JPS624227A - キノン誘導体を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、キノン誘導体を有効成分とする医薬に関する
。更に詳しく述べれば。

一般式 は同一または相異なる水酸基、メトキシ基または水素原
子を意味する）で示される基を意味する。

ｎは１〜５の整数を意味する〕 で表わされるキノン誘導体およびその薬理的に許容でき
る塩を有効成分とする医薬に関する。

ユビデカレノン（別名Ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ｑｌｏ、　Ｕ
ｂｉｑｕｉｎｏ−ｎｏｌｏ）は、１９５７年、クレーン
らによって牛の心筋ミトコンドリアから結晶状に分離さ
れた物質であり、生体内に広く分布し、特に細胞内のミ
トコンドリアに多（存在し、エネルギー産生系であるミ
トコンドリアの電子伝達系の重要な構成成分である。

本発明は、これらユビデカレノンの誘導体について、長
年鋭意研究をおこなってきたが、ｆ７デカレノンの構造
において、ポリプレニル鎖の末端にカルボキシル基を有
する化合物群が、優れた生理活性を有することを見い出
し１本発明を完成した。

すなわち２本発明化合物は 一般式（Ｉ） は同一または相異なる水酸基、メトキシ基または水素原
子を意味する）で示される基を意味する。

ｎは１〜５の整数を意味する） で表わされるポリプレニル鎖の太幅にカルボキシル基を
有するキノン化合物である。

本発明化合物は、著しく優れたホスホリパーゼ阻害作用
、抗血小板作用を有してあり、これらの作用に基づく治
療剤１例えば抗血小板剤、抗血栓剤、各種心疾患治療剤
として有用である。具体的には、ＴＩＡ（一過性脳虚血
発作）、脳梗塞（血栓、塞栓）、脳動脈硬化症などの脳
血管障害、肺塞栓症をはじめとする各種塞栓症、血管手
術および血液体外循環に伴う術後の血栓と塞栓ならびに
血流障害、　Ｂｕｅｒｇｅｒ病、閉塞性動脈硬化症、Ｓ
ＬＥ等の膠原病あるいは白ろう病など四肢動脈の閉塞あ
るいは狭窄に基づく末梢血流障害、浮腫、肺うっ血、肝
腫張などを伴ううっ血性心不全の改善。

狭心症、心筋梗塞などの心疾患、すい炎及びＤＩＣ（播
種住血管内凝固症候群）、糖尿病による眼底血管病変な
どの血管障害の治療・予防、更にはこれらの疾患の再発
防止や予後の改善などをあげることができる。

更に本発明化合物は、各種リウマチ性疾患などの炎症性
疾患の治療・予防にも有効である。

本発明の化合物は９種々の方法で製造されつるが１代表
的な方法の一つを述べれば次のとおりである。

（式中ＸおよびＹは同一または相異なる水酸基。

メトキシ基または水素原子を意味する）で示される基の
場合。

（式中ｎは１〜５の整数を意味し、Ｒは水素原子または
低級アルキル基を意味する） すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ｉｌｌ）を例えば
シリカアルミナあるいはシリカゲル−塩化亜鉛等の触媒
を用いて縮合反応せしめ、目的物質の一つである（Ｉ′
）を得る。なお９式（■）においてＲが低級アルキル基
の場合は、苛性カリ、苛性ソーダなどで加水分解してカ
ルボン酸とし、　　（Ｉ’）とする。

製造方法２ で示される基の場合 （Ｉ′） （式中、　Ｘ、　Ｙ、およびｎは前記の意味を有する） すなわち、化合物（■′）を９例えば酸化第二鉄。

酸化鉛等の酸化剤で処理することにより目的物質の一つ
である化合物（■′）表わされるベンゾキノン体とする
ことができる。

次に本発明化合物の効果を詳述するために実験例を掲げ
る。

実験例１ ホスホリパーゼＡ、阻害作用 （１）実験方法 シミリスティール・レシチンを基質とし、ホスホリパー
ゼＡ、により遊離するミリスティン酸を高速液体クロマ
トにより定量することによって。

上記の酵素の活性を定量する前に、下記に示す被験化合
物を下記の表１に示す濃度に添加し、その作用を検討し
た。

なお、比較例としてＣｏＱ、。を用いた。

化合物Ａ： 化合物Ｂ： 化合物Ｃ： ｎ 化合物Ｄ＝ 結果を表１に示す。なお表１の数値は、生理食塩水を１
００とした場合の被験化合物の数値を示し。

ホスホリパーゼＡ、阻害作用を示す。

表１ 上記の表１より本発明化合物は、　ＣｏＱ、ｏと比較し
て著しいホスホリパーゼＡ、阻害作用を有していること
が明白である。

実験例２ ヒト血小板における抗血小板作用 本発明化合物について、ヒト血小板凝集抑制作用をｉｎ
　ｖｉｔｒｏで検討した。血小板凝集は、ＰＡＦ（ｐｌ
ａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ−
・・・−１−アルキル−２−アセチル−３ｎ−グリセロ
−３−ホスホコリン）。

コラーゲン、およびＡＤＰをインデューサーとして用い
て下記の如き方法で実験をおこなった。

（１）血小板浮遊血漿（ＰＲＰ−・・−ｐｌａｔｅｌｅ
ｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ）の調製 健康成人男子の上腕静脈から３．８％クエン酸ソーダ溶
液１容に対し、血液９容の割合で採血した。

血液は、１００）１８分間遠心し、上清に分離されるＰ
ＲＰを分取した。

（２）血小板凝集の測定 上記の方法で調整したＰ　ＲＰ　Ｏ，２ｊｕｔに各種濃
度の検体溶液２５　ｐｌを添加し、３７℃、３分間１ｎ
ｃｕｂａｔｅし、これに上述のインデューサー溶液２５
μｌを添加し、凝集を惹起した。インデューサーとして
は。

ＰＡＦ　１１００ｎ／ｍｔ、　　：）ラーゲン１ｐｇ／
ｍｌ、　ＡＤＰ　５１ｔＭを最終濃度で添加した。血小
板凝集は、二元バイオサイエンス社製のａｇｇｒｏｇｏ
ｍｅｔｅｒを用いＭｕｓｔａｒｄらの方法［Ｍｕｓｔａ
ｒｄ、　Ｊ、Ｆ、、　Ｈｅｇａｌｄｔ、　Ｂ、　、　Ｒ
ｏｗｓｅｕＨ−Ｃ，、ＭａｃＭｉｕａｎ、　Ｒ，Ｃ，Ｊ
、　Ｌａｂ、　ｃｌｉｎ、　Ｍｅｄ、　６４　、５４８
−５５９　（１９６４）　：］にしたがって測定した。

検体化合物の抑制効果はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ　）
添加層の凝集能をコントロールとして、それに対する抑
制率で判定した。

（３）被験化合物は以下のとおりである。

化合物Ａ−Ｄについては、実験例１に示したとおりであ
る。

化合物Ｅ： 化合物Ｆ： （４）結果を表２に示す。

表２の数値はそれぞれ抑制率（％）を示す。

表２から２本発明化合物は＋　ＣｏＱ、。と比較して優
れた抗血小板作用を有することが明らかである。

表２（その１） 次に本発明化合物の毒性について述べる。

毒性実験 本発明化合物Ａ−Ｊにつ酋、　ｄｄＹマウス♂（体重的
２５〜３０ｇ）を用いて急性毒性実験をおこなったとこ
ろ、経口投与ではいずれもＬＤ、。は５００　ｍ９　／
’ｓｓ以上であった。また、上記マウス（１０匹）尾静
脈から本発明化合物Ａ−Ｊを注入した場合、１０１１ｇ
７ｋｇ３０Ｑ／ｌ？、　１００ｘｙ／ｋｙいずれの用量
番ζおいても生存率は、いずれも１０／１０で１００％
であった（したがってＬＤＳｏは１１００ＪＩ／１ｗ以
上である）。

本発明化合物をホスホリパーゼ阻害作用に基づく医薬、
抗血小板作用１ζ基づく医薬２例えば具体的には、各種
の抗血小板剤、抗血栓剤、心疾患治療剤、リウマチ性疾
患などの炎症性疾患の治療・予防剤として用いる場合は
、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内
、坐薬等）により投与される。投与量は疾患の相違、症
状、患者の年令など１こより異なるが通常成人１日あた
り約ｔｏｏｔ　〜１，０ＯＯＱ、好ましくは約５０　ｓ
ｔｙ　〜５００　Ｉ１１？である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、坐薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は生薬に賦形
剤、更に必要番こ応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤９着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形薬としては９例えば乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、＝ｔｅ
９ビニールエーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。

ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、　寒天、ゼ
ラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペク
チン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬
化植物油等が９着色剤としては医薬品に添加することが
許可されているものが、矯味矯臭剤としては。

ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、主薬薯こ必要によりｐＨ調
整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤とする。

次に本発明の代表的な製剤例を掲げる。

製剤例１　　錠　剤 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５．９トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　１０Ｉ精製白糖　　　　
　　　　　　　　　２０．ｔ９カルボキシメチルセルロ
ーズカルシウム　　　　１０Ｆ！微結晶セルローズ　　
　　　　　　　４０．９ポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　５１１タ　　ル　　り　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０Ｉｉ全　　　　　
量　　　　　　　　　１００１１化合物Ａをアセトンに
溶解し２次いでこれを微結晶セルローズに吸着させた後
、乾燥した。これにトウモロコシデンプン、精製白糖、
カルボキシメチルセルローズカルシウムを混合し９次い
でポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて
常法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加
えて混合した後、１錠１００叩の錠剤に打錠した。

化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　５ＪＦ微結晶
セルローズ　　　　　　　　　８０ｇトウモロコシデン
プン　　　　　　　２０／乳　　糖　　　　　　　　　
　　　　　　　２２ｇ全　　　量　　　　　　　　　　
　１３０Ｉ上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチ
ン硬カプセル１ζ充填した。

製剤例３　　散　　剤 化合物０　　　　　　　　　　　　５０ｇ微結晶セルロ
ーズ　　　　　　　　４００ｇトウモロコシデンプン　
　　　　　５５０ｇ全　　　量　　　　　　　　　　１
，０００．Ｐ化合物Ｃをアセトンに溶解し９次いでこれ
を微結晶セルローズに吸着させた後、乾燥した。これを
トウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤・とじ
た。

製剤例４　　注射剤 化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　　Ｉｏ、９Ｎｉｋ
ｋｏｌ　ＨＣＯ−６０３７Ｅｌ ゴマ油　　　　　　　　　　　　　　　　２Ｉ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　　９！Ｉプロピレングリ
コール　　　　　　　４０，９リン酸緩衝液（０，ＩＭ
、　ｐＨ６，０）　　　　ｌ　Ｑ　Ｑ　ｍｌ蒸留水　　
　全　　量　　　　　１，０００屑ｌ化合物り、　Ｎ１
ｋｋｏｌ　ＨＣＯ−６０，ゴマ油および半量のプロピレ
ングリコールを混合して約８０℃で加温溶解し、これに
リン酸緩衝液および塩化ナトリウムとプロピレングリコ
ールを予め溶解した蒸留水を約８０℃に加温して加え、
全ｆｉｌ、０ＯＯＩＲ／の水溶液とした。この水溶液を
ｌ　ｔｎｌのアンプルに分注して溶閉した後、加熱滅菌
した。

なお、参考のために９本発明化合物の製造例を次に示す
。

製造例１ ２、３．４−トリメトキシ−５−メチルフェノール５Ｉ
をベンゼン１Ｑｔｎｌに溶解し、シリカアルミナ１゜Ｉ
を加える。この溶液に８−ヒドロキシ−２，６−シメチ
ルー２．６−オクタジエンＩｔ１．８＃をベンゼン４ｍ
ｌに溶解して加えた。この溶液を４０〜５０℃に加温し
、２時間反応させた。反応混合物を濾過し。

濾過物をエチルエーテルで洗浄し、Ｐ液を水洗後。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルクロマト１こより精製（溶出溶媒エーテル−ｎ−
へキサン混液）シ、無色油状物質の標題化合物１．３ｇ
を得た。

製造例２ ２、３．４−　）ジメトキシ−５−メチルフェノール５
ｇをベンゼン１Ｑｒｎｌに溶解し、シリカゲル（ワコー
ゲルＣ−２００）　６　ｇおよび塩化亜鉛３ｇを加える
。

この溶液に、２−ヒドロキシ−２，６，１０−）ジメチ
ル−２，６，１０−）’　デカトリエン酸エチルエステ
ル２．４１をベンゼン５ＩＲ／Ｊこ溶解して加えた。室
温にて３０分反応させた後９反応混合物を濾過し、濾過
物をエチルエーテルで洗浄し、Ｐ液を水で洗浄視無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をエタノール
５０ＩＩＬｌに溶解し、苛性カリ３！ｉを加え。

３０分還流した後、溶液を希塩酸水中にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水洗乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）、濃縮後、シリカゲルクロマトにて精製しく溶出溶
媒：酢酸エチル−ベンゼン混液）無色油状物質の標題の
目的物質１．’ｌを得た。

製造例３ ２、３．４−　）ジメトキシ−５−メチルフェノール５
ｇをベンゼン１Ｑｉｊに溶解し、シリカゲル（ワフーゲ
ルＣ−２００）　６．９および塩化亜鉛３Ｉを加える。

この離液に１６−ヒドロキシ−２，６，１０，１４−テ
トラメチル−２，６，１０，１４−へキサデカテトラエ
ン酸３Ｉをベンゼン５ｍｌに溶解して加えた。室温にて
３０分反応させた後９反応混合物を濾過し、濾過物をエ
チルエーテルで洗い、Ｐ液を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマト
（溶出溶媒：エーテル−ｎ−ヘキサン溶液）にて精製し
、無色油状物質の標題化合物２．１１を得た。

製造例４ 王 ２、３．４−　）ジメトキシ−５−メチルフェノール５
Ｉと、２０−ヒドロキシ−２，６，１０，１４，１８−
ペンタメチル−２，６，１０，１４，１８−エイコサペ
ンタエン酸３．２１を出発物質として、製造例１と同様
の方法で無色油状の標題化合物２．８Ｉを得た。

製造例５ フェノール ２、３．４−　）ジメトキシ−５−メチルフェノール５
１と、２４−ヒドロキシ−２，６，１０，１４，１８，
２２７ヘキサメチルー２．６．１０．１４．１８．２２
−テトラコサへキサエン酸３．５ｇを出発物質として製
造例１と同様の方法で無色油状の標題化合物２．５１を
得た。

製造例６ 実施例１によって得られた６−（７−カルボキシ−３−
メチル−２，６−オクタジェニル）　−２，３゜４−ト
リメトキシ−５−メチルフェノール２ｇを酢酸エチル２
０　ｍｌに溶解し、塩化第二鉄・６水和物５Ｉを加え、
室温にて３０分撹拌する。エーテル１００　ｍｌを加え
、水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム）濃縮する。濃縮
物をシリカゲルクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル−ベン
ゼン混液）により精製し。

橙色油状の標題化合物１．８ｇを得た。

製造例７ 一メチルー１．４−ベンゾキノン 実施例２によって得られた６　−（１１−カルボキシ−
３，７−シメチルー２．６．１０−ドデカトリエニル）
　−２，３，４−）ジメトキシ−５−メチルフェノール
１．５１を出発物質として、製造例６と同様の方法で、
橙色油状の標題化合物１．４１を得た。

製造例８ 製造例３によって得られた６−（１５−カルボキシ−３
，７，１１−）ジメチル−２，６，１０，１４−へキサ
デカテトラエニル）　−２，３，４−）ジメトキシ−５
−メチルフェノール２Ｉを出発物質として製造例６と同
様の方法で、橙色油状の標題化合物１．７Ｉを得た。

製造例９ ６−（１９−カルボキシ−３，７，１１，１５−テトラ
メチル−２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエ
ニル）−２．３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン 製造例４によって得られた６　−（１９−カルボキシ−
３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１
４，１８−エイコサペンタエニル）−２，３，４−）ジ
メトキシ−５−メチルフェノール２．５ｆＩを出発物質
として製造例６と同様な方法で、橙色の標題化合物２．
２１を得た。

製造例１０ 製造例５によって得られた６　−（２３−カルボキシ−
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１
０，１４゜１８．２２−テトラコサへキサエニル）−２
，３，４−）ジメトキシ−５−メチルフェノール１．３
１を出発物質として、製造例６と同様な方法で橙色の標
題化合物１．１ｇを得た。

次に製造例１〜５４とよって得られた本発明化合物の物
性を表３に、製造例６〜１ｏによって得られた本発明化
合物の物性を表４に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
   される基または式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中ＸおよびＹは同一または相異なる水酸基、メトキシ
   基または水素原子を意味する）で示される基を意味する
   。ｎは１〜５の整数を意味する〕 で表わされるキノン誘導体およびその薬理的に許容でき
   る塩を有効成分とするホスホリパーゼ阻害作用に基づく
   医薬。 ２　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
   される基または式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中ＸおよびＹは同一または相異なる水酸基、メトキシ
   基または水素原子を意味する）で示される基を意味する
   。ｎは１〜５の整数を意味する〕 で表わされるキノン誘導体およびその薬理的に許容でき
   る塩を有効成分とする抗血小板作用に基づく医薬。 ３　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
   される基または式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中ＸおよびＹは同一または相異なる水酸基、メトキシ
   基または水素原子を意味する）で示される基を意味する
   。 ｎは１〜５の整数を意味する〕 で表わされるキノン誘導体およびその薬理的に許容でき
   る塩を有効成分とする心疾患治療・予防剤