JPH06329669A - 置換モノ−およびビピリジルメチルピリドン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるモノ−およびビピリ
ジルメチルピリドン類ならびにそれらの塩類、その製造
方法、そして当該化合物またはその塩を含んでいる薬
剤。 〔式中、Ａ，Ｄ，Ｇ，Ｌ，ＭおよびＴは、ＣＨまたはＮ
を表し、且つこれらの中の少くとも一つは必ずＮであ
り、しかも各環においてはＮは多くても一つのみであ
る。ＲはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアル
キルを；Ｒ^２，Ｒ^３およびＲ^４はＨ，−ＯＨ、ハロゲ
ン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ等を；
Ｒ^５，Ｒ^６およびＲ^８はＨ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ
_３，Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル等を；Ｒ^７は−ＣＯＲ^１４，１
Ｈ−テトラゾール−５−イル等を；Ｒ^１４は−ＯＨまた
はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシを；表す〕 【効果】 動脈高血圧症、アテローム性動脈硬化症の治
療に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換されているモノ−およびビ
ピリジルメチルピリドン類、それらの製造方法、並びに
特に高血圧症および抗アテローム性動脈硬化症剤として
の薬剤におけるそれらの使用に関する。

【０００２】蛋白分解酵素であるレニンは、インビボ
で、アンギオテンシノゲンからデカペプチドであるアン
ギオテンシンＩを分裂させ、そしてこのアンギオテンシ
ンＩが今度は肺、腎臓または他の組織の中で分解して、
高血圧性を示すオクタペプチドであるアンギオテンシン
ＩＩが生じることは知られている。アンギオテンシンＩ
Ｉが示す種々の影響、例えば血管収縮、腎臓におけるＮ
ａ⁺保持、副腎におけるアルドステロン放出、並びに交
感神経系の緊張上昇などが、血圧を上昇させる意味で相
乗的に作用する。

【０００３】更に、アンギオテンシンＩＩは、例えば心
筋細胞および平滑筋細胞の如き細胞の増殖および複製を
促進する特性を示し、これらは、種々の病気状態（例え
ば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および心不全）
を伴って増大した度合にまで成長し増殖する。

【０００４】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に
おける関与で起こり得る使用は、レニン活性の阻害に加
えて、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の活性阻害
およびアンギオテンシンＩＩレセプタのブロックであ
る。

【０００５】アリールヘテロアリールアルキルで置換さ
れているトリアゾール類およびイミダゾール類は、出版
物であるヨーロッパ特許第５０８ ４４５号、ヨーロッ
パ特許第５０３ ３９３号、ヨーロッパ特許第５０４ ８
８８号および米国特許第５１２８ ３２７号から、Ａ Ｉ
Ｉ拮抗薬として知られている。

【０００６】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化９】

【０００８】［式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、
同一もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表
すが、但しここで、これらの基の少なくとも１つが窒素
原子を表すが各環の中でこれらの基の多くとも１つのみ
が窒素原子を表し、Ｒ¹は、３から６個の炭素原子を有
するシクロアルキルでか、ヒドロキシルでか、或は各場
合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
コキシまたはアルキルチオで任意に置換されていてもよ
い、１０個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表すか、或は３から６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルを表し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、同一もし
くは異なり、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホ
ルミルまたはハロゲンを表すか、或は任意に同一もしく
は異なる様式でヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、カル
ボキシル、直鎖もしくは分枝アルコキシ、各場合共６個
以下の炭素原子を有するアシルまたはアルコキシカルボ
ニルでか、或は３から６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、ベンジル、フェニル、フェノキシまたはベンゾ
イルでか、或はＳ、ＮおよびＯを含む群からのヘテロ原
子を３個以下有する５から７員の飽和もしくは不飽和複
素環式基で３回以下置換されていてもよい、各場合共８
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチ
オを表すが、ここで、これらの環状基は、今度は、同一
もしくは異なる様式でトリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
またはヒドロキシルメチルでか、或は各場合共６個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはア
ルコキシで２回以下置換されていてもよく、或は各場合
共８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル
またはアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシルを表す
か、或は任意にシアノ、ハロゲン、カルボキシル、フェ
ノキシカルボニル、ヒドロキシル、または各場合共６個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシま
たはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいトリ
フェニルメチルもしくは６個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルで、置換されていてもよいテト
ラゾリルを表すか、或は Ｒ¹³（ここで、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は３から８個の炭素原
子を有するシクロアルキルを表すか、或は任意にフェニ
ルで置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁹およびＲ
¹⁰は、窒素原子と一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯを含む
群からのヘテロ原子を更に２個以下有する５から６員の
飽和複素環式基を形成しており、Ｒ¹³は、６個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルまたはベンゾイ
ルを表す）で表される基を表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁸は、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはアミ
ドを表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルを表し、Ｒ⁷は、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−
ＣＯ−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹⁸または−ＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹⁹Ｒ²⁰（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシルを表すか、或
は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコ
キシを表し、Ｒ¹⁵は、ヒドロキシルまたはトリフルオロ
メチルを表すか、或は各場合共６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアルキルを表す
か、或は任意に同一もしくは異なる様式でハロゲン、ト
リフルオロメチルまたは４個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルで２回以下置換されていてもよ
いフェニルまたはベンジルを表し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、
同一もしくは異なり、上述したＲ¹¹およびＲ¹²の意味を
有しているか、或はＲ¹⁶が水素を表し、そしてＲ¹⁷が基
−ＳＯ₂Ｒ¹⁵を表し、ここで、Ｒ¹⁵は、上述した意味を
有しており、Ｒ¹⁸は、上述したＲ¹⁵の意味を有してお
り、そしてそれと同じか或は異なっており、Ｒ¹⁹および
Ｒ²⁰は、上述したＲ⁹およびＲ¹⁰の意味を有しており、
そしてそれらと同じか或は異なっており、或はＲ¹⁹は、
水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルを表し、そしてＲ²⁰は、上述したＲ
¹⁵の意味を有しており、そしてそれと同じか或は異なっ
ている）で表される基を表すか、或はＲ⁷は、式

【０００９】

【化１０】

【００１０】（ここで、Ｒ²¹は、水素を表すか、或は６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任
意に置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はトリフェニル
メチル基を表す）で表される基を表す］で表される置換
されているモノ−およびビピリジルメチルピリドン類お
よびそれらの塩類に関する。

【００１１】本発明に従う置換されているモノ−および
ビピリジルメチルピリドン類は、それらの塩類の形態で
も存在し得る。一般に、有機もしくは無機塩基もしくは
酸類との塩類がここでは挙げられ得る。

【００１２】本発明に関連して、生理学的に許容される
塩類が好適である。本発明に従う化合物の生理学的に許
容される塩類は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸
またはスルホン酸との塩類であってもよい。特に好適な
塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸または安息香酸との塩類である。

【００１３】生理学的許容塩類はまた、遊離カルボキシ
ル基またはテトラゾリル基を有する本発明に従う化合物
の金属塩もしくはアンモニウム塩であってもよい。特に
好適な塩類は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシ
ウムまたはカルシウム塩類、そしてアンモニアまたは有
機アミン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエ
チルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アル
ギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニル
エチルアミンなどから誘導されるアンモニウム塩類であ
る。

【００１４】本発明に従う化合物は、互いの鏡像（エナ
ンチオマー類）であるか或はそうでない（ジアステレオ
マー類）立体異性体形態で存在し得る。本発明は、これ
らのエナンチオマー類もしくはジアステレオマー類およ
びそれらの個々の混合物両方に関する。これらのジアス
テレオマー類と同様、公知様式で、ラセミ形態を立体異
性体的に均一な成分に分離することも可能である。

【００１５】複素環式基は一般に５員から７員、好適に
は５員から６員の飽和もしくは不飽和環を表し、そして
この環は、ヘテロ原子として酸素、硫黄および／または
窒素原子を２個以下含んでいてもよい。１個の酸素、硫
黄および／または２個以下の窒素原子を有する５員およ
び６員環が好適である。好適なものとして挙げられ得る
環は、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾ
リル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニルまたはテトラゾリルである。

【００１６】ヘテロ原子として更に２個以下の酸素、硫
黄および／または窒素原子を含んでいてもよい５員から
６員の飽和複素環式基は、一般にアゼチジニル、ピペリ
ジル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジルを
表す。モルホリニルが好適である。

【００１７】一般式（Ｉ）で表される好適な化合物は、
Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同一もしくは異なり、
ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表すが、但しここで、こ
れらの基の少なくとも１つが窒素原子を表すが各環の中
でこれらの基の多くとも１つのみが窒素原子を表し、Ｒ
¹が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはヒドロキシルでか、或は各場合共４個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアル
キルチオで任意に置換されていてもよい、各場合共８個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
すか、或はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルを表し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、同一もしく
は異なり、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホル
ミル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すか、或は
任意にヒドロキシル、シアノ、フッ素、塩素、臭素、カ
ルボキシル、直鎖もしくは分枝アルコキシ、各場合共４
個以下の炭素原子を有するアシルまたはアルコキシカル
ボニルでか、或はベンジル、フェニル、フェノキシ、ベ
ンゾイルまたはチエニルで置換されていてもよい、各場
合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアル
キルチオを表すが、ここで、これらの環状基は、今度
は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシメチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素でか、或は
各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよく、或
は各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アシルまたはアルコキシカルボニル、フェノキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシル
を表すか、或は任意にシアノ、フッ素、塩素、臭素、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、或は各場合共４個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアル
コキシカルボニルで置換されていてもよいトリフェニル
メチルでか、或は５個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルで、置換されていてもよいテトラゾリ
ルを表すか、或は Ｒ¹³（ここで、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一も
しくは異なり、水素、シクロプロピル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルを表すか、或は任意にフェニルで
置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁹およびＲ
¹⁰は、窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し
ており、Ｒ¹³は、６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アシルまたはベンゾイルを表す）で表される基
を表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が、同一もしくは異なり、
水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシルを表すか、或は各場合共４個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシ
を表し、Ｒ⁷が、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−ＣＯ
−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹⁸または−ＳＯ₂ＮＲ¹⁹
Ｒ²⁰（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシルを表すか、或は４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
を表し、Ｒ¹⁵は、４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表すか、ベンジル、トリフルオロメ
チルまたはｐ−トリルを表し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、同一
もしくは異なり、上述したＲ¹¹およびＲ¹²の意味を有し
ているか、或はＲ¹⁶が水素を表し、そしてＲ¹⁷が基−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹⁵を表し、ここで、Ｒ¹⁵は、上述した意味を有し
ており、Ｒ¹⁸は、上述したＲ¹⁵の意味を有しており、そ
してそれと同じか或は異なっており、Ｒ¹⁹およびＲ
²⁰は、上述したＲ⁹およびＲ¹⁰の意味を有しており、そ
してそれらと同じか或は異なっており、或はＲ¹⁹は、水
素またはメチルを表し、Ｒ²⁰は、上述したＲ¹⁵の意味を
有しており、そしてそれと同じか或は異なっている）で
表される基を表すか、或はＲ⁷が、式

【００１８】

【化１１】

【００１９】（ここで、Ｒ²¹は、水素を表すか、或は４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任
意に置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はトリフェニル
メチル基を表す）で表される基を表す、化合物およびそ
れらの塩類である。

【００２０】一般式（Ｉ）で表される特に好適な化合物
は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同一もしくは異な
り、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表すが、但しここ
で、これらの基の少なくとも１つが窒素原子を表すが各
環の中でこれらの基の多くとも１つのみが窒素原子を表
し、Ｒ¹が、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表すか、或はシクロプロピル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ
⁴が、同一もしくは異なり、水素、ヒドロキシル、シア
ノ、ホルミル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す
か、或は各場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルまたはアルコキシを表すか、或は４個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカ
ルボニルを表すか、或はフェノキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニルまたはカルボキシルを表し、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ⁸が、同一もしくは異なり、水素、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、Ｒ
⁷が、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシル
を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシを表す）で表される基を表すか、或は
Ｒ⁷が、式

【００２１】

【化１２】

【００２２】（ここで、Ｒ²¹は、水素を表すか、或は４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任
意に置換されていてもよい４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はトリフェニル
メチル基を表す）で表されるテトラゾリル基を表す、化
合物およびそれら塩類である。

【００２３】一般式（Ｉ）で表される非常に特に好適な
化合物は、ＡまたはＤが窒素原子を表し、そしてその他
の置換基がＣＨ基を表し、Ｒ¹が、４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²、Ｒ³お
よびＲ⁴が、同一もしくは異なり、水素、カルボキシル
又はベンジルオキシカルボニルを表すか、或は４個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボ
ニルを表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が、同一もしくは異な
り、水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、Ｒ
⁷が、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシル
を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシを表す）で表される基を表すか、或は
Ｒ⁷が、式

【００２４】

【化１３】

【００２５】（ここで、Ｒ²¹は、水素またはトリフェニ
ルメチル基を表す）で表されるテトラゾリル基を表す、
化合物およびそれらの塩類である。

【００２６】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物の製造方法も更に見い出し、この方法は、［Ａ］一般
式（ＩＩ）

【００２７】

【化１４】

【００２８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上述
した意味を有する］で表されるピリドン類と、一般式
（ＩＩＩ）

【００２９】

【化１５】

【００３０】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上述し
た意味を有し、Ｖは、ハロゲン、好適には臭素を表し、
そしてＷは、式

【００３１】

【化１６】

【００３２】（ここで、Ｇ、Ｌ、Ｍ、ＴおよびＲ⁸は、
上述した意味を有し、Ｒ⁷′は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ
カルボニルを表すか、或は好適には式

【００３３】

【化１７】

【００３４】で表される基を表し、ここで、Ｘはトリフ
ェニルメチルまたは水素を表す）で表される基を表す］
で表される化合物とを、塩基存在下の不活性溶媒中、適
宜触媒を添加して反応させるか、或は［Ｂ］一般式（Ｉ
Ｖ）

【００３５】

【化１８】

【００３６】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
ＡおよびＤは、上述した意味を有し、そしてＺは、典型
的な脱離基、例えば臭素、ヨウ素、またはメタン−、ト
ルエン−、フルオロ−またはトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシなど、好適には臭素を表す］で表される化合
物と、一般式（Ｖ）または（Ｖａ）

【００３７】

【化１９】

【００３８】［式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｒ⁸およびＸ
は、上述した意味を有し、そしてＲ⁷″は、上述したＲ⁷
の意味を有するが、但しテトラゾリル基は表さない］で
表される化合物とを、塩基存在下の不活性溶媒中、金属
触媒下反応させ、そしてＸ＝トリフェニルメチル基の場
合、これをその後、通常条件下、有機溶媒および／また
は水中の酸類で除去し、そして適宜、置換基Ｒ⁷および
／またはＲ⁷’の下で挙げたカルボニル基の場合、その
特別なエステル類の加水分解を行った後、通常方法、例
えばアミド化またはスルホンアミド化などによる誘導化
を行い、そして塩類の場合、好適には遊離テトラゾール
（Ｒ²¹／Ｘ＝Ｈ）から出発して、これらの生成物と酸類
または塩基とを反応させ、そして遊離酸（Ｒ⁷＝ＣＯ
₂Ｈ）および遊離テトラゾール（Ｒ²¹＝Ｈ）の場合、そ
の塩類から出発して、これらの生成物と酸類とを反応さ
せ、そして適宜、他の置換基も公知方法で変化させる、
ことによって特徴付けられる。

【００３９】本発明に従う方法は、例として下記の方程
式で示され得る：

【００４０】

【化２０】

【００４１】

【化２１】

【００４２】

【化２２】

【００４３】

【化２３】

【００４４】方法［Ａ］および［Ｂ］に適切な溶媒は、
反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これら
には、好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコール
ジメチルエーテルなど、或は炭化水素類、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンま
たは石油溜分など、或はハロゲノ炭化水素類、例えば塩
化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベ
ンゼンなど、或は酢酸エチル、ジメチルスルホキサイ
ド、ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタン、ヘ
キサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン
またはニトロメタンなどが含まれる。上述した溶媒の混
合物を用いることも同様に可能である。方法［Ａ］では
テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド
およびジメトキシエタンが好適である。方法［Ｂ］では
また更にメタノール、エタノールまたはプロパノールの
如きアルコール類および／または水が適切である。方法
［Ｂ］ではトルエン／メタノール／水が好適である。

【００４５】本発明に従う方法で用いられ得る塩基は、
一般に無機もしくは有機塩基である。これらには、好適
には、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属の水酸
化物、例えば水酸化バリウムなど、アルカリ金属の炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど、ア
ルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウムまたは
炭酸セシウムなど、或はアルカリ金属またはアルカリ土
類金属のアルコラート類またはアミド類、例えばナトリ
ウムメタノラートまたはカリウムメタノラート、ナトリ
ウムエタノラートまたはカリウムエタノラート、或はカ
リウムｔ−ブチラートなど、タリウムの炭酸塩または水
酸化物、或はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、或は有機アミン類（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ミン類）、例えばトリエチルアミンなど、或は複素環式
化合物、例えば１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ［５.
４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジ
アミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンな
どが含まれる。ナトリウムの如きアルカリ金属またはそ
れらの水素化物、例えば水素化ナトリウムなどを塩基と
して用いることも可能である。炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウムｔ−ブチラートまたは炭酸セシウム
が方法［Ａ］に好適である。炭酸ナトリウムが方法
［Ｂ］に好適である。

【００４６】一般に、この塩基は、各場合共、式（ＩＩ
Ｉ）または（Ｖ）で表される化合物１モルに対して０.
０５モルから１０モル、好適には１モルから２モルの量
で用いられる。

【００４７】本発明に従う方法は、一般に−１００℃か
ら＋１００℃、好適には０℃から８０℃の温度範囲で実
施される。本発明に従う方法［Ｂ］は一般に不活性ガス
雰囲気下で実施される。

【００４８】本発明に従う方法は一般に常圧で実施され
る。しかしながら、本方法を加圧下もしくは減圧下（例
えば０.５から５バールの範囲）で実施することも可能
である。

【００４９】酢酸またはトリフルオロ酢酸と水または上
述したアルコールの１つを用いるか、或はアセトン存在
下の塩酸水溶液を用いるか、或は同様にアルコール類を
用いて、そのトリフェニルメチル基を除去する。

【００５０】この除去は一般に常圧下０℃から１５０
℃、好適には２０℃から１００℃の温度で実施される。

【００５１】方法［Ａ］に適切な触媒は、ヨウ化カリウ
ムまたはヨウ化ナトリウム、好適にはヨウ化ナトリウム
である。

【００５２】方法［Ｂ］に適切な触媒は、一般にニッケ
ル、パラジウムまたは白金の金属錯体、好適にはパラジ
ウム（０）錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウムなどである。同様に、相移動触媒、例え
ばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはク
ラウンエーテル類などを用いることも可能である。

【００５３】この触媒は、一般式（Ｖ）で表される化合
物１モル当たり０．０００１モルから０.１５モル、好
適には０.０１モルから０.０５モルの量で用いられる。

【００５４】このアルキル化は、一般にアルキル化剤、
例えばハロゲン化（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、スルホン酸
エステル類または置換もしくは未置換の（Ｃ₁−Ｃ₈）−
ジアルキル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアリールスルホ
ネート類、好適にはヨウ化メチルまたはジメチルスルフ
ェートなどを用いて実施される。

【００５５】このアルキル化は、一般に常圧下０℃から
＋７０℃、好適には０℃から＋３０℃の温度範囲で、上
述した溶媒の１つ、好適にはジメチルホルムアミドの中
で実施される。

【００５６】この加水分解に適切な塩基は通常の無機塩
基である。これらには、好適には、アルカリ金属の水酸
化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムな
ど、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムなど、或はアル
カリ金属のアルコラート類、例えばナトリウムメタノラ
ート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラー
ト、カリウムエタノラートまたはカリウムｔ−ブタノラ
ートなどが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムが特に好適に用いられる。

【００５７】この加水分解に適切な溶媒は、水であるか
或は加水分解に通常の有機溶媒である。これらには、好
適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール
など、或はエーテル類、例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサンなど、或はジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキサイドなどが含まれる。アルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノールが特に好適に用いられる。上述した溶媒
の混合物を用いることも同様に可能である。

【００５８】この加水分解は、適宜、例えばトリフルオ
ロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、
硫酸または過塩素酸などの如き酸、好適にはトリフルオ
ロ酢酸を用いても実施され得る。

【００５９】この加水分解は、一般に０℃から＋１００
℃、好適には＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で実施さ
れる。

【００６０】この加水分解は一般に常圧で実施される。
しかしながら、減圧下もしくは加圧下（例えば０.５か
ら５バール）で行うことも可能である。

【００６１】この加水分解を実施する時の塩基は、該エ
ステル１モルに対して一般に１から３モル、好適には１
から１.５モルの量で用いられる。特に好適にはこれら
の反応体をモル量で用いる。

【００６２】ｔ−ブチルエステルの加水分解は、一般
に、上述した溶媒および／または水またはそれらの混合
物の１つの存在下、好適にはジオキサンまたはテトラヒ
ドロフランを用い、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸
などの如き酸を用いて実施される。

【００６３】このアミド化およびスルホンアミド化は、
上述した溶媒の１種、好適にはテトラヒドロフランまた
は塩化メチレンの中で一般に実施される。

【００６４】このアミド化またはスルホンアミド化は、
適宜、酸ハロゲン化物の活性化段階を通して進行し得る
が、これらは、相当する酸類と塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オクザリルとを反応
させることによって製造され得る。

【００６５】このアミド化またはスルホンアミド化は、
一般に、常圧下−２０℃から＋８０℃、好適には−１０
℃から＋３０℃の温度範囲で実施される。

【００６６】これに適切な塩基は、上述した塩基に加え
て、好適にはトリエチルアミンおよび／またはジメチル
アミノピリジン、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯである。

【００６７】この塩基は、相当する酸またはエステル１
モルに対して０.５から１０モル、好適には１モルから
２モルの量で用いられる。

【００６８】このスルホンアミド化で用いられ得る酸結
合剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど、或は有機
塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジンなど、或は二環状アミジン類、例えば１,５
−ジアザビシクロ［３.４.０.］ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）または１,５−ジアザビシクロ［３.４.０.］ウンデ
セ−５−エン（ＤＢＵ）などである。炭酸カリウムが好
適である。。

【００６９】適切な脱水剤は、カルボジイミド類、例え
ばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩など、或はカ
ルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールな
ど、或は１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネートなど、或はプロパンホスホン酸無水物または
クロロ蟻酸イソブチルなど、或はベンゾトリアゾリルオ
キシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェートもしくはホスホン酸ジフェニルエ
ステル−アミド、或は適宜トリエチルアミンまたはＮ−
エチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンの如き
塩基存在下のメタンスルホニルクロライド、或はジシク
ロヘキシルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドなどである。

【００７０】これらの酸結合剤および脱水剤は、相当す
るカルボン酸１モルに対して一般に０.５から３モル、
好適には１から１.５モルの量で用いられる。

【００７１】一般式（ＩＩ）で表される化合物はある場
合には公知であるか或は新規であり、この場合、公知方
法と同様に製造され得る。

【００７２】一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は本質
的に公知である。

【００７３】一般式（ＩＶ）で表される化合物は、大部
分の場合新規であり、例えば一般式（ＩＩ）で表される
化合物と、一般式（ＶＩ）

【００７４】

【化２４】

【００７５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ⁵およびＲ⁶は上述した
意味を有し、そしてＺおよびＺ′は、同一もしくは異な
り、上述したＺの意味を有する］で表される化合物と
を、上述した溶媒の１種の中で、そこに記述した塩基の
１種、好適には室温のジメトキシエタンと炭酸セシウム
の中で反応させる方法によって製造され得る。

【００７６】一般に、この塩基は、式（ＶＩ）で表され
る化合物１モルに対して１モルから５モル、好適には２
モルから３モルの量で用いられる。

【００７７】一般式（ＶＩ）で表される化合物は大部分
の場合公知である。

【００７８】一般式（ＩＶ）で表される化合物は、一般
に常圧下−１００℃から＋１００℃、好適には−２０℃
から＋３０℃の温度範囲で製造される。

【００７９】一般式（Ｖ）で表される化合物は、Ｘ＝Ｈ
の場合新規であり、例えば最初に塩基存在下の非プロト
ン溶媒中、不活性ガス雰囲気下でフェニルテトラゾール
を反応させた後、ホウ酸トリメチルを加えそして最終段
階で酸を用いてこの生成物の加水分解を行うことによっ
て製造され得る。

【００８０】この方法に適切な溶媒は、非プロトン溶
媒、例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテルなど、トルエン、ヘキサンまたはベンゼ
ンなどである。テトラヒドロフランが好適である。

【００８１】適切な塩基は、第一、第二および第三ブチ
ルリチウムおよびフェニルリチウムである。ｎ−ブチル
リチウムが好適である。

【００８２】この塩基は、フェニルトリアゾール１モル
に対して２モルから５モル、好適には２モルから３モル
の量で用いられる。

【００８３】適切な酸は、一般に鉱酸、例えば塩酸など
であるか、或はＣ₁−Ｃ₄−カルボン酸、例えば酢酸な
ど、または燐酸などである。塩酸が好適である。

【００８４】この酸は、一般に１モルから１０モル、好
適には１モルから３モルの量で用いられる。

【００８５】この方法は一般に−７０℃から＋２５℃、
好適には−１０℃から０℃の温度範囲で実施される。

【００８６】本発明に従う方法は一般に常圧で実施され
る。しかしながら、本方法を加圧下もしくは減圧下（例
えば０.５から５バールの範囲）で実施することも可能
である。

【００８７】一般式（Ｖａ）で表される化合物は、ある
場合には公知であるか、或は通常方法を用いて製造され
得る。

【００８８】上の製造方法は単に説明の目的で述べたも
のである。本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合物
の製造はこれらの方法に限定されるものでなく、その製
造に関しては、これらの方法の如何なる修飾形も同じ様
式で用いられ得る。

【００８９】本発明に従う置換されているモノ−および
ビフェニルメチルピリドン類は、予測不可能な、価値有
る薬学作用スペクトルを示す。

【００９０】本発明に従う化合物は、アンギオテンシン
ＩＩがそのレセプタに結合するのを競合的に阻害するこ
とから、特異的Ａ ＩＩ−拮抗作用を示す。これらは、
アンギオテンシンＩＩが示す血管収縮効果およびアルド
ステロン分泌刺激効果を抑制する。これらは更に、平滑
筋細胞の増殖を阻害する。

【００９１】従って、これらは、動脈高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症を治療するための薬剤の中で用い
られ得る。これらは更に、冠状心臓病、心不全、脳機能
障害、虚血性脳症、末梢循環障害、腎臓および副腎の機
能障害、および気道通路の血管関連病、ナトリウム保持
および水腫などを治療する目的で用いられ得る。

【００９２】これらの化合物はまた、緑内障、糖尿病網
膜症、および眼内レチナール流体の可動性上昇を制御す
る目的でで用いられ得る。

【００９３】これらはまた、中枢神経系に関する病気、
例えばうつ病、片頭痛、精神分裂病または不安状態、脳
機能障害、発作、糖尿病腎症、不整脈などを制御する
か、或は血管形成および血管外科手術後の冠状心臓病ま
たは再狭さくの予防に適切である。

【００９４】作動薬を用いて誘発させた収縮の阻害に関
する調査 両方の性のラビットを、その首を一撃することによって
気絶させた後しゃ血を行うか、或はまた、Ｎｅｍｂｕｔ
ａｌ（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射）で麻酔を
かけた後、その胸部を開けることでと殺する。この胸部
大動脈を取り出し、粘着している結合組織を除去し、分
割して幅が１.５ｍｍの環断片を生じさせ、これらを個
々に、約３.５ｇの初期負荷の下で、３７℃に温度制御
されている、下記の組成：１１９ミリモル／ＬのＮａＣ
ｌ；２.５ミリモル／ＬのＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ；１.２ミ
リモル／ＬのＫＨ₂ＰＯ₄；１０ミリモル／Ｌのグルコー
ス；４.８ミリモル／ＬのＫＣｌ；１.４ミリモル／Ｌの
ＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏおよび２５ミリモル／ＬのＮａＨＣ
Ｏ₃を有する、カーボゲン通気した（ｃａｒｂｏｇｅｎ
−ｇａｓｓｅｄ）Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ栄養
溶液が入っている１０ｍＬの器官用浴に移した。

【００９５】ブリッジ増幅器（Ｍｕｅｌｈｅｉｍまたは
ＤＳＭ Ａａｌｅｎ製）により、Ｓｔａｔｈａｍ ＵＣ
２細胞を用い大きさを揃えて収縮を記録し、そしてＡ／
Ｄコンバーター（Ｓｙｓｔｅｍ ５７０、Ｋｅｉｔｈｌ
ｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いてデジタル化して評価す
る。時間毎に、作動薬用量／効果曲線（ＤＥＣ）をプロ
ットする。各ＤＥＣに関し、４分の間隔で、上記浴に３
種もしくは４種の個々の濃度を導入する。このＤＥＣに
続く洗い流しサイクル（各場合共１６回、上述した栄養
溶液を用い約５秒間／分）が終了した後、２８分間の休
みまたはインキュベーション段階を行い、この間に一般
に、これらの収縮は出発値に再び到達する。

【００９６】通常の場合、第三ＤＥＣの高さを、次の段
階で調査すべき試験物質（これは、このインキュベーシ
ョン期間の開始時に、各場合とも用量を大きくして次の
ＤＥＣを行う時の浴の中に導入する）の評価を行うため
の参照パラメーターとして用いる。その日全体を通して
常に同じ作動薬を用いて各大動脈環を刺激する。

【００９７】 作動薬およびそれらの標準濃度（個々の用量＝１００μＬ毎の投与量）： ＫＣｌ ２２.７；３２.７；４２.７；５２.７ミリモル／Ｌ ノルアドレナリン ３×１０^-9；３×１０^-8； ３×１０^-7；３×１０^-6 ｇ／ｍＬ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍＬ Ｂ−ＨＴ ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍＬ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍＬ アンギオテンシンＩＩ ３×１０^-9；１０^-8；３×１０^-8；１０^-7ｇ／ｍＬ ＩＣ₅₀（調査すべき物質が５０％阻害を引き起こす濃
度）を計算するための基準として、各場合共、第三＝最
大未満（ｓｕｂｍａｘｉｍｕｍ）作動薬濃度における効
果を採用する。

【００９８】本発明に従う化合物は、用量の関数とし
て、アンギオテンシンＩＩが誘発する単離ラビット大動
脈の収縮を阻害する。カリウム脱分極または他の作動薬
が誘発する収縮は、高い濃度でも阻害されないか、或は
阻害されたとしても若干のみであった。

【００９９】アンギオテンシンＩＩを注入したラットに
関する血圧測定 体重が３００−３５０ｇのオスＷｉｓｔａｒラット（Ｍ
ｏｅｌｌｅｇａａｒｄ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎ
ｍａｒｋ）に、チオペンタル（１００ｍｇ／ｋｇ、腹こ
う内）で麻酔をかける。気管切開した後、大腿動脈の中
に血圧測定用カテーテルを挿入し、そして大腿静脈の中
にアンギオテンシンＩＩ注入用カテーテルと物質投与用
カテーテルを挿入する。神経節遮断薬であるペントリニ
ウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与した後、アンギオ
テンシンＩＩ注入（０.３μｇ／ｋｇ／分）を開始す
る。この血圧値が安定な高原部に到達したら直ちに、試
験物質を、０.５％チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中の懸濁
液もしくは溶液として静脈内もしくは経口投与する。

【０１００】意識のある高血圧症ラットにおける抗高血
圧活性の測定 意識のあるラットに関して、外科的に誘発させた片側性
腎動脈狭さく症を用いて、本発明に従う化合物が示す経
口抗高血圧活性を試験した。これを行う目的で、右側の
腎動脈を、内部直径が０．１８ｍｍの銀製クリップで締
め付けた。この形態の高血圧症では、介在させた後最初
の６週間で血漿レニン活性が上昇する。「テールカフ
（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）」を用いて物質を投与した後、
決めた時間間隔で、これらの動物が示す動脈血圧を無血
様式で測定した。試験すべき物質を、チロース懸濁液中
の懸濁液として種々の用量で、胃管により胃内（「経
口」）投与した。本発明に従う化合物は、臨床的に関連
した用量で、これらの高血圧症ラットの動脈血圧を低く
する。

【０１０１】更に、本発明に従う化合物は、濃度の関数
として、放射性アンギオテンシンＩＩが示す特異的結合
を阻害する。

【０１０２】副腎皮質（ウシ）由来膜画分に関する、本
発明に従う化合物とアンギオテンシンＩＩレセプタとの
相互作用 新しく取り出しそして注意深く副腎髄質を除去した、ウ
シの副腎皮質（ＡＣ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ
（Ｊａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ、Ｓｔａｕｆｅｎ Ｂ
ａｖａｒｉａ）を用い、スクロース溶液（０.３２Ｍ）
の中で粉砕することで、粗膜均一液を生じさせた後、遠
心分離を２回行って部分的に精製することにより、膜画
分を生じさせる。アッセイ体積である０.２５ｍＬの中
に入っている放射性アンギオテンシンＩＩ［これは、詳
細には、部分精製した膜（５０−８０μｇ）、³Ｈ−ア
ンギオテンシンＩＩ（３−５ｎＭ）、試験緩衝溶液（５
０ｍＭのトリス、ｐＨ７.２）、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、お
よび調査すべき物質が入っている］を用い、ウシＡＣの
部分精製膜画分に関するレセプタ結合に対する調査を実
施した。室温で６０分間インキュベートした後、これら
のサンプルの結合していない放射能を、湿らせたガラス
繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）で分離
し、そして結合した放射能を、氷冷却緩衝液（５０ｍＭ
のトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％のＰＥＧ ６００
０）でその蛋白質を洗浄した後のシンチレーションカク
テル内で分光光度測定的に測定する。この生データをコ
ンピュータープログラムで解析することにより、Ｋ_iお
よびＩＣ₅₀値（Ｋ_i：用いた放射能に関して補正したＩ
Ｃ₅₀値；ＩＣ₅₀値：放射リガンドが示す特異的結合の５
０％阻害を調査物質が引き起こす濃度）が得られる。

【０１０３】本発明に従う化合物による平滑筋細胞増殖
阻害に関する調査 化合物が示す抗増殖作用を測定する目的で、培地外植片
技術［Ｒ．Ｒｏｓｓ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０、
１７２、１９７１］によってラットの大動脈から得られ
る平滑筋細胞を用いた。適切な培養皿、一般に９６個の
ウエルが備わっているプレートの中にこれらの細胞を接
種した後、７.５％のＦＣＳと７.５％のＮＣＳ、２ｍＭ
のＬ−グルタミンおよび１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ
７.４）が入っている培地１９９中、３７℃で２−３日
間、５％のＣＯ₂中で培養した。その後、２−３日間血
清を取り出すことによってこれらの細胞の同時性を確証
した後、血清または他の因子で刺激して増殖させる。試
験化合物も同時に加える。１６−２０時間後、³Ｈ−チ
ミジンを１μＣｉ加え、そして更に４時間後、ＴＣＡで
沈澱し得るこれらの細胞のＤＮＡの中に上記物質が組み
込まれるのを測定する。この活性化合物を逐次的に希釈
した時、１０％のＦＣＳで生じるチミジン取り込みの半
最大阻害を引き起こす活性化合物濃度を計算して、ＩＣ
₅₀値を決定する。

【０１０４】これらの新規な活性化合物は、不活性で毒
性のない薬学的に適切な賦形剤または溶媒を用いた公知
様式で、通常の調剤、例えば錠剤、コートした錠剤、ピ
ル、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および
溶液に変換され得る。ここで、その治療活性を示す化合
物は、各場合共、全混合物の約０.５から９０重量％の
濃度、即ち示した投薬範囲を達成するに充分な量で存在
しているべきである。これらの調剤は、例えば適宜乳化
剤および／または分散剤を用い、該活性化合物を溶媒お
よび／または賦形剤で増量することによって製造され、
ここで、例えば希釈剤として水を用いる場合、有機溶媒
を適宜補助溶媒として用いることも可能である。

【０１０５】投与は、通常様式、好適には経口もしくは
非経口、特に舌下もしくは静脈注射で行われる。

【０１０６】非経口投与の場合、適切な液状賦形剤材料
が用いられている該活性化合物の溶液を用いることがで
きる。

【０１０７】一般に、静脈内投与の場合、有効な結果を
達成するには、体重１ｋｇ当たり約０.００１から１ｍ
ｇ、好適には約０.０１から０.５ｍｇの量を投与するの
が有利であり、そして経口投与の場合の投薬量は体重１
ｋｇ当たり約０.０１から２０ｍｇ、好適には０.１から
１０ｍｇであるのが有利であることが確かめられた。

【０１０８】これにも拘らず、上述した量から逸脱する
ことも必要であり、特に体重および投与ルートの性質
か、或は薬剤に対する個体の挙動、その調合物の性質、
並びに投与を行う時間または間隔の関数として逸脱させ
ることも必要である。従って、ある場合には、上述した
下限未満で充分であり得る一方、他の場合として、上述
した上限を越える必要もある。比較的多量投与する場
合、その日を通してこれらを数回の個々の用量に分割す
ることが推奨され得る。

【０１０９】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−メチル−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル
オキシ］−ピリジン

【０１１０】

【化２５】

【０１１１】４.６３ｇ（４２.４ミリモル）の３−ヒド
ロキシ−６−メチルピリジン、１５.０８ｇ（４２.４ミ
リモル）のＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホ
ニル）−アニリンおよび６.１５ｍＬ（４４.５３ミリモ
ル）のトリエチルアミンを２５０ｍＬの塩化メチレンの
中で一晩撹拌する。この反応混合物を１Ｎの水酸化ナト
リウム溶液で２回、炭酸カリウム水溶液で２回そして水
で２回洗浄した後、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そしてロータリーエバポレーターを用いて濃縮す
ることにより、油状物が１０.４７ｇ得られる。

【０１１２】収率：１００％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２.６（３Ｈ、ｓ）；
７.２（１Ｈ、ｍ）；７.５（１Ｈ、ｄｄ）；８.４７
（１Ｈ、ｄ）ｐｐｍ。

【０１１３】実施例ＩＩ ２−メチル−５−［２−トリフェニルメチル−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−ピリジン

【０１１４】

【化２６】

【０１１５】実施例１で得られる化合物が６.８ｇ（２
８.２ミリモル）、３−（２′−トリフェニルメチル−
２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェニルホウ酸が
２０ｇ（４６.３ミリモル）、炭酸ナトリウムが３ｇ
（２８.３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムが１.３１ｇ（１.１３ミリモル）、
水が１７.５ｍＬ、メタノールが１７.５ｍＬ、そしてト
ルエンが１４０ｍＬ入っている懸濁液を、アルゴン雰囲
気下９０℃で４時間撹拌する。この反応混合物を水で希
釈した後、酢酸エチルで３回洗浄する。この有機相を水
そして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、１５０ｇのシリカゲル上に吸収させた後、
２００ｇのシリカゲル上に置き、１.６Ｌの酢酸エチル
／石油エーテル混合物（１：１０→１：１）で溶離させ
る。

【０１１６】収量：９.１５ｇの泡状物（理論値の６７
％） Ｒ_f＝０.２３（酢酸エチル／石油エーテル１：２、シリ
カゲルＳｉ６０）実施例ＩＩＩ ２−ブロモメチル−５−［２−（２−トリフェニルメチ
ル−テトラゾール−５−イル）−フェニル］ピリジン

【０１１７】

【化２７】

【０１１８】１７０ｍＬの四塩化炭素の中に実施例ＩＩ
で得られる化合物が４.７８ｇ（１０ミリモル）、Ｎ−
ブロモスクシニミドが２ｇ（１１.２ミリモル）および
２,２′−アゾ−ビス−（２−メチルプロピオニトリ
ル）がスパチュラ先端量入っている懸濁液を還流下で一
晩加熱する。溶解していない材料を吸引濾別し、この溶
液を濃縮した後、その残渣を、石油エーテル／酢酸エチ
ルを５：１で用いてシリカゲル使用クロマトグラフィー
にかけることにより、表題の化合物が１.２ｇ得られ
る。

【０１１９】収率：理論値の２１.５％ Ｒ_f（酢酸エチル／石油エーテル１：５、シリカゲル）
＝０.３４実施例ＩＶ 更に、２−ブロモメチル−３−ブロモ−５−［２−（１
−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］ピリジン

【０１２０】

【化２８】

【０１２１】を溶離させる。

【０１２２】収率：理論値の１４％ Ｒ_f（酢酸エチル／石油エーテル１：５、シリカゲル）
＝０.５６実施例Ｖ ６−ブチル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
−［（６−ブロモピリジン−３−イル−メチル］−１,
２−ジヒドロピリジン

【０１２３】

【化２９】

【０１２４】０.６Ｌのジメトキシエタンの中で、３０
ｇ（０.１４３モル）の６−ブチル−４−メトキシカル
ボニル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン、４５.
５ｇ（０.１７モル）の２−ブロモ−５−ブロモメチル
ピリジンおよび５５.９ｇ（０.１７モル）の炭酸セシウ
ムから、実施例１と同様にして表題の化合物が１７.３
ｇ得られる。

【０１２５】収率：理論値の３３.３％ Ｒ_f（酢酸エチル／石油エーテル１：２）＝０.１４実施例ＶＩ ６−ブチル−４−カルボキシ−２−オキソ−１−［６−
ブロモピリジン−３−イルメチル］−１,２−ジヒドロ
ピリジン

【０１２６】

【化３０】

【０１２７】実施例Ｖの化合物から、実施例１３の教示
と同様にして表題の化合物が得られる。

【０１２８】収率：１００％ Ｒ_f（アセトニトリル／水５：１、シリカゲル）＝０.４
７実施例ＶＩＩ ４−ベンジルオキシカルボニル−６−ブチル−２−オキ
ソ−１−［６−ブロモピリジン−３−イル−メチル］−
１,２−ジヒドロピリジン

【０１２９】

【化３１】

【０１３０】５０ｍＬの塩化メチレンの中に実施例ＶＩ
で得られる化合物が３.３ｇ（９ミリモル）、ジメチル
アミノピリジンが０.１ｇ、ベンジルアルコールが４.７
ｍＬ（４５ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミドが２.０５ｇ（９.９ミリモル）入っている懸濁液
を０℃で一晩撹拌する。分離して来た沈澱物を吸引濾別
し、この濾液を濃縮した後、その得られる残渣を、酢酸
エチル／石油エーテルの１：５−１：１混合物を用いて
２００ｇのシリカゲル使用クロマトグラフィーにかける
ことにより、表題の化合物が３.４ｇ得られる。

【０１３１】収率：理論値の８２.３％ Ｒ_f（酢酸エチル／石油エーテル１：２、シリカゲル）
＝０.２５実施例ＶＩＩＩ ２−（テトラゾール−５′−イル）フェニルホウ酸

【０１３２】

【化３２】

【０１３３】−５℃のテトラヒドロフラン５０ｍＬの中
に２.９ｇ（２０ミリモル）の５−フェニルテトラゾー
ルが入っている溶液に、アルゴン下、ｎ−ヘキサン中
２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を１７.６ｍＬ（４４
ミリモル）加える。この混合物を−５℃から０℃で３０
分間撹拌し、そしてこの温度で１０ｍＬ（８８ミリモ
ル）のホウ酸トリメチルを加える。次に、この冷却用浴
を取り外し、そしてこの溶液に室温で１０ｍＬの半濃塩
酸を加える。１時間後、この混合物を１００ｍＬの酢酸
エチルで抽出し、その有機相を分離した後、その水相を
２０ｍＬ毎の酢酸エチルで２回抽出する。これらの有機
相を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した
後、この残渣を、トルエン／氷酢酸／メタノール（３
８：０．１：２）を用いシリカゲルで精製する。

【０１３４】収率：２.６５ｇ（理論値の７０％） Ｒ_f＝０.２６（トルエン／メタノール／氷酢酸＝３２：
８：１）¹³ Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１５６.７；１３７.９；１３３.
５；１２９.８；１２８.９；１２７.７；１２６.９ｐｐ
ｍ。

【０１３５】製造実施例 実施例１ ６−ブチル−４−メトキシカルボキシ−２−オキソ−１
−｛５−［２−（トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）フェニル］ピリジン−２−イルメチル｝−
１,２−ジヒドロピリジン

【０１３６】

【化３３】

【０１３７】実施例ＩＩＩで得られる化合物が１.１ｇ
（１.９７ミリモル）、６−ブチル−４−メトキシカル
ボニル−２−オキソ−１,２′−ジヒドロピリジンが３
７４ｍｇ（１.７９ミリモル）および炭酸セシウムが６
４２ｍｇ（１.９７ミリモル）入っている懸濁液を１５
ｍＬのジメトキシエタンの中で一晩撹拌する。この反応
混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで３回洗浄する。
この有機相を水そして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、酢酸エチル／石油エー
テル（１：２）を用い７０ｇのシリカゲル使用クロマト
グラフィーにかけることにより、油状物が４５ｍｇ得ら
れる。

【０１３８】収率：理論値の３.３％ Ｒ_f（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル１：１）
＝０.４０実施例２ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛６−［２−トリフェニ
ルメチル−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−
ピリジン−３−イルメチル｝−１,２−ジヒドロピリジ
ン−４−カルボン酸メチル

【０１３９】

【化３４】

【０１４０】実施例Ｖで得られる化合物を１.９８ｇ
（５.５５ミリモル）そして３−（２′−トリフェニル
メチル−２′−Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェニ
ルホウ酸を２.５９ｇ（６ミリモル）用い、実施例１と
同様にして表題の化合物が２.１５ｇ得られる。

【０１４１】収率：理論値の５６％ Ｒ_f（シリカゲル、酢酸エチル）＝０.６４実施例３ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛５−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−フェニル］ピリジン−３−イ
ルメチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン
酸メチル

【０１４２】

【化３５】

【０１４３】２ｍＬのメタノールの中に入っている実施
例１で得られる化合物４０ｍｇ（０.０６ミリモル）に
濃塩酸を１滴加えた後、この混合物を室温で２時間撹拌
する。次に、この反応混合物を、塩化メチレン／メタノ
ール混合物（１０：１、５：１、０：１）を用い３０ｇ
のシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけることによ
り、表題の化合物が１８.６ｍｇ得られる。

【０１４４】収率：理論値の７２.４％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４４４（Ｍ⁺）、４４５（Ｍ⁺＋１）実施例４ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛５−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−フェニル］ピリジン−２−イ
ルメチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン
酸二カリウム塩

【０１４５】

【化３６】

【０１４６】２ｍＬのテトラヒドロフランと０.６ｍＬ
の０.１Ｎ水酸化カリウム水溶液の中で、実施例３で得
られる化合物１３.５ｍｇ（０.０３ミリモル）を２０℃
で２時間撹拌する。この溶媒を蒸留除去し、残存してい
る残渣を凍結乾燥した後、この生成物を五酸化燐上で真
空乾燥することにより、表題の化合物が１９.８ｇ得ら
れる。

【０１４７】収率：理論値の１００％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４２９（Ｍ⁺）、５０７（Ｍ⁺＋１＋２
Ｋ） 表１に挙げる化合物を同様にして製造する。

【０１４８】

【表１】

【０１４９】実施例９ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛６−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル
メチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
の塩酸塩

【０１５０】

【化３７】

【０１５１】５ｍＬの水の中に実施例８で得られる化合
物が２８.５ｍｇ（０.０５６ミリモル）入っている溶液
に、１.６９ｍＬの０.１Ｎ塩酸を加えた後、この生成物
を凍結乾燥することにより、表題の化合物が２１.８ｍ
ｇ得られる。

【０１５２】収率：理論値の８２.９％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４３１実施例１０ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛６−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル
メチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
メチルの塩酸塩

【０１５３】

【化３８】

【０１５４】実施例７で得られる化合物が１５０ｍｇ
（０.３４ミリモル）入っている溶液に、塩化水素ガス
を通す。この溶媒を蒸留除去し、その残渣を水酸化カリ
ウム上で乾燥することにより、表題の化合物が１４４ｍ
ｇ得られる。

【０１５５】収率：理論値の８８.７％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４４５実施例１１ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛６−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル
メチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
メチルのカリウム塩

【０１５６】

【化３９】

【０１５７】６ｍＬのメタノール／３ｍＬのテトラヒド
ロフランの中に実施例７で得られる化合物が７９.３ｍ
ｇ（０.１６ミリモル）入っている溶液に、２ｍＬの水
の中に１６ｍｇ（０.１６ミリモル）の重炭酸カリウム
が入っている溶液を加える。この溶媒を２０℃で真空蒸
留除去し、その残渣を凍結乾燥することにより、表題の
化合物が８４.４ｍｇ得られる。

【０１５８】収率：理論値の５１.８％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４８３実施例１２ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛５−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル
メチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
メチルのカリウム塩

【０１５９】

【化４０】

【０１６０】実施例１１の教示と同様にして実施例３の
化合物から表題の化合物が得られる。

【０１６１】収率：理論値の７９％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４４５（Ｍ＋１）４６７（Ｍ＋Ｎａ）
４８３（Ｍ＋Ｋ）実施例１３ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛５−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−２−イル
メチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸

【０１６２】

【化４１】

【０１６３】１０ｍＬの水の中に実施例４で得られる化
合物が５.９ｍｇ（０.１ミリモル）入っている溶液を、
１Ｎの塩酸でｐＨ２にした後、酢酸エチルで３回洗浄す
る。これらの有機相を一緒にして水そして飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
濃縮することにより、表題の化合物が３８.３ｍｇ得ら
れる。

【０１６４】収率：理論値の７６％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４３１（Ｍ＋１）実施例１４ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛６−［２−トリフェニ
ルメチル−（テトラゾール−５−イル−）フェニル］ピ
リジン−３−イルメチル｝−１,２−ジヒドロピリジン
−４−カルボン酸ベンジル

【０１６５】

【化４２】

【０１６６】実施例１の教示と同様にして、実施例ＶＩ
Ｉで得られる化合物の３.３４ｇ（７.３ミリモル）およ
び３−（２′−トリフェニルメチル−２′−Ｈ−テトラ
ゾール−５’−イル）フェニルホウ酸の４.１ｇ（８ミ
リモル）から表題の化合物が１.７ｇ得られる。

【０１６７】収率：理論値の３１％ Ｒ_f（酢酸エチル／石油エーテル１：１、シリカゲル）
＝０.３０実施例１５ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛６−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−）フェニル］ピリジン−３−イ
ルメチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン
酸ベンジル

【０１６８】

【化４３】

【０１６９】実施例３の教示と同様にして、実施例１４
で得られる化合物の１.６ｇ（２ミリモル）から表題の
化合物が１.０ｇ得られる。

【０１７０】収率：理論値の９４％ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）実施例１６ ６−ブチル−２−オキソ−１−｛６−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−）フェニル］ピリジン−３−イ
ルメチル｝−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン
酸カリウム塩

【０１７１】

【化４４】

【０１７２】実施例１１の教示と同様にして、実施例１
５で得られる化合物の９４８ｍｇ（１.８ミリモル）か
ら表題の化合物が１.０ｇ得られる。

【０１７３】収率：理論値の９８．３％ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２１（Ｍ＋Ｋ）、５５９（Ｍ＋
Ｋ）。

【０１７４】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。

【０１７５】１．一般式（Ｉ）

【０１７６】

【化４５】

【０１７７】［式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、
同一もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表
すが、但しここで、これらの基の少なくとも１つが窒素
原子を表すが各環の中でこれらの基の多くとも１つのみ
が窒素原子を表し、Ｒ¹は、３から６個の炭素原子を有
するシクロアルキルでか、ヒドロキシルでか、或は各場
合共６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
コキシまたはアルキルチオで任意に置換されていてもよ
い、１０個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表すか、或は３から６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルを表し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、同一もし
くは異なり、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホ
ルミルまたはハロゲンを表すか、或は任意に同一もしく
は異なる様式でヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、カル
ボキシル、直鎖もしくは分枝アルコキシ、各場合共６個
以下の炭素原子を有するアシルまたはアルコキシカルボ
ニルでか、或は３から６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、ベンジル、フェニル、フェノキシまたはベンゾ
イルでか、或はＳ、ＮおよびＯを含む群からのヘテロ原
子を３個以下有する５から７員の飽和もしくは不飽和複
素環式基で３回以下置換されていてもよい、各場合共８
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチ
オを表すが、ここで、これらの環状基は、今度は、同一
もしくは異なる様式でトリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
またはヒドロキシルメチルでか、或は各場合共６個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはア
ルコキシで２回以下置換されていてもよく、或は各場合
共８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル
またはアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシルを表す
か、或は任意にトリフェニルメチルでか、或はシアノ、
ハロゲン、カルボキシル、フェノキシカルボニル、ヒド
ロキシル、または各場合共６個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルで置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルで、置換されていてもよいテ
トラゾリルを表すか、或は Ｒ¹³（ここで、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は３から８個の炭素原
子を有するシクロアルキルを表すか、或は任意にフェニ
ルで置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁹およびＲ
¹⁰は、窒素原子と一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯを含む
群からのヘテロ原子を更に２個以下有する５から６員の
飽和複素環式基を形成しており、Ｒ¹³は、６個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルまたはベンゾイ
ルを表す）で表される基を表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁸は、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはアミ
ドを表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルを表し、Ｒ⁷は、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−
ＣＯ−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹⁸または−ＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹⁹Ｒ²⁰（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシルを表すか、或
は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコ
キシを表し、Ｒ¹⁵は、ヒドロキシルまたはトリフルオロ
メチルを表すか、或は各場合共６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアルキルを表す
か、或は任意に同一もしくは異なる様式でハロゲン、ト
リフルオロメチルまたは４個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルで２回以下置換されていてもよ
いフェニルまたはベンジルを表し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、
同一もしくは異なり、上述したＲ¹¹およびＲ¹²の意味を
有しているか、或はＲ¹⁶が水素を表し、そしてＲ¹⁷が基
−ＳＯ₂Ｒ¹⁵を表し、ここで、Ｒ¹⁵は、上述した意味を
有しており、Ｒ¹⁸は、上述したＲ¹⁵の意味を有してお
り、そしてそれと同じか或は異なっており、Ｒ¹⁹および
Ｒ²⁰は、上述したＲ⁹およびＲ¹⁰の意味を有しており、
そしてそれらと同じか或は異なっており、或はＲ¹⁹は、
水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルを表し、そしてＲ²⁰は、上述したＲ
¹⁵の意味を有しており、そしてそれと同じか或は異なっ
ている）で表される基を表すか、或はＲ⁷は、式

【０１７８】

【化４６】

【０１７９】（ここで、Ｒ²¹は、水素を表すか、或は６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任
意に置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はトリフェニル
メチル基を表す）で表される基を表す］で表される置換
されているモノ−およびビピリジルメチルピリドン類お
よびそれらの塩類。

【０１８０】２．Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同一
もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表す
が、但しここで、これらの基の少なくとも１つが窒素原
子を表すが各環の中でこれらの基の多くとも１つのみが
窒素原子を表し、Ｒ¹が、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシルまたはヒドロキシルでか、或は各
場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルコキシまたはアルキルチオで任意に置換されていても
よい、各場合共８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はシクロプロピル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ²、Ｒ³および
Ｒ⁴が、同一もしくは異なり、水素、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、ホルミル、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を表すか、或は任意にヒドロキシル、シアノ、フッ
素、塩素、臭素、カルボキシル、直鎖もしくは分枝アル
コキシ、各場合共４個以下の炭素原子を有するアシルま
たはアルコキシカルボニルでか、或はベンジル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンゾイルまたはチエニルで置換され
ていてもよい、各場合共６個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシまたはアルキルチオを表すが、ここで、これら
の環状基は、今度は、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシメチル、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素でか、或は各場合共６個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシで置換され
ていてもよく、或は各場合共６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アシルまたはアルコキシカルボニ
ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
またはカルボキシルを表すか、或は任意にトリフェニル
メチルでか、或はシアノ、フッ素、塩素、臭素、カルボ
キシル、ヒドロキシル、或は各場合共４個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアルコキ
シカルボニルで置換されていてもよい５個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで、置換されてい
てもよいテトラゾリルを表すか、或は Ｒ¹³（ここで、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一も
しくは異なり、水素、シクロプロピル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルを表すか、或は任意にフェニルで
置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁹およびＲ
¹⁰は、窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し
ており、Ｒ¹³は、６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アシルまたはベンゾイルを表す）で表される基
を表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が、同一もしくは異なり、
水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシルを表すか、或は各場合共４個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシ
を表し、Ｒ⁷が、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−ＣＯ
−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹⁸または−ＳＯ₂ＮＲ¹⁹
Ｒ²⁰（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシルを表すか、或は４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
を表し、Ｒ¹⁵は、４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表すか、ベンジル、トリフルオロメ
チルまたはｐ−トリルを表し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、同一
もしくは異なり、上述したＲ¹¹およびＲ¹²の意味を有し
ているか、或はＲ¹⁶が水素を表し、そしてＲ¹⁷が基−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹⁵を表し、ここで、Ｒ¹⁵は、上述した意味を有し
ており、Ｒ¹⁸は、上述したＲ¹⁵の意味を有しており、そ
してそれと同じか或は異なっており、Ｒ¹⁹およびＲ
²⁰は、上述したＲ⁹およびＲ¹⁰の意味を有しており、そ
してそれらと同じか或は異なっており、或はＲ¹⁹は、水
素またはメチルを表し、Ｒ²⁰は、上述したＲ¹⁵の意味を
有しており、そしてそれと同じか或は異なっている）で
表される基を表すか、或はＲ⁷が、式

【０１８１】

【化４７】

【０１８２】（ここで、Ｒ²¹は、水素を表すか、或は４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任
意に置換されていてもよい６個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はトリフェニル
メチル基を表す）で表される基を表す、第１項記載の置
換されているモノ−およびビピリジルメチルピリドン類
およびそれらの塩類。

【０１８３】３．Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴが、同一
もしくは異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表す
が、但しここで、これらの基の少なくとも１つが窒素原
子を表すが各環の中でこれらの基の多くとも１つのみが
窒素原子を表し、Ｒ¹が、６個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、同一もしくは異なり、水素、ヒ
ドロキシル、シアノ、ホルミル、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を表すか、或は各場合共４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシを
表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルコキシカルボニルを表すか、或はフェノキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシ
ルを表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が、同一もしくは異な
り、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素またはメ
チルを表し、Ｒ⁷が、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ
¹⁴は、ヒドロキシルを表すか、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す）で表され
る基を表すか、或はＲ⁷が、式

【０１８４】

【化４８】

【０１８５】（ここで、Ｒ²¹は、水素を表すか、或は４
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任
意に置換されていてもよい４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はトリフェニル
メチル基を表す）で表されるテトラゾリル基を表す、第
１項記載の置換されているモノ−およびビピリジルメチ
ルピリドン類およびそれらの塩類。

【０１８６】４．ＡまたはＤが窒素原子を表し、そして
その他の置換基がＣＨ基を表し、Ｒ¹が、４個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、同一もしくは異なり、水素また
はカルボキシルを表すか、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表し、Ｒ
⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が、同一もしくは異なり、水素、フッ
素、塩素、臭素またはメチルを表し、Ｒ⁷が、式−ＣＯ
−Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシルを表すか、或は
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキ
シを表す）で表される基を表すか、或はＲ⁷が、式

【０１８７】

【化４９】

【０１８８】（ここで、Ｒ²¹は、水素またはトリフェニ
ルメチル基を表す）で表されるテトラゾリル基を表す、
第１項記載の置換されているモノ−およびビピリジルメ
チルピリドン類およびそれらの塩類。

【０１８９】５．薬剤として使用するための第１から４
項記載の置換されているモノ−およびビピリジルメチル
ピリドン類。

【０１９０】６．第１から４項記載の置換されているモ
ノ−およびビピリジルメチルピリドン類の製造方法にお
いて、［Ａ］一般式（ＩＩ）

【０１９１】

【化５０】

【０１９２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上述
した意味を有する］で表されるピリドン類と、一般式
（ＩＩＩ）

【０１９３】

【化５１】

【０１９４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上述し
た意味を有し、Ｖは、ハロゲン、好適には臭素を表し、
そしてＷは、式

【０１９５】

【化５２】

【０１９６】（ここで、Ｇ、Ｌ、Ｍ、ＴおよびＲ⁸は、
上述した意味を有し、Ｒ⁷′は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ
カルボニルを表すか、或は好適には式

【０１９７】

【化５３】

【０１９８】で表される基を表し、ここで、Ｘはトリフ
ェニルメチル基または水素を表す）で表される基を表
す］で表される化合物とを、塩基存在下の不活性溶媒
中、適宜触媒を添加して反応させるか、或は［Ｂ］一般
式（ＩＶ）

【０１９９】

【化５４】

【０２００】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
ＡおよびＤは、上述した意味を有し、そしてＺは、典型
的な脱離基、例えば臭素、ヨウ素、またはメタン−、ト
ルエン−、フルオロ−またはトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシなど、好適には臭素を表す］で表される化合
物と、一般式（Ｖ）または（Ｖａ）

【０２０１】

【化５５】

【０２０２】［式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｒ⁸およびＸ
は、上述した意味を有し、そしてＲ⁷″は、上述したＲ⁷
の意味を有するが、但しテトラゾリル基は表さない］で
表される化合物とを、塩基存在下の不活性溶媒中、金属
触媒下反応させ、そしてＸ＝トリフェニルメチル基の場
合、これをその後、通常条件下、有機溶媒および／また
は水中の酸類で除去し、そして適宜、置換基Ｒ⁷および
／またはＲ⁷′の下で挙げたカルボニル基の場合、その
特別なエステル類の加水分解を行った後、通常方法、例
えばアミド化またはスルホンアミド化などによる誘導化
を行い、そして塩類の場合、好適には遊離テトラゾール
（Ｒ²¹／Ｘ＝Ｈ）から出発して、これらの生成物と酸類
または塩基とを反応させ、そして遊離酸（Ｒ⁷＝ＣＯ
₂Ｈ）および遊離テトラゾール（Ｒ²¹＝Ｈ）の場合、そ
の塩類から出発して、これらの生成物と酸類とを反応さ
せ、そして適宜、他の置換基も公知方法で変化させる、
ことを特徴とする方法。

【０２０３】７．第１から４項記載の少なくとも１種の
置換されているモノ−およびビピリジルメチルピリドン
と適切な調合助剤を含んでいる薬剤。

【０２０４】８．動脈高血圧症およびアテローム性動脈
硬化症を治療するための第７項記載の薬剤。

【０２０５】９．薬剤を製造するための第１から４項記
載の置換されているモノ−およびビピリジルメチルピリ
ドン類の使用。

【０２０６】１０．動脈高血圧症およびアテローム性動
脈硬化症の治療用薬剤を製造するための第９項記載の使
用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/71 213/76 213/78 213/79 401/10 ２５７ 7602−4Ｃ (72)発明者 ユルゲン・ドレツセル ドイツ42477ラデフオルムバルト・トウフ シユトラーセ48 (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ45134エツセン・バルトザウム25 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ42111ブツペルタール・シユネービ ツトヘンベーク37 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、同一もしくは
   異なり、ＣＨ基を表すか或は窒素原子を表すが、但しこ
   こで、これらの基の少なくとも１つが窒素原子を表すが
   各環の中でこれらの基の多くとも１つのみが窒素原子を
   表し、Ｒ¹は、３から６個の炭素原子を有するシクロア
   ルキルでか、ヒドロキシルでか、或は各場合共６個以下
   の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまたは
   アルキルチオで任意に置換されていてもよい、１０個以
   下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
   か、或は３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル
   を表し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、同一もしくは異なり、
   水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミルまたは
   ハロゲンを表すか、或は任意に同一もしくは異なる様式
   でヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、直
   鎖もしくは分枝アルコキシ、各場合共６個以下の炭素原
   子を有するアシルまたはアルコキシカルボニルでか、或
   は３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ベン
   ジル、フェニル、フェノキシまたはベンゾイルでか、或
   はＳ、ＮおよびＯを含む群からのヘテロ原子を３個以下
   有する５から７員の飽和もしくは不飽和複素環式基で、
   ３回以下置換されていてもよい、各場合共８個以下の炭
   素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオを表す
   が、ここで、これらの環状基は、今度は、同一もしくは
   異なる様式でトリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
   シ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたはヒ
   ドロキシルメチルでか、或は各場合共６個以下の炭素原
   子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシ
   で、２回以下置換されていてもよく、或は各場合共８個
   以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルまたは
   アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジ
   ルオキシカルボニルまたはカルボキシルを表すか、或は
   任意にシアノ、ハロゲン、カルボキシル、フェノキシカ
   ルボニル、ヒドロキシル、または各場合共６個以下の炭
   素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアル
   コキシカルボニルで置換されていてもよいトリフェニル
   メチルもしくは６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝アルキルで、置換されていてもよいテトラゾリル
   を表すか、或は Ｒ¹³（ここで、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一も
   しくは異なり、水素を表すか、或は３から８個の炭素原
   子を有するシクロアルキルを表すか、或は任意にフェニ
   ルで置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する
   直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁹およびＲ
   ¹⁰は、窒素原子と一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯを含む
   群からのヘテロ原子を更に２個以下有する５から６員の
   飽和複素環式基を形成しており、Ｒ¹³は、６個以下の炭
   素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルまたはベンゾイ
   ルを表す）で表される基を表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
   ⁸は、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、シアノ、
   ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはアミ
   ドを表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
   くは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
   ニルを表し、Ｒ⁷は、式−ＣＯ−Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−
   ＣＯ−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹⁸または−ＳＯ₂Ｎ
   Ｒ¹⁹Ｒ²⁰（ここで、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシルを表すか、或
   は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコ
   キシを表し、Ｒ¹⁵は、ヒドロキシルまたはトリフルオロ
   メチルを表すか、或は各場合共６個以下の炭素原子を有
   する直鎖もしくは分枝アルコキシまたはアルキルを表す
   か、或は任意に同一もしくは異なる様式でハロゲン、ト
   リフルオロメチルまたは４個以下の炭素原子を有する直
   鎖もしくは分枝アルキルで２回以下置換されていてもよ
   いフェニルまたはベンジルを表し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、
   同一もしくは異なり、上述したＲ¹¹およびＲ¹²の意味を
   有しているか、或はＲ¹⁶が水素を表し、そしてＲ¹⁷が基
   −ＳＯ₂Ｒ¹⁵を表し、ここで、Ｒ¹⁵は、上述した意味を
   有しており、Ｒ¹⁸は、上述したＲ¹⁵の意味を有してお
   り、そしてそれと同じか或は異なっており、Ｒ¹⁹および
   Ｒ²⁰は、上述したＲ⁹およびＲ¹⁰の意味を有しており、
   そしてそれらと同じか或は異なっており、或はＲ¹⁹は、
   水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖も
   しくは分枝アルキルを表し、そしてＲ²⁰は、上述したＲ
   ¹⁵の意味を有しており、そしてそれと同じか或は異なっ
   ている）で表される基を表すか、或はＲ⁷は、式 【化２】 （ここで、Ｒ²¹は、水素を表すか、或は６個以下の炭素
   原子を有する直鎖もしくは分枝アシルで任意に置換され
   ていてもよい８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
   分枝アルキルを表すか、或はトリフェニルメチル基を表
   す）で表される基を表す］で表される置換されているモ
   ノ−およびビピリジルメチルピリドン類およびそれらの
   塩類。
2. 【請求項２】 請求項１記載の置換されているモノ−お
   よびビピリジルメチルピリドン類の製造方法において、
   ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上述した意味を有
   する］で表されるピリドン類と、一般式（ＩＩＩ） 【化４】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上述した意味を有
   し、Ｖは、ハロゲン、好適には臭素を表し、そしてＷ
   は、式 【化５】 （ここで、Ｇ、Ｌ、Ｍ、ＴおよびＲ⁸は、上述した意味
   を有し、Ｒ⁷′は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルを
   表すか、或は好適には式 【化６】 で表される基を表し、ここで、Ｘはトリフェニルメチル
   基または水素を表す）で表される基を表す］で表される
   化合物とを、塩基存在下の不活性溶媒中、適宜触媒を添
   加して反応させるか、或は［Ｂ］一般式（ＩＶ） 【化７】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ＡおよびＤ
   は、上述した意味を有し、そしてＺは、典型的な脱離
   基、例えば臭素、ヨウ素、またはメタン−、トルエン
   −、フルオロ−またはトリフルオロメタンスルホニルオ
   キシなど、好適には臭素を表す］で表される化合物と、
   一般式（Ｖ）または（Ｖａ） 【化８】 ［式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｒ⁸およびＸは、上述した意
   味を有し、そしてＲ⁷″は、上述したＲ⁷の意味を有する
   が、但しテトラゾリル基は表さない］で表される化合物
   とを、塩基存在下の不活性溶媒中、金属触媒下反応さ
   せ、そしてＸ＝トリフェニルメチル基の場合、これをそ
   の後、通常条件下、有機溶媒および／または水中の酸類
   で除去し、そして適宜、置換基Ｒ⁷および／またはＲ⁷′
   の下で挙げたカルボニル基の場合、その特別なエステル
   類の加水分解を行った後、通常方法、例えばアミド化ま
   たはスルホンアミド化などによる誘導化を行い、そして
   塩類の場合、好適には遊離テトラゾール（Ｒ²¹／Ｘ＝
   Ｈ）から出発して、これらの生成物と酸類または塩基と
   を反応させ、そして遊離酸（Ｒ⁷＝ＣＯ₂Ｈ）および遊離
   テトラゾール（Ｒ²¹＝Ｈ）の場合、その塩類から出発し
   て、これらの生成物と酸類とを反応させ、そして適宜、
   他の置換基も公知方法で変化させる、ことを特徴とする
   方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の少なくとも１種の置換さ
   れているモノ−およびビピリジルメチルピリドンと適切
   な調合助剤を含んでいる薬剤。
4. 【請求項４】 薬剤を製造するための請求項１記載の置
   換されているモノ−およびビピリジルメチルピリドン類
   の使用。