JPH06271573A - イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるイミダゾリル置換プ
ロリンアミド類およびそれらの塩類。 〔式中、ＡはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｂは水素、ハロゲン、
Ｃ_１〜Ｃ_５パーフルオロアルキル；Ｄはオキシメチル、
Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、アセチル、プロピオニル等；Ｒ
_１は水素、ハロゲン、ＮＯ_２，ＯＨ，ＣＦ_３，ＣＦ
_３Ｏ，Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル等；Ｒ_２は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｒ_３はＯＨ、ベ
ンジルオキシ、ＮＨ_２、モノ（又はジ）Ｃ_１〜Ｃ_８アル
キルアミノ等；を表す〕 【効果】 式（Ｉ）のイミダゾリル置換フェニル酢酸プ
ロリンアミド類は特異的アンギオテンシンII拮抗作用を
示し、薬剤中の活性化合物として、好適には高血圧症お
よびアテローム性動脈硬化症の治療に用いることができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、イミダゾリルで置換されている
フェニル酢酸のプロリンアミド類、それらの製造方法、
並びに特に高血圧症および抗アテローム性動脈硬化症剤
としての薬剤におけるそれらの使用に関する。

【０００２】蛋白分解酵素であるレニンは、インビボ
で、アンギオテンシノゲンからデカペプチドであるアン
ギオテンシンＩを消去し、そしてこのアンギオテンシン
Ｉが今度は肺、腎臓または他の組織の中で分解して、高
血圧性を示すオクタペプチドであるアンギオテンシンＩ
Ｉが生じることはよく知られている。アンギオテンシン
ＩＩが示す種々の効果、例えば血管収縮、腎臓における
Ｎａ⁺保持、副腎におけるアルドステロン放出、並びに
交感神経系の緊張上昇などが、血圧上昇の意味で相乗的
に作用する。

【０００３】更に、アンギオテンシンＩＩは、例えば心
筋細胞および平滑筋細胞の如き細胞の増殖および複製を
促進する特性を示し、これらは、種々の病気状態（例え
ば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および心不全）
において増大する様式で成長および増殖する。

【０００４】レニン活性の阻害とは別に、レニン−アン
ギオテンシン系（ＲＡＳ）における関与に可能な開始点
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の活性阻害お
よびアンギオテンシンＩＩレセプタのブロックである。

【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】｛式中、Ａは、各々が８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニルを
表すか、或は３から８個の炭素原子を有するシクロアル
キルを表し、Ｂは、水素またはハロゲンを表すか、或は
５個以下の炭素原子を有するパーフルオロアルキルを表
し、Ｄは、式−ＣＨ₂−ＯＲ⁴または−ＣＯ−Ｒ⁵［ここ
で、Ｒ⁴は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ⁵は、水素
またはヒドロキシルを表すか、或は８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す］で表され
る基を表し、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
シを表すか、或は各々が６個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシ
カルボニルを表すか、或はシアノまたはカルボキシルを
表し、Ｒ²は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は３か
ら８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、Ｒ³
は、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表すか、或は
８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキ
シを表すか、或は式

【０００８】

【化４】

【０００９】［ここで、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁶
が、上述した意味を有し、そしてＲ⁷が、式−ＳＯ₂Ｒ¹¹
（ここで、Ｒ¹¹は、３から６個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたはフェニルで任意に置換されていてもよ
い４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルで任意に置換されていてもよいフェニ
ルを表す）で表される基を表し、Ｒ⁹は、任意にハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、各々が６個の以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコ
キシカルボニル、シアノ、カルボキシル、３から６個の
炭素原子を有するシクロアルキルおよびフェニル、から
成る群からの同一もしくは異なる置換基で２回以下置換
されていてもよいフェニルを表し、Ｒ¹⁰は、カルボキシ
ルを表すか、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は式−ＣＨ
₂ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴または−ＣＨ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴
（ここで、Ｒ¹²は、水素またはベンジルを表すか、或は
８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、同一もしくは異なり、水素
またはフェニルを表すか、或は６個の以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で表される基
を表す］で表される基を表す｝で表される適宜異性体形
態のイミダゾリル置換フェニル酢酸プロリンアミド類お
よびそれらの塩類に関する。

【００１０】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物は、それらの塩類の形態でも存在し得る。一般に、有
機もしくは無機塩基もしくは酸類との塩類がここでは挙
げられ得る。

【００１１】本発明に関連して、生理学的に許容される
塩類が好適である。イミダゾリル置換フェニル酢酸プロ
リンアミド類の生理学的許容塩類は、本発明に従う物質
と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩類であって
もよい。特に好適な塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジ
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエ
ン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩類で
ある。

【００１２】生理学的許容塩類はまた、遊離カルボキシ
ル基を有する本発明に従う化合物の金属もしくはアンモ
ニウム塩であってもよい。特に好適なものは、例えばナ
トリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩
類、そしてまたアンモニアまたは有機アミン類、例えば
エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−も
しくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジンま
たはエチレンジアミンなどから誘導されるアンモニウム
塩類である。

【００１３】本発明に従う化合物は、像および鏡像のど
ちらかとして挙動する立体異性体形態（エナンチオマー
類）または像および鏡像として挙動しない立体異性体形
態（ジアステレオマー類）として存在していてもよい。
本発明は、これらのエナンチオマー類もしくはジアステ
レオマー類およびそれらの個々の混合物両方に関する。
これらのジアステレオマー類と同様、公知様式で、ラセ
ミ形態を立体異性体的に均一な成分に分離することも可
能である。

【００１４】一般式（Ｉ）で表される好適な化合物は、
Ａが、各々が６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或はシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルを表し、Ｂが、水素、フッ素、
塩素または臭素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有
するパーフルオロアルキルを表し、Ｄが、式−ＣＨ₂−
ＯＲ⁴または−ＣＯ−Ｒ⁵［ここで、Ｒ⁴は、水素を表す
か、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ⁵は、水素またはヒドロキシルを表
すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルコキシを表す］で表される基を表し、Ｒ¹が、水
素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはシ
アノを表すか、或は各々が５個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキ
シカルボニルを表し、Ｒ²が、水素を表すか、或は６個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
すか、或はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルを表し、Ｒ³が、ヒドロキシルまたはベンジ
ルオキシを表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルコキシを表すか、或は式

【００１５】

【化５】

【００１６】［ここで、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁶
が、上述した意味を有し、そしてＲ⁷が、式−ＳＯ₂Ｒ¹¹
（ここで、Ｒ¹¹は、３個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルを表すか、或はベンジルまたはｐ−
トリルを表す）で表される基を表し、Ｒ⁹は、任意にフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、或は各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ル、で置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ¹⁰は、
カルボキシルを表すか、或は６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表すか、或
は式−ＣＨ₂ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴または−ＣＨ₂
ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹²は、水素またはベンジルを表
すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルを表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、同一もしくは異
なり、水素またはフェニルを表すか、或は４個の以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で
表される基を表す］で表される基を表す、適宜異性体形
態の化合物およびそれらの塩類である。

【００１７】一般式（Ｉ）で表される特に好適な化合物
は、Ａが、各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或はシク
ロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
し、Ｂが、水素、フッ素または塩素を表すか、或は２個
以下の炭素原子を有するパーフルオロアルキルを表し、
Ｄが、式−ＣＨ₂−ＯＲ⁴または−ＣＯ−Ｒ⁵［ここで、
Ｒ⁴は、水素を表すか、或は４個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ⁵は、水素また
はヒドロキシルを表すか、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す］で表される基
を表し、Ｒ¹が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはイソ
ブチルを表し、Ｒ²が、水素を表すか、或は４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
或はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チルを表し、Ｒ³が、ヒドロキシルまたはベンジルオキ
シを表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシを表すか、或は式

【００１８】

【化６】

【００１９】［ここで、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁶
が、上述した意味を有し、そしてＲ⁷が、式−ＳＯ₂Ｒ¹¹
（ここで、Ｒ¹¹は、メチル、ベンジルまたはｐ−トリル
を表す）で表される基を表し、Ｒ⁹は、任意にフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シまたはメチルで置換されていてもよいフェニルを表
し、Ｒ¹⁰は、カルボキシルを表すか、或は４個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル
を表すか、或は式−ＣＨ₂ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴
または−ＣＨ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹²は、水素また
はベンジルを表すか、或は４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、
同一もしくは異なり、水素を表すか、或は３個の以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で
表される基を表す］で表される基を表す、適宜異性体形
態の化合物およびそれらの塩類である。

【００２０】一般式（Ｉ）で表される非常に特に好適な
化合物は、Ｒ²がシクロペンチルまたはシクロヘプチル
を表す、化合物である。

【００２１】更に、一般式（ＩＩ）

【００２２】

【化７】

【００２３】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ¹およびＲ²は上述
した意味を有する］で表される化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００２４】

【化８】

【００２５】［式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルコキシまたはベンジルオキシを表す］で表
されるプロリン誘導体とを、不活性溶媒中、塩基および
／または脱水剤の存在下で反応させた後、プロリン酸類
（Ｒ³＝ＯＨ）の場合、これらのエステル類を加水分解
し、そして該酸類から出発したプロリンアミド類（Ｒ⁶
／Ｒ⁷＝Ｈまたはアルキル）の場合、適宜前以て活性化
した後、上述したように、一般式（ＩＶ） ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ （ＩＶ） ［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、上述した意味を有する］で表
されるアミン類と反応させ、そしてプロリンのフェニル
グリシンアミド類（−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−Ｒ¹⁰）の場合、
これらの酸類と一般式（Ｖ）

【００２６】

【化９】

【００２７】［式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、上述した
意味を有する］で表される化合物とを、上述したように
不活性溶媒中、塩基および／または助剤の存在下で反応
させ、そして適宜、通常方法、例えば還元、酸化、アル
キル化または加水分解で、置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹
を導入するか或はそれらを他の基に変換し、そして適
宜、これらの異性体を分離し、そしてこれらの塩類を製
造する場合、適当な塩基または酸と反応させる、ことを
特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物の製造方法を見い出した。

【００２８】本発明に従う方法は、例として下記の反応
図式で示され得る：

【００２９】

【化１０】

【００３０】本方法に適切な溶媒は、反応条件下で変化
しない通常の有機溶媒である。これらには、好適には、
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなど、
或は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油溜分など、或
はハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリク
ロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢
酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスル
ホキサイド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメ
タンなどが含まれる。上述した溶媒の混合物を用いるこ
とも可能である。ジメチルホルムアミドとテトラヒドロ
フランが好適である。

【００３１】本発明に従う方法で用いられる塩基は、一
般に無機もしくは有機塩基であってもよい。これらに
は、好適には、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムなど、アルカリ土類金
属の水酸化物、例えば水酸化バリウムなど、アルカリ金
属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまた
は炭酸セシウムなど、アルカリ土類金属の炭酸塩、例え
ば炭酸カルシウムなど、或はアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属のアルコキサイド類、例えばナトリウムメト
キサイドまたはカリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイドまたはカリウムエトキサイド、或はカリウムｔ
−ブトキサイドなど、或は有機アミン類（トリアルキル
（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン類）、例えばトリエチルアミンな
ど、複素環類、例えば１,４−ジアザビシクロ［２.２.
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ
［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホ
リンなどが含まれる。ナトリウムの如きアルカリ金属ま
たはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムなどを
塩基として用いることも可能である。水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンおよび
カリウムｔ−ブトキサイドが好適である。

【００３２】一般に、この塩基は、式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物１モルに対して０.０５から１０モル、好適
には１から２モルの量で用いられる。

【００３３】本発明に従う方法は、一般に−３０℃から
＋１００℃、好適には−１０℃から＋６０℃の温度範囲
で実施される。

【００３４】本発明に従う方法は一般に常圧で実施され
る。しかしながら、本方法を加圧下もしくは減圧下（例
えば０.５から５バールの範囲）で実施することも可能
である。

【００３５】この加水分解に適切な塩基は通常の無機塩
基である。これらには、好適には、アルカリ金属の水酸
化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水
酸化バリウムなど、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウ
ムなど、或はアルカリ金属のアルコキサイド類、例えば
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カ
リウムメトキサイド、カリウムエトキサイドまたはカリ
ウムｔ−ブトキサイドなどが含まれる。水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適
に用いられる。

【００３６】この加水分解に適切な溶媒は、水であるか
或は加水分解に通常の有機溶媒である。これらには、好
適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール
など、或はエーテル類、例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサンなど、或はジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキサイドなどが含まれる。アルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノールが特に好適に用いられる。上述した溶媒
の混合物を用いることも可能である。

【００３７】この加水分解は、好適には、例えばトリフ
ルオロ酢酸、酢酸、塩酸、塩酸／ジオキサン、臭化水素
酸、メタンスルホン酸、硫酸または過塩素酸などの如き
酸、特に好適にはトリフルオロ酢酸または塩酸／ジオキ
サンを用いて実施される。

【００３８】この加水分解は、一般に０℃から＋１００
℃、好適には＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で実施さ
れる。

【００３９】この加水分解は一般に常圧で実施される。
しかしながら、減圧下もしくは加圧下（例えば０.５か
ら５バール）で行うことも可能である。

【００４０】この加水分解を実施する時の塩基は、該エ
ステル１モルに対して一般に１から３モル、好適には１
から１.５モルの量で用いられる。特に好適にはこれら
の反応体をモル量で用いる。

【００４１】この反応を実施する場合、第一段階で、本
発明に従う化合物のカルボキシレート類を中間体として
生じさせ、これを単離することができる。これらのカル
ボキシレート類を通常の無機酸で処理することにより、
本発明に従う酸類を入手する。これらには、好適には例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸またはトリフルオロ
酢酸の如き酸類が含まれる。この場合のカルボン酸の製
造では、これらのカルボキシレート類を単離することな
く第二段階で、その加水分解で得られる塩基性反応混合
物を酸性にするのも有利であることが確かめられた。次
に、通常様式でこれらの酸類を単離することができる。

【００４２】このアミド化およびスルホアミド化は、上
述した溶媒の１種、好適にはテトラヒドロフランまたは
ジクロロメタンの中で一般に実施される。

【００４３】このアミド化またはスルホアミド化は、適
当な酸類から、適宜、活性段階である酸ハロゲン化物ま
たは混合無水物を通して進行し得るが、これらは、相当
する酸類と塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、三臭化
燐、塩化オクザリルまたはメタンスルホニルクロライド
とを反応させることによって製造され得る。

【００４４】このアミド化またはスルホアミド化は、一
般に−５０℃から＋８０℃、好適には−３０℃から＋２
０℃の温度範囲および常圧で実施される。

【００４５】この反応に適切な塩基は、上述した塩基に
加えて、好適にはトリエチルアミンおよび／またはジメ
チルアミノピリジン、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯである。

【００４６】この塩基は、一般式（Ｖ）で表される化合
物１モルに対して０.５から１０モル、好適には１モル
から５モルの量で用いられる。

【００４７】このアミド化またはスルホアミド化で用い
られ得る酸結合剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど、或
は有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジンなど、或は二環状アミジン類、例えば
１，５−ジアザビシクロ［３.４.０.］ノネ−５−エン
（ＤＢＮ）または１,５−ジアザビシクロ［３.４.０.］
ウンデセ−５−エン（ＤＢＵ）などである。トリエチル
アミンが好適である。。

【００４８】適切な脱水剤は、カルボジイミド類、例え
ばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩など、或はカ
ルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールな
ど、或は１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネートなど、或はプロパンホスホン酸無水物または
クロロ蟻酸イソブチルなど、或は適宜トリエチルアミン
またはＮ−エチルモルホリノもしくはＮ−メチルピペリ
ジンの如き塩基存在下のベンゾトリアゾリル−オキシ−
トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェートもしくはジフェニルホスホルアミデート
またはメタンスルホニルクロライド、或はジシクロヘキ
シルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシスクシニミドなど
である。

【００４９】これらの酸結合剤および脱水剤は、相当す
るカルボン酸１モルに対して一般に０.５から３モル、
好適には１から１.５モルの量で用いられる。

【００５０】置換基Ａ、ＤおよびＲ¹に関する上記誘導
化は、一般に、文献で知られている方法で実施され、こ
こで、アルデヒド類またはアルコキシカルボニル化合物
からアルコール類への還元（ａ）、二重結合の還元
（ｂ）およびアルキル化（ｃ）を、例として下記を用い
て説明する。

【００５１】ａ） カルボニル化合物から相当するアル
コール類への還元は、一般に、水素化物、例えば水素化
リチウムアルミニウムまたはナトリウムボロハイドライ
ドなどを用いて実施され、好適には、アルコキシカルボ
ニル化合物の場合水素化リチウムアルミニウムを用い、
そしてアルデヒド類の場合、好適にはエーテル類、炭化
水素またはアルコール類か或はそれらの混合物の如き不
活性溶媒、好適には例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンの如きエーテル類、或はエ
タノールの如きアルコール類中の、ナトリウムボロハイ
ドライドを用いて実施され、好ましくは、アルデヒド類
の場合、０℃から＋１５０℃、好適には＋２０℃から＋
１００℃の温度範囲および常圧下、エタノール中のナト
リウムボロハイドライドを用いて実施される。

【００５２】二重結合の還元は、一般に、例えば白金も
しくは酸化白金、ロジウム、ルテニウム、クロロトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム、または動物性炭
上のパラジウムなどの如き触媒存在下の水素を用いた水
添で実施され、好ましくは、動物性炭上のパラジウムを
用い、０℃から＋１５０℃、好適には＋２５℃から＋１
００℃の温度で実施される。

【００５３】ｂ） 水添に適切な溶媒は、例えばメタノ
ール、エタノールなどの如きプロトン性溶媒、および／
または例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、ジオキサンまたは酢酸エ
チルの如き非プロトン性溶媒である。

【００５４】この水添は、１から３００気圧、好適には
１から２０気圧の圧力で実施される。

【００５５】ｃ） このアルキル化は、一般に、例えば
ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、スルホン酸エス
テル類、或は置換もしくは未置換の（Ｃ_１−Ｃ_６）−ジ
アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_１０）−ジアリールスルフ
ェート類、好適にはヨウ化メチル、ｐ−トルエンスルホ
ン酸エステル類またはジメチルスルフェートなどの如き
アルキル化剤を用い、上述した溶媒の１種の中で実施さ
れる。

【００５６】一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ある
場合には新規であり、例えば一般式（ＶＩ）

【００５７】

【化１１】

【００５８】［式中、Ｒ^１およびＲ^２は上述した意味を
有し、Ｅは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートま
たはメシレートなどの如き典型的な脱離基、好適には臭
素を表し、そしてＴは、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁−Ｃ₄）
−アルコキシを表す］で表される化合物と一般式（ＶＩ
Ｉ）

【００５９】

【化１２】

【００６０】［式中、Ａ、ＢおよびＤは上述した意味を
有する］で表されるイミダゾール類とを、上述した溶媒
の１種、好適にはジメチルホルムアミド中、上述した塩
基の１種、好適には水素化ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムの存在下、適宜保護ガス雰囲気下で反応させ、そして
酸類の場合、これらのエステル類を上述した如く加水分
解することによって製造され得る。

【００６１】一般に、この塩基は、式（ＶＩＩ）で表さ
れる化合物１モルに対して０.０５モルから１０モル、
好適には１モルから２モルの量で用いられる。

【００６２】この方法は、一般に−３０℃から＋１００
℃、好適には−１０℃から＋１０℃の温度範囲で実施さ
れる。

【００６３】この方法は一般に常圧で実施される。しか
しながら、本方法を加圧下もしくは減圧下（例えば０.
５から５バールの範囲）で実施することも可能である。

【００６４】一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、
（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で表される化合物は概して公
知であるか、或は通常方法で製造され得る。

【００６５】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物は、予測不可能な、有効なスペクトルの薬学作用を示
す。

【００６６】本発明に従う化合物は、アンギオテンシン
ＩＩがそのレセプタに結合するのを競合的に阻害するこ
とから、特異的Ａ ＩＩ−拮抗作用を示す。これらは、
アンギオテンシンＩＩが示す血管収縮効果およびアルド
ステロン分泌刺激効果を抑制する。これらは更に、平滑
筋細胞の増殖を阻害する。

【００６７】従って、これらは、大動脈高血圧症および
アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤の中で用
いられ得る。これらは更に、冠状心臓病、心不全、脳機
能障害、虚血性脳症、末梢循環障害、腎臓および副腎の
機能障害、血管成分に関係する気管痙攣病および気道
病、ナトリウム保持および水腫などを治療する目的で用
いられ得る。

【００６８】作動薬で誘発させた収縮の阻害に関する調査 両方の性のラビットを、その後頭部を一撃することによ
って気絶させた後、出血させるか、或はある場合には、
Ｎｅｍｂｕｔａｌ（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注
射）で麻酔をかけた後、その胸部を開けることでと殺す
る。この胸部大動脈を取り出し、粘着している結合組織
を除去し、分割して幅が１．５ｍｍの環断片にした後、
これらを個々に、約３.５ｇの初期負荷の下で、３７℃
に温度制御されておりそして９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂が通
気されている、下記の組成：１１９ミリモル／ＬのＮａ
Ｃｌ；２.５ミリモル／ＬのＣａＣｌ₂×２Ｈ_２Ｏ；１.
２ミリモル／ＬのＫＨ_２ＰＯ₄；１０ミリモル／Ｌのグ
ルコース；４.８ミリモル／ＬのＫＣｌ；１.４ミリモル
／ＬのＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏおよび２５ミリモル／ＬのＮ
ａＨＣＯ₃を有するＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ栄
養溶液が入っている１０ｍＬの器官用浴に移した。

【００６９】ブリッジ増幅器（ｉｆｄ Ｍｕｅｌｈｅｉ
ｍまたはＤＳＭ Ａａｌｅｎ）を用い、Ｓｔａｔｈａｍ
ＵＣ２細胞により、収縮を同じ大きさで検出し、そし
てＡ／Ｄコンバーター（Ｓｙｓｔｅｍ ５７０、Ｋｅｉ
ｔｈｌｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いてデジタル化して評
価する。時間毎に、作動薬用量応答曲線（ＤＲＣ）を完
成する。各ＤＲＣに関し、４分の間隔で、上記浴に３種
もしくは４種の個々の濃度を適用する。このＤＲＣに続
く洗い流しサイクル（各場合共１６回、上述した栄養溶
液を用い約５秒間／分）が終了した後、２８分間の休み
または培養段階を行い、この間に、一般にこれらの収縮
は出発値に再び到達する。

【００７０】通常の場合、第三ＤＲＣの高さを、更に一
層の実験で調査すべき試験物質（これは、各場合共、こ
の培養期間の開始時に用量を上昇させて次のＤＲＣ浴に
入れる）の評価を行うための参照変数として用いる。こ
の場合、その日全体を通して、常に同じ作動薬を用いて
各大動脈環を刺激する。

【００７１】作動薬およびそれらの標準濃度（個々の用量＝１００μＬ毎に投与する体積）： ＫＣｌ ２２.７；３２.７；４２.７；５２.７ミリモル／Ｌ １−ノルアドレナリン ３×１０^-9；３×１０^-8； ３×１０^-7；３×１０^-6 ｇ／ｍＬ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍＬ Ｂ−ＨＴ ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍＬ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍＬ アンギオテンシンＩＩ ３×１０^-9；１０^-8；３×１０^-8；１０^-7ｇ／ｍＬ ＩＣ₅₀（調査すべき物質が５０％阻害を引き起こす濃
度）の計算に関する効果は、各場合共、第三＝最大未満
（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）作動薬濃度を基にしている。

【００７２】本発明に従う化合物は、用量依存様式で、
アンギオテンシンＩＩが誘発する単離ラビット大動脈の
収縮を阻害する。カリウム脱分極または他の作動薬が誘
発する収縮は、高い濃度でも阻害されないか、或は阻害
されたとしても若干のみであった。

【００７３】アンギオテンシンＩＩを注入したラットに
関する血圧測定 体重が３００−３５０ｇのオスＷｉｓｔａｒラット（Ｍ
ｏｅｌｌｅｇａａｒｄ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎ
ｍａｒｋ）に、チオペンタル（１００ｍｇ／ｋｇ、腹こ
う内）で麻酔をかける。気管切開した後、大腿動脈の中
に血圧測定用カテーテルを挿入し、そして大腿静脈の中
にアンギオテンシンＩＩ注入用カテーテルと物質投与用
カテーテルを挿入する。神経節遮断薬であるペントリニ
ウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与した後、アンギオ
テンシンＩＩ注入（０.３μｇ／ｋｇ／分）を開始す
る。この血圧値が安定な高原部に到達したら直ちに、試
験物質を、０.５％チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中の懸濁
液もしくは溶液として静脈内もしくは経口投与する。

【００７４】意識のある高血圧症ラットにおける抗高血
圧活性の測定 意識のあるラットに関して、外科的に誘発させた片側性
腎動脈狭さく症を用いて、本発明に従う化合物が示す経
口抗高血圧活性を試験した。これを行う目的で、右側の
腎動脈を、内側の幅が０.１８ｍｍの銀製クリップで締
め付けた。この種類の高血圧症では、介在させた後最初
の６週間で、血漿レニン活性が上昇する。

【００７５】「テールカフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）」を
用いて物質を投与した後、決めた時間間隔で、これらの
動物が示す動脈血圧を血液フリー（ｂｌｏｏｄ−ｆｒｅ
ｅ）様式で測定した。試験すべき物質をチロース懸濁液
の中に懸濁させた後、胃管により、種々の用量で胃内
（「経口」）投与した。本発明に従う化合物は、臨床的
に関連した用量で、これらの高血圧症ラットの動脈血圧
を低下させる。

【００７６】追加的に、本発明に従う化合物は、濃度依
存様式で、放射性アンギオテンシンＩＩが示す特異的結
合を阻害する。

【００７７】副腎皮質（ウシ）の膜画分における、本発
明に従う化合物とアンギオテンシンＩＩレセプタとの相
互作用 新しく取り出しそして注意深く副腎髄質を除去した、ウ
シの副腎皮質（ＡＧＣ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ
（Ｊａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ、Ｓｔａｕｆｅｎ
ｉ．Ｂ．）を用い、スクロース溶液（０.３２Ｍ）の中
で粉砕することで、粗膜均一液を生じさせた後、遠心分
離を２回行って部分的に精製することにより、膜画分を
得る。アッセイ体積である０.２５ｍＬの中に入ってい
る放射性アンギオテンシンＩＩ［これは、詳細には、部
分精製した膜（５０−８０μｇ）、³Ｈ−アンギオテン
シンＩＩ（３−５ｎＭ）、試験緩衝溶液（５０ｍＭのト
リス、ｐＨ７.２）、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、および調査す
べき物質が入っている］を用い、ウシＡＧＣの部分精製
膜画分に関するレセプタ結合調査を実施した。室温で６
０分間培養した後、これらのサンプルの結合していない
放射能を、湿らせたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／Ｃ）で分離し、そして結合した放射能を、
氷冷却緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.
４、５％のＰＥＧ６０００）でその蛋白質を洗浄した後
のシンチレーションカクテル内で分光光度測定的に測定
した。この生データの解析を、コンピュータープログラ
ムを用いて実施することにより、Ｋ_iもしくはＩＣ₅₀値
（Ｋ_i：用いた放射能に関して補正したＩＣ₅₀値；ＩＣ
₅₀値：放射リガンドが示す特異的結合の５０％阻害を調
査物質が引き起こす濃度）が得られる。

【００７８】 本発明に従う化合物による平滑筋細胞増殖阻害に関する
調査 化合物が示す抗増殖作用を測定する目的で、培地外植片
技術［Ｒ．Ｒｏｓｓ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０、
１７２、１９７１］によってラットの大動脈から得られ
る平滑筋細胞を用いた。適切な培養皿、一般に９６個の
穴が備わっているプレートの中に細胞を接種した後、
７.５％のＦＣＳと７.５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グル
タミンおよび１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）が入
っている培地１９９中、３７℃で２−３日間、５％のＣ
Ｏ₂中で培養した。次に、２−３日間血清を取り出すこ
とによって、これらの細胞の同時性を確証した後、血清
または他の因子で刺激して増殖させた。試験化合物も同
時に加えた。１６−２０時間後、³Ｈ−チミジンを１μ
Ｃｉ加え、そして更に４時間後、これらの細胞のＴＣＡ
沈澱し得るＤＮＡの中に上記物質が組み込まれるのを測
定する。ＩＣ₅₀値を測定する目的で、この活性化合物を
逐次的に希釈した時、１０％のＦＣＳで生じるチミジン
取り込みの半最大（ｓｅｍｉ−ｍａｘｉｍａｌ）阻害を
引き起こす、活性化合物濃度を測定する。

【００７９】 これらの新規な活性化合物は、不活性で毒性のない薬学
的に適切な賦形剤または溶媒を用い、公知様式で、通常
の調剤、例えば錠剤、コートした錠剤、ピル、粒剤、エ
ーロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および溶液に変換さ
れ得る。この場合、その治療活性を示す化合物は、各場
合共、全混合物の約０.５から９０重量％の濃度、即ち
示した投薬範囲を達成するに充分な量で存在しているべ
きである。

【００８０】これらの調剤は、例えば適宜乳化剤および
／または分散剤を用い、該活性化合物を溶媒および／ま
たは賦形剤で増量することによって製造され、ここで、
例えば希釈剤として水を用いる場合、有機溶媒を任意に
補助溶媒として用いることも可能である。

【００８１】投与は、通常様式、好適には経口もしくは
非経口、特に舌下もしくは静脈注射で実施される。

【００８２】非経口投与の場合、適切な液状賦形剤材料
が用いられている該活性化合物の溶液を用いることがで
きる。

【００８３】一般に、静脈内投与の場合、有効な結果を
達成するには、体重１ｋｇ当たり約０.００１から１ｍ
ｇ、好適には約０.０１から０.５ｍｇの量を投与するの
が有利であり、そして経口投与の場合の用量は体重１ｋ
ｇ当たり約０.０１から２０ｍｇ、好適には０.１から１
０ｍｇであるのが有利であることが確かめられた。

【００８４】これにも拘らず、時には上述した量から逸
脱することも必要であり得る、即ちこれは、体重または
投与ルートの種類、薬剤に対する個々の挙動、その調合
の様式、並びに投与を行う時間または間隔に依存してい
る。従って、ある場合には、上述した下限未満で管理す
ることが適当であり得る一方、他の場合として、上述し
た上限を越える必要もある。比較的多量投与する場合、
その日を通してこれらを数回の個々の用量に分割するこ
とが推奨され得る。

【００８５】溶離剤 （Ａ）ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：
１：０.１ （Ｂ）酢酸エチル／石油エーテル＝７：３ （Ｃ）酢酸エチル／石油エーテル＝３：７ （Ｄ）ジクロロメタン／メタノール＝９：１ （Ｅ）ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝９：１：
０.１

【００８６】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−メチルフェニル酢酸ｔ−ブチル

【００８７】

【化１３】

【００８８】４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル
酢酸、１.１３リットル（１２モル）のｔ−ブタノール
および９０ｇ（０.７４モル）のジメチルアミノピリジ
ンを２リットルのジクロロメタンの中に溶解させる。４
００ｍＬのジクロロメタンの中に溶解させた６８０ｇ
（３.３モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加した後、この混合物を２５℃で２０時間撹拌し、沈澱
して来る尿素を吸引濾別し、そして２００ｍＬのジシク
ロメタンで洗浄した後、この有機相を各５００ｍＬの２
Ｎ塩酸で２回そして水で洗浄する。この有機相を濃縮し
た後、蒸留する。 収量：４０８ｇ（理論値の６６％） 沸点：７３−７８℃／０.２ｍｍ実施例ＩＩ ２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）酢酸
ｔ−ブチル

【００８９】

【化１４】

【００９０】最初に、水分を排除しながら１００ｍＬの
ＤＭＦの中に、３３.５ｇ（０.３モル）のカリウム第三
ブトキサイドを０℃で入れた後、２５０ｍＬのＤＭＦの
中に入っている５１.６ｇ（０.２５モル）の４−メチル
フェニル酢酸ｔ−ブチルを滴下する。この混合物を０℃
で３０分間撹拌した後、１５０ｍＬのＤＭＦの中に入っ
ている３２.２ｍＬ（０.３モル）の臭化シクロペンチル
を５−１５℃で滴下し、そしてこの混合物を２５℃で２
０時間撹拌する。濃縮した後、この残渣を水／ジエチル
エーテルの間で分割し、そしてこのエーテル相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。この生成物が結晶化し
て来る。

【００９１】収量：６７ｇ（理論値の９７.５％） 凝固点：５１−５３℃実施例ＩＩＩ ２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペン
チル−酢酸ｔ−ブチル

【００９２】

【化１５】

【００９３】２７.４ｇ（０.１モル）の２−シクロペン
チル−２−（４−メチルフェニル）−酢酸ｔ−ブチルを
２００ｍＬの四塩化炭素の中に溶解させた後、この混合
物を沸点にまで加熱する。０.８２ｇのアゾビスイソブ
チロニトリルを添加した後、１８.７ｇ（０.１０５モ
ル）のＮ−ブロモスクシニミドを分割して加え、そして
次にこの混合物を１時間還流させ、０℃に冷却した後、
そのスクシニミドを濾別する。この濾液を濃縮した後、
この生成物が沈澱して来る。これを石油エーテル（４０
／６０）で洗浄した後、乾燥する。

【００９４】収量：２０ｇ（理論値の５７％） 凝固点：７３−７６℃実施例ＩＶ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シク
ロペンチル−酢酸ｔ−ブチル

【００９５】

【化１６】

【００９６】１.６ｇ（０.０５３モル）の水素化ナトリ
ウム（８０％濃度）を、保護ガス下、５０ｍＬのＤＭＦ
の中に懸濁させ、１００ｍＬのＤＭＦの中に入っている
１０ｇ（０.０５３モル）の２−ブチル−５−ホルミル
−４−クロロイミダゾール（ＥＰ ３２４ ３７７に従っ
て製造）を０℃で滴下した後、この混合物を０℃で１５
分間撹拌し、そして１００ｍＬのＤＭＦの中に入ってい
る１８.９ｇ（０.０５３モル）の２−（４−ブロモメチ
ルフェニル）−２−シクロペンチル酢酸ｔ−ブチルを滴
下する。この混合物を更に０℃で２時間撹拌し、溶媒を
蒸発させ、その残渣をジエチルエーテルの中に取り上
げ、その固体を濾別し、そして濃縮した後、この残渣
を、ジクロロメタンを用いてシリカゲル６０使用クロマ
トグラフィーにかける。

【００９７】収量：１６.２ｇ（理論値の６６.７％） 凝固点：１０１−１０２℃実施例Ｖ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シク
ロペンチル酢酸

【００９８】

【化１７】

【００９９】実施例ＩＶで得られる化合物の２.３ｇ
（５ミリモル）を、５ｍＬのジクロロメタンと５ｍＬの
トリフルオロ酢酸の中で５時間２５℃で撹拌する。濃縮
した後、この粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール
（１００：５）を用いてシリカゲル６０使用クロマトグ
ラフィーにかける。

【０１００】収量：１.８ｇ（理論値の８７．６％） 凝固点：９５−９８℃製造実施例 実施例１および実施例２ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シク
ロペンチル酢酸Ｌ−（プロリンｔ−ブチルエステル）ア
ミド

【０１０１】

【化１８】

【０１０２】実施例Ｖで得られる化合物の１.０ｇ（２.
５ミリモル）を、室温で、３０ｍＬのジクロロメタンの
中に入っている０.４ｇ（２.７ミリモル）の１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールで処理し、この混合物
を０℃に冷却した後、０.５１ｇ（５ミリモル）のトリ
エチルアミン、そして１０ｍＬのジクロロメタンの中に
０.５６ｇ（２.７ミリモル）のジシクロヘキシルカルボ
ジイミドが入っている溶液を滴下する。３０分後、１０
ｍＬのジクロロメタンの中に０.５１ｇ（３.０ミリモ
ル）のＬ−プロリンｔ−ブチルエステルが入っている溶
液を０℃で加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌す
る。処理する目的で、これを水とジクロロメタンで処理
し、振とうして分離させ、この水相をジクロロメタンで
更に２回抽出した後、この有機相を一緒にして硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した後、この残渣をシ
リカゲル６０使用クロマトグラフィー（酢酸エチル／石
油エーテル＝１：１）にかける。

【０１０３】ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢ
の全収量：１.１４ｇ（２.０ミリモル）：理論値の８２
％ Ｒ_f ０.８４（ジアステレオマーＡ）（実施例１）（酢
酸エチル／石油エーテル＝７：３） ０.７９（ジアステレオマーＢ）（実施例２）（酢酸エ
チル／石油エーテル＝７：３） 実施例１および２の操作と同様にして表１に示す化合物
を製造する。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】実施例４ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シク
ロペンチル酢酸Ｌ−プロリンアミド

【０１０６】

【化１９】

【０１０７】実施例Ｖの操作と同様に、実施例１で得ら
れる化合物の０.６ｇ（１.１ミリモル）をエステル開裂
させることにより、表題化合物を製造する。

【０１０８】 収量：０.４８ｇ（１ミリモル） 理論値の９８％ Ｒ_f＝０.５３（ジクロロメタン／メタノール９：１）実施例５ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シク
ロペンチル酢酸（Ｌ−プロリンアミド）アミド

【０１０９】

【化２０】

【０１１０】実施例Ｖで得られる化合物の１.０ｇ（２.
５ミリモル）とＬ−プロリンアミドの０.３４ｇ（３.０
ミリモル）を用い、実施例１および２の操作と同様にし
て、表題化合物を製造する。

【０１１１】 収量：０.９１ｇ（１.８ミリモル） 理論値の７３％ Ｒ_f＝０.６５（ジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア＝９：１：０.１）実施例６ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−カルボキシ
−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シ
クロペンチル酢酸Ｌ−プロリンアミド

【０１１２】

【化２１】

【０１１３】実施例４で得られる化合物の０.２ｇ（０.
４ミリモル）を、室温で、３ｍＬのｔ−ブタノールと
１.６ｍＬの１.２５Ｍ燐酸二水素ナトリウム溶液（ｐＨ
７）とから成る混合物の中に入っている２.４ｍＬの１
Ｍ過マンガン酸カリウム溶液で処理した後、この混合物
を１０分間撹拌する。５ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶
液（氷冷却）を添加した後、これを１ＮのＨＣｌで酸性
にし、そして酢酸エチルで３回抽出する。この有機相を
一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
た後、この残渣をシリカゲル６０使用クロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）にかける。

【０１１４】収量：０.０６ｇ（０.１２ミリモル）理論
値の３０.６％ Ｒ_f＝０.３５（ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝
９：１：０.１）実施例７ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−カルボキシ
−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シ
クロペンチル酢酸（Ｌ−プロリンアミド）アミド

【０１１５】

【化２２】

【０１１６】実施例５で得られる化合物の０.３ｇ（０.
６ミリモル）を用い、実施例６の操作と同様にして、表
題化合物を製造する。

【０１１７】収量：０.２９ｇ（０.５７ミリモル） 理
論値の９４％ Ｒ_f＝０.３１（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸＝
９：１：０.１）実施例８ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−２−シク
ロペンチル酢酸（Ｌ−プロリン−フェニル−グリシノー
ルアミド）アミド

【０１１８】

【化２３】

【０１１９】実施例４で得られる化合物の０.１１ｇ
（０.２２ミリモル）を、室温で、５ｍＬのテトラヒド
ロフランの中に入っている０．０５ｍＬ（０．４４ミリ
モル）のトリエチルアミンで処理した後、この混合物を
撹拌しながら−３０℃にまで冷却する。０.０３ｇ（０.
２４ミリモル）のメタンスルホニルクロライドを加え、
そして９０分間撹拌した後、５ｍＬのテトラヒドロフラ
ンの中に０.０３ｇ（０.２４ｍＬ）のＬ−フェニルグリ
シノールが入っている溶液を滴下し、そしてこの混合物
を更に−３０℃で１時間撹拌した後、一晩かけて室温に
まで温める。処理する目的で、これを５ｍＬの１Ｎ酢酸
で処理し、酢酸エチルと水を加え、この混合物を振とう
した後、この水相を酢酸エチルで更に２回抽出する。こ
の有機相を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した後、この残渣をシリカゲル６０使用クロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：
２）にかける。

【０１２０】収量：４０.３ｍｇ（０.０６５ミリモル）
理論値の２９.５％ Ｒ_f＝０.２１（酢酸エチル／石油エーテル＝７：３）実施例９ ２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル］−
２−シクロペンチル酢酸（Ｌ−プロリン−フェニルグリ
シノールアミド）アミド

【０１２１】

【化２４】

【０１２２】実施例７で得られる化合物の０.０４ｇ
（０.０６ミリモル）を、２ｍＬのエタノールの中に溶
解させ、２ｍｇ（０.０６ミリモル）のナトリウムボロ
ハイドライドで処理した後、この混合物を室温で２時間
撹拌する。処理する目的で、これを水で処理し、１Ｎ酢
酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した後、この有機
相を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した
後、濃縮する。

【０１２３】収量：０.０３ｇ（０.０５ミリモル）理論
値の８９％ Ｒ_f＝０.５２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１） 実施例６、８および９の操作と同様にして表２に示す化
合物を製造する。

【０１２４】

【表２】

【０１２５】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。

【０１２６】１．一般式

【０１２７】

【表２５】

【０１２８】｛式中、Ａは、各々が８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニルを
表すか、或は３から８個の炭素原子を有するシクロアル
キルを表し、Ｂは、水素またはハロゲンを表すか、或は
５個以下の炭素原子を有するパーフルオロアルキルを表
し、Ｄは、式−ＣＨ₂−ＯＲ⁴または−ＣＯ−Ｒ⁵［ここ
で、Ｒ⁴は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ⁵は、水素
またはヒドロキシルを表すか、或は８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す］で表され
る基を表し、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
シを表すか、或は各々が６個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシ
カルボニルを表すか、或はシアノまたはカルボキシルを
表し、Ｒ²は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は３か
ら８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、Ｒ³
は、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表すか、或は
８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキ
シを表すか、或は式

【０１２９】

【化２６】

【０１３０】［ここで、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁶
が、上述した意味を有し、そしてＲ⁷が、式−ＳＯ₂Ｒ¹¹
（ここで、Ｒ¹¹は、３から６個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたはフェニルで任意に置換されていてもよ
い４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルで任意に置換されていてもよいフェニ
ルを表す）で表される基を表し、Ｒ⁹は、任意にハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、各々が６個の以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまたはアルコ
キシカルボニル、シアノ、カルボキシル、３から６個の
炭素原子を有するシクロアルキルおよびフェニル、から
成る群からの同一もしくは異なる置換基で２回以下置換
されていてもよいフェニルを表し、Ｒ¹⁰は、カルボキシ
ルを表すか、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は式−ＣＨ
₂ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴または−ＣＨ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴
（ここで、Ｒ¹²は、水素またはベンジルを表すか、或は
８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、同一もしくは異なり、水素
またはフェニルを表すか、或は６個の以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で表される基
を表す］で表される基を表す｝で表される適宜異性体形
態のイミダゾリル置換フェニル酢酸プロリンアミド類お
よびそれらの塩類。

【０１３１】２．Ａが、各々が６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニルを表す
か、或はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｂ
が、水素、フッ素、塩素または臭素を表すか、或は４個
以下の炭素原子を有するパーフルオロアルキルを表し、
Ｄが、式−ＣＨ₂−ＯＲ⁴または−ＣＯ−Ｒ⁵［ここで、
Ｒ⁴は、水素を表すか、或は６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ⁵は、水素また
はヒドロキシルを表すか、或は６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す］で表される基
を表し、Ｒ¹が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルまたはシアノを表すか、或は各々が５個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコ
キシまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ²が、水素
を表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はシクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ³が、ヒドロ
キシルまたはベンジルオキシを表すか、或は６個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す
か、或は式

【０１３２】

【化２７】

【０１３３】［ここで、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁶
が、上述した意味を有し、そしてＲ⁷が、式−ＳＯ₂Ｒ¹¹
（ここで、Ｒ¹¹は、３個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルを表すか、或はベンジルまたはｐ−
トリルを表す）で表される基を表し、Ｒ⁹は、任意にフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、或は各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ル、で置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ¹⁰は、
カルボキシルを表すか、或は６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表すか、或
は式−ＣＨ₂ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴または−ＣＨ₂
ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹²は、水素またはベンジルを表
すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルを表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、同一もしくは異
なり、水素またはフェニルを表すか、或は４個の以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で
表される基を表す］で表される基を表す、第１項記載式
（Ｉ）で表される適宜異性体形態のイミダゾリル置換フ
ェニル酢酸プロリンアミド類およびそれらの塩類。

【０１３４】３．Ａが、各々が４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニルを表す
か、或はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルを表し、Ｂが、水素、フッ素または塩素を表す
か、或は２個以下の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルを表し、Ｄが、式−ＣＨ₂−ＯＲ⁴または−ＣＯ−Ｒ
⁵［ここで、Ｒ⁴は、水素を表すか、或は４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ
⁵は、水素またはヒドロキシルを表すか、或は４個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表
す］で表される基を表し、Ｒ¹が、水素、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、メチルまたはイソブチルを表し、Ｒ²が、水素を表
すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルを表すか、或はシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ³が、ヒドロキシ
ルまたはベンジルオキシを表すか、或は４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表すか、或
は式

【０１３５】

【化２８】

【０１３６】［ここで、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はＲ⁶
が、上述した意味を有し、そしてＲ⁷が、式−ＳＯ₂Ｒ¹¹
（ここで、Ｒ¹¹は、メチル、ベンジルまたはｐ−トリル
を表す）で表される基を表し、Ｒ⁹は、任意にフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シまたはメチルで置換されていてもよいフェニルを表
し、Ｒ¹⁰は、カルボキシルを表すか、或は４個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル
を表すか、或は式−ＣＨ₂ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴
または−ＣＨ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹²は、水素また
はベンジルを表すか、或は４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、
同一もしくは異なり、水素を表すか、或は３個の以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す）で
表される基を表す］で表される基を表す、第１項記載式
（Ｉ）で表される適宜異性体形態のイミダゾリル置換フ
ェニル酢酸プロリンアミド類およびそれらの塩類。

【０１３７】４．Ｒ²がシクロペンチルまたはシクロヘ
プチルを表す、第１項記載のイミダゾリル置換フェニル
酢酸プロリンアミド類。

【０１３８】５．治療で使用するための第１から４項記
載のイミダゾリル置換フェニル酢酸プロリンアミド類。

【０１３９】６．一般式（ＩＩ）

【０１４０】

【化２９】

【０１４１】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ¹およびＲ²は上述
した意味を有する］で表される化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）

【０１４２】

【化３０】

【０１４３】［式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルコキシまたはベンジルオキシを表す］で表
されるプロリン誘導体とを、不活性溶媒中、塩基および
／または脱水剤の存在下で反応させた後、プロリン酸類
（Ｒ³＝ＯＨ）の場合、これらのエステル類を加水分解
し、そして該酸類から出発したプロリンアミド類（Ｒ⁶
／Ｒ⁷＝Ｈまたはアルキル）の場合、適宜前以て活性化
した後、上述したように、一般式（ＩＶ） ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ （ＩＶ） ［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、上述した意味を有する］で表
されるアミン類と反応させ、そしてプロリンのフェニル
グリシンアミド類（−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−Ｒ¹⁰）の場合、
これらの酸類と一般式（Ｖ）

【０１４４】

【化３１】

【０１４５】［式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、上述した
意味を有する］で表される化合物とを、上述したように
不活性溶媒中、塩基および／または助剤の存在下で反応
させ、そして適宜、通常方法、例えば還元、酸化、アル
キル化または加水分解で、置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹
を導入するか或はそれらを他の基に変換し、そして適
宜、これらの異性体を分離し、そしてこれらの塩類を製
造する場合、適当な塩基または酸と反応させる、ことを
特徴とする、第１から４項記載のイミダゾリル置換フェ
ニル酢酸プロリンアミド類の製造方法。

【０１４６】７．第１から４項記載の少なくとも１種の
イミダゾリル置換フェニル酢酸プロリンアミドを含んで
いる薬剤。

【０１４７】８．動脈高血圧症およびアテローム性動脈
硬化症を治療するための第７項記載の薬剤。

【０１４８】９．薬剤を製造するための第１から４項記
載イミダゾリル置換フェニル酢酸プロリンアミド類の使
用。

【０１４９】１０．動脈高血圧症およびアテローム性動
脈硬化症を治療する薬剤を製造するための第９項記載の
使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＵ 7431−4Ｃ ＡＢＸ 7431−4Ｃ ＡＣＤ 7431−4Ｃ ＡＣＦ 7431−4Ｃ ＡＣＶ 7431−4Ｃ ＡＥＱ 7431−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 403/10 207:00 8217−4Ｃ 233:00） 9360−4Ｃ (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ42111ブツペルタール・アムアイク ホフ23 (72)発明者 ルドルフ・エイチ・ハンコ ドイツ40237デユツセルドルフ・シラーシ ユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ42111ブツペルタール・シユネービ ツトヘンベーク37 (72)発明者 ウルリヒ・イー・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ｛式中、 Ａは、各々が８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
   分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或は３から８
   個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、 Ｂは、水素またはハロゲンを表すか、或は５個以下の炭
   素原子を有するパーフルオロアルキルを表し、 Ｄは、式−ＣＨ₂−ＯＲ⁴または−ＣＯ−Ｒ⁵［ここで、 Ｒ⁴は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子を有す
   る直鎖もしくは分枝アルキルを表し、 Ｒ⁵は、水素またはヒドロキシルを表すか、或は８個以
   下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表
   す］で表される基を表し、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリ
   フルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表すか、
   或は各々が６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
   枝アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを
   表すか、或はシアノまたはカルボキシルを表し、 Ｒ²は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子を有す
   る直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は３から８個
   の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、 Ｒ³は、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表すか、
   或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
   コキシを表すか、或は式 【化２】 ［ここで、 Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一もしくは異なり、水素を表
   すか、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
   枝アルキルを表すか、或はＲ⁶が、上述した意味を有
   し、そしてＲ⁷が、式−ＳＯ₂Ｒ¹¹（ここで、 Ｒ¹¹は、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル
   またはフェニルで任意に置換されていてもよい４個以下
   の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
   か、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
   アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルを表
   す）で表される基を表し、 Ｒ⁹は、任意にハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々が６個の
   以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ア
   ルコキシまたはアルコキシカルボニル、シアノ、カルボ
   キシル、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル
   およびフェニル、から成る群からの同一もしくは異なる
   置換基で２回以下置換されていてもよいフェニルを表
   し、 Ｒ¹⁰は、カルボキシルを表すか、或は８個以下の炭素原
   子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表
   すか、或は式−ＣＨ₂ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴また
   は−ＣＨ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ここで、 Ｒ¹²は、水素またはベンジルを表すか、或は８個以下の
   炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、 Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、同一もしくは異なり、水素またはフ
   ェニルを表すか、或は６個の以下の炭素原子を有する直
   鎖もしくは分枝アルキルを表す）で表される基を表す］
   で表される基を表す｝で表される適宜異性体形態のイミ
   ダゾリル置換フェニル酢酸プロリンアミド類およびそれ
   らの塩類。