RU1816213C

RU1816213C - Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства

Info

Publication number: RU1816213C
Application number: SU884356826A
Authority: RU
Inventors: Самедзима Масаеси; Нода Казуо; Кобаяси Масао; Исикава Сигеюки
Original assignee: Танабе Сейяку Ко, Лтд
Priority date: 1987-11-06
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1993-05-15
Also published as: KR890007720A; FI885101A; CN1033007A; DK618088D0; BG85941A; FI885101A0; ZA888147B; FR2622799A1; GR3002915T3; NO884947L; HU201468B; KR940002655B1; FR2622799B1; DK175249B1; HK44593A; NO176233B; PT88945A; IL88083A0; US4963365A; FI96273B

Abstract

Использование: изобретение относитс к химико-фармацевтической промышленности и касаетс способа получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства. Цель увеличение продолжительности действи . Сущность изобретени заключаетс в том. что на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, нанос т внутренний слой, содержащий этилцеллло- зу и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельного металла окись титана, осажденный карбонат кальци , окись цинка и коллоидный кремнезем при определенном соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества, и затем нанос т наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем, или на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, нанос т внутренний слой, а затем средний слой, содержащий этилцеллюлозу или смесь этил- целлюлозы и водорастворимого вещества, выбранного из сахарозы, лактозы, макрогола , маннита и сорбита. 1 з.п, ф-лы. 8 табл. ел G

Description

Изобретение относитс к химико-фармацевтической промышленности и касаетс способа получени лекарственного средства .

Целью изобретени вл етс увеличение продолжительности действи .

Согласно изобретению предусмотрена лекарственна форма с регулируемым выделением медикамента, состо щей в основном , из сердцевины, котора содержит лекарство, внутреннего покровного сло , содержащего этилцеллюлозу и гидрофобное вещество и внешнего покровного сло , содержащего лекарственное средство.

При получении такой лекарственной формы с регулируемым выделением медикамента фармацевтически активное соединение или смесь фармацевтически

активного соединени и наполнителей, таких , как разбавители, св зующие, смазывающие и диспергирующие средства, могут быть использованы в качестве сердцевины, содержащей лекарственное средство. Сердцевины используют предпочтительно в форме гранул или мелких гранул с размерами частиц 300-2000 мкм и особенно 500-850 мкм в диаметре. Хот гидрофобные сердцевины использовались в некоторых известных технологи х приготовлени лекарственных форм дл задержки выделени лекарств из лекарственной формы, сер- дцевины согласно насто щему изобретению необ зательно вл ютс гидрофобными и могут быть использованы как водорастворимые сердцевины, так содоне- растворимые сердцевины в насто щем изоСд5

брвтении. Следовательно, широкое многообразие наполнителей, включа разбавите- ли-, св зующие, смазывающие или диспергирующие средства, которые обычно используютс в данной области, могут быть также использованы дл приготовлени сердцевин согласно насто щему изобретению . Разбавители, которые могут быть использованы в насто щем изобретении, включают наприм.ер, сахариды, такие, как сахароза, лактоза или маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальции, сульфат кальци , лактат кальци и декстрозу . Св зующие включают, например, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливинилпир- роли дон, глюкозу, сахарозу, лактозу, мальтозу , сорбит маннит, оксиэтилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, оксипропил- целлллозу, макроголы, аравийскую камедь и крахмал. Далее тальк,стеарат магни , стеа- рат кальци , . коллоидна двуокись крем-, ни , стеаринова кислота, воски, гидрогенизированно е масло, полиэтиленг- ликоли, бензоат натри , лаурилсульфат натрий предпочтительно используют в

качестве смазок и диспергирующих средств. ..-..; Содержащие медикамент сердцевины согласно изобретению могут быть легко приготовлены традиционными методами. Например, содержащие лекарственное Средство сердцевины могут быть получены смешением медикамента с подход щим носителем (т.е. разбавителем, св зующим, смазкой и так далее) и затем гранулированием смеси влажным экструзионным грану- лирование.м, гранулированием опрокидыванием в барабане или гранулированием в псевдоожиженном слое.

По выбору содержащие лекарственные средства сердцевину могут быть приготовлены методом опрокидывани в барабане, покрыти на поддоне или покрытие в псевдоожиженном слое, например, раствор св зующего в растворителе (т.е. вода, низший алканол, такой, как метанол, этанол, пропапол , изопропанол или бутанол, низший алканол , такой, как ацетон, или метилэтилкетон,. хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь) разбрызгивают на поверхность частиц инертного носител и во врем этого распылени к ним постепенно добавл ют медикамент и носитель или носители, такие, как разбавители или смазки , и при этом легко получают содержащую медикамент сердцевину. В последнем случае в качестве частиц инертного носител могут быть использованы любые частицы с диаметром от 300 до 1500 мкм, полученные

из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы или других инертных материалов .

Среди компонентов внутреннего покровного сло , сформированного на поверхности сердцевин, содержащих лекарственное средство, этилцелллоза должна быть предпочтительно нерастворимой в воде этилцеллюлозой с содержанием этоксигрупп около 40-55 процентов,вособенно- сти 43-51% и в зкостью 4-350 сП (измеренную в 5% по весу раствора толуол- этанол, в соотношении 4:1 при 25°С).

С другой стороны, широкое рэзнообразие материалов, нерастворимых в воде и легко смешивающихс с этилцеллюлозой, может быть использовано в качестве гидрофобного вещеста. Пример гидрофобного вещества включает тальк, стеарат

щелочно-земельного металла, такой, как стеарат магни или стеарат кальци , окись титана, осажденный карбонат кальци , окись цинка, коллоидную двуокись кремни и тому подобное. Среди них тальк и стеарат

щелочноземельного металла вл ютс

предпочтительными, в особенности, тальк

вл етс наиболее предпочтительным дл

использовани в насто щем изобретении.

Эти гидрофобные вещества имеют предпочтительно форму трнкодиеперсных частиц с диаметром 0,1-100 мкм, в особенности 0,1- 20 мкм. При получении внутреннего покровного сло количественное отношение этилцеллюлозы к гидрофобному веществу

находитс предпочтительно в пределах от 1:1 до 1:15 (по весу), в особенности от 1:2 до 1:4 (по весу).

Внутренний покровный слой может

быть образован на поверхности содержащих лекарственное средство сердцевин с помощью традиционных методов нанесени покрытий, как упоминалось выше, например , такими, как покрытие в

псевдоожиженном слое или покрытие на поддоне. Смесь гидрофобного вещества и этилцеллюлозы, подлежаща напылению на содержащие лекарственное средство сердцевины , может быть использована в форме

раствора или суспензии. Вода, низший спирт или низший алканол, упом нутые ранее , хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь вл ютс подход щими растворител ми дл покрывающего раствора

или суспензии. Этот раствор или суспензи дл нанесени покрыти должны предпочтительно содержать около 0,1-50 мас.%, в особенности, 0,1-30 мас.%, в частности, около 3-30 мас.% и наиболее предпочти- тельно 3-20 мас.% материалов покрыти

(т.е. этилцеллюлозы и гидрофобного вещества ).

Поскольку предпочтительное отношение покрыти (вес этилцеллюлозы + вес гидрофобного вещества, отнесенные к весу сердцевины, содержащей лекарственное средство (к 100) варьируетс в зависимости от вида и содержани лекарственных средств, разбавителей, св зующих, смазок и диспергаторов, подлежащих введению в сердцевину, или желаемой скорости выведени , то упом нутое отношение покрыти обычно находитс в пределах примерно 5- 50%, особенно около 5-40% и наиболее предпочтительно в интервале 10-30%.

С целью повышени точности регулировани скорости выведени лекарственного средства, если необходимо, нанос т средний покровный слой, содержащий только этилцеллюлозу или этилцеллюлозу и водорастворимое вещество, на поверхность внутреннего покровного сло перед нанесением наружного покровного сло . Подход щее количество этилцеллюлозы, используемой в качестве среднего покровного сло составл ет примерно 0,1-10%, в особенности 1-5 мае. % от весасердцевины, покрытой внутренним покровным слоем. Подход щие примеры водорастворимого вещества, которое может быть использовано дл этой цели, включает сахарозу, лактозу , макроголы, маннит и сорбит. С другой стороны упом нута выше этилцеллюлоза предпочтительно используетс дл среднего покровного сло . В случае совместного использовани водорастворимого вещества с метилцеллюлозой предпочтительное количественное отношение водорастворимого вещества к этилцеллюлозе составл ет от 1:1 до 20:1 (по весу). Покрытие среднего покровного сло может быть осуществлено таким же способом, что и покрытие внутреннего сло , например, нанесением в псевдо- ожиженном слое или нанесение на поддоне, упом нутым ранее. А именно, средний покровный слой может быть легко получен напылением на поверхность внутреннего покровного сло раствора этилцеллюлозы или раствора этилцеллюлозы и водорастворимого вещества в растворителе (т.е. низшем спирте, воде или их смеси). Альтернативно, если примен ют смесь этилцеллюлозы и водорастворимого веще- .ства в качестве среднего покровного сло , то упом нутое покрытие может быть также нанесено одновременным напылением раствора этилцеллюлозы и раствора водораст-. воримого вещества.

Лекарственное средство одно или в смеси с подход щим носителем или носител ми , такими, как разбавители, св зующие, смазки и/или диспегирующие средства, может быть использовано в качестве наружного покровного сло . Могут быть 5 использованы любые разбавители, св зующие , смазывающие или диспергирующие средства, упоминавшиес ранее. Количество лекарственного средства, подлежащего введению в наружный покровный слой, мо- 10 жет быть подробно в зависимости от желаемой начальной концентрации лекарственного средства в плазе крови. В общем, однако, подход щим количественным отношением медикамента в сердцеви- 15 не к количеству медикамента в наружном слое составл ет примерно от 1:1 до 20:1 (по весу).

Наружный покровный слой может быть получен традиционным способом, напри- 0 мер, напылением покрывающего раствора лекарственного средства или покрывающего раствора, содержащего лекарственное средство и носитель (и) в соответствии с методом нанесени покрытий в псевдоожи- 5 женном слое или методом покрыти на поддоне , упоминавшихс выше. По выбору упом нутое покрытие может быть нанесено напылением раствора лекарственного средства (или раствора, содержащего лекарст- 0 венное средство и смазку и/или диспергирующее средство) и раствора св зующего одновременно. В качестве растворител предпочтительно используют воду, низший спирт, низший алканон, хлороформ, 5 дихлорметан, дихлорэтан или их смесь. Размер частиц лекарственной формы с регулируемым выведением, которую в насто щем изобретении готов т в виде гранул, предпочтительно должен быть в пределах от 500 0 до 2500 микрон, в особенности, от 700 до 2000 мкм в диаметре.

Полученна таким образом лекарственна форма согласно изобретению, если необходимо , может быть далее покрыта, 5 например, сахарозой, лактозой, стеаратом магни , воском, тальком или их смесью традиционным способом.

Если лекарственна форма с регулируемым выведением медикамента согласно 0 изобретению, имеюща многослойную структуру, вводитс перорально теплокров- .ному животному, такому, как человек, то медикамент , инкорпорированный в наружные . покровные слои, быстро освобождаетс от 5 них. С другой стороны, скорость выделени и растворени лекарственного средства, заключенного в сердцевинах, регулируетс , так как внутренний покровный слой, окружающий сердцевину, задерживает проникновение или диффузию пищеварительного

сока в сердцевине и выделение лекарственного средства через слой. В частности, лекарственна форма согласно изобретению характеризуетс тем. что гидрофобное вещество , использованное дл формировани однородного внутреннего покровного сло , погружено в этилцеллюлозную матрицу и улучшает непроницаемость этилцеллюлозы дл сообщени водопроницаемости на внутреннем покровном слое. Кроме того, упом нута структура внутреннего покровного сло остаетс неповрежденной, когда пищеварительный сок проникает в сердцевины через покровные слои, и таким образом , вносит вклад и постепенное выделение лекарственного средства с посто нной скоростью . Следовательно, лекарственна форма согласно изобретению, будучи введенной больному, показывает быстрое увеличение концентрации лекарственного средства в-крйви и в то же врем поддерживает высокий уровень концентрации лекарственного средства в крови в течение длительного периода времени благодар быстрому выведению лекарственного средства из наружного покровного сло , а также регулируемому и стабильному выведению лекарственного средства из сердцевины.

Лекарственна дозированна форма с регулируемым выведением согласно изобретению может быть применена дл введе- ни разнообразных лекарств, медикаментов или терапевтически активных соединений. Лекарства, медикаменты, или фармацевтически активные соединени , к которым применима лекарственна форма согласно изобретению, включает, например , антагонист кальци , такой, как сол нокислый дититиазем, сол нокислый верапамил, никардинин, нитрендипин или нимодинин, противоастматические средства , такие, как теофиллин или триметохинол, водорастворимые витамины, антибиотики, противоопухолевые средства, жаропонижающие средства, обезболивающие средства, снижающие содержание сахара в крови и так далее.

Далее лекарственна форма согласно изобретению показывает отличную биологическую доступность лекарственного вещества и достаточную эффективность в снижении вариации уровней медикамента в крови, т.е. показывает минимальные различи между максимальным и минимальным содержанием лекарственного вещества в крови. Поэтому даже если минимальный терапевтически эффективный уровень медикамента и крови близок к токсическому уровню, лекарственна форма согласно изобретению может быть использована, чтобы

вызвать терапевтическое действие такого лекарственного вещества, поддержива концентрацию лекарственного вещества в крови ниже токсического уровн . Кроме того, согласно насто щему изобретению , лекарственна форма с регулируемым выведением, имеюща однородное содержание лекарственного вещества, может быть легко получена простым способом 0с использованием традиционного оборудовани . Кроме того, лекарственна форма согласно изобретению вл етс выгодной также и в том отношении, что скорость выведени медикамента из сердцевины может 5 быть легко регулируема изменением количественного соотношени этилцеллюлозы и гидрофобного вещества, используемых во внутренних покровных сло х, или изменением отношени массы покрыти внутрен- 0 них покровных слоев и массе покрываемых сердцевин.

П р и м е р 1 (гранулы). (1) содержаща лекарственное средство сердцевина

Ингредиенты Массовые проценты 5Частицы инертного носител 17,5 Хлористоводородный дильтиазем 69,7 Поливинилпир0 ролидон7,0 Тальк 5,8 Всего: 100,0 800 г частиц инертного носител (зерна сахарозы, проход щие через сито 20-24 5 меш, перемешивали в центробежном псев- доожиженном гранул торе называемый далее , как СГ-гранул тор). Смесь 3200 г хлористоводородного дильтеазема и 267 г талька наносили постепенно на частицы 0 инертного носител , распыл одновременно 3520 г раствора поливинилпирролидон- 80%-й этанол (содержание поливинилпирролидона 320 г) со скоростью 15 мл/мин.

5 Полученные таким образом продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали , получа при этом около 4400 г содержащих лекарственное средство сердцевин, имеющих размеры частиц 10-20 меш. 0 (2) Внутренний покровный слой

Ингредиенты Весовые проценты Содержаща медикамент сердцевина, полученна в па5 раграфе(1)37,0 Этилцеллюлоза 2,6 Тальк 10,4 Всего: 100,0 4388 г содержащих лекарственное сред- слво сердцевин (полученных в параграфе 1)

перемешивали в СГ-гранул торе. На сердцевины напыл ли раствор 133,2 г этилцел- люлозы (содержание этоксигрупп 48-49,5%. в зкость (измеренна при 25°С с учетом раствора толуол-этанол в отношении 1:4)9-11 сантипауэ (и 525,6 г талька в 2530 г 80% этанола со скоростью 30 мл/мин. После нанесени покрыти продукты суши- ли на воздухе при температуре 50°С и затем просеивали, получа при этом 5000 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш. - (3) Средний покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы/полученные

в параграфе (2)87,4

Этилцеллюлоза1,5

Сахароза 11,1

Всего:100,0

4907т гранул, полученных в параграфе

(2), перемешивали в СГ-гранул торе. На гра- нулы со скоростью около 30 мл/минуту напыл ли раствор 77 г целлюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость были те же самые, что и в параграфе (2)} и 626,5 т сахарозы в 1463 г 60%-ного этанола. После нанесени покрытий продукты сушили на воздухе при температуре 50°С, затем просеивали и получали 5500т гранул с размерами частиц 10-20 меш.

(4) Наружный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (1) 91,5 Хлористоводородный дильтеазем 8,5 Всего: 100,0 5430 г гранул, полученных в параграфе

(3), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 20 мл/мин напыл ли раствор 510 г хлористоводородного дильтиазема в 2040т 60%-ного этанола. После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при температуре 50°С, просей- вали и получали при этом 5850 г гранул, имеющих размеры частиц 10-20 меш. .

(5) Поверхностный покровный слой

Ингредиенты Массовые проценты

Гранулы, полученные

в параграфе (4)92,3

Сахароза7,1

Тальк0,6

Всего:100,0

5837,5 г гранул, полученных в параграфе (4), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 25 мл/мин напыл ли суспензию 450 г сахарозы и 40 г талька в 460 г 25%-ного этанола. После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С, затем сортировали и

получали при этом 6200 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш. П р и м е р 2 (гранулы).

(1) Средний покровный слой ° Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные по примеру (1), (2)98,3 Этилцеллюлоза 1,7 Всего: 100,0 Раствор 84 г этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость такие же, которые определены дл нее в примере 1, параграф (2) в 1600 г 80%-ного этанола на- норилу на 4907 г гранул, полученных в примере 1, параграф (2) таким же способом, что и в примере 1-(3), при этом получали 4900 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.

(2) Наружный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (1)89,8 Этилцеллюлоза 0,7 Сол нокислый дильтеазем 9,5 Всего: 100,0 4891 г гранул, полученных в параграфе (1), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 25 мл/мин распы- л ли раствор 514.5 г сол нокислого дильтеазема и 41,2 г этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость были такими же, которые определены в примере 1-(2) в 3080 г 70%-ного этанола. После нанесени , покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С, затем просеивали и получали при этом 5300 г гранул, имеющих размер частиц Ю-1 20 меш.

. (3) Поверхностный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (2)83,6 Сахароза 13,8 Тальк 2,6 Всего: tOO.O 875,8 г сахарозы, 880 г 25%-ного этанола и 163,2 г талька наносили на 5288 г гранул , полученных в параграфе (2) таким же способом, что и в примере 1-{5), получали при этом 6200 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.

Пример 3 (гранулы) Наружный покровный

Ингредиенты

Гранулы, полученные

в примере 2-{11)

Сол нокислый

дильтеазем

Сахароза

Всего;

4980 г гранул, полученных по примеру 2-(1), перемешивали в СГ-гранул торе. 349 г сол нокислого дильтеазема постепенно добавл ли к ним при напылении раствора 349 г сахарозы в 25% этаноле при скорости около 20 мл/мин. После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получали при этом 5450 г гранул с размерами частиц 10-20 меш.

П р и м е р 4 (гранулы).

(1) Внутренний покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Сердцевина, содержаща лекарственное средство полученное по

примеру Н1) .77,0 Этилцеллюлоза 11,5 Тальк 11,5

; Всего;. 100,0

„658,8 г этилцеллюлозы. (со держа ние- этоксигрупп и в зкость были такими же, как это определено в примере 1-(2), 658,8 г талька и 6000 т.8.0%-ногозтанрла наносили на 4388 г гранул сердцевины, содержащих лекарственное средство и полученных по примеру . 1-(1). таким же способом/ который. описан & примере 1-{2), и получали при этом 5600 г гранул, имеющих размер частиц 10- 20 меш.

(2) Наружный слой покрыти

Ингредиенты . Массовые % Гранулы, полученные , в параграфе ). 94,1

.СОЛЯНОКИСЛЫЙ: :.

дильтеазем5,9 Всего; 100,0 . 5547 г гранул, полученных в параграфе (1), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы при скорости около 30 мл/мин распы- л л и раствор 350 г сол нокислого дильтеазема в 1400т 25%-ного этанола, После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при 509С и затем просеивали и получали при этом 5780 г гранул, имеющих размер частицЮ-20 меш.

(3) Поверхностный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (1),1 Сахароза 704 Тальк 0,5 Всего:

459 г сахарозы, 34 г талька и 60 г 25%- ного этанола наносили на гранулы, полученные в параграфе (2) способом, описанным в

примере 1-(5). получа при этом около 6000 г гранул с размерами частиц 10-20 меш.

Примеры5-7(гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой

и поверхностный покровный слой последовательно формировали на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное вещество, полученных по примеру 1-{1) способом, описанным в примере 4, за исключением того, что

были использованы ингредиенты, представленные в следующей далее таблице 1, дл формировани внутреннего сло . Было получено около 6000 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш, соответственно-.

Содержание этоксигрупп и в зкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2).

П р и м е р ы 8-11 (гранулы).

(1) Внутренний слой покрыти Внутренний покровный слой наносили на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное средство, полученных по примеру 1-(1)таким же образом, как и в примере 1-(2), за исключением того, что показанные в табл. 2 ингредиенты использовали дл формировани внутреннего покровного сло . Пол- Ученные гранулы имели размер частиц 10-20 меш.

Содержание этоксигрупп и в зкость этилцеллюлозы былитакими же, как это определено в примере Н2).

(2) Наружный покровный слой. Гранулы, полученные в параграфе (1), и сол нокислый дильтиазем обрабатывали таким же способом, который описан в примере 4-(2), за исключением того, что показанные в таблице 3 ингредиенты использовали дл .формировани наружного покровного сло . Получены гранулы с размерами частиц 10-20 меш. Выходы гранул представлены в табл. 3,

Пр и мер ы 12-13 (гранулы).

(1) Внутренний покровный слой. Внутренний покровный слой наносили на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное средство и полученных по примеру 1-(1) способом, описанным в примере 1-(2), За исключением того, что вместо талька использовали стеарат магни в.количествах, указанных в табл. 4.

(2) Наружный покровный слой

Гранулы, полученные в параграфе (1), и сол нокислый дильтеазем обрабатывали таким же способом, что и в примере 4-(2), Получены гранулы с размерами частиц 10- 20 меш. Количество использованного ингредиента и выходы гранул представлены в табл. 5.

П р и м е р 14 (капсулы). Гранулы, полученные в примере 1, помещали в твердые капсулы № 3 и получали капсулы, содержа- щие 100 мг сол нокислого дильтеазема в каждой капсуле.

П р и м е р 15 (капсулы). Гранулы, пол- ученные в примере 2, помещали в твердые капсулы Мг 3 и получали капсулы, содержа- щие 100 мг сол нокислого дильтеазема в каждой капсуле.

Пример 15 (гранулы). (1) Сердцевина, содержаща лекарственное вещество

ИнгредиентыМассовые % Частицы инертного носител 28,0 Теофиллин 56,0 Сахароза 16,0 Всего: 100.0 1400 г частиц инертного носител (зерна сахарозы размерами 20-40 меш, перемешивали в центробежном псевдоожиженном гранул торе. На зерна сахарозы постепенно наносили 2800 г теофиллина и напыл ли при этом при скорости 15 мл/мин 3200 мл 25% ного водного раствора сахарозы. Полученный таким образом продукт сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получили гранулы с размером частиц 10-20 меш.

(2) Внутренний покровный слой ИнгредиентыМассовые % Сердцевина, содержаща лекар- ственное средство, полученна по

параграфу (1)84,4 Этил целлюлоза 2,6 Тальк 13,0 Всего: 100,0 4220 г сердцевины, содержащей лекарственное вещество, полученной в параграфе (1), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 30 мл/мин на- пыл ли раствор 130,0 г этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость этилцеллюлозы были аналогичным таковым, определенным в примере 1-(2) и 650,0 г талька в 2530 г 80%-ного этанола. После нанесе- ни покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получали при этом около 4950 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.

(3) Наружный покровный слой Ингредиенты Массовые % Гранулы, полученные в параграфе (2) . 74,0 Теофиллин 17,5

Сахароза8.5 Всего: 100.0 4800 г гранул, полученных в параграфе (2), перемешивали в СГ-гранул торе. 1135 г теофиллина наносили на них и в то же врем напыл ли со скоростью около 20 мл/мин 920 мл 60%-ного водного раствора сахарозы . Полученные продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получали при этом около 6400 г гранул с размерами частиц 10-20 меш.

Пример 17 (гранулы). (1) Внутренний покровный слой Ингредиенты Массовые % Сердцевина, содержаща лекарственное средство, полученна по примеру 1641)84,4 Этилцеллюлоза 1,7 Тальк 13,9 Всего: 100,0 4800 г гранул,полученных в параграфе (1)и 1135 г теофиллина обрабатывали способом , описанным в примере 16-(3) при этом получали около 6400 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.

Примеры 18-22 (гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровный слой последовательно формировали на сердцевинах , содержащих лекарственное вещество, полученных по примеру 1-(1) таким же образом , как это описано в примере 1-(2Н5), за исключением того, что указанные в таблице 6 гидрофобные вещества использовали вместо талька дл получени внутреннего покровного сло .

Получены гранулы с размером частиц 10-20 меш.

Примеры 23-26 (гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровный слой последовательно формировали на содержащих лекарственное средство сердцевинах, полученных по примеру 1-(1) таким же способом , который описан в примере 1-(2)-(5), за исключением того, что вместо сахарозы дл получени среднего покровного сло использовали водорастворимый материал, представленный в табл. 7. Получали гранулы с размерами частиц 10-20 меш.

Эксперимент 1 (тест на растворение). Вли ние количественного отношени этилцеллюлозы и гидрофобного вещества во внутреннем покровном слое на скорость растворени медикамента исследовали с использованием гранул, полученных по примерам 4-7. Использовали образцы:

1. Гранулы, полученные в примере 4-(3).

2. Гранулы, полученные в примере 5,

3. Гранулы, полученные в примере б,

4. Гранулы, полученные в примере 7.

Метод испытаний. Тест на растворение проводили по второму методу испытаний на растворимость (метод Падди ), спецификаци которого дана в THE фармакопеи Японии , 10 издание, путем добавлени каждого образца гранул (доза хлористоводородного дильтеазема 100мг}к 900 мл дистиллированной воды, перемешиваемых при 37°С со скоростью 100 оборотов в минуту. Через определенные интервалы времени отбирали 10 ел раствором и процент растворени медикамента (сол нокислого дильтеазема) рассчитывали по поглощению раствором образца, измеренному при 285 нанометрах.

Эксперимент 2 (тест на растворение).

Вли ние количества покрыти внутреннего покровного сло на скорость растворе- ни медикамента исследовали методом испытаний, описанным в эксперименте 1 с использованием гранул по примерам 8-11. Образцы гранул:

1. Гранулы, полученные в примере 8,

2. гранулы, полученные в примере 9,

3. гранулы, полученные в призере 10,

4. гранулы, полученные в примере 11.

Из этих результатов видно, что образцы растворимости гранул с медикаменте можно также регулировать подбором количества покрыти внутреннего покровного сло .

Эксперимент 3 (тест на растворение).

Процент растворени медикамента из лекарственной формы согласно насто щему изобретению исследовали методом испытаний , писанным в эксперименте 1 с использованием капсул, полученных по примерам 14 и 15.

Из этих результатов сно, что скорость растворени , лекарственной формы согласно изобретению хорошо регулируема в течение длительного периода времени.

Эксперимент 4 (тест на растворение).

Испытани растворимости гранул, полученных в примерах 12,13,16 и 17, проводили по методу, описанному в эксперименте 1. В этом эксперименте скорость растворени теофиллина определ ли,основыва сь на поглощении раствором образца, измеренном при 292 ненометрах.

Результаты.

Процентное растворение медикамента (теофиллина) показано в табл. 8.

Эксперимент 5 (измерение концентрации медикамента в плазме крови).

Одну капсулу, полученную в примере 15 (доза хлористоводородного дильтеазема 100 мг) вводили перорально добровольцу вместе со 100 мл воды (взрослые мужчины,

вес тела 55-68 кг).

Пробы крови отбирали с интервалами времени из вены предплечь и затем из них получали образцы плазмы центрифугированием . Концентрации медикамента (хлористоводородный дильтеазем) в плазме определ ли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографи.

Эти результаты свидетельствуют о том, что лекарственна форма согласно изобретению показывает длительной стабильный профиль содержани медикамента в плазме при подход щем начальном уровне медикамента в крови.

Claims

1. Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства путем нанесени на сердцевину из лекарственного средства наружного сло в сочетании с органическим

веществом и носителем, отличающий- с тем, что, с целью увеличени продолжительности действи , на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем , нанос т внутренний слой, содержащий этилцеллюлозу .и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельного металла , окись титана, осажденный карбонат кальци , окись цинка и коллоидный кремнезем при соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества 1:1-1:15, и затем нанос т на гранулы наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с

тем, что на водорастворимую сердцевину, содержащую гйдрохлорид дилтиазем, нанос т внутренний слой, а затем - средний слой, содержащий этилцеллюлозу или смесь этилцеллюлозы и водорастворимого вещества , выбранного из сахарозы, лактозы, мак- рогола, маннита и сорбита при соотношении водорастворимого вещества к

Таблица 1 Ингредиенты внутреннего покровного сло , мас.%

- - Таблица 2 Ингредиенты внутреннего покровного сло , мас.%

Ингредиенты, мас.%. приведены в табл. 3

Таблица 4 Ингредиенты внутрэннего покровного сло , мас.%

Таблица 3

Таблица 5 Ингредиенты, мас.%, приведены в табл. 5

Таблица 6

Таблица 8