CZ117294A3

CZ117294A3 - Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Info

Publication number: CZ117294A3
Application number: CZ941172A
Authority: CZ
Inventors: Peter Dr Fey; Walter Dr Hubsch; Jurgen Dr Dressel; Rudolf Dr Hanko; Thomas Dr Kramer; Ulrich Dr Muller; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Hilmar Dr Bischoff; Stefan Dr Wohlfeil; Dirk Dr Denzer; Stanislav Prof Dr Kazda; Johannes-Peter Dr Stasch; Andreas Dr Knorr; Siegfried Dr Zaiss
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-05-13
Filing date: 1994-05-12
Publication date: 1994-11-16
Also published as: DE59403427D1; NO941770L; ZA943246B; JPH06329669A; CA2123243A1; NZ260490A; FI942160A; IL109604A0; ATE155782T1; DK0624583T3; GR3024465T3; EP0624583B1; FI942160A0; US5407948A; NO941770D0; HUT70485A; TW245718B; AU672679B2; EP0624583A1; PH30908A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných monopyridylmethylpyridonů a bipyridylmethylpyridonů, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a antiatherosklerotických čnidel.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a prolif eruj i .

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angioxensin II-receptorů.

Arylheteroarylalkyl substituované triazoly a imidazoly jsou známé z publikací EP 508 405 , EP 503 393 , EP 504 888 a US 5 128 327 jako A II - antagonisty.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované monopyridylmethylpyridony a dipyridylmethylpyridony obecného vzorce I r₃

(D, ve kterém

A, D, G, L, M a T jsou stejné nebo různé a značí skupinu

CH nebo dusíkový atom, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků značí dusíkový atom, přičemž však v každém cyklu značí pouze jeden ze zbytků dusíkový atom,

Rl značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná

Q,.· cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

R.2, r3 _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až dvakrá stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, fenoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce HC=N-OH , -NR^R^® , -CO-NrUr^² jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až nebo -CH₂-OR¹³ ’ přičemž

R⁹, _R10, R¹¹ a R¹² vodíkový atom, uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo

R⁹ a rIO tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s až dvěma dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnuj ící síru, dusík a kyslík a

3

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupxnu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu,

R³, r6, a R³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, amidoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

R⁷ značí skupinu vzorce -CO-R^⁴ , -SO₂R^5 ,

-CO-NR¹⁶R¹⁷ , -NH-SO2R¹⁸ nebo -SO2NR¹⁹R²⁰ , přičemž r!4 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R^-5 značí hydroxyskupinu, trif luormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou neboo alkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, která může být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, _a r^⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uvev 1112 děný výše pro substituenty R a R nebo

R¹^ značí vodíkový atom a

R⁷⁷ značí skupinu -SO₂R^5 _t přičemž

R^5 _má výše uvedený význam,

IR 15

R má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a r!9 _a r^O mají význam uvedený výše pro substituenty R⁹ a R¹⁰ a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo

R·¹·⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R^O má význam uvedený výše pro substituent R·^ _a je s ním stejný nebo různý, nebo

R značí zbytek vzorce

N

I

N

přičemž značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovým; atomy nebo značí trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Substituované monopyridylmethylpyridiny a bipyridylmethylpyridony podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést jejich soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologie ky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonový

Ί mi kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulf onovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž tak kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volné karboxylové skupiny nebo tetrazolylový zbytek. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo také 2-fenylethylamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku. Výhodné jsou pětičlenné až šestičlenné kruhy s jedním atomem kyslíku, síry a/nebo až dvěma atomy dusíku. Jako výhodné je možno uvést thienylovou skupini, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupnu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu.

Pětičlenný až šestičlenný, nasycený heterocyklus, který kromě toho může obsahovat jako heteroatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, představuje obvykle azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidylovou skupinu. Výhodná je Morfolinylová skupina.

Výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A, D, G, L, M a T jsou stejné nebo různé a značí skupinu

Rl značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, nixroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo thienylovou skupinou, přičemž cykleny samotné mohou být substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo j odu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce HC=N-OH , , -CO-NR^^R^^ ( .

nebo -CH₂-OR¹³ ’ přičemž

R⁹ , rYO , rH a R³² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cýklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo

R⁹ a rIO tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh a

-ι a

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu,

C < Q

R^J, R , a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

R⁷ značí skupinu vzorce -CO-R^ , -SO₂R³³ ,

-CO-NR¹⁶R¹⁷ , -NH-SO2R¹⁸ nebo -SO2NR¹⁹R²⁰ , přičemž rY4 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, rY5 značí trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

R-L6 _a jsou stejné nebo různé a mají význam uve11

12 děný výše pro subsxixuenxy R a R , nebo

R^-6 značí vodíkový axom a r!7 značí skupinu -SC^R^ , přičemž _má výše uvedený význam,

R¹® má význam uvedený výše pro subsxituenx a je s ním sXejný nebo různý a

R^9 _a r20 mají význam uvedený výše pro subsxituenxy a rIO a jsou s nimi slejné nebo různé, nebo značí vodíkový alom nebo mexhylovou skupinu a

R^O má význam uvedený výše pro subsxixuenX _a je s ním sxejný nebo různý, nebo

R značí zbytek vzorce

i Ol

N—/-N

R²¹ přičemž

R^J· značí vodíkový axom nebo přímou nebo rozvěxvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými axomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Obzvláště výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A, D, G, L, M a T jsou stejné nebo různé a značí skupinu

CH nebo dusíkový atom, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků značí dusíkový atom, přičemž však v každém cyklu značí pouze jeden ze zbytků dusíkový atom, rA značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, , R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu,

R-5, r6 _t a r8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu a

14

R' značí skupinu vzorce -CO-R přičemž

R.14 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí tetrazolylový zbytek vzorce

R²¹ přičemž

R^i značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A nebo D značí dusíkový atom a ostatní substituenty značí skupinu -CH ,

Rl značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,

R², a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R-5 , , _a r8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinu a

14

R' značí skupinu vzorce -CO-R přičemž

R^⁴ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R² značí tetrazolylový zbytek vzorce

I ψ I

N-/-N

R²¹ přičemž

R^l značí vodíkový atom nebo trifenylraethylovou skupinu, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I ,

jehož podstata spočívá v tom, že se [A] nechají reagovat pyridony obecného vzorce II

(Π), ve kterém mají R¹, R² , R³ a R⁴ výše uvedený význam.

se sloučeninami obecného vzorce III

A-D (ΠΙ),

V-CHo—(' <>-W r₅ ve kterém mají A, D, R⁵ a R⁶ výše uvedený význam,

V značí atom halogenu, výhodně bromu a

V značí zbytek vzorce

R/

. -Σ— ^Ra g^_l,m

Q ve kterém mají G, 1, Μ, T a R výše uvedený význam a

R⁷ ’ značíalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo výhodně zbytek vzorce

ve kterém

X značí trifenylmethylovou skupinu nebo vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a popřípadě za přídavku katalysátoru, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém maj i , R^, , R^, A a D výše uvedený význam a

Z značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina, fluorsulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina, výhodně atom bromu, se sloučeninami obecného vzorce V nebo Va

N-JM

'Μ''

B(OH)₂ r₈ (V) (

o ve kterém mají G, L, Μ, T, R a X výše uvedený význam a ’ ’ 7

R má význam uvedený výše pro substituent R , ale neznačí tetrazolylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a katalysátoru , a potom v případě, že X = trifenylmethylová skupina, se pomocí kyselin v organických rozpouštědlech a/nebo vodě za obvyklých podmínek odštěpí, a popřípadě v případě karbonylických zbytků, uváděných u substituentů R a/nebo R' , se po zmýdelnění odpovídajících esterů, derivatisují pomocí obvyklých metod, například amidací nebo sufonamidací, a v pžípadě solí, když se výhodně vychází z volného tetrazo9 1 lu (R /X = Η) , reagují s kyselinami nebo basemi, a v případě volných kyselin (R? = COOH) a volného tetrazolu (R = Η) , když se vychází ze solí, nechají se reagovat s kyselinami, a popřípadě se ostatní substituenty přeměňují pomocí známých metod.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:

ro ημ

^C,B]

N-N

B(OH)₂

N^CO,

-►

Tetrakis(triphenylphosphin)paJ!adium

(. ..

NzN ζ \

Na2CO₃

Tetrakis (triphenyiphosphin)palladium

Jako rozpouštědla jsou pro uvedené způsoby [A] a [B] podle předloženého vynálezu vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethoxyethan, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je pro způsob [A] tetrahydrofuran, aceton, dimethylformamid a dimethoxyethan. Pro způsob [B jsou kromě toho vhodné ještě alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol a/nebo voda. Pro způsob [B] je vhodná směs toluen/methylalkohol/voda .

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý nebo uhličitan cesia, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, dále uhličitan nebo hydroxid thalia, lithiumdiiso propylamid (LDA), organické aminy (trialkyl/Cj-Cg/-aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-di-azabicyklo- [2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést pro způsob [A] uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný nebo uhličitan česný. Pro způsob [B] je výhodný uhličitan sodný.

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III nebo V .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 80 °C . Způsob [B] se obvykle provádí pod atmosférou ochranného plynu.

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Odštěpování trifenylmethylové skupiny se provádí pomocí kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a vody nebo jednoho z výše uvedených alkoholů, nebo pomocí vodné kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti acetonu nebo rovněž s alkoholy .

Odštěpování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Jako katalysátor je pro způsob [A] vhodný jodid sodný nebo jodid draselný, výhodný je jodid sodný.

Jako katalysátory pro způsob [B] jsou vhodné všeobecně kovové komplexy niklu, palladia nebo platiny, výhodně palladium(0)-komplexy, jako je například tetrakisfenylfosfinpalladium. Rovněž tak je možné použít katalysátory fázového transportu, jako je například tetra-n-butylamoniumbromid nebo kronenether.

Katalysátor se používá v množství 0,0001 mol až 0,15 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .

Alkylace se provádí pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně methyljodid nebo dimethylsulfát.

Alkylace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako base jsou pro zmýdelnění vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný . Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hydrolysu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.

Zmýdelnění se může případně provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně se používá kyselina trifluoroctová.

Zmýdelnění se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Zmýdelnění terč.-butylesterů se provádí všeobecně pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel a/nebo vody, nebo jejich směsí, výhodně pomocí dioxanu nebo tetrahydrofuranu.

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Amidace a sulfonamidace se může rovněž provádět přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým, nebo oxalylchloridem.

c,.

Amidace nebo sulfonamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C , výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku. _v

Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .

Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající kyseliny nebo esteru.

Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci nebo sulf o amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické base, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například 1,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbo diimid nebo N- (3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) fosf oni um-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid.

Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se používaj i obvykle v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a v tomto případě se mohou vyrobit analogicky jako ve známých metodách.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z větší části nové a mohou se například vyrobit tak, že sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VI

Z’-CH₂ //

A:D (VI) ve kterém mají A, D, a R^ výše uvedený význam a

Z a Z’ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro Z , v některém z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně v dimethoxyethanu a uhličitanu česném, při teplotě místnosti.

Base se obvykle používají v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 2 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VI .

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší části známé.

Výroba sloučenin obecného vzorce IV probíhá všeobec ně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně -20 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou v případě, když X = H nové a mohou se například vyrobit tak, že se fenyltetrazol nejprve nechá reagovat pod atmosférou ochranného plynu v aprotickém rozpouštědle a za přítomnosti base a potom se přidá trimethylester kyseliny borité, načež se v posledním kroku hydrolysuje.

Jako rozpouštědla jsou pro tento způsob vhodná aprotická rozpouštědla, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran, diethylether, toluen, hexan nebo benzen. Výhodný je tetrahydrofuran.

Jako base je vhodné prim.-, sek.- a terč.-butyllithium a fenyllithium. Výhodné je n-butyllithium.

Base se používají v množství 2 mol až 5 mol, výhodně 2 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol fenyltetrazolu.

Jako kyseliny jsou zde vhodné všeobecně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, karboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina octová, nebo kyseliny fosforečné. Výhodná je kyše (

lina chlorovodíková.

Kyseliny se všeobecně používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol.

Uvedený způsob se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -70 °C až 25 °C , výhodně -10 °C až 0 °C .

Uvedený způsob se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Sloučeniny obecného vzorce Va jsou částečně známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Výše popisované způsoby výroby jsou uvedeny pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I není omezena pouze na tyto způsoby, každá modifikace těchto postupů je stejným způsobem použitelná pro výrobu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboř kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření arterielní hypertonie a atheroskierosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, porucA funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Kromě toho se uvedené sloučeniny mohou použít pro ošetření glaukomu a diabetické retinopathie zvýšení pohybu intraokulární kapaliny kožního pletiva.

Uvedené sloučeniny jsou také vhodné pro ošetření' onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, migrény, schizofrenie nebo stavy strachu, poruch napětí mozku, případů mrtvice, diabetické nefropatie, poruch srdečního rytmu, pro profylaxi koronárních onemocnění srdce nebo restenosy po angioplastii a cévních chirurgických zákrocích.

Zkouška blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

119 mmol/1 NaCl

2,5 mmol/1 CaCl2 x 2

1,2 mmol/1 10 mmol/1

4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 kh₂po₄ glukosa

KC1

MgS0₄ x 7 H₂0 a NaHC0₃ .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Múlheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keithley, Munchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinově. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7 3xlO^-9; 3xl0^-8; 3xl0^-7; 3xl0“⁶; ΙΟ⁸; ΙΟ⁷; ΙΟ'⁶; 10⁵ mmol/l g/ml g/ml

KC1

1-noradrenalin serotonin

B-HT 920	ΙΟ⁷; 10“⁶; 10'⁵	g/ml
methoxamin	ΙΟ“⁷; ΙΟ^-6; 10'⁵	g/ml
angiotensin II	3xlO^-9; ΙΟ⁸; 3xl0⁸; 10“⁷	g/ml .

Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací agonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibuj í v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II

Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 gg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně), rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která byla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové c .

frakce .

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na čásxečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 gg) , ³H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl₂ 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě IC^q (K^ : hodnoty IC^q , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC^q : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50.

172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu

2-3 dnů v mediu 199 se 7,5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM

L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 pCi H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk. \

Pro stanovení hodnot IC^q ^se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 10% FCS .

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad I

2-methyl-5- [ (trif luormethyl) sulfonyloxy] -pyridin

\ \

Ve 250 ml dichlormethanu se přes noc míchá 4,63 g (42,4 mmol) 3-hydroxy-6-methylpyridinu, 15,08 g (42,2 mmol) Ν,Ν-bis-(trifluormethansulfonyl)-anilinu a 6,15 ml (44,53 mmol) triethylaminu. Reakční směs se potom promyje dvakrát 1 N hydroxidem sodným, dvakrát vodným roztokem uhličitanu draselného a dvakrát vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a na rotační odparce se potom získá 10,47 g produktu ve formě olejovité kapaliny.

Výtěžek : 100 % ¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 2,6 (3H, s) ; 7,2 (1H, m) ; 7,5 (1H, dd) ; 8,47 (1H, d) ppm .

Příklad II

2-methyl-5- [2- (trifenylmethyl-tetrazol-5-yl) fenyl] -pyridin

Suspense 6,8 g (28,2 mmol) sloučeniny z příkladu 1, g (46,3 mmol) kyseliny 3-(2’-trifenylmethyl-2’H-tetra37 zol-5’-yl)fenylboronové, 3 g (28,3 mmol) uhličitanu sodného, 1,31 g (1,13 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 17,5 ml vody, 17,5 ml methylalkoholu a 140 ml toluenu se pod argonovou atmosférou míchá po dobu 4 hodin^v při teplotě 90 °C . Reakční směs se potom zředí vodou a třikrát se promyje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, natáhne se do 150 g silikagelu a na 200 g silikagelu se eluuje pomocí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : I)Výtěžek : 9,15 g pěnovitého produktu (67 % teorie)

Rf = 0,23 (ethylacetát/petrolether 1:2, silikagel Si60).

Příklad

III

1,6 1 směsí 10 -> 1 :

2-brommethyl-5- [2- (2-trif enylmethyl-tetrazol-5-yl) fenyljpyridin

Suspense 4,78 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu II, 2 g (11,2 mmol) N-bromsukcinimidu a na špičku nože 2,2’-azo-bis- (nitrilu kyseliny 2-methylpropionové) ve 170 ml tetrachlormethanu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Nerozpustné součásti se potom odsají, roztok se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové 5 : 1 na 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 21,5 % teorie = 0,34 (ethylacetát/petrolether 1:5, silikagel)

Dále se eluuje 0,8 g

Příklad IV

2-brommethyl-3-brom-5- [2- (l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl) fenyl ]pyridinu

C(C₆H₅)₃ /

Výtěžek : 14 % teorie = 0,56 (ethylacetát/petrolether 1:5, silikagel).

Příklad V

6-butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l- [ 6-brompyridin-3-yl-methyl]-1,2-dihydropyridin

COOCH.

H.

N Br

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se ze 30 g (0,143 mol) 6-butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l,2-dihydropyrídinu, 45,5 g (0,17 mol) 2-brom-5-brommethylpyridinu a 55,9 g (0,17 mol) uhličitanu česného v 0,6 1 dimethoxyethanu, získá 17,3 g sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 33,3 % teorie

Rf = 0,14 (ethylacetát/petrolether 1:2).

Příklad VI

6-butyl-4-karboxy-2-oxo-1- [ 6-brompyridin-3-yl-methyl] -1,2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě 13 se získá sloučenina uvedená v názvu ze sloučeniny z příkladu V . Výtěžek : 100 % teorie

Rjf = 0,47 (acetonitril/voda 5:1, silikagel) .

Příklad VII

4-benzyloxykarbonyl-6-butyl-2-oxo-l - [6-brompyridin-3-yl-met hy1]-1,2-dihydropyridin

Suspense 3,3 g (9 mmol) sloučeniny z příkladu VI , 0,1 g dimethylaminopyridinu, 4,7 ml (45 mmol) benzylalkoholu a 2,05 g (9,9 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě 0 °C . Vypadlá sraženina se odsaje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu pomocí směsí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru 1,5-1:1. Získá se takto 3,4 g sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 82,3 % teorie = 0,25 (ethylacetát/petrolether 1:2, silikagel).

Příklad VIII

Kyselina 2-(tetrazol-5-yl)fenylboronová

N —N / \

N NH (HO)₂B

Roztok 2,9 g (20 mmol) 5-fenyltetrazolu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -5 °C pod argonovou atmosférou smísí se 17,6 ml (44 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Reakční směs se nechá po dobu 30 minut míchat při teplotě -5 až 0 °C a při této teplotě se přidá 10 ml (88 mmol) trimethylesteru kyseliny borité. Potom se chladící lázeň odstraní a roztok se smící s 10 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině se extrahuje 100 ml ethylesteru kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se čistí na silikagelu pomocí směsi toluenu, ethylacetátu a methylalkoholu (38 ; 0,1 : 2) .

Výtěžek : 2,65 G (70 % teorie) = 0,26 (toluen/methylalkohol/ledová kyselina octová = = 32 : 8 : 1) ¹³C-NMR : δ = 156,7 ; 137,9 ; 133,5 ; 129,8 ; 129,8 ; 127,7; 126,9 ppm .

Výrobní příklady

Příklad 1

6-butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l- {5- [2- (trif enylmethyl-tetrazol-5-yl) fenyl]pyridin-2-ylmethyl}-l, 2-dihydropyridin

Suspense 1,1 g (1,97 mmol) sloučeniny z příkladu III, 374 mg (1,79 mmol) 6-butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridinů a 642 mg (1,97 mmol) uhličitanu česného se v 15 ml dimethoxyethanu míchá přes noc. Reakční směs se potom zředí vodou a třikrát se promyje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografuje se na 70 g silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 2) na 45 mg olej ovitého produktu.

Výtěžek : 3,3 % teorie

R_f = 0,40 (silikagel, ethylacetát/petrolether 1:1).

Příklad 2

Methylester kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-trifenylmethyl- (tetrazol-5-yl) fenyl ] pyridin-3-ylmethyl)-1,2-dihydropyric.

din-4-karboxylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se z 1,98 g (5,55 mmol) sloučeniny z příkladu V a 2,59 g (6 mmol) kyseliny 3-(2’-trifenylmethyl-2’-H-tetrazol-5’-yl)fenylboronové získá 2,15 g sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 56 % teorie = 0,64 (silikagel, ethylacetát) .

Příklad 3

Methylester kyseliny

6-butyl-2-oxo-1-{5- [ lH-tetrazol-5-yl) fenyl ] pyridin-2-ylmethyl}-1,2-dihydropyridin-4-karboxylové

Ve 2 ml methylalkoholu se smísí 40 mg (0,06 mmol) sloučeniny z příkladu 1 s kapkou koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom chromatografuje na 30 g silikagelu za použití směsí dichlormethanu a methylalkoholu (10 :1,5:1,0:1) a získá se 18,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 72,4 % teorie

MS (FAB) : 444 (M⁺) , 445 (M⁺+l) .

Příklad 4

Dvojdraselná sůl kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{5-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]pyridin-2-ylmethyl}-l, 2-dihydropyridin-4-karboxylové

Ve 2 ml tetrahydrofuranu a 0,6 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu draselného se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C 13,5 mg (0,03 mmol) sloučeniny z příkladu 3. Rorpouštědlo se potom oddestiluje, získaný zbytek se lyofilisuje a ve vakuu se vysuší nad chloridem fosforečným na 19,8 g sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 100 % teorie

MS (FAB) : 429 (M⁺) , 507 (M++1+2K) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 4 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .

Tabulka 1

Př.	A	D	R²²	R²¹	R⁵	MS(FAB)	výchozí
5	N	CH	ch₃	H	Br	523/525 (M⁺+1)	_Př. iv
6	N	CH	K	K	Br		př. ⁵
7	CH	N	ch₃	H	H	445 (M⁺+1) 467 (M⁺+Na)	př. ²
8	CH	N	K	K	H	429 (M⁺+1)	př.·?

507 (M⁺+1+2K)

Příklad 9

Hydrochlorid kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-(lH-tetrazol-5 -yl) fenyl]pyridin-3-ylmethyl}-l, 2-dihydropyridin-4-karboxylové

Roztok 28,5 mg (0,056 mmol) sloučeniny z příkladu 8 v 5 ml vody se smísí s 1,69 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové a lyofilisuje se na 21,8 mg sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek : 82,9 % teorie

MS (FAB) : 431 .

Příklad 10

Hydrochlorid methylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-(1H-tetrazol- 5-yl) fenyl ] pyridin-3-ylmethyl} -1,2-dihydropyridin-4-karboxylové

Do roztoku 150 mg (0,34 mmol) sloučeniny z příkladu 7 se zavádí chlorovodík. Rozpouštědlo se potom oddestiluje a získaný zbytek se nad hydroxidem draselným vysuší na 144 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 88,7 % teorie

MS (FAB) : 445 .

Příklad 11

Draselná sůl methylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2- (IH-tetrazol-5-yl) fenyl]pyridin-3-ylmethyl} -1,2-dihydropyridin-4-karboxylové

Roztok 79,3 mg (0,16 mmol) sloučeniny z příkladu 7 v 6 ml methylalkoholu a 3 ml tetrahydrofuranu se smísí s roztokem 16 mg (0,16 mmol) hydrogenuhličitanu draselného ve 2 ml vody. Rozpouštědlo se potom ve vakuu při teplotě 20 °C oddestiluje a získaný zbytek se lyofilisuje na 84,4 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 51,8 % teorie

MS (FAB) : 483 .

Příklad 12

Draselná sůl methylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-1-{5-[2- (lH-tetrazol-5-yl) fenyl ] pyridin-2-ylmethyl} -1,2-dihydropyridin-4-karboxylové

COOCH₃

H

Analogicky jako je popsáno v příkladě 11 se sloučenina uvedená v názvu získá ze sloučeniny z příkladu 3 . Výtěžek : 79 % teorie

MS (FAB) : 445 (M+l) , 467 (M+Na) , 483 (M+K) .

Příklad 13

Kyselina 6-butyl-2-oxo-l-{5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridin- 2-ylmethyl} -1 ,2-dihydropyridin-4-karboxylová

COOH

H.

Roztok 5,9 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 4 v 10 ml vody se okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a třikrát se promyje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se na 38,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 76 % teorie

MS (FAB) : 431 (M+l) .

Příklad 14

Benzylester kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-trifenylmethyl- (tetrazol-5-yl) fenyl]pyridin-3-ylmethyl}-l, 2-dihydropyridin-4-karboxylové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se z 3,34 g (7,3 mmol) sloučeniny z příkladu VII a ze 4,1 g (8 mmol) kyseliny 3-(2’-trifenylmethyl-2’-H-tetrazol-5’-yl) fenylboronové získá 1,7 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek : 31 % teorie

R^ = 0,30 (ethylacetát/petrolether 1:1, silikágel).

Příklad 15

Benzylester kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2-(1H-tetrazol-5-yl) fenyl]pyridin-3-ylmethyl}-l, 2-dihydropyridin-4-karboxylové

H.

NH

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 3 se z 1,6 g (2 mmol) sloučeniny z příkladu 14 získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu.

Výtěžek : 94 % teorie

MS (FAB) : 521 (M+H) .

Příklad 16

Draselná sůl benzylesteru kyseliny 6-butyl-2-oxo-l-{6-[2- (lH-tetrazol-5-yl) fenyl ] pyridin-3-ylmethy 1} -1,2-dihydropyridin-4-karboxylové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 11 se (1,8 mmol) sloučeniny z příkladu 15 získá 1,0 g ny uvedené v názvu.

Výtěžek : 98,3 % teorie

MS (FAB) : 521 (M+K), 559 (M+K).

z 948 mg sloučeniJTOr. Miloš VŠSTEČKA advokát

120 00 PRAHA 2. -iá-Zíova 2

Claims

1. Substituované monopyridylmethylpyridony a bipyridylmethylpyridony obecného vzorce I ve kterém

A, D, G, L, M a T jsou stejné nebo různé a značí skupinu

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou ί;.,53 skupinu nebo atom halogenu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzoylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až dvakrá stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná trif enylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, fenoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce HC=N-OH , -NR^R^^ , -CO-NR^^R^^ nebo -CH₂-OR¹³ ’ přičemž

9 10 11 12

R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo

R⁹ a R^-θ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s až dvěma dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík a

C < O

R , R , a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, amidoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

R⁷ značí skupinu vzorce -CO-R^^ , -SO₂R⁷³ ,

-CO-NR¹⁶R¹⁷ , -NH-SO2R¹⁸ nebo -SO2NR¹⁹R²⁰ , přičemž

R^4 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁷³ značí hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupi nu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou neboo alkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, která může být popřípadě až dvakrát stejně: nebo různě substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a R^⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uve11 12 děný výše pro substituenty R a R , nebo

R-L6 značí vodíkový atom a

R-*-⁷ značí skupinu -SC^R¹^ , přičemž r15 má výše uvedený význam, r!8 má význam uvedený výše pro substituent R^ a je s ním stejný nebo různý a r49 _a r20 mají význam uvedený výše pro substituenty R^ a R^O a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo r!9 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a r20 má význam uvedený výše pro substituent R^ _aje s ním stejný nebo různý, nebo R⁷ značí zbytek vzorce pncemz značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo značí trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

2. Substituované monopyridylmethylpyridony a bipyridylmethylpyridony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A, D, G, L, M a T jsou stejné nebo různé a značí skupinu

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R^, R³ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykar. bonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupi* nou, benzoylovou skupinou nebo thienylovou skupinou, přičemž cykleny samotné mohou být substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydr oxymethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou < nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, < nebo skupinu vzorce HC=N-OH , -NR^R^® , -CO-NR^^R^^ i

nebo -CH₂-OR¹³ ’ l

přičemž

R⁹ , R¹®, R¹¹ a R^² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinp nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo

R⁹ a rIO tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh a

-i a

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, , R.6, _a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a značí skupinu vzorce -CO-R^⁴ , -SC^R^ ,

-CO-NR¹⁶R¹⁷ , -NH-SO2R¹⁸ nebo -SO2NR¹⁹R²⁰ , přičemž

R·^·⁴ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R-*-³ značí trif luormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu, a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam-uve11 12 děný výše pro substituenty R a R

nebo značí vodíkový atom a značí skupinu -SC^R^ , přičemž _má výše uvedený význam, má význam uvedený výše pro substituent s ním stejný nebo různý a ²θ mají význam uvedený výše pro substituenty nebo

R¹*⁵ a je

R⁹ a rIO a jsou s nimi stejné nebo různé, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a má význam uvedený výše pro substituent je s ním stejný nebo různý,

R¹⁵ a nebo

R⁷ značí zbytek vzorce

R²¹

N

I

N přičemž

R⁷·! značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

3. Substituované monopyridylmethylpyridony a bipyridylmethylpyridony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A, D, G, L, M a T jsou stejné nebo různé a značí skupinu ,

CH nebo dusíkový atom, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků značí dusíkový atom, přičemž však v každém « cyklu značí pouze jeden ze zbytků dusíkový atom,

R·'· značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R , R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu,

R^, , _a r8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo i methylovou skupinu a

R^ značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž

R⁷·⁴ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R⁷ značí tetrazolylový zbytek vzorce

1 ψ I N-y—n _R21 přičemž

R^l značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

4. Substituované monopyridylmethylpyridony a bipyridylmethylpyridony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

A nebo D značí dusíkový atom a ostatní substituenty značí skupinu -CH , r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

4 uhlíkovými atomy,

O *2 Λ

R , R^J a R* jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c < o

R , R , a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinu a značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž r!4 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí tetrazolylový zbytek vzorce i W i

N-/-N r21 přičemž značí vodíkový atom nebo trifenylmethylovou skupinu, a j ej ích soli.

5. Substituované monopyridylmethylpyridony a bipyridylmethylpyridony podle nároku 1 až 4 pro použití jako léčiva.

6. Způsob výroby substituovaných monopyridylmethylpyri donů a bipyridylmethylpyridonů podle nároku 1 až 4 , vyznačující se tím, že se [A] nechají reagovat pyridony obecného vzorce II

R³ (Π), ve kterém mají R¹, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III

A-D nm

V-CH₂T ^Rs ve kterém mají A, D, R⁵ a R⁶ výše uvedený význam,

V značí atom halogenu, výhodně bromu a

V značí zbytek vzorce

Ry· .^T__Re

Q ve kterém mají G, 1, Μ, T a R výše uvedený význam a

7 *

R značíalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo výhodně zbytek vzorce ve kterém «

X značí trifenylmethylovou skupinu nebo vodíkový atom, , v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a popřípadě za přídavku katalysátoru, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají R^ , R^, R^, R⁴, R^, R^, A a D výše uvedený význam a .

značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je napři- >

klad atom bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina, fluorsulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina, výhodně atom bromu, se sloučeninami obecného vzorce V nebo Va

N-.N

B(OH)₂Rs (Va) ve kterém mají G, L, Μ, T, R° a X výše uvedený význam a

7 * ’ 7

R' má význam uvedený výše pro substituent R , ale neznačí tetrazolylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a katalysátoru, a potom v případě, že X = trifenylmethylová skupina, se pomocí kyselin v organických rozpouštědlech a/nebo vodě za obvyklých podmínek odštěpí, a popřípadě v případě karbonylických zbytků, uváděných u substituentů R a/nebo R , se po zmýdelnění odpovídajících esterů, derivatisuji pomocí obvyklých metod, například amidací nebo sufonamidací, i a v pžípadě solí, když se výhodně vychází z volného tetrazolu (R /X = Η) , reagují s kyselinami nebo basemi, i

n a v případě volných kyselin (R = COOH) a volného tetra7 Ί zolu (R = Η) , když se vychází ze solí, nechají se rea66 govat s kyselinami, a popřípadě se ostatní substituenty přeměňují pomocí známých metod.

7. Léčivo, obsahující alespoň jeden substituovaný monopyridylmethylpyridon nebo bipyridylmethylpyridon podle nároku 1 až 4 , jakož i vhodné pomocné prostředky.

8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy..

9. Použití substituovaných monopyridylmethylpyridonů a bipyridylmethylpyridonů podle nároku 1 až 4 pro výrobu léčiv.

10. Použití substituovaných monopyridylmethylpyridonů a bipyridylmethylpyridonů podle nároku 1 až 4 pro výrobu léčiv pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy.