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CN118660698A - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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CN118660698A
CN118660698A CN202380019341.0A CN202380019341A CN118660698A CN 118660698 A CN118660698 A CN 118660698A CN 202380019341 A CN202380019341 A CN 202380019341A CN 118660698 A CN118660698 A CN 118660698A
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colon
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pill
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邹平
齐宜广
朱春水
汪妮
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Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd Guangzhou Branch
Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd
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Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd Guangzhou Branch
Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物包括含药丸芯和结肠定位层，其中所述含药丸芯包括底芯和活性成分层，所述结肠定位层包覆所述含药丸芯，所述活性成分层包含选自Janus激酶抑制剂的活性成分；所述结肠定位层与所述含药丸芯之间任选地设置缓释层。该药物组合物是多单元结肠定位释放给药系统，能够在结肠部位定向释放药物。此外，该药物组合物处方简单，辅料少，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

药物组合物及其制备方法 技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术
托法替布(Tofacitinib)，化学名称为3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，分子式为C16H20N6O，分子量为312.4。其可与酸形成稳定的盐结晶，如：与枸橼酸(1：1)形成枸橼酸托法替布。枸橼酸盐分子量504.5，化学结构如下：
托法替布是一种Janus激酶(JAK)抑制剂，该药物与JAK激酶结合，在胞内抑制JAK信号通路，阻止STAT的磷酸化。托法替布是泛-JAK激酶抑制剂，JAK激酶在大多数细胞中都有表达。托法替布用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、多关节型幼年特发性关节炎。Xeljanz/Xeljanz XR的Lable中存在黑框警告，以提示这些药物会提高癌症、血栓、严重心脏事件和死亡的风险。此类不良反应可能与托法替布的作用机理有关，现已上市的托法替布均为口服给药，不具有靶向性，对体内各处的JAK激酶具有抑制作用，从而导致严重的不良反应。
溃疡性结肠炎发病部位是“结肠与直肠”，属于局部病灶。绝大多数公开文献报道托法替布的组合物用于治疗溃疡性结肠炎时，未考虑溃疡性结肠炎的发病特点，一般采用常规片剂给药手段，使药物在全身吸收，未能使托法替布在病灶部位多点位高浓度释放，故降低了药物的有效性及安全性。鲜有文献报道将托法替布设计为多单元结肠定位释放给药系统。
Vakar等人在《Development of Colon Targeting Tablet of a JAK Inhibitor to Combat Chronic Ulcerative Colitis:A Novel Approach for Local Drug Delivery》采用活性成分与骨架材料湿法制粒，再使用甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物(尤特奇S100)进行结肠定位包衣，其工艺步骤为：混合-制软材-制粒-干燥-干整粒-混合-压片-包衣-包装。该制剂采用单一材料骨架缓释可能出现突释，降低了药物的有效性及安全性，且该制剂未提供体内数据，其在体内疗效尚未可知。同时该制剂具有处方复杂、辅料种类多、制备工艺繁琐、生产设备较多、工业化生产难度较大且成本较高等缺点。
专利CN108066319A报道，采用复合材料制备骨架缓释微丸，解决了单一骨架材料溶出可能发生突释问题，再使用甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物(尤特奇L100)进 行肠溶包衣，其工艺步骤为：混合-制软材-挤出-滚圆-干燥-过筛-包衣-灌装-包装。该制剂在pH 6.0以上介质条件下缓释24小时，但该制剂未考虑患者结肠部位的实际情况(pH 6.5～8.3)，使药物在小肠阶段就开始溶出，最终导致结肠组织中浓度少，降低了药物的有效性及安全性。且该制剂也具有处方复杂、辅料种类多、制备工艺繁琐、生产设备较多、工业化生产难度较大且成本较高等缺点。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本申请提供一种药物组合物及其制备方法。该药物组合物是多单元结肠定位释放给药系统，能够在结肠部位定向释放药物。此外该药物组合物处方简单，辅料少，制备工艺简单，适合工业化生产。
在第一方面，本申请提供了一种药物组合物，该组合物包括含药丸芯和结肠定位层，其中所述含药丸芯包括底芯和活性成分层，所述结肠定位层包覆所述含药丸芯，所述活性成分层包含选自Janus激酶抑制剂的活性成分。
任选地，所述结肠定位层与所述含药丸芯之间设置缓释层。
根据本申请的实施方式，在所述含药丸芯中，所述活性成分层包覆所述底芯表面。
根据本申请的实施方式，所述底芯的材料选自蔗糖、微晶纤维素、甘露醇或酒石酸中的一种或多种。
根据本申请的实施方式，所述底芯中不含活性成分和/或缓释材料和/或结肠定位材料。
根据本申请的实施方式，所述含药丸芯中，所述活性成分层还包括粘合剂。
根据本申请的优选实施方式，所述粘合剂选自聚维酮(例如K25、K30、K90等)、羟丙甲纤维素(2910系列E3、E5、E6、E15等)、羟丙纤维素(例如分子量为40000-140000)、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
根据本申请的优选实施方式，所述活性成分与所述粘合剂的质量比为1：(0.5-3.0)，例如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0或这些值中的任意二者的范围。
根据本申请的优选实施方式，所述活性成分与所述底芯的质量比为1：(0.5-4.0)，例如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0或这些值中的任意二者的范围。
根据本申请的优选实施方式，所述粘合剂与所述底芯的质量比为1：(0.5-3.0)，例如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0或这些值中的任意二者的范围。
根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位层包括结肠定位材料、增塑剂和抗粘剂。根据本申请的优选实施方式，所述缓释层包括缓释材料和/或增塑剂，任选地还可以包括抗粘剂。根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类中的一种或者多种。根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位材料选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物中的一种或者多种。
根据本申请的优选实施方式，所述缓释材料选自乙基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇、丙烯酸树脂类中的一种或多种。根据本申请的优选实施方式，所述缓释材料选自乙基纤维素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或多种。优选地，所述乙基纤维素的粘度为7～20cps。乙基纤维素的型号可以选自N7、N10、N12和N15中的一种或多种。优选地，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物选自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型中的一种或多种。当季胺基甲基丙烯酸酯共聚物为季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型的混合物时，优选季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型的质量比为(10～0.1)：1。在一些实施方式中，季胺基甲基丙烯酸酯共聚物为季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型的混合物，并且RL型和RS型的质量比为(10～0.5)：1，更优选季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RS型的质量比为(4～0.67)：1。在一些实施例中，季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型的质量比为10:1、8:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、0.5:1或其中任意两个数值组成的范围。
本申请中，缓释层和结肠定位层中的增塑剂可以相同或者不同。根据本申请的优选实施方式，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯等中的一种或多种。
根据本申请的优选实施方式，所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶、高岭土中的一种或多种。
根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位层中，所述结肠定位材料与所述增塑剂的质量比为1：(0.1-0.5)。在一些实施例中，所述结肠定位材料与所述增塑剂的质量比为1：0.1、1：0.15、1：0.2、1：0.25、1：0.3、1：0.35、1：0.4、1：0.45或其中任意两个数值组成的范围。
根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位层中，所述结肠定位材料与所述抗粘剂的质量比为1：(0.1-0.5)。在一些实施例中，所述结肠定位材料与所述抗粘剂的质量比为1：0.1、1：0.15、1：0.2、1：0.25、1：0.3、1：0.35、1：0.4、1：0.45或其中任意两个数值组成的范围。
根据本申请的优选实施方式，所述缓释层中，所述缓释材料与所述增塑剂的质量比为1：(0.1-0.3)。在一些实施例中，所述缓释层中，所述缓释材料与所述增塑剂的质量比为1：0.1、1：0.15、1：0.2、1：0.25、1：0.3或其中任意两个数值组成的范围。
根据本申请的优选实施方式，所述缓释层中，所述缓释材料与所述抗粘剂的质量比为1：(0-0.7)。在一些实施例中，所述缓释层中，所述缓释材料与所述抗粘剂的质量比为1：0、1：0.1、1：0.15、1：0.2、1：0.25、1：0.3、1：0.35、1：0.4、1：0.45、1：0.5、1：0.55、1：0.6、1：0.65、1:0.70或其中任意两个数值组成的范围。
根据本申请的优选实施方式，所述活性成分包括托法替布、Filgotinib、Upadacitinib、ritlecitinib、ivarmacitinib sulfate、peficitinib、brepocitinib、Upadacitinib、deucravacitinib、itacitinib及其药用盐或晶型中的一种或多种。
根据本申请的优选实施方式，所述活性成分包括托法替布、托法替布的药用盐及其晶型中的一种或多种。
根据本申请的优选实施方式，所述活性成分的D90＜52μm，(例如50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、22μm、20μm、15μm、10μm、5μm、1μm)，更优选D90≤22μm(例如20μm、15μm、10μm、5μm、1μm)。
根据本申请的优选实施方式，所述组合物体外溶出检测方法采用HPLC，第一阶段：溶出方法为在0.1M盐酸介质中，桨法，溶出介质体积为900mL，搅拌转速为100rpm，时间2h；第二阶段：pH6.0介质中，桨法，溶出介质体积为900mL，搅拌转速为100rpm，时间3h，第一、二阶段条件下累积释放的活性成分低于5％；第三阶段：在pH7.2介质中，桨法，溶出介质体积为900mL，搅拌转速为50rpm，时间8h条件下释放的活性成分不低于90％。
根据本申请的优选实施方式，以活性成分的质量为1份计，底芯的质量份数为0.5-4.0份(例如0.5、1、1.5、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.8、2.9、3.0、3.5、3.8或4.0)，粘合剂的质量份数为0.5-3.0份(例如0.5、1、1.5、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.8、2.9、3.0)；缓释层的质量份数为0-0.80；缓释材料质量份数0-0.4份(例如0、0.1、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.29、0.32或0.35)；和/或缓释层中的抗粘剂的质量份数0-0.28份(例如0、0.1、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26或0.28)；和/或缓释层中的增塑剂的质量份数0-0.12份；和/或结肠定位材料质量份数0.2-3.00份(例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、13、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0)；和/或结肠定位层中的抗粘剂的质量份数0.02-1.50份(例如0.02、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45或1.50)；和/或结肠定位层中的增塑剂的质量份数0.01-0.90份(例如0.01、0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85或0.90)。
根据本申请的优选实施方式，以活性成分的质量为1份计，缓释层的质量份数为0-0.80份(例如0、0.02、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.55、0.60、0.65、0.70或0.75)；和/或结肠定位层的质量份数为0.28-4.22份(例如0.28、0.35、0.40、 0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、13、1.4、1.5、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0或4.22)；和/或结肠定位层的抗粘剂的质量份数为0.04-0.80份(例如0.04、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75或0.80)。
根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位层与所述含药丸芯之间设置缓释层。根据本申请的优选实施方式，以活性组分的质量份数为1份计，缓释层的质量份数为0-0.8份(例如0份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份或0.8份等)。优选地，以活性组分的质量份数为1份计，缓释层的质量份数为0.24-0.48份(例如0.25、0.30、0.35、0.40或0.45)。根据本申请的优选实施方式，以活性组分的质量份数为1份计，结肠定位层的质量份数为0.56-2.10份。
根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位层与所述含药丸芯之间没有缓释层，优选地，以活性组分的质量份数为1份计，结肠定位层材料的质量份数为0.28-4.22份(例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、13、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0)。
根据本申请的优选实施方式，所述结肠定位层与所述含药丸芯之间没有缓释层，优选地，以活性组分的质量份数为1份计，结肠定位层的抗粘剂的质量份数为0.04-0.80(例如0.04、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.25、0.30、0.35、0.38、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75或0.80)份，优选0.12-0.60份。
在第二方面，本申请提供了第一方面所述的药物组合物的制备方法，包括：将含药丸芯进行结肠定位层包覆，或者将所述含药丸芯依次进行缓释层包覆和结肠定位层包覆。
根据本申请的优选实施方式，该制备方法包括以下步骤：a)配制活性成分层混悬液，使用流化床工艺将活性成分层混悬液喷至底芯中，制备含药丸芯。
根据本申请的优选实施方式，该制备方法包括以下步骤：b)配制缓释层混悬溶液，使用流化床工艺将缓释层混悬溶液喷至含药丸芯中，制备缓释微丸。
根据本申请的优选实施方式，该制备方法包括以下步骤：c)配制结肠定位层包衣溶液，使用流化床工艺将结肠定位层包衣溶液喷至含药丸芯或缓释微丸中，以制备结肠定位缓释微丸。
根据本申请的优选实施方式，该制备方法包括以下步骤：d)将所述结肠定位缓释微丸灌装胶囊。
本发明提供的药物组合物采用空白丸芯上药、膜控缓释包衣、结肠定位包衣、再进行胶囊灌装制备多单元结肠定位缓释微丸，其能缓释1-8小时，在组织中的浓度比血液中的浓度高，提高疗效，降低不良反应(对比阳性药)。
1、空白丸芯上药：本方案为多单元给药系统，与片剂相比更能在结肠组织中多点释 放，提高药物疗效。2、膜控缓释技术：解决骨架缓释容易突释问题，且膜控缓释比骨架缓释辅料用量少，减少药物体积，提高患者顺应性；控制缓释层材料用量可控制缓释时间。3、结肠定位技术：结合患者结肠内pH值，选用结肠定位材料，使药物在小肠内不释放，并控制结肠定位层材料用量也可控制缓释时间。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面对本发明进一步详细说明。本文“N/A”为表示空白，或“N/A”代表不含该组分或者在后续工序中除去；“季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型”又名“尤特奇RS”，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物又名“尤特奇S100”，季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型又名“尤特奇RL”；“甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物”又名“尤特奇FS30D”；“甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物”又名“尤特奇L100”。
本申请的上下文中，若无特别说明，“％”均代表质量百分比。
对比例1：
参考CN108066319A专利的实施例13，制备目标丸芯，检测溶出曲线。处方参见表1。
表1
工艺：
主要生产设备：湿法混合机、挤出机、滚圆机、烘箱、干整粒机、流化床、胶囊灌装机
(1)原辅料称量
依次称取各原辅料，纯化水单独称量。
(2)软材的制备
1)按等量递增原则将称好的原辅料混合均匀。
2)搅拌下缓缓加入粘合剂，搅拌至无团块状物料，制得过湿软材。
(3)挤出滚圆制备小丸
将上述软材置于挤出机中，调整挤出机的转速，然后将挤出的条状物料置于滚圆机中，调整转盘转速和风机频率，制得适宜小丸。
(4)干燥
将制备好的小丸置于烘箱中干燥至水分小于3％。将干燥后的小丸过16目筛和40目筛(粒径0.38mm-1mm)，取16目至40目中间部分小丸进行肠溶包衣。
(5)肠溶包衣液的配制
称取处方量的纯化水，置于烧杯中，开启搅拌，慢慢加入边加边搅拌，加完后搅拌30min，备用。
(6)肠溶包衣
取16目至40目部分小丸进行肠溶包衣，肠溶包衣液过80目筛，固含量20％，流化床包衣，得枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸。
(7)灌装胶囊
选择合适的胶囊，灌装枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸即可。
对比例2：片剂(非多单元给药系统)
参考文献：Vakar,Rupa Mazumder1,Swarupanjali Padhi(Development of Colon Targeting Tablet of a JAK Inhibitor to Combat Chronic Ulcerative Colitis:A Novel Approach for Local Drug Delivery)制备肠溶缓释片，检测溶出曲线。
处方参见下表2：
表2
工艺：
主要设备：湿法混合机、烘箱、干整粒机、混合机、压片机、包衣机
(1)混合：将枸橼酸托法替布、微晶纤维素和乳糖混合；
(2)以羟丙纤维素-L为粘合剂溶液进行制软材、制粒、湿整粒；
(3)干燥：烘箱60℃，干燥2h，水分不超过1％；
(4)干整粒，过40目筛网；
(5)总混：先与羧甲基纤维素钠混合10min，再加入硬脂酸镁混合10min；
(6)压片：使用压片机压片，6mm圆形凹冲，片重100mg，硬度4KP。
(7)肠溶包衣：按包衣液组成配制包衣液，使用包衣机包衣。保持片床温度为30℃，锅转10rpm，雾化压力2bar，喷雾速度10g/min。
对比例3
处方参见下表3：
表3 注1：按托法替布计；注2、3：生产过程中除去，最终不在产品中，下文同义，不作 赘述。
工艺：
主要生产设备：流化床、胶囊灌装机
1)含药丸芯的制备：
将粘合剂溶解于溶媒中，再将活性成分分散于粘合剂溶液中。使用流化床底喷包衣，控制物料温度为38-45℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜7g/min，将活性成分混悬液上药至底芯中，制备含药丸芯。
2)膜控缓释丸芯的制备
按照处方量配制缓释层包衣混悬溶液，使用流化床底喷包衣，控制物料温度为25-35℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜3g/min，将包衣液喷至含药丸芯中，制备缓释微丸。
3)结肠定位缓释丸芯的制备
按照处方量配制结肠定位层包衣溶液，使用流化床底喷包衣，控制物料温度为20-30℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜3g/min，将包衣液喷至缓释微丸中，制备结肠定位缓释微丸。
4)胶囊灌装
按枸橼酸托法替布的含量，折算托法替布为10mg的重量灌装4号胶囊。
实施例1
制剂1处方参见表4。
表4
制剂1工艺：
主要生产设备：流化床、胶囊灌装机
1)含药丸芯的制备：
将粘合剂溶解于溶媒中，再将活性成分分散于粘合剂溶液中。使用流化床底喷包衣，控制物料温度为38-45℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜7g/min，将活性成分混悬液上药至底芯中，制备含药丸芯。
2)结肠定位丸芯的制备
按照处方量配制结肠定位层包衣溶液，使用流化床底喷包衣，控制物料温度为20-30℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜3g/min，将包衣液喷至上药微丸中，制备结肠定位微丸。
3)胶囊灌装
按枸橼酸托法替布的含量，折算托法替布为10mg的重量灌装4号胶囊。
实施例2
制剂2处方参见下表5。
表5
制剂2工艺：参考对比例3。
实施例3
制剂3处方参见下表6：
表6
制剂3工艺：参考对比例3。
制剂4处方参见下表7。
表7
制剂4工艺：参考对比例3。
2、检测：
1)体外溶出方法：参考USP方法，第一阶段模拟药物在胃阶段，第二阶段模拟药物在小肠阶段，第三阶段模拟药物在结肠阶段： 注：下文均用统一溶出方法检测。耐酸阶段指溶出方法的第一阶段、第二阶段。本文 的缓释时间不包括溶出方法第一阶段、第二阶段，仅指溶出的第三阶段。检测结果参见下表8。
2)检测方法：采用HPLC检测托法替布含量，色谱条件如下。
表8
小结：对比例1在pH6.0介质有溶出；对比例2为片剂，缓释6小时左右，且在2-4小时有突释；制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、对比例3分别缓释1小时、4小时、8小时、18小时、24小时左右。
实施例4：活性成分托法替布及其盐型
处方参见表9：
表9
工艺：
主要生产设备：流化床、胶囊灌装机
1)含药丸芯的制备：
将粘合剂溶解于溶媒中，再将活性成分分散于粘合剂溶液中。使用流化床底喷包衣，控制物料温度为38-45℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜7g/min，将活性成分混悬液上药至底芯中，制备含药丸芯。
2)膜控缓释丸芯的制备
按照处方量配制缓释层包衣混悬溶液，使用流化床底喷包衣，控制物料温度为25-35℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜3g/min，将包衣液喷至含药丸芯中，制备缓释微丸。
3)结肠定位缓释丸芯的制备
按照处方量配制结肠定位层包衣溶液，使用流化床底喷包衣，控制物料温度为20-30℃，雾化压力150KPa，喷液速度＜3g/min，将包衣液喷至缓释微丸中，制备结肠定位缓释微丸。
4)胶囊灌装
按托法替布的含量，折算托法替布为10mg的重量灌装4号胶囊。
溶出结果参见下表10：
表10
结果表明：采用托法替布或其盐型化合物制备结肠定位缓释微丸胶囊，不影响胶囊的溶出情况，缓释时间均为8小时左右。
实施例5：不同粒径的活性成分
处方参见下表11：
表11
工艺：参照实施例4。
粒径检测方法：采用激光粒度分析仪(马尔文帕纳科公司的Matersizer3000)，使用干法，进样速度40.0％，料斗间隙2.5mm，分散压力为3.0bar。溶出结果参见下表12：
表12
结果表明：采用粒径D90为10±2μm或20±2μm的活性成分上药包衣，肠溶缓释微丸圆整度好，在pH1.0及pH6.0基本不溶出，但采用粒径D90为50±2μm的活性成分上药包衣，肠溶缓释微丸圆整度差，在pH6.0有溶出，故活性成分粒径控制为D90＜52μm，更优选D90≤22μm。
实施例6：不同空白丸芯的种类
处方参见下表13：
表13
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表14：
表14
结果表明：采用甘露醇丸芯或蔗糖丸芯为底芯制备结肠定位缓释微丸胶囊，不影响胶囊的溶出情况，缓释时间为8小时。
实施例7：不同缓释聚合物种类及型号
处方参见下表15：
表15
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表16：
表16
结果表明：采用乙基纤维素为缓释材料，粘度越高的型号，缓释时间越长，故乙基纤维素N50(50cps)不合适为缓释材料，选用N7(7cps)为本方案的优选缓释材料。
实施例8：不同缓释聚合物型号比例
处方参见下表17：
表17
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表18：
表18
结果表明：采用缓释材料的不同型号配比(1:4～4:1)制备结肠定位缓释微丸胶囊，当尤特奇RS(孔径小)用量较多时候，缓释时间越长，故在本方案中优选采用尤特奇RL：尤特奇RS＝4:1～2:3，缓释时间为4～8小时。
实施例9：不同缓释层用量
处方参见下表19：
表19
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表20：
表20
结果表明：缓释材料用量越多，缓释时间越长。采用缓释层用量(0.24份～0.80份)制备结肠定位缓释微丸胶囊，胶囊均能基本全部溶出，缓释时间为4-8小时。
实施例10：不同结肠定位材料种类
处方参见下表21：
表21
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表22：
表22
结果表明：采用不同种类结肠定位材料制备结肠定位缓释微丸胶囊，样品均能基本全部溶出，缓释时间为8小时左右。
实施例11：不同结肠定位材料型号
根据溃疡性结肠炎患者结肠组织的pH变化情况，选用结肠定位材料的不同型号，或者通过不同型号之间的配比使用，达到样品在结肠定位的目的。
处方参见下表23：
表23
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表24：
表24
结果表明：采用不同型号的结肠定位材料制备结肠定位缓释微丸胶囊，当尤特奇S100：尤特奇L100＝0:1时，样品在pH6.0有一定的溶出，为了防止样品在小肠吸收，故尤特奇S100：尤特奇L100的质量比在1:0～1:1。
实施例12：抗粘剂的种类
处方参见下表25：
表25
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表26：
表26
结果表明：采用不同种类的抗粘剂制备结肠定位缓释微丸胶囊，在盐酸及pH6.0介质基本无溶出。在pH7.2介质中均能基本全部溶出，缓释时间为8小时左右。
实施例13：不同抗粘剂的用量
处方参见下表27：
表27
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见下表28：
表28
结果表明：采用不同用量的抗粘剂制备结肠定位缓释微丸胶囊，在盐酸及pH6.0介质基本无溶出。在pH7.2介质中均能基本全部溶出，结肠定位层抗粘剂用量(0.24份～0.60份)，缓释时间为7-8小时。
实施例14：结肠定位层用量
处方参见下表29：
表29
工艺：参照实施例4。
溶出结果参见表30：
表30
结果表明：在有缓释层的基础上，采用不同用量结肠定位层(0.56份～1.67份)制备结肠定位缓释微丸胶囊，在盐酸及pH6.0介质基本无溶出；在pH7.2介质中均能基本全部溶出，缓释时间为6-8小时。
实施例15：结肠定位聚合物用量
处方参见下表31：
表31
工艺：参照实施例1。
溶出结果参见表32：
表32
结果表明：在仅有肠溶层的条件下，结肠定位聚合物用量为0.2～3.0份制备结肠定位微丸胶囊，在盐酸及pH6.0介质基本无溶出；在pH7.2介质中均能基本全部溶出，缓释时 间为1-8小时。当结肠定位聚合物用量低于0.2份(处方23)时，结肠定位微丸胶囊在pH6.0介质基本有较多溶出；当结肠定位聚合物用量高于3.0份(处方26)时，结肠定位微丸胶囊在在盐酸及pH6.0介质基本无溶出，但在pH7.2介质中缓释时间为超过8小时。故在仅有肠溶层的条件下，结肠定位聚合物用量为0.2～3.0份制备结肠定位微丸胶囊，能够达到目前缓释时间。
实施例16：上药层粘合剂用量
处方参见下表33：
表33
工艺：参照实施例1。
溶出结果参见表34：
表34
结果表明：在仅有肠溶层的条件下，上药层活性成分与所述粘合剂的质量比为1：1，1：1.5，1：2制备结肠定位微丸胶囊，在盐酸及pH6.0介质溶出累计溶出＜5.0％，在pH7.2介质中均能基本全部溶出，缓释时间为4小时。故在仅有肠溶层的条件下，上药层活性成分与所述粘合剂的质量比为1：1.0至1：2.0范围制备结肠定位微丸胶囊，能够达到目前缓释时间。
实施例17SD大鼠体内药代动力学(PK)试验
选用SD大鼠144只，分为8组，每组18只，分别为阳性药组(枸橼酸托法替布混悬液)、对比例1组、对比例3组、制剂1组、制剂2组、制剂3组、处方27组、制剂4组，分别灌胃阳性药(枸橼酸托法替布混悬液)(对照组)、对比例1组、对比例3组、制剂1组、制剂2组、制剂3组、处方27组、制剂4组，每组灌胃剂量相同(12.5mg/kg/天，以托法替布计)。
阳性药组在0.5、1、2、6、12、24h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。
对比例1组在2、4、8、12、16、4h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。
对比例3组在4、8、12、16、20、24h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。
制剂1组在1、2、3、6、12、24h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。
制剂2组在2、4、6、8、16、24h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。
制剂3组在3、6、9、12、18、24h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。
处方27组在3、6、9、12、18、24h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。
制剂4组在4、8、12、16、18、24h分别处死3只SD大鼠，并取血、取结肠组织。血液离心后取血浆，进行检测；组织中加入甲醇，匀浆后，采用LC-MS/MS进行检测。
PK试验结果参见表35：
表35 备注：阳性药采用0.5％羧甲基纤维素钠为溶剂，加入枸橼酸托法替布，配制成浓度为2.5mg/mL 的枸橼酸托法替布混悬液。
小结：制剂1、制剂2、制剂3组的药物在结肠组织中的浓度远高于阳性药组、对比例1、对比例3、处方27组、制剂4组，且当缓释时间为1-8小时，结肠组织中药物浓度较高。
实施例18比格犬体内药代动力学(PK)试验
选用比格犬9只，分为3组，每组3只，分别为阳性药组(枸橼酸托法替布混悬液)、 对比例2组、制剂2组，分别灌胃阳性药(枸橼酸托法替布混悬液)(对照组)、对比例2组(片剂)、制剂2组(胶囊)，每组灌胃剂量相同(3.6mg/kg/天，以托法替布计)。阳性药组在0.5h/1h/2h/6h/12h/24h取血，且在犬1号(3h)、犬2号(12h)、犬3号(24h)分别处死，取结肠组织。
对比例2组在3h/6h/9h/12h/18h/24h取血，且在犬4号(6h)、犬5号(12h)、犬6号(24h)分别处死，取结肠组织。
制剂2组在3h/6h/9h/12h/18h/24h取血，且在犬7号(3h)、犬8号(9h)、犬9号(24h)分别处死，取结肠组织。
血液离心后取血浆，进行检测；组织中加入甲醇，匀浆后，采用LC-MS/MS进行检测。
PK试验结果参见表36：
表36 备注：阳性药采用0.5％羧甲基纤维素钠为溶剂，加入枸橼酸托法替布，配制成浓度为2.5mg/mL 的枸橼酸托法替布混悬液。
小结：制剂2的药物在结肠组织中的浓度远高于阳性药组、对比例2，故多单元结肠靶向肠溶胶囊比肠溶缓释片在结肠组织中更有优势。
实施例19药效学(PD)试验
选用SD大鼠60只，分为10组，每组6只，分别为空白组、模型组、阳性药组(枸橼酸托法替布混悬液)、对比例1组、对比例3组、制剂1组、制剂2组、制剂3组、处方27组、制剂4组，除空白组外，其他组别均采用3％葡聚糖硫酸钠盐(Dextran Sulfate Sodium Salt，DSS)进行造模，并灌胃给药治疗。每组灌胃剂量相同(28mg/kg/天，以托法替布计)，空白组灌胃0.5％羧甲基纤维素钠，记录每只大鼠体重、记录粪便情况并进行疾病活动系数评分(DAI)。给药7天后，取脾脏、结肠组织、并观察结肠组织病理切片。结果参见表37和38。
表37
表38
备注：
(1)阳性药采用0.5％羧甲基纤维素钠为溶剂，加入枸橼酸托法替布，配制成浓度为2.5mg/mL的枸橼酸托法替布混悬液；
(2)DAI评分标准；
(3)结肠重量/长度比例升高说明具有一定的病变；
(4)脾脏重量/体重比例升高说明体内具有炎症，脾脏肿大。
小结：制剂1组、制剂2组、制剂3组治疗DSS诱导的溃疡性结肠炎，能够大幅度降低DAI评分、降低结肠重量/长度比例、降低脾脏重量/体重长度比、改善结肠组织炎症。
对比汇总详见下表39：
表39
总结：由以上实验结果可知，本发明制备得到的托法替布结肠定位缓释胶囊辅料用量少，胶囊体积小，能提高患者顺应性；工艺简单、工序少、使用设备少，主要设备仅为流化床，见表39；结肠定位缓释胶囊活性成分释放较均匀，能缓释1-8h，且主要分布在结肠部位，血浆暴露量减少，提高生物利用度，降低溃疡性结肠炎大鼠DAI评分、降低结肠重量/长度比例、降低脾脏重量/体重长度比、改善结肠组织炎症，详见表35和36，表38。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

  1. 一种药物组合物，包括含药丸芯和结肠定位层，所述结肠定位层与所述含药丸芯之间任选地设置缓释层，
    其中所述含药丸芯包括底芯和活性成分层，所述结肠定位层包覆所述含药丸芯，所述活性成分层包含选自Janus激酶抑制剂的活性成分。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在所述含药丸芯中，所述活性成分层包覆所述底芯表面。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述底芯的材料选自蔗糖、微晶纤维素、甘露醇或酒石酸中的一种或多种；和/或所述底芯中不含活性成分和/或缓释材料和/或结肠定位材料。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述含药丸芯中，
    所述活性成分层还包括粘合剂；
    优选地，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
    优选地，所述活性成分与所述粘合剂的质量比为1：(0.5-3.0)；
    优选地，所述活性成分与所述底芯的质量比为1：(0.5-4.0)；
    优选地，所述粘合剂与所述底芯的质量比为1：(0.5-3.0)。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，
    所述结肠定位层包括结肠定位材料、增塑剂和抗粘剂；和/或
    所述缓释层包括缓释材料和增塑剂，任选地抗粘剂。
  6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，
    所述结肠定位材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类中的一种或者多种。
  7. 根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，
    所述结肠定位材料选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物中的一种或者多种。
  8. 根据权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释材料选自乙基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇、丙烯酸树脂类中的一种或多种；
    优选地，所述缓释材料选自乙基纤维素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或多种，
    优选地，所述乙基纤维素的粘度为7～20cps，和/或乙基纤维素的型号选自N7、N10、N12和N15中的一种或多种。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，
    所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物选自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型中的一种或多种，
    当季胺基甲基丙烯酸酯共聚物为季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型的混合物时，优选季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型和RS型的质量比为(10～0.5)：1，更优选季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RL型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物RS型的质量比为(4～0.67)：1。
  10. 根据权利要求5-9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯等中的一种或多种。
  11. 根据权利要求5-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶、高岭土中的一种或多种。
  12. 根据权利要求5-11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述结肠定位层中，所述结肠定位材料与所述增塑剂的质量比为1：(0.1-0.5)；和/或所述结肠定位材料与所述抗粘剂的质量比为1：(0.1-0.5)；和/或
    所述缓释层中，所述缓释材料与所述增塑剂的质量比为1：(0.1-0.3)；和/或所述缓释材料与所述抗粘剂的质量比为1：(0-0.7)。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分包括托法替布、Filgotinib、Upadacitinib、ritlecitinib、ivarmacitinib sulfate、peficitinib、brepocitinib、Upadacitinib、deucravacitinib、itacitinib及其药用盐或晶型中的一种或多种。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分包括托法替布、托法替布的药用盐及其晶型中的一种或多种。
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，
    所述组合物体外溶出检测方法采用HPLC，第一阶段：溶出方法为在0.1M盐酸介质中，桨法，溶出介质体积为900mL，搅拌转速为100rpm，时间2h；第二阶段：pH6.0介质中，桨法，溶出介质体积为900mL，搅拌转速为100rpm，时间3h，第一、二阶段条件下累积释放的活性成分低于5％；第三阶段：在pH7.2介质中，桨法，溶出介质体积为900mL，搅拌转速为50rpm，时间8h条件下释放的活性成分不低于90％；和/或所述活性成分的D90＜52μm，更优选D90≤22μm。
  16. 根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，
    以活性成分的质量为1份计，底芯的质量份数为0.5-4.0份，粘合剂的质量份数为0.5-3.0份；
    缓释层的质量份数为0-0.80份；
    缓释材料的质量份数0-0.4份；缓释层中的抗粘剂的质量份数0-0.28份；缓释层中的增塑剂的质量份数0-0.12份；
    结肠定位材料的质量份数0.2-3.0份；
    结肠定位层中的抗粘剂的质量份数0.02-1.50份；
    结肠定位层中的增塑剂的质量份数0.01-0.90份。
  17. 根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，以活性成分的质量为1份计，
    缓释层的质量份数为0-0.80份；
    当缓释层的质量份数大于0且≤0.80份，例如0.24-0.48份时，结肠定位层的质量份数为0.56-2.10份；当缓释层的质量份数为0份时，结肠定位层的质量份数为0.28-4.22份；
    结肠定位层的抗粘剂的质量份数为0.04-0.80份，优选0.12-0.60份。
  18. 根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
    将含药丸芯进行结肠定位层包覆，或者
    将所述含药丸芯依次进行缓释层包覆和结肠定位层包覆。
  19. 根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    a)配制活性成分层混悬液，使用流化床工艺将活性成分层混悬液喷至底芯中，制备含药丸芯；
    b)任选地，配制缓释层混悬溶液，使用流化床工艺将缓释层混悬溶液喷至含药丸芯中，制备缓释微丸；
    c)配制结肠定位层包衣溶液，使用流化床工艺将结肠定位层包衣溶液喷至含药丸芯或缓释微丸中，以制备结肠定位缓释微丸。
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