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KR100998208B1 - 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법 - Google Patents

결정성 세포조프란 중간체의 제조방법 Download PDF

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KR100998208B1
KR100998208B1 KR1020080034609A KR20080034609A KR100998208B1 KR 100998208 B1 KR100998208 B1 KR 100998208B1 KR 1020080034609 A KR1020080034609 A KR 1020080034609A KR 20080034609 A KR20080034609 A KR 20080034609A KR 100998208 B1 KR100998208 B1 KR 100998208B1
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imidazo
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methyl
pyridazinium
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이종수
유창현
이주철
이철민
김은경
이완희
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주식회사 엔지켐
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Abstract

간단한 공정으로 고순도, 고수율의 결정성 세포조프란 중간체를 제조하는 방법이 개시된다. 상기 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법은, 하기 화학식 4로 표시되는 7-아미노 세팔로스포란산(7-ACA)를 아실화제와 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 7위치의 아민기가 보호된 세팔로스포란산 유도체를 합성하고 결정화하는 단계; 상기 세팔로스포란산 유도체를 하기 화학식 5로 표시되는 이미다조[1,2-b]피리다진과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트를 합성하는 단계; 및 상기 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트의 7위치의 아민기 보호기를 제거하여, 하기 화학식 1로 표시되는 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염을 합성하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112008026702740-pat00001
[화학식 2]
Figure 112008026702740-pat00002
[화학식 3]
Figure 112008026702740-pat00003
[화학식 4]
Figure 112008026702740-pat00004
[화학식 5]
Figure 112008026702740-pat00005
상기 화학식에서, R은 벤조일(benzoyl)기, 페옥시아세틸(phenoxyacetyl)기, 파라-톨루오일(p-toluoyl)기이고, R"은 수소(H), 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)이며, Ac는 아세틸(acetyl)기이다.
7-아미노 세팔로스포란산, 벤조일클로라이드, 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트, 세포조프란 염산염, 이미다조[1,2-b]피리다진, 오염화인

Description

결정성 세포조프란 중간체의 제조방법{Method for preparing crystalline cefozopran intermediate}
본 발명은 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 간단한 공정으로 고순도, 고수율의 결정성 세포조프란 중간체를 제조하는 방법 및 상기 세포조프란 중간체의 제조에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
하기 화학식 6의 구조를 가지는 세포조프란은, 화학명이 7베타-[(Z)-2-(아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-(1-이미다조[1,2-b]피리다지니움)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염인 세팔로스포린계 항생제로서 그람음성균 뿐만 아니라, 그람양성균에 걸쳐 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내는 것으로 알려져 있다.
[화학식 6]
Figure 112008026702740-pat00006
상기 세포조프란을 제조하는 방법의 일예는 미합중국특허 제4,864,022호에 개시되어 있고, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 중간체를 이용하는 방법이 국제공개 제97/39002호(WO 97/39002) 및 일본국 특개평 10-291993호에 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure 112008026702740-pat00007
국제공개 제97/39002호는 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트를 이용한 세포조프란 염산염의 제조방법을 개시하고 있으나, 상기 방법으로 제조한 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 이너솔트는 무정형의 물질로, 인습성이 강하고 화합물의 안정성이 떨어져, 취급하기가 쉽지 않은 단점이 있다.
일본국 특개평 10-291993호는 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염, 옥살산 및 그를 이용한 세포조프란의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 방법에 의하면, 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매에 7-아미노 세팔로스포란산(7-ACA)을 현탁시킨 후, 헥사메틸디실라잔을 이용하여 실릴화 반응을 시키고, 요오드트리메틸실란을 이용하여 7-ACA의 아세톡시메틸기를 요오드메틸기로 변환시킨다. 상기 3위치가 요오드 메틸기로 변환된 7-ACA와 이미다조[1,2-b]피리다진를 반응시켜 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 2염산염을 제조한다. 하지만, 상기 방법으로 제조한 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 2염산염 또한 무정형의 물질로 합성되고, 요오드트리메틸실란에 의해 7-ACA의 아세톡시기가 요오드메틸기로 치환될 때 검은 적자색이 착색되고, 이미다조[1,2-b]피리다진과의 반응에 의해서도 반응물이 더욱 짙은 적자색으로 착색된다. 착색된 중간체를 탈색하기 위해서는, 수회에 걸쳐 활성탄, 알루미나 등의 탈색제를 사용하고 재결정이 필요할 뿐만 아니라, 레진 칼럼 등을 이용하여 불순물과 색상을 제거해야 하므로, 공정이 복잡하고 순도는 물론 수율도 저하되는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 기존의 방법에 비하여, 재결정 과정이 필요없는 간단한 공정으로, 색상이 우수한 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 고순도, 고수율의 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 세포조프란 중간체의 제조에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 4로 표시되는 7-아미노 세팔로스포란산(7-ACA)를 아실화제와 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 7위치의 아민기가 보호된 세팔로스포란산 유도체를 합성하고 결정화하는 단계; 상기 세팔로스포란산 유도체를 하기 화학식 5로 표시되는 이미다조[1,2-b]피리다진과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트를 합성하는 단계; 및 상기 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트의 7위치의 아민기 보호기를 제거하여, 하기 화학식 1로 표시되는 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염을 합성하는 단계를 포함하는 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008026702740-pat00008
[화학식 2]
Figure 112008026702740-pat00009
[화학식 3]
Figure 112008026702740-pat00010
[화학식 4]
Figure 112008026702740-pat00011
[화학식 5]
Figure 112008026702740-pat00012
상기 화학식에서, R은 벤조일(benzoyl)기, 페옥시아세틸(phenoxyacetyl)기, 파라-톨루오일(p-toluoyl)기이고, R"은 수소(H), 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)이며, Ac는 아세틸(acetyl)기이다.
본 발명은, 또한, 상기 화학식 3로 표시되는 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트를 제공한다.
본 발명에 따른 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법은, 색상이 뛰어나며 결정성을 가지는 세포조프란 중간체를 고순도 및 고수율로 재결정 과정이 필요없는 간단한 공정을 통하여 제조할 수 있고, 상기 화합물을 사용하여 항생제로 유용한 세포조프란을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라, 결정성 세포조프란 중간체 제조하기 위해서는, 먼저, 하기 화학식 4로 표시되는 7-아미노 세팔로스포란산(7-ACA)를 아실화제와 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 7위치의 아민기가 아실기로 보호된 세팔로스포란산 유도체를 합성하고 결정화한다.
[화학식 2]
Figure 112008026702740-pat00013
[화학식 4]
Figure 112008026702740-pat00014
상기 화학식에서, R은 벤조일(benzoyl)기, 페옥시아세틸(phenoxyacetyl)기, 파라-톨루오일(p-toluoyl)기이고, R"은 수소(H), 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)이며, Ac는 아세틸(acetyl)기이다.(R, R"의 예가 더 있으면 알려주시기 바랍니다.)
상기 아실화제는 바람직하게는, 벤조일클로라이드, 벤조일브로마이드, 페옥시아세틸클로라이드, 페옥시아세틸브로마이드, 파라-톨루오일클로라이드, 파라-톨루오일브로마이드, 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는, 벤조일클로라이드이다. 상기 아실화제의 첨가량은 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)에 대하여 0.9 ~ 2.0당량이고, 바람직하게는 1.0 ~ 1.2당량이다. 첨가되는 아실화제의 양이 2.0당량보다 많으면, 첨가 아실화제들이 과량으로 존재하여 불순물이 생성될 우려가 있고, 0.9당량보다 적은 양이 투입되면 미반응 출발물질이 잔류되어 순도가 저하되는 문제점이 있다.
상기 세팔로스포란산 유도체 합성의 반응용매는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 클로로포름, 물, 알코올류, 이들의 혼합물 등이 사용되며, 바람직하게는, 메틸렌클로라이드 등과 같은 유기용매를 단독으로 사용하거나, 상기 유기용매, 물 및 알코올류의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응시간은 1 ~ 5시간이며, 바람직하게는 1시간에서 2시간이다. 반응시간이 1시간보다 짧으면 반응이 완전하게 일어나지 않으며, 반응시간이 5시간보다 길어도 특별한 장점은 없다. 반응온도는 -30 ~ 20℃, 바람직하게는 -20 ~ 10℃이다. 반응온도가 -30℃보다 낮으면 반응시간이 길어지고 반응온도가 20℃보다 높으면 부반응이 생성되어 착색되는 문제점이 있다.
상기 세팔로스포란산 유도체의 결정화는, 상기 아실화 반응완료 후, 반응 액을 0 ~ 5℃로 냉각하고, 물 또는 알코올류, 바람직하게는 메탄올을 적가한 다음, 염산 등을 이용하여 pH를 1 ~ 2로 유지시켜 산성화시킨 후, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔 등의 유기용매, 바람직하게는 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출된 유기층을 포화 소금물로 세척하고 유기층에 초산나트륨, 초산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기, 바람직하게는 무수초산나트륨을 넣어 [화학식 2]으로 표시되는 세팔로스포란산 유도체를 결정화한다. 여기서 염기의 사용량은 7-ACA에 대하여 0.8 ~ 3.0당량이며 바람직하게는 1.0 ~ 1.2당량이다. 염기의 사용량이 0.8당량보다 적으면, 수율이 저하되고, 염기의 사용량이 3.0당량보다 많으면, 황색으로 착색되는 문제점이 있다.
다음으로, 상기 세팔로스포란산 유도체를 하기 화학식 5로 표시되는 이미다조[1,2-b]피리다진과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트를 합성한다.
[화학식 3]
Figure 112008026702740-pat00015
[화학식 5]
Figure 112008026702740-pat00016
상기 화학식에서 R은 벤조일기, 페옥시아세틸기 또는 파라-톨루오일기이다.
상기 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨 -5-카복실레이트 합성 반응의 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 물, 알코올류, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 유기용매를 단독으로 사용하거나, 상기 유기용매, 물 및 알코올류의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 반응은 촉매 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하고, 상기 촉매는 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등을 사용할 수 있고, 반응시간은 1 ~ 7시간, 바람직하게는 3 ~ 5시간이다. 반응시간이 3시간보다 짧으면 반응이 완전하게 일어나지 않으며, 반응시간이 5시간보다 길어도 특별한 장점은 없다. 반응온도는 30 ~ 80℃, 바람직하게는 50 ~ 70℃이다. 반응온도가 50℃보다 낮으면 반응시간이 길어지고, 반응온도가 70℃보다 높으면 불순물이 생성되어 순도가 저하될 뿐만 아니라 갈색으로 착색되는 문제점이 있다. 상기 화학식 3으로 표시되는 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트는 신규 화합물로서, 본 발명의 결정성 세포조프란 중간체의 제조에 유용하다.
다음으로, 상기 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트의 7위치의 아민기 보호기를 제거하여, 하기 화학식 1로 표시되는 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염을 합성하고 결정화한다.
[화학식 1]
Figure 112008026702740-pat00017
상기 탈보호 반응은, 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트의 C4위치에 있는 카르복실기를 실릴기로 보호하고 수행하는 것이 바람직하고, 상기 C4위치에 있는 카르복실기를 실릴기로 보호하기 위한 실릴화제는 트리메틸실릴클로라이드, 디클로로디메틸실란, N,O-비스-트리메틸실릴아미드, 헥사메틸디실라잔 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트리메틸실릴클로라이드이다. 실릴화제의 사용량은 상기 화학식 3로 표시되는 화합물의 몰비에 대해 1 ~ 5당량을 사용할 수 있으며 바람직하게는 1 ~ 3당량이다. 실릴화제의 사용량이 1당량보다 적으면 실리화가 완전하게 일어나지 않고, 실릴화제의 사용량이 5당량보다 많으면 과량의 실릴화제로 인한 부생성물이 생성될 우려가 있다. 상기 실리화 반응의 반응용매는, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로에탄, 톨루엔, 메틸렌클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다. 반응 온도는 5 ~ 40℃이며 바람직하게는 15 ~ 20℃이다. 반응온도가 5℃보다 낮으면 반응성이 저하되고, 반응온도가 40℃보다 높으면 부반응 물질이 생성되는 문제점 있다. 반응시간은 30분 ~ 4시간, 바람직하게는 2시간이다. 반응시간이 30분보다 짧으면 반응이 완전하게 일어나지 않으며, 반응시간이 4시간보다 길어도 특별한 장점은 없다.
상기 7위치의 아민기 보호기를 제거하기 위하여, 염기 존재 하에 오염화인을 이용하여 아미드기를 아미노클로라이드로 변형시킨다. 상기 염기로는 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등이 사용될 수 있다. 염기의 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 비에 대하여 1 ~ 5당량이며, 바람직하게는 1 ~ 3당량이다. 염기의 사용량이 1당량보다 적으면 미반응 물질로 인해 순도가 저하되는 문제가 있고, 염기의 사용량이 5당량보다 많으면, 부생성물로 인하여 품질이 저하되는 문제가 발생할 수 있다. 상기 오염화인의 양은 상기 화학식 3으로 표시된 화합물의 몰비에 대해 1 ~ 4당량이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 1.5당량이다. 오염화인의 사용량이 1당량보다 적으면 미반응 물질 생성이 많아지고, 오염화인의 사용량이 1.5당량보다 많으면 부반응으로 인하여 순도가 저하되는 문제가 있다. 반응 온도는 -60 ~ 30℃이며, 바람직하게는 -30 ~ 0℃이다. 반응온도가 -60℃보다 낮으면 반응 시간이 길어지고, 반응온도가 30℃보다 높으면 부 반응된 물질로 인하여 순도가 저하되는 문제가 있다. 반응시간은 30분 ~ 3시간, 바람직하게는 1시간이다. 반응시간이 30분보다 짧으면 반응이 완전하게 일어나지 않으며, 반응시간이 3시간보다 길어도 특별한 장점은 없다.
상기 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염의 결정화는, 반응완료 후, 반응 액을 -30 ~ -20℃로 냉각하고, 알코올류를 적가한다. 상기 알코올과의 반응에 의하여 실릴기가 탈실릴화 되고, 아미노클로라이드가 아민으로 된다. 여기서, 상기 알코올류는 1,3-프로판디올, 이소부탄올, 메탄올, 이소프로판올, 이들의 혼합물 등이 사용되어지며, 바람직하게는 1,3-프로판디올, 이소부탄올을 사용한다. 상기 반응온도는 -60 ~ 40℃이며, 바 람직하게는 -20 ~ 10℃이다. 반응온도가 -60℃보다 낮으면 반응시간이 길어지고, 반응온도가 40℃보다 높으면 반응물이 착색되는 문제점이 있다. 상기 반응혼합물에 상기의 알코올을 넣은 다음 생성되는 결정물을 여과하고 건조시킨다. 반응시간은 7 ~ 12시간, 바람직하게는 8 ~ 10시간이다. 반응시간이 7시간보다 짧으면 결정화가 완전하게 일어나지 않아서 수율이 떨어지고, 반응시간이 12시간보다 길어도 특별한 장점은 없다.
본 발명에 따라, 화학식 1로 표시되는 화합물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있고, 이렇게 얻어진 결정성 세포조프란 중간체를 사용하여 세포조프란을 제조하면, 고순도 및 고수율의 세포조프란을 생산할 수 있고, 제조 공정이 단순하기 때문에 시간과 비용 등을 절약할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 결정성 세포조프란 중간체 제조방법을 개략적으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112008026702740-pat00018
상기 화학식에서, R은 벤조일(benzoyl)기, 페옥시아세틸(phenoxyacetyl)기, 파라-톨루오일(p-toluoyl)기이고, R"은 수소(H), 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)이며, Ac는 아세틸(acetyl)기이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위한 바람직한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1] 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조
반응기에 7-아미노 세팔로스로란산(7-ACA) 40g, 물 60ml와 메탄올 240ml의 혼합용매를 넣고 -10℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 50ml을 넣고 완전히 용해시킨다. 벤조일클로라이드 22ml을 -10 ~ 15℃에서 30분간 적가하고 90분간 교반시킨다. 반응 완료 후 물 280ml과 에틸아세테이트 600ml을 넣고 희석염산으로 pH을 1.5로 유지시킨 다음, 유기층을 분리한다. 상기 유기층을 포화소금물로 세척하고, 무수초산나트륨 12g을 메탄올 140ml에 녹인 용액을 적가한 후, 결정물을 여과 세척하여 [화학식3]으로 표시되는 7-벤조일아미노 세팔로스포란산 나트륨 42g을 얻었다. 수율: 83%, 순도(HPLC): 98.7%, 1HNMR(DMSO-d6): δ 2.00(s, 3H), δ 3.45(q, 2H, J=15Hz), δ 4.85(q, 1H, J=20Hz), δ 5.10(d, 1H, J=1Hz), δ 5.77(q, 1H, J=1Hz), δ 7.44 ~ 7.91(m, 5H), δ 9.37(d,1H, J=2Hz)
[실시예 2] 화학식 3로 표시되는 화합물의 제조
반응기에 이미다조[1,2-b]피리다진 9g, 물 7.5ml, 아세토니트릴 23ml, 및 요오드화 나트륨 28.2g을 넣고, 65℃로 가열한 다음, 상기 [실시예 1]에서 얻어진 7-벤조일아미노 세팔로스포란산 나트륨 15g을 넣고 3시간 30분간 반응시킨다. 반응 완료 후, 물 40ml, 에틸아세테이트 70ml를 넣고 30분간 교반한 후 수층을 분리한다. 수층에 테트라하이드로퓨란 60ml를 넣고 6N 염산으로 pH 1.0으로 조정한 후, 에틸아세테이트 50ml를 첨가하여 교반 후, 수층을 분리한다. 분리된 수층에 테트라하이드로퓨란 100ml를 넣은 후 소금 20g을 넣고 10분동안 교반한 후 유기층을 분리한다. 분리된 유기층을 포화 소금물 40ml로 4회 씻어주고, 유기층에 활성탄 1g 과 무수 마그네슘 설페이트 5g을 넣고 30분동안 교반한 후 여과하여 카본 및 마그네슘설페이트를 제거한다. 유기용매를 감압 하에서 농축한 후 이소프로판올 200ml를 넣고 2시간동안 교반하고, 여과 및 세척하여 7베타-벤조일아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염 12.62g을 얻었다. 수율: 71% 1HNMR(DMSO-d6): δ 3.43(d, 1H, J=4Hz), δ 3.63(d, 1H, J=4Hz), δ 5.332(q, 2H, J=10Hz), δ 5.55(q. 2H, J=10Hz), δ 5.92(q, 2H, J=1Hz), δ 7.42~7.88(m, 5H), δ 8.03~9.47(m,5H)
[실시예 3] 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
반응기에 상기 실시예 2에서 얻은 7베타-벤조일아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염 10g을 디클로로메탄 100ml 에 현탁시킨 다음 15 ~ 20℃에서 엔,엔-디메틸아닐린 46.6g 과 트리메틸실릴클로라이드 34.7g을 넣고 동 온도에서 2시간 교반시킨다. 상기 반응용액을 -30℃로 냉각시킨 다음 오염화인 13.1g을 넣고 1시간동안 교반시킨다. 동 온도에서 1,3-프로판디올 24.4g과 이소부틸알코올 23.8g을 30분간 서서히 적가하고 하루 동안 실온에서 교반한다. 생성된 결정물을 여과하고 이소프로판올로 세척 후 건조하여 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염 5.8g을 얻었다. 수율: 84% 1HNMR(DMSO-d6): δ 3.28(d, 1H, J=18Hz), δ 3.50(d, 1H, J=18Hz), δ 4.86(d, 1H, J=5Hz), δ 5.00(d, 1H, J=5Hz), δ 5.41(AB, 2H), δ 8.00(m, 1H), δ 8.30(1H), δ 8.82(1H), δ 8.87(1H),δ 9.10(1H)

Claims (6)

  1. 하기 화학식 4로 표시되는 7-아미노 세팔로스포란산(7-ACA)를 아실화제와 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 7위치의 아민기가 보호된 세팔로스포란산 유도체를 합성하고 결정화하는 단계;
    상기 세팔로스포란산 유도체를 하기 화학식 5로 표시되는 이미다조[1,2-b]피리다진과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트를 합성하는 단계; 및
    상기 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트의 7위치의 아민기 보호기를 제거하여, 하기 화학식 1로 표시되는 7베타-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 염산염을 합성하는 단계를 포함하는 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112010027792800-pat00019
    [화학식 2]
    Figure 112010027792800-pat00020
    [화학식 3]
    Figure 112010027792800-pat00021
    [화학식 4]
    Figure 112010027792800-pat00022
    [화학식 5]
    Figure 112010027792800-pat00023
    상기 화학식에서, R은 벤조일(benzoyl)기, 페녹시아세틸(phenoxyacetyl)기 또는 파라-톨루오일(p-toluoyl)기이고, R"은 수소(H), 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)이며, Ac는 아세틸(acetyl)기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아실화제는 벤조일클로라이드, 벤조일브로마이드, 페녹시아세틸클로라이드, 페녹시아세틸브로마이드, 파라-톨루오일클로라이드, 파라-톨루오일브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움- 1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트 합성의 반응용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 물, 알코올류, 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 요오드화칼륨 및 요오드화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매의 존재 하에서 합성되는 것인 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 7위치의 아민기 보호기를 제거하는 단계는, 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트의 C4위치에 있는 카르복실기를 실릴기로 보호한 후, 수행되는 것인 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 7위치의 아민기 보호기를 제거하는 단계는, 오염화인을 이용하는 것인 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법.
  6. 하기 화학식 3로 표시되는 7베타-아실아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸]-3-세펨-5-카복실레이트.
    [화학식 3]
    Figure 112010027792800-pat00024
    상기 화학식에서, R은 벤조일(benzoyl)기, 페녹시아세틸(phenoxyacetyl)기 또는 파라-톨루오일(p-toluoyl)기이다.
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