JPS5934199B2 - ビス−トリメチルシリルセフアマンド−ルおよびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 セフアマンドールは、米国−特許第３９０３２７８号に
開示されているように、エンテロバクタ一などによる感
染症の抑制に有用なセフアロスポリン抗生物質である。

セフアマンドールとは７〜（Ｄ−マンデルアミド）−３
−（１−メチル−１・２・３・４−テトラゾール−５−
イル）チオメチル３−セフエム一４−カルボン酸のこと
であつて、ライアン（Ｒｙａｎ）によつて米国特許第３
６４１０２１号、実施例５に初めて開示された。

７ーアミノ一３−（１−メチル−１・２・３・４ーテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸以下、テトラゾール核あるいは核と呼ぶこと
がある）をアンヒトロー０ーカルボキシ−Ｄ−マンデル
酸でアシル化してセフアマンドールを得る方法はグリー
ン（Ｇｒｅｅｎｅ）によつて米国特許第３８４０５３１
号に開示されている。

また、セフアロスポリン核のシワル化はジヤツクソン（
ＪａｃｋｓＯｎ）によつて米国特許第３６７１４４９号
に開示されている。ジャツクソンはさらに、シリル化し
たセフアロスポリン核のアシル化について米国特許第３
６９４４３７号に記載している。ドイツの公開特許第２
５２２９９７号（Ｄｅｒｗｅｎｔ８ｌ９５ＯＷ／５０）
には、α−ヒドロキシルとカルボン酸が保護された７一
（Ｄα−ヒドロキシフエニルアセトアミド）−３（６−
ヒドロキシピリダジン一３−イルもしくはテトラゾロ〔
４・５−ｂ〕ピリダジン一６−イル）チオメチル−３−
セフエム一４−カルボン酸が開示されている。シリル化
された化合物はただ単に最終生成物に至る副中間体とし
て述べられているだけで、その製法および諸性質は明記
されていないセフアマンドールあるいはそのナトリウム
塩を再結晶によつて精製することは極めて困難であるの
で、医薬用製剤に必要な純度の化合物を得るための実用
的な精製法が必要である。

結晶性のセフアマンドールナトリウムは、純粋な状態で
製造したセフアマンドール酸から得られる。容易に除去
し得る保護基としてシリルを用いることは、この分野で
は公知である。

しかしながら、シリル化したセフアロスポリン化合物は
一般に不安定であるので、これらの化合物の中で確実に
同定されたものは比較的少ない。本発明の目的は、容易
に高純度のセフアマンドール酸に変換し得る、安定な結
晶性セフアマンドールシリル誘導体を得ることである。

本発明の製法においては、粗セフアマンドールをシリル
誘導体に変換することもできれば、セフアロスポリンテ
トラゾール核をシリル化した後にアンヒトロー０−カル
ボキシ−Ｄ−マンデル酸でアシル化してシリル誘導体を
直接的に得ることもできる。本発明に用いる試薬は市販
もしくは文献に記載されている。Ｎ−トリメチルシリル
アセトアミド（ＭＳＡ）も、Ｎ−０−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（ＢＳＡ）も共に市販されている
。化学式で表わされるアシル化剤２アンヒトロー０−カ
ルボキシ−Ｄニマンデル酸２の製法は、グリーン（Ｇｒ
ｅｅｎｅ）によつて米国特許第３８４０５３１号、実施
例Ｖに詳述されている。

本発明は、実質的に無水の酢酸エチル中で、７ーアミノ
一３−（１−メチル−１・２・３・４ーテトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
をＮ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ・０−ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−０−ビス（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−トリメ
チルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、お
よびＮ−トリメチルシリルイミダゾールから選んだシリ
ル化剤と反応させ、続いてアンヒトロー０一カルボキシ
一Ｄ−マンデル酸でアシル化して、式（１）で表わされ
るビスートリメチルシリルセフアマンドールを直接製造
する方法に関する。

本発明の別な目的は、以下の順序に従つて粗製のセフア
マンドールを精製する点にある。

（Ａ） ７一（Ｄ−マンデルアミド）−３−（１−メチ
ル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）−３−
セフエム一４−カルボン酸を無水酢酸エチル中でＮ−ト
リメチルシリルアセトアミド、Ｎ−０−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、Ｎ・０−ビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−トリメチルシリ
ル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミドおよびＮ−ト
リメチルシリルイミダゾールから選んだシリル化剤と反
応させてトリメチルシリルJヨ黶kＤ−（０−トリメチル
シリル）マンデルアミド〕−３−（１−メチル−１・２
・３・４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３ー
セフエム一４−カルボキシレートとし；（Ｂ） このシ
リル化した化合物を、 （ａ）エタノールもしくはイソプロパノール中で水と反
応させるか、あるいは （ｂ）メタノール、エタノール、プロパノール、および
ブタノールから選んだ１級アルコール中でイソプロパノ
ールと反応させて７一（Ｄ−マンデルアミド）−３−（
１−メチル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸イソプロ
パノールソルベートとし、次いでこの生成物を水と反応
させてセフアマンドールを水和物として回収する。

ビスートリメチルシリルセフアマンドールの最初の加水
分解生成物は比較的安定な５水和物であり、このものは
もつと安定な３水和物に容易に変換し得る。セフアマン
ドール水和物をナトリウム ２−エチルヘキサノエート
もしくは酢酸ナトリウムと反応させると、容易に極めて
純度の高いセフアマンドールナトリウムに変換し得る。

本発明の製法に従つて粗製のセフアマンドールをシリル
化剤と反応させるとビス−トリメチルシリル・セフアマ
ンドール（式）が得られる。

この生成物は以後ＢＴＭＳ−セフアマンドールと略記す
る。この際、次のシリル化剤を用いることができる。

Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（ＭＳＡ）、Ｎ・０
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、
Ｎ−０−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド（ＢＳＴＡ）：Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチ
ルトリフルオロアセトアミド；またはＮ−トリメチルシ
リルイミダゾール（ＴＭＳＩ）。

副生成物としてヘキサメチルジシラザンのような塩基を
形成するシリル化剤は、セフアロスポリンの△３二重結
合において望ましくない異性化を生じるので、その使用
を避けるべきである。シリル化したアセトアミド試薬は
中性のアセトアミドを副生するので好ましい。３本発明
工程においては、特にＭＳＡとＢＳＡを用いてセフアマ
ンドールをシリル化するのが好ましい。

セフアマンドールのヒドロキシルとカルボキシルを共に
シリル化するためにはトリメチルシリルを２当量必要と
する。セフアマンドールを完全にシリル化するためには
、純粋な試薬を用いた場合、ＭＳＡ２当量あるいはＢＳ
Ａｌ当量で十分である。しかしながら、試薬の品質が普
通の場合は結晶性ＢＴＭＳ−セフアマンドールを高収率
で得るために過剰のシリル化剤を用いることが好ましい
。従つて、セフアマンドールは２倍過剰量または少なく
とも４モル当量の市販ＭＳＡと反応させることが望まし
い。ＢＳＡはＭＳＡよりも品質的に勝れているので、シ
リル化には１モル当量またはわずかに過剰量の市販級Ｂ
ＳＡで十分である。シリル化は室温において、酢酸エチ
ルのような実質的に無水不活性溶媒中で実施し得る。

Ｉ実質的に無水７とは、反応に実質的影響を及ぼさない
程度の水しか含まれていないことを意味し、不活性溶媒
とは本反応を実質的に妨げない溶媒を意味する。ＢＴＭ
Ｓ−セフアマンドールは酢酸エチルにはわずかしか溶け
なくて、結晶性の生成物として沈澱し、Ｆ過によつて容
易に回収し得るので溶媒としては酢酸エチルが好ましい
。溶液中には未反応物質とシリル化された不純物が残つ
ている。ＢＴＭＳ−セフアマンドールは特異な疎水性に
よつて水に対して安定であるので、しばしば生成物と共
沈澱するアセトアミド副生成物は、通常の水洗によつて
分離できる。シリル化反応は発熱反応であるので、室温
で実施すると反応混液の温度は約４０℃に昇温する。反
応は０〜８０−℃において実施し得るが、室温で実施す
るのが好ましい。ＢＴＭＳ−セフアマンドールは室温に
おいて速く形成され、一般には試薬を加えると数分以内
に沈澱し始める。反応は２時間以内に終了させることが
好ましいが、反応時間が長くても収率に影響を及ぼすこ
とはない。上記方法で得たＢＴＭＳ−セフアマンドール
の品質は、結晶性セフアマンドールへ変換するのに十分
な純度のものである。しかしながら他の有機不純物を分
離する必要がある場合には、ＢＴＭＳ−セフアマンドー
ルを酢酸エチルから再結晶するか、クロロホルムもしく
はメチレンクロリドからヘキサンで沈澱させることによ
つて再結晶することができる。ＢＴＭＳ−セフアマンド
ールは、実質的に無水の酢酸エチル中で、テトラゾール
核をシリル化し、次いでアンヒトロー０−カルボキシ−
Ｄ−マンデル酸によつてアシル化することによつて直接
製造し得る。

核をシリル化してトリメチルシリル ７トリメチルシリ
ルアミノ一３−（１−メチル１・２・３・４−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボキシレートを直接得るには２当量のトリメチルシリル
を必要とする。核のシリル化には２モル当量のＭＳＡま
たは１モル当量もしくはわずかに過剰量のＢＳＡが好ま
しい。市販級のＭＳＡの場合には４モル当量をシリル化
に用いることが好ましい。シリル化反応は室温において
速く進行し、テトラゾール核は溶解する。溶液が得られ
るとシリル化した核を、好ましくは１モル当量またはわ
ずかに過剰量のアンヒトロー０−カルボキシ−Ｄ−マン
デル酸でアシル化する。アシル化は、シリル化した核を
アシル化剤に加えても、アシル化剤をシリル化した核に
加えても実施し得る。アシル化の進行に伴つて沈澱する
ＢＴＭＳ−セフアマンドールは▲過によつて回収し得る
。この反応の独特な効果は、シリル化された生成物が水
分に対して安定な結晶性物質として得られ、しかもセフ
アマンドール・５水和物もしくは３水和物への都合の良
い変換に用いるまで保存し得る点にある。ＢＴＭＳ−セ
フアマンドールの直接製法における反応条件は、前述し
たセフアマンドールからの製法における条件と類似して
いる。

試薬の使用量は、目的、純度および価格に基づいて変え
ることができる。例えば、過剰のシリル化剤を反応溶媒
中の水と反応させてこれを除去することもできる。セフ
アロスポリンは最も高価な反応成分であるので、変換を
より効果的に行なうにはシリル化剤またはアシル化剤の
適当な過剰量を用いることが好ましい。前記いずれかの
方法によつて得られたＢＴＭＳ一セフアマンドールは加
水分解によつてセフアマンドールに変換し得る。

また、ＢＴＭＳ〜セフアマンドールはイソプロパノール
ソルベートにソルポリシス（ＳＯｌｖＯｌｙｓｉｓ）し
てから緩和な条件下にセフアマンドールに加水分解し得
る。いずれの場合もセフアマンドール・５水和物が最初
の生成物として回収される。しかしながら、セフアマン
ドール・５水和物は準安定な物質であつて、加熱または
長期乾燥によつてもつと安定な３水和物に容易に変換し
得る。従つて、加水分解生成物を乾燥によつてセフアマ
ンドール・３水和物に変換する方法がより便利である。
ＢＴＭＳ−セフアマンドールは水に難溶であるので加水
分解には水性混合溶媒を用いるのが好ましい。

シリル化合物はエタノールもしくはイソプロパノール中
で水と反応し得る。シリル化合物はこのような混合溶媒
の沸点において加水分解するのが最も良い。加熱によつ
てシリル化合物の溶液が得られると加水分解は急速に起
こり、短時間で、通常は数分以内で完了する。５水和物
は溶媒の減圧留去あるいは冷却による結晶化によつて回
収し得る。

５水和物を乾燥するとより安定なセフアマンドール・３
水和物に変換し得る。

ＢＴＭＳ−セフアマンドールを、メタノール、エタノー
ル、プロパノールおよびブタノールから選んだ１級アル
コール中でイソプロパノールと反応させるとイソプロパ
ノールソルベートを得る。

セフアマンドールイソプロパノールソルベートを冷水と
反応させると容易にセフアマンドールに加水分解する。
加水分解生成物はこの場合もセフアマンドール・５水和
物として回収でき、乾燥して３水和物に変換し得る。以
下の実施例は本発明の中間体、化合物およびその製法を
さらに詳述したものである。

実施例 １ ビスートリメチルシリルセフアマンドール（セフアマン
ドールより）７一（Ｄ−マンデルアミド）−３−（１−
メチル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム一４−カルボン酸４．０７（８
．６ｍｍ０１ｅ）、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
５．４ｙ（３４、４ｍｍ０１ｅ）、および酢酸エチル５
０７！／を室温において２時間撹拌し、沈澱を沢取して
減圧下に乾燥した。

粗生成物を水洗、乾燥し、クロロホルムとヘキサンとの
混液から再結晶してトリメチルシリル ７一〔Ｄ−０−
（トリメチルシリル）マンデルアミド〕−３−（１−メ
チル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボキシレート３．３ｔ
（６３．５％）を得た。よ１、 ↓ １◆ υ ρ
９Ｖ１１υ．υ υ実施例 ２ビスートリメチルシリル
セフアマンドール（テトラゾール核より）この実施例で
は、シリル化したテトラゾール核にアシル化剤を加えた
。

７ーアミノ一３−（１−メチル−１・２・３・４−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸８７（２４．４ｍｍ０１ｅ）、Ｎ−トリメチ
ルシリルアセトアミド１２．８７（９７．６ｍｍ０１ｅ
）、および酢酸エチル１００ｍ１を室温において溶液と
なるまで攪拌した。

アンヒトロー０−カルボキシ−Ｄ−マンデル４．７７７
（２６．８ｍｍ０１ｅ）の酢酸エチル溶液を攪拌中の混
液に加えてさらに２時間攪拌し、トリメチルシリルセフ
アマンドール（実施例１）の結晶種を植えて生じた沈澱
を▲取した。粗製生成物を水洗してアセトアミドを除去
し、乾燥後、メチレンクロリドとヘキサンとの混液から
再結晶してトリメチルシリル ７一〔Ｄ−（０−トリメ
チルシリル）マンデルアミド〕−３−（１−メチル−１
・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３一セフエム一４−カルボキシレートを得た。実施例
３ セフアマンドールイソプロパノールソルベート沸騰した
エタノール７５ｍ１にトリメチルシリルJヨ黶kＤ−（０
−トリメチルシリル）マンデルアミド〕−３−（１−メ
チル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボキシレート２３．２
７を溶解した。

得られた均一溶液をイソプロパノール５００ｍ１で稀釈
して冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をイソプロ
パノール２５０ｍ１に溶解して▲過し、冷却後、再沢過
して７一（Ｄ−マンデルアミド）一３−（１−メチル−
１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム一４−カルボン酸イソプロパノールソル
ベート１４．８５７を得た。生成物の一部のＮＭＲスペ
クトルはセフアマンドールのイソプロパノールソルベー
トと一致した。実施例 ４ セフアマンドール・５水和物 沸騰したエタノール水溶液（水２ｍ１、エタノール２５
ｍ０にトリメチルシリル ７一〔Ｄ−（０一トリメチル
シリル）マンデルアミド〕−３一（１−メチル−１・２
・３・４−テトラゾール５−イル）チオメチル−３−セ
フエム一４−カルボキシレート１７を溶解して１０分間
加熱し、水５０ｍ１で稀釈して冷却すると７一（Ｄ−マ
ンデルアミド）−３−（１−メチル−１・２・３・４−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一
４−カルボン酸・５水和物０．９ｙを得た。

生成物のＮＭＲスペクトル（Ｃ３Ｄ６Ｏ）はセフアマン
ドール・５水和物のスペクトルと一致し、トリメチルシ
リル基の不存在を示した。実施例 ５ ビスートリメチルシリルセフアマンドール（ＢＳＡによ
る） Ｎ・０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳ
Ａ）２１９．７９ｙ（１．０８ｍ０１ｅ）を酢酸エチル
２３００ｍ１に溶かした溶液にセフアマンドール酸４５
４ｙ（０．９８ｍ０１ｅ）を加えると２〜３分以内にシ
リル誘導体が結晶化し始めた。

混液を約２時間攪拌し、不溶物を沢取してトリメチルシ
リル ７一〔Ｄ−（０−トリメチルシリル）マンデルア
ミド〕−３−（１−メチル−１・２・３・４−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３一セフエム一４−カル
ボキシレート４１２．２７（６９．４％）を得た。実施
例 ６ ビスートリメチルシリルセフアマンドール（シリル化し
たテトラゾール核より）この実施例においては、テトラ
ゾール核をシリル化してからアシル化剤に加えた。

Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド１２．８７（９７．
６ｍｍ０１ｅ）を酢酸エチル４５ｍ１に溶かした溶液と
テトラゾール核、即ち７ーアミノ一３−（１−メチル−
１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフ土ム一４−カルボン酸８ｙ（２４．４ｍｍ０
１ｅ）を６０℃において溶液が得られるまで反応させ、
次いで室温に冷却した。アンヒトロー０ーカルボキシ−
Ｄ−マンデル酸２．８２７（（１５．８ｍｍ０１ｅ）を
酢酸エチル３５ｍ１！に溶かした溶液に前記溶液を常温
において加えて２時間攪拌した。不溶物を沢取して減圧
下に乾燥し、水３００ｍ１で洗滌してアセトアミドを除
去し、再び乾燥してトリメチルシリル ７一〔Ｄ−（０
−トリメチルシリル）マンデルアミド〕−３−（１−メ
チル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボキシレート７．４７
を得た。実施例 ７ セフアマンドールイソプロパノールソルベートからセフ
アマンドール・３水和物への変換セフアマンドールイソ
プロパノールソルベート（実施例３）３，８５ｙを氷水
３００ｍ１と共に１時間攪拌して不溶物を▲取し、減圧
乾燥して生成物３．１ｙを得た。

生成物の一部を粉末Ｘ線解析に付した。このＸ線パター
ンはセフアマンドール・３水和物のものと一致した。実
施例 ８ ビスートリメチルセフアマンドール（Ｎ−トリメチルシ
リルイミダゾールによる）酢酸エチル２５ｍ１とＮ−（
トリメチルシリル）イミダゾール４ｍ１（３．０ｍｍ０
１）からなる溶液に７一（Ｄ−マンデルアミド）−３−
（１−メチル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸４．６
２ｙ（１０ｍ′ＭＯｌｅ）を加えた。

反応剤の溶解後、生成物が沈澱し始めた。混液を１時間
攪拌し、不溶物を沢取して酢酸エチルおよびエーテルで
洗滌し、減圧乾燥してトリメチルシリル ７一〔Ｄ−（
０−トリメチルシリル）マンデルアミド〕−３一（１−
メチル−１・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム一４−カルボキシレート６．０
６ｙ（４５％）を得た。この生成物のＮＭＲスペクトル
は、実施例１の記載の方法に従つて製造したＢＴＭＳ−
セフアマンドールのスペクトルと一致した。実施例 ９ ビスートリメチルセフアマンドール（Ｎ−０−ビス（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミドによる）酢
酸エチル１５ｍ１とＮ−０−ビス（トリメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド３．５ｍ１との混液に７一（
Ｄ−マンデルアミド）−３−（１−メチル−１・２・３
・４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸２，５ｙ（５．４ｍｍ０１ｅ）を
加えて２時間撹拌し、沈澱をｆ取し、減圧下に乾燥して
トリメチルシリル ７〔Ｄ−（０−トリメチルシリル）
マンデルアミド〕−３−（１−メチル−１・２・３・４
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
一４−カルボキシレート２．０ｙ（６１％）を得た。

生成物のＮＭＲスペクトルは、実施例１に記載の方法に
従つて製造したＢＴＭＳ−セフアマンドールのスペクト
ルと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるトリメチルシリル７−〔Ｄ−（Ｏ−トリメ
   チルシリル）マンデルアミド〕−３−（１−メチル−１
   ・２・３・４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
   ３−セフエム−４−カルボキシレート。 ２ ７−アミノ−３−（１−メチル−１・２・３・４−
   テトラゾール−５−イル）−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸を、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−Ｏ−
   ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−Ｏ−ビス
   （トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−
   トリメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミ
   ドおよびＮ−トリメチルシリルイミダゾールから選んだ
   シリル化剤と反応させた後、アンヒドロ−Ｏ−カルボキ
   シ−Ｄ−マンデル酸によつてアシル化することを特徴と
   するトリメチルシリル７−〔Ｄ−（Ｏ−トリメチルシリ
   ル）マンデルアミド〕−３−（１−メチル−１・２・３
   ・４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
   エム−４−カルボキシレートの製造方法。 ３ 実質的に無水の酢酸エチルを反応溶媒として使用す
   る特許請求の範囲２記載の方法。 ４７−（Ｄ−マンデルアミド）−３−（１−メチル−１
   ・２・３・４−テトラゾール−５−イル）−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸を、Ｎ−トリメチルシリルアセトア
   ミド、Ｎ−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
   、Ｎ−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセ
   トアミド、Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルトリフル
   オロアセトアミドおよびＮ−トリメチルシリルイミダゾ
   ールから選んだシリル化剤と反応させることを特徴とす
   るトリメチルシリル７−〔Ｄ−（Ｏ−トリメチルシリル
   ）マンデルアミド〕−３−（１−メチル−１・２・３・
   ５−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
   ム−４−カルボキシレートの製造方法。 ５ 実質的に無水の酢酸エチルを反応溶媒として使用す
   る特許請求の範囲４記載の方法。