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JP5599467B2 - プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

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JP5599467B2 JP2012537237A JP2012537237A JP5599467B2 JP 5599467 B2 JP5599467 B2 JP 5599467B2 JP 2012537237 A JP2012537237 A JP 2012537237A JP 2012537237 A JP2012537237 A JP 2012537237A JP 5599467 B2 JP5599467 B2 JP 5599467B2
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ロバート シャルウィッツ，
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エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド
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Description

（優先権）
本出願は、共に２００９年１１月６日に出願された仮特許出願第６１／２５８，９１４号および仮特許出願第６１／２５８，９１８号の利益を主張し、これらの仮特許出願第６１／２５８，９１４号および同６１／２５８，９１８号の全容は、参照として本明細書に援用される。
（開示の分野）
本明細書において開示されているのは、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）および低酸素誘導因子−２α（ＨＩＦ−２α）を安定化することができるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。また本明細書において開示されているのは、１種以上の開示されている化合物を含む薬学的組成物である。またさらに開示されているのは、哺乳動物において、食作用を増加させる、例えば、食細胞、とりわけ、ケラチン生成細胞、好中球の寿命を延長させるなど、細胞性免疫応答を刺激するための方法である。したがって、開示されている化合物は、体の免疫応答に関連する疾患を治療するための方法を提供する。
（概要）
開示されている化合物は、ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α、ならびに欠陥がある免疫系中に存在し、または病態（とりわけ、敗血症）の存在および病態の顕在化によって枯渇もしくは酷使される他の因子を安定化させる。開示されている化合物を使用してがんを治療することができ、かつ他のがん治療薬物と共投与することができる。さらに、開示されている化合物を使用して、ワクチン、例えば、インフルエンザワクチン、マラリアワクチン、黄熱病ワクチン、がんワクチンなどと共投与したときに、哺乳動物の免疫応答を増加させることができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
下記式を有する化合物：

（式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキルである）
あるいは薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ ４ が、メチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ４ が、エチルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ４ が、ｔｅｒｔ−ブチルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｚが、４−クロロフェニルである、項目１から４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｚが、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、項目１から４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される、項目１から４のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート。
（項目９）
メチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；および
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
から選択される化合物。
（項目１０）
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、項目１から９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
下記式を有する化合物：

（式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ｒは、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキルである）
あるいは薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｒが、メチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒが、エチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚが、４−クロロフェニルである、項目１１から１４のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｚが、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、項目１１から１４のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される、項目１から１４のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート。
（項目１９）
メチル４−｛［１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；および
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
から選択される化合物。
（項目２０）
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、項目１から９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
ａ）下記式を有する１種以上の化合物：

（式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキルである）あるいは
薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）１種以上の薬学的に許容される添加剤と
を含む、組成物。
（項目２２）
Ｒ ４ がメチルである、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
Ｒ ４ がエチルである、項目２１に記載の組成物。
（項目２４）
Ｒ ４ がｔｅｒｔ−ブチルである、項目２１に記載の組成物。
（項目２５）
Ｚが４−クロロフェニルである、項目２１から２４のいずれかに記載の組成物。
（項目２６）
Ｚが２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、項目２１から２４のいずれかに記載の組成物。
（項目２７）
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される、項目２１から２４のいずれかに記載の組成物。
（項目２８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを含む、項目２１に記載の組成物。
（項目２９）
メチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；または
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
から選択される１種以上の化合物を含む、項目２１に記載の組成物。
（項目３０）
前記化合物が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、項目２１から２９のいずれかに記載の組成物。
（項目３１）
ａ）下記式を有する１種以上の化合物：

（式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキルである）、あるいは
薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）１種以上の薬学的に許容される添加剤と
を含む、組成物。
（項目３２）
Ｒ ４ が、メチルである、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
Ｒ ４ が、エチルである、項目３１に記載の組成物。
（項目３４）
Ｒ ４ が、ｔｅｒｔ−ブチルである、項目３１に記載の組成物。
（項目３５）
Ｚが、４−クロロフェニルである、項目３１から３４のいずれかに記載の組成物。
（項目３６）
Ｚが、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、項目３１から３４のいずれかに記載の組成物。
（項目３７）
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される、項目３１から３４のいずれかに記載の組成物。
（項目３８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロ−フェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを含む、項目３１に記載の組成物。
（項目３９）
メチル４−｛［１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；または
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
から選択される１種以上の化合物を含む、項目３１に記載の組成物。
（項目４０）
前記化合物が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、項目３１から３９のいずれかに記載の化合物。
図１は、酸素正常状態の間のＨＩＦ−１αの正常な代謝経路を示す図である。 図２は、６０分および９０分における、好中球によるＳ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）の殺菌を、５０μＭおよび２００μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物が対照（ＤＭＳＯ）と対比して増強することを示す図である。 図３は、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物が未処理試料と対比して、、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）に対するヒト単球細胞系（Ｕ９３７）を増強することを示す図である。 図４は、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による１時間の前処理（黒）後にまたは２時間の前処理（斜線）後に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）を感染させた後の、未処理Ｕ９３７細胞に対する処理Ｕ９３７細胞中の生存細菌平均パーセントを示す図である。 図５は、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で１時間の前処理した後に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｗｍａｎ（黒）またはメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）（斜線）の２種の菌株を感染させた後の、未処理Ｕ９３７細胞に対する処理Ｕ９３７細胞中の生存細菌平均パーセントを示す図である。 図６は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｗｍａｎ（黒）またはＭＲＳＡ（斜線）の２種の菌株を感染させ、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理した後の、未処理Ｕ３９７細胞に対する処理Ｕ３９７細胞中の生存細菌平均パーセントを示す図である。 図７は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｗｍａｎ（斜線の棒）またはＭＲＳＡ（黒色の棒）の２種の菌株を感染させ、１００ｍＭのミモシン（Ａ）、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物（Ｂ）、または２ｍｇ／ｍＬのバンコマイシン（Ｃ）による処理を行なった後の、その感染２時間後における未処理Ｕ９３７細胞に対する処理Ｕ９３７細胞中の生存細菌平均パーセントを示す図である。 図８は、前処理なし、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による１時間の前処理、または２時間の前処理に続いて、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ）を感染させた、未処理Ｕ９３７細胞に対する処理Ｕ９３７細胞中の生存細菌平均パーセントを示す図である。 図９は、ＤＭＳＯ（対照）、８００μＭのミモシン、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物または１μｇ／ｍＬのバンコマイシンのいずれかによって１時間前処理し、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｗｍａｎ（斜線の棒）またはＭＲＳＡ（黒色の棒）の２種の菌株を感染させた、未処理ＨａＣａＴ細胞に対する処理ＨａＣａＴ細胞中の生存細菌平均パーセントを示す図である。示されたデータは、処理２時間後のものである。 図１０は、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処理に続く、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｗｍａｎ（斜線の棒）またはＭＲＳＡ（黒色の棒）の２種の菌株を感染させた、未処理ＨａＣａＴ細胞に対する処理ＨａＣａＴ細胞中の生存細菌平均パーセントを示す図である。 図１１は、野生型対照（Ｈ）に対する、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）、および５０μＭ（Ｇ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としての、野生型マウス胎仔線維芽細胞におけるホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としてのＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＰＧＫ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。両方の細胞型を、７時間にわたり処理した。 図１２は、野生型対照（Ｇ）に対する、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）の投与量の化合物１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンによる処理の結果としての、野生型マウス胎仔線維芽細胞におけるホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としてのＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＰＧＫ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。 図１３は、野生型対照（Ｈ）に対する、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）、および５０μＭ（Ｇ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としての、野生型マウス胎仔線維芽細胞におけるホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としてのＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＰＧＫ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。 図１４は、対照（Ｈ）に対する、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）、および５０μＭ（Ｇ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としての、野生型マウス胎仔線維芽細胞における血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理したＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＶＥＧＦ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。両方の細胞型を、７時間にわたり処理した。 図１５は、３群の動物をＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ抗生物質感受性Ｎｅｗｍａｎ株で処理する実施例１１の結果を示す図である。そのデータは、ボーラスのＤＭＳＯを投与された動物（黒四角（■））に対する、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理した群１の動物（黒円（●））についての皮膚病変（創傷）のサイズの有意な減少を示す。図１５は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＮｅｗｍａｎ株を感染させ、続いて感染２時間後に１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物またはＤＭＳＯ（対照）によって処置したマウスを示す図である。そのデータは、表ＶＩＩＩに開示されている化合物（黒円（●））またはＤＭＳＯ（黒四角（■））で処置した動物についての皮膚病変（創傷）のサイズの統計的に有意な減少を示す。 図１６はまた、未処置の動物（黒三角（▲））に対する、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群１の動物（黒円（●））についての皮膚病変（創傷）のサイズの減少を示す実施例１１の結果を示す図である。図１６は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＮｅｗｍａｎ株を感染させ、続いて感染２時間後に１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物によって処置したまたは処置なしのマウスを示す図である。そのデータは、表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した動物（黒円（●））または未処置の動物（黒三角（▲））についての皮膚病変（創傷）のサイズの減少を示す。 図１７は、３群の動物をＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ抗生物質感受性Ｎｅｗｍａｎ株［ＡＴＣＣ＃２５９０４］で処置する実施例１２の結果を示すヒストグラムの図である。そのデータは、（Ａ）に非処置群についてのグラフ化した結果、（Ｂ）にＤＭＳＯで処置した群についてのグラフ化した結果、（Ｃ）に１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群についてのグラフ化した結果を示す。 図１８はまた、実施例１２の結果を示す図であり、腎臓におけるコロニー形成単位の数を、様々な群についてグラフ化するものである。非処置群を（Ａ）にグラフ化し、ＤＭＳＯで処置した群を（Ｂ）にグラフ化し、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群を（Ｃ）にグラフ化する。 図１９は、２群の動物をＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＮＺ１３１［Ｍ４９株］で処置する実施例１３の結果を示す図である。そのデータは、ビヒクル対照（シクロデキストラン）で処置した動物（黒円（●））に対する、０．５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群１の動物（黒三角（▲））についての、皮膚病変（創傷）のサイズの減少を示す。 図２０は、また実施例１２の結果を示すヒストグラムの図である。ビヒクル対照（シクロデキストラン）で処置した動物において実測した皮膚病変についてのコロニー形成単位の数を（Ａ）にグラフ化し、０．５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群についての結果を（Ｂ）にグラフ化する。
本明細書および下記の特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義するいくつかの用語について言及する。
この明細書全体にわたり、文脈によってそれ以外のことが必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語またはそのバリエーション（「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、記載した整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含まないことを意味しないと理解される。
明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形である「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の指示対象が含まれることに留意しなくてはならない。したがって、例えば、「キャリア」への言及には、２種以上のこのようなキャリアなどの混合物が含まれる。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、引き続いて記載する事象もしくは状況が起こってもよく、または起こらなくてもよく、記載には、事象もしくは状況が起こる場合および事象もしくは状況が起こらない場合が含まれることを意味する。
「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくないことはない材料を意味し、すなわち材料は、臨床的に許容されない生物学的作用をもたらさず、またはそれが含有されている薬学的組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなしに、関連する活性化合物と共に個体に投与することができる。範囲は、本明細書において、「約」の１つの特定の値から、および／または「約」の別の特定の値までと表現してよい。このような範囲が表現されるとき、別の態様には、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までが含まれる。同様に、値が、先行する語「約」を使用することによって近似値として表現されているとき、特定の値は別の態様を形成することが理解される。範囲の各々の終点は、他の終点と関連して、かつ、他の終点とは独立して有意であることがさらに理解される。
成分の重量パーセントは、他に特に断りのない限り、成分が含まれる製剤または組成物の全重量に基づく。
「有効量」とは、本明細書において使用する場合、「所望の結果または治療結果を達成するのに必要な投与量においてかつ期間にわたって有効な、開示されている１つ以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の量」を意味する。有効量は、当技術分野において公知の要因（治療を受けるヒトまたは動物の病態、年齢、性別、および体重など）によって変化し得る。特定の投与計画を本明細書の実施例において記載し得るが、投与計画を変更して、最適な治療反応を実現し得ることを、当業者は認識するであろう。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、または治療状況の危急性によって示されるように、用量を比例的に減少させてもよい。さらに、本開示の組成物は、治療量を達成するために必要に応じた頻度で投与することができる。
「混合物」または「ブレンド」は本明細書において一般に使用され、２種以上の異なる成分の物理的組合せを意味する。
「添加剤」は本明細書において使用され、治療的または生物学的活性化合物ではない、開示されている１種以上の阻害剤中に含有され得るかまたは上記阻害剤と合わされ得る任意の他の化合物が含まれる。したがって、添加剤は、薬学的または生物学的に許容されるべきまたは関連するべきである（例えば、添加剤は一般に、被験体に対して無毒性であるべきである）。「添加剤」には単一のこのような化合物が含まれ、また「添加剤」は複数の添加剤を含むことが意図される。
本明細書において使用する場合、「被験体」とは、個体を意味する。したがって、「被験体」には、飼われた動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥を含めることができる。「被験体」にはまた、哺乳動物（霊長類またはヒトなど）を含めることができる。
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」またはこの語の他の形態（「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」もしくは「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」など）は、特定の事象もしくは特徴を停止させるか、特定の事象もしくは特徴の発生もしくは進行を安定化もしくは遅延させるか、または特定の事象もしくは特徴が起こる機会を最小化することを意味する。予防することは、例えば、減少させることより典型的には絶対的であるので、対照との比較を必要としない。本明細書において使用する場合、あることは減少させることができるが予防することはできない。しかし、減少させるあることはまた予防することもできる。同様に、あることは予防することができるが減少させることはできない。しかし、予防するあることはまた減少させることができる。減少または予防が使用される場合、特に別に明記しない限り、他の語の使用もまた明確に開示されていることが理解される。
「減少する（ｒｅｄｕｃｅ）」またはこの語の他の形態（「減少する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」もしくは「減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」など）は、事象もしくは特徴（例えば、血管漏出）の低下を意味する。これは典型的には、いくつかの基準値または期待値と関連する、すなわち相対的であるが、基準値または相対値が必ずしも言及されることが必要とは限らないことが理解される。
「治療する（ｔｒｅａｔ）」またはこの語の他の形態（「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」もしくは「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」など）という用語は、本明細書において、本発明の化合物の投与が宿主における疾患もしくは障害を緩和し、かつ／または障害（例えば、微生物が起因する感染症）と関連する特定の特徴もしくは事象を減少、阻害、もしくは除去することを意味するために使用される。したがって、「治療」という用語には、宿主において障害が起こることを予防し、特に、宿主が疾患を得る傾向があるが、まだその疾患を有すると診断されていないときに、障害を阻害し、かつ／または障害を軽減もしくは逆行させることが含まれる。本発明の方法が障害を予防することを対象とする限り、「予防する」という用語は、病態が完全に防止されることを必要としないと理解される。むしろ、本明細書において使用する場合、予防するという用語は、本発明の化合物の投与を疾患の発症の前に行い得るように、当業者が障害の影響を受けやすい集団を同定する能力を意味する。この用語は、病態が完全に回避されることを意味しない。
範囲は、本明細書において、「約」の１つの特定の値から、および／または「約」の別の特定の値までと表現することができる。このような範囲が表現されるとき、別の態様には、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までが含まれる。同様に、先行する語「約」の使用によって値が近似値として表現されるとき、特定の値が別の態様を形成することが理解される。範囲の各々の終点は、他の終点と関連して、かつ、他の終点とは独立して有意であることがさらに理解される。本明細書において開示されているいくつかの値があり、各値はまた、本明細書において、その値自体に加えて、「約」の特定の値として開示されていることがまた理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」もまた開示されている。ある値が開示されているとき、当業者が適切に理解するように、その値「以下」、「その値以上」およびある値の間の可能な範囲もまた開示されていることがまた理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」および「１０以上」もまた開示されている。本出願全体にわたってデータはいくつかの異なるフォーマットで提供され、このデータは、終点および開始点、ならびにデータ点の任意の組合せについての範囲を表すことがまた理解される。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０を超える、１０以上、１０未満、１０以下、および１０と等しい、ならびに１５を超える、１５以上、１５未満、１５以下、および１５と等しい、ならびに１０〜１５が開示されていると考えられると理解される。２つの特定の単位の間の各単位もまた開示されているとまた理解される。例えば、１０および１５が開示されているとき、１１、１２、１３、および１４もまた開示されている。「抗菌剤」とは、任意の濃度での微生物増殖または生存を処理または制御（例えば、減少、予防、阻害、分解、または除去）する能力を意味する。同様に、「抗菌」、「抗ウイルス」および「抗真菌」という用語は各々、任意の濃度で、細菌、ウイルス、および真菌の生育または生存を処理または制御（例えば、減少、予防、阻害、分解、または除去）する能力を意味する。
「アニオン」という用語は、イオンの１タイプであり、「イオン」という用語の意味に含まれる。「アニオン」は、正味の負電荷を含有するか、または正味の負電荷を含有するように生じさせることができる、任意の分子、分子の部分（例えば、双性イオン）、分子のクラスター、分子錯体、部分、または原子である。「アニオン前駆体」という用語は、本明細書において、化学反応（例えば、脱プロトン化）によってアニオンに変換することができる分子を特に指すために使用される。
「カチオン」という用語は、イオンの１タイプであり、「イオン」という用語の意味に含まれる。「カチオン」は、正味の正電荷を含有するか、または正味の正電荷を含有するように生じさせることができる、任意の分子、分子の部分（例えば、双性イオン）、分子のクラスター、分子錯体、部分、または原子である。「カチオン前駆体」という用語は、本明細書において、化学反応（例えば、プロトン化またはアルキル化）によってカチオンに変換することができる分子を特に指すために使用される。
「化学療法剤」は、本明細書において、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と併せて使用することができる任意の他の医薬活性化合物、例えば、細胞毒性薬（６−ヒドロキシメチルアシルフルベン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、およびメトトレキサートなど）が含まれる。他の化学療法剤にはまた、抗炎症薬、すなわち、非ステロイド性抗炎症性化合物（アスピリンなど）が含まれる。
他に断りのない限り、くさび形または点線ではなく実線のみとして示される化学結合を有する式は、各々の可能性のある異性体、例えば、各エナンチオマー、ジアステレオマー、およびメソ化合物、ならびに異性体の混合物（ラセミ混合物または非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物など）を意図する。
転写因子である低酸素誘導因子１（ＨＩＦ−１）は、酸素恒常性の重要なレギュレーターの１つである。ＨＩＦ−１は、低い酸素レベル（低酸素）に対する生理反応、ならびに心臓発作、がん、脳卒中および慢性肺疾患の病態生理をレギュレートする。ＨＩＦ−１は、２つのサブユニットであるＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−１βからなるヘテロ二量体タンパク質である。ＨＩＦ−１βは恒常的に発現する一方、ＨＩＦ−１αの発現は、６％未満の酸素濃度によって誘発される。ＨＩＦ−１ヘテロ二量体は、低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）、５−ＲＣＧＴＧ−３コンセンサス配列に結合する。血管形成、エネルギー代謝、赤血球形成、細胞増殖および生存能、血管リモデリングおよび血管運動反応に関与するタンパク質をコードする遺伝子を含めて、数十のＨＩＦ−１によってレギュレートされる遺伝子がこれまで同定されてきた。したがって、細胞におけるＨＩＦ活性化のモジュレーションは、多様な疾患、病態、および状態を予防、制御、治癒、またはその他の点で影響を与えるのには絶対不可欠である。
低酸素誘導転写因子１−α（ＨＩＦ−１α）は、減少した酸素利用可能性に対する細胞の適応において中心的役割を果たす。低酸素ストレス下で、活性化したＨＩＦ−１αは、血管形成および解糖の誘発による細胞内エネルギー生成を維持することだけでなく、細胞増殖およびＤＮＡ修復の阻害によりエネルギー消費を制限することによって、酸素恒常性を得ようと試みる。一般に、ＨＩＦ−１αは、遺伝子プロモーターにおける低酸素応答エレメントへの結合によって、その標的遺伝子、とりわけ、ＥＰＯ、ＶＥＧＦ、およびＰＧＫ１を活性化する（Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｌ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９３年）；２６８巻：２１５１３〜２１５１８頁）。
細胞が酸素を十分に供給される正常な健康状態下のＨＩＦ−１αは、いくつかの４−プロリルヒドロキシラーゼ酵素の１つ、とりわけ、ＥＧＬＮ１（本明細書でＨＩＦＰＨ２と称する）によって、分解された形態に容易に変換される。上記のように、細胞が低酸素を被るとき、この酵素変換反応は遅くなるか、または完全に停止し、ＨＩＦ−１αは細胞において増加を始める。ＨＩＦ−１αのこの増加が起こるとき、このタンパク質はＨＩＦ−１βと結合し、活性転写因子複合体ＨＩＦ−１を形成する。次いで、この転写因子は、体の低酸素状態を軽減することへの応答として、および低酸素状態を軽減するための手段として存在するいくつかの生物学的経路を活性化する。これらの応答には、とりわけ、血管形成、赤血球新生（ＥＰＯ）、グルコース代謝（ＰＧＫ）、マトリックス変化、および食細胞が病原体に応答する能力の増強が含まれる。
図１は、正常な健康状態の間のＨＩＦ−１αの代謝を要約する。ＨＩＦα−サブユニットは、正常な酸素条件下で不安定である。細胞は、これらのタンパク質を連続して合成および分解する。ＨＩＦ−１αの短い半減期は、Ｏ２および鉄依存性プロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨ１〜３）のファミリーの副産物であり、その作用は、ＨＩＦαサブユニットを、フォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制タンパク質（ｖＨＬ）との相互作用に依存する過程におけるユビキチンプロテアソーム経路による分解に方向付ける。図１において、ＰＤＨは、アスパラギニルヒドロキシラーゼの存在下で作用し、プロリン４０２および５６４、ならびにアスパラギン８０４をヒドロキシル化するプロリルヒドロキシラーゼを表す。この時点から、ヒドロキシル化されたＨＩＦ−１αはまた、他の因子に起因してｐ３００−ＣＰＢとの会合が妨げられるので、ユビキチンリガーゼは、ｖＨＬ経路によってヒドロキシル化されたＨＩＦ−１αを代謝し始める。
この応答を刺激することを必要とする患者、例えば、末梢血管疾患（ＰＶＤ）によって組織酸素の増加を必要としている患者において、ＨＩＦ１酵素、例えば、Ｅｇｌ９ホモログ１（ＨＩＦＰＨ２）を阻害することは、酸素欠乏という結果を伴わずに、体自体の血管形成応答を刺激する。さらに、虚血、とりわけ、ＣＡＤおよび貧血の疾患において、血管形成、赤血球新生、および代謝適応の刺激は、治療上の利点を提供することができる。ＨＩＦ−１αのアップレギュレーションはまた、例えば、食細胞の能力を増加させることによって、免疫を増強するための方法を提供する。
したがって、ＨＩＦ−１αを分解する４−プロリルヒドロキシラーゼ酵素を阻害する化合物によって効果的に達成することができる、ＨＩＦ−１αの活性を制御するための方法について長年にわたる切実なニーズが存在する。４−プロリルヒドロキシラーゼ酵素、とりわけ、ＨＩＦＰＨ２（本明細書においてＥＧＬＮ１またはＰＨＤ２ともまた称される）およびＨＩＦＰＨ３（本明細書においてＥＧＬＮ３またはＰＨＤ−３ともまた称される）のこの阻害は、それによって細胞においてＨＩＦ−１αの濃度を増加させるための方法を提供し、したがって種々の疾患または病態を治療するための方法を提供する。
本明細書において開示されているのは、低酸素誘導転写因子のレベルによって影響を受ける１つ以上の疾患、状態、症候群などを治療するための方法である。低酸素である間および酸素正常状態である間の両方でのこれらの因子のレギュレーションによって、異常な状態、とりわけ、病原体、とりわけ、細菌、真菌、ウイルス、および寄生虫による体への侵入、異常な細胞レギュレーション、すなわち、がん、虚血、ならびにワクチン接種によってもたらされる副作用と関連する、１つ以上の生物学的経路をリバランス（ｒｅ−ｂａｌａｎｃｅ）またはレギュレートするための方法を提供することができる。
細胞におけるＨＩＦ１安定化の標的化
ＨＩＦ−１αは、フォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制因子（ＶＨＬ）を含有するＥ３ユビキチンリガーゼ複合体によって認識された合図となる酸素依存性修飾であるプロリルヒドロキシル化による破壊の標的となる。文献においてＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２、およびＥＧＬＮ３（としてまた公知である）として従前に言及した３種のプロリルヒドロキシラーゼが哺乳動物において同定されてきており、それらの中で、ＥＧＬＮ１（ＨＩＦＰＨ２またはＰＨＤ２としてまた公知である）、およびＥＧＬＮ３（ＨＩＦＰＨ３またはＰＨＤ３としてまた公知である）は、ＨＩＦ−１α依存的にそれらのｍＲＮＡレベルで低酸素誘導性である。ＨＩＦ−１αのレベルは、ヒトにおいてＨＩＦ−１αプロリン残基Ｐｒｏ−４０２およびＰｒｏ−５６４がヒドロキシル化されることによって、これらのプロリル−４−ヒドロキシラーゼによって制御される（Ｉｖａｎ，Ｍ．ら、（２００１年）「ＨＩＦα ｔａｒｇｅｔｅｄ ｆｏｒ ＶＨＬ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｏ２ ｓｅｎｓｉｎｇ．」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９２巻、４６４〜４６８頁；Ｊａａｋｋｏｌａ，Ｐ．ら、（２００１年）「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＨＩＦ−１α ｔｏ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｙ Ｏ２−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ．」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９２巻、４６８〜４７２頁；およびＭａｓｓｏｎ，Ｎ．ら、（２００１年）「Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎｓ ｉｎ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ−α ｃｈａｉｎｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ．」、ＥＭＢＯ Ｊ．、２０巻、５１９７〜５２０６頁）。低酸素状態下で、ＥＧＬＮ１およびＥＧＬＮ３活性は抑制される。
ＨＩＦ−１αの細胞内濃度の増加によって刺激されるのは、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生である。ＶＥＧＦの刺激は、マウス角膜における機能的新生血管の形成、および冠動脈疾患のイヌモデルにおける血流の増加を誘発することが示されてきた。本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦ、ＧＡＰＤＨおよびエリスロポエチン（ＥＰＯ）を含む複数の低酸素誘導遺伝子の発現の増強を実現する。さらに、本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、細胞質および細胞核におけるＨＩＦ１−αの蓄積の増強を実現する。皮膚において恒常的活性型ＨＩＦ−１αを発現しているトランスジェニックマウスは、皮膚血管分布を増加させ、ＶＥＧＦレベルが１３倍増加した。
創傷
慢性の非治癒性創傷は、高齢のヒト集団における長引く病的状態の主要な原因である。重度の非治癒性皮膚潰瘍を発症している寝たきり患者または糖尿病患者においてこれは特に当てはまる。これらの場合の多くにおいて、治癒が遅延することは、連続的圧力または血管閉塞の結果としての不適切な血液供給の結果である。小動脈アテローム性動脈硬化または静脈うっ血による毛細血管循環不良は、損傷組織の修復不能をもたらす。このような組織は、病原生物を効果的に除去するために血管に富んだ組織を必要とする体の先天性防衛系によって曝露されずに増殖する微生物に感染していることが多い。その結果、大部分の治療的介入は、虚血組織への血流を回復し、それによって創傷の部位へ栄養素および免疫因子を届けることを可能とすることを中心とする。
本開示は、治療を必要としている被験体に、有効量の１種以上の開示されている化合物を投与することを含む、被験体において創傷を治療し、創傷治癒を促進するための方法に関する。
本開示は、創傷を治療し、創傷治癒を促進するための、医薬品の作製において使用するための１種以上の開示されている化合物の使用に関する。
抗菌剤
低酸素応答性転写因子ＨＩＦ−１αは、インビボでの炎症のレギュレーションのために必須である。したがって、細菌性感染は、正常な酸素条件下でさえ骨髄性細胞におけるＨＩＦ−１α発現を誘発し、ＨＩＦ−１αは、顆粒プロテアーゼ、抗菌ペプチド、一酸化窒素、およびＴＮＦ−αを含む免疫防御の重大な分子エフェクターの生成をレギュレートすることが発見されてきた（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ Ｃ．ら、「ＨＩＦ−１α ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１１５巻（７号）、１８０８〜１８１５頁（２００５年））。細菌性感染は、微生物の死滅に特に関連するＨＩＦ−１α標的遺伝子のサブセットを誘発し、それによってＨＩＦ−１αが低酸素応答とは異なる先天性免疫において必要不可欠な機能を有することを示す。したがって、ＨＩＦ−１αの機能は、骨髄性細胞の殺菌活性、および最初の組織病巣からの感染の全身的な蔓延を制限する宿主の能力にとって重大である。ｖＨＬ欠失によるＨＩＦ−１α経路の活性の増加は、骨髄性細胞による防御因子の産生を支持し、殺菌能力を改善する。開示されている化合物はＨＩＦ−１α活性を誘発し、また細菌の死滅およびＮＯ産生をＨＩＦ−１α特異的様式で増加させることができる。これらの発見は、微生物、例えば、細菌の感染に対する先天性免疫応答を増強させる方法を提供する。
理論によって限定されることを意図するものではないが、開示されている化合物は、細胞成分（この細胞成分はＨＩＦ−１タンパク質の存在を安定化させ、ＨＩＦ−１タンパク質が阻害されることから保護する）を不安定化または代謝するように、あるいは、タンパク質の活性を増加させるように作用する１つ以上の細胞過程に対して直接的または間接的に作用することによって、ＨＩＦ−１タンパク質の安定化を増大させることができる。代わりに、開示されている化合物は、ＨＩＦ−１タンパク質の活性を阻害する化合物の活性を阻害または別の方法で遮断することによって、ＨＩＦ−１タンパク質の活性を増加することができる。したがって、本明細書において開示されているのは、微生物感染を患っているまたは微生物感染の危険性が増している被験体において少なくとも１種のＨＩＦ−１タンパク質の活性またはレベルを増加させる物質を投与することによって、微生物感染の治療を改善するための方法である。
一態様において、本明細書において開示されているのは、少なくとも１種のＨＩＦ−１タンパク質の活性をモジュレートするための方法である。したがって、開示されている方法は、少なくとも１種のＨＩＦ−１タンパク質またはＨＩＦ−１相互作用タンパク質と、ＨＩＦ−１タンパク質の活性をモジュレートする１種以上の開示されている化合物とを接触させる、またはタンパク質と物質との間の接触をもたらすことを含む。実施形態において、接触は、インビトロで行われる。別の実施形態において、接触は、インビボで行われる。さらなる実施形態において、接触は、エキソビボで行われる。
別の態様において、本明細書において開示されているのは、被験体に、治療有効量の１種以上の開示されている化合物を投与することを含む、微生物因子（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔ）によって感染した被験体または感染の危険性がある被験体を治療する方法である。一実施形態において、化合物は、ＨＩＦ−１の量または活性を増加させる。別の実施形態において、微生物因子は、病原体である。病原体に関連するこの実施形態の実行には、細菌、真菌、原虫、ウイルス、酵母などが含まれる。この態様のまたさらなる実行は、被験体の免疫細胞の病原性微生物の死滅活性を増加させることを含む、微生物因子によって感染した被験体または感染の危険性がある被験体を治療するための方法に関する。
ＨＩＦ−１の安定化を増大させるための１つの方法は、ＨＩＦ−１αの細胞分解を開始させ、それによってＨＩＦ−１αがＨＩＦ−１βと結合しＨＩＦ−１を形成することを防止する４−プロリルヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害することである。したがって、本明細書において開示されているのは、食作用を増加させることによって、病態（感染症、すなわち、細菌、ウイルス、寄生虫、酵母および真菌などの病原体の存在など）への細胞応答を増加させるための方法である。また本明細書において開示されているのは、細胞性免疫応答を増加させることによって、例えば、ＨＩＦ−１を安定化させ、それによって腫瘍のサイズを減少させる体の能力を増加させることによってがんを治療する方法である。さらに本明細書において開示されているのは、ワクチン接種によって免疫応答を刺激できる疾患を治療するための方法である。
下記の化学的なヒエラルキーを明細書全体にわたって使用して、本開示の範囲を記載し、かつ可能とし、本開示の化合物を含む単位を特に指摘および明確に主張するが、他に特に定義しない限り、本明細書において使用する用語は、当業者の用語と同じである。「ヒドロカルビル」という用語は、任意の炭素原子をベースとする単位（有機分子）を表し、前記単位は、無機原子を含む塩、とりわけ、カルボン酸塩、第四級アンモニウム塩を含めて、１個以上の有機官能基を任意選択で含有する。「ヒドロカルビル」という用語の広範な意味の範囲内にあるのは、「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカルビル」のクラスであり、これらの用語は、ヒドロカルビル単位を環状および非環状クラスに分けるのに使用される。
下記の定義と関連するように、「環状ヒドロカルビル」単位は、環（炭素環およびアリール環）中に炭素原子のみを含むことができるか、または環（複素環およびヘテロアリール環）中に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「炭素」環について、環中の炭素原子の最も少ない数は、３個の炭素原子（シクロプロピル）である。「アリール」環について、環中の炭素原子の最も少ない数は、６個の炭素原子（フェニル）である。「複素環」について、環中の炭素原子の最も少ない数は、１個の炭素原子（ジアジリニル）である。エチレンオキシドは２個の炭素原子を含み、Ｃ２複素環である。「ヘテロアリール」環について、環中の炭素原子の最も少ない数は、１個の炭素原子（１，２，３，４−テトラゾリル）である。下記は、本明細書において使用する場合、「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカルビル」という用語の非限定的な記載である。
Ａ．置換および非置換非環状ヒドロカルビル：
本開示の目的のために、「置換および非置換非環状ヒドロカルビル」という用語は、３つのカテゴリーの単位を包含する。
１）直鎖状または有枝鎖状のアルキル、その非限定的例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）などが含まれる。直鎖状または有枝鎖状の置換アルキル、その非限定的例には、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、および３−カルボキシプロピル（Ｃ３）などが含まれる。
２）直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、その非限定的例には、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、およびブテン−４−イル（Ｃ４）などが含まれる。直鎖状または有枝鎖状の置換アルケニル、その非限定的例には、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）などが含まれる。
３）直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、その非限定的例には、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）が含まれる。直鎖状または有枝鎖状の置換アルキニル、その非限定的例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）などが含まれる。
Ｂ．置換および非置換環状ヒドロカルビル：
本開示の目的のために、「置換および非置換環状ヒドロカルビル」という用語は、５つのカテゴリーの単位を包含する。
１）「炭素環」という用語は、本明細書において、「３〜２０個の炭素原子を含む環を包含し、前記環を構成する原子は炭素原子に限定され、さらに各環は、１個以上の水素原子を置き換えることができる１つ以上の部分で独立に置換されてもよい」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する、「置換および非置換炭素環」の非限定的例である。
ｉ）単一の置換または非置換炭化水素環を有する炭素環、その非限定的例には、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクタニル（Ｃ８）、２，５−ジメチルシクロペンチル（Ｃ５）、３，５−ジクロロシクロヘキシル（Ｃ６）、４−ヒドロキシシクロヘキシル（Ｃ６）、および３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル（Ｃ６）が含まれる。
ｉｉ）２つ以上の置換または非置換縮合炭化水素環を有する炭素環、その非限定的例には、オクタヒドロペンタレニル（Ｃ８）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル（Ｃ９）、デカリニル（Ｃ１０）、デカヒドロアズレニル（Ｃ１０）が含まれる。
ｉｉｉ）置換または非置換二環式炭化水素環である炭素環、その非限定的例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが含まれる。
２）「アリール」という用語は、本明細書において、「少なくとも１個のフェニルまたはナフチル環を包含する単位であって、この単位中にはフェニルまたはナフチル環と縮合しているヘテロアリールも複素環もなく、さらに各環は、１個以上の水素原子を置き換えることができる１つ以上の部分で独立に置換されていてもよい」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する、「置換および非置換アリール環」の非限定的例である。
ｉ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール環；フェニルおよびナフチル環（置換されているか非置換であるかに関係なく）、その非限定的例には、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）が含まれる。
ｉｉ）１個または２個の飽和環と縮合しているＣ６またはＣ１０アリール環、その非限定的例には、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル（Ｃ８）、およびインダニル（Ｃ９）が含まれる。
３）「複素環の」および／または「複素環」という用語は、本明細書において、「３〜２０個の原子を有する１個以上の環を含む単位であって、少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、Ｏ、およびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環はまた芳香環ではない」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する「置換および非置換複素環」の非限定的例である。
ｉ）１個以上のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環単位、その非限定的例には、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｃ８）、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（Ｃ９）が含まれる。
ｉｉ）２個以上の環（その１つは複素環である）を有する複素環単位、その非限定的例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（Ｃ９）、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリル（Ｃ１０）が含まれる。
４）「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において、「５〜２０個の原子を含む１個以上の環を包含し、少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、Ｏ、およびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１つは、芳香環である」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する「置換および非置換複素環」の非限定的例である。
ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環、その非限定的例には、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェンイル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、２−フェニルピリミジニル（Ｃ４）、ピリジニル（Ｃ５）、３−メチルピリジニル（Ｃ５）、および４−ジメチルアミノピリジニル（Ｃ５）が含まれる。
ｉｉ）２個以上の縮合環（その１つはヘテロアリール環である）を含有するヘテロアリール環、その非限定的例には、７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、６−アミノ−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ７）、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル（Ｃ７）、１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル（Ｃ８）、キノキサリニル（Ｃ８）、５−メチルキノキサリニル（Ｃ８）、キナゾリニル（Ｃ８）、キノリニル（Ｃ９）、８−ヒドロキシ−キノリニル（Ｃ９）、およびイソキノリニル（Ｃ９）が含まれる。
５）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン単位を介して別の部分、単位、または分子のコアに結合している、つなぎ鎖付き（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）Ｃ１〜Ｃ６環状ヒドロカルビル単位（炭素環単位、Ｃ６またはＣ１０のアリール単位、複素環単位、またはヘテロアリール単位）。つなぎ鎖付き環状ヒドロカルビル単位の非限定的例には、下記式を有するベンジルＣ１〜（Ｃ６）が含まれる：
（式中、Ｒａは、任意選択で、水素に代わる１つ以上の独立に選択される置換基である）。さらなる例には、他のアリール単位、とりわけ、（２−ヒドロキシフェニル）ヘキシルＣ６〜（Ｃ６）；ナフタレン−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ１０）、４−フルオロベンジルＣ１〜（Ｃ６）、２−（３−ヒドロキシ−フェニル）エチルＣ２〜（Ｃ６）、ならびに置換および非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキレン炭素環単位、例えば、シクロプロピルメチルＣ１〜（Ｃ３）、シクロペンチルエチルＣ２〜（Ｃ５）、シクロヘキシルメチルＣ１〜（Ｃ６）が含まれる。このカテゴリー内に含まれるのは、下記式を有する置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ヘテロアリール単位、例えば、２−ピコリルＣ１〜（Ｃ６）単位である：
（式中、Ｒａは、上記で定義されたものと同じである）。さらに、つなぎ鎖付きＣ１〜Ｃ１２環状ヒドロカルビル単位には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン複素環単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的例には、アジリジニルメチルＣ１〜（Ｃ２）およびオキサゾール−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ３）が含まれる。
本開示の目的のために、炭素環は、Ｃ３からＣ２０であり、アリール環は、Ｃ６またはＣ１０であり、複素環は、Ｃ１からＣ９であり、ヘテロアリール環は、Ｃ１からＣ９である。
本開示の目的のために、および本開示を定義する上での一貫性を提供するために、縮合環単位、およびスピロ環、二環式環など（単一のヘテロ原子を含む）は、本明細書においてヘテロ原子含有環に相当する環状ファミリーに包含されるものとして特徴付けられ、言及されるが、当業者は、代替の特性付けをすることができる。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本開示の目的のために、複素環単位と考えられる。式
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。縮合環単位が、飽和環（複素環）およびアリール環（ヘテロアリール環）の両方においてヘテロ原子を含有するとき、アリール環が優勢であり、本開示を記載する目的のために本明細書において環が割り当てられるカテゴリーのタイプを決定する。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。
「置換（された）」という用語は、明細書全体にわたり使用される。「置換（された）」という用語は、「置換単位または部分が、非環状か環状かに関係なく、ヒドロカルビル単位または部分であって、１個以上の水素原子が本明細書に下記で定義されているような１個の置換基またはいくつかの置換基で置き換えられているヒドロカルビル単位または部分である」場合、本明細書に記載されている単位に適用される。水素原子を置換するとき、単位は、ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、または３個の水素原子を１度に置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて、前記置換基、新たな部分、または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子との置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲンおよびヒドロキシルなどが含まれる。２個の水素原子の置き換えには、カルボニルおよびオキシイミノなどが含まれる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置き換えには、エポキシなどが含まれる。３個の水素の置き換えには、シアノなどが含まれる。置換（された）という用語は、本明細書を通して使用され、ヒドロカルビル部分、とりわけ、芳香環、アルキル鎖は、１個以上の水素原子が置換基によって置き換えられ得ることを示す。部分が「置換（された）」と記載されているとき、任意の数の水素原子を置き換えることができる。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環（アリール環）」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換Ｃ８直鎖状アルキル単位であり、３−グアニジノプロピルは、「置換Ｃ３直鎖状アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換ヘテロアリール単位」である。
下記は、炭素環、アリール、複素環、またはヘテロアリール単位上の水素原子を置換することができる単位の非限定的例である。
ｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状またはＣ３〜Ｃ１２有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール、例えば、フェニル、２−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３，５−ジニトロフェニル、８−ヒドロキシナフト−１−イル、６−スルホニルナフタ−２−イルなど；
ｖ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、例えば、本明細書においてさらに定義される通りのもの；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール、例えば、本明細書においてさらに定義される通りのもの；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｃ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリールもしくはアルキレンアリール；
ｄ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｅ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択される）；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
［Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ１２
（Ｒ１２は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｄ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；
ｅ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｆ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
［Ｒ１３は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１４
（Ｒ１４は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環、またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
であり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
［Ｒ１６は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
［Ｒ１８は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ３〜Ｃ４有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状アルキル
であり；
Ｒ１９は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり；
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１
（Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１０有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１０環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環；あるいはＣ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリールである）；
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｘは、０〜５の整数である。
本明細書において開示されている化合物には、全ての塩の形態、例えば、塩基性基（とりわけ、アミン）の塩、および酸性基（とりわけ、カルボン酸）の塩の両方が含まれる。下記は、塩基性基と共に塩を形成することができるアニオンの非限定的例である：塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、およびクエン酸イオンなど。下記は、酸性基の塩を形成することができるカチオンの非限定的例である：ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、およびビスマスイオンなど。
本開示の目的のために、「化合物」、「類似体」および「組成物」という用語は、互いを同等に十分に表し、全ての鏡像異性形態、ジアストレオマー形態、および塩などが含まれる。ならびに「化合物」、「類似体」および「組成物」という用語。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
開示されている化合物は、下記の式を有し、
式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、それによって、Ｎ−置換ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンまたはＮ−置換スルホニルアリール−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンを提供する。Ｙ、Ｒ１およびＲ２を、本明細書の下記でさらに定義する。
本明細書において開示されているのは、下記式を有するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤であるＮ−置換ベンジル−４−アミノメチレン−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンおよびＮ−置換スルホニルアリール−４−アミノメチレン−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンである：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の下記でさらに定義する）。
アルキルピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）−１−カルボキシレート
これらの化合物の１つのカテゴリーは、下記式を有するＣ１〜Ｃ４直鎖状または有枝鎖状アルキル４−｛［（１−Ｎ−（クロロ−またはフルオロ−置換）−ベンジル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート：
（式中、Ｚは、クロロおよびフルオロから選択される１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アルキルカルボキシ単位で置換されたピペラジン環を形成し、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルから選択される）に関しており、例えば、式：
を有するｔｅｒｔブチル４｛［１−（４クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートに関する。
Ｒ４単位の一態様は、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）である化合物に関する。Ｒ４単位の別の態様は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）である化合物に関する。Ｒ４単位のさらなる態様は、Ｒ４がエチル（Ｃ２）である化合物に関する。Ｒ４単位のまたさらなる態様は、Ｒ４がｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、およびイソ−ブチル（Ｃ４）から選択される化合物に関する。Ｒ４は、水素ではなく、したがって、式：−ＣＯ２Ｈを有するカルボキシレート単位は、このカテゴリーから明確に除外されるが、本明細書の下記に記載の他のカテゴリーに含まれてもよい。
Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されたフェニルである。Ｚ単位の一態様は、Ｚが４−クロロフェニルである化合物に関する。Ｚ単位の別の態様は、Ｚが２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される化合物に関する。Ｚ単位のさらなる態様は、Ｚが２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される化合物に関する。
下記は、このカテゴリーに従う化合物の非限定的例である。
下記式を有するメチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
および
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
化合物の別のカテゴリーは、下記式を有し、Ｚが非置換フェニル基であるＮ−非置換−ベンジル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オン：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する）に関する。
このカテゴリーの第１の態様は、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する環Ａによって表される、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、Ｒ２００は、水素に代わる０〜４０個の置換基を表す）。添字ｗは０〜４０の整数である。環の非限定的例には、ジアジリニル（Ｃ１）、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、６−アミノ−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｃ９）が含まれる。
各Ｒ２００単位は、独立に、以下から選択される。
ｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状またはＣ３〜Ｃ１２有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール、例えば、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）など；
ｖ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、例えば、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、およびピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）など；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール、例えば、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェンイル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、およびピリジニル（Ｃ５）など；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＯＲ２４
（Ｒ２４は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ７もしくはＣ１０アルキレンアリール、例えば、フェニルまたはベンジル；
ｄ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｅ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールから選択される）、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＮ（Ｒ２５ａ）（Ｒ２５ｂ）
［Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ２６
（Ｒ２６は、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｄ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；
ｅ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または
ｆ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）など；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＣ（Ｏ）Ｒ２７
［Ｒ２７は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ２８
（Ｒ２８は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ２９ａ）（Ｒ２９ｂ）
であり；
Ｒ２９ａおよびＲ２９ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ２９ａおよびＲ２９ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３など；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＯＣ（Ｏ）Ｒ３０
［Ｒ３０は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキル；あるいは
ｂ）−Ｎ（Ｒ３１ａ）（Ｒ３１ｂ）
であり、
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ３１ａおよびＲ３１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３
［Ｒ３２は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ３〜Ｃ４有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状アルキル
であり
Ｒ３３は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ３４ａ）（Ｒ３４ｂ）
であり；
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ３４ａおよびＲ３４ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＣＮ、例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＮＯ２、例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＲ３５、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３
（Ｒ３５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１０有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１０環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＳＯ２Ｒ３６
（Ｒ３６は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）、例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
ｘｖ）環炭素原子上の２個の水素原子は置換され、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＨ単位を形成することができ、
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｙは０〜５の整数である。
この態様の第１の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、５員の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４複素環あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアリール環を形成する化合物に関し、その非限定的例には、
から選択される環が含まれる。
この実施形態の第１の実行は、下記式を有するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関する：
（Ｒ２００は、環水素に代わる０〜２個の置換基を表し、水素に代わる置換基は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルコキシ；
ｉｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）ニトロ；
ｖｉ）アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ；
ｖｉｉ）カルボキシ、メチルカルボキシ；またはエチルカルボキシ；
ｖｉｉｉ）ホルミル、アセチル、またはプロピオニル；
ｉｘ）アミド、メチルアミド、またはジメチルアミド；
ｘ）ハロゲン；
ｘｉ）複素環；あるいは
ｘｉｉ）ヘテロアリール
から独立に選択される）。
この実行の非限定的例には、下記式を有するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤が含まれる。
この実施形態のさらなる実行は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、環中に複数のヘテロ原子を有する、５員の置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。非限定的例には、
が含まれる。
この態様の別の実施形態は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１複素環、または置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１ヘテロアリール環を形成し、その非限定的例は、
から選択される。
この実施形態の非限定的例には、
が含まれる。
化合物の別のカテゴリーは、下記式を有し、
式中、Ｒ２００および添字ｗは、本明細書に上記で定義されているのと同じである。Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、各Ｒは、独立に、以下から選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状、有枝鎖状、または環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状または有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール、例えば、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）など；
ｖ）Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環、例えば、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、およびピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）など；
ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール、例えば、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、およびピリジニル（Ｃ５）など；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｃ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリールもしくはアルキレンアリール；
ｄ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｅ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
［Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ１２
（Ｒ１２は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｄ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；
ｅ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｆ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）など；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
［Ｒ１３は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１４
（Ｒ１４は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環、Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
であり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、各々独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３など；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
［Ｒ１６は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、各々独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
［Ｒ１８は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）Ｃ１〜Ｃ４置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル
であり
Ｒ１９は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり；
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、各々独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ、例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２、例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３
（Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状または有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環；あるいはＣ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリールである）、例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｘは０〜５の整数である。
このカテゴリーの非限定的例には、下記式を有する化合物が含まれる。
化合物のさらなるカテゴリーは、下記式を有する非置換Ｎ−ベンジル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンに関する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状または有枝鎖状アルキニル；
ｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
から選択される）。
このカテゴリーの第１の態様は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールである。第１の実施形態において、Ｒ１は、置換複素環基であり、その非限定的例には、アジリジニル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、およびアゼパン−２−オニル（カプロラクタム）（Ｃ６）が含まれ、Ｒ１単位は、環中の任意の位置で窒素原子に結合することができる。さらに、Ｃ１〜Ｃ９複素環またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環は、任意の位置で置換されていてもよい（環炭素または環ヘテロ原子、例えば、環窒素）。この実施形態の非限定的例には、
が含まれる。
別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、シクロアルキル環は、任意の環位置で置換されていてもよい。この実施形態の非限定的例には、
が含まれる。
化合物のまたさらなるカテゴリーは、下記式を有する非置換Ｎ−ベンジル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンに関する：
（Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、有枝鎖状、または環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
このカテゴリーの非限定的例には、
が含まれる。
開示されている化合物のまたさらなるカテゴリーは、下記式を有し、
式中、Ｒ２００および添字ｗは、本明細書に上記で定義されているのと同じである。Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、各Ｒは、独立に、以下から選択される。
ｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状またはＣ３〜Ｃ１２有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール、例えば、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）など；
ｖ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、例えば、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、およびピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）など；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール、例えば、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェンイル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、およびピリジニル（Ｃ５）など；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ７もしくはＣ１０アルキレンアリール；
ｄ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｅ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールから選択される）、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
［Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ１２
（Ｒ１２は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｄ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；
ｅ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または
ｆ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）など；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
［Ｒ１３は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１４
（Ｒ１４は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
であり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３など；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
［Ｒ１６は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
［Ｒ１８は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ３〜Ｃ４有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状アルキル
であり
Ｒ１９は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり；
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ、例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２、例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３
（Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）、例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｘは、０〜５の整数である。
このカテゴリーの一態様の実施形態は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、５員の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４複素環または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアリール環を形成し、その非限定的例には、
から選択される環が含まれる。
このカテゴリーの別の態様は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１複素環または置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１ヘテロアリール環を形成し、その非限定的例は、
から選択される。
このカテゴリーの非限定的例には、下記式を有する化合物が含まれる。
開示されている化合物のさらなるカテゴリーは、下記式を有する：
（式中、Ｒは、フェニル環水素原子についての１〜５個の任意選択の置換基を表し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、Ｃ３〜Ｃ８有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ８環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
このカテゴリーの非限定的例には、
が含まれる。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のさらにまたさらなるカテゴリーは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換または非置換ピペラジン環を形成し、環上の置換基は、本明細書の上記においてＲ２００について定義されている通りである）。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のさらにまたさらなるカテゴリーは、下記式を有する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができ、形成される環には、ピペラジン環が除外される）。
本明細書において、被験体において細胞性免疫応答を刺激するために使用することができる、式：
を有するＮ−置換ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンまたはＮ−置換スルホニルアリール−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンも開示される。これらの化合物について、ＺおよびＬは、本明細書の上記に開示されているのと同じである。これらの化合物の非限定的例には、
下記式を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン：
下記式を有する１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン：
および
下記式を有する１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン：
が含まれる。
さらに本明細書において開示されているのは、下記式を有するＮ−置換ベンジル−５−置換−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンまたはＮ−置換スルホニルアリール−５−置換−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンである：
（式中、Ｙは、置換または非置換フェニルであり、ＺおよびＬは、本明細書に上記で定義されているのと同じである）。
Ｙの一態様は、１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基に関し、例えば、Ｙは、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される。Ｙ単位のさらなる態様は、Ｙが２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される化合物に関する。
このカテゴリーによる化合物の非限定的例には、式
を有する１−（４−クロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれる。
さらなる非限定的例には、
１−（２−クロロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（４−フルオロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−クロロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−フルオロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
が含まれる。
開示されている化合物は、本明細書において明確に例示されていない開示されている化合物の範囲内にある化合物の亜属の調製のための合成戦略についての代替物を記載する厳密に非限定的な目的のために、いくつかのカテゴリーに編成される。この観念的なカテゴリーへの編成は、本明細書に記載されている化合物または組成物のいずれかに関する生物学的有効性の増加または減少に関して何も意味しない。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ａは、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ２００は、水素に代わる０〜４０個の置換基を表し、Ｒは、本明細書に上記で定義されているような水素に代わる１〜５個の置換基を表し、添字ｎは、１〜５である）。表Ｉは、このカテゴリーに従う化合物の代表例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩにおいて概要を述べ、かつ実施例１に記載する手順によって調製することができる。
スキームＩ
試薬および条件：（ａ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ：室温、３０分。
試薬および条件：（ｂ）（４−クロロ）ベンジルクロリド、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＨＦ；室温。
試薬および条件：（ｃ）５ＭのＨＣｌ、ＥｔＯＨ；３０分。
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ２ＣＨＯ、ＡｃＯＨ、ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン、ＥｔＯＨ；３日。
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（４）
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１）の調製：３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２３ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に不活性雰囲気下で懸濁させた。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２０．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を、室温で３０分にわたり滴下で添加する。次いで、反応物を一晩撹拌した。次いで、このように得られた溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘプタンから結晶化し、１６．３ｇ（５３％収率）の所望の生成物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｍ）；６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．０２ − ６．００７（１Ｈ，ｍ）；０．９０（９Ｈ，ｓ）および０．１７（６Ｈ，ｓ）．
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２）の調製：不活性雰囲気下で０℃にて、４−クロロベンジルクロリド（４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（２．１７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応溶液を室温に温め、撹拌を一晩続けた。このように得られた溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン４：１）上で精製し、所望の生成物を白色の固体として得る。
１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）の調製：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、２（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、５ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温で加えた。出発物質の消失について反応物をＴＬＣによってモニターし、３０分以内に完了した。有機層をデカントして分け、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタンから再結晶させた。収量は、ほぼ定量的であった。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ５．１２（２Ｈ，ｓ）；６．１３（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０４）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０４，１．５９）；７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ）；９．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の調製：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（９７．６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８ｍＬの３７％溶液、９７．６ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍＬ）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌した。１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、３（４８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴下で添加した。３日撹拌した後、ホルムアルデヒド（３ｍＬ）を加え、反応物を５０℃に加熱し、その後反応溶液を減圧下で約５００ｍＬに濃縮した。所望の生成物を、エタノールからの結晶化によって得る。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４６（ｓ，９Ｈ）；２．３８−２．５７（ｍ，４Ｈ）；３．４０−３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；６．１３（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．４１（ｍ，４Ｈ）；８．３３−８．８５（ｍ，１Ｈ）．開示されている生物学的データは、Ａ４１に関する。
開示されているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩＩは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ａは、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ２００は、水素に代わる０〜４０個の置換基を表す）。表ＩＩは、このカテゴリーによる化合物の代表例を提供する。
カテゴリーＩＩによる化合物は、スキームＩにおいて概要を述べ、かつ実施例１に開示した手順によって調製することができる。下記は、カテゴリーＩＩによる阻害剤のさらなる例である。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８１（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８５．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．３，２２．７，５１．８，５２．５，５３．１，１０６．４，１１７．４，１２７．７，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．４，１５８．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）２９９．１２；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、２９８．３８。実測値：（Ｍ＋１）２９９．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．２５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５１．６，５１．８，５３．４，６３．５，１０７．９，１１９．１，１２７．８，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．５，１５８．３；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０１．１２；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値、３００．３５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．９２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２４．３，５１．９，５３．４，５３．７，１０７．９，１１０．９，１２７．８，１２８．０，１２８．２，１２８．８，１３７．２，１４７．６，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３１７．１４；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値、３１６．４２。実測値：（Ｍ＋１）３１７．１３。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（チアゾリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），１０．４８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８７．９；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２８．３，４８．３，５０．１，５６．３，５７．０，１０７．４，１２２．１，１２７．８，１２８．２，１２８．８，１３７．４，１４６．３，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０３．０８；分析、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ４ＳＦの計算値、Ｃ、５１．９２；Ｈ、４．６０；Ｎ、６．７３；Ｓ、７．７０。実測値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、４．４８；Ｎ、６．６９；Ｓ、７．６５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９６（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２２．８，５０．９，５１．８，５３．７，１０７．３，１１８．０，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４６．７，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）２８５．１３；分析、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値、Ｃ、５７．２８；Ｈ、５．３１；Ｎ、７．０３。実測値：Ｃ、５７．１０；Ｈ、５．１１；Ｎ、７．０２。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．８；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３８９．２１；ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値、３８８．５０。実測値：（Ｍ＋１）３８９．２２。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１１（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．２；１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９０．２１；ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３８９．４９。実測値：（Ｍ＋１）３９０．２１。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．０；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５１．８，５２．６，６１．３，６８．６，１０７．４，１１７．９，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４６．７，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０１．１３；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値、３００．３５。実測値：（Ｍ＋１）３０１．１５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），１０．０１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３１．７，５０．７，５１．９，５２．５，６４．５，１０１．１，１０８．０，１１６．５，１２７．８，１２８．０，１２８．３，１２８．９，１３７．３，１４７．５ １５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３５７．１９；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値、３５６．４２。実測値：（Ｍ＋１）３５７．１８。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−アゼパン−１−イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．６１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２２．８，２６．４，５１．８，５３．４，５４．４，１０７．６，１１７．２，１２７．９，１２８．０，１８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．２，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３１３．１８；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の計算値、３１２．４１。実測値：（Ｍ＋１）３１３．１９。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（アゾカン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｍ，１０Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．２；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値、３２６．４３。実測値：（Ｍ＋１）３２７．２０。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４３−１．９８（ｍ，１０Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），９．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．６，２２．９，２３．８，４９．６，５０．５，５１．８，５３．０，５９．５，１０８．０，１２７．８，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．５，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３８２．４；ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２の計算値、３８３．５１。実測値：（Ｍ＋１）３８２．２５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，１０Ｈ），１０．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２５．４；４９．３，５１．８，５２．７，５２．９，１０７．６，１１．６，１１６．８，１２６．９，１２７．０，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．８，１２８．９，１３１．７，１３７．３，１４７．３，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４７．４０；ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、３４６．４２。実測値：（Ｍ＋１）３４７．１７。
メチル１−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，．ＤＭＳＯ）δ２．０１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４３．２０；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値、３４２．３９。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；９．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２９．２；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値、３２８．４１。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，．１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３６２．２２；ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値、３６１．４４。実測値：（Ｍ＋１）。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），１１．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４２．１，５０．３，５１．９，５２．５，１０８．２，１１６．２；１１８．０，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１２９．８，１３７．３，１４７．４，．１５７．６，１５８．８；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４７６．０９；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｎ３Ｏ２の計算値、４１１．８８。実測値：（Ｍ＋１）４１２．７６。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４７．２，５１．８，５３．０，５５．３，１０８．１，１１２．２，１１４．８，１１６．２，１１８．６，１２１．２，１２３．８，１２７．８，１２８．０，１２８．９，１３７．３，１３９．６，１４７．５，１５２．２，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４０５．８２；ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値、４０５．４９。実測値：（Ｍ＋１）４０６．２１。
開示されているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩＩＩは、下記式を有する化合物に関する：
（Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、Ｃ３〜Ｃ８有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ８環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルまたはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
本明細書の下記において表ＩＩＩは、このカテゴリーに包含される化合物の非限定的例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩＩにおいて概要を述べ、かつ実施例２に記載されている手順によって調製することができる。
スキームＩＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＨＣＨＯ、ＥｔＯＨ；０．５時間（ｉｉ）３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン；２時間。
（実施例２）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］メチル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５）は、（４−クロロ）ベンジルクロリドの代わりに臭化ベンジルまたは塩化ベンジルをステップ（ｂ）に使用することによって実施例１に従い調製することができる。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）：Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５）（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２７３当量）を、水性エタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌する。次いで、３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（３４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水／アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２６．５，４４．０，４６．０，５１．８，１０６．８，１１８．７，１２０．５，１２２．２，１２７．９，１２８．２，１２８．９，１３５．８，１３７．４，１４６．０，１５８．２；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３９．０５；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、計算値３３８．４４。実測値（Ｍ＋１）３３９．１８。
下記は、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のこの態様のさらなる非限定的例である。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルアミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．０１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１１Ｈ），９．１６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２１．１６；分析、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値、Ｃ、６０．８３；Ｈ、４．８７；Ｎ、６．４５。実測値：Ｃ、６０．７５；Ｈ、４．５６；Ｎ、６．３４。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３１．５，４４．１，４６．３，５１．８，１０６．９，１１４．８，１２７．１，１２８．１，１２８．８，１３７．４，１４３．８，１４６．１，１５５．３，１５７．５，１５８．４；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３６．１８；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値、３３５．４０。実測値：３３６．１６。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；８．９１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３１５．１６；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値、３１４．３８。実測値：（Ｍ＋１）３１５．１６。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１３（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．９１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）２８９．１３；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値、２８８．３４。実測値：（Ｍ＋１）２８９．１５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２７（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．４７（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０３．１９；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値、３０２．３７。実測値：（Ｍ＋１）３０３．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．０７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），５，１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．０；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２２．１７；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値、３２１．３７。実測値：（Ｍ＋１）３２２．１５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ４−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．００（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２３．１５；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値、３１０．３５。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［２−（メチルチオ）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０５．１４；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値、３０４．４１。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；９．０７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３５１．１０；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値、３５０．４１。実測値：（Ｍ＋１）３５１．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７１−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１９．６，４２．５，５１．７，５８．０，１０６．８，１１９．３，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．９，１２９．３，１２９．４，１３７．３，１４５．９，１５８．３；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．１３；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、３３４．４１。実測値：（Ｍ＋１）３３５．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘプチルアミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５５（ｍ，１０Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），８．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２３．０，２７．２，３０．４，４１．６，５１．７，５８．９，１０７．０，１１１．７，１２７．９，１２８．０，１２８．２，１２８．８，１３７．４，１４６．０，１５７．５；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．１３；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値、３２６．４３。実測値：（Ｍ＋１）３２７．２０。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．１４；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値、３２６．４３。実測値：（Ｍ＋１）３７２．２０。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），．２９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｓ，５Ｈ），９．１２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．８；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２７．１，４３．４，５１．８，５２．１，５４．２，５４．７，５７．６，１０６．９，１１８．５，１２８．０，１２８．１，１２８．８，１２９．３，１２９．８，１３０．７，１３１．３，１３７．３，１４６．２，１５７．４；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４０４．５６；ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２の計算値、４０３．５２。実測値：（Ｍ＋１）４０４．２３。
３−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルアミノ］アゼパン−２−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２７．０，２７．２，２８．４，４３．４，５１．７，５９．３，１０７．１，１１８．９，１２７．８，１２７．９，１２８．１，１２８．９，１３７．４，１４６．０，１５７．５，１６６．３；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４２．０１；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値、３４１．４０。実測値：（Ｍ＋１）３４２．１８。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５２（ｍ，１１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２７．１，４３．４，５１．８，５２．１，５４．２，５４．７，５７．５，１０６．９，１１８．５，１２８．０，１２８．８，１２９．３，１２９．８，１３０．７，１３１．３，１３７．３，１４６．２，１５７．５；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９０．１４；ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３８９．４９。実測値：（Ｍ＋１）３９０．２１。
（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１９．６，４２．６，５１．７，５８．０，１０６．９，１８．７，１２８．０，１２８．１，１２８．８，１２９．３，１２９．４，１３７．２，１３７．４，１４５．９，１５７．５；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．１３；分析、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、３３４．４１。実測値：（Ｍ＋１）３３５．３１。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチルメチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；５．２７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３１．１８；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値、３３０．３８。実測値：（Ｍ＋１）３３１．１６。
開示されているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩＶは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ａは、１個以上のＲ２００単位で任意選択で置換されている環を表す）。表ＩＶは、このカテゴリーの非限定的例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩＩＩにおいて概要を述べ、かつ実施例３に記載されている手順によって調製することができる。
スキームＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴｓＣｌ、ＴＨＦ；−７８℃から室温、１時間；（ｉｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；室温、１時間。
試薬および条件：（ｂ）ピロリジン、ＨＣＨＯ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；室温、１２時間。
（実施例３）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（７）：乾燥窒素雰囲気下で−７８℃に維持された、撹拌した３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）（４．６６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの溶液、２１．０ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．９５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液として加える。溶液を１時間かけて室温に温め、水（１０ｍＬ）を加え、反応容器の内容物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理する。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、所望の化合物を白色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８）：１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（７）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、水性エタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌する。次いで、ピロリジン（１４９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水／アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２２．７，５０．５，５３．７，１０８．７，１１８．６，１１９．４，１２８．４，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．８，１４７．７，１５６．２；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４９．２５；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値３４８．４２。実測値（Ｍ＋１）３４９．４２。
下記は、このカテゴリーによるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のさらなる非限定的例である。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−チアゾリジン−３−イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６ＭＨｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８７．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２１．９，２４．６，２５．８，５０．３，５１．６，１０８．７，１１８．６，１２０．８，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．１，１５６．１，１５８．４，１５８．８；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３６７．１８；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値、３６６．４６。実測値：（Ｍ＋１）３６７．４３。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−アゾカン−１イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２１．９，２３．７，２４．６，２５．８，５０．３，５１．６，１０８．７，１１８．９，１２０．８，１２９．８，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．２，１５６．１；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９１．１８；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、３９０．１８。実測値：（Ｍ＋１）３９１．２３。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，．ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ ９ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，４２．６，４５．６，４６．２，５０．８，５１．９，１０９．６，１１６．４，１１６．８，１１７．７，１２０．６，１２１．１，１２９．５，１２９．６，１２９．８，１３０．１，１３３．２，１４６．８，１４９．５，１５６．１；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４４０．１５；ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値、４３９．５３。実測値：（Ｍ＋１）４４０．１６。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４３（ｍ，１ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．４，２２．９，２３．６，４８．４，４９．５，５９．４，１０９．３，１１４．８，１１７．６，１２０．５，１２２．７，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．６，１５６．２；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４４６．１９；ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値、４４５．５８。実測値：（Ｍ＋１）４４６．２１。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ ２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），１１．３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４７６．９２；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの計算値、４７５．９５。実測値：（Ｍ＋１）４７６．１１。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＶは、下記式を有する化合物に関する：
（Ｒは、フェニル環の水素原子についての１〜５個の任意選択の置換基を表し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、Ｃ３〜Ｃ８有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ８環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルまたはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
表Ｖは、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のこのカテゴリーの非限定的例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩＶにおいて概要を述べ、かつ実施例４に記載されている手順によって調製することができる。
スキームＩＶ
試薬および条件：（ａ）臭化ベンジル、ＨＣＨＯ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；室温、１２時間。
（実施例４）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［（ベンジルアミノ）メチル］−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルアミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９）：１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（７）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、水性エタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌する。次いで、ベンジルアミン（２２９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水／アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（ｍ，７Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９６．６７；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値３８４．４５。実測値（Ｍ＋１）３８５．１２。
下記は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のこのカテゴリーのさらなる非限定的例である。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，４３．８，４６．２，４６．５，５８．５，６７．２，１０６．７，１１９．２，１２０．２，１２３．９，１２８．４，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．８，１４７．０，１５６．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３５３．１２。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ、計算値３５２．４１。実測値（Ｍ＋１）３５３．１１。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＶＩは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、Ｚは、置換または非置換フェニルである）。このカテゴリーによる阻害剤の非限定的例を、下記の表ＶＩに開示する。
このカテゴリー内に包含されている化合物は、ＺがＣＨ２と等しい場合スキームＩに従って、ＺがＳＯ２と等しい場合スキームＩＩＩに従って調製することができる。
薬学的に許容される塩
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、薬学的に許容される塩の形態でよい。配合者は、薬学的に許容される塩を使用して、被験体への阻害剤の意図した送達とより適合した、または製剤の適合性のための、開示されている阻害剤の形態を提供することができる。
下記は、開示されている阻害剤であるｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの薬学的に許容される塩を調製するための手順の例である。
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液を、均一溶液が得られるまで加熱還流させた。加熱を停止し、０．１ＮのＨＣｌ（６．７ｍＬ、１．２当量）をまだ熱い間に加え、溶液を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、アモルファス残渣をアセトン（５ｍＬ）中で結晶化させた。固体を濾過によって集めた。
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液を、均一溶液が得られるまで加熱還流させた。加熱を停止し、メタンスルホン酸（１１５．２ｍｇ、１．２当量）をまだ熱い間に加え、溶液を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、アモルファス残渣をアセトン（５ｍＬ）中で結晶化させた。固体を濾過によって集めた。
本明細書の下記で表ＶＩＩは、有機酸および無機酸から形成されるｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレートの薬学的に許容される塩の例を提供する。開始
＊ＨＰＬＣ分析
１Ｈ ＮＭＲ分析を使用して、塩の形態、例えば、本明細書において上記で形成されたメシル酸塩は下記の式を有することを決定した。
１Ｈ ＮＭＲ分析を使用して、分子のどの部位で塩の形成が行なわれたかを決定した。ピペラジンおよびピリジノン環を架橋するメチレン基上のプロトンについての化学シフトは、遊離塩基での３．５９ｐｐｍから塩の４．３１ｐｐｍにシフトした。さらに、第三級アミンと隣接するピペラジンメチレン基は、２．５０ｐｐｍから約３．６０ｐｐｍにシフトした。残存するプロトンについての化学シフトは大きく変化しなかった。これらのデータは、ピペラジン環の第三級アミン窒素が、塩の形態でプロトン化していることを示す。さらに、コア化合物に対するメタンスルホニル単位のメチルプロトンの積分は、１当量の酸の存在を示す。
配合者は、任意の望ましい方法によって、開示されている阻害剤の薬学的に許容される塩の溶解度を決定することができる。下記は、開示されている阻害剤の塩の溶解度を評価するための手順の非限定的例である。蒸留した脱イオン水（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレートメタンスルホネート（２６．６ｍｇ）の懸濁液を、２５℃未満の水浴温度で２０分間超音波処理する。懸濁液を濾過し、任意の不溶性塩を除去する。透明な濾液溶液（２００μＬ）を蒸留した脱イオン水（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ分析にかける。下記は、上記の表ＶＩＩに概要を述べた薬学的に許容される塩についての結果である。
＊ＨＰＬＣ分析
下記は、開示されている阻害剤の薬学的に許容される塩を形成するために使用することができる他の酸の非限定的例である：酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、グリコール酸および酒石酸。
さらに本明細書において開示されているのは、
ａ）ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンのヒドロキシル部分を保護し、下記式を有する保護されたピリドンを調製することと、
（式中、Ｗは、保護基を表す）
ｂ）保護されたピリドンと下記式を有する化合物とを反応させ、
（式中、Ｒは、本明細書に定義されているような水素に代わる１〜５個の置換基を表し、添字ｎは、０〜５の整数であり、Ｑは、脱離基である）、下記式を有するＯ−保護されたＮ−ベンジルピリドンまたはＮ−スルホニルフェニルピリドンを形成させることと、
ｃ）Ｏ−保護されたＮ−ベンジルピリドンまたはＮ−スルホニルフェニルピリドンから保護基を除去し、下記式を有するＮ−ベンジルピリドンまたはＮ−スルホニルフェニルピリドンを形成させることと、
ｄ）下記式を有するアミンと
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義されているのと同じである）
ホルムアルデヒドとを反応させ、下記式を有するＮ−ホルミルアミンを形成させることと、
ｅ）ステップ（ｄ）において形成されたＮ−ホルミルアミンとステップ（ｃ）において形成されたＮ−ベンジルピリドンまたはＮ−スルホニルフェニルピリドンとを反応させて、下記式を有する化合物を形成することと
を含む、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を調製する方法である。
ステップ（ａ） Ｏ−保護されたヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ステップ（ａ）は、下記式を有するＯ−保護されたヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの形成に関する。
Ｗは、任意の保護基でよい。保護基の非限定的例には、カルバメート、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニル、アルキルシラン、例えば、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが含まれる。
ステップ（ｂ） Ｏ−保護されたＮ−ベンジルヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンまたはＯ−保護されたＮ−スルホニルフェニルヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ステップ（ｂ）は、下記式を有するＯ−保護されたＮ−ベンジルヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンまたはＯ−保護されたＮ−スルホニルフェニルヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの形成に関する。
ステップ（ａ）において形成された、保護されたヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、下記式を有する化合物と反応させる：
（式中、Ｑは、保護されたヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの環窒素によって除去することができる脱離基である）。
ステップ（ｃ） Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンまたはＮ−スルホニルフェニル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ステップ（ｃ）は、下記式を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンまたはＮ−スルホニルフェニル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの形成に関する。
ステップ（ｂ）において形成された、Ｏ−保護されたＮ−ベンジルヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンまたはＯ−保護されたＮ−スルホニルフェニルヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、フェニル環上の水素に代わる任意のＲ置換基と適合する様式で、保護基Ｗを除去するのに適した１種以上の試薬と反応させる。
ステップ（ｄ） Ｎ−ホルミルアミンシントンの調製
ステップ（ｄ）は、下記式を有するＮ−ホルミルアミンシントンの形成に関する。
Ｎ−ホルミルアミンは、下記式を有するアミンと、
ホルムアルデヒド、またはホルムアルデヒドをインサイチュで生成することができる試薬とを反応させることによって形成する。
ステップ（ｅ） 開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の調製
ステップ（ｅ）は、ステップ（ｄ）において形成されるＮ−ホルミルアミンと、ステップ（ｃ）において形成されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンまたはＮ−スルホニルフェニル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンとを反応させることによって、下記式を有する開示されている最終化合物の形成に関する。
製剤
医薬品および薬学的組成物
本開示はさらに、医薬品または薬学的組成物を作製するのに有用な組成物または製剤に関する。開示されているヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含む開示されている医薬品または薬学的組成物は、
ａ）有効量の１種以上の本開示によるＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；および
ｂ）１種以上の添加剤
を含むことができる。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼの阻害によるＨＩＦ−１の安定化の増加に影響を受ける疾患または状態には、ＰＶＤ、ＣＡＤ、心不全、虚血、貧血、創傷治癒、抗菌活性、食作用の増加、抗がん活性、およびワクチンの有効性の増加が含まれる。
本開示の目的のために、「添加剤」および「キャリア」という用語は、本開示の記載を通して互換的に使用され、前記用語は、本明細書において、「安全で有効な薬学的組成物を製剤化する実践において使用される成分」と定義される。
添加剤は、送達のための全体的なビヒクルの一部としてだけでなく、レシピエントによる活性成分の有効な吸収を達成するための手段としての役割を果たす、安全、安定的、および機能的な医薬を送達する役割を主として果たすために使用されることを配合者であれば理解する。添加剤は、不活性な充填剤である場合と同じように単純および直接的な役割を果たしてもよく、または添加剤は本明細書において使用する場合、胃への安全な成分の送達を確実にするためのｐＨ安定化系もしくはコーティングの一部でよい。配合者はまた、本開示の化合物が改善された細胞効力、薬物動態特性、および改善された経口バイオアベイラビリティーを有するという事実を利用することができる。
本開示による組成物の非限定的例には、
ａ）約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種以上の本開示によるヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；および
ｂ）１種以上の添加剤
が含まれる。
本開示による別の例は、下記の組成物に関する。
ａ）約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種以上の本開示によるヒトタンパク質プロリルＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；および
ｂ）１種以上の添加剤。
本開示によるさらなる例は、下記の組成物に関する。
ａ）約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種以上の本開示によるヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；および
ｂ）１種以上の添加剤。
本開示による組成物のまたさらなる例は、
ａ）有効量の１種以上の本開示によるヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；および
ｂ）本明細書にさらに記載されているような１種以上の化学療法剤または化学療法化合物
を含む。
本開示による組成物のさらにまたさらなる例は、
ａ）有効量の１種以上の本開示によるヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；および
ｂ）感染症の治療のための１種以上のワクチン
を含む。
本開示はさらに、貧血を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、細胞性免疫の増加を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、がんを治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、ＨＩＦ−１安定化を増大させるための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、貧血を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、末梢血管疾患を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、創傷を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、抗菌剤である医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、アテローム性動脈硬化症の病変を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、糖尿病を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、高血圧症を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）のレベルに影響を受ける疾患を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラーウェーバーランデュ病、または遺伝性出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍または血液由来腫瘍および後天性免疫不全症候群から選択される障害を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
本開示はさらに、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、がん、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎をもたらす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後併発症、ルベオーシスと関連する疾患、および増殖性硝子体網膜症から選択される障害を治療するための医薬品を作製するための、本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の使用に関する。
単独で、または別の薬物もしくは他の治療剤、とりわけ、化学療法剤もしくは化学療法化合物と組み合わせて、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含む、開示されている組成物および医薬調製物の形態は、意図する投与経路によって変化し得る。
経口的に投与される調製物は、固体、液体、乳剤、懸濁剤、もしくはゲル剤の形態、または投与単位形態、例えば錠剤またはカプセル剤としての投与単位形態でよい。錠剤は、通常使用される他の成分（タルク（ｔａｌｅ）、植物油、ポリオール、ガム、ゼラチン、デンプン、および他のキャリアなど）と組み合わせて配合することができる。ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、液剤、懸濁剤、または乳剤中で、適切な液体キャリアに分散させるか、または適切な液体キャリアと合わせることができる。
皮下、筋肉内、または静脈内での注射を意図する非経口組成物は、液体としてもしくは注射前の液体の液剤用の固体形態として、または乳剤として調製することができる。このような調製物は無菌であり、静脈内に注射される液体は等張であるべきである。適切な添加剤は、例えば、水、デキストロース、食塩水、およびグリセロールである。
本明細書に記載されている物質の薬学的に許容される塩の投与は、本開示の範囲内に含まれる。このような塩は、有機塩基および無機塩基を含む薬学的に許容される無毒性塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。薬学的に許容される無毒有機塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、および塩基性アミノ酸などの塩が含まれる。医薬塩の有益な考察については、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい。
注射のための物質は、アンプル中、または多回用量容器中で、単位剤形で調製することができる。送達するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、または１種以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含む組成物は、油性ビヒクル、または好ましくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態で存在することができる。あるいは、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の塩は、無菌の発熱物質なしの水などの適切なビヒクルと共に、送達のときに、再構成のための凍結乾燥した形態でよい。液体、および再構成する凍結乾燥した形態の両方は、注射する溶液のｐＨを適切に調整するのに必要な量で、薬剤、好ましくは緩衝液を含む。任意の非経口使用のために、特に製剤が静脈内に投与される場合、溶質の総濃度を制御して、調製物を等張性、低張性、またはわずかに高張性にすべきである。糖などの非イオン性材料は、浸透圧を調整するのに好ましく、スクロースが特に好ましい。これらの形態のいずれかは、適切な製剤化剤（デンプンまたは糖、グリセロールまたは食塩水など）をさらに含むことができる。単位用量毎の組成物は、液体か固体かに関係なく、０．１％〜９９％のポリヌクレオチド材料を含有することができる。
方法
ＨＩＦ−１の安定化に関する方法
侵入する微生物の根絶は、全ての個体において予め存在し、感染症の数分以内に作用する先天性免疫機序によって最初に決まる。マクロファージおよび好中球を含む食細胞のタイプは、適応免疫応答の援助なしに、多くの病原体を認識、摂取、および破壊することができるため、先天性免疫において重要な役割を果たす。先天性防御における骨髄性細胞の有効性は、低酸素環境において機能するそれらの能力を反映する。健常組織において、酸素圧は一般に２０〜７０ｍｍＨＧ（すなわち、２．５〜９％の酸素）である一方、創傷および壊死組織病巣においては非常により低いレベル（＜１％の酸素）であることが記載されてきた（Ａｒｎｏｌｄら、Ｂｒ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ、６８巻、５６９頁（１９８７年）；ＶｏｇｅｌｂｅｒｇおよびＫｏｎｉｇ、Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ、７１巻、４６６頁（１９９３年）；Ｎｅｇｕｓら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１５０巻、１７２３頁（１９９７年））。ＨＩＦ−１αアゴニストであるミモシンは、ヒト食細胞および全血の能力を増加させ、主要な病原体Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを用量依存的な様式で死滅させ、かつＳ．ａｕｒｅｕｓ皮膚感染症のマウスモデルにおいて病変のサイズを減少させることができることもまた示されてきた（Ｚｉｎｋｅｒｎａｇｅｌ Ａ．Ｓ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ−１α ｗｉｔｈ Ｍｉｍｏｓｉｎｅ Ｂｏｏｓｔｓ ｔｈｅ Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ Ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００８年）：１９７巻：２１４〜２１７頁）。
マクロファージは、免疫応答に関与するエフェクター細胞の１つの集団である。天然免疫におけるそれらの役割には、食作用の媒介、ならびにサイトカインおよび細胞毒性メディエーターの放出が含まれる。マクロファージはまた、抗原提示および免疫調節性サイトカインの放出によって獲得免疫の発生を促進する。マクロファージは免疫エフェクターであるが、また細菌、原虫、寄生虫、およびウイルスなどの病原体による感染の影響を受けやすい（Ｔｈｅ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ、Ｃ．Ｅ．ＬｅｗｉｓおよびＪ．Ｏ’Ｄ．ＭｃＧｅｅ．編、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９２年）。マクロファージを感染させることができるウイルスには、いくつかのＲＮＡウイルス（麻疹ウイルス（ＭＶ）（例えば、Ｊｏｓｅｐｈら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１６巻、１６３８〜１６４９頁、１９７５年）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）（Ｍｉｄｕｌｌａら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４０巻、７７１〜７７７頁、１９８９年）、およびヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）（ＭｅｌｔｚｅｒおよびＧｅｎｄｅｌｍａｎ、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、Ｓ．Ｗ．ＲｕｓｓｅｌｌおよびＳ．Ｇｏｒｄｏｎ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、２３９〜２６３頁（１９９２年：Ｐｏｔｔｓら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１７５巻、４６５〜４７６頁、１９９０年）など）が含まれる。
本明細書において開示されているのは、細胞を、インビボ、インビトロ、またはエキソビボで、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上と接触させることを含む、細胞におけるＨＩＦ−１の安定化を増大させる方法である。
また本明細書において開示されているのは、細胞性免疫の増加を必要としているヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、細胞性免疫を増加させることを必要とするヒトまたは哺乳動物の細胞性免疫応答を増加させる方法である。
さらに本明細書において開示されているのは、細胞性免疫の増加を必要としているヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、細胞性免疫の減少をもたらす医学的状態と診断されたヒトまたは哺乳動物の細胞性免疫応答を増加させる方法である。
さらにまた本明細書において開示されているのは、細胞性免疫の増加を必要としているヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、細胞性免疫の減少をもたらす医学的状態と診断されたヒトまたは哺乳動物の細胞性免疫応答を増加させる方法である。
またさらに本明細書において開示されているのは、細胞性免疫の増加を必要としているヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、細胞性免疫の減少をもたらす医学的状態を有するヒトまたは哺乳動物の細胞性免疫応答を増加させる方法である。
したがって、１種以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および任意の共投与される化合物は、局所的、口腔、経口的、皮内、皮下、粘膜（目、膣、直腸、および鼻において）、静脈内、ならびに筋肉内に投与するか、または細胞と接触せることができる。
がんの治療に関する方法
本明細書において使用する場合、がんは、本明細書において、「制御されない方法で増殖し、場合によっては、転移する傾向がある細胞の異常な増殖」と定義される。したがって、転移性および非転移性がんの両方が、開示されている方法によって治療され得る。
開示されているのは、がんを有するヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、ヒトまたは哺乳動物においてがんを治療する方法である。
また本明細書において開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上と一緒に、１種以上の化学療法剤または化学療法化合物を共投与する、がんと診断されたヒトまたは哺乳動物を治療する方法である。
下記は、悪性および非悪性がんの非限定的例である：急性リンパ性；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；虫垂がん；基底細胞癌；肝外胆管がん；膀胱がん；骨がん；骨肉腫および悪性線維性組織球腫；小児脳幹神経膠腫；成人脳腫瘍；脳腫瘍、脳幹神経膠腫（小児）；脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍（小児）；中枢神経系胚芽腫；小脳星状細胞腫；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；頭蓋咽頭腫；上衣芽細胞腫；上衣腫；髄芽腫；髄様上皮腫；中間分化型松果体実質腫瘍；テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫；視覚路および視床下部神経膠腫；脳腫瘍および脊髄腫瘍；乳がん；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍；消化管カルチノイド腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚芽腫；中枢神経系リンパ腫；小脳星状細胞腫；小児大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；子宮頸がん；小児脊索腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸がん；結腸直腸がん；頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；食道がん；ユーイングファミリー腫瘍；性腺外生殖細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼がん、眼球内黒色腫；眼がん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃（胃の）がん；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；頭蓋外生殖細胞腫瘍；性腺外生殖細胞腫瘍；卵巣生殖細胞腫瘍；妊娠栄養膜腫瘍；神経膠腫；小児脳幹神経膠腫；神経膠腫、小児大脳星状細胞腫；小児視覚路および視床下部神経膠腫；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部および視覚路神経膠腫；眼球内黒色腫；島細胞腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん；急性リンパ性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；毛様細胞白血病；口唇がんおよび口腔がん；肝臓がん；非小細胞肺がん；小細胞肺がん；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；バーキットリンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；髄芽腫；黒色腫；眼球内（目）黒色腫；メルケル細胞癌；中皮腫；原発不明転移性扁平上皮性頸部がん；口腔がん；多発性内分泌腺腫瘍症候群（小児）；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；慢性骨髄性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；多発性骨髄腫；慢性骨髄増殖性障害；鼻腔および副鼻腔がん；上咽頭がん；神経芽細胞腫；非小細胞肺がん；口内がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）；口腔がん；中咽頭がん；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；卵巣上皮がん；卵巣生殖細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓がん；膵臓がん、島細胞腫瘍；乳頭腫症；副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん；褐色細胞腫；中間分化型松果体実質腫瘍；松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；原発性中枢神経系リンパ腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎盂および尿管移行細胞がん；染色体１５のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；カポジ肉腫；軟部組織肉腫；子宮肉腫；セザリー症候群；皮膚がん（非黒色腫）；皮膚がん（黒色腫）；メルケル細胞皮膚癌；小細胞肺がん；小腸がん；軟部肉腫；扁平上皮細胞癌、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん；胃（胃の）がん；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；睾丸がん；咽喉がん；胸腺腫および胸腺癌；甲状腺がん；腎盂および尿管の移行細胞がん；妊娠性トロホブラスト腫瘍；尿道がん；子宮がん（子宮内膜）；子宮肉腫；腟がん；外陰部がん；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ならびにウィルムス腫瘍。
さらに本明細書において開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、１種以上の化学療法剤または化学療法化合物と一緒に、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を共投与することを含む、ヒトまたは哺乳動物においてがんを治療する方法である。
また本明細書において開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、１種以上の化学療法剤または化学療法化合物と一緒に、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を共投与する、がんと診断されたヒトまたは哺乳動物を治療する方法である。
「化学療法剤」または「化学療法化合物」は、がんの治療に有用な化合物である。開示されているＨＩＦ−１α阻害剤と組み合わせて使用することができるがん化学療法剤には、これらに限定されないが、有糸分裂阻害剤（ビンカアルカロイド）が含まれる。これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびＮａｖｅｌｂｉｎｅ（商標）（ビノレルビン，５’−ノルアンヒドロブラスチン（ｎｏｒａｎｈｙｄｒｏｂｌａｓｔｉｎｅ））が含まれる。また他の実施形態において、がん化学療法剤には、カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤が含まれる。本明細書において使用する場合、「カンプトテシン化合物」には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（イリノテカンＨＣＬ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（商標）（トポテカンＨＣＬ）およびカンプトテシンに由来する他の化合物、ならびにその類似体が含まれる。本明細書において開示されている方法および組成物において使用し得る別のカテゴリーのがん化学療法剤は、ポドフィロトキシン誘導体（エトポシド、テニポシドおよびミトポドジドなど）である。本開示は、腫瘍細胞中の遺伝物質をアルキル化するアルキル化剤として公知の他のがん化学療法剤をさらに包含する。これらの公知の他のがん化学療法剤には、シスプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、トリメチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン（ｂｅｌｕｓｔｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロルナファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎ）、およびダカルバジンが含まれるが、これらに限定されない。本開示は、化学療法剤として代謝拮抗剤を包含する。これらのタイプの薬剤の例には、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｍｅ）、およびプロカルバジンが含まれる。本明細書において開示されている方法および組成物において使用し得るさらなるカテゴリーのがん化学療法剤には、抗生物質が含まれる。例には、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、およびダウノマイシンが含まれる。これらの化合物について市販されている多数のリポソーム製剤がある。本開示は、これらに限定されないが、抗腫瘍抗体、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、イホスファミドおよびミトキサントロンを含む他のがん化学療法剤をさらに包含する。
本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、細胞毒性剤／抗新生物剤および血管形成阻害剤を含む他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することができる。細胞毒性剤／抗新生物剤は、がん細胞を攻撃および死滅させる薬剤と定義される。いくつかの細胞毒性剤／抗新生物剤は、腫瘍細胞中の遺伝物質をアルキル化するアルキル化剤、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、トリメチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン、ウラシルマスタード、クロルナファジン、およびダカルバジン（ｄａｃａｂａｚｉｎｅ）である。他の細胞毒性剤／抗新生物剤は、腫瘍細胞についての代謝拮抗剤、例えば、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｉｒｉｎｅ）、アザチオプリム（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｍｅ）、およびプロカルバジンである。他の細胞毒性剤／抗新生物剤は、抗生物質、例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、およびダウノマイシンである。これらの化合物について市販されている多数のリポソーム製剤がある。また他の細胞毒性剤／抗新生物剤は、有糸分裂阻害剤（ビンカアルカロイド）である。これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびエトポシドが含まれる。種々の細胞毒性剤／抗新生物剤には、タキソールおよびその誘導体、Ｌ−アスパラギナーゼ、抗腫瘍抗体、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、ＶＭ−２６、イホスファミド、ミトキサントロン、およびビンデシンが含まれる。
血管形成阻害剤は、当業者には周知である。開示されている方法および組成物において使用するために適した血管形成阻害剤には、抗ＶＥＧＦ抗体（ヒト化およびキメラ抗体を含む）、抗ＶＥＧＦアプタマーおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。他の公知の血管形成阻害剤には、アンジオスタチン、エンドスタチン、インターフェロン、インターロイキン１（αおよびβを含む）、インターロイキン１２、レチノイン酸、ならびにメタロプロテイナーゼ−１および−２（ＴＩＭＰ−１および−２）の組織阻害剤が含まれる。トポイソメラーゼ（抗血管形成活性を有するトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるラゾキサンなど）を含む小分子をまた使用することができる。
開示されているＨＩＦ−１α阻害剤と組み合わせて使用することができる他の抗がん剤には、これらに限定されないが、下記が含まれる：アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カーベタイマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩすなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン。他の抗がん薬には、非限定的に、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホラリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背側化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン（前立腺癌）、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体、β−アレチン、β−クラミシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノライド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミンアナログ、親油性二糖類ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、メトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発腫瘍抑制因子１に基づく療法、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドＢ、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節剤、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、パーホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫調節剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤（微細藻）、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄ


ｉ１模倣体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子療法、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。一実施形態において、抗がん薬は、５−フルオロウラシル、タキソールまたはロイコボリンである。
微生物が関与する状態の治療に関する方法
開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、微生物による感染症に対してヒトまたは哺乳動物を予防的に治療するための方法である。
さらに開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物が微生物に感染したときに、ヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、微生物の病原性を減少させるための方法である。
またさらに開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、ヒトまたは哺乳動物において微生物によってもたらされる感染症を治療するための方法である。
またさらに開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、微生物によってもたらされる感染症と診断されたヒトまたは哺乳動物を治療するための方法である。
また開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、ヒトまたは哺乳動物からヒトまたは哺乳動物への微生物によってもたらされる疾患の伝染を予防するための方法である。
またさらにさらなる開示をされているのは、ヒトまたは哺乳動物に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上を投与することを含む、外科手技の間にヒトまたは哺乳動物の感染症を予防するための方法である。
微生物は、任意の良性または病原性の微生物、例えば、細菌、ウイルス、酵母、真菌、または寄生虫であり得る。下記は、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤によって影響を受け得る微生物の非限定的例である。「影響を受ける」という用語は、微生物の病原性が減少、低減または除去されることを意味する。病原性の減少、低減、または除去の原因は、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の１種以上の投与による、ＨＩＦ−１の安定化からおよび／または食作用のレベルの増加からであってよい。
ワクチン接種または接種に関する方法
本明細書において開示されているのは、ヒトまたは哺乳動物に、１種以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と組み合わせて、ワクチンを共投与することを含む、ワクチンの有効性を増強するための方法である。
ワクチンの非限定的例は、肝炎、インフルエンザ、麻疹、風疹、破傷風、ポリオ、および狂犬病などに対する抗体を刺激するためのものである。
したがって、開示されている方法には、１種以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および任意の共投与される化合物を、局所的、口腔、経口的、皮内、皮下、粘膜（目、膣、直腸、および鼻において）、静脈内、ならびに筋肉内に投与すること、あるいは、細胞に接触させる場合は、インビトロ、インビボまたはエキソビボで接触させることが含まれる。
手順
ＥＧＬＮ−１活性アッセイ
ＥＧＬＮ−１（またはＥＧＬＮ−３）酵素活性は、質量分析法（マトリックス支援レーザー脱離イオン化法、飛行時間型ＭＳ、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）を使用して決定する。組換えヒトＥＧＬＮ−１−１７９／４２６を、上記および補足データのように調製する。完全長組換えヒトＥＧＬＮ−３を、同様の方法で調製するが、開裂したタンパク質の不安定性のために、アッセイのためにＨｉｓ−ＭＢＰ−ＴＶＭＶ−ＥＧＬＮ−３融合物を使用することが必要である。両方の酵素について、残基５５６〜５７４に相当するＨＩＦ−１αペプチドを基質として使用する。反応は、ＴｒｉｓＣｌ（５ｍＭ、ｐＨ７．５）、アスコルベート（１２０μＭ）、２−オキソグルタレート（３．２μＭ）、ＨＩＦ−１α（８．６μＭ）、およびウシ血清アルブミン（０．０１％）を含有する５０μＬの総容量中で行なう。２０分以内に基質の２０％をヒドロキシル化するように予め定められた量の酵素を加え、反応を開始させる。阻害剤が使用される場合、化合物は、１０倍の最終アッセイ濃度でジメチルスルホキシド中にて調製する。室温で２０分後、１０μＬの反応混合物を５０μＬの質量分析マトリックス溶液（α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、５０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中５ｍｇ／ｍＬ、５ｍＭのＮＨ４ＰＯ４）に移すことによって反応を停止させる。Ｎｄ：ＹＡＧレーザー（３５５ｎｍ、３ｎｓパルス幅、２００Ｈｚ繰返し数）を備えたＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）４７００プロテオミクス分析計ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによる分析のために、２マイクロリットルの混合物をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ標的プレート上に置く。ヒドロキシル化ペプチド産物を、１６Ｄａを得ることによって基質から同定する。産物への基質の変換パーセントとして定義するデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４で分析し、ＩＣ５０値を計算する。
ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルポリ−リシンコーティングプレートに、ＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、０．１％グルタミン）中１ウェルあたり２０，０００個の細胞を播種する。一晩のインキュベーション後、細胞を１００μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で洗浄し、血清を除去する。ＤＭＳＯ中の化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭで段階希釈し（１００μΜから開始）、細胞に加える。順化培地を、ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅヒトＶＥＧＦ免疫アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）でＶＥＧＦについて分析する。４５０ｎｍでの光学濃度測定を、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して記録する。ＤＦＯ刺激の％として定義するデータを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）でＥＣ５０値を計算する。
マウス虚血後肢研究
全ての動物研究は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；著作権、１９９６年）に従って行う。これらの実験において使用されたのは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）からの９〜１０週齢の雄性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスであった。マウスに、ビヒクル（水性炭酸塩緩衝液、５０ｍＭ；ｐＨ９．０）、または５０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇで試験するビヒクル中の化合物を経口的に投与する。動物に３回投与する：１日目の午前８時および午後５時、ならびに２日目の午前８時。最初の投与の１時間後に、イソフルランを使用した麻酔下で片側の動脈結紮を行う。膝窩動脈の起始部の近位で大腿動脈を結紮する。反対側の肢にシャム外科手技を行なう。右および左の後肢を交互の様式で結紮を行なう。２日目の午前８時の投与の２時間後に、心室スティック（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｔｉｃｋ）によって血液を得て、その間マウスをイソフルランで麻酔する。ＥＰＯ分析のための血清試料を、ゲルクロット血清分離管を使用して得る。心臓、肝臓、および腓腹筋を回収し、液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で使用するまで保存する。
マウス血清ＥＰＯアッセイ
マウス血清ＥＰＯを、製造業者の説明書に従って、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのマウスＱｕａｎｔｉｋｉｎｅエリスロポエチンＥＬＩＳＡキットを使用して検出する。
マウス組織ＨＩＦウエスタンブロット分析
−８０℃で保存したマウスからの組織を、液体窒素で冷却した乳鉢および乳棒で粉末化する。ＮＥ−ＰＥＲキット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して、核抽出物を調製する。免疫沈降のために、核抽出物を、２００：１の組織：抗体比で、ＨＩＦ−１αに対するモノクローナル抗体（Ｎｏｖｕｓ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ）に加える。懸濁液を、円錐微量遠心分離管中で４℃にて４時間インキュベートする。次いで、プロテインＡ／Ｇが結合したアガロースビーズ（４０μＬの５０％懸濁液）を管に加える。４℃で一晩回転させた後に、ビーズを氷冷のリン酸塩緩衝食塩水で３回洗浄する。次いで、４０μＬのＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液を用いて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥのためにビーズを調製する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分離したタンパク質を、ＸＣｅｌｌ−ＩＩ Ｂｌｏｔ Ｍｏｄｕｌｅシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いてニトロセルロースシート上に移す。ブロットを５％ＢＳＡでブロックし、その後１：１００希釈のＨＩＦ−１αに対するウサギ抗体（Ｎｏｖｕｓ）と共にインキュベートする。次いで、ブロットを、トリス緩衝生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ−結合ヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）と共にインキュベートする。ブロットを、ＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって顕色させる。ブロットの画像をＥｐｓｏｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ１６００スキャナーで取り込む。
下記の表ＶＩＩＩは、本開示による化合物についてのインビボの応答の非限定的例、例えば、ＨＩＦＰＨ２（ＥＧＬＮ１）阻害およびＶＥＧＦ刺激を提供する。
化合物Ｆ２を本明細書の上記に記載するマウス血清ＥＰＯアッセイにおいてさらに試験し、ＥＰＯ ＥＣ５０＝１４μＭを有することを見出した。
好中球活性の増強
本開示の一態様は、開示されている化合物が実現することができる好中球活性の増加および好中球の寿命の延長に関する。下記は、本開示されている化合物による食作用増大の方法および実施例を提供する。下記の実施例において、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｎｅｗｍａｎ細胞株は、ＡＴＣＣ＃２５９０４であり、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ株は、ＡＴＣＣ＃３３５９１であり、Ｕ９３７細胞系は、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５９３．２である。ＨａＣａＴ細胞は、Ｂｏｕｋａｍｐ Ｐら、「Ｎｏｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｈｕｍａｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．」Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９８８年）Ｍａｒ：１０６巻（３号）：７６１〜７１頁の手順によって生じさせた。
細菌アッセイのために、Ｓ．Ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ３３５９１）を、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔブロス（ＴＨＢ）中で対数増殖期（０．４のＯＤ６００または約５×１０７ｃｆｕ／ｍＬ）まで増殖させ、次いでペレット化し、洗浄し、所望の濃度までＰＢＳまたはＲＰＭＩ１６４０組織培地に再懸濁することができる。健常な志願者からの静脈血を全血および好中球単離のために使用することができる。好中球は、製造業者の説明書に従ってＰｏｌｙＭｏｒｐｈＰｒｅｐキット（Ａｘｉｓ Ｓｈｉｅｌｄ）を使用して精製することができる。ヒト単球細胞系Ｕ９３７は、１０％ウシ胎仔血清、１ｍｍｏｌ／ＬのＮａＰｙｒ、１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ、およびグルコースを含むＲＰＭＩ１６４０中で増殖させることができる。全血または食細胞を、ミモシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０〜５００μｍｏｌ／Ｌ）と共に２〜４時間プレインキュベートし、次いでＳ．Ａｕｒｅｕｓ（１００μＬ中の１０５ｃｆｕを３００μＬの全血に加える、または単離した食細胞について１細菌／細胞のＭＯＩで）に曝露させることができる。次いで、３０分（全血および好中球）または６０分（Ｕ９３７単球）後に、生存Ｓ．Ａｕｒｅｕｓコロニー形成単位の計数のために、一定分量をＴＨＢ寒天上に蒔く。
（実施例５）
単離したヒト好中球を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる対照、５０μＭおよび２００μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物と共に３７℃で１時間プレインキュベートした。次いで、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）を、約０．１のＭＯＩ（１０個の好中球毎に１個の細菌）で好中球に加えた。試料を６０分および９０分に取り出し、好中球を水で溶解させ、全残存する細菌をＴｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔブロス（ＴＨＢ）寒天プレート上で計数した。
図２は、対照に対する、５０μＭおよび２００μＭの濃度でのＳ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）の殺菌の増加の実現における表ＶＩＩＩに開示されている化合物の有効性を示す図である。図２に認められるように、感染９０分後に、コロニー形成単位の約半分は、２００μＭの濃度で存在しない。
（実施例６）
ヒト単球細胞系Ｕ９３７からの細胞を、ＤＭＳＯからなる対照、および１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物と共に、５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃にて２時間プレインキュベートした。次いで、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（病原性Ｎｅｗｍａｎ株）を、約１のＭＯＩ（１個の細胞毎に１個の細菌）で細胞に加えた。試料を感染３０分、６０分、９０分および１２０分後に取り出す。Ｕ９３７細胞をＴｒｉｔｏｎ（商標）で溶解させ、残存する細菌の総数をＴＨＢ寒天プレート上で計数した。
図３に示されているように、表ＶＩＩＩに開示されている化合物である４−プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、対照（ＤＭＳＯ）と比較した場合、Ｓ．ａｕｒｅｕｓを死滅させるのに有効である。１２０分で、表ＶＩＩＩに開示されている化合物は、単球細胞を１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理したときに、Ｎｅｗｍａｎ株Ｓ．ａｕｒｅｕｓの８４％の死滅をもたらし、それによって好中球寿命の延長による食作用の増加が示される。
（実施例７）
ヒト単球細胞系Ｕ９３７からの細胞の２つの試料を、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で前処理した。両方とも３７℃で５％ＣＯ２の雰囲気下で、１つの試料を、１時間プレインキュベートし、他の試料を２時間プレインキュベートした。次いで、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（病原性Ｎｅｗｍａｎ株）を、約１〜２のＭＯＩ（１個の細胞毎に１〜２個の細菌）で細胞に加えた。一定分量の細胞を、感染３０分、６０分、９０分、および１２０分後に各試料から取り出し、Ｕ９３７細胞をＴｒｉｔｏｎ（商標）で直ちに溶解させ、残存する細菌の全てをＴＨＢ寒天プレート上で計数した。
図４に示されているように、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で１時間前処理したＵ９３７単球細胞（黒色の棒）には、感染１２０分後にコロニー形成単位が殆ど存在しなかったが、一方感染の２時間前に前処理した細胞には、未処理であった細胞と比較して、約１５％のコロニー形成単位が存在した。さらに、図４は、Ｕ９３７単球細胞がＳ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）に曝露させた後１時間以内に、存在するコロニー形成単位の数が、ＨＩＦ−１α阻害剤で処理されない細胞と比較して有意に減少したことを示す図である。
（実施例８）
ヒト単球細胞系Ｕ９３７からの細胞の２つの試料を、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で３７℃にて５％ＣＯ２の雰囲気下で１時間前処理した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）を１つの試料に加え、他の試料にメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）を加えた。両方の細菌を、約２〜３のＭＯＩ（１個の細胞毎に２〜３個の細菌）で加えた。一定分量の細胞を、感染３０分、６０分、９０分、および１２０分後に、各試料から取り出した。Ｕ９３７細胞をＴｒｉｔｏｎ（商標）で直ちに溶解させ、残存する細菌の全てをＴＨＢ寒天プレート上で計数した。
図５に示されているように、感染１２０分後に、ＭＲＳＡ感染細胞には、黒色の棒で表される対照と比較したとき、わずか２５％の平均百分率のコロニー形成単位が存在した。図５にまた示されているのは、感染６０分後に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＮｅｗｍａｎ株には、対照と比較したとき、わずか約１２％の平均百分率のコロニー形成単位が存在したが、斜線の棒によって表されるように、感染１２０分後にコロニー形成単位は殆ど存在しなかった。
（実施例９）
１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理したヒト単球細胞系Ｕ９３７からの細胞の２つの試料を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）およびメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）のいずれかに感染させた。両方の細菌を約２〜３のＭＯＩ（１個の細胞毎に２〜３個の細菌）で加えた。一定分量の細胞を、感染３０分、６０分、９０分、および１２０分後に各試料から取り出した。Ｕ９３７細胞をＴｒｉｔｏｎ（商標）で直ちに溶解させ、全残存する細菌をＴＨＢ寒天プレート上で計数した。
図６に示されているように、表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処理なしでも、感染６０分後に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＮｅｗｍａｎ株は、黒色の棒で表される対照と比較したとき、わずか２５％の平均百分率のコロニー形成単位が存在した。ＭＲＳＡ株は、斜線の棒で表される対照と比較したとき、約４０％未満の平均百分率のコロニー形成単位が存在するまでに減少した。
（実施例１０）
ヒト単球細胞系Ｕ９３７からの細胞の３つの試料を、１００μＭのミモシン、２μｇ／ｍＬのバンコマイシン、または１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理した。各試料をＳ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株）またはメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）に感染させた。両方の細菌を、約２〜３のＭＯＩ（１個の細胞毎に２〜３個の細菌）で加えた。感染１２０分後に、一定分量を全ての６つの試料から取り出し、Ｕ９３７細胞をＴｒｉｔｏｎ（商標）で直ちに溶解させ、全残存する細菌をＴＨＢ寒天プレート上で計数した。
図７に示されているように、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物は、ミモシンで処理した細胞と比較したとき、両方の菌種、すなわち、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｎｅｗｍａｎ（斜線の棒）またはＭＲＳＡ（黒色の棒）の殺菌を増強した。Ｎｅｗｍａｎ株を表す斜線の棒に言及すると、図７においてさらに示されているように、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理した試料には、バンコマイシンで処理した細胞よりも低い平均百分率でコロニー形成単位が存在した。ＭＲＳＡに感染したＵ９３７細胞（黒色の棒）では、未処理細胞に対して約４０％のコロニー形成単位が存在し、さらにミモシンで処理した細胞での数の半分未満が存在した。
図８は、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理したときに、感染３０分、６０分、９０分、および１２０分後の、ヒト単球細胞（Ｕ９３７）について、対照との対比で存在するコロニー形成単位の平均百分率（Ｎｅｗｍａｎ株）を示す図である。黒色の棒は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染の時点から表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理を開始していることを表し、斜線の棒は、表ＶＩＩＩに開示されている化合物によって前処理した細胞を表し、白い棒は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染の２時間前に前処理した細胞を表す。
図９は、上記の実施例に従い、ＨａＣａＴ細胞を、８００μＭのミモシン、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物、または１μｇ ｍＬのバンコマイシンにより１時間にわたり前処理し、続いてＳ．ａｕｒｅｕｓ（Ｎｅｗｍａｎ株、斜線の棒）およびメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ、黒色の棒）を接種したときの、ＤＭＳＯ（対照）に対する、感染１２０分後に存在するコロニー形成単位の平均百分率を示す図である。図１０は、上記の実施例に従い、ＨａＣａＴ細胞を、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で１時間にわたり前処理したとき、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＮｅｗｍａｎ株（斜線の棒）およびＭＲＳＡ（黒色の棒）についての感染３０分、６０分、９０分、および１２０分後に存在するコロニー形成単位の平均百分率を示す図である。
図１１は、野生型対照（Ｈ）に対する、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）、および５０μＭ（Ｇ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としての、野生型マウス胎仔線維芽細胞におけるホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としてのＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＰＧＫ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。両方の細胞型を、７時間にわたり処理した。
図１２は、野生型対照（Ｇ）に対する、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果として、野生型マウス胎仔線維芽細胞におけるホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としてのＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＰＧＫ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。
図１３は、野生型対照（Ｈ）に対する、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）、および５０μＭ（Ｇ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としての、野生型マウス胎仔線維芽細胞におけるホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としてのＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＰＧＫ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、細胞中のＨＩＦ−１の存在に依存する。図１４は、対照（Ｈ）に対して、１μＭ（Ｅ）、１０μＭ（Ｆ）、および５０μＭ（Ｇ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処理の結果としての、野生型マウス胎仔線維芽細胞における血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）発現のアップレギュレーション、ならびに１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）の投与量の表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処理したＨＩＦ−１ノックアウト細胞における、およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）におけるＶＥＧＦ発現のアップレギュレーションの欠如を示す図である。両方の細胞型を７時間にわたり処理した。図１４に見られるように、１０μＭ（Ｆ）および５０μＭ（Ｇ）で投与されたときに、ＶＥＧＦは増加する。ＨＩＦ−１ノックアウト細胞が１μＭ（Ａ）、１０μＭ（Ｂ）、および５０μＭ（Ｃ）で投与されたときに、野生型対照（Ｈ）およびＨＩＦ−１ノックアウト対照（Ｄ）と比較した場合、ＨＩＦ−１ノックアウト細胞において、ＰＧＫアップレギュレーションの増加はない。
創傷治癒
（実施例１１）
２４匹（２４）のマウスを３つの群に分けた。群２の動物に、皮下注射によって０日目に細菌接種材料（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ抗生物質感受性Ｎｅｗｍａｎ株［ＡＴＣＣ＃２５９０４］）を投与し、感染２時間後に開始して６日間（０〜５日目）、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物を投与した。群１にＤＭＳＯを皮下注射で与えた。群３は対照群の役割を果たし、処置を受けなかった。病変のサイズを、研究の間毎日モニターした。開放創のみを病変と見なした。開放創がない隆起および白色の斑点は病変のサイズについて測定しなかった。７日目に、最終の病変のサイズを測定し、皮膚および腎臓における細菌量の決定のためにマウスを犠牲にした。感染後７日目に、最終の病変のサイズの測定後にマウスを犠牲にし、病変のある皮膚組織および両方の腎臓を集めた。皮膚および腎臓をリン酸塩緩衝食塩水中でホモジナイズし、段階希釈し、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ寒天プレートで培養し、細菌のコロニー形成単位を計数した。
図１５は、ＤＭＳＯで処置した動物（黒四角（■））に対する、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群１の動物（黒円（●））についての皮膚病変（創傷）のサイズの有意な減少を示す図である。図１５に示されているように、マウスを、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＮｅｗｍａｎ株に感染させ、続いて感染２時間後に１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物またはＤＭＳＯ（対照）で処置した。そのデータは、表ＶＩＩＩに開示されている化合物（黒円（●））またはＤＭＳＯ（黒四角（■））で処置した動物について、皮膚病変（創傷）のサイズの統計的に有意な減少を示す。
図１６は、未処置動物（黒三角（▲））に対する、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群１の動物（黒円（●））についての皮膚病変（創傷）のサイズの有意な減少を示す図である。図１６に示されているように、マウスを、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのＮｅｗｍａｎ株に感染させ、続いて感染２時間後に１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した、または処置しなかった。そのデータは、表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した動物（黒円（●））または未処置の動物（黒三角（▲））についての、皮膚病変（創傷）のサイズの減少を示す。
（実施例１２）
２４匹（２４）のマウスを３つの群に分けた。群１の動物に、皮下注射によって０日目に細菌接種材料（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ抗生物質感受性Ｎｅｗｍａｎ株［ＡＴＣＣ＃２５９０４］）を投与し、感染２時間後に開始して６日間（０〜５日目）、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物を投与した。群２にＤＭＳＯを皮下注射で与えた。群３は対照群の役割を果たし、処置を受けなかった。病変のサイズを、研究の間毎日モニターした。開放創のみを病変と見なした。開放創がない隆起および白色の斑点は病変のサイズについて測定しなかった。感染後７日目に、最終の病変のサイズの測定後にマウスを犠牲にし、病変のある皮膚組織および両方の腎臓を集めた。皮膚および腎臓をリン酸塩緩衝食塩水中でホモジナイズし、段階希釈し、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ寒天プレートで培養し、細菌のコロニー形成単位を計数した。
図１７は、１グラムの皮膚組織あたりの実測したコロニー形成単位の数を示すヒストグラムの図である。直線は各群についての平均値を示す。非処置群についての結果を（Ａ）にグラフ化し、ＤＭＳＯで処置した群についての結果を（Ｂ）にグラフ化し、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群についての結果を（Ｃ）にグラフ化する。
図１８は、動物の腎臓において見出される実測した細菌のコロニー形成単位のグラフである。非処置群についての結果を（Ａ）にグラフ化し、ＤＭＳＯで処置した群についての結果を（Ｂ）にグラフ化し、１０μＭの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群についての結果を（Ｃ）にグラフ化する。これらのデータから明らかなように、表ＶＩＩＩに開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤で処置した動物の半分は、腎臓において細菌を有さなかったが、これは表ＶＩＩＩに開示されている化合物は、腎臓への創傷からの感染の蔓延を全身的に予防することができたことを示していた。
（実施例１３）
２０匹（２０）のマウスを、２群に分けた。群１の動物に、皮下注射によって０日目に細菌接種材料（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＮＺ１３１［Ｍ４９株］）を投与し、感染２時間前から開始して（０〜３日目）４日間１日１回、表ＶＩＩＩに開示された化合物で前処置した。表ＶＩＩＩに開示されている化合物をシクロデキストラン中に処方し、蒸留水で希釈した後、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射した。研究の間に、病変のサイズを毎日モニターした。開放創のみを病変と見なした。開放創がない隆起および白色の斑点は病変のサイズについて測定しなかった。感染後４日目に、最終の病変のサイズを測定した後にマウスを犠牲にし、病変のある皮膚組織および両方の腎臓を集めたた。皮膚および腎臓をリン酸塩緩衝食塩水中でホモジナイズし、段階希釈し、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ寒天プレートで培養し、細菌のコロニー形成単位を計数した。
図１９は、２群の動物をＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ＮＺ１３１［Ｍ４９株］で処置する実施例１３の結果を示す図である。そのデータは、ビヒクル対照（シクロデキストラン）（黒円（●））で処置した動物に対して、０．５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群１の動物（黒三角（▲））についての皮膚病変（創傷）のサイズの減少を示す。図２０は、実施例１２の結果をまた示したヒストグラムの図であり、ビヒクル対照（シクロデキストラン）で処置した動物で実測した皮膚病変についてのコロニー形成単位の数を（Ａ）にグラフ化し、０．５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置した群についての結果を（Ｂ）にグラフ化する。
キット
また開示されているのは、ヒト、哺乳動物、または細胞に送達するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含むキットである。キットは、ヒト、哺乳動物、または細胞に送達する１種以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含む組成物の１つ以上の包装された単位用量を含むことができる。単位用量アンプルまたは複数回用量容器（送達されるＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は使用前に上記アンプルまたは上記容器中に包装されている）は、その薬学的有効用量、または有効用量の倍数に適した物質を含有する、ある量のポリヌクレオチドまたは溶液を封入した、気密的に密封された容器を含むことができる。ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、無菌製剤として包装することができ、気密的に密封された容器は、使用するまで製剤の無菌性を保持するように設計される。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤はまた、体腔（鼻、喉、または気管支の通路など）へのエアゾール形態の活性治療剤の送達のための液体、乳剤、または懸濁剤で存在することができる。これらの調製物中のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と他の配合剤の比は、必要とされる剤形に応じて変化する。
意図した投与様式によって、薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形の形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液体、懸濁剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、または同様のものなど）、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形でよい。上記組成物には、上で述べたように、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせた有効量のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤が含まれ、さらに、他の薬剤、薬学的剤、キャリア、アジュバント、賦形剤などを含むことができる。
固体組成物のために、通常の無毒性固体キャリアには、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および任意選択の医薬アジュバントを、添加剤（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散させることなどによって調製することができ、それによって液剤または懸濁剤が形成される。必要に応じて、投与される薬学的組成物はまた、少量の無毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン 酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなど）を含有することができる。このような剤形を調製する実際の方法は、公知、または当業者には明らかである。例えば、上記で参照したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
非経口投与は、使用される場合、一般に注射によって特徴付けられる。注射剤は、液体の液剤もしくは懸濁剤として、注射前の液体の液剤もしくは懸濁剤に適した固体形態として、または乳剤として、通常の形態で調製することができる。非経口投与のための最近になって改訂されたアプローチは、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放性放出または持続放出系の使用を伴う。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，７１０，７９５号を参照されたい。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤がヒト以外の哺乳動物に送達されるとき、哺乳動物は、ヒトではない霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類でよい。ヒトおよび哺乳動物という用語は、特定の年齢や性別を表さない。したがって、成人（体）および新生児（仔）の被験体、ならびに胎児（仔）は、雄性でもまたは雌性でも包含されることを意図する。患者、被験体、ヒトまたは哺乳動物は、疾患または障害を患っている被験体を指す。「患者」という用語には、ヒトおよび獣医学の被験体が含まれる。
本開示の特定の実施形態を例示および記載してきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な他の変更および変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲において、本開示の範囲内である全てのこのような変更および変形を包含することを意図する。

Claims (10)

  1. 下記式を有する化合物：
    （式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルまたはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである）
    あるいは薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ４が、メチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ４が、エチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｚが、４−クロロフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｚが、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. 化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートまたは薬学的に許容されるその塩。
  9. メチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；および
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. 塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、およびクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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