개의 층으로 교대로 스크리닝하는 것이 특히 바람직하다. 부형제 혼합물과 활성 물질을 혼합하는 작업은 두 개의 성분이 첨가되어지는 동안에 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 두 개의 성분을, 이들이 층으로 스크리닝된 후 까지 혼합하지 않는다. 수득된 분말 혼합물을 경우에 따라 스크리닝 과립제조기를 통해 1회 이상 또는 반복적으로 통과시킨 다음, 또 다른 혼합 공정에 적용시킨다.
또 다른 양상으로, 본 발명은, 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하며 상기한 방법에 의해 수득될 수 있는 흡입성 분말에 관한 것이다.
아래의 상세한 실험 기재는, 본 발명의 범위를 본원에서 이후 예로써 기술한 구체적 태양으로 제한하지 않으면서 본 발명을 보다 충분히 설명하는 데 도움이 된다.
A) 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 제조
유럽 특허원 EP 418 716 A1에 기술된 실험 방법에 의해 제조될 수 있는 티오트로퓸 브로마이드 15.0kg을 적당한 반응 용기속의 물 25.7kg중에 첨가한다. 당해 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고, 투명한 용액이 생성될 때까지 일정한 온도에서 교반한다. 물로 가습된 활성화된 목탄(0.8kg)을 4.4kg의 물중에 현탁시키고, 이 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 첨가하고, 4.3kg의 물로 씻어낸다. 이와 같이 수득된 혼합물을 15분 이상 동안 80 내지 90℃에서 교반한 다음, 가열 필터를 통해 여과하여, 70℃의 외면 온도로 예열된 장치속에 투입한다. 필터를 8.6kg의 물로 씻어낸다. 당해 장치의 내용물을 20분 마다 3 내지 5℃ 씩 20 내지 25℃의 온도까지 냉각시킨다. 당해 장치를 냉수를 사용하여 10 내지 15℃까지 추가로 냉각시키고, 1 시간 이상 동안 교반하여 결정화를 완료한다. 결정을 흡인 건조기를 사용하여 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 9 리터의 냉수(10 내지 15℃) 및 냉 아세톤(10 내지 15℃)을 사용하여 세척한다. 수득된 결정을 25℃에서 2시간에 걸쳐 질소 기류로 건조한다.
수율: 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 13.4kg (이론치의 86%)
결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 특성 분석
상기한 방법을 사용하여 수득할 수 있는 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 DSC(Differential Scanning Calorimetry: 시차 주사 열량측정법)에 의해 연구하였다. DSC 도표는 2개의 특징적 시그날을 보여준다. 우선, 비교적 폭이 넓은, 50 내지 120℃의 흡열성 시그날은 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 무수 형태로 탈수함으로 인한 것일 수 있다. 다음으로, 비교적 예리한, 230±5℃에서의 흡열성 피크는 물질의 용융으로 인한 것일 수 있다. 이러한 데이터는 Mettler DSC 821을 사용하여 수득하였고, Mettler STAR 소프트웨어 패키지를 사용하여 평가하였다. 당해 데이터는 10K/분의 가열 속도에서 기록되었다.
당해 물질이 분해되면서 용융(= 부적당한 용융 과정)되기 때문에, 관찰된 융점은 상당한 정도로 가열 속도에 따라 결정된다. 낮은 가열 속도에서, 용융/분해 과정은 상당히 낮은 온도에서 관찰된다(예: 3K/분의 가열 속도에서 220±5℃). 또한, 용융 피크가 분할될 가능성도 있다. 당해 분할은, DSC 실험에서 가열 속도가 낮을 수록 보다 명백하다.
결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 IR 분광기로 특성을 분석하였다. 당해 데이터를 Nicolet FTIR 분광계를 사용하여 수득하고, Nicolet OMNIC 소프트웨 어 패키지, 버젼 3.1로 평가하였다. 300mg의 KBr중의 2.5μmol의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 사용하여 측정을 수행하였다. 표 1은 IR 스펙트럼의 필수 밴드의 일부를 보여준다.
Figure 112008017015916-pct00010
결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 X-선 구조 분석에 의해 특성을 분석하였다. X-선 회절 강도의 측정을, 단색 구리 Kα 방사선조사를 이용하여 AFC7R- 4-회로 회절계(Rigaku)에서 수행하였다. 결정 구조의 구조 분석 및 결정 구조의 세분(refinement)을 직접적 방법 (SHELXS86 Program) 및 FMLQ-세분 (TeXsan Program)에 의해 수득하였다. 결정 구조, 구조 분석 및 세분에 관한 실험 상세는 표 2에 모두 기재하였다.
Figure 112008017015916-pct00011
Figure 112004042652030-pct00004

수행된 X-선 구조 분석은 결정성 티오트로퓸 브로마이드 수화물이 아래 치수의 단순 단사정 쎌을 가진다는 것을 보여주었다:
a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β= 102.691°, V = 2096.96 Å3.
표 3에 기술된 원자 배위는 상기 X-선 구조 분석에 의해 결정되었다:
Figure 112004042652030-pct00005

Figure 112004042652030-pct00006

C) 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 제조
상기한 방법에 의해 제조될 수 있는 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을, 분쇄 링(내경 0.8mm)을 가진 2-인치의 미분기 유형의 공기 분사식 제분기(제조원: Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA)를 사용하여 미분한다. 질소를 분쇄 가스로서 사용하여, 예를 들면 아래의 분쇄 파라미터를 설정한다:
분쇄 압력: 5.5 bar; 공급 압력: 5.5 bar; (결정성 일수화물의) 보급 또는 유입 속도: 19g/min.
이어서, 수득된 분쇄된 물질을 금속판대(sheet metal rack)상에 약 1cm의 두께의 층으로 도포하고, 아래의 기후 조건에 24 내지 24.5 시간 동안 방치한다: 온도 25 내지 30℃; 상대 습도 70 내지 80%.
D) 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 특성을 분석하기 위한 측정 기법
본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 특성을 분석한 상기 기술에서 언급된 파라미터를 아래에 기술된 측정 기법 및 방법에 의해 수득하였다:
D.1) Karl-Fischer에 따른 수분 함량의 측정 (티오트로퓸 브로마이드):
적정기 Mettler DL 18 유형
검정(calibrating) 물질: 이나트륨 타르트레이트 디하이드레이트
적정제: Hydranal-Titrant 5 (Riedel-deHaen)
용매: Hydranal Solvent (Riedel-deHaen)
측정 방법:
샘플 양: 50 내지 100 mg
교반 시간: 60 초
적정의 시작 전의 교반 시간은 샘플이 완전히 용해되는 것을 보장한다.
샘플의 수분 함량은 당해 장치에 의해 %로 계산되고 표시된다.
D.2) 레이저 회절(Fraunhofer 회절)에 의한 입자 크기의 측정
측정 방법:
입자 크기를 측정하기 위하여, 분말을 분산 유닛(unit)에 의해 레이저 회절 분광계 속에 공급한다.
측정 장비: 레이저 회절 분광계(HELOS) (제조원: Messrs Sympatec)
소프트웨어: WINDOX 버젼 3.3/REL 1
분산 유닛: RODOS/분산 압력: 3 bar
장비 파라미터:
검출기: 다원소 검출기(31 반원 링)
방법: 공기 분산
촛점 길이: 100mm
측정 범위: RS 0.5/0.9 -175 ㎛
평가 모드: HRLD-Mode
Rodos 건식 분산기:
인젝터: 4mm
압력: 3 bar
인젝터 진공: 최대 (~ 100 mbar)
흡인: Nilfilsk (5 초 진행)
측정 장치: Vibri
공급 속도: 40 % (수작업으로 100 %까지 증가시킴)
베드(bed) 높이: 2 mm
회전 속도: 0
D.3) 비 표면적(Specific Surface Area)의 측정 (1-다발 B.E.T. 방법):
측정 방법:
분말 샘플을 상이한 압력하에 질소/헬륨 대기에 노출시켜, 비 표면적을 측정한다. 샘플을 냉각시키면, 질소 분자가 입자의 표면상에 응결된다. 응결된 질소의 양을 질소/헬륨 혼합물의 열 전도도의 변화를 이용하여 측정하고, 샘플의 표면을 질소 요구 표면을 이용하여 계산한다. 이러한 값과 샘플의 중량을 이용하여, 비 표면적을 계산한다.
장비 및 재료
측정 장비: Monosorb(제조원: Messrs Quantachrome)
가열기: Monosorb(제조원: Messrs Quantachrome)
측정 및 건조 가스: 질소(5.0)/헬륨(4.6) 70/30 (제조원: Messrs Griesheim)
흡착물: 헬륨중의 30% 질소
냉각제: 액체 질소
측정 쎌: 모세관 튜브 (제조원: Messrs W. Pabisch GmbH&Co.KG)
교정 피크: 1000 ㎕ (제조원: Fa. Precision Sampling Corp.)
분석 저울: R 160 P (제조원: Fa. Satorius)
비 표면적의 계산:
측정된 값은 당해 장비에 의해 표시되며[m2], 통상적으로 중량 측정(무수 질량)에 의해 전환된다[cm2/g].
Figure 112004042652030-pct00007
Aspez = 비 표면[cm2/g]
MW = 측정된 값 [m2]
mtr = 무수 질량 [g]
10000 = 전환율 [cm2/m2]
D.4) 용액의 열 (용액의 엔탈피) Ec의 측정;
용액의 엔탈피를 용액 칼로리측정계 2225 Precision Solution Calorimeter (제조원: Messrs Thermometric)를 사용하여 측정한다. 용액의 열을 (용해 과정의 결과로서) 일어나는 온도의 변화, 및 기준선으로 부터 계산된 온도의 시스템-관련 변화를 이용하여 계산한다.
앰풀을 파괴하기 전 및 후에, 정확하게 공지된 힘의 통합 가열 저항기를 사용하여 전기적 검정(electrical calibration)을 수행한다. 공지된 열 산출량을 정해진 기간 동안 시스템으로 전달하며 온도의 급등을 측정한다.
방법 및 장비 파라미터:
용액 칼로리측정계: 2225 Precision Solution Calorimeter(제조원: Messrs Thermometric)
반응 쎌: 100 ml
써미스터(thermistor) 저항: 30.0 kΩ(25℃ 경우)
교반기의 속도: 600 U/분
자동온도조절기: 2277 Thermal Activity Monitor TAM 자동온도조절기(제조원: Messrs Thermometric)
온도: 25℃ ±0.0001℃ (24시간)
측정 앰풀: Crushing 앰풀 1 ml(제조원: Messrs Thermometric)
봉인: 실리콘 마개 및 밀랍(제조원: Messrs Thermometric)
중량: 40 내지 50 mg
용매: 화학적으로 순수한 물
용매의 용적: 100 ml
욕 온도: 25℃
온도 분석력: 높음
출발 온도: -40mK (±10mK) 온도-오프셋
계면: 2280-002 TAM 부속 계면 50 Hz, (제조원: Messrs Thermometric)
소프트웨어: 윈도우용 SolCal V 1.1
평가: 메뉴 포인트 CALCULATION/ANALYSE EXPERIMEN를 사용한 자동 평가 (기준선의 역학; 앰풀의 파괴 후 검정).
전기적 검정
전기적 검정은, 앰풀의 파괴 전 1회 및 파괴 후 1회 씩, 측정 동안에 이루어진다. 앰풀의 파괴 후 검정이 본 평가에 사용된다.
열의 양: 2.5Ws
가열력: 250 mW
가열 시간: 10 초
기준선의 지속시간: 5 분 (가열 전 및 후)
티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 평가
중량을 측정한 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 질량은 물질의 수분 함량으로 인해 교정되어야 하기 때문에, 시험 물질 1g을 함유하는 밀봉되지 않은 앰풀을 4시간 이상 동안 개봉하여 방치한다. 이러한 평형 시간 후 앰풀을 실리콘 마개로 밀봉하고 벌크 샘플의 수분 함량을 Karl-Fischer 적정법에 의해 측정한다. 충전하여 밀봉한 앰풀을 저울로 다시 중량을 측정한다. 샘플의 질량을 아래의 식에 따라 교정한다:
Figure 112004042652030-pct00008
상기식에서,
mc는 교정된 질량이고,
mw은 중량을 측정하여 앰풀에 넣은 샘플 질량이고,
x는 수분 함량(%)(Karl-Fischer-적정법에 의해 별도로 측정됨)이다.
이러한 계산에 의해 측정된 교정된 질량 mc를 투입 값(= 중량)으로서 사용하여, 측정된 용액 엔탈피를 계산한다.
E) 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하는 분말 제형의 제조
아래의 실시예에서, 락토스-일수화물(200M)을 굵은 부형제로서 사용한다. 이는 예를 들면 제조원(Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL)에서 제품명 Pharmatose 200M으로 구입할 수 있다.
아래의 실시예에서, 락토스-일수화물(5μ)을 고운 부형제로서 사용한다. 이는 통상의 방법(미분화)에 의해 락토스-일수화물 200M으로 부터 수득할 수 있다. 락토스-일수화물 200M은 예를 들면 제조원(Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL)에서 제품명 Pharmatose 200M으로 구입할 수 있다.
장치
본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하는 흡입성 분말을, 예를 들면, 아래의 기계 및 장비를 사용하여 제조할 수 있다:
혼합 용기 또는 분말 혼합기: Gyrowheel 혼합기 200 L; 유형: DFW80N-4; 제조원: Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
과립화 체(sieve): Quadro Comil; 유형: 197-S; 제조원: Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
E.1) 부형제 혼합물의 제조
31.82kg의 흡입용 락토스 일수화물(200M)을 굵은 부형제 성분으로서 사용한다. 1.68kg의 락토스 일수화물(5㎛)을 고운 부형제 성분으로서 사용한다. 생성된 부형제 혼합물 33.5kg중에서, 고운 부형제 성분의 비율은 5%이다.
약 0.8 내지 1.2kg의 흡입용 락토스 일수화물(200M)을, 메쉬 크기가 0.5mm인 적당한 과립화 체를 통해 적당한 혼합 용기에 첨가한다. 이어서, 약 0.05 내지 0.07kg의 배치(batch)의 락토스 일수화물(5㎛) 및 0.8 내지 1.2kg의 배치의 흡입용 락토스 일수화물(200M)을 체질하여 교대적 층으로 첨가한다. 흡입용 락토스 일수화물(200M) 및 락토스 일수화물(5㎛)을 각각 31 및 30개의 층으로 첨가한다(관용성: ±6개의 층).
이어서, 체질하여 첨가한 성분들을 함께 혼합한다(900rpm으로 혼합).
E.2) 최종 혼합물의 제조
최종 혼합물을 제조하기 위하여, 32.87kg의 부형제 혼합물 (1.1) 및 약 0.13kg의 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 사용한다. 생성된 흡입성 분말 33.0kg중 활성 물질의 함량은 0.4%이다.
약 1.1 내지 1.7kg의 부형제 혼합물(E.1)을, 메쉬 크기가 0.5mm인 적당한 과립화 체를 통해 적당한 혼합 용기에 첨가한다. 이어서, 약 0.003kg의 배치의 티오트로퓸 브로마이드 미분물질 및 0.6 내지 0.8kg의 배치의 부형제 혼합물(E.1)을 체질하여 교대적 층으로 첨가한다. 부형제 혼합물 및 활성 물질을 각각 46 및 45개의 층으로 첨가한다(관용성: ±9개의 층).
이어서, 체질하여 첨가한 성분들을 함께 혼합한다.
최종 혼합물을 과립화 체를 통해 2회 이상 통과시킨 다음, 혼합한다(900rpm으로 혼합).
E.3) 흡입 캡슐:
아래의 조성을 가진 흡입 캡슐(인할레테(inhalette)을 E.2에 따라 수득된 혼합물을 사용하여 제조하였다:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물 (200 M): 5.2025 mg
락토스 일수화물 (5㎛): 0.2750 mg
경질 젤라틴 캡슐: 49.0 mg
총량: 54.5mg
E.2에 기술된 방법과 유사하게, 아래의 조성을 가진 흡입 캡슐(인할레테(inhalette))을 수득한다:
a)
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물 (200 M): 4.9275 mg
락토스 일수화물 (5㎛): 0.5500 mg
경질 젤라틴 캡슐: 49.0 mg
총량: 54.5mg
b)
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물 (200 M): 5.2025 mg
락토스 일수화물 (5㎛): 0.2750 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.50mg
F) E)에 사용된 부형제 성분의 입자 크기를 판정하기 위한 측정 기법
E)에 따라 제조될 수 있는 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 함유하는 제형의 다양한 부형제 성분의 평균 입자 크기를 다음과 같이 측정하였다:
F.1) 미분된 락토스의 입자 크기의 측정
측정 장비 및 셋팅
당해 장비를 제조자의 지침에 따라 작동시킨다.
측정 장비: HELOS 레이저-회절 분광계, (SympaTec)
분산 유닛: 흡입 깔때기가 장착된 RODOS 건식 분산기(SympaTec)
샘플 양: 100 mg 이상
제품 공급: Vibri 진동 채널(제조원: Messrs Sympatec)
진동 채널의 진동수: 40에서 100 %까지 상승
샘플 공급의 지속시간: 1 내지 15 초 (100 mg의 경우)
촛점 길이: 100 mm (측정 범위: 0.9 내지 175㎛)
측정 시간: 약 15 초 (100 mg의 경우)
사이클 시간: 20 ms
출발/종료 시: 채널 28상에서 1 %
분산 가스: 압축 공기
압력: 3 bar
진공: 최대
평가 방법: HRLD
샘플 제조/제품 공급:
100mg 이상의 시험 물질을 중량을 측정하여 카드(card) 위에 놓는다. 또 다른 카드를 사용하여, 큰 덩어리를 모두 부순다. 이어서, 당해 분말을, (전방 가장 자리로 부터 약 1cm로 부터 시작하여) 진동 채널의 앞쪽 반 부분에 미세하게 뿌린다. 측정을 개시한 후, 진동 채널의 진동수는 약 40%로 부터 최대 100% (측정의 종료에 가까울 수록)로 달라진다. 전체 샘플을 공급하는데 걸리는 시간은 10 내지 15초이다.
F.2) 락토스 200M의 입자 크기의 측정:
측정 장비 및 셋팅:
당해 장비를 제조자의 지침에 따라 작동시킨다.
측정 장비: 레이저-회절 분광계(HELOS), SympaTec
분산 유닛: 흡입 깔때기가 장착된 RODOS 건식 분산기, SympaTec
샘플 양: 500 mg
제품 공급: Vibri 진동 채널(제조원: Messrs Sympatec)
진동 채널의 진동수: 18에서 100 %까지 상승
촛점 길이(1): 200 mm (측정 범위: 1.8 내지 350㎛)
촛점 길이(2): 500 mm (측정 범위: 4.5 내지 875㎛)
측정 시간: 10 초
사이클 시간: 10 ms
출발/종료 시: 채널 19상에서 1 %
압력: 3 bar
진공: 최대
평가 방법: HRLD
샘플 제조/제품 공급:
약 500mg 이상의 시험 물질을 중량을 측정하여 카드 위에 놓는다. 또 다른 카드를 사용하여, 큰 덩어리를 모두 부순다. 이어서, 당해 분말을 진동 채널의 깔때기로 옮긴다. 진동 채널과 깔때기 사이에 1.2 내지 1.4mm의 갭을 고정시킨다. 측정 개시 후, 진동 채널의 진폭 설정을, 제품의 연속적 유동이 수득될 때까지, 0으로 부터 40%까지 증가시킨다. 이어서, 이를 약 18%의 진폭으로 감소시킨다. 측정의 종료에 가까울 수록, 진폭을 100%까지 증가시킨다.

Claims (28)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. a) DSC에 의해 열 분석하는 경우 10K/분의 가열 속도에서 230±5℃의 최대 흡열성을 가지며, 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 및 720cm-1 파장에서 밴드를 가지는 IR 스펙트럼을 특징으로 하고, a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β= 102.691°, V = 2096.96 Å3의 치수를 갖는 단순 단사정 쎌을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 미분시키고;
    b) 이어서, 15 내지 40℃의 온도에서 40% 이상의 상대 습도를 갖는 수증기에 6시간 이상의 기간 동안 노출시킴을 특징으로 하는,
    60% 초과의 Q(5.8) 값(여기서, Q(5.8) 값은, 입자의 용적 분포를 기준으로 하여, 5.8㎛ 이하 입자의 양에 해당함)에서 입자 크기 X50가 1.0㎛ 내지 3.5㎛이고, 비 표면적 값이 2m2/g 내지 5m2/g이고, 용액의 비열이 65Ws/g 초과이고, Karl-Fischer 법에 따라 측정된 수분 함량이 1% 내지 4.5%인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 a)를 수행하기 위하여, 미분화를 불활성 가스에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 불활성 가스가 질소임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 a)를 수행하기 위하여, 공기 분사식 제분기를 아래의 분쇄 파라미터에 따라 사용함을 특징으로 하는 방법:
    분쇄 압력: 2 내지 8 bar;
    공급 압력: 2 내지 8 bar;
    분쇄 가스/공급 가스: 질소;
    생성물 보급: 5 내지 35g/분.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 b)를 수행하기 위하여, 단계 a)로 부터 수득된 생성물을 20 내지 35℃의 온도에서 50 내지 95%의 상대 습도하에 12 내지 48시간의 기간 동안 수증기에 노출시킴을 특징으로 하는 방법.
  11. 제6항 또는 제7항에 있어서, 출발 물질로서 사용된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을,
    a) 티오트로퓸 브로마이드를 물에 용해시키고;
    b) 생성된 혼합물을 가열시키고;
    c) 활성화된 목탄을 첨가하고;
    d) 활성화된 목탄의 제거 후, 수용액을 서서히 냉각시키면서 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 서서히 결정화시키는 단계에 의해 수득함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    a) 0.4 내지 1.5kg의 물을 사용된 티오트로퓸 브로마이드 1mol 당 사용하고;
    b) 수득된 혼합물을 50℃ 초과로 가열하고;
    c) 활성화된 목탄 10 내지 50g을 사용된 티오트로퓸 브로마이드 1mol 당 사용하고, 활성화된 목탄을 첨가한 후, 혼합물을 5 내지 60분 동안 교반하고;
    d) 수득된 혼합물을 여과하고, 수득된 여액을 10 내지 30분 당 1 내지 10℃의 냉각 속도로 20 내지 25℃의 온도로 냉각시켜, 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. 60% 초과의 Q(5.8) 값(여기서, Q(5.8) 값은, 입자의 용적 분포를 기준으로 하여, 5.8㎛ 이하 입자의 양에 해당함)에서 입자 크기 X50가 1.0㎛ 내지 3.5㎛이고, 비 표면적 값이 2m2/g 내지 5m2/g이고, 용액의 비열이 65Ws/g 초과이고, Karl-Fischer 법에 따라 측정된 수분 함량이 1% 내지 4.5%인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 포함하는, 흡입성 약제학적 조성물.
  15. 60% 초과의 Q(5.8) 값(여기서, Q(5.8) 값은, 입자의 용적 분포를 기준으로 하여, 5.8㎛ 이하 입자의 양에 해당함)에서 입자 크기 X50가 1.0㎛ 내지 3.5㎛이고, 비 표면적 값이 2m2/g 내지 5m2/g이고, 용액의 비열이 65Ws/g 초과이고, Karl-Fischer 법에 따라 측정된 수분 함량이 1% 내지 4.5%인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료용 약제학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제15항에 있어서, 흡입성 분말임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 흡입성 분말이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 티오트로퓸 브로마이드 미분물질을 0.03 중량% 이상 5 중량% 미만의 양으로 함유함을 특징으로 하고, 추가로 상기 부형제가 15 내지 80㎛의 평균 입자 크기를 갖는 굵은 부형제와 1 내지 9㎛의 평균 입자 크기를 갖는 고운 부형제의 혼합물로 이루어지고, 부형제의 총량 중에서 고운 부형제의 비율이 1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 흡입성 분말이 티오트로퓸 브로마이드 미분물질 0.05 내지 1 중량%를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 흡입성 분말이 티오트로퓸 브로마이드 미분물질 0.1 내지 0.8 중량%를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 부형제가 17 내지 50㎛의 평균 입자 크기를 갖는 굵은 부형제와 2 내지 8㎛의 평균 입자 크기를 갖는 고운 부형제의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 부형제의 총량 중의 고운 부형제의 비율이 3 내지 15 중량%임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 모노삭카리드, 디삭카리드, 올리고- 및 폴리삭카리드, 폴리알코올, 염 또는 이들 서로간의 혼합물이 부형제로서 사용될 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 글루코스, 아라비노스, 락토스, 삭카로스, 말토스, 트레할로스, 덱스트란, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 염화나트륨, 탄산칼슘, 또는 이들 서로간의 혼합물이 부형제로서 사용될 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 글루코스 또는 락토스 또는 이들 서로간의 혼합물이 부형제로서 사용될 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제1 단계에서 굵은 부형제 성분을 고운 부형제 성분과 혼합하고, 이로써 수득된 부형제 혼합물을 후속 단계에서 티오트로퓸 브로마이드 미분물질과 혼합함을 특징으로 하는, 제19항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  28. 제18항에 따른 흡입성 분말을 함유함을 특징으로 하는 캡슐(인할레테(inhalette)).
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