ES2291619T5

ES2291619T5 - Material micronizado cristalino de bromuro de tiotropio

Info

Publication number: ES2291619T5
Application number: ES03708206.2T
Authority: ES
Inventors: Helmut Bender; Hagen Graebner; Konrad Schindler; Michael Josef Friedrich Trunk; Michael Walz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2018-12-07
Anticipated expiration: 2023-03-10
Also published as: WO2003078429A1; EP1487832B9; BR0308513A; CA2479652C; NO344427B1; EP1487832A1; RS57551B1; KR101094091B1; PL371799A1; IL163841A0; PT1785422T; JP2005526776A; EP1785422A8; TWI345975B; CA2479652A1; MEP46708A; LT1785422T; NZ535808A; DE10212264A1; HRP20040855B1

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

DESCRIPCION

Material micronizado cristalino de bromuro de tiotropio

El invento se refiere a un procedimiento para la preparacion de un material micronizado (es dedr, reducido a tamano de micrometros) cristalino de bromuro de (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9- azoniatriciclo[3.3.1.024]nonano.

Antecedentes del invento

El compuesto bromuro de (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo-

[3.3.1.024]nonano, es conocido por la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura qmmica:

+ Me

Me^N

imagen1

H

Br

(I)

El compuesto posee valiosas propiedades farmacologicas y es conocido por el nombre de bromuro de tiotropio (BA679). El bromuro de tiotropio constituye un agente anticolinergico muy activo y por lo tanto puede desarrollar una utilidad terapeutica en la terapia del asma o de la COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva cronica).

La administracion del bromuro de tiotropio se efectua preferiblemente por inhalacion. En este caso, se pueden em- plear polvos apropiados para inhalacion que, envasados en capsulas (inhaletas) apropiadas, se administran median- te los correspondientes aparatos inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, una utilizacion por inhalacion puede efectuarse tambien mediante administracion de aerosoles apropiados para inhalacion. Entre ellos, se cuentan tambien aerosoles para inhalacion en forma de polvos, que contienen por ejemplo HFA134a, HFA227 o una de sus mezclas como gas propulsor.

En lo que se refiere a la aplicacion por inhalacion de bromuro de tiotropio, es necesario poner a disposicion la sus- tancia activa en una forma finamente dividida (o micronizada). Preferiblemente, la sustancia activa tiene en tal caso un tamano medio de partfculas de 0,5 a 10 pm, de modo preferido de 1 a 6 pm, de modo especialmente preferido de 1,5 a 5 pm.

Los tamanos de partfculas precedentemente mencionados se consiguen por regla general mediante una molienda (la denominada micronizacion) de la sustancia activa. Puesto que como fenomeno acompanante de la micronizacion, a pesar de las duras condiciones que se necesitan en el transcurso del procedimiento, tiene que evitarse de modo muy amplio una descomposicion de la sustancia activa medicamentosa, una alta estabilidad de la sustancia activa frente al proceso de molienda constituye una necesidad indispensable. En tal caso, se debe tomar en conside- racion el hecho de que en el transcurso del proceso de molienda pueden aparecer en ciertas circunstancias altera- ciones de las propiedades como materiales solidos de la sustancia activa, que pueden tener una cierta influencia sobre las propiedades farmacologicas de la forma medicamentosa que se ha de aplicar por inhalacion.

Procedimientos para la micronizacion de sustancias activas medicamentosas se conocen como tales en el estado de la tecnica. Por ejemplo, a este respecto se remite al documento FR 2779347 que describe un procedimiento para la micronizacion de la sustancia activa, aplicada por via oral, fenofibrato. Por consiguiente, es mision del presente invento poner a disposicion un procedimiento que haga accesible al bromuro de tiotropio micronizado en una forma que satisfaga los altos requisitos que se han de establecer para una sustancia activa aplicada por inhalacion, y que tenga en cuenta en tal contexto a las propiedades espedficas del bromuro de tiotropio.

Descripcion detallada del invento

Se encontro que el bromuro de tiotropio, dependiendo de la eleccion de las condiciones, que se pueden aplicar al efectuar la limpieza y la purificacion del producto bruto obtenido de acuerdo con la preparacion a escala tecnica,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

resulta en forma de diferentes modificaciones cristalinas, las denominadas polimorfas.

Se encontro, ademas, que estas diferentes modificaciones se pueden obtener de modo deliberado decisivamente por eleccion de los disolventes empleados para la cristalizacion, asf como por eleccion de las condiciones de proce- dimiento que se escogen en el proceso de cristalizacion.

Para la finalidad del presente invento, de poner a disposicion el bromuro de tiotropio en una forma micronizada, apropiada para la inhalacion, se manifesto como especialmente apropiado el monohidrato cristalino del bromuro de tiotropio, que se puede obtener en forma cristalina mediante la eleccion de condiciones espedficas de reaccion.

Para la preparacion de este monohidrato cristalino, es necesario recoger en agua el bromuro de tiotropio, que se ha obtenido por ejemplo de acuerdo con la prescripcion de preparacion divulgada en el documento de Solicitud de Pa- tente Europea EP 418.716 A1, calentarlo, llevar a cabo una purificacion con carbon activo y, despues de haber sepa- rado el carbon activo, cristalizar lentamente el monohidrato de bromuro de tiotropio mediante enfriamiento lento. De acuerdo con la invencion se procede de modo preferido tal como se describe a continuacion. En un recipiente de reaccion apropiadamente dimensionado, el disolvente se mezcla con un bromuro de tiotropio, que se ha obtenido, por ejemplo, de acuerdo con la prescripcion de preparacion divulgada en el mencionado documento EP 418.716 A1.

Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan como disolvente de 0,4 a 1,5 kg, de modo preferido de 0,6 a 1 kg, de modo especialmente preferido aproximadamente 0,8 kg de agua.

La mezcla obtenida se calienta con agitacion, de modo preferido a mas de 50°C, de modo especialmente preferido a mas de 60°C. La maxima temperatura elegible se determina mediante el punto de ebullicion del disolvente utilizado, agua. Preferiblemente, la mezcla se calienta a un intervalo de 80-90°C.

En esta solucion se incorpora carbon activo, seco o humedo con agua. De modo preferido, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se emplean de 10 a 50 g, de modo especialmente preferido de 15 a 35 g, de modo sumamen- te preferido aproximadamente 25 g de carbon activo. Eventualmente, el carbon activo, antes de su incorporacion en la solucion que contiene bromuro de tiotropio, se suspende en agua. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan para suspender el carbon activo de 70 a 200 g, de modo preferido de 100 a 160 g, de modo especialmente preferido aproximadamente 135 g de agua. Si el carbon activo, antes de su incorporacion en la solucion que contiene bromuro de tiotropio, es suspendido previamente en agua, se recomienda enjuagar posteriormente con la mis- ma cantidad de agua.

A una temperatura constante, despues de haberse efectuado la adicion del carbon activo, se sigue agitando durante entre 5 y 60 minutos, de modo preferido entre 10 y 30 minutos, de modo especialmente preferido aproximadamente 15 minutos, y la mezcla obtenida se filtra, a fin de eliminar el carbon activo. A continuacion, el filtro se enjuaga posteriormente con agua. Para ello, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan de 140 a 400 g, de modo preferido de 200 a 320 g, de modo sumamente preferido aproximadamente 270 g de agua.

El material filtrado, a continuacion, se enfna lentamente, de modo preferido a una temperatura de 20-25°C. El enfriamiento se lleva a cabo de modo preferido a un regimen de enfriamiento de 1 a 10°C por 10 a 30 minutos, de modo preferido de 2 a 8°C por 10 a 30 minutos, de modo especialmente preferido de 3 a 5°C por 10 a 20 minutos, de modo sumamente preferido de 3 a 5°C por aproximadamente 20 minutos. Eventualmente, despues del enfriamiento a 20 hasta 25°C puede seguir un enfriamiento adicional hasta por debajo de 20°C, de modo especialmente preferido a 10 hasta 15°C.

Despues de haberse efectuado el enfriamiento, se sigue agitando durante un penodo de tiempo comprendido entre 20 minutos y 3 horas, de modo preferido entre 40 minutos y 2 horas, de modo especialmente preferido durante aproximadamente 1 hora, a fin de completar la cristalizacion.

Los cristales resultantes se afslan finalmente por filtracion en general o por filtracion con succion del disolvente. Si fuese necesario someter los cristales obtenidos a una etapa de lavado adicional, se recomienda utilizar agua o ace- tona como disolvente para lavado. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, pueden utilizarse para lavar los cristales obtenidos de monohidrato de bromuro de tiotropio de 0,1 a 1,0 L, de modo preferido de 0,2 a 0,5 L, de modo especialmente preferido aproximadamente 0,3 L del disolvente. Eventualmente, la etapa de lavado se puede llevar a cabo repetidas veces. El producto obtenido se seca en vado o mediante aire circulante caliente hasta que se alcance un contenido de agua de 2,5 - 4,0 %.

El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino asf obtenido se emplea en el subsiguiente proceso de molienda (micronizacion) seguidamente descrito. Para la realizacion de este proceso se pueden emplear molinos corrientes. De modo preferido, la micronizacion se lleva a cabo en tal caso mediante exclusion de la humedad, de modo especialmente preferido mediante empleo de un correspondiente gas inerte, tal como por ejemplo nitrogeno. Como especialmente preferida se ha manifestado la utilizacion de molinos de chorros de aire, en los que el desmenuzamiento del material de molienda se efectua por choque redproco de las partfculas unas con otras asf como por choque de las partfculas sobre las paredes del recipiente de molienda. Como gas de molienda pasa a utilizarse de acuerdo con la invencion de modo preferido nitrogeno. El material a moler se transporta mediante el gas de molienda bajo presio- nes espedficas (a la presion de molienda). Dentro del contexto del presente invento, la presion de molienda se ajus-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

ta usualmente a un valor comprendido entre 2 y 8 bar, de modo preferido entre 3 y 7 bar, de modo especialmente preferido entre 3,5 y 6,5 bar. La incorporacion del material a moler en el molino de chorros de aire se efectua por medio del gas de alimentacion bajo presiones espedficas (presion de alimentacion). Dentro del contexto del presente invento se ha acreditado una presion de alimentacion comprendida entre 2 y 8 bar, de modo preferido entre 3 y 7 bar, de modo especialmente preferido entre 3,5 y 6 bar. Como gas de alimentacion pasa a utilizarse de modo preferido asimismo un gas inerte, de modo especialmente preferido asimismo nitrogeno. La aportacion del material a moler (monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino) se puede efectuar en tal caso en un regimen de transporte de aproximadamente 5-35 g/min, de modo preferido con aproximadamente 10-30 g/min.

Por ejemplo y sin limitar a ello el objeto del invento, se ha acreditado como una posible forma de realizacion de un molino de chorros de aire el siguiente aparato: un micronizador de 2 pulgadas (5,08 cm) con un anillo de molienda que tiene un anima de 0,8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EE.UU. Me- diante utilizacion de este aparato, el proceso de molienda se lleva a cabo de modo preferido con los siguientes pa- rametros de molienda:

Presion de molienda: 4,5 - 6,5 bar; presion de alimentacion: 4,5 - 6,5 bar; aportacion del material a moler: 17 - 21 g/min.

La base de molienda asf obtenida se trata a continuacion en las condiciones espedficas que seguidamente se men- cionan. Para ello, el material micronizado se somete a una temperatura de 15 - 40°C, de modo preferido de 20 - 35°C, de modo especialmente preferido de 25 - 30°C, a un vapor de agua con una humedad relativa de por lo menos 40 %. De modo preferido, la humedad se ajusta a un valor de H.R. de 50 - 95 %, de modo preferido a una H.R. de 60 - 90 %, de modo especialmente preferido a una H.R. de 70 - 80 %. Por humedad relativa (H.R.) se entiende, dentro del contexto del presente invento, el cociente entre la presion parcial del vapor de agua y la presion de vapor del agua a la correspondiente temperatura. De modo preferido, el material micronizado obtenible a partir del proceso de molienda precedentemente descrito se somete a las condiciones del recinto que antes se mencionan, por lo menos durante un penodo de tiempo de 6 horas. De modo preferido, el material micronizado se somete a las mencio- nadas condiciones del recinto, no obstante, durante 12 hasta 48 horas, de modo preferido durante 18 hasta 36 horas, de modo especialmente preferido durante 20 hasta 28 horas.

El material micronizado del bromuro de tiotropio, obtenible de acuerdo con el precedente modo de proceder, presen- ta un tamano caractenstico de partfculas X50 comprendido entre 1,0 pm y 3,5 pm, de modo preferido entre 1,1 pm y 3,3 pm, de modo especialmente preferido entre 1,2 pm y 3,0 pm y un valor de Q(5,8) mayor que 60 %, de modo preferido mayor que 70 %, de modo especialmente preferido mayor que 80 %. En este caso el valor caractenstico X50 designa al valor de la mediana del tamano de partfculas, por debajo del que se encuentra un 50 % de la cantidad de partfculas, referida a la distribucion en volumen de las partfculas individuales. El valor caractenstico de Q(5,s) corres- ponde a la cantidad de las partfculas que se encuentran por debajo de 5,8 pm referido a la distribucion en volumen de las partfculas. Los tamanos de partfculas se determinaron dentro del contexto del presente invento mediante difraccion de rayos laser (difraccion de Fraunhofer). Datos mas detallados acerca de ello pueden obtenerse de las descripciones experimentales del invento.

Son asimismo caractensticos para el material micronizado de tiotropio, que se habfa preparado segun el proceso anterior, unos valores de la superficie espedfica situados en el intervalo comprendido entre 2 m2/g y 5 m2/g, en gra- do especial unos valores comprendidos entre 2,5 m2/g y 4,5 m2/g y en grado especialmente sobresaliente compren- didos entre 3,0 m2/g y 4,0 m2/g.

La realizacion del proceso conduce a un material micronizado del bromuro de tiotropio, que esta caracterizado por los siguientes calores espedficos de disolucion. Estos presentan de modo preferido un valor mayor que 65 Ws/g, de modo preferido mayor que 71 Ws/g. De modo especialmente preferido, el valor del calor de disolucion del material micronizado de acuerdo con la invencion supera la magnitud de 74 Ws/g.

Datos mas detallados acerca de la determinacion de las entalpfas de disolucion se pueden obtener a partir de las descripciones experimentales del invento.

El material micronizado de bromuro de tiotropio, que se puede obtener con ayuda del procedimiento anterior, se distingue ademas por el hecho de que el contenido en agua del material micronizado esta situado entre 1 % y 4,5 %, de modo preferido entre 1,4 % y 4,2 %, de modo especialmente preferido entre 2,4 % y 4,1 %. De modo especialmente preferido, el material micronizado de bromuro de tiotropio esta caracterizado porque el contenido en agua del material micronizado esta situado entre 2,6 % y 4,0 %, de modo particularmente preferido entre 2,8 % y 3,9 %, de modo especialmente preferido entre 2,9 % y 3,8 %.

Dentro del contexto del presente invento, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, una referencia a un material micronizado de bromuro de tiotropio ha de entenderse como referencia al material micronizado cristalino del bromuro de tiotropio, que presenta las caractensticas precedentemente mencionadas, y que es obtenible de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con la invencion precedentemente descrito (micronizacion y subsiguiente trata- miento ulterior de acuerdo con los parametros antes descritos).

Debido a la actividad anticolinergica del material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

procedimiento anterior, este puede usarse para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enferme- dades en las que la aplicacion de un agente anticolinergico puede tener un beneficio terapeutico. Se prefiere el uso correspondiente para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del asma o EPOC.

El material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible mediante el procedimiento de acuerdo con la invencion es extraordinariamente adecuado para la preparacion de formulaciones farmaceuticas. Con particular preferencia puede ser utilizado para la produccion de polvos inhalables, como, por ejemplo, polvos inhalables que contienen por lo menos aproximadamente 0,03 %, de modo preferido debajo de 5 %, de modo especialmente preferido debajo de 3 % del material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el procedimiento precedentemente descrito, en mezcla con un material auxiliar fisiologicamente inocuo, caracterizado por que el material auxiliar consis- te en una mezcla de un material auxiliar mas grueso con un tamano medio de partfculas de 15 a 80 pm y un material auxiliar mas fino con un tamano medio de partfculas de 1 a 9 pm, siendo de 1 a 20 % la proporcion del material auxiliar mas fino en la cantidad total de materiales auxiliares.

En el caso de los datos porcentuales precedentemente mencionados, se trata de tantos por ciento en peso.

Son preferidos los polvos inhalables, que contienen de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 %, de modo preferido de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8 %, de modo especialmente preferido de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 % de un material micronizado de bromuro de tiotropio, que es obtenible de acuerdo con procedimientos precedentemente descritos y que presenta las caractensticas distintivas del material micronizado obtenible de acuerdo con la invencion.

Los polvos inhalables que contienen el material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el procedimiento precedentemente descrito estan caracterizados de modo preferido porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar mas grueso con un tamano medio de partfculas de 17 a 50 pm, de modo especialmente preferido de 20 a 30 pm, y de un material auxiliar mas fino con un tamano medio de partfculas de 2 a 8 pm, de modo especialmente preferido de 3 a 7 pm. En tal caso, por el concepto de tamano medio de partfculas en el sentido aqrn utilizado se entiende el valor de 50 % a partir de la distribucion en volumen, medida mediante difraccion de rayos X conforme al metodo de dispersion en seco. Son preferidos los polvos inhalables, en los que la proporcion del material auxiliar mas fino en la cantidad total de materiales auxiliares es de 3 a 15 %, de modo especialmente preferido de 5 a 10 %.

Si, dentro del contexto del presente invento, se hace referencia al termino mezcla, siempre debe entenderse como una mezcla que se ha obtenido mezclando componentes claramente definidos aqrn antes. Por consiguiente, por ejemplo, como una mezcla de materiales auxiliares a base de porciones de materiales auxiliares mas gruesos y mas finos, han de entenderse solamente las mezclas que se obtienen por mezclamiento de un componente de material auxiliar mas grueso con un componente de material auxiliar mas fino.

Las porciones de materiales auxiliares mas gruesos y mas finos pueden constar de una sustancia qmmicamente igual o de sustancias qmmicamente diferentes, siendo preferidos los polvos inhalables en los que la porcion de material auxiliar mas grueso y la porcion de material auxiliar mas fino constan del mismo compuesto qmmico.

Los ejemplos de materiales auxiliares fisiologicamente inocuos que pueden usarse para la produccion de los polvos inhalables que contienen el material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible mediante el procedimiento precedentemente descrito son: monosacaridos (p.ej. glucosa o arabinosa), disacaridos (p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa o trehalosa), oligo- y poli-sacaridos (p.ej. dextranos), polialcoholes (p.ej. sorbita, manita, xilita), sales (p.ej. cloruro de sodio, carbonato de calcio), o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos. De modo preferido, pasan a utili- zarse mono- o di-sacaridos, siendo preferida la utilizacion de lactosa, glucosa o trehalosa, de modo preferido lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como especialmente preferido en el sentido del invento pasa a utilizarse como material auxiliar lactosa, de modo sumamente preferido monohidrato de lactosa.

Los polvos inhalables que contienen el material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible por el procedimiento precentemente descrito se pueden aplicar por ejemplo mediante inhaladores, que dosifican una dosis individual procedente de una reserva mediante una camara de medicion (p.ej. de acuerdo con el documento de patente de los EE.UU. US 4570630A) o por medio de otras disposiciones de aparatos (p.ej. de acuerdo con el documento de solici- tud de patente alemana DE 36 25 685 A). No obstante, de modo preferido, los polvos inhalables se envasan en capsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a utilizarse en aparatos inhaladores tal como por ejemplo se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 94/28958. Si los polvos inhalables conformes al invento se envasan en capsulas (inhaletas) asf como otras formas de envases, que ofrecen dosis individuals, se recomiendan unas cantidades de carga de 1 a 15 mg, de modo preferido de 3 a 10 mg, de modo sumamente preferido de 4 a 6 mg de polvo para inhalacion por capsula.

Los polvos inhalables que contienen el material micronizado de bromuro de tiotropio obtenibles mediante el procedimiento precedentemente descrito estan caracterizados por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la exactitud de las dosificaciones individuales. Esta se encuentra en un margen de < 8 %, de modo preferido de < 6 %, de modo especialmente preferido de < 4 %.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Los polvos inhalables que contienen el material micronizado de bromuro de tiotropio tiotropio obtenibles mediante el procedimiento precedentemente descrito pueden obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion.

Despues de haber pesado e introducido los materiales de partida, se efectua en primer lugar la produccion de la mezcla de materiales auxiliares a partir de las fracciones definidas del material auxiliar mas grueso y del material auxiliar mas fino. A continuacion, se efectua la produccion de los polvos inhalables a partir de la mezcla de materiales auxiliares y de la sustancia activa. Si el polvo para inhalacion se debe aplicar mediante inhaletas en aparatos inhaladores apropiados para ello, a la produccion de los polvos inhalables le sigue la produccion de las capsulas que contienen polvos.

En el caso de los procedimientos de preparacion seguidamente descritos, los componentes mencionados se em- plean en las proporciones en peso, que se habfan descrito en las composiciones precedentemente descritas de los polvos inhalables conformes al invento.

La produccion de los polvos inhalables se efectua por mezclamiento de las proporciones de materiales auxiliares mas gruesos con las proporciones de materiales auxiliares mas finos y por subsiguiente mezclamiento de las mez- clas de materiales auxiliares asf obtenidas con la sustancia activa.

Para la preparacion de la mezcla de materiales auxiliares, las proporciones de materiales auxiliares mas gruesos y mas finos se introducen en un recipiente mezclador apropiado. La adicion de los dos componentes se efectua de modo preferido a traves de un granulador con tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo espe- cialmente preferido de 0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6 mm. De modo preferido, se dispone previamente el material auxiliar mas grueso y a continuacion se introduce en el recipiente mezclador la porcion de material auxiliar mas fino. De modo preferido, en este procedimiento de mezcladura la adicion de los dos componentes se efectua en porciones, siendo dispuesta previamente en primer lugar una parte del material auxiliar mas grueso y anadiendose a continuacion de manera alternada el material mas fino y el material auxiliar mas grueso. Es especialmente preferida en la produccion de la mezcla de materiales auxiliares la introduccion con tamizado por capas, alternada, de los dos componentes. De modo preferido, el tamizado de los dos componentes se efectua al- ternadamente cada vez en 15 a 45, de modo especialmente preferido cada vez en 20 a 40 capas. El proceso de mezcladura de los dos materiales auxiliares se puede efectuar ya durante la adicion de los dos componentes. De modo preferido, sin embargo se mezcla tan solo despues de haber introducido con tamizado por capas los dos cons- tituyentes.

Despues de haber preparado la mezcla de materiales auxiliares, esta y la sustancia activa, es decir el material micronizado de bromuro de tiotropio obtenible por el metodo precedentemente descrito, se introducen en un recipiente mezclador apropiado. La sustancia activa utilizada presenta un tamano medio de partfculas de 0,5 a 10 pm, de modo preferido de 1 a 6 pm, de modo especialmente preferido de 1,5 a 5 pm. La adicion de los dos componentes se efectua de modo preferido a traves de un granulador de tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6 mm. De modo preferido, la mezcla de materiales auxiliares se dispone previamente y a continuacion la sustancia activa se introduce en el recipiente mezclador. De modo preferido, en este procedimiento de mezclamiento, la adicion de los dos componentes se efectua en porciones. Es especialmente preferida en el caso de la preparacion de la mezcla de materiales auxiliares la introduccion con tamizado por capas, alternada, de los dos componentes. De modo preferido la introduccion con tamizado de los dos componentes se efectua alternadamente cada vez en 25 a 65, de modo especialmente preferido cada vez en 30 a 60 capas. El proceso de mezclamiento de la mezcla de materiales auxiliares con la sustancia activa se puede efectuar ya durante la adicion de los dos componentes. No obstante, de modo preferido se mezcla despues de haber introducido con tamizado por capas los dos constituyentes.

La mezcla de polvos, que asf se ha obtenido, se puede hacer pasar de nuevo una vez o una multiples veces a traves de un granulador de tamiz y se puede someter en cada caso a continuacion a un proceso ulterior de mezclamiento.

Las siguientes realizaciones experimentales detalladas sirven para una explicacion mas amplia del presente invento, pero sin limitar la extension del invento, no obstante, a las formas de realizacion dadas a modo de ejemplo que se presentan seguidamente.

Parte experimental

A) Preparacion de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino

En un apropiado recipiente de reaccion, en 25,7 kg de agua se introducen 15,0 kg de bromuro de tiotropio, que es obtenible por ejemplo conforme al modo de proceder experimental divulgado en la Solicitud de Patente Europea EP- 418.716 A1. La mezcla se calienta a 80-90°C y se agita a una temperatura constante durante tanto tiempo, hasta que resulta una solucion transparente. Carbon activo (0,8 kg), humedo con agua, se suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se introduce en la solucion que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con 4,3 kg de agua. La mezcla asf obtenida se agita durante por lo menos 15 min a 80-90°C y a continuacion se filtra a traves de un filtro calentado en un aparato previamente calentado a una temperatura de la envoltura de 70°C. El filtro se enjuaga posteriormente con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfna a razon de 3-5°C por 20 minutos a una

5

10

15

20

25

30

temperatura de 20-25°C. Con enfriamiento por agua fna, el aparato se enfna adicionalmente a 10-15°C y la cristali- zacion se completa mediante agitacion posterior durante por lo menos una hora. El material cristalizado se afsla a traves de un secador de filtro con succion, la papilla cristalina aislada se lava con 9 L de agua fna (10-15°C) y con acetona fna (10-15°C). Los cristales obtenidos se secan a 25°C durante 2 horas en una corriente de nitrogeno.

Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86 % del teorico)

B) Caracterizacion del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino

El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito se sometio a una investigacion mediante una DSC (de Differential Scanning Calorimetry = calorimetna de barrido dife- rencial). El diagrama de DSC presenta dos senales caractensticas. La primera senal endotermica, relativamente ancha, entre 50 y 120°C ha de ser atribuida a la deshidratacion del monohidrato de bromuro de tiotropio para dar la forma anhidra. El segundo maximo endotermico, relativamente puntiagudo a 230 ± 5°C, ha de coordinarse con la fusion de la sustancia. Estos datos se obtuvieron mediante un aparato Mettler DSC 821 y se valoraron con el paque- te de software STAR de Mettler. Los datos se obtuvieron con un regimen de calentamiento de 10 K/min. Puesto que la sustancia se funde con descomposicion (= proceso de fusion incongruente), el punto de fusion observado depen- de en gran manera del regimen de calentamiento. Con menores regfmenes de calentamiento, el proceso de fusion y/o descomposicion se observa a unas temperaturas manifiestamente mas bajas, por ejemplo con un regimen de calentamiento de 3K/min a 220 ± 5°C. Puede suceder ademas que el pico de fusion se presente en forma hendida. El hendimiento aparece tanto mas intensamente cuanto menor es el regimen de calentamiento en el experimento de DSC.

El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino fue caracterizado mediante espectroscopia de IR (infrarrojos). Los datos se obtuvieron mediante un espectrometro FTIR (de infrarrojos con transformada de Fourier) de Nicolet y con el paquete de software OMNIC de Nicolet, version 3.1. La medicion se llevo a cabo con 2,5 pmol de monohidrato de bromuro de tiotropio en 300 mg de KBr.

La Tabla 1 recopila algunas de las bandas esenciales del espectro de IR Tabla 1: Coordinacion de bandas espedficas

Numero de ondas (cm'1): Coordinacion Tipo de oscilacion

3750, 3410: O-H Oscilacion alargada

3105: C-H de Arilo Oscilacion alargada

1730: C=O Oscilacion alargada

1260: C-O de Epoxido Oscilacion alargada

1035: C-OC de Ester Oscilacion alargada

720: Tiofeno Oscilacion anular

El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino fue caracterizado mediante un analisis de la estructura por rayos X. Las mediciones de la intensidad de difraccion de rayos X se llevaron a cabo en un difractometro circular AFC7R-4 (de Rigaku) mediante utilizacion de radiacion Ka monocromatizada de cobre. La resolucion de la estructura y el afinamiento de la estructura cristalina se efectuaron mediante metodos directos (programa SHELXS86) y por afina- miento FMLQ (programa TeXsan). Los detalles experimentales acerca de la estructura cristalina, asf como la resolucion y el afinamiento de la estructura se recopilan en la Tabla 2.

Tabla 2: Datos experimentales acerca del analisis de la estructura cristalina del monohidrato de bromuro de tiotropio. A. Datos de los cristales

Formula empmca: [C19H22NO4S2] Br ■ H2O

Peso molecular de formula: 472,43 + 18,00

Color, forma de los cristales: Incoloro, prismatica

Dimensiones de los cristales: 0,2 x 0,3 x 0,3 mm

Sistema cristalino: monoclmico

Tipo de reticula: Primitiva

Grupo espacial: P 2-i/n

Constantes de reticula: a = 18,0774 A

: b = 11,9711 A

: c = 9,9321 A

: p = 102,691°

: V = 2096,96 A3

Unidades de formula por celda elemental: 4

B. Mediciones de las intensidades

Difractometro: Rigaku AFC7R

Generador de rayos X: Rigaku RU200

Longitud de onda: X = 1,54178A (radiacion Ka monocromatizada de co- bre)

Tension, intensidad de corriente electrica: 50 kV, 100 mA

Angulo de despegue: 6

Montaje de los cristales: Capilar saturado con vapor de agua

Distancia entre el cristal y el detector: 235 mm

Abertura del detector: 3,0 mm vertical y horizontalmente

Temperatura: 18°

Determinacion de las constantes de reticula: 25 reflejos (50,8 < 2© < 56,2°)

Tipo de exploracion: Q -2©

Velocidad de exploracion: 8,0 32,0 /min en w

Anchura de exploracion: (0,58 + 0,30 tan©)+

2©max: 120°

Mediciones: 5193

Reflejos independientes: 3281 (Rint = 0,051)

Correcciones: Polarizacion de Lorentz

: Absorcion (factores de transmision 0,56 - 1,00) decli- nacion de los cristales 10,47 % de disminucion

C. Afinamiento

Reflejos (I > 3d): 1978

Variable: 254

Relacion entre reflejos y parametros: 7,8

Valores de R: R, Rw: 0,062, 0,066

5

El analisis realizado de la estructura por rayos X dio por resultado que el hidrato de bromuro de tiotropio cristalino tiene una celda monoclmica sencilla con las siguientes dimensiones: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, p = 102,691°, V = 2096,96 A3.

Mediante el precedente analisis de la estructura por rayos se determinaron las coordenadas atomicas descritas en la 10 Tabla 3:

Tabla 3: Coordenadas

Atomo: x y z u (eq)

Br(1): 0.63938(7) 0.0490(1) 0.2651(1) 0.0696(4)

S(1): 0.2807(2) 0.8774(3) 0.1219(3) 0.086(1)

S(2): 0.4555(3) 0.6370(4) 0.4214(5) 0.141(2)

O(1): 0.2185(4) 0.7372(6) 0.4365(8) 0.079(3)

O(2): 0.3162(4) 0.6363(8) 0.5349(9) 0.106(3)

O(3): 0.3188(4) 0.9012(5) 0.4097(6) 0.058(2)

O(4): 0.0416(4) 0.9429(6) 0.3390(8) 0.085(3)

O(5): 0.8185(5) 0.0004(8) 0.2629(9) 0.106(3)

N(1): 0.0111(4) 0.7607(6) 0.4752(7) 0.052(2)

C(1): 0.2895(5) 0.7107(9) 0.4632(9) 0.048(3)

C(2): 0.3330(5) 0.7876(8) 0.3826(8) 0.048(3)

C(3): 0.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3)

C(4): 0.4173(5) 0.7650(8) 0.4148(8) 0.052(3)

C(5): 0.1635(5) 0.6746(9) 0.497(1) 0.062(3)

C(6): 0.1435(5) 0.7488(9) 0.6085(9) 0.057(3)

C(7): 0.0989(6) 0.6415(8) 0.378(1) 0.059(3)

C(8): 0.0382(5) 0.7325(9) 0.3439(9) 0.056(3)

C(9): 0.0761(6) 0.840(1) 0.315(1) 0.064(3)

C(10): 0.1014(6) 0.8974(8) 0.443(1) 0.060(3)

C(11): 0.0785(5) 0.8286(8) 0.5540(9) 0.053(3)

C(12): -0.0632(6) 0.826(1) 0.444(1) 0.086(4)

C(13): -0.0063(6) 0.6595(9) 0.554(1) 0.062(3)

C(14): 0.4747(4) 0.8652(9) 0.430(1) 0.030(2)

C(15): 0.2839(5) 0.6644(9) 0.1629(9) 0.055(3)

C(16): 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1)

C(17): 0.5445(5) 0.702(2) 0.441(1) 0.144(6)

C(18): 0.2552(6) 0.684(1) 0.019(1) 0.079(4)

C(19): 0.2507(6) 0.792(1) -0.016(1) 0.080(4)

Atomo: x y z u (eq)

H(1): -0.0767 0.8453 0.5286 0.102

H(2): -0.0572 0.8919 0.3949 0.102

H(3): -0.1021 0.7810 0.3906 0.102

H(4): -0.0210 0.6826 0.6359 0.073

H(5): -0.0463 0.6178 0.4982 0.073

H(6): 0.0377 0.6134 0.5781 0.073

H(7): 0.1300 0.7026 0.6770 0.069

H(8): 0.1873 0.7915 0.6490 0.069

H(9): 0.1190 0.6284 0.2985 0.069

H(10): 0.0762 0.5750 0.4016 0.069

H(11): 0.1873 0.6082 0.5393 0.073

H(12): -0.0025 0.7116 0.2699 0.066

H(13): 0.1084 0.8383 0.2506 0.075

H(14): 0.1498 0.9329 0.4626 0.071

H(15): 0.0658 0.8734 0.6250 0.063

H(16): 0.2906 0.5927 0.2065 0.065

H(17): 0.2406 0.6258 -0.0469 0.094

H(18): 0.2328 0.8191 -0.1075 0.097

H(19): 0.4649 0.9443 0.4254 0.037

H(20): 0.5729 0.8656 0.4660 0.268

H(21): 0.5930 0.6651 0.4477 0.165

H(22): 0.8192 -0.0610 0.1619 0.084

H(23): 0.7603 0.0105 0.2412 0.084

x, y, z: coordenadas fraccionarias;

u(eq) amplitud cuadratica media del movimiento atomico en el cristal;

C) Preparacion del material micronizado de bromuro de tiotropio obtenido mediante el metodo de acuerdo con la invencion

El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito se 5 somete a micronizacion con un molino de chorros de aire del tipo Microniser de 2 pulgadas (5,08 cm) con un anillo de molienda que tiene un anima de 0,8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover MA 02239, EE.UU. Mediante utilizacion de nitrogeno como gas de molienda se ajustan en tal caso por ejemplo los siguientes parametros de molienda:

Presion de molienda: 5,5 bar; presion de alimentacion: 5,5 bar;

Aportacion (del monohidrato cristalino) o velocidad de fluencia : 19 g/min.

La base de molienda obtenida se esparce a continuacion sobre chapas de solera en un espesor de capa de aproxi- madamente 1 cm y se somete durante 24 - 24,5 horas a las siguientes condiciones climaticas: temperatura: 25 - 5 30°C; humedad relativa: 70 - 80 %.

D) Tecnicas de medicion para la caracterizacion del material micronizado de bromuro de tiotropio obtenido por el metodo de acuerdo con la invencion

Los parametros caractensticos del micronizado de bromuro de tiotropio mencionados en la descripcion se obtuvieron de acuerdo con las tecnicas de medicion y los metodos descritos a continuacion:

10 D.1) Determinacion del contenido de agua segun Karl-Fischer (bromuro de tiotropio):

Aparato valorador: Tipo Mettler DL 18 con

Sustancia calibradora:: Dihidrato de tartrato de disodio

Valorante:: Valorante Hydranal 5 (Riedel deHaen)

Disolvente: Disolvente Hydranal (Riedel-deHaen)

Metodo de medicion:

Cantidad de la muestra:: 50 -100 mg

Tiempo de agitacion:: 60 s

El tiempo de agitacion antes del comienzo de la valoracion sirve para garantizar la disolucion total de la muestra.

15 El contenido en agua de la muestra es calculada y generada por el aparato en tanto por ciento.

D.2) Determinacion de los tamanos de partfculas mediante difraccion de laser (difraccion de Fraunhofer)

Metodo de medicion:

Para la determinacion del tamano de partfculas, el polvo se aporto mediante una unidad dispersadora a un espec- trometro de difraccion de laser.

Aparato de medicion:: Espectrometro de difraccion por laser (HELOS), entidad Sympatec

Software:: WINDOX version 3.3/REL 1

Unidad dispersadora:: RODOS / presion de dispersion: 3 bar

20

Parametros del aparato

Detector:: Detector de elementos multiples (31 anillos de forma semicircular)

Metodo:: Dispersion en aire

Distancia focal:: 100 mm

Intervalo de medicion:: RS 0,5/ 0,9 -175 pm

Modalidad de evaluacion:: Modalidad HRLD

Dispersador en seco de Rodos

Inyector:: 4 mm

Presion:: 3 bar

Depresion del inyector:: maxima (~ 100 mbar)

Aspiracion:: Nilfisk (marcha previa 5 s)

Dosificador:: Vibri

Tasa de transporte: 40 % (aumento manual hasta 100 %)

Altura del lecho:: 2 mm

Numero de revoluciones:: 0

D.3) Determinacion de la superficie espedfica (metodo B.E.T. de 1 punto):

Metodo de medicion

La determinacion de la superficie espedfica se efectua sometiendo la muestra de polvos a una atmosfera de nitro- 5 geno y helio a diferentes presiones. Mediante enfriamiento de la muestra se efectua una condensacion de las mole- culas de nitrogeno sobre la superficie de las partfculas. La cantidad condensada de nitrogeno se determina a traves de la modificacion de la conductibilidad termica de la mezcla de nitrogeno y helio, y la superficie de la muestra se determina a traves de la ocupacion de superficie del nitrogeno. A traves de este valor y de la cantidad pesada e introducida de muestra se calcula la superficie espedfica.

10 Aparatos y materiales

Aparato de medicion:: Monosorb, entidad Quantachrome

Aparato de calefaccion:: Monotektor, entidad Quantachrone

Gas de medicion y desecacion:: Nitrogeno (5,0) / helio (4,6) 70/30, entidad Messer Griesheim

Material adsorbido:: Nitrogeno al 30 % en helio

Agente frigonfico:: Nitrogeno lfquido

Celda de medicion:: con un tubo capilar, entidad W. Pabisch GmbH & Co. KG

Jeringa de calibracion :: 1.000 |jl, entidad Precision Sampling Corp

Bascula analttica:: R 160 P, entidad Sartorius

Calculo de la superficie espedfica

Los valores medidos son indicados por el aparato en [m2] y se convierten por calculo en el ordenador en [cm2/g] en 15 la cantidad pesada e introducida (como masa seca)

20

A

spez

MW *10000

m

tr

Aspez = superficie espedfica [cm2/g]

MW = valor medido [m2]

Mtr = masa seca [g]

10000 = factor de conversion en calculo [cm2/m2]

D.4) Determinacion del calor de disolucion (entalpfa de disolucion) Ec:

La determinacion de la entalpfa de disolucion se efectua mediante un calonmetro de disolucion 2225 Precision Solution Calorimeter de la entidad Thermometric.

El calor de disolucion se calcula con ayuda de la modificacion de temperatura que aparece - por causa del proceso de disolucion - y de la modificacion de la temperatura condicionada por el sistema que se calcula a partir de la lmea 25 de base.

Antes y despues de la rotura de las ampollas se lleva a cabo cada vez una calibracion electrica con una resistencia calefactora integrada que tiene una potencia exactamente conocida. En este caso se entrega al sistema una poten-

cia termica conocida durante un penodo de tiempo fijamente establecido y se determina el salto de temperatura. Parametros del metodo y del aparato

Calonmetro de disolucion:: 2225 Precision Solution Calorimeter, entidad Thermometric

Celda de reaccion:: 100 ml

Resistencia del termistor:: 30,0 kQ (a 25°C)

Velocidad del agitador:: 600 rpm (revoluciones por minuto)

Termostato :: Termostato del Monitor de Actividad Termica 2277 TAM, entidad Thermometric

Temperatura:: 25°C ± 0,0001°C (durante 24 h)

Ampollas de medicion:: Ampollas de trituracion con una capacidad de 1 ml, entidad Thermometric

Hermetizacion:: Tapon de silicona y cera de abejas, entidad Thermometric

Cantidad pesada introducida:: 40 a 50 mg

Disolvente:: Agua, qmmicamente pura

Volumen de disolvente:: 100 ml

Temperatura del bano:: 25°C

Resolucion de temperatura:: Alta

Temperatura inicial:: -40 mK (± 10 mK) desfase de temperatura

Interfaz:: Interfaz accesoria de 2280-002 TAM 50 Hz, entidad Thermometric

Software:: SolCal V 1.1 para WINDOWS

Evaluacion:: Evaluacion automatica con punto de menu EXPERIMENTO DE CALCULO / ANALISIS. (Dinamica de la lmea de base; calibracion despues de la rotura de las ampollas)

Calibracion electrica

5 La calibracion electrica se efectua durante la medicion, una vez antes y una vez despues de la rotura de las ampo- llas. Para la evaluacion se aprovecha la calibracion despues de la rotura de las ampollas.

Cantidad de calor:: 2,5 Ws

Potencia :: 250 mW

Duracion de la calefaccion:: 10 s

Duracion de las lmeas de base:: 5 min (antes y despues de calentar)

Evaluacion para el material micronizado de bromuro de tiotropio

Puesto que la masa del material micronizado de bromuro de tiotropio pesado e introducido se debe corregir por el 10 contenido en agua del material, las ampollas no cerradas se dejan abiertas durante por lo menos 4 h junto con apro- ximadamente 1 g de la sustancia de ensayo. Despues de este penodo de tiempo de equilibracion, las ampollas se cierran con el tapon de silicona y se determina el contenido en agua de la muestra a granel mediante una valoracion de Karl-Fischer.

La ampolla llenada y cerrada se pesa de retorno en la bascula. La correccion de la muestra se efectua de acuerdo 15 con la siguiente formula:

,100% - x

m = (------------) • m

c 100% w

en donde: mc es la masa corregida

mw es la masa de la muestra pesada e introducida en la ampolla

5

10

15

20

25

30

35

40

45

x es el contenido de agua en tanto por ciento (determinado paralelamente mediante valoracion segun Karl-Fischer).

La masa corregida mc determinada segun este calculo se utiliza como valor de entrada (pesada e introduccion) para el calculo de la entalpfa de disolucion medida.

E) Preparacion de la formulacion en polvo que comprende el micronisato de bromuro de tiotropio obtenido mediante el metodo de acuerdo con la invencion.

En los siguientes Ejemplos se utiliza como material auxiliar mas grueso monohidrato de lactosa (200 M). Este puede ser adquirido por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel / Holanda bajo la denominacion de producto Pharmatose 200M.

En los siguientes Ejemplos se utiliza como material auxiliar mas fino monohidrato de lactosa (de 5 |j). Este se puede obtener mediante procedimientos corrientes (de micronizacion) a partir del monohidrato de lactosa 200M. El monohidrato de lactosa 200M se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel / Holanda bajo la denominacion de producto Pharmatose 200M.

Equipamiento de aparatos

Para la produccion del polvo para inhalacion que contiene el material micronizado de bromuro de tiotropio pueden utilizarse por ejemplo las maquinas y los aparatos siguientes:

Recipiente mezclador o mezclador de polvos respectivamente:

Mezclador de rueda gigante 200L; tipo: DFW80N-4; fabricante: entidad Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen. Granulador de tamiz:

Quadro Comil; tipo: 197-S; fabricante: entidad Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.

E.1) Preparacion de la mezcla de materiales auxiliares

Como componente de material auxiliar mas grueso se emplean 31,82 kg de monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalacion (200M). Como componente de material auxiliar mas fino se emplean 1,68 kg de monohidrato de lactosa (5 jm). En los 33,5 kg de mezcla de materiales auxiliares, obtenidos a partir de ello, la proporcion del componente de material auxiliar mas fino es de 5%.

Sobre un granulador de tamiz apropiado, con un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,5 mm, se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado de aproximadamente 0,8 a 1,2 kg de monohidrato de lactosa para finalidades de inhalacion (200M). A continuacion se introducen con tamizado por capas alternadamente monohidrato de lactosa (5 jm) en porciones de aproximadamente 0,05 a 0,07 kg y monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalacion (200M) en porciones de 0,8 a 1,2 kg). El monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalacion (200M) y el monohidrato de lactosa (5 jm) se anaden en 31 y en 30 capas respectivamente (tolerancia: ± 6 capas).

Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuacion (mezclamiento: a 900 revoluciones).

E.2) Preparacion de la mezcla final

Para la preparacion de la mezcla final se emplean 32,87 kg de una mezcla de materiales auxiliares (1.1) y aproximadamente 0,13 kg de un material micronizado de bromuro de tiotropio obtenido por el procedimiento de acuerdo con la invencion. En los 33,0 kg de polvos inhalables obtenidos a partir de ello la proporcion de sustancia activa es de 0,4 %.

A traves de un apropiado granulador de tamiz que tiene un tamiz con una anchura de mallas de 0,5 mm se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado aproximadamente de 1,1 a 1,7 kg de la mezcla de materiales auxiliares (E.1). A continuacion se introducen con tamizado por capas de manera alternada un material micronizado de bromuro de tiotropio en porciones de aproximadamente 0,003 kg y una mezcla de materiales auxiliares (E.1) en porciones de 0,6 a 0,8 kg. La adicion de la mezcla de materiales auxiliares y de la sustancia activa se efectua en 46 y en 45 capas respectivamente (tolerancia: ± 9 capas).

Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuacion (mezclamiento: a 900 revoluciones). La mezcla final se hace pasar todavfa dos veces mas a traves de un granulador de tamiz y a continuacion se entremez- cla en cada caso (mezclamiento: a 900 revoluciones).

E.3) Capsulas para inhalacion:

Con la mezcla obtenida segun E.2 se obtienen capsulas para inhalacion (inhaletas) con la siguiente composicion:

Material micronizado de bromuro de tiotropio:: 0,0225 mg

Monohidrato de lactosa (200M):: 5,2025 mg

Monohidrato de lactosa (de 5 pm):: 0,2750 mg

Capsulas de gelatina dura:: 49,0 mg

Total:: 54,5 mg

Mediante aplicacion analoga del modo de proceder descrito en E.2 se obtienen ademas capsulas para inhalacion (inhaletas) con la siguiente composicion:

a)

Material micronizado de bromuro de tiotropio:: 0,0225 mg

Monohidrato de lactosa (200 M):: 4,9275 mg

Monohidrato de lactosa (de 5 pm):: 0,5500 mg

Capsulas de gelatina dura:: 49,0 mg

Total:: 54,5 mg

b)

Material micronizado de bromuro de tiotropio:: 0,0225 mg

Monohidrato de lactosa (200 M):: 5,2025 mg

Monohidrato de lactosa (de 5 pm):: 0,2750 mg

Capsulas de gelatina dura:: 100,0 mg

Total:: 105,0 mg

F) Tecnicas de medicion para la determinacion del tamano de partfcula de los componentes de materiales auxiliares utilizados en E)

10 A continuacion se describe como se puede efectuar la determinacion del tamano medio de partfcula de los diferentes constituyentes de materiales auxiliares de la formulacion que contiene el material micronizado de bromuro de tiotro- pio de acuerdo con la invencion y que se puede preparar de acuerdo con E).

F.1) Determinacion de tamanos de partfculas de la lactosa finamente dividida:

Aparato de medicion y ajustes

15 La manipulacion de los aparatos se efectua en consonancia con las instrucciones de manipulacion del fabricante.

Aparato de medicion:: Espectrometro de difraccion de laser HELOS, (Sympatec)

Unidad dispersadora:: Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiracion (Sympatec)

Cantidad de la muestra:: a partir de 100 mg

Aportacion del producto:: canal vibratorio Vibri, entidad Sympatec

Frecuencia del canal vibratorio:: subiendo de 40 a 100 %

Duracion de la aportacion de las muestras:: 1 a 15 s (en el caso de 100 mg)

Distancia focal:: 100 mm (intervalo de medicion 0,9 -175 pm)

Tiempo de medicion:: aproximadamente 15 s (en el caso de 100 mg)

Tiempo de un ciclo:: 20 ms

Comienzo / detencion a:: 1 % en el canal 28

Gas dispersador:: aire a presion

Presion:: 3 bar

Depresion:: maxima

Modalidad de evaluacion:: HRLD

Tratamiento previo de las muestras / aportacion de los productos

Por lo menos 100 mg de la sustancia de ensayo se pesan e introducen sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja de tarjeta se desmenuzan todos los aglomerados de mayor tamano. El polvo es esparcido luego de modo finamente 5 distribuido sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de aproximadamente 1 cm desde el borde delante- ro). Despues del comienzo de la medicion se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40 % hasta 100 % (hacia el final de la medicion). El penodo de tiempo en el que se aporta cada vez toda la muestra es de 10 a 15 segundos.

F.2) Determinacion de tamanos de partfculas de la Lactosa 200M:

10 Aparato de medicion y ajustes

La manipulacion de los aparatos se efectuo en consonancia con las instrucciones de manipulacion del fabricante.

Aparato de medicion:: Espectrometro de difraccion de laser (HELOS) Sympatec

Unidad dispersadora:: Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspira- cion Sympatec

Cantidad de la muestra:: 500 mg

Aportacion del producto:: Canal vibratorio tipo VIBRI, Sympatec

Frecuencia del canal vibratorio:: subiendo de 18 a 100 %

Distancia focal (1)200 mm (intervalo de medicion:: 1,8 - 350 pm)

Distancia focal (2)500 mm (intervalo de medicion:: 4,5 -875 pm)

Tiempo de medicion / tiempo de espera:: 10 s

Tiempo de un ciclo:: 10 ms

Comienzo / detencion a:: 1 % en el canal 19

Presion:: 3 bar

Depresion:: maxima

Modalidad de evaluacion:: HRLD

Tratamiento previo de las muestras / aportacion de los productos

Aproximadamente 500 mg de la sustancia de ensayo se pesan e introducen sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja 15 de tarjeta se desmenuzan todos los aglomerados de mayor tamano. El polvo se transfiere al embudo del canal vibratorio. Se ajusta una distancia de 1,2 a 1,4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Despues del comienzo de la medicion se aumenta el ajuste de la amplitud del canal vibratorio de 0 a 40 % hasta que se ajusta un caudal continuo de producto. Despues de ello se reduce a una amplitud de aproximadamente 18 %. Hacia el final de la medicion se aumenta la amplitud a 100 %.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparacion de material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de la formula (I)

Me

+ Me

/

N

imagen1

H

Br

(I)

caracterizado por un tamano de partfcula X50 comprendido entre 1,0 pm y 3,5 pm a un valor de Q(5,8) mayor que 60 %, por un valor de la superficie espedfica situado en el intervalo comprendido entre 2 m2/g y 5 m2/g, por un calor espedfico de disolucion mayor que 65 Ws/g, asf como por un contenido en agua de aproximadamente 1 % a apro- ximadamente 4,5 %, cuyo procedimiento se caracteriza por:

a) micronizar un monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, que en el analisis termico mediante DSC presenta un maximo endotermico a 230 ± 5°C con un regimen de calentamiento de 10 K/min, que esta caracterizado por un espectro de IR que presenta, entre otras, bandas con los numeros de ondas 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 y 720 cm-1 y que esta caracterizado por una celda monoclmica sencilla con las siguientes dimensiones: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, p = 102,691°, V = 2096,96 A3 y

b) a continuacion, a una temperatura de 15 - 40°C exponerlo a vapor de agua con una humedad relativa de por lo menos 40 % durante un penodo de tiempo de por lo menos 6 horas.
2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que para la realizacion de la etapa a) la microniza- cion se lleva a cabo bajo un gas inerte, de modo preferido nitrogeno.
3. El procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que para la realizacion de la etapa a) se utiliza un molino de chorros de aire utilizando los siguientes parametros de molienda:

presion de molienda: 2 - 8 bar;

presion de alimentacion: 2 - 8 bar,

gas de molienda / gas de alimentacion: nitrogeno;

aportacion de los productos: 5 - 35 g/min.
4. El procedimiento segun una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado por que para la realizacion de la etapa

b) el producto obtenido a partir de la etapa a) a una temperatura de 20 - 35°C se expone a vapor de agua con una humedad relativa de 50 - 95 % durante un penodo de tiempo de 12 a 48 horas.
5. El procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino usado como producto de partida, se obtiene mediante las siguientes etapas:

a) recoger bromuro de tiotropio en agua:

b) calentar la mezcla resultante;

c) anadir carbon activo; y

d) despues de separar el carbon activo, cristalizar lentamente el monohidrato de bromuro de tiotropio mediante en- friamiento lento de la solucion acuosa.
6. Procedimiento segun la reivindicacion 5, caracterizado por que

a) por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan de 0,4 a 1,5 kg de agua,

b) la mezcla obtenida se calienta a mas de 50°C,

c) por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se emplean de 10 a 50 g de carbon activo y despues de haber- se efectuado la adicion del carbon activo, se sigue agitando durante un penodo de tiempo comprendido entre 5 y 60 minutos,

d) la mezcla obtenida se filtra, el material filtrado obtenido se enfna a una velocidad de enfriamiento de 1 a 10°C

5 durante 10 a 30 minutos a una temperatura de 20-25°C, cristalizando asf el monohidrato de bromuro de tiotropio.