JPWO2019246508A5 - - Google Patents
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Description
本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に効率性のためのものであり、いかなる方法でも開示を制限することを意図したものではない。個々のセクションの内容は、全てのセクションに等しく適用され得る。
本発明の態様は以下を含む。
＜１＞
第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体タンパク質であって、
前記第１のポリペプチド鎖は、アミノ末端において第１のタンパク質の第１のサブユニットを含み、前記第１のタンパク質の第１のサブユニットは、第１の電荷分極コアドメインによって、カルボキシ末端における第２のタンパク質の第１のサブユニットに連結されており、
前記第２のポリペプチド鎖は、アミノ末端において前記第１のタンパク質の第２のサブユニットを含み、前記第１のタンパク質の第２のサブユニットは、第２の電荷分極コアドメインによって、カルボキシ末端における前記第２のタンパク質の第２のサブユニットに連結されており、
前記第１のポリペプチド鎖及び前記第２のポリペプチド鎖は、前記第１の電荷分極コアドメイン及び前記第２の電荷分極コアドメイン上の正に帯電したアミノ酸残基と負に帯電したアミノ酸残基との間の静電相互作用を介してヘテロ二量体を形成する、
前記ヘテロ二量体タンパク質。
＜２＞
前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から所望により選択されるポリペプチドリンカーを含む、＜１＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３＞
前記リンカーが合成リンカー、所望によりＰＥＧである、＜２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜４＞
前記リンカーが、ＩｇＧ１、所望によりヒトＩｇＧ１に由来する、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、＜２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜５＞
前記リンカーが、ＩｇＧ４、所望によりヒトＩｇＧ４に由来する、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、＜２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜６＞
前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、前記電荷分極コアドメインのアミノ末端及びカルボキシ末端に正に帯電したアミノ酸残基及び／又は負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドをさらに含む、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜７＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リシン（Ｌｙｓ）、及びアルギニン（Ａｒｇ）から選択される１又は複数のアミノ酸を含み得る、＜６＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜８＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、Ｙ ｎ Ｘ ｎ Ｙ ｎ Ｘ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｘはアルギニン、ヒスチジン、又はリシンなどの正に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号１）、ＹＹ ｎ ＸＸ ｎ ＹＹ ｎ ＸＸ ｎ ＹＹ ｎ （式中、Ｘはアルギニン、ヒスチジン、又はリシンなどの正に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号３）、及びＹ ｎ Ｘ ｎ ＣＹ ｎ Ｘ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｘはアルギニン、ヒスチジン、又はリシンなどの正に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号５）から選択される配列を含む、＜７＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜９＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、配列ＲＫＧＧＫＲ（配列番号１１）又はＧＳＧＳＲＫＧＧＫＲＧＳ（配列番号１２）を含む、＜８＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１０＞
前記負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、アスパラギン酸（Ａｓｐ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ）から選択される１又は複数のアミノ酸を含み得る、＜６＞記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１１＞
前記負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、Ｙ ｎ Ｚ ｎ Ｙ ｎ Ｚ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｚはアスパラギン酸又はグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号２）、ＹＹ ｎ ＺＺ ｎ ＹＹ ｎ ＺＺ ｎ ＹＹ ｎ （式中、Ｚはアスパラギン酸又はグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号４）、及びＹ ｎ Ｚ ｎ ＣＹ ｎ Ｚ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｚはアスパラギン酸又はグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号６）から選択される配列を含む、＜９＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１２＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、配列ＤＥＧＧＥＤ（配列番号１３）又はＧＳＧＳＤＥＧＧＥＤＧＳ（配列番号１４）を含む、＜８＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１３＞
前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、水素結合及び／又はファンデルワールス力の増大によってヘテロ二量体化を促進するための１又は複数のアミノ酸変化を含む、＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１４＞
前記１又は複数のアミノ酸変化が、ノブ・イン・ホール（knob-in-hole）モチーフを作成する、＜１３＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１５＞
前記ノブ・イン・ホールモチーフは、前記第１の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のチロシン（Ｙ）残基を１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基を１又は複数のチロシン（Ｙ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、＜１４＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１６＞
前記ノブ・イン・ホールモチーフは、前記第２の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のチロシン（Ｙ）残基を１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、及び／又は前記第１の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基を１又は複数のチロシン（Ｙ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、＜１４＞又は＜１５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１７＞
前記電荷分極コアドメインの一方又は両方は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（ＬＡＬＡ）、並びに所望によりＰ３２９Ｇから選択される１又は複数のエフェクター及び補体サイレンシング置換（effector and complement silencing substitution）を含む、＜１３＞～＜１６＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１８＞
前記電荷分極コアドメインの一方又は両方は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅから選択される１又は複数の半減期延長変異を含む、＜１３＞～＜１７＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１９＞
前記第１のタンパク質が表１から選択される、＜１＞～＜１８＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２０＞
前記第２のタンパク質が表１から選択される、＜１＞～＜１９＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２１＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、サイトカイン、増殖因子、及び／又はホルモンから選択される、＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２２＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、インターロイキンである、＜２１＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２３＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ１２αサブユニット及びＩＬ２７βサブユニットを含むＩＬ－３５である、＜２２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２４＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、サイトカインの受容体、増殖因子の受容体、及び／又はホルモンの受容体から選択される、＜１＞～＜２３＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２５＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、インターロイキンの受容体である、＜２４＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２６＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ６Ｒαサブユニット及びｇｐ１３０サブユニットを含むＩＬ６受容体である、＜２５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２７＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ２１ｒサブユニット及びＩＬ２ｒｇサブユニットを含むＩＬ２１受容体である、＜２５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２８＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＦＮｇＲサブユニット及びＩＦＮＧＲ２サブユニットを含むＩＬ２１受容体である、＜２５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２９＞
前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）免疫阻害シグナルを低減又は排除すること、及び（ｉｉ）免疫刺激シグナルを増加又は活性化することの両方が可能である、＜１＞～＜２８＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３０＞
前記ヘテロ二量体タンパク質が、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させることができる、＜１＞～＜２９＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３１＞
前記ヘテロ二量体タンパク質は、細胞傷害性Ｔ細胞の亜集団、エフェクターメモリーＴ細胞の亜集団、セントラルメモリーＴ細胞の亜集団、ＣＤ８ ＋ 幹細胞メモリーエフェクター細胞の亜集団、ＴＨ１エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ２エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ９エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞の亜集団、及び／又はＩＬ－２、ＩＬ－４、及び／又はＩＦＮ－γを分泌するエフェクターＴ細胞の亜集団を増加させることができる、及び／又は減少を防止することができる、＜１＞～＜３０＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３２＞
＜１＞～＜３１＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質を含む、医薬組成物。
＜３３＞
＜１＞～＜３２＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質の前記第１のポリペプチド鎖及び／又は前記第２のポリペプチド鎖をコードする核酸を含む、発現ベクター。
＜３４＞
前記発現ベクターが、哺乳動物発現ベクターである、＜３３＞に記載の発現ベクター。
＜３５＞
前記発現ベクターが、ＤＮＡ又はＲＮＡを含む、＜３４＞に記載の発現ベクター。
＜３６＞
＜３３＞～＜３５＞のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
＜３７＞
＜３２＞に記載の医薬組成物の有効量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
＜３８＞
＜３２＞に記載の医薬組成物の有効量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患又は自己免疫障害を治療する方法。
＜３９＞
＜３２＞に記載の医薬組成物の有効量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、患者の免疫応答を調節する方法。
＜４０＞
前記患者のＴ細胞が、免疫刺激シグナルを有する細胞外ドメインによって活性化されている、＜３７＞～＜３９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜４１＞
前記患者が腫瘍を有し、１又は複数の腫瘍細胞による、免疫阻害シグナルを有する細胞外ドメインにより活性化される免疫抑制シグナルの伝達が防止されている、＜３７＞～＜３９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜４２＞
前記自己免疫疾患又は前記自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糖尿病、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、多発性硬化症、サルコイドーシス、乾癬、グレーブス病、橋本病、乾癬、過敏反応（例えば、アレルギー、花粉症、喘息、及び急性浮腫を引き起こすＩ型過敏反応）、及び血管炎から選択される、＜３８＞に記載の方法。
本発明の態様は以下を含む。
＜１＞
第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体タンパク質であって、
前記第１のポリペプチド鎖は、アミノ末端において第１のタンパク質の第１のサブユニットを含み、前記第１のタンパク質の第１のサブユニットは、第１の電荷分極コアドメインによって、カルボキシ末端における第２のタンパク質の第１のサブユニットに連結されており、
前記第２のポリペプチド鎖は、アミノ末端において前記第１のタンパク質の第２のサブユニットを含み、前記第１のタンパク質の第２のサブユニットは、第２の電荷分極コアドメインによって、カルボキシ末端における前記第２のタンパク質の第２のサブユニットに連結されており、
前記第１のポリペプチド鎖及び前記第２のポリペプチド鎖は、前記第１の電荷分極コアドメイン及び前記第２の電荷分極コアドメイン上の正に帯電したアミノ酸残基と負に帯電したアミノ酸残基との間の静電相互作用を介してヘテロ二量体を形成する、
前記ヘテロ二量体タンパク質。
＜２＞
前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から所望により選択されるポリペプチドリンカーを含む、＜１＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３＞
前記リンカーが合成リンカー、所望によりＰＥＧである、＜２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜４＞
前記リンカーが、ＩｇＧ１、所望によりヒトＩｇＧ１に由来する、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、＜２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜５＞
前記リンカーが、ＩｇＧ４、所望によりヒトＩｇＧ４に由来する、ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメインを含む、＜２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜６＞
前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、前記電荷分極コアドメインのアミノ末端及びカルボキシ末端に正に帯電したアミノ酸残基及び／又は負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドをさらに含む、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜７＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リシン（Ｌｙｓ）、及びアルギニン（Ａｒｇ）から選択される１又は複数のアミノ酸を含み得る、＜６＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜８＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、Ｙ ｎ Ｘ ｎ Ｙ ｎ Ｘ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｘはアルギニン、ヒスチジン、又はリシンなどの正に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号１）、ＹＹ ｎ ＸＸ ｎ ＹＹ ｎ ＸＸ ｎ ＹＹ ｎ （式中、Ｘはアルギニン、ヒスチジン、又はリシンなどの正に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号３）、及びＹ ｎ Ｘ ｎ ＣＹ ｎ Ｘ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｘはアルギニン、ヒスチジン、又はリシンなどの正に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号５）から選択される配列を含む、＜７＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜９＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、配列ＲＫＧＧＫＲ（配列番号１１）又はＧＳＧＳＲＫＧＧＫＲＧＳ（配列番号１２）を含む、＜８＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１０＞
前記負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、アスパラギン酸（Ａｓｐ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ）から選択される１又は複数のアミノ酸を含み得る、＜６＞記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１１＞
前記負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、Ｙ ｎ Ｚ ｎ Ｙ ｎ Ｚ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｚはアスパラギン酸又はグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号２）、ＹＹ ｎ ＺＺ ｎ ＹＹ ｎ ＺＺ ｎ ＹＹ ｎ （式中、Ｚはアスパラギン酸又はグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号４）、及びＹ ｎ Ｚ ｎ ＣＹ ｎ Ｚ ｎ Ｙ ｎ （式中、Ｚはアスパラギン酸又はグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸であり、Ｙはセリン又はグリシンなどのスペーサーアミノ酸である）（配列番号６）から選択される配列を含む、＜９＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１２＞
前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、配列ＤＥＧＧＥＤ（配列番号１３）又はＧＳＧＳＤＥＧＧＥＤＧＳ（配列番号１４）を含む、＜８＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１３＞
前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、水素結合及び／又はファンデルワールス力の増大によってヘテロ二量体化を促進するための１又は複数のアミノ酸変化を含む、＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１４＞
前記１又は複数のアミノ酸変化が、ノブ・イン・ホール（knob-in-hole）モチーフを作成する、＜１３＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１５＞
前記ノブ・イン・ホールモチーフは、前記第１の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のチロシン（Ｙ）残基を１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基を１又は複数のチロシン（Ｙ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、＜１４＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１６＞
前記ノブ・イン・ホールモチーフは、前記第２の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のチロシン（Ｙ）残基を１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、及び／又は前記第１の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基を１又は複数のチロシン（Ｙ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、＜１４＞又は＜１５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１７＞
前記電荷分極コアドメインの一方又は両方は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（ＬＡＬＡ）、並びに所望によりＰ３２９Ｇから選択される１又は複数のエフェクター及び補体サイレンシング置換（effector and complement silencing substitution）を含む、＜１３＞～＜１６＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１８＞
前記電荷分極コアドメインの一方又は両方は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅから選択される１又は複数の半減期延長変異を含む、＜１３＞～＜１７＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜１９＞
前記第１のタンパク質が表１から選択される、＜１＞～＜１８＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２０＞
前記第２のタンパク質が表１から選択される、＜１＞～＜１９＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２１＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、サイトカイン、増殖因子、及び／又はホルモンから選択される、＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２２＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、インターロイキンである、＜２１＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２３＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ１２αサブユニット及びＩＬ２７βサブユニットを含むＩＬ－３５である、＜２２＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２４＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、サイトカインの受容体、増殖因子の受容体、及び／又はホルモンの受容体から選択される、＜１＞～＜２３＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２５＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、インターロイキンの受容体である、＜２４＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２６＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ６Ｒαサブユニット及びｇｐ１３０サブユニットを含むＩＬ６受容体である、＜２５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２７＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ２１ｒサブユニット及びＩＬ２ｒｇサブユニットを含むＩＬ２１受容体である、＜２５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２８＞
前記第１のタンパク質及び／又は前記第２のタンパク質が、ＩＦＮｇＲサブユニット及びＩＦＮＧＲ２サブユニットを含むＩＬ２１受容体である、＜２５＞に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜２９＞
前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）免疫阻害シグナルを低減又は排除すること、及び（ｉｉ）免疫刺激シグナルを増加又は活性化することの両方が可能である、＜１＞～＜２８＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３０＞
前記ヘテロ二量体タンパク質が、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させることができる、＜１＞～＜２９＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３１＞
前記ヘテロ二量体タンパク質は、細胞傷害性Ｔ細胞の亜集団、エフェクターメモリーＴ細胞の亜集団、セントラルメモリーＴ細胞の亜集団、ＣＤ８ ＋ 幹細胞メモリーエフェクター細胞の亜集団、ＴＨ１エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ２エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ９エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞の亜集団、及び／又はＩＬ－２、ＩＬ－４、及び／又はＩＦＮ－γを分泌するエフェクターＴ細胞の亜集団を増加させることができる、及び／又は減少を防止することができる、＜１＞～＜３０＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
＜３２＞
＜１＞～＜３１＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質を含む、医薬組成物。
＜３３＞
＜１＞～＜３２＞のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質の前記第１のポリペプチド鎖及び／又は前記第２のポリペプチド鎖をコードする核酸を含む、発現ベクター。
＜３４＞
前記発現ベクターが、哺乳動物発現ベクターである、＜３３＞に記載の発現ベクター。
＜３５＞
前記発現ベクターが、ＤＮＡ又はＲＮＡを含む、＜３４＞に記載の発現ベクター。
＜３６＞
＜３３＞～＜３５＞のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
＜３７＞
＜３２＞に記載の医薬組成物の有効量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
＜３８＞
＜３２＞に記載の医薬組成物の有効量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患又は自己免疫障害を治療する方法。
＜３９＞
＜３２＞に記載の医薬組成物の有効量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、患者の免疫応答を調節する方法。
＜４０＞
前記患者のＴ細胞が、免疫刺激シグナルを有する細胞外ドメインによって活性化されている、＜３７＞～＜３９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜４１＞
前記患者が腫瘍を有し、１又は複数の腫瘍細胞による、免疫阻害シグナルを有する細胞外ドメインにより活性化される免疫抑制シグナルの伝達が防止されている、＜３７＞～＜３９＞のいずれか一項に記載の方法。
＜４２＞
前記自己免疫疾患又は前記自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糖尿病、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、多発性硬化症、サルコイドーシス、乾癬、グレーブス病、橋本病、乾癬、過敏反応（例えば、アレルギー、花粉症、喘息、及び急性浮腫を引き起こすＩ型過敏反応）、及び血管炎から選択される、＜３８＞に記載の方法。
Claims (23)
- 第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体タンパク質であって、
前記第１のポリペプチド鎖は、アミノ末端において第１のタンパク質の第１のサブユニットを含み、前記第１のタンパク質の第１のサブユニットは、第１の電荷分極コアドメインによって、カルボキシ末端における第２のタンパク質の第１のサブユニットに連結されており、
前記第２のポリペプチド鎖は、アミノ末端において前記第１のタンパク質の第２のサブユニットを含み、前記第１のタンパク質の第２のサブユニットは、第２の電荷分極コアドメインによって、カルボキシ末端における前記第２のタンパク質の第２のサブユニットに連結されており、
前記第１のポリペプチド鎖及び前記第２のポリペプチド鎖は、前記第１の電荷分極コアドメイン及び前記第２の電荷分極コアドメイン上の正に帯電したアミノ酸残基と負に帯電したアミノ酸残基との間の静電相互作用を介してヘテロ二量体を形成し、
前記第１のタンパク質及び前記第２のタンパク質、又は前記第２のタンパク質及び前記第１のタンパク質は、それぞれ、（ｉ）ＩＬ－３５及びＩＬ－６Ｒ、（ｉｉ）ＩＬ－２１Ｒ及びＩＬ－３５、又は（ｉｉｉ）ＩＦＮγＲ及びＩＬ－３５である、
前記ヘテロ二量体タンパク質。 - 前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、可動性アミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドリンカーを含む、請求項１に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記リンカーが合成リンカーであり、前記合成リンカーがＰＥＧである、請求項２に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記リンカーが、
ＩｇＧ１に由来するヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメイン、又は
ＩｇＧ４に由来するヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ Ｆｃドメイン、
を含む、請求項２に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - 前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、前記電荷分極コアドメインのアミノ末端及びカルボキシ末端に正に帯電したアミノ酸残基及び／又は負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドをさらに含む、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リシン（Ｌｙｓ）、及びアルギニン（Ａｒｇ）から選択される１又は複数のアミノ酸を含む、請求項５に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、配列ＲＫＧＧＫＲ（配列番号１１）又はＧＳＧＳＲＫＧＧＫＲＧＳ（配列番号１２）を含む、請求項６に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記負に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、アスパラギン酸（Ａｓｐ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ）から選択される１又は複数のアミノ酸を含む、請求項５～７のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記正に帯電したアミノ酸残基を含むペプチドが、配列ＤＥＧＧＥＤ（配列番号１３）又はＧＳＧＳＤＥＧＧＥＤＧＳ（配列番号１４）を含む、請求項８に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記第１の電荷分極コアドメイン及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインが、水素結合及び／又はファンデルワールス力の増大によってヘテロ二量体化を促進するための１又は複数のアミノ酸変化を含む、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記１又は複数のアミノ酸変化が、ノブ・イン・ホール（knob-in-hole）モチーフを作成し、
前記ノブ・イン・ホールモチーフは、前記第１の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のチロシン（Ｙ）残基を１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、及び／又は前記第２の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基を１又は複数のチロシン（Ｙ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、及び／又は
前記ノブ・イン・ホールモチーフは、前記第２の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のチロシン（Ｙ）残基を１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、及び／又は前記第１の電荷分極コアドメインにおいて１又は複数のスレオニン（Ｔ）残基を１又は複数のチロシン（Ｙ）残基で置換する１又は複数のアミノ酸変化によって形成される、
請求項１０に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - 前記電荷分極コアドメインの一方又は両方は、
Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（ＬＡＬＡ）、及びＰ３２９Ｇから選択される１又は複数のエフェクター及び補体サイレンシング置換（effector and complement silencing substitution）、及び／又は
Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅから選択される１又は複数の半減期延長変異
を含む、請求項１０又は請求項１１に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - 前記第１のタンパク質又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ１２αサブユニット及びＩＬ２７βサブユニットを含むＩＬ－３５である、及び／又は
前記第１のタンパク質又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ６Ｒαサブユニット及びｇｐ１３０サブユニットを含むＩＬ６Ｒである、及び／又は
前記第１のタンパク質又は前記第２のタンパク質が、ＩＬ２１ｒサブユニット及びＩＬ２ｒｇサブユニットを含むＩＬ２１Ｒである、及び／又は
前記第１のタンパク質又は前記第２のタンパク質が、ＩＦＮｇＲサブユニット及びＩＦＮＧＲ２サブユニットを含むＩＦＮγＲである、
請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - 前記第１のタンパク質及び前記第２のタンパク質の一方がＩＬ－６Ｒであって、ＩＬ６ＲＡサブユニット及びｇｐ１３０サブユニットを含み、他方のタンパク質がＩＬ－３５であってＩＬ１２αサブユニット及びＩＬ２７βサブユニットを含む、請求項１に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 前記ヘテロ二量体タンパク質が、（ｉ）免疫阻害シグナルを低減又は排除すること、及び（ｉｉ）免疫刺激シグナルを増加又は活性化することの両方が可能であり、及び／又は
前記ヘテロ二量体タンパク質が、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させることができる、及び／又は
前記ヘテロ二量体タンパク質は、細胞傷害性Ｔ細胞の亜集団、エフェクターメモリーＴ細胞の亜集団、セントラルメモリーＴ細胞の亜集団、ＣＤ８ ＋ 幹細胞メモリーエフェクター細胞の亜集団、ＴＨ１エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ２エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ９エフェクターＴ細胞の亜集団、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞の亜集団、及び／又はＩＬ－２、ＩＬ－４、及び／又はＩＦＮ－γを分泌するエフェクターＴ細胞の亜集団を増加させることができる、及び／又は減少を防止することができる、請求項１～請求項１４のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - 請求項１～請求項１５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質の前記第１のポリペプチド鎖及び／又は前記第２のポリペプチド鎖をコードする核酸。
- 請求項１６に記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 前記発現ベクターが、ＤＮＡ又はＲＮＡを含む、及び／又は哺乳動物発現ベクターである、請求項１７に記載の発現ベクター。
- 請求項１７又は請求項１８に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項１～請求項１５のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質を含む、医薬組成物。
- 対象における、がん、自己免疫疾患、若しくは自己免疫障害の治療、又は免疫応答の調節に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
- 前記対象のＴ細胞が、免疫刺激シグナルを有する細胞外ドメインによって活性化される、及び／又は
前記対象が腫瘍を有し、１又は複数の腫瘍細胞による、免疫阻害シグナルを有する細胞外ドメインにより活性化される免疫抑制シグナルの伝達が防止される、
請求項２１に記載の医薬組成物。 - 前記自己免疫疾患又は前記自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糖尿病、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、多発性硬化症、サルコイドーシス、乾癬、グレーブス病、橋本病、乾癬、過敏反応（例えば、アレルギー、花粉症、喘息、及び急性浮腫を引き起こすＩ型過敏反応）、及び血管炎から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
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