Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR100396171B1 - 염산 파수딜의 경구 서방성 제제 - Google Patents

염산 파수딜의 경구 서방성 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100396171B1
KR100396171B1 KR10-2000-7014937A KR20007014937A KR100396171B1 KR 100396171 B1 KR100396171 B1 KR 100396171B1 KR 20007014937 A KR20007014937 A KR 20007014937A KR 100396171 B1 KR100396171 B1 KR 100396171B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active ingredient
weight
formulation
sustained release
coating
Prior art date
Application number
KR10-2000-7014937A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010053256A (ko
Inventor
도모까쯔 수지
후미히데 니시오
Original Assignee
아사히 가세이 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아사히 가세이 가부시키가이샤 filed Critical 아사히 가세이 가부시키가이샤
Publication of KR20010053256A publication Critical patent/KR20010053256A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100396171B1 publication Critical patent/KR100396171B1/ko

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/501Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5015Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유하는 것으로, 이 제제는 표면을 갖는 코어 및 코어 표면을 피복하는 피막을 포함하는 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함하고, 코어는 유효 성분을 함유하고, 피막은 코팅 기재, 및 약학적으로 허용되고 물 또는 에탄올 중에 불용성인 불용성 물질을 포함하며, 이 제제는 용출시험법으로 측정했을 때, 상기 유효 성분에 관하여 특정 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 제제에 관한 것이다. 본 발명의 경구 서방성 제제는, 제제로부터 유효 성분의 방출을 확실히 제어하여, 상기 유효 성분의 작용을 장시간 지속되게끔 함으로써, 복약해야하는 환자의 부담을 경감시켜, 순응도(compliance)를 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제는, 이 유효 성분의 서방능에 관하여 평가하는 방법에 관한 것이다.

Description

염산 파수딜의 경구 서방성 제제 {Sustained-release Oral Preparation of Fasudil hydrochloride}
1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염(하기에서, "염산 파수딜"로 언급함)은 우수한 혈관확장 작용이 있고, "에릴 주사제(Eril Inj.)"(일본 소재의 아사이 가세이 고교 가부시끼 가이샤(Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha)사에서 제조 및 판매하는 제품의 등록상표)라는 상표명으로 시판되며, 지주막하 출혈 수술 후에 일어나기 쉬운 뇌혈관연축 및 그에 따른 뇌허혈성 증상의 개선을 목적으로 하는 주사제로 임상적으로 사용된다[특허공고 평제5-3851호 명세서(미국 특허 제4,678,783호 명세서에 대응함)를 참조].
염산 파수딜의 결정은 통상적으로 알려진 두가지 다른 형태, 즉 결정수가 없는 결정(하기에서, "염산 파수딜 무수물"로 언급함) 및 결정수 보유 결정(하기에서 "염산 파수딜 수화물"로 언급함) 형태로 존재한다[국제 출원 공개 공보 제WO 97/02260호 명세서(유럽 특허 공개 공보 제0 870 767 A1호 명세서에 대응함)를 참조].
<발명의 개요>
염산 파수딜은 우수한 혈관확장 작용을 갖는다. 상기 언급된 비경구 제제와는 달리, 투여 경로, 용법, 용량 등을 다르게 하여, 각종 제제 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 이러한 우수한 혈관확장 작용으로 인해, 염산 파수딜은 허혈성 질환(특히, 협심증) 치료용 약물로 사용될 수 있다. 이 경우, 염산 파수딜을 유효 성분으로 함유하는 경구 제제는 병원에서 의사가 투여해야 하는 주사제와는 달리 환자가 집에서 복용할 수 있다. 따라서, 통원치료에 따른 허혈성 질환 환자의 부담을 크게 덜어줄 수 있다.
상기 언급한 관점으로부터, 본 발명자들은 염산 파수딜을 유효 성분으로 함유하고, 협심증과 같은 허혈성 질환의 치료를 목적으로 하는 경구 제제를 개발하기위해 노력하였다.
이러한 경구 제제를 개발하는 과정에서, 염산 파수딜을 유효 성분으로 함유하는 종래의 경구 제제를 사용하여 만족스러운 치료 효과를 얻기 위해서는, 1일 3회의 고빈도로 투여해야 함을 알아냈다. 그러나, 허혈성 질환과 같이 장기간 약제를 투여해야하는 질환의 치료에 사용하는 약제는, 고빈도로 투여해야 하는 경우, 많은 경우에서 이 제제의 투여에 대한 이른바 "순응도(compliance)"는 낮아지게 된다. 이는, 많은 경우에서 환자가 제제를 복용해야한다는 것을 잊기 때문이다. 그 결과, 이 제제로는 확실한 치료 효과를 얻기 어렵다. 따라서, 제제의 확실한 치료 효과를 얻기 위해서는, 이 제제의 투여 빈도를 줄여서, 복약에 따른 환자의 부담을 덜어주어 순응성을 향상시키는 것이 바람직한 것으로 생각된다.
제제의 투여 빈도를 줄이기 위한 효과적인 방법의 예로는, 이 제제를 서방성 형태로 제조하는 방법을 들 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 염산 파수딜을 유효 성분으로 함유하는 경구 서방성 제제를 개발하기 위해 노력하였다. 그 결과, 이러한 제제를 개발하기 위해서는, 다음의 두가지 문제점을 해결해야 한다는 것을 알아냈다.
이러한 두가지 문제점 중 하나는 염산 파수딜의 용출을 제어하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 제제로부터 약물의 용출 속도를 적절히 제어하면, 비교적 다량의 약물을 함유하는 약제는, 약물이 비교적 장시간(하기에서, "장시간"으로 언급함)에 걸쳐 제제로부터 서서히 방출된다. 이 제제(서방성 제제)를 환자에게 투여하면, 제제로부터 적절한 양의 약물이 장시간에 걸쳐 서서히 방출된다. 그 결과, 환자의 혈중 약물 농도는 장시간에 걸쳐 적절한 범위내로 유지되어, 약물 작용이 장시간에 걸쳐 지속된다. 또한, 약물 효과가 장시간 지속되면, 제제의 투여 빈도를 줄일 수 있게 된다.
서방성 제제의 제조 기술에 관한 연구 보고는 많이 있다. 이러한 기술을 많은 의약품에 적용하여 각종 유용한 서방성 제제를 개발해왔다.
그러나, 염산 파수딜을 함유하는 제제로부터 염산 파수딜의 방출을 제어하기란 통상의 방법에 의해서는 매우 어렵다. 실제로, 본 발명자들은 본 발명의 출원시까지 보고된 여러 방법에 의해, 염산 파수딜을 유효 성분으로 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위해 노력하였지만, 염산 파수딜은 급속하게 제제로부터 방출되어 염산 파수딜의 방출을 제어할 수 없었다. 이러한 문제가 생기는 이유는, 염산 파수딜이 본질적으로 물에 매우 잘 녹는 성질이 있기 때문이다.
또한, 염산 파수딜의 작용을 장시간 지속시키기 위해서는, 염산 파수딜의 활성 대사 산물의 혈중 농도(하기 언급함)를 장시간 동안 적절한 범위로 유지해야 한다. 이를 달성하기 위해서는, 소화관내 액체의 양이 비교적 많은 소화관의 상부내에서도 염산 파수딜이 제제로부터 급속하게 방출되지 않으며, 소화관의 상부내에 비해 소화관내 액체의 양이 소량인 소화관내 하부에서도 충분한 양의 염산 파수딜이 방출되는 제제를 사용해야 한다.
이러한 이유로 인해, 염산 파수딜을 유효 성분으로 함유하는 경구 서방성 제제는 두가지 모순되는 기능, 즉 1) 다량의 수분 존재하에서도 염산 파수딜의 급속한 방출을 확실히 제어하는 기능 및 2) 소량의 수분 존재하에서도 충분한 양의 염산 파수딜을 장시간 동안 확실히 방출하는 기능을 나타내야 한다. 종래의 방법에 의해서는, 이러한 제제를 개발하기란 매우 어렵다.
상기 두가지 문제점 중 다른 하나는, 염산 파수딜의 체내 동태를 조절하는 방법에 관한 것이다.
경구투여된 염산 파수딜의 대부분은 대사된 다음, 순환 혈중으로 이행된다. 대사되지 않고 순환 혈중으로 이행되는 염산 파수딜의 양은 적다. 염산 파수딜이 대사되어 생성된 주요 대사 산물은, 염산 파수딜 분자중 이소퀴놀린 골격의 1-위치에 히드록실기가 도입된 1-히드록시 유도체인데, 1-히드록시 유도체는 생체내에서 약리 작용을 나타낸다. 즉, 염산 파수딜의 약리 작용은, 실제적으로는 염산 파수딜의 활성 대사 산물인 1-히드록시 유도체에 의해 나타난다(하기에서, 염산 파수딜의 활성 대사 산물인 1-히드록시 유도체는 간단히 "활성 대사 산물"로 언급됨). 따라서, 염산 파수딜의 약리 작용을 장시간 지속시키기 위해서는, 염산 파수딜 자체가 아니라 활성 대사 산물의 혈중 농도를 장시간 적절한 범위로 유지해야 한다.
그러나, 이러한 활성 대사 산물은 급속하게 혈중으로부터 소실된다. 따라서, 활성 대사 산물의 혈중 농도를 장시간 동안 적절한 범위로 유지하기 위해서는, 활성 대사 산물을 계속적으로 순환 혈중으로 이행시켜야 한다. 이를 달성하기 위해, 염산 파수딜을 유효 성분으로 함유하는 제제가 경구 투여되어 소화관내에 도달한 다음, 소화관의 하부로 이송되는 과정 동안에, 적절한 양의 염산 파수딜이 제제로부터 계속적으로 방출되고, 방출된 염산 파수딜이 소화관의 전부위에 걸쳐 흡수된 다음, 활성 대사 산물로 대사되는 것으로, 즉 활성 대사 산물은 계속적으로 순환 혈중으로 이행시켜야 하는 것으로 생각된다.
그러나, 많은 약물의 경우, 흡수율, 대사 속도 등은 소화관의 각 부위에 따라 다른 것으로 알려져 있다. 약물의 종류에 따라, 약물이 대사되는 방식은 달라진다. 따라서, 염산 파수딜과 같이 대사 후에 약리 작용을 발휘하는 약물을 서방성 제제, 특히 경구 서방성 제제로 하는 경우, 제제를 디자인하기란, 즉 활성 대사 산물의 혈중 농도를 적절한 범위로 장시간 동안 유지하는 것을 가능케하기 위해 서방성 제제로부터 염산 파수딜이 방출되는 형태를 설정하기란 매우 어렵다.
이러한 상황에서, 본 발명자들은 상기 언급된 두가지 문제를 해결하고, 유효 성분으로 염산 파수딜을 함유하고, 적절한 양의 염산 파수딜을 장시간 동안 방출하며, 염산 파수딜의 작용을 장시간 지속시킬 수 있는 경구 서방성 제제를 개발하기 위한 폭넓고 심도 있는 연구를 하였다. 그 결과, 유효 성분으로 염산 파수딜을 함유하는 경구 서방성 제제를, 표면을 갖고 유효 성분을 함유하는 코어, 및 코어 표면을 피복하는, 코팅 기재 및 특정 불용성 물질을 포함하는 피막을 포함하는 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함하는 제제로 하여, 제제로부터 염산 파수딜의 방출을 확실히 제어할 수 있었고, 제제로부터 염산 파수딜의 방출은, 제제 주변에 존재하는 수분량에 의해 거의 영향을 받지 않음을 밝혀내었다.
또한, 유효 성분으로 염산 파수딜을 함유하는 경구 서방성 제제가 용출시험법에 의해 측정하여 유효 성분에 대해 특정 용출율을 나타낼 때, 활성 대사 산물의 혈중 농도를 장시간 적절한 범위로 유지할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.본 발명은 이러한 새로운 발견을 토대로 완성하였다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은, 유효 성분으로 염산 파수딜을 함유하고, 적절한 양의 염산 파수딜을 장시간 방출하며, 염산 파수딜의 작용(정확히는, 염산 파수딜의 1-히드록시 유도체의 작용)을 장시간 지속시킬 수 있는 경구 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 유효 성분으로 염산 파수딜을 함유하는 경구 서방성 제제를, 염산 파수딜의 서방능에 관하여 평가하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서 상기 목적 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부된 도면을 참고로 하기 상세한 설명 및 청구 범위에 의해 분명해질 것이다.
본 발명은 경구 서방성 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제에 관한 것으로, 이 제제는, 표면을 갖는 코어 및 코어 표면을 피복하는 피막을 포함하는 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함하며, 상기 코어는 유효 성분을 함유하고, 상기 피막은 코팅 기재 및 특정 불용성 물질을 포함하고, 이 제제는 용출시험법으로 측정했을 때, 유효 성분에 관하여 특정 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 제제, 및 이 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제를 유효 성분의 서방능에 관하여 평가하는 평가 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제를 평가하는 방법, 즉 유효 성분의 서방능에 대해 수행되는 평가 방법에 관한 것이다.
본 발명의 경구 서방성 제제는, 염산 파수딜의 방출을 확실히 제어할 수 있게 되어, 적절한 양의 염산 파수딜이 장시간 동안 제제로부터 방출되고, 염산 파수딜의 작용이 비교적 장시간 지속된다. 그 결과, 제제의 투여 빈도는 줄어들고, 제제를 투약해야하는 환자의 부담은 경감되어 제제의 투여에 따른 순응도(compliance)가 향상될 수 있다. 그 결과, 염산 파수딜의 치료 효과는 확실해지게 된다. 따라서, 본 발명의 경구 서방성 제제는 매우 유용하다.
도 1은 실시예 2에서 제조된 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여함으로써 얻어지는, 활성 대사 산물(염산 파수딜의 1-히드록시 유도체)의 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 보여주는 그래프이다.
도 2는 실시예 3에서 제조된 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여함으로써 얻어지는, 활성 대사 산물의 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 보여주는 그래프이다.
도 3은 실시예 4에서 제조된 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여함으로써 얻어지는, 활성 대사 산물의 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 실시예 8에서 제조된 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여함으로써 얻어지는, 활성 대사 산물의 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 실시예 10에서 제조된 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여함으로써 얻어지는, 활성 대사 산물의 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 비교예 3에서 제조된 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여함으로써 얻어지는, 활성 대사 산물의 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 보여주는 그래프이다.
도 7은 비교예 4에서 제조된 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여함으로써 얻어지는, 활성 대사 산물의 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 보여주는 그래프이다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제가 제공되는데, 이 제제는 표면을 갖는 코어 및 코어 표면을 피복하는 피막을 포함하는 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함하고, 상기 코어는 유효 성분을 함유하고, 상기 피막은 코팅 기재, 및 약학적으로 허용되는 수분 및 에탄올에 불용성인 물질인 특정 불용성 물질을 포함하고, 이 제제는, 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험법 제2법(패들(paddle) 방법)에 의해 측정했을 때, 유효 성분에 대하여 하기 (1), (2)및 (3)의 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 제제를 제공한다.
(1) 용출시험 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
(2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및
(3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
본 발명을 쉽게 이해하기 위해, 본 발명의 본질적인 특징 및 여러가지 바람직한 실시태양이 하기에 열거되어 있다.
1. 하기 화학식 I의 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제로, 이 제제는 표면을 갖는 코어 및 코어 표면을 피복하는 피막을 포함하는 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함하고, 코어는 유효 성분을 함유하고, 피막은 코팅 기재, 및 약학적으로 허용되고 물 또는 에탄올에 불용성인 불용성 물질을 포함하고, 이 제제는 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험법 제2법(패들 방법)에 의해 측정했을 때, 유효 성분에 대하여 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 제제.
(1) 용출시험 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
(2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및
(3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
<화학식 I>
2. 상기 항목 1에 있어서, 코어내 포함된 유효 성분의 양이, 제제 중에 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해, 30 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
3. 상기 항목 1에 있어서, 코어내 포함된 유효 성분의 양이, 제제 중에 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해, 실질적으로 100 중량%인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
4. 상기 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 피막이 코팅 기재 1 중량부 당 0.5 내지 10 중량부의 불용성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
5. 상기 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 불용성 물질이스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 산화 티탄 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
6. 상기 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 코팅 기재가 에틸셀룰로스이고 상기 불용성 물질이 탈크인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
7. 상기 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 코팅 기재가 에틸셀룰로스이고 상기 불용성 물질이 스테아르산 마그네슘인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
8. 상기 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 코팅 기재가 아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체이고 상기 불용성 물질이 탈크인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
9. 하기 화학식 I의 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제로, 이 제제는 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험법 제2법(패들 방법)에 의해 측정했을 때, 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 제제.
(1) 용출시험 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
(2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및
(3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
<화학식 I>
10. 하기 화학식 I의 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유하는 경구 서방성 제제를 유효 성분의 서방능에 대하여 평가하는 방법으로, 이 제제를 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험법 제2법(패들 방법)에 의한 표준 시험법으로 시험하여, 이 제제로부터의 상기 유효 성분의 용출성에 대해, 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율을 기준으로 검사하여 얻은 평가 결과와 실질적으로 동일한 평가 결과를 제공하는 용출시험법에 의해 시험하는 것을 포함하는 방법이다.
(1) 용출시험 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
(2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서. 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및
(3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
<화학식 I>
하기에서, 본 발명은 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 경구 서방성 제제는 하기 화학식 I의 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유한다.
<화학식 I>
염산 파수딜(무수물)은 공지 방법, 예를 들어 특허공고 평제5-3851호 명세서(미국 특허 제4,678,783호 명세서에 대응)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 염산 파수딜 수화물은 공지 방법, 예를 들어 국제 출원 공개 공보 제WO 97/02260호 명세서(유럽 특허 공개 공보 제0 870 767 A1호 명세서에 대응)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 염산 파수딜 수화물로는, 예를 들어 염산 파수딜 반수화물 및 염산 파수딜 삼수화물이 공지되어 있다. 본 발명에 있어서는, 공지된 임의 염산 파수딜 수화물을 사용할 수 있다.
본 발명의 경구 서방성 제제로는, 염산 파수딜 무수물 및 염산 파수딜 반수화물을 유효 성분으로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 염산 파수딜 수화물의 중량을 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산하거나 또는 염산 파수딜 무수물의 중량을 염산 파수딜 수화물의 중량으로 환산해야 하는 경우, 이러한 분자량비(수화물의 경우, 수화수의 분자량을 고려할 수 있음)는 쉽게 구할 수 있다. 예를 들어, 염산 파수딜 반수화물의 중량에 0.9733을 곱하여, 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산할 수 있다.
본 발명의 경구 서방성 제제는, 표면을 갖는 코어 및 코어의 표면을 피복하는 피막을 포함하는 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함한다.
상기 언급한 "입자(particle)"라는 용어는, 과립제(granule), 산제(powder) 및 환제(pill) 등을 구성하는, 각종 크기의 입자를 총칭한다. 본 발명에서, 상기 서방성 피복 입자는 과립상인 것이 바람직하다.
본 발명의 경구 서방성 제제는, 상기 서방성 피복 입자를 1개만 포함할 수도 있으나, 수개의 서방성 피복 입자를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 언급한 코어는 상기 언급한 유효 성분을 함유한다. 상기 코어, 또는 상기 입자가 수개인 경우, 그 전체로는, 상기 언급한 유효 성분의 적어도 일부를 함유한다.
본 발명의 경구 서방성 제제에 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대한 상기 코어에 포함된 상기 유효 성분의 중량비에 대해서는 특별한 제한은 없다. 그러나, 경구 서방성 제제의 품질을 균일하게 함으로써 경구 서방성 제제로부터 방출되어 체내에 흡수되는 유효 성분의 양의 편차를 방지하기 위한 관점으로부터는, 이 중량비는 가능한 큰 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 상기 코어에 포함된 상기 유효 성분의 중량비는, 본 발명의 경구 서방성 제제에 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 30 중량% 이상, 보다 바람직하게는 60 중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 80 중량% 이상, 특히 바람직하게는 실질적으로 100 중량%인 것이 바람직하다. 상기 언급한 "실질적으로 100 중량%"라는 용어는, 통상적으로 95 중량% 또는 그 이상, 바람직하게는 100 중량%를 의미한다.
상기 코어내 유효 성분의 함량에 대해, 특별한 제한은 없다. 그러나, 상기 코어내 유효 성분의 함량은 코어의 중량에 대해 30 중량% 이상, 보다 바람직하게는 50 중량% 이상인 것이 바람직하다. 유효 성분 만으로 이루어진 코어를 사용할 수 있다.
상기 유효 성분의 중량은, 염산 파수딜 무수물의 중량이거나 또는 염산 파수딜 수화물의 중량을 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산한 중량을 의미하는 것이다.
코어의 크기에 대해, 특별한 제한은 없다. 그러나, 코어는 100 ㎛ 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 300 ㎛ 또는 그 이상, 특히 바람직하게는 500 ㎛ 또는 그 이상의 평균 입경을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 코어의 평균 입경은 5,000 ㎛ 또는 그 미만, 보다 바람직하게는 2,000 ㎛ 또는 그 미만, 보다 더 바람직하게는 1,500 ㎛ 또는 그 미만, 특히 바람직하게는 1,000 ㎛ 또는 그 미만인 것이 바람직하다.
코어의 표면에 형성된 피막은, 코팅 기재, 및 약학적으로 허용되고 물 또는 에탄올에 불용성인 불용성 물질을 포함한다.
본 발명에서 사용된 코팅 기재에 대해, 그가 약학적으로 허용되는 것이며 피막을 형성할 수 있기만 하면, 특별한 제한은 없다. 코팅 기재의 예로는 소수성 고분자와 친수성 고분자를 들 수 있다. 이들 고분자는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
코팅 기재로 소수성 고분자를 사용하는 경우, 본 발명의 경구 서방성 제제를 투여한 후, 소화관내에서 소화관내 액체가 피막내를 침투하고 상기 서방성 피복 입자내에 침입하여 입자내부의 코어는 소화관내 액체와 접촉한다. 그 결과, 코어내 유효 성분은 침입한 소화관내 액체에 용해되어 피막을 투과하며, 서방성 피복 입자로부터 방출되는 것으로 추정된다.
코팅 기재로 친수성 고분자를 사용하는 경우, 본 발명의 경구 서방성 제제를 투여한 후, 소화관내에서 피막은 소화관내 액체와 접촉하고, 서서히 용해되거나 분해되어, 코어 표면의 일부는 소화관내 액체와 접촉하게 된다. 그 결과, 코어내 유효 성분은 소화관내 액체에 용해되어 서방성 피복 입자로부터 방출되는 것으로 추정된다.
소수성 고분자의 예로는, 에틸셀룰로스 및 부틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 프로피오네이트와 같은 셀룰로스 에스테르, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 부티레이트와 같은 폴리비닐 에스테르, 및 아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체와같은 아크릴산계 합성 폴리머를 들 수 있다. 이러한 소수성 고분자는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 소수성 고분자 중에서, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 및 아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체가 바람직하다.
친수성 고분자는 수용성 고분자, 소장에서 녹는 고분자(장용성 고분자), 위에서 녹는 고분자(위용성 고분자), 및 위와 소장 모두에서 녹는 고분자(위장양용성 고분자) 등을 사용할 수 있다.
수용성 고분자의 예로는 풀루란, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 이러한 수용성 고분자는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 수용성 고분자 중에서, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하다.
상기 언급한 "장용성 고분자"란 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서는 용해되거나 또는 분해되는 고분자 물질이다. 이러한 장용성 고분자의 예로는 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세탈 프탈레이트, 비닐 아세테이트/말레산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르/말레산 무수물 공중합체, 스티렌/말레산 모노에스테르 공중합체, 아크릴산 메틸/메타크릴산 공중합체, 스티렌/아크릴산 공중합체, 아크릴산 메틸/메타크릴산/아크릴산 옥틸 공중합체, 및 메타크릴산/메타크릴산 메틸의 공중합체 등을 들 수 있다. 이러한 장용성 고분자는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 장용성 고분자 중에서, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 및 메타크릴산/메타크릴산 메틸 공중합체가 바람직하다.
상기 언급한 "위용성 고분자"는 pH 6 이상의 약산성 또는 염기성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 6 미만의 조건하에서는 용해되거나 또는 분해되는 고분자 물질이다. 이러한 위용성 고분자의 예로는 벤질아미노메틸셀룰로스, 디에틸아미노에틸셀룰로스, 피페리딜에틸히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 디메틸아미노아세테이트, 비닐 디에틸아민/비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 벤질아민/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 비닐피페리딜 아세토아세탈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리디에틸아미노메틸스티렌, 메타크릴산 메틸/메타크릴산 부틸/메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체 및 메타크릴산 폴리디메틸아미노에틸 공중합체 등을 들 수 있다. 이러한 위용성 고분자는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 위용성 고분자 중에서, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 및 메타크릴산 메틸/메타크릴산 부틸/메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체가 바람직하다.
상기 언급한 "위장양용성 고분자"는 pH 4.5 초과 pH 6 미만의 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 4.5 또는 그 이하, 및 pH 6 또는 그 이상의 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자 물질이다. 이러한 위장양용성 고분자의 예로는 2-메틸-5-비닐피리딘/메타크릴산 메틸/메타크릴산 공중합체, 2-메틸-5-비닐피리딘/아크릴산 메틸/메타크릴산 공중합체, 2-비닐-5-에틸피리딘/메타크릴산/스티렌 공중합체, 2-비닐-5-에틸피리딘/메타크릴산/아크릴산 메틸 공중합체, 2-비닐피리딘/메타크릴산/아크릴로니트릴 공중합체, 카르복시메틸피페리딜 스타치, 카르복시메틸벤질아미노셀룰로스, 폴리(2-비닐페닐글리신) 및 N-비닐글리신/스티렌 공중합체를 들 수 있다. 이러한 위장양용성 고분자는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에서 사용된 불용성 물질은 약학적으로 허용되고 물 또는 에탄올에 불용성인 물질이다. 본 명세서에서, "불용성"이라는 용어는 제13 개정 일본 약전 통칙 제23항에 정의된 바의 의미로는 "실제로 불용성인" 것으로 이해되는 것이 바람직하다. 즉, 소정의 조건하에 어떤 물질 1 g 또는 1 ml를 어떤 용매 중에 용해시키는데 용매가 10,000 ml 이상 필요한 것으로 이해되는 것이 바람직하다.
불용성 물질의 예로는 탈크, 산화 티탄, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 및 경질 무수 규산을 들 수 있다. 이 중에서, 탈크 및 스테아르산 마그네슘이 바람직하다.
불용성 물질의 양에 대해, 특별한 제한은 없다. 그러나, 불용성 물질 양의 하한치는 바람직하게는 코팅 기재 1 중량부 당 0.5 중량부, 보다 바람직하게는 0.7 중량부, 보다 더 바람직하게는 1 중량부이다. 한편, 불용성 물질 양의 상한치는코팅 기재 1 중량부 당 10 중량부, 보다 바람직하게는 7 중량부, 보다 더 바람직하게는 5 중량부이다.
불용성 물질은 미분말 또는 미립자상으로 사용하는 것이 바람직하다. 불용성 물질이 미분말 또는 미립자상인 경우, 불용성 물질의 평균 입경의 하한치는 0.1 ㎛, 보다 바람직하게는 0.3 ㎛, 보다 더 바람직하게는 0.5 ㎛이다. 한편, 불용성 물질의 평균 입경의 상한치는 또한 300 ㎛, 보다 바람직하게는 100 ㎛, 보다 더 바람직하게는 50 ㎛이다.
상기 코팅 기재 및 불용성 물질의 유형의 조합에 대해, 특별한 제한은 없다. 그러나, 바람직한 조합의 예로는 코팅 기재가 에틸셀룰로스이고 불용성 물질이 탈크인 조합, 코팅 기재가 에틸셀룰로스이고 불용성 물질이 스테아르산 마그네슘인 조합 및 코팅 기재가 아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체이고 불용성 물질이 탈크인 조합을 들 수 있다.
또한, 상기 언급한 피막은 상기 코어의 표면에 균일하게 형성되는 것이 바람직하다. 상기 언급한 피막의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 5 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 50 ㎛이다.
본 발명에 있어서, 서방성 피복 입자의 제조 방법에 대한 특별한 제한은 없다. 그러나, 서방성 피복 입자의 제조 방법의 예로는, 염산 파수딜 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유효 성분을 함유하는 코어 전구체를 제조하는 단계, 얻어진 코어 전구체의 표면에 상기 언급한 코팅 기재 및 상기 언급한 불용성 물질을 포함하는 피막을 형성시키는 단계를 포함하는 방법을 언급할수 있다. 이러한 서방성 피복 입자의 제조 방법에 대해, 하기에서 보다 구체적으로 설명한다.
코어 전구체의 형상에 대해, 특별한 제한은 없다. 그러나, 코어 전구체는 통상적으로 구형인 것이 바람직하다. 또한, 코어 전구체의 크기에 대해서도 특별한 제한은 없다. 그러나, 코어 전구체의 평균 입경에 대해서, 하한치는 바람직하게는 100 ㎛, 보다 바람직하게는 300 ㎛, 특히 바람직하게는 500 ㎛이고, 상한치는 바람직하게는 5,000 ㎛, 보다 바람직하게는 2,000 ㎛, 보다 더 바람직하게는 1,500 ㎛, 특히 바람직하게는 1,000 ㎛이다.
코어 전구체의 제조 방법에 대한 특별한 제한은 없다. 코어 전구체의 제조 방법의 예로는, (a) 원심 전동 조립기, 전동 유동층 조립기, 유동층 조립기 등을 사용하여, 성핵 부형제(nucleating excipient) 표면에 염산 파수딜을 포함하는 용액 또는 현탁액을 부착하고, 이 용액 또는 현탁액에 포함된 용매을 온풍으로 증발시켜, 성핵 부형제 표면을 염산 파수딜로 피복하여 조립한 다음, 건조하여 코어 전구체를 수득하는 방법, (b) 상기 언급한 조립기를 사용하여, 성핵 부형제 표면을 직접 염산 파수딜 분말로 피복하여 조립하고, 건조된 코어 전구체를 수득하는 방법, 및 (c) 성핵 부형제를 사용하지 않고, 염산 파수딜 원말을 유동층 조립기로 압출하고 조립기 등을 사용하여, 직접 조립법으로 조립하고, 원한다면 수득된 입자를 구형화 정립기를 사용하여 구형으로 함으로써 코어 전구체를 수득하는 방법을 들 수 있다.
상기 성핵 부형제는, 그의 표면을 약물로 피복함으로써 과립을 형성시킨다.상기 성핵 부형제는 약학적으로 허용되는 부형제를 조립한 미립자상으로 존재하며, 부형제를 과립화함으로써 수득된다. 시판되는 성핵 부형제의 예로는, 수크로스, 전분, 결정질 셀룰로스 또는 이들 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 상기 언급한 코어 전구체의 제조는 결합제의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 결합제의 예에는 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
코어 전구체의 표면에 상기 언급한 코팅 기재 및 상기 언급한 불용성 물질을 포함하는 피막을 형성시키는 방법에 대해, 특별한 제한은 없다. 예를 들어, 원심 전동 조립기, 전동 유동층 조립기, 유동층 조립기 등을 사용하여, 다음과 같은 방법으로 코팅을 형성시킬 수 있다. 먼저, 물, 에탄올, 염화 메틸렌 또는 아세톤 등의 용매 중에 상기 언급한 코팅 기재를 용해 또는 현탁시키고, 생성된 용액 또는 현탁액 중에 상기 언급한 불용성 물질을 분산시킴으로써 코팅액을 제조한다. 그 후에, 유동층 조립기 등을 사용하여, 제조한 코팅액을 코어 전구체의 표면에 부착하고, 코팅액에 포함된 용매를 온풍으로 증발시켜, 코어 전구체의 표면에 피막을 형성시킴으로써 서방성 피복 입자를 수득하였다.
본 발명에서는, 서방성 피복 입자는 원한다면 코어 및(또는) 피막내에 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 교미제, pH-조절제, 활택제, 증점제, 착색제 등을 함유할 수 있다.
이와 같이 제조된 서방성 피복 입자를, 캅셀에 충전하여 본 발명의 경구 서방성 제제를 캅셀제 형태로 만드는 방법, 또는 본 발명의 서방성 피복 입자를 타정하여 본 발명의 경구 서방성 제제를 정제 형태로 만드는 방법이 있다. 또한, 서방성 피복 입자 그 자체는 본 발명의 경구 서방성 제제로 사용할 수도 있다. 상기 경우에서, 서방성 피복 입자는 과립제, 산제 및 환제 등의 다양한 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 경구 서방성 제제의 제형에 대해, 제제는 캅셀제 또는 과립제(산제 또는 환제의 경우를 포함) 형태인 것이 바람직하다.
또한, 상기 서방성 피복 입자를 타정한 정제의 경우, 요시아끼 가와시마(Yoshiaki Kawashima) 등의 문헌["분체 압축 성형 기술(Method for compression-molding a powder)", p.172, Shinji Aoki et al., edited by the committee for Pharmaceutical Preparations and Particle Design, The Society of Powder Technology, Japan, published by The Nikkan Kogyo Shinbunm, Ltd., Japan 1988]에 기재되어 있다.
본 발명의 경구 서방성 제제 중 유효 성분의 함량은, 구성 성분의 종류와 양, 적응증(즉, 질병으로 고통받아 치료를 원하는 환자의 증상) 등에 따라 달라질 수 있으므로, 특별히 제한되지는 않는다. 본 발명의 경구 서방성 제제를 각종 질환의 치료에 사용하는 경우, 예를 들어 본 발명의 경구 서방성 제제를 협심증과 같은 허혈증 질환의 치료에 사용하는 경우, 본 발명의 경구 서방성 제제 중의 유효 성분의 함유량은 1회 투여량의 제제 당 염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하면 통상적으로 1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 15 내지 300 mg의 범위에서 적절히 선택한 양인 것이 바람직하다.
본 발명의 경구 서방성 제제는, 원한다면 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 교미제, pH-조절제, 활택제, 증점제, 착향제, 착색제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 경구 서방성 제제는, 유효 성분의 방출에 관한 특성이 다른 2종 이상의 상기 서방성 피복 입자를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 경구 서방성 제제는 추가로, 상기 언급한 유효 성분을 함유하는 속방성 입자를 포함할 수 있다. 상기 언급한 "속방성 입자(rapid-release particle)"는, 상기 유효 성분을 빠르게 방출시킬 수 있는 입자를 의미한다. 속방성 입자의 예로는, 상기 언급한 방법 (c)에 의해 얻어지는 것으로, 유효 성분으로만 이루어진 코어 전구체, 상기 각종 방법에 의해 얻은 코어 전구체 그 자체, 및 공지 방법 또는 상기 코어를 피복하는 방법에 따른 방법으로 얻어지는 속방성 피복 입자를 들 수 있다. 경우에 따라, 피복 조건 또는 피복재를 선택하여 속방성 입자를 수득할 수 있다. 본 발명의 경구 서방성 제제가 2종 이상의 서방성 피복 입자를 함유하거나 또는 서방성 피복 입자와 속방성 입자를 포함하는 경우, 입자의 중량비는 예를 들어 하기 방법에 의해 구할 수 있다.
n 종류의 상이한 형태의 입자 K1, K2…Ki… Kn을 포함하는 본 발명의 경구 서방성 제제에 대해, 입자 K1, K2…Ki… Kn의 총 중량에 대한 입자 Ki의 중량비는 Xi으로 정의되고, 입자 Ki의 중량에 대한 입자 Ki내에 포함된 유효 성분의 중량비는 Zi으로 정의되고, 각각 입자 K1, K2…Ki… Kn내에 포함된 유효 성분의 총 중량(즉, 본 발명의 경구 서방성 제제에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량)에 대한 입자 Ki내에 포함된 유효 성분의 중량비는 Yi으로 정의되는 것으로 정하였다.
그래서, 하기의 관계식을 구할 수 있다.
Y1:Y2: …Yi: …: Yn= X1×Z1: X2×Z2: …Xi×Zi: …: Xn×Zn.
따라서, Xi= Yi/Zi(a).
또한, 입자 Ki에 대해, 용출시험에 있어 하기 패들 방법(또는 패들 방법에서의 결과와 실질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 사용될 수 있는 방법)에 의해, 용출시험의 개시로부터 3, 6 및 15 시간 후의 시점에서 유효 성분의 용출율 Qi3, Qi6및 Qi15을 측정한다.
그리고 나서, 하기 요건 (I), (II) 및 (III)을 모두 만족시키는 Yi값을, 입자 K1, K2…Ki… Kn에 대해 적절히 선택한다.
상기 식으로 구한 Yi값과 Zi값을 사용하여, Xi값을 상기 식 (a)에 따라 계산할 수 있다.
또한, 상기 유효 성분의 중량은, 염산 파수딜 무수물의 중량이거나 또는 염산 파수딜 수화물의 중량을 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산한 중량을 의미하는 것이다.
본 발명의 경구 서방성 제제는, 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험법 제2법(패들 방법)에 의해 측정했을 때, 상기 유효 성분에 관하여 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율을 나타낸다.
(1) 용출시험 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %, (2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및 (3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
상기 언급한 용출시험법 제2법(하기에서, 간단히 "패들 방법"으로 언급함)는 제13 개정 일본 약전(1996년 이후 적용)의 일반 시험법("General Tests") 항에 기재되어 있다. 하기에서는, 패들 방법의 용출시험 실시방법의 일례를 들어 설명할 것이다[제13 개정 일본 약전의 영문판(1996년 발행)은 일본 소재의 야꾸지 니포(Yakuji Nippo, Ltd.)사에서 입수할 수 있음].
하기 설명에서, 유효 성분의 중량은, 염산 파수딜 무수물의 중량이거나 또는 염산 파수딜 수화물의 중량을 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산한 중량을 의미하는 것이다.
용출시험 장치가 일본 약전을 준수하고, 용출시험이 패들 방법에 의한 것이라면, 용출시험을 실시하는데 사용된 장치에 대한 특별한 제한은 없다.
먼저, 용출시험 장치의 용기에, 적합한 방법에 의해 탈기된 시험액 900 ml를 가하고, 시험액의 온도를 37 ±0.5 ℃에서 유지하였다. 본 발명의 경구 서방성 제제를 용출시험하는 경우, 통상적으로 시험액으로 증류수를 사용한다. 시험액을 탈기하는 방법에 대해 특별한 제한은 없으며, 시험액을 감압하에 놓는 방법, 시험액에 초음파처리하는 방법 또는 시험액을 감압하에서 초음파처리하는 방법을 들 수 있다. 이러한 탈기 조작은, 통상적으로 5분 내지 10분 동안 수행된다.
그 후에, 시험 장치에 패들을 부착하고, 본 발명의 경구 서방성 제제의 샘플을 용기내 바닥의 중심부에 가라앉힌 다음, 곧바로 패들을 회전시켰다. 패들의 회전수를 분당 100 ±4회전으로 조정하였다. 다음 단계 조작 동안, 용기 뚜껑을 덮어서 시험액의 증발을 막았다.
본 발명의 경구 서방성 제제의 양은 통상적으로 1회 투여에 사용되는 양이다. 예를 들어, 본 발명의 경구 서방성 제제가 정제 또는 캅셀제 형태인 경우, 통상적으로 1개를 사용한다. 이 제제가 시험액 중에 부유하는 경우, 일본 약전에 기재된 것으로 규정된 싱커(sinker)에 제제를 넣고 용기내의 바닥 중앙부에 가라앉혔다. 또한, 본 발명의 경구 서방성 제제가 과립제, 산제 등의 형태인 경우, 제제의 1회 투여량에 사용되는 양의 제제를 계산하여 취하고, 직접 용기내에 넣었다. 이러한 경우에는, 통상적으로 싱커를 사용할 필요가 없다.
용출시험 개시로부터, 즉 패들의 회전 개시로부터, 적어도 3, 6 및 15시간 후의 시점, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15 및 20시간 후의 시점에서, 시험액면과 패들의 상단의 중간이며, 용기의 내벽으로부터 10 mm 떨어진 위치에서, 제제로부터 방출된 유효 성분을 함유하는 시험액(하기에서, "용출액"으로 언급함)을 10 ml 채취한 다음, 곧바로 37 ±0.5 ℃로 가온된 10 ml의 증류수를 주의하면서보충하였다. 용출액을 공경 0.5 ㎛의 멤브레인 필터로 여과하여, 샘플 용액으로 하였다.
상기 조작과는 별도로, 미리 측정한 중량의 표준 염산 파수딜을 증류수에 용해시킨 다음, 염산 파수딜 수용액의 부피를 1,000 ml로 조정함으로써, 알려진 농도의 표준 용액을 제조하였다. 샘플 용액 및 표준 용액에 관하여, 275 nm에서의 흡광도(하기에서, 간단히 "흡광도"로 언급함)를 측정하였다.
첫번째, 두번째, …및 n번째(n은 3 또는 그 이상의 정수임) 샘플 용액을, 용출시험의 개시로부터 t1시간, t2시간 …및 tn시간 후의 시점에서 채취한 경우, 첫번째 샘플 용액을 얻은 시점, 즉 용출시험의 개시로부터 t1시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해, 유효 성분의 용출율(%)(하기에서, 간단히 "용출율"로 언급함)를 하기와 같이 계산하였다.
용출시험의 개시로부터 t1시간 후의 시점에서의 용출율(%) = 100 ×{ms×A1÷(As×1000 ÷900) ÷mt}
상기 식에서, mt는 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량이고, ms는 표준 용액을 제조하는데 사용된 유효 성분의 중량이고, A1은 첫번째 샘플 용액의 흡광도이고, As는 표준 용액의 흡광도이다.
또한, i번째(i는 정수 2 내지 n을 나타냄) 샘플 용액을 모은 시점, 즉 용출시험의 개시로부터 ti시간 후의 시점에서의 용출율(%)은 하기 식에 의해 계산할 수있다.
용출시험의 개시로부터 ti시간 후의 시점에서의 용출율(%) = 100 ×{ms×(Ai+×10 ÷900) ÷(As×1000 ÷900) ÷mt}
상기 식에서, mt는 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량이고, ms는 표준 용액을 제조하는데 사용된 유효 성분의 중량이고, Ai는 i번째 샘플 용액의 흡광도이고, As는 표준 용액의 흡광도이고,는 첫번째부터 (i-1)번째까지의 샘플 용액의 흡광도의 총 합이다.
상기 시험을 통상적으로 6회 실시하여, 용출시험의 개시로부터 t1시간 후의 시점에서 유효 성분의 용출율의 평균치를 구하였다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 경구 서방성 제제에 대해, 상기 언급한 방법에 의해 구한, 용출시험의 개시로부터 3, 6 및 15시간 후의 시점에서의 유효 성분의 용출율(평균치)은 상기의 요건 (1), (2) 및 (3)을 만족시킨다.
본 발명의 경구 서방성 제제에 대해, 용출시험의 개시로부터 3시간 후의 시점에서 유효 성분의 용출율은, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 35 %인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 경구 서방성 제제에 있어서, 용출시험의 개시로부터 6시간 후의 시점에서 유효 성분의 용출율은, 용출시험의 개시로부터 3시간 후의 시점에서의 유효 성분의 용출율보다 낮은 것이 바람직하고, 용출시험의 개시로부터 15시간 후의 시점에서의 유효 성분의 용출율은, 용출시험의 개시로부터 6시간 후의 시점에서의 유효 성분의 용출율보다 낮은 것이 바람직하다.
또한, 상기 언급한 패들 방법에 의해 구한 결과와 실질적으로 동일한 결과를 얻을 것을 확인하는 한도에서 본 발명의 경구 서방성 제제로부터의 유효 성분의 용출율을, 상기 언급한 패들 방법 이외의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 다른 방법의 예에는 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험법 제1법(회전 바스켓 방법) 및 제3법(플로우-쓰로우 방법), 미국 약전 XXIII판(1995년 부터 적용) 제1791 페이지 "용출(Dissolution)" 항에 기재된 "장치 2"를 사용하는 방법, 및 이 방법에 따른 방법, 및 유럽 약전 제3 판(1997년 부터 적용) 제128 페이지 "2.9.3. 고체 투여 제형에 대한 용출시험"(Dissolution Test for Solid Dosage Forms) 항에 기재된, "패들 장치"를 사용하는 방법, 및 이 방법에 따른 방법을 들 수 있다.
본 발명의 경구 서방성 제제는 경구 투여된다. 본 발명의 경구 서방성 제제의 투여량은 제제 성분의 종류 및 양, 적응증, 및 환자의 증상, 연령 및 성별에 따라 큰 폭으로 달라질 수 있다. 본 발명의 경구 서방성 제제를 협심증과 같은 허혈증 질환의 치료에 사용하는 경우, 염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여 통상적으로 1회 투여량 당 1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 15 내지 300 mg의 범위내에서 선택된 양의 본 발명의 경구 서방성 제제를, 성인에게 통상적으로 1일 1회 또는 2회, 또는 2일 1회 정도 경구 투여한다.
<본 발명을 실행하는 최적의 방법>
하기에서, 본 발명은 하기 참고예, 실시예, 비교예 및 실험예예과 관련하여 보다 상세히 기술되지만, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
하기 참고예, 실시예 및 비교예에서는, 유효 성분으로 염산 파수딜 이외에, 하기의 제제 원료를 사용하였다.
1) 성핵 부형제(미립자 형태의 부형제)
논파렐(NONPARELL) 105(락토스와 결정질 셀룰로스의 구형 과립(입경: 500 내지 710 ㎛))(일본 소재의 프러인드 인더스트리얼 주식회사(Freund Industrial Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
셀페레(CELPHERE) CP-507(결정질 셀룰로스의 과립(입경: 500 내지 710 ㎛))(일본 소재의 아사히 가세이 고교 가부시끼 가이샤(Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha)사에서 제조 및 판매함)
2) 코팅 기재
에틸셀룰로스(그레이드: 10 cps)(미국 소재의 다우 케미칼 컴파니(Dow Chemical Company)사에서 제조 및 판매함)
유드라지트(Eudragit) RLPO(아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체)(독일 소재의 룀 게엠베하(ROEHM GmbH)사에서 제조 및 판매함)
유드라지트 RSPO(아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체(상기 언급된 유드라지트 RLPO는 공단량체 단위의 함유율이 다름))(독일 소재의 룀 게엠베하(ROEHM GmbH)사에서 제조 및 판매함)
아쿠아코트(Aquacoat, 에틸셀룰로스의 분산 수용액)(일본 소재의 아사히 가세이 고교 가부시끼 가이샤(Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha)사에서 제조 및 판매함)
3) 불용성 물질
탈크(일본 약전을 준수함, 평균 입경 11.0 ㎛)(일본 소재의 하야시 케미칼 주식회사(Hayashi Chemical Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
스테아르산 마그네슘(일본 약전을 준수함, 평균 입경 11.3 ㎛)(일본 소재의 다이헤이 케미칼 주식회사(Taihei Chemical Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
산화 티탄(아나타제 형태)(일본 소재의 와꼬 퓨어 케미칼 인더스트리스(Wako Pure Chemical Industrial, Ltd.)사에서 제조 및 판매함)
4) 기타 물질
HPC-L(히드록시프로필셀룰로스)(일본 소재의 니폰 소다 주식회사(Nippon Soda Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
트리에틸 시트레이트(일본 소재의 화이자 파마슈티칼스 인크(Pfizer Pharmaceuticals Inc.)사에서 제조 및 판매함)
TC-5R(히드록시프로필메틸셀룰로스 2910)(일본 소재의 신-에쭈 케미칼 인드. 주식회사(Shin-Etsu Chemical Ind. Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
D-만니톨(일본 소재의 도와 케미칼 인더스트리 주식회사(TOWA Chemical Industry Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
NS-300(카르멜로스)(일본 소재의 고또꾸 케미칼 주식회사(Gotoku ChemicalCo., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
아비셀(AVICEL) PH301(결정질 셀룰로스)(일본 소재의 아사히 가세이 고교 가부시끼 가시샤사에서 제조 및 판매함)
아도솔리더(ADOSOLIDER) 101(경질 무수 규산)(일본 소재의 프러인드 인더스트리얼 주식회사에서 제조 및 판매함)
TC-5RW(히드록시프로필메틸셀룰로스 2910, 상기 언급한 TC-5R을 탈색시켜 얻은 백색 물질)(일본 소재의 신-에쭈 케미칼 인드. 주식회사(Shin-Etsu Chemical Ind. Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
광택 왁스(Polishing WAX) 103(카르나우바 왁스(carnauba wax))(일본 소재의 프러인드 인더스트리얼 주식회사에서 제조 및 판매함)
옥수수 전분(일본 소재의 니혼 소꾸힌 가꼬 주식회사(NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.)에서 제조 및 판매함)
프리모젤(소듐 카르복실메틸스타치)(일본 소재의 마쭈따니 케미칼 주식회사(Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
에탄올(일본 약전을 준수함)(일본 소재의 와꼬 퓨어 케미칼 인더스트리스(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)사에서 제조 및 판매함)
캅셀 제1호(일본 약전을 준수함)(일본 소재의 시오노기 퀄리캅스 주식회사(Shionogi Qualicaps Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
캅셀 제2호(일본 약전을 준수함)(일본 소재의 시오노기 퀄리캅스 주식회사에서 제조 및 판매함)
캅셀 제1호(일본 약전을 준수함)(일본 소재의 시오노기 퀄리캅스 주식회사에서 제조 및 판매함)
하기 실험예에서, 랫트의 혈중 약물의 농도는, 하기 (1)의 방법으로 제조한 샘플을, 하기 항목 (2)에 나타낸 조건하에 HPLC를 수행하여 측정하였다. 이 방법에 의해서는, 염산 파수딜의 1-히드록시 유도체(활성 대사 산물)가 검출될 뿐이었고, 다른 대사 물질 또는 변하지 않은 염산 파수딜은 검출되지 않았다.
(1) HPLC용 샘플 제조
랫트에게서 채취한 혈액 1 ml를 원심분리하여 상청액(즉, 혈장)을 수득하였다. 수득한 혈장을 증류수 8 ml로 희석하고, 희석된 혈장을 미리 메탄올 3 ml로 조절한 다음, 증류수 3 ml로 조절한 고상 추출 컬럼(본드 엘루트 CBA(Bond Elut CBA. 일본 소재의 GL 사이언스 인크(Sciences Inc.)사에서 제조 및 판매함))에 가하였다. 그 후에, 컬럼을 증류수 3 ml로 세척한 다음, 메탄올 9 ml로 세정함으로써 활성 대사 산물 이외의 대부분의 물질을 용출시켰다. 그 후에, 2 % 농축 암모니아수 함유 메탄올 4 ml로 세정함으로써 활성 대사 산물을 함유하는 분획을 수득하였다. 수득된 분획을 원심 증발기를 사용하여 농축 및 건조한 다음, 생성된 고체를 50 mM 인산 완충액(pH 6.8) 및 메탄올의 혼합물(인산 완충액:메탄올 = 9:1(v/v)) 200 ㎕중에 용해시켜 용액을 수득하였다. 필터를 사용하여 용액을 여과하고, 수득된 여액을 HPLC 샘플로 사용하였다.
(2) HPLC의 장치 및 조건
장치: D7000형 HPLC 시스템(일본 소재의 히다찌(Hitachi, Ltd.)사에서 제조및 판매함)
컬럼: YMC AM-302(일본 소재의 YMC 주식회사(YMC Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)
컬럼 온도: 30 ℃
이동상: 50 mM 인산 완충액(pH 6.8) 및 아세토니트릴(인산 완충액:아세토니트릴 = 85:15(v/v))
유속: 0.5 ml/분
UV 검출기: L-7400형 UV 검출기(일본 소재의 히다찌사에서 제조 및 판매함)
검출 파장: 300 nm
샘플 주입량: 100 ㎕
참고예 1
염산 파수딜 무수물 400 g을 정제수 600 ml 중에 용해시켜 얻은 염산 파수딜 수용액과, 논파레일(NONPAREIL) 105 350 g을 분무기를 구비한 LAB-1형 유동층 조립기내에 넣고, 급기 온도가 80 ℃이고, 풍량이 50 m3/hr인 조건하에 부르스터(Wurster) 방법에 의해, 논파레일 105를 유동화하면서, 분무 액량이 2 ml/분이고 분무 공기압이 2 kg/cm2인 조건하에 염산 파수딜 수용액을 분무하여, 논파레일 105의 표면을 염산 파수딜로 피복함으로써, 입경이 600 내지 850 ㎛인 코어 전구체 710 g을 수득하였다. 상기 언급한 방법과 동일한 방법을 총 3회 수행하여, 합계 3로트, 약 2,000 g의 코어 전구체를 수득하였다.
참고예 2
염산 파수딜 무수물 400 g 대신에 염산 파수딜 반수화물 400 g을 사용하고 논파레일 105 350 g 대신에 셀페레 CP-507 350 g을 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 실질적으로 동일한 방법으로, 입경이 600 ㎛ 내지 850 ㎛인 코어 전구체 700 g을 수득하였다. 상기 언급한 방법과 동일한 방법을 총 3회 수행하여, 합계 3로트, 약 2,000 g의 코어 전구체를 수득하였다.
참고예 3
염산 파수딜 반수화물 1,400 g과 HPC-L 70 g을 정제수 2,100 중에 용해시켜 얻은 수용액과, 셀페레 CP-507 700 g을 분무기를 구비한 MP-01형 전동 유동층 조립기(일본 소재의 파우렉스 코포레이션사에서 제조 및 판매함)내에 넣고, 급기 온도가 85 ℃이고 풍량이 70 m3/hr이고 로터 회전수가 400 rpm인 조건하에 셀페레 CP-507을 유동화하면서, 분무 액량이 8 g/분이고 분무 공기압이 0.3 MPa/cm2인 조건하에 상기 수용액을 분무하여, 셀페레 CP-507의 표면을 염산 파수딜로 피복함으로써, 입경이 710 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 코어 전구체 2,155 g을 수득하였다.
실시예 1
에틸셀룰로스 12 g을 300 ml의 에탄올 중에 용해시킨 용액에, 탈크 36 g을 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 이 코팅액과, 참고예 1에서 제조한 코어 전구체 200 g을 LAB-1형 유동층 조립기(일본 소재의 파우렉스 코포레이션사에서 제조 및 판매함)내에 넣고, 급기 온도가 50 ℃이고 풍량이 50 m3/hr인 조건하에, 부르스터 방법에 의해 상기 코어 전구체를 유동화하면서, 분무 액량이 5 ml/분이고 분무 공기압이 2 kg/cm2인 조건하에 상기 코팅액을 분무하여, 상기 코어 전구체를 에틸셀룰로스 및 탈크로 코팅함으로써, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 수득된 서방성 피복 입자를 캅셀 제3호내에 185 mg의 양으로 충전함으로써 (염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 2
참고예 1에서 제조한 코어 전구체 대신에 참고예 2에서 제조한 코어 전구체를 사용하고, 탈크의 중량을 60 g으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제2호내에 215 mg의 양으로 충전함으로써 (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 3
참고예 2에서 제조한 코어 전구체의 중량을 130 g으로 바꾸고, 에틸 셀룰로스의 중량을 8 g으로 바꾸고, 탈크의 양을 24 g으로 바꾸고, 코어 전구체를 유동화하는 풍량을 40 m3/hr로, 코팅액의 분무액량을 4 ml/분으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방식으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제3호내에 200 mg의 양으로충전함으로써 (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 4
유드라지트 RSPO 14.3 g을 에탄올 125 ml 중에 용해시킨 용액에, 탈크 42.9 g을 분산시켜 얻은 코팅액을 코팅액으로 사용하고, 참고예 1에서 제조한 코팅 전구체의 중량을 실시예 1에서 사용된 200 g에서 190 g으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 경구 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제3호내에 194 mg의 양으로 충전함으로써 (염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 5
탈크 대신에 스테아르산 마그네슘 11.4 g을 사용하고, 에틸셀룰로스의 중량을 11.4 g, 에탄올 부피를 285 ml으로 바꾸고, 참고예 1에서 수득한 코어 전구체의 중량을 190 g으로 바꾼 점을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제3호내에 167 mg의 양으로 충전함으로써 (염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 6
아쿠아코트(Aquacoat) 333 g에 트리에틸 시트레이트 33 g 및 스테아르산 마그네슘 100 g을 첨가하고, 증류수 350 mg으로 희석하여 얻은 분산액을 실시예 2에서 사용된 코팅액 대신 사용하고, 급기 온도를 70 ℃(실시예 2에서 사용된 50 ℃ 대신에)로 하고, 코팅액의 분무 액량을 2 ml/분(실시예 2에서 사용된 5 ml/분 대신에)으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법과 실질적으로 동일한 방식으로, 입자를 수득하였다. 수득된 입자를 80 ℃에서 12시간 동안 건조함으로써, 입경이 710 ㎛ 내지 1,180 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제1호내에 340 mg의 양으로 충전하여 (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 7
유드라지트 RLPO 1.5 g 및 유드라지트 RSPO 13.5 g을 에탄올 250 ml 중에 용해시켜 얻은 용액에, 탈크 45 g을 분산시켜 얻은 분산액을 실시예 1에서 사용된 코팅액 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제3호내에 194 mg의 양으로 충전함으로써 (염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 8
TC-5R 2 g을 물 및 에탄올의 혼합액(물/에탄올 부피비는 1/1임) 50 ml 중에 용해시켜 얻은 용액을 실시예 2에서 사용된 코팅액 대신 사용하고, 코팅액의 분무 액량을 3 ml/분으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로, (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 50 중량% 함유하는, 입경이 600 ㎛ 내지 850 ㎛인 피복 입자 A(하기에서, 간단히 "입자 A"로 언급함)를 수득하였다.
한편, 유드라지트 RLPO 2.25 g 및 유드라지트 RSPO 20.25 g을 에탄올 375 ml중에 용해시킨 용액에, 탈크 67.5 g을 분산시킴으로써 얻은 분산액을 코팅액으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 실질적으로 동일한 방식으로, (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 35 중량% 함유하는, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 서방성 피복 입자 B(하기에서, 간단히 "입자 B"로 언급함)를 수득하였다.
상기 수득된 입자 A 32 g(염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여 2 중량부)과, 상기 수득된 입자 B 183 g(염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여 8 중량부)을 균일 혼합하여, 수득된 혼합 입자 215 mg을 캅셀 제2호내에 충전하여 (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 9
참고예 2에서 제조한 코어 전구체 대신 참고예 3에서 제조한 코어 전구체를 300 g 사용하고, 에틸셀룰로스의 중량을 18 g으로 바꾸고, 탈크의 중량을 18 g으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방식으로, 입경이 850 ㎛ 내지 1,180 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제3호내에 143 mg의 양으로 충전함으로써 (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 10
에틸셀룰로스 18 g을 에탄올 306 ml 중에 용해시킨 용액에, 탈크 90 g을 분산시켜, 코팅액을 제조하였다. 코팅액과, 참고예 3에서 제조한 코어 전구체 400 g을 SFC-MINI형 전동 유동층 조립기(일본 소재의 프러인드 인더스트리얼 주식회사에서 제조 및 판매함)내에 넣고, 급기 온도가 40 ℃이고, 유동 공기 풍량이 0.3 m3/분이고, 슬릿 공기 풍량이 0.3 m3/분이고, 로터의 회전수가 800 rpm인 조건하에, 상기 코어 전구체를 유동화하면서, 분무 액량이 8 ml/분이고, 분무 공기압이 2 kg/cm2인 조건하에 상기 코팅액을 분무하여, 상기 코어 전구체를 에틸 셀룰로스 및 탈크로 코팅함으로써, 입경이 850 내지 1,180 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 캅셀 제3호내에 158 mg의 양으로 충전함으로써 (염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하는 경구 서방성 제제를 수득하였다.
실시예 11
에틸셀룰로스의 중량을 20 g으로 바꾸고, 탈크의 중량을 100 g으로 바꾸고, 에탄올의 부피를 340 ml로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 10과 실질적으로 동일한 방식으로, 입경이 850 ㎛ 내지 1,180 ㎛인 서방성 피복 입자를 수득하였다. 이 서방성 피복 입자를 163 mg의 양으로 나누어 넣었다. 이 경구 서방성 제제는 (염산 파수딜 반수화물의 중량으로 환산하여) 염산 파수딜을 80 mg 함유하였다.
비교예 1
탈크를 사용하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 피복 입자를 수득하였다. 이 피복 입자를 캅셀 제2호내에 200 mg의 양으로 충전하여, 염산 파수딜을 함유하는 경구 캅셀 제제를 수득하였다.
비교예 2
유드라지트 RLPO 3 g 및 유드라지트 RSPO 27 g을 에탄올 500 ml 중에 용해시켜 수득된 용액을 코팅액으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 피복 입자를 수득하였다. 이 피복 입자를 캅셀 제2호내에 200 mg의 양으로 충전하여, 염산 파수딜을 함유하는 경구 캅셀 제제를 수득하였다.
비교예 3
스테아르산 마그네슘을 사용하고, 트리에틸 시트레이트의 중량을 33.5 g으로 바꾸고, 증류수의 부피를 300 ml으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 6과 실질적으로 동일한 방법으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 피복 입자를 수득하였다. 이 피복 입자를 캅셀 제2호내에 200 mg의 양으로 충전하여, 염산 파수딜을 함유하는 경구 캅셀 제제를 수득하였다.
비교예 4
유드라지트 RSPO 11.5 g을 에탄올 400 ml 중에 용해시켜 수득한 용액 중에, 탈크 172.5 g을 분산시켜 수득한 분산액을 코팅액으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4와 실질적으로 동일한 방법으로, 입경이 600 ㎛ 내지 1,000 ㎛인 피복 입자를 수득하였다. 이 피복 입자를 캅셀 제2호내에 200 mg의 양으로 충전하여, 염산 파수딜을 함유하는 경구 캅셀 제제를 수득하였다.
비교예 5
염산 파수딜 무수물 80 g, D-만니톨 360 g, NS-300 28 g, HPC-L 12 g, 아비셀 PH301 120 g, 아도솔리더 101 4 g 및 스테아르산 마그네슘 3.2 g을 혼합한 다음, 건조 조립기 롤러 컴팩터 미니(dry granulator Roller Compactor Mini, 일본 소재의 프러인드 인더스트리얼 주식회사에서 제조 및 판매함)로 압축 성형한 다음 조립하여 과립을 수득하였다. 이 과립을 스테아르산 마그네슘 4.8 g과 혼합하여, 타정용 과립을 수득하였다. 수득된 타정용 과립을 CP-12형 로터리 타정기(일본 소재의 기꾸시 세이사꾸소(Kikusui Seisakusho Ltd.)사에서 제조 및 판매함)내에 채우고 타정함으로써, 1정이 153 mg인 소정(uncoated tablet)을 수득하였다.
그 후에, TC-5RW 19.6 g과 에틸셀룰로스 2.8 g을 정제수 및 에탄올의 혼합물(순수한 물:에탄올 = 1:4 (부피비)) 375 ml 중에 용해시킨 용액에, 산화 티탄(아나타제 형태) 5.6 g을 분산시킨 코팅액을 제조하였다. 상기 소정을, 분무기를 구비한 DRC-300형 코팅기(일본 소재의 파우렉스 코포레이션사에서 제작 및 판매함)내에 넣고, 온풍(급기 온도가 80 ℃이고, 풍량이 1.2 m3/분)을 불어넣고 상기 코팅액을 분무하여, 정제를 코팅하였다. 그 후에, 상기 코팅기내에, 광택 왁스 103(Polishing WAX 103) 약 0.13 g을 첨가하고, 온풍(급기 온도: 60 ℃)을 불어넣고, 30분 동안 전동시킨 다음, 온풍을 중지하고, 30분 동안 전동시켜 광택처리함으로써, 1정이 160 mg인 정제를 수득하였다.
또한, 염산 파수딜 무수물 대신, 염산 파수딜 반수화물을 82.2 g(즉, 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산하여 80 g)의 양으로 사용한 것을 제외하고는 상기와 실질적으로 동일한 방법으로, 1정이 160.6 mg인 정제를 수득하였다.
비교예 6
염산 파수딜 반수화물 822 g, D-만니톨 3708 g 및 옥수수 전분 1,000 g을, 분무기를 구비한 FLO-15형 유동층 조립기(일본 소재의 프러인드 인더스트리얼 주식회사에서 제조 및 판매함)내에 넣고, 유동화하였다. HPC-L 120 g을 정제수 2480 g 중에 용해시킨 용액을, 탑 스프레잉(top spraying) 방식으로 조립하고 건조하여 과립을 수득하였다. 수득된 건조 과립에, 프리모젤(Primojel, 붕해제) 120 g 및 스테아르산 마그네슘(활택제) 60 g을 혼합하여 타정용 과립을 수득하였다. 수득된 타정용 과립을 CP-12형 로타리 타정기(일본 소재의 기꾸시 세이사꾸소사에서 제작 및 판매함)내에 도입하고 타정하여, 1정이 130 mg인 소정을 수득하였다.
그 다음, TC-5RW 220 g을 정제수 3600 ml 중에 용해시킨 용액에, 산화 티탄 60 g을 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 소정을, DRC-650형 코팅기(일본 소재의 파우렉스 코포레이션사에서 제작 및 판매함)내에 넣고, 온풍(급기 온도가 80 ℃이고, 풍량이 6 m3/분)을 불어 넣고, 상기 코팅액을 분무하여, 정제를 코팅하였다. 그 후에, 상기 코팅내에, 광택 왁스 103(Polishing WAX 103) 약 1.3 g을 첨가하고, 온풍(급기 온도: 60 ℃)을 불어넣고, 30분 동안 전동시킨 다음, 온풍을 중지하고 30분 동안 전동시켜 광택처리함으로써, 1정이 137 mg인 정제를 수득하였다.
또한, 염산 파수딜 반수화물 대신, 염산 파수딜 무수물 800 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 기재된 방법과 실질적으로 동일한 방법으로, 1정이 136.5 mg인 정제를 수득하였다.
실험예 1
실시예 1 내지 11에서 제조된 경구 서방성 제제, 비교예 1 내지 4에서 제조된 경구 캅셀 제제 및 비교예 5와 6에서 제조된 정제 제제를, 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험법 제2법(패들 방법)에 따라, 제제로부터 유효 성분의 용출율을 측정하였다. 시험 방법은 하기에 설명되어 있다. 하기 설명에서, 유효 성분의 중량은 염산 파수딜 무수물의 중량이거나 또는 염산 파수딜 수화물의 중량을 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산한 중량을 의미하는 것이다.
이 용출시험에서는, DT-610형 용출시험기(일본 약전을 준수함. 일본 소재의 저팬 스펙트로스코픽 주식회사(Japan Spectroscopic Co., Ltd.)에서 제조 및 판매함)를 사용하였다.
또한, 감압하에 흡출기(aspirator)를 사용하여, 약 10분 동안 초음파처리로 탈기한 증류수를, 시험액으로 사용하였다.
시험액 900 ml을 용출시험 장치의 용기에 넣고, 시험액의 온도를 37 ± 0.5 ℃에서 유지하였다.
그 다음, 이 장치에 패들을 부착하고, 상기 언급한 제제 1개를 싱커내에 넣고(실시예 11에서 제조한 경구 서방성 제제에 대해, 1회분 163 mg을 싱커에 직접 넣었다), 용기의 바닥 중심부에 가라앉힌 다음, 곧바로 패들을 회전시켰다. 패들의 회전수는, 분당 100 ± 4회전으로 조정하였다. 다음 단계 동안에, 용기 입구를 덮어서 시험액의 증발을 방지하였다.
시험 개시로부터, 즉 패들의 회전 개시로부터 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15및 20시간 후의 시점에서, 시험액면과 패들의 상단의 중간에서 용기의 내벽에서 10 mm 떨어진 위치에서, 제제로부터 방출된 유효 성분을 함유하는 시험액(하기에서, "용출액"으로 언급함) 10 ml을 채취하고, 곧바로 37 ± 0.5 ℃로 가온된 증류수 10 ml을 주의하면서 보충하였다. 용출액을 직경이 25 mm, 공경이 0.5 ㎛인 멤브레인 필터(오무니포어 멤브레인 밀렉스 LH(Omunipore membrane Milex LH, 일본 소재의 저팬 밀리포어(Japan Milipore) 주식회사에서 제조 및 판매함))로 여과하여 샘플 용액으로 하였다.
용출시험 개시로부터 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15 및 20시간 후의 시점에서 채취한 샘플 용액을, 각각 "첫번째, 두번째, … 및 10번째 샘플 용액"으로 언급하였다.
상기 조작과는 별도로, 표준 염산 파수딜 80 mg을 정밀 계량하고, 증류수 중에 용해시켜, 부피를 1,000 ml으로 조정함으로써, 표준 용액을 제조하고, 샘플 용액 및 표준 용액에 관하여, 275 nm에서의 흡광도(하기에서, 각각 "흡광도"로 언급함)를 측정하였다.
첫번째 샘플 용액을 모은 시점, 즉 용출시험 개시로부터 1시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대한, 유효 성분의 용출율(%)(하기에서, 간단히 "용출율"로 언급함)을, 하기 식에 의해 계산하였다.
첫번째 샘플 용액을 모은 시점에서의 용출율(%) = 100 ×{ms×A1÷(As×1000 ÷900) ÷mt}
상기 식에서, mt는 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 중량이고, ms는 표준 용액을 제조하는데 사용되는 유효 성분의 중량이고, A1은 첫번째 샘플 용액의 흡광도이고, As는 표준 용액의 흡광도이다.
또한, i번째(i는 2 내지 10의 정수임) 샘플 용액을 모은 시점, 즉 용출시험의 개시로부터 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15 및 20 시간 후의 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량에 대해, 유효 성분의 용출율(%)을 하기 식에 의해 계산하였다.
i번째 샘플 용액을 얻은 시점에서의 용출율(%) = 100 ×{ms×(Ai+×10 ÷900) ÷(As×1000 ÷900) ÷mt}
상기 식에서, mt는 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량이고, ms는 표준 용액을 제조하는데 사용되는 유효 성분의 중량이고, Ai은 i번째 샘플 용액의 흡광도이고, As는 표준 용액의 흡광도이고,는 첫번째 샘플 용액으로부터 (i-1)번째 샘플 용액까지의 흡광도의 총 합이다.
상기 언급한 시험을 통상적으로 6회 실시하고, 용출시험의 개시로부터 i시간 후의 시점에서 유효 성분의 용출율의 평균치를 구하였다.
결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
제제 불용성 물질의 배합율* 용출율(%)
1시간 3시간 6시간 15시간
실시예 1 1:3 6 34 59 94
실시예 2 1:5 3 21 49 88
실시예 3 1:3 3 34 64 93
실시예 4 1:3 4 7 36 93
실시예 5 1:1 3 22 49 82
실시예 6 1:3 0 27 58 90
실시예 7 1:3 5 11 42 97
실시예 8 1:3** 20 23 37 72
실시예 9 1:1 4 22 50 89
실시예 10 1:5 5 22 52 96
실시예 11 1:5 3 17 45 90
비교예 1 1:0 50 82 90 98
비교예 2 1:0 83 93 94 95
비교예 3 1:0 13 63 81 96
비교예 4 1:15 1 5 25 53
비교예 5 없음*** 100 - - -
비교예 6 없음*** 100 - - -
*: 불용성 물질의 배합율은, 서방성 피복 입자의 피막내에 있는, 코팅 기재의 중량을 1로하여 불용성 물질의 중량비를 나타낸 것이다.**: B입자 내에 있는 불용성 물질의 배합율. A입자는 불용성 물질을 함유하지 않는다.***: 불용성 물질을 함유하는 피막으로 피복된 정제로, 서방성 피복 입자를 포함하지않는다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 불용성 물질을 함유하는 피막을 사용하고 있는 실시예 1 내지 11에서 제조된 본 발명의 경구 서방성 제제에 대해, 시험 개시로부터 3, 6 및 15시간 후의 시점에서 각각 5 내지 35 %, 35 내지 65 % 및 70 % 또는 그 이상의 유효 성분이 제제로부터 방출되었다.
한편, 불용성 물질을 함유하지 않는 피막을 사용하고 있는, 비교예 1 내지 3에서 제조된 캅셀 제제에 대해서는, 시험 개시로부터 3시간 내에 50 % 이상의 유효 성분이 제제로부터 급속히 방출되었다.
또한, 불용성 물질을 함유하는 피막을 사용함에도 불구하고, 비교예 4에서 제조된 캅셀 제제에 대해서는, 유효 성분의 방출이 극히 느리다. 그 이유는, 피막내에 포함된 불용성 물질의 양이 지나치게 다량이기 때문인 것으로 생각된다.
비교예 5 및 6에서 제조된 제제는, 불용성 물질을 함유하는 피막으로 피복된 정제이지만, 서방성 피복 입자를 포함하지 않는다. 이러한 제제의 경구, 비교예 1 내지 3의 캅셀 제제에서와 마찬가지로, 시험 개시로부터 3시간 내에 유효 성분이 제제로부터 급속히 방출된다.
상기 사실로부터, 염산 파수딜 또는 그의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 제제로부터, 유효 성분의 방출을 제어하기 위해서는, 불용성 물질을 함유하는 피막을 갖는 서방성 피복 입자를 사용해야 한다.
실험예 2
본 발명의 경구 서방성 제제의, 소화관내 액체의 양이 적은 소화관의 하부에서의 유효 성분의 방출 특성을 평가하기 위해, 시험액이 미량으로 존재하는 조건하에 용출시험을 수행하였다. 이 용출시험의 방법은 하기에 설명되어 있다. 하기 설명에서, 유효 성분의 중량은 염산 파수딜 무수물의 중량이거나 또는 염산 파수딜 무수물의 중량으로 환산한 중량을 의미하는 것이다.
용출시험 장치로서, 하기의 저조(resevoir), 정유량 펌프 및 셀(각각 하기에 기재되어 있음)을 순서대로 연결하여 저조내 시험액이 정유량 펌프를 통해 셀내로 도입되게끔 하였다.
저조: 테루모 시린지(Terumo Syringe) SS-10S(내용량: 10 ml, 일본 소재의 테루모 코프(Terumo Corp.)사에서 제조 및 판매함)
정유량 펌프: 230P형 미량 송액 펌프(액체를 매우 적은 유량으로 전달함)(미국 소재의 KD 사이언티픽 인크(Scientific Inc.)사에서 제조 및 판매함. 하기에서, 간단히 "펌프"로 언급함)
셀: 테루모 시린지 SS-01P(내용량: 1 ml)(일본 소재의 테루모 코프사에서 제조 및 판매함)의 실린더 부분을 잘라내어 직경이 23 mm인 실린더를 만들었다. 이 실린더의 양말단에 개스킷(구체적으로, 상기 언급한 시린지의 피스톤 앞쪽 단부에 고정된 고무 팩킹)을 삽입하여 두 개스킷 사이의 거리가 15.5 mm가 되게하고, 약 0.5 ml의 용적을 갖는 공간을 만들었다.
상기 언급한 2개의 개스킷 중앙부에 개스킷을 관통하는 구멍을 만들고, 이 구멍에 송액용 실리콘 튜브(길이: 10 cm, 내경: 1 mm, 외경: 3 mm)를 일체로 삽입하였다.
이 실리콘 튜브 2개 중 하나를 펌프에 연결하고, 펌프를 사용하여 시험액을 하나의 실리콘 튜브를 통해 셀내에 도입하여, 도입된 시험액을 펌프에 연결되지 않은 다른 실리콘 튜브를 통해 셀로부터 방출할 수 있었다. 하기에서, "셀로부터 방출된"이라는 표현은 "펌프에 연결되지 않은 실리콘 튜브를 통해 세포로부터 방출된" 것을 의미한다.
이와 같이 만든 용출시험 장치 전체를, 37 ±0.5 ℃의 항온실내에 설치하고, 제13 개정 일본 약전에 기재된 용출시험의 방법 3(플로우-쓰로우(flow-through) 셀 방법)에 따라 용출시험을 수행하였다.
상기 셀내에, 직경이 6 mm인 원형 여과지 2장을 넣고, 이 여과지 사이에 실시예 2에서 제조한 (캅셀내에 충전하기 전의) 서방성 피복 입자 183 mg을 넣었다. 이 원형 여과지는 셀로부터 입자의 방출을 막는다.
상기 저조내에 시험액(증류수, 37 ℃)을 넣고, 상기 펌프를 사용하여 시험액을 0.4 ml/hr의 속도로 송액하여, 상기 셀(본 발명의 서방성 피복 입자를 포함함)내로 도입하였다. 셀로부터 배출된, 제제로부터 방출된 유효 성분을 함유하는 시험액(하기에서, "용출액"으로 언급함)을, 송액 개시 시점부터 송액 개시 후 1시간 시점까지 10 ml 플라스크내에 모았다(즉, 1-시간 채취를 수행하였다). 상기 언급한 바와 같이, 셀로부터 배출된 용출액을 1-시간 채취한 것을 총 20회 반복하였다. 채취한 용출액을 10 ml로 희석한 다음, 추가로 100배 희석하여 샘플 용액으로 하였다.
하기에서, 용출시험 개시로부터 (i-1) 시간 후 부터 i시간 후의 시점까지 동안(여기서, i는 정수 1 내지 20임) 채취한 용출액으로부터 제조된 샘플 용액을 "i-번째 샘플 용액"으로 언급하였다.
표준 염산 파수딜 80 mg을 정밀 계량하고, 증류수 중에 용해시켜 부피를 100 ml으로 하고, 이 용액 1 ml를 100배 희석하여 표준 용액을 제조하고, 샘플 용액 및 표준 용액에 대해, 275 nm의 파장에서 흡광도(하기에서, 간단히 "흡광도"로 언급함)를 측정하였다.
i번째 샘플 용액을 수득한 시점에서, 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 중량에 대해, 유효 성분의 용출율(%)(하기에서, 간단히 "용출율"로 언급함)을 하기 식에 의해 계산하였다.
i번째 샘플 용액을 수득한 시점에서의 용출율(%) = 100 ×{(ms×) ÷(As×10) ×mt)
상기 식에서, 기호의 의미는 다음과 같다.
mt는 제제 중에 원래 포함된 유효 성분의 총 중량이고, ms는 표준 용액을 제조하는데 사용된 유효 성분의 중량이고, As는 표준 용액의 흡광도이고,는 첫번째 샘플 용액에서 i번째 샘플 용액까지의 흡광도의 총 합이다.
계산 결과는 표 2에 나타나 있다("미량 용출시험" 항목 참조).
비교를 위해, 실시예 2에서 제조된 서방성 캅셀 제제를 패들 방법의 용출시험(실험예 1 참조)에 따라 얻은 결과를, 함께 표 2에 나타내었다("패들 방법" 항목 참조).
용출율(%)
1시간 2시간 3시간 4시간 6시간 8시간 20시간
미량용출시험 1 10 21 30 51 66 97
패들 방법 3 11 21 31 49 64 97
표 2는, 시험액이 미량으로 존재하는 조건하에, 본 발명의 경구 서방성 제제로부터의 유효 성분의 방출이 대량(900 ml)의 시험액이 존재하는 경우와 대략 동일한 거동을 나타냄을 보여준다.
이 결과는, 소화관내 액체의 양이 적은 소화관의 하부에서도 만족스러운 양의 유효 성분이 본 발명의 경구 서방성 제제로부터 방출됨을 의미하고, 본 발명의 경구 서방성 제제의 유용성을 시사하는 것이다.
실험예 3
염산 파수딜 무수물 약 1.5 mg에 상응하는 양으로 실시예 2에서 제조된 서방성 피복 입자를 랫트용 미니캅셀(직경: 약 2 mm, 길이: 약 8 mm)에 충전하여, 랫트용 서방성 캅셀 제제를 제조하였다.
수득된 캅셀 제제를 금식한 랫트에게 0.5 ml의 물과 함께 경구 투여한 다음, 일정 시간 후에 채혈하고, 상기 언급한 HPLC 방법에 의해, 랫트의 혈중 염산 파수딜의 1-히드록시 유도체(하기에서, 간단히 "활성 대사 산물"로 언급함)의 농도를 측정하였다.
도 1은 랫트의 혈중 활성 대사 산물의 농도 변화를 시간 경과에 따라 보여준다.
도 1로부터, 실시예 2에서 제조된 경구 서방성 제제를 경구 투여하는 경우, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도가 적절한 농도 범위로 유지되었음을 분명히 알 수 있다.
실험예 4
실시예 2에서 제조된 서방성 피복 입자 대신 실시예 3에서 제조된 서방성 피복 입자를 사용한 것을 제외하고는 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법을 반복하였다.
도 2는 랫트의 혈중 활성 대사 산물의 농도 변화를 시간 경과에 따라 보여준다.
도 2로부터, 실시예 3에서 제조된 경구 서방성 제제를 경구 투여하는 경우, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도가 적절한 농도 범위로 유지되었음을 분명히 알 수 있다.
실험예 5
실시예 2에서 제조된 서방성 피복 입자 대신 실시예 4에서 제조된 서방성 피복 입자를 사용한 것을 제외하고는 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법을 반복하였다.
도 3은 랫트의 혈중 활성 대사 산물의 농도 변화를 시간 경과에 따라 보여준다.
도 3으로부터, 실시예 4에서 제조된 경구 서방성 제제를 경구 투여하는 경우, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도가 적절한 농도 범위로 유지되었음을 분명히 알 수 있다.
실험예 6
실시예 2에서 제조된 서방성 피복 입자 대신 실시예 8에서 제조된 서방성 피복 입자를 사용한 것을 제외하고는 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법을 반복하였다.
도 4은 랫트의 혈중 활성 대사 산물의 농도 변화를 시간 경과에 따라 보여준다.
도 4로부터, 실시예 8에서 제조된 경구 서방성 제제를 경구 투여하는 경우, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도가 적절한 농도 범위로 유지되었음을 분명히 알 수 있다.
실험예 7
실시예 2에서 제조된 서방성 피복 입자 대신 실시예 10에서 제조된 서방성피복 입자를 사용한 것을 제외하고는 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법을 반복하였다.
도 5는 랫트의 혈중 활성 대사 산물의 농도 변화를 시간 경과에 따라 보여준다.
도 5로부터, 실시예 10에서 제조된 경구 서방성 제제를 경구 투여하는 경우, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도가 적절한 농도 범위로 유지되었음을 분명히 알 수 있다.
실험예 8
실시예 2에서 제조된 서방성 피복 입자 대신 비교예 3에서 제조된 서방성 피복 입자를 사용한 것을 제외하고는 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법을 반복하였다.
도 6은 랫트의 혈중 활성 대사 산물의 농도 변화를 시간 경과에 따라 보여준다.
도 6으로부터, 비교예 3에서 제조된 경구 서방성 제제를 경구 투여하는 경우, 활성 대사 산물의 혈중 농도는 급속히 상승한 다음, 급속히 저하되므로, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도를 적절한 농도 범위로 유지할 수 없었다.
실험예 9
실시예 2에서 제조된 서방성 피복 입자 대신 비교예 4에서 제조된 서방성 피복 입자를 사용한 것을 제외하고는 실험예 3과 실질적으로 동일한 방법을 반복하였다.
도 7은 랫트의 혈중 활성 대사 산물의 농도 변화를 시간 경과에 따라 보여준다.
도 7로부터, 비교예 4에서 제조된 경구 제제를 경구 투여하는 경우, 활성 대사 산물의 혈중 농도가 만족스럽게 상승하지 않기 때문에, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도를 적절한 농도 범위로 유지할 수 없었다.
실험예 3 내지 7의 결과는, 본 발명의 경구 서방성 제제를 랫트에게 경구 투여하는 경우, 장시간 동안 활성 대사 산물의 혈중 농도는 적절한 범위로 유지된다는 것을 분명하게 보여준다. 이는, 본 발명의 경구 서방성 제제를 경구 투여하는 경우, 원하는 양의 유효 성분이 장시간에 걸쳐 제제로부터 방출된 결과, 방출된 유효 성분은 랫트의 소화관 전 영역에 걸쳐 흡수되고 대사되어 활성 대사 산물로 전환되어, 활성 대사 산물은 랫트의 순환 혈액으로 계속적으로 공급되는 것으로 생각되기 때문이다.
대조적으로, 비교예 3의 제제(실험예 8에서 사용됨)에 대해, 만족스럽지 못한 실험예 8의 결과에 대한 이유는 다음과 같이 생각된다. 비교예 3에서 제조된 경구 제제를 경구 투여하는 경우, 유효 성분은 제제로부터 급속히 방출되어 혈액 중 활성 대사 산물의 농도는 급속히 증가한다. 그러나, 유효 성분의 방출은 짧은 시간 동안 완료된다. 따라서, 혈중 활성 대사 산물의 농도는 급속히 낮아지고, 혈중 활성 대사 산물의 농도를 장시간 동안 원하는 범위내로 유지할 수 없게 된다.
또한, 비교예 4의 제제(실험예 9에서 사용됨)에 대해, 만족스럽지 못한 실험예 9의 결과에 대한 이유는 다음과 같이 생각된다. 비교예 4에서 제조된 경구 제제를 경구 투여하는 경우, 유효 성분은 제제로부터 매우 낮은 속도로 방출되어, 제제로부터 방출된 유효 성분의 양은 만족스럽지 못하기 때문에, 소화관에 의해 흡수된 유효 성분의 양은 만족스럽지 못하게 된다. 그 결과, 혈중 활성 대사 산물의 농도는 만족스러울 만큼 증가하지 못하게 된다.
상기 결과로부터, 장시간 동안 혈중 염산 파수딜 유래의 활성 대사 산물의 농도를 원하는 범위내로 유지하기 위해서는, 염산 파수딜 또는 그의 수화물을, 상기 기재된 방법에 의해 측정된 바로는, 유효 성분에 대해 상기 기재된 원하는 용출율을 나타내는 제제 형태로 투여해야 함은 물론이다.
본 발명의 경구 서방성 제제를 사용함으로써, 제제로부터 염산 파수딜의 방출을 완전히 조절하여, 원하는 양의 염산 파수딜이 제제로부터 장시간 동안 계속적으로 방출되게 하고, 염산 파수딜의 효과를 장시간 동안 유지할 수 있게 된다. 따라서, 제제의 투여 빈도는 줄어들게 되고, 제제를 투약해야 하는 환자의 부담은 경감되며, 제제의 투여에 대한 순응성은 개선할 수 있게 된다. 그 결과, 염산 파수딜의 치료 효과는 신뢰할만 하다. 따라서, 본 발명의 경구 서방성 제제는 매우 유용하다.

Claims (17)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 함유하는 경구 서방성 제제로서, 이 제제가 표면을 갖는 코어 및 이 코어 표면을 피복하는 피막을 포함하는 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함하고, 상기 코어가 유효 성분을 함유하고, 상기 피막이 약학적으로 허용되고 피막 형성능을 갖는 물질인 코팅 기재, 및 약학적으로 허용되고 물 또는 에탄올 중 어느 하나에 불용성인 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 칼슘, 산화 티탄 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물인 불용성 물질을 포함하며,
    제13 개정 일본 약전에 준거한 용출시험장치를 사용하여 시험액 900 ml, 시험액의 온도 37±0.5 ℃, 패들 회전수 100±4 회전/분의 조건하에 상기 제제의 용출율을 측정했을 때, 상기 유효 성분에 대해 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율, 즉
    (1) 용출시험 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
    (2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 %, 및
    (3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상의 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코어내에 포함된 상기 유효 성분의 양이, 상기 제제내에 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 30 중량% 내지 100 중량%인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코어내에 포함된 상기 유효 성분의 양이, 상기 제제내에 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 95 중량% 내지 100 중량%인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 피막이 상기 코팅 기재 1중량부에 대해 0.5 내지 10 중량부의 상기 불용성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 코팅 기재가 에틸 셀룰로스이고, 상기 불용성 물질이 탈크인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 코팅 기재가 에틸 셀룰로스이고, 상기 불용성 물질이 스테아르산 마그네슘인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 코팅 기재가 아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체이고, 상기 불용성 물질이 탈크인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  9. 삭제
  10. 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 함유하는 경구 서방성 제제를 상기 유효 성분의 서방능에 관해서 평가하는 방법으로, 제13 개정 일본 약전에 준거한 용출시험장치를 사용하여 시험액 900 ml, 시험액의 온도 37±0.5 ℃, 패들 회전수 100±4 회전/분의 조건하에 상기 제제를 표준 시험법으로 시험하여, 상기 제제로부터의 상기 유효 성분의 용출성에 대해, 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율을 기준으로 검사하여 얻은 평가 결과와 실질적으로 동일한 평가 결과를 제공하는 용출시험법에 의해 장시간에 걸쳐 활성 대사물의 혈중 농도가 적절한 범위로 유지되는 제제를 선별하는 방법.
    (1) 용출시험 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
    (2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및
    (3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
  11. 제1항에 있어서, 상기 코팅 기재가 에틸 셀룰로스, 아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  12. (a) 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 함유하는 코어 전구체를 제공하고,
    (b) 용매에 약학적으로 허용되고 피막 형성능을 갖는 물질인 코팅 기재를 용해 또는 현탁시킨 용액 또는 현탁액에, 약학적으로 허용되고 물 및 에탄올 중 어느 하나에 불용성인 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 칼슘, 산화 티탄 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 불용성 물질을 분산하여, 상기 코팅 기재 1 중량부에 대하여 0.5 내지 10 중량부의 상기 불용성 물질을 포함하는 코팅액을 제조하고,
    (c) 상기 코팅액을 사용하여 상기 코어 전구체의 표면에 피막을 형성하는 것
    을 포함하여 경구 서방성 제제를 제조하며,
    상기 제제는 제13 개정 일본 약전에 준거한 용출시험장치를 사용하여 시험액 900 ml, 시험액의 온도 37±0.5 ℃, 패들 회전수 100±4 회전/분의 조건하에 상기 제제의 용출율을 측정했을 때, 상기 유효 성분에 대해 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제의 제조 방법.
    (1) 용출시험의 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
    (2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및
    (3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
  13. (a) 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 함유하는 코어 전구체를 제공하고,
    (b) 용매에 약학적으로 허용되고 피막 형성능을 갖는 물질인 코팅 기재를 용해 또는 현탁시킨 용액 또는 현탁액에, 약학적으로 허용되고 물 및 에탄올 중 어느 하나에 불용성인 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 칼슘, 산화 티탄 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 불용성 물질을 분산하여, 상기 코팅 기재 1 중량부에 대하여 0.5 내지 10 중량부의 상기 불용성 물질을 포함하는 코팅액을 제조하고,
    (c) 상기 코팅액을 사용하여 상기 코어 전구체의 표면에 피막을 형성하는 것
    을 포함하는 경구 서방성 제제의 제조 방법으로 얻어지며,
    표면을 갖는 코어 및 이 코어의 표면을 피복하는 피막으로 이루어진 1개 이상의 서방성 피복 입자를 포함하고, 상기 코어가 상기 유효 성분을 함유하고, 상기 피막이 코팅 기재 및 불용성 물질을 포함하며,
    제13 개정 일본 약전에 준거한 용출시험장치를 사용하여 시험액 900 ml, 시험액의 온도 37±0.5 ℃, 패들 회전수 100±4 회전/분의 조건하에 이 제제의 용출율을 측정했을 때, 상기 유효 성분에 대해 하기 (1), (2) 및 (3)의 용출율을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
    (1) 용출시험의 개시로부터 3시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 5 내지 40 %,
    (2) 용출시험 개시로부터 6시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 35 내지 70 % 및
    (3) 용출시험 개시로부터 15시간 후의 시점에서, 이 제제에 원래 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 70 % 이상.
  14. 제13항에 있어서, 상기 코팅 기재가 에틸 셀룰로스, 아크릴산 에틸/메타크릴산 메틸/메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  15. 제13항에 있어서, 상기 코어내에 포함된 상기 유효 성분의 양이, 상기 제제내에 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 30 중량% 내지 100 중량%인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  16. 제13항에 있어서, 상기 코어내에 포함된 상기 유효 성분의 양이, 상기 제제내에 포함된 상기 유효 성분의 총 중량에 대해 95 중량% 내지 100 중량%인 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
  17. 제13항에 있어서, 상기 피막이 상기 코팅 기재 1 중량부에 대해 0.5 내지 10 중량부의 상기 불용성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 서방성 제제.
KR10-2000-7014937A 1998-08-10 1999-08-04 염산 파수딜의 경구 서방성 제제 KR100396171B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP98/236606 1998-08-10
JP23660698 1998-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010053256A KR20010053256A (ko) 2001-06-25
KR100396171B1 true KR100396171B1 (ko) 2003-08-27

Family

ID=17003139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-7014937A KR100396171B1 (ko) 1998-08-10 1999-08-04 염산 파수딜의 경구 서방성 제제

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6699508B1 (ko)
EP (1) EP1110553B1 (ko)
JP (2) JP4260370B2 (ko)
KR (1) KR100396171B1 (ko)
CN (1) CN100444843C (ko)
CA (1) CA2334120C (ko)
HK (1) HK1036757A1 (ko)
TW (1) TWI224967B (ko)
WO (1) WO2000009133A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1110553B1 (en) * 1998-08-10 2013-03-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride
GB0010446D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Glaxo Wellcome Kk Pharmaceutical formulation
EP1550446A1 (en) * 2003-11-14 2005-07-06 Switch Biotech Aktiengesellschaft Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine for treating and preventing hypopigmentary disorders
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
WO2005117896A1 (de) * 2004-06-03 2005-12-15 Schering Aktiengesellschaft Formulierungen, die fasudil, eine matrix und einem mantel enthalten
US20100172909A1 (en) * 2005-10-24 2010-07-08 Masahiro Nishibori Cerebral edema suppressant
CA2638802A1 (en) * 2006-01-27 2007-10-25 Translational Genomics Research Institute Genes affecting human memory performance
JP3882090B1 (ja) * 2006-05-19 2007-02-14 国立大学法人 岡山大学 脳血管攣縮抑制剤
EP2061314A4 (en) * 2006-08-10 2010-08-04 Translational Genomics Res Inst COMPOUNDS FOR IMPROVING LEARNING AND MEMORY
CN101008637B (zh) * 2007-01-11 2010-07-21 天津红日药业股份有限公司 一种盐酸法舒地尔注射液的质量控制方法
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2012158622A2 (en) 2011-05-13 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Reversibly crosslinked micelle systems
US10406233B2 (en) 2011-12-21 2019-09-10 The Regents Of The University Of California Telodendrimers with enhanced drug delivery
ES2644238T3 (es) 2012-03-12 2017-11-28 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Universitätsmedizin Inhibidores de rho-quinasas para uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica
CN102772381B (zh) * 2012-07-30 2014-01-15 天津红日药业股份有限公司 一种含有法舒地尔的药物组合物
US9642916B2 (en) 2012-12-12 2017-05-09 The Regents Of The University Of California Porphyrin modified telodendrimers
US11406714B2 (en) 2013-08-21 2022-08-09 The Research Foundation For The State University Of New York Telodendrimers and nanocarriers and methods of using same
CN104983704A (zh) * 2015-08-13 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂
CN105168176A (zh) * 2015-08-31 2015-12-23 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊
EP3347053B1 (en) 2015-09-13 2022-05-25 The Research Foundation For State University Of New York Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same
WO2019084293A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTERING PHARMACEUTICAL AGENTS
CA3086820A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same)
CN108593831B (zh) * 2018-05-08 2020-05-19 山东新华制药股份有限公司 盐酸法舒地尔有关物质的hplc检测方法
JP7424992B2 (ja) * 2018-10-18 2024-01-30 住友ファーマ株式会社 コーティング方法
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
MX2022011518A (es) * 2020-03-25 2022-10-07 Woolsey Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar deambulacion asociada a proteinopatia.
MX2024009983A (es) 2022-02-17 2024-08-26 Woolsey Pharmaceuticals Inc Formulaciones orales de fasudil que enmascaran el sabor.
US11944633B2 (en) 2022-02-17 2024-04-02 Woolsey Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations of fasudil with ion exchange resin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678783A (en) * 1983-11-04 1987-07-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4968505A (en) * 1988-08-16 1990-11-06 Ss Pharmaceutical Company, Ltd. Long-acting diclofenac sodium preparation

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61227581A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
DE3583287D1 (de) * 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
IL88083A (en) 1987-11-06 1992-11-15 Tanabe Seiyaku Co Controlled release pharmaceutical dosage form and its preparation
JP2720348B2 (ja) 1989-03-30 1998-03-04 旭化成工業株式会社 脳細胞機能障害改善剤
JP2538134B2 (ja) 1991-04-08 1996-09-25 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製造法
JP2893029B2 (ja) 1992-08-10 1999-05-17 旭化成工業株式会社 心臓保護剤
US6190691B1 (en) * 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US20030086975A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-08 Timothy Ringeisen Method for making a porous Polymeric material
DE4430128A1 (de) * 1994-08-25 1996-02-29 Hoechst Ag Kombinationspräparat mit immunsuppressiven, kardiovaskulären und cerebralen Wirkungen
JP3734531B2 (ja) * 1995-06-29 2006-01-11 旭化成ファーマ株式会社 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩3水和物
DE69606721T2 (de) * 1995-07-03 2000-06-21 Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka 1-(5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin hydrochlorid
EP0868186B1 (en) * 1995-12-21 2005-03-02 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
AU1557497A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Isoquinoline derivatives and drugs
US5733904A (en) * 1996-04-10 1998-03-31 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for prevention and treatment of viral infectious diseases for viral suppression
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US6184248B1 (en) * 1996-09-05 2001-02-06 Robert K. K. Lee Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
CA2279651A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
US5916910A (en) * 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
US6227658B1 (en) * 1997-06-23 2001-05-08 Kabushiki Kaisha Toshiba Apparatus and method for forming thin film using ink-jet mechanism
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
US20030059471A1 (en) * 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US20030087840A1 (en) * 1998-05-19 2003-05-08 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefor
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US6093743A (en) * 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US20030181495A1 (en) * 1998-06-23 2003-09-25 Medinox, Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US6423751B1 (en) * 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
EP1110553B1 (en) * 1998-08-10 2013-03-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride
WO2000009162A1 (fr) * 1998-08-17 2000-02-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
EP1140187B1 (en) * 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of an ibat inhibitor and a mtp inhibitor for cardiovascular indications
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6407590B2 (en) * 2000-03-07 2002-06-18 Texas Instruments Incorporated High frequency differential receiver

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678783A (en) * 1983-11-04 1987-07-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4678783B1 (en) * 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4968505A (en) * 1988-08-16 1990-11-06 Ss Pharmaceutical Company, Ltd. Long-acting diclofenac sodium preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010053256A (ko) 2001-06-25
US6699508B1 (en) 2004-03-02
CA2334120C (en) 2006-10-17
HK1036757A1 (en) 2002-01-18
JP2009137956A (ja) 2009-06-25
EP1110553A1 (en) 2001-06-27
EP1110553A4 (en) 2009-03-11
CA2334120A1 (en) 2000-02-24
TWI224967B (en) 2004-12-11
US20060280793A1 (en) 2006-12-14
US7125567B2 (en) 2006-10-24
CN100444843C (zh) 2008-12-24
CN1307476A (zh) 2001-08-08
WO2000009133A1 (en) 2000-02-24
EP1110553B1 (en) 2013-03-27
US20040131679A1 (en) 2004-07-08
JP4260370B2 (ja) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100396171B1 (ko) 염산 파수딜의 경구 서방성 제제
US4772475A (en) Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
KR100474793B1 (ko) 트라마돌 다중 단위 제형 및 이의 제조방법
RU2136283C1 (ru) Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения
RU1816213C (ru) Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства
JP2719344B2 (ja) 徐放性製剤
RU2235540C2 (ru) Способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта
SK30396A3 (en) Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same
KR20010075715A (ko) 방출 조절형 갈란타민 조성물
IE58967B1 (en) New drug preparation
SK656388A3 (en) Pharmaceutical preparation consisting of granules with tetracycline compound
US6310089B1 (en) Composition for the administration of a D1-agonists
WO2003053420A1 (en) Multiple-pulse extended release formulations of clindamycin
CN100475197C (zh) 口服的可持续释放的药用组合物
US20070092568A1 (en) Galantamine compositions
JPH06219939A (ja) 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工
WO2005084636A2 (en) A process for the preparation of controlled-release pharmaceutical composition of metoprolol
CN111743876A (zh) 富马酸奥比特嗪肠溶微丸及其制备方法和用途
EP0371683B1 (en) Controlled release flecainide acetate formulation
JPH01313431A (ja) ジルチアゼム・マイクロビーズ、その製法および徐放性医薬組成物
CN110638791A (zh) 托吡酯缓释胶囊及其制备方法
CN112057429A (zh) 雷西纳德控释药物组合物
KR20030051794A (ko) 가수분해에 불안정한 조성물
CA2989925C (en) Drug delivery device for pharmaceutical compositions
CN118660698A (zh) 药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120724

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130719

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150716

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee