KR100580987B1

KR100580987B1 - 오메프라졸 나트륨염

Info

Publication number: KR100580987B1
Application number: KR1019997012236A
Authority: KR
Inventors: 안데르스 구스탑손; 크리스티나 크옐봄; 잉파르 예멘
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-11
Publication date: 2006-05-17
Also published as: AR013350A1; CA2294614C; SE9702483L; EG24224A; PL337735A1; ZA985317B; CZ296723B6; WO1999000380A1; JP3377218B2; IL133559A; ATE233756T1; IL133559A0; AU8135398A; EP1186602A2; RU2186778C2; HK1026699A1; BR9810483A; NZ501929A; NO996440D0; DE69811892D1

Abstract

본 발명은 일반명 오메프라졸로 공지된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염 신규 형태에 관한 것이다. 본 발명은 열역학적으로 안정한 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 위장관 질병 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

오메프라졸, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 비-흡습성, 제약 제제, 정맥 주사.

Description

오메프라졸 나트륨염 {Omeprazole Sodium Salt}

본 발명은 일반명 오메프라졸로 공지된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 신규 형태에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 오메프라졸 나트륨염의 신규 형태, 즉, 잘 정의된 오메프라졸 나트륨 일수화염(이후, 오메프라졸 나트륨염 형태 B라고 부름), 위장관 질병 치료에서 그의 용도, 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

일반명이 오메프라졸인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물 및 치료상 허용되는 그의 염이 EP 5129에 기재되어 있다. 나트륨염과 같은 특정 오메프라졸 알칼리 염이 EP 124 495에 기재되어 있다. EP 124 495의 실시예 1 및 2에 따라서 제조된 오메프라졸 나트륨염은 결정형 및 무정형 물질의 혼합물이다. 이 혼합물내에 존재하는 결정형 중 하나(이후, 오메프라졸 나트륨염 형태 A라고 부름)는 1 내지 2 개의 물 분자를 갖는 수화물이고, 그들 중 하나의 물 분자는 결정 구조물내에 강하게 결합되어 있고, 나머지 하나는 건조에 의해서 쉽게 제거된다. 하나의 강하게 결합된 물 분자를 포함하는, 생성된 건조 물질은 매우 흡습성이고, 정상 조건하에 물을 재빨리 흡수한다.

오메프라졸은 양성자 펌프 억제제, 즉, 위산 분비를 억제하는데 효과적이고, 항궤양제로서 유용하다. 보다 일반적인 의미로, 오메프라졸은 포유동물 및 특히 사람의 위산 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.

<도면의 간단한 설명>

도 1은 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 X-선 분말 회절도이다.

도 2는 오메프라졸 나트륨염 형태 A의 X-선 분말 회절도이다.

도 3은 선행 기술에 따라 제조된 오메프라졸 나트륨염의 X-선 분말 회절도이다.

놀랍게도, 오메프라졸의 나트륨염은 수많은 다른 결정형으로 존재한다는 것을 발견하였다. 본 발명의 목적은 잘 정의되고 주위 온도에서 열역학적으로 안정하며 산업상 유용한 형태의 오메프라졸 나트륨, 즉, 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 제공하는 것이다. 본 발명의 또하나의 목적은 다른 형태의 오메프라졸의 나트륨염은 거의 없이 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. X-선 분말 회절법(XRPD)은 오메프라졸 나트륨염 형태 B와 다른 형태의 오메프라졸 나트륨염을 구별하는 방법으로서 사용된다.

오메프라졸 나트륨염은 2 개 이상의 다른 결정형(이들 중 하나는 오메프라졸 나트륨염 형태 B임)로 결정화할 수 있음을 발견하였다. 하나의 다른 형태는 1 내지 2 몰의 물을 갖는 오메프라졸 나트륨염 형태 A이다. 오메프라졸 나트륨염 형태 A는 EP 124 495의 실시예 1 및 2에 따라서 얻어진 결정형 및 무정형 물질의 혼합물 내에 존재하는 결정형들 중의 하나이다. 그러나, 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 EP 124 495의 실시예 1 또는 2 중 하나에 기재된 바와 같이 오메프라졸 나트륨염 제조시 얻어진 형태들의 혼합물 중에 존재하지 않는다.

오메프라졸 나트륨염 형태 B는 잘 정의되고 안정한 것과 같은 유리한 특성을 나타내는 결정형이며, 진정한 일수화물 결정 형태이다. 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 오메프라졸 나트륨염 형태 A보다 열역학적으로 더 안정하다. 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 기본적으로 비-흡습성이므로, 제약 제조 공정과 같은 공업적 공정에서 오메프라졸의 최근 분석으로부터 또는 그의 물 함량의 최근 분석으로부터 간접적으로 계산되는 양으로 부가하여야 하는 오메프라졸 나트륨염 형태 A에 비하여 고정된 양으로 부가할 수 있다. 다른 이점으로는 보다 용이한 제조법 및 배치간의 보다 높은 재생산성이 포함된다. 이는 생산 규모에 있어서 특히 중요하며 보다 높은 생산능을 갖게 한다.

열역학적으로 불안정한 오메프라졸 나트륨염 형태 A는 특정 저장 조건하에서, 오메프라졸 나트륨염 형태 B로 완전히 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 따라서, 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 오메프라졸 나트륨염 형태 A 및 선행 기술에 따라서 제조된 다른 형태의 오메프라졸 나트륨 형태보다 열역학적으로 더 안정하다는 특징이 있다. 또한, 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 기본적으로 비-흡습성인 것을 특징으로 한다.

"임의의 다른 형태"라는 표현은 선행기술에 기재된 다형체를 포함하여 무수물, 수화물, 용매화물 및 무정형 물질을 의미한다. 오메프라졸 나트륨염의 임의 의 다른 형태의 예로는 이에 제한된 것은 아니지만, 무수물, 일수화물, 이수화물, 3/2수화물, 삼수화물, 알코올레이트 및 다형체 또는 그의 무정형을 포함한다.

오메프라졸 나트륨염 형태 B는 X-선 분말 회절도에서 피크의 위치 및 강도 뿐 아니라, 피크 위치로부터 계산된 단위 격자(unit cell) 파라미터를 특징으로 한다. 오메프라졸 나트륨염 형태 A에 상응하는 데이타와는 완전히 다르기 때문에, 형태 B는 형태 A와 쉽게 구분가능하다.

본 발명에 따른 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 실질적으로 하기 d-값을 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다:

본 발명에 따른 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 a = 15.09 Å, b = 12.83 Å, c = 9.82 Å, β = 94.4。 인 단사정계 단위 격자를 가지는 특징이 있다.

또한, 본 발명은 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 제조 방법 뿐 아니라 오메프라졸 나트륨염 형태 A의 제조 방법을 제공한다.

오메프라졸 나트륨염 형태 B는 또한 FT-IR에 의해 특성화될 수 있다.

오메프라졸 나트륨염 형태 B는 오메프라졸을 주위 온도에서 임의로 약간의 물을 포함하는 이소프로판올과 같은 적당한 용매 중에서 수성 염기, Na⁺B^-(여기서,Na는 나트륨이고, B는 히드록시드 또는 알콕시드임)로 처리하여 제조된다. 일단 혼합시킨 후, 전체 혼합물을 주위 온도에서 예를 들어, 약 0 내지 2 시간 동안 더 교반시킬 수 있다. 이 단계에서 조질의 혼합물을 임의로 여과시킬 수 있다. 결정화를 유도하기 위해서는, 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 시드(seed)를 결정화 용액에 첨가할 수도 있다. 이후, 슬러리를 약 10 내지 24 시간 동안 더 젓어서, 가능한 완전하게 결정화되도록 한다. 또한, 결정화를 완결하여 수득율을 향상시키기 위하여 상기 혼합물을 냉각시킬 수도 있다. 그 후, 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 예를 들어, 여과 또는 원심분리에 의해 분리한 후, 적당한 용매, 바람직하게는 상기 사용된 것과 동일한 용매로 세척하고, 일정 중량까지 건조시킨다.

또한, 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 임의로 약간의 물을 포함하는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적당한 용매 중에서 임의 형태의 오메프라졸 나트륨염 또는 그의 혼합물을 재결정화하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 얻어진 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 오메프라졸 나트륨염 형태 A와 같은 다른 형태의 오메프라졸 나트륨염은 거의 없다.

본 발명에 따라 제조된 본 발명의 화합물, 즉, 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 분석하여 특성화하고, 자체 공지된 기술인 X-선 분말 회절에 의해 오메프라졸 나트륨염 형태 A와 구별된다. 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 분석하고 특성화하여 오메프라졸 나트륨염 형태 A와 구별하는 또다른 적합한 기술은 통상적인 FT-IR에 의한 것이다.

오메프라졸 나트륨염 형태 B 및 오메프라졸 나트륨염 형태 A 중 물의 양은 자체 공지된 기술인 열중량 분석에 의해서 측정된다. 또한, 칼 피셔(Karl Fischer)에 의해서도 물 함량을 측정할 수 있다.

오메프라졸 나트륨염 형태 B는 위산 분비 억제제로서 효과적이고, 항궤양제로로 유용하다. 보다 일반적인 의미로는 포유동물 및 특히 사람의 위산 관련 질병, 예를 들어, 역류 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장 궤양의 치료에 사용될 수 있다. 또한, NSAID 치료 환자, 비-궤양 소화불량 환자, 전조성 위-식도 역류 질환 및 다발성 위궤양 환자와 같이, 위산 억제 효과가 필요한 다른 위장관 질병의 치료에 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 위산의 흡수를 막고, 스트레스 궤양을 치료하기 위하여 수술전 및 수술후에 중병 환자, 급성 위장관 상부 출혈 환자에게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 건선 치료 뿐 아니라 헬리코박터 감염증 및 이에 관련된 질병 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 사람을 포함하는 포유 동물의 염증 치료에 사용될 수도 있다.

본 발명에 따른 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 효과적인 투여량을 환자에게 제공하기 위하여 임의의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구 제제 등을 사용할 수 있다. 투여 형태는 캡슐, 정제, 분산액, 용액, 현탁액 등을 포함한다. 오메프라졸 나트륨염 형태 B는 물 중의 매우 높은 용해성으로 인하여 정맥 투여와 같은 비경구 제제에 특히 적합하다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서 오메프라졸 나트륨염 형태 B와, 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 임의의 다른 치료적 성분을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 치료적 성분을 포함하는 조성물은 특히 헬리코박터 감염증의 치료에 중요하다. 또한, 본 발명은 위산 관련 질병 치료용 의약의 제조에서 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 용도, 및 치료적 유효량의 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 상기 질병 대상에게 투여하는 것을 포함하는 위산 관련 질병의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 간편하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약업계에 공지된 임의의 방법에 의해서 제조될 수 있다.

오메프라졸 나트륨염 형태 B 및 다른 활성 성분을 별도의 투여 형태로 포함하는 배합 치료가 사용될 수도 있다. 이러한 활성 성분의 예로는 항균 화합물, 비-스테로이드 항염증제, 제산제, 알기네이트 및 프로키네틱제(prokinetic agent)가 있다.

본 발명의 실시에서 임의의 경우에서 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 가장 적합한 투여 경로 및 효과적인 치료적 투여량은 치료될 질병의 특성 및 심도에 따라 다르다. 투여량 및 투여 횟수도 각 환자의 나이, 체중 및 반응도에 따라서 다를 수 있다. 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison)증 환자에게는 보통의 환자보다 더 높은 투여량이 요구되는 것과 같이 특정 요구량이 필요할 수도 있다. 아이들 및 간 질환 환자 뿐 아니라 장기간 치료 중인 환자는 통상적으로 평균보다 다소 적은 투여량으로 투여될 것이다. 따라서, 몇몇 질병에는 하기 언급된 범위 외의 투여량을 사용할 필요가 있다. 이러한 보다 높거나 보다 낮은 투여량은 본 발명의 범위에 속한다.

일반적으로, 비경구 투여를 위한 적합한 투여 범위는 10 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 80 m이다.

적합한 경구 투여 형태는 투여량 범위가 1 일 총 5 mg 내지 300 mg일 수 있고, 1 회 투여로 또는 동일하게 분할된 다수회 투여로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량 범위는 10 mg 내지 80 mg이다.

본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 본 명세서에서 참고 문헌으로 전체로서 인용된 WO 96/01623 및 EP 247 983에 기재된 경구 제제와 같이 통상적인 기술에 따라서 제약상 담체와 함께 배합될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 화합물, 즉, 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 제조를 예시할 것이지만, 상기 정의되거나 하기 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

<실시예 1>

오메프라졸로부터 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 제조

오메프라졸 120 그램, 이소프로판올 480 ml 및 물 26.7 그램 중에 용해시킨 NaOH(s) 13.2 그램을 삼목 유리 용기에 넣었다. 이 슬러리를 주위 실온에서 40 분 동안 더 교반시켰다. 얻어진 용액을 청징화 필터를 통하여 여과시키고, 필터를 20 ml의 이소프로판올로 세척하였다. 이소프로판올 세척물을 상기 생성물을 포함하는 상기 이소프로판올 용액과 혼합하였다. 상기 용액에 25 ml의 이소프로판올 중의 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 6 그램 시딩하였다. 슬러리를 25 시간 동안 더 교반시키고, 생성물을 여과하여 40 ℃에서 건조시켰다.

수득율 : 84.5 %

<실시예 2>

오메프라졸 나트륨염 형태 A로부터 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 제조

하기 실시예 3에 따라서 제조된 오메프라졸 나트륨염 형태 A 30 그램 및 에탄올 25 그램을 삼목 유리 용기에 넣었다. 이 슬러리는 오메프라졸 나트륨염 형태 B로 시딩시키고, 실온에서 24 시간 동안 더 교반시켰다. 그 후, 생성물을 여과하여 50 ℃에서 건조시켰다.

수득율 : 80 %

<실시예 3>

오메프라졸로부터 오메프라졸 나트륨염 형태 A의 제조

별도의 용기 중에 수산화 나트륨 14.8 kg을 42 ℓ 물에 용해시켰다.

오메프라졸 120 kg을 4000 ℓ 유리계 반응기 중의 이소프로판올 927 ℓ에 가하였다. 수성 수산화나트륨을 상기 슬러리에 충전시켰다. 오메프라졸을 용해시키고, 맑은 용액을 폐압(closed pressure) 필터에서 1200 ℓ의 유리계 반응기로 여과시켰다. 용액을 가열시키고, 메탄올 228 ℓ를 50 ℃에서 충전시켜 결정화를 개시하였다. 배치를 이소프로판올 중의 1.2 kg 습한 오메프라졸 나트륨 메탄올의 슬러리로 시딩하였다. 상기 용액을 51 ℃에서 - 8 ℃로 냉각시켰다. 형성된 슬러리를 적당히 교반시키면서 -8 ℃ 내지 -9 ℃에서 4 시간 동안 유지하였다. 원심분리시킨 물질을 이소프로판올(76 ℓ) 및 메탄올(20 ℓ)의 냉각 혼합물로 플러슁시킨 후, 자켓 온도가 65 ℃인 약 35 mbar의 회전 건조기에서 건조시켰다. 건조시킨 물질을 분쇄기에서 분쇄하였다.

수득율 : 습한 오메프라졸 나트륨 메탄올 126.0 kg.

습한 오메프라졸 나트륨 메탄올 시료(32.3 kg)를 회전 건조기에 충전시켰다. 메탄올을 제거하기 위하여 증기와 함께 평형화시키는 공정은 50 ℃의 자켓 온도 및 39 내지 87 mbar에서 수행되었다. 평형화 공정은 3 일 걸렸다. 평형화된 물질을 분쇄기에서 분쇄하였다.

수득율 : 25.7 kg.

<실시예 4>

X-선 분말 회절법(XRPD)을 사용하여 오메프라졸 나트륨염 형태 B 및 오메프라졸 나트륨염 형태 A의 특성화

분, 씨. 더블유.(Bunn, C. W.)의 문헌[(1948) Chemical Crystallograghy, Charendon Press, London] 또는 클러그, 에이치.피.(Klug, H.P.) 및 알렉샅더, 엘.이.(Alexander, R. E.)의 문헌[(1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에서 알 수 있는 표준 방법에 따라서 X-선 분말 회절 분석을 수행하였다. 웨르너, 피.이.(Werner, P.E.), 에릭슨, 엘.(Eriksson, L.) 및 웨스트달,엠.(Westdahl, M.)의 문헌[J. Appl. Crystallogr. 18(1985) 367-370]에 의한 "트레오르(TREOR)" 프로그램을 사용하여 X-선 분말 회절도로부터 형태 A 및 B에 대 한 단위 격자 파라미터를 계산할 수 있었다. 형태 A 및 형태 B에 대한 회절도에서 모든 피크의 위치가 각 단위 격자 파라미터를 사용하여 계산될 수 있다는 사실은, 단위 격자가 정확하며 회절도가 순수한 형태를 나타냄을 입증한다. 본 출원의 실시예 1에 따라 제조된 오메프라졸 나트륨염 형태 B의 회절도는 도 1에 나타내었고, 실시예 3에 따라 제조된 오메프라졸 나트륨염 형태 A의 회절도는 도 2에 나타내었다.

브래그(Bragg) 공식으로부터 계산된 d-값 및 강도로부터 확인된 피크는 형태 A, 형태 B에 대한 회절도 및 선행기술에 따라서 제조된 물질로부터 얻어진 회절도로부터 도출되었고 표 1에 나타내었다. 이 표에서 형태 A 및 B에 대한 단위 격자 파라미터도 나타내었다. 상대 강도는 신뢰하기 어려우므로, 수치값 대신 하기 정의를 사용하였다:

% 상대 강도 정의

25-100 vs(매우 강함)

10-25 s(강함)

3-10 m(중간)

1-13 w(약함)

<1 vw(매우 약함)

회절도에서 발견된 몇몇의 부가적인 매우 약한 피크는 표 1에서 생략되었다.

<참고예 A>

EP 124 495의 실시예 2에 기재된 방법과 함께 선행기술에 따른 오메프라졸 나트륨염의 제조

오메프라졸(1300 g; 3.77 mol)을 격렬한 기계 교반 하에서 테트라히드로푸란(13 L) 및 50 % 수성 NaOH(296 g, 3.7 mol)의 혼합물에 가하고, 45 분 동안 계속 교반하였다. 트리클로로에틸렌(5.7 L)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 + 5 ℃로 냉각시킨 후, 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거시키고, 필터 케익을 트리클로로에틸렌(5 L)로 세척하고, 감압하에서 50 ℃에서 건조시켜 오메프라졸 나트륨염(1314 g, 95 %)을 얻었다. 융점 208-210 ℃.

생성물을 X-선 분말 회절법을 사용하여 분석하여 도 3에 제시된 회절도를 제작하고, 표 1에 나타내었다. 회절도에서 발견된 몇몇의 부가적인 매우 약한 피크는 표 1에서 생략되었다.

표 1은 오메프라졸 나트륨염 형태 A, 형태 B 및 선행기술에 따른 것에 대한 X-선 분말 회절 데이타이다. 2θ= 40。 미만의 피크만을 포함하였다. 형태 A 및 형태 B에 대하여 기록된 모든 피크는 하기 나타낸 단위 격자로 표시될 수 있다.

단위 격자 형태 A: a = 15.757(3) Å 단위 격자 형태 A: a = 15.086(6) Å

b = 8.126(1) Å b = 12.835(4) Å

c = 15.671(6) Å c = 9.815(3) Å

β = 94.21(2)。 β = 94.41(3)。

Claims

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실질적으로 하기 d-값 및 강도의 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 나트륨염 형태 B.
제11항에 있어서, a = 15.09 Å, b = 12.83 Å, c = 9.82 Å, β = 94.4 ° 인 단사정계 단위 격자를 갖는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 나트륨염 형태 B.
(a) 알코올 및 선택적으로 물을 포함하는 용매 혼합물 중의 오메프라졸에 수성 Na⁺B^-(여기서, Na는 나트륨을 나타내고, B는 히드록시드 또는 알콕시드를 나타냄) 염기를 첨가하는 단계,

(b) 상기 용액을 결정화시키는 단계, 및

(c) 얻어진 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 단리하는 단계

를 포함하는, 제11항 또는 제12항에서 정의된 바와 같은 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 제조하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 단계 a)에 사용된 수성 Na⁺B^-염기가 수산화나트륨인 방법.
제13항에 있어서, 상기 단계 a)에 사용된 알코올이 이소프로판올인 방법.
(a) 임의 형태의 오메프라졸 나트륨 또는 이들의 혼합물을 알코올 및 선택적으로 물을 포함하는 용매 혼합물에 용해시키는 단계,

(b) 상기 용액을 결정화시키는 단계, 및

(c) 얻어진 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 단리하는 단계

를 포함하는, 제11항 또는 제12항에서 정의된 바와 같은 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 제조하는 방법.
제13항에 있어서, 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 사용하여 결정화를 유도하는 것인 방법.
제11항 또는 제12항에 정의된 바와 같은 오메프라졸 나트륨염 형태 B 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 위장관 질병 치료용 제약 제제.
제18항에 있어서, 정맥 투여용 형태인 제약 제제.
제16항에 있어서, 오메프라졸 나트륨염 형태 B를 사용하여 결정화를 유도하는 것인 방법.