DE2719916C2 - Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von 2,9-Dioxantricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanen der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Wasserstoff, C[tief]1- bis C[tief6]-Alkyl oder Benzyl bedeuten oder R[hoch]1' und R[hoch]1'' zusammen mit dem Sickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formeln Ia oder Ib
(Ia)
(Ib)
bedeuten, worin R[hoch]10 eine Bindung, eine einfache Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine doppelte Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Brücke,
oder
bedeutet, wobei R[hoch]11 C[tief]1- bis C[tief]4-Alkyl, kleines Omega-Hydroxy-C[tief]1- bis C[tief]4-alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, und einer der beiden Reste R[hoch]4 und R[hoch]5 Wasserstoff und der andere Methoxy bedeutet, die 10,11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
Derartige Dioxatricyclodecane sind Gegenstand des älteren Patents 26 07 106. Sie zeichnen sich sowohl als freie Base als auch als Salz physiologisch unbedenklicher Säuren durch neuartige Wirkungen auf den Tiefschlaf und Paradoxalschlaf aus. Die Herstellung solcher Dioxatricyclodecane erfolgt gemäß dem genannten älteren Patent dadurch, dass man ein 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]-decan der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der X Jod, Brom oder Chlor und R[hoch]12 Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, jeweils in an sich bekannter Weise entweder
a1) mit einem Amin der allgemeinen Formel Ic
(Ic)
in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, haben, in Gegenwart einer Base umsetzt,
a2) eine in Stufe a1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Benzyl bedeuten, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben, hydrogenolytisch entbenzyliert, oder
b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel umsetzt und das Azid reduziert, anschließend gewünschtenfalls
c) die 10,11-Doppelverbindung hydriert und/oder
d) in ein Salz einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.
Bei der Hydrierung der 10,11-Doppelbindung der Amine entsteht ein Epimerengemisch, das zu etwa 90% aus der 10kleines Beta-Methyl- und zu etwa 10% aus der 10kleines Alpha-Methyl-Verbindung besteht. Das Amin-Gemisch ist ein öliges, sehr schwer oder überhaupt nicht kristallisierendes Produkt, aus dem die reinen 10kleines Beta- bzw. 10kleines Alpha-Verbindungen nur schwer und unter Ausbeuteverlust isoliert werden können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich die 3-Jodmethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[hoch]5 und R[hoch]4 die angegebenen Bedeutungen haben, selektiv an der 10,11-Doppelbindung hydrieren lassen, ohne dass das Halogen am C-3'-Atom oder der Acetoxy-Rest am C-4-Atom abgespalten wird und dass die 10kleines Beta-epimeren 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-10kleines Beta-Methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]-decane der allgemeinen Formel IIb
(IIb)
in der R[hoch]5; und R[hoch]4 die genannten Bedeutungen haben, besonders gut kristallisieren und sich damit eine einfache Trennung der epimeren 10-Methyl-Verbindungen erreichen läßt.
Im Vergleich zu dem in der älteren Anmeldung beschriebenen Verfahren besteht das Verfahren gemäß der hier vorliegenden Erfindung formal im wesentlichen darin, dass die Schritte der Aminolyse und Hydrierung in ihrer Reihenfolge vertauscht sind.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R[hoch]1 bis R[hoch]3 die angegebenen Bedeutungen haben und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man bei Vertauschung der Reihenfolge der Stufen a) und c) anstelle der Stufe c) ausgehend von einem 3-Jod-methyl-4kleines Beta-acetoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,0[hoch]3,7]decan der allgmeinen Formel II, in der R[hoch]5 und R[hoch]6 die angegebenen Bedeutungen haben, die 10,11-Doppelbindung in Essigester, Methanol, Äthanol oder Propanol mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid katalytisch hydriert und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels die 10kleines Beta-Methylverbindung durch mehrfache Kristallisation in Methanol und die 10kleines Alpha-Methylverbindung durch Chromatographie an Kieselgel in Äther/Hexan der aus den Mutterlaugen der Kristallisation gesammelten Rückstände isoliert.
Aus dem Reaktionsgemisch wird zunächst die 10kleines Beta-Methylverbindung isoliert, indem man den Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abtrennt, das Lösungsmittel verdampft und dem Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das Kristallisat wird dann noch einige Male aus Methanol umkristallisiert. Die 10kleines Alpha-Methylverbindung wird dadurch erhalten, dass man die gesammelten Mutterlaugen zur Trockene eindampft, den Rückstand in Äther/Hexan 1:9 aufnimmt und an Kieselgel chromatographiert.
Die auf diese Weise gewonnenen reinen 10kleines Beta- bzw. 10kleines Alpha-Verbindungen werden der Aminolyse mit sekundären Aminen, bevorzugt cyclischen Aminen, wie beispielsweise Piperidin, Morpholin, N'-substituierten Piperazin oder Pyrrolidin, unterworfen. Die Aminolyse kann von der 4kleines Beta-Acetoxy-Verbindung, aber auch von der entacetylierten, freien 4kleines Beta-Hydroxy- Verbindung ausgehen. Soweit in den Ausgangsprodukten der Aminolyse in 4-Stellung eine Acyloxygruppe vorhanden war, wird diese spätestens bei der Aufarbeitung des Aminolysereaktionsgemisches abgespalten, so dass in allen Fällen zunächst die 4kleines Beta-Hydroxyverbindung erhalten wird. Falls gewünscht, kann nach der Aminolyse eine weitere Umsetzung an dieser 4kleines Beta-Hydroxygruppe vorgenommen werden, etwa dadurch, dass man diese in an sich bekannter Weise in Acylate oder Carbamate überführt oder dass man die Hydroxygruppe vor der Aminolyse mittels der in der DE-OS 25 47 205 beschriebenen Weise in das 4-Decanon und dieses gegebenenfalls in die 4kleines Alpha-Hydroxyverbindung umwandelt und diese nach der Aminolyse in an sich bekannter Weise in Acylate oder Carbamate überführt.
Die Erfindung ist nachstehend am Beispiel des 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-bitartrats näher erläutert.
Abgesehen von der unterschiedlichen Stellung der 10- Methylgruppe sind insbesondere die Substituenten an C-3' und C-4 in der vorstehend beschriebenen und an C-8 in der aus dem Stand der Technik bekannten (DE-OS 21 29 507) Weise variierbar.
Ausgangsmaterial für die Ausführungsbeispiele ist das nach Beispiel 2 der DE-OS 21 29 507 herstellbare 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,0[hoch]3,7]decan der Formel (4)
(4)
Beispiel 1
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanhydrogentartrat.
1.1 Herstellung von 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxattricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5a) aus 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (4).
Eine Lösung von 800 g (4) in 3 l Essigester wurde zu einer Suspension von 35 g vorhydriertem Platinoxid in 300 ml Essigester gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war anfangs sehr schnell, gegen Ende verlief sie jedoch sehr langsam. Nach Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff (47,2 l) wurde die Reaktionsmischung unter Stickstoff-Atmosphäre über Asbest filtriert. Nach Einengen erhielt man 804 g Rohprodukt (entspricht 100% d.Th.). Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 542 g reines 10kleines Beta-Epimeres (5a) (entspricht 67% d.Th. bezogen auf (4)).
(5a)
1.2 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6a) aus 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxa-tricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5a).
54 g NaHCO[tief]3 wurden in einer Lösung von 191 g (5a) in 250 ml Piperidin suspendiert. Diese Suspension wurde unter starkem Rühren unter Rückfluß gekocht. Die leicht bewegliche Reaktionsmischung verwandelte sich innerhalb von 30 Min. in einen zähen Brei, der sich allmählich gelb färbte. Nach Ende der Aminolyse (ca. 4-5 Stunden) wurde das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser aufgenommen, mit 200 ml 30%iger Natronlauge versetzt und viermal mit je 400 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mittels n-Hexan/Diäthylamin gereinigt.
Ausbeute: 146,2 g (= 98,3% d.Th.)
(6a)
1.3 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat (7a) aus 3-Piperidininomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6a).
146,2 g (6a) wurden in 500 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 72 g L(+)Weinsäure in 1500 ml Äthanol unter starkem Rühren versetzt. Nach Ausfallen des Niederschlags wurde noch 1 Stunde bei 0° gerührt, filtriert und der Niederschlag mit kaltem Äthanol gewaschen. Die Substanz wurde im Vakuum bei 60° getrocknet.
Ausbeute: 213 g (entspricht 95% d.Th.)
(7a)
Beispiel 2
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogentartrat
2.1 Isolierung von 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5b) aus der Mutterlauge von 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Beta-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5a).
Die gesammelten methanolischen Mutterlaugen von (5a) aus Beispiel 1.1 wurden eingeengt. Der Rückstand, 250 g rotbraunes Öl, wurde in 700 ml MeOH gelöst und 24 Stunden bei 0 °C stehen gelassen, wobei restliches (5a) auskristallisierte. Das abfiltrierte Kristallisat, 120 g (entspricht 14,9% bezogen auf die eingesetzten 800 g (4)), enthielt, NMR-spektroskopisch nachweisbar, etwa 10% C[hoch]10-kleines Alpha Epimeres (5b). Diese 120 g Kristallisat werden hier nicht weiterverarbeitet.
Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand, 130 g rotbraunes Öl, über die 25fache Menge Kieselgel mit Äther/Hexan 1:9 als Elutionsmittel säulenchromatographisch gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden durch DC auf Reinheit geprüft. Nach Vereinigen und anschließendem Einengen der mit (5b) angereicherten Fraktionen wurden 80 g hellgelbes Öl erhalten. Dieses Öl wurde in H[tief]2O/Aceton 1:9 gelöst. Die gesättigte Lösung wurde auf 0° gekühlt und durch Anreiben mit einem Impfkristall zur Kristallisation gebracht. Nach zweimaligem Umlösen wurden 53 g (entspricht 6,6% d.Th., bezogen auf (4)) epimerenfreies (5b) isoliert.
(5b)
2.2 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6b) aus 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (5b).
Die Aminolyse von (5b) wurde nach dem im Beispiel 1.2 beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Ausbeute: 40,8 g, d. s. 99% d.Th., bezogen auf 53 g (5b).
(6b)
2.3 Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan-hydrogen-tartrat (7b) aus 3-Piperidinomethyl-4-kleines Beta-hydroxy-8-methoxy-10kleines Alpha-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan (6b).
Eine Lösung von 40 g (6b) in 150 ml Äthanol wurde unter starkem Rühren mit einer Lösung von 20 g L(+)Weinsäure in 400 ml Äthanol tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung eine Stunde bei 0° gerührt, danach filtriert und der Niederschlag mit kaltem Äthanol gewaschen. Das Kristallisat wurde im Vakuumtrockenschrank bei 60° getrocknet.
Ausbeute: 57 g (entspricht 95% d.Th.)
(7b)
Claims (1)
- Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decanen der allgemeinen Formel I(I)in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Benzyl bedeuten, oder R[hoch]1' und R[hoch]1'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formeln Ia oder Ib(Ia)(Ib)bedeuten, worin R[hoch]10 eine Bindung, eine einfache Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine doppelte Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Brücke,(VIII)in der X Jod, Brom oder Chlor und R[hoch]12 Hydroxy oder Acetoxy bedeuten, jeweils in an sich bekannter Weise entwedera1) mit einem Amin der allgemeinen Formel Ic(Ic)in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, haben, in Gegenwart einer Base umsetzt,a2) eine in Stufe a1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und/oder R[hoch]1'' Benzyl bedeuten, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben hydrogenolytisch entbenzyliert, oderb) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[hoch]1' und R[hoch]1'' die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel umsetzt und das Azid reduziert, anschließend gewünschtenfalls c) die 10,11-Doppelverbindung hydriert und/oderd) in ein Salz einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt,dadurch gekennzeichnet, dass man bei Vertauschung der Reihenfolge der Stufen a) und c) anstelle der Stufe c) ausgehend von einem 3-Jodmethyl-4kleines Beta-acetoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0[hoch]3,7]decan der allgemeinen Formel II(II)in der R[hoch]5 und R[hoch]4 die angegebenen Bedeutungen haben, die 10,11-Doppelbindung in Essigester, Methanol, Äthanol oder Propanol mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid katalytisch hydriert und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels die 10kleines Beta-Methylverbindung durch mehrfache Kristallisation in Methanol und die 10kleines Alpha-Methylverbindung durch Chromatographie an Kieselgel in Äther/Hexan der aus den Mutterlaugen der Kristallisation gesammelten Rückstände isoliert.
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| AF | Is addition to no. |
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| 8178 | Suspension cancelled | ||
| AF | Is addition to no. |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: S.2, Z.35, S.3, Z.1, S.4, Z.30: "DOPPELVERBINDUNG" AENDERN IN "DOPPELBINDUNG" S.2, Z.66 IST DAS WORT "DER" EINMAL ZU STREICHEN S.4, Z.54 "JODMEMETHYL" AENDERN IN "JODMETHYL" S.5, Z.10 "R(PFEIL HOCH)6(PFEIL HOCH)" AENDERN IN "R(PFEIL HOCH)4(PFEIL HOCH)" |
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| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8340 | Patent of addition ceased/non-payment of fee of main patent |