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JP6052527B2 - ジヒドロプテリジノンｉ - Google Patents

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JP6052527B2
JP6052527B2 JP2015558351A JP2015558351A JP6052527B2 JP 6052527 B2 JP6052527 B2 JP 6052527B2 JP 2015558351 A JP2015558351 A JP 2015558351A JP 2015558351 A JP2015558351 A JP 2015558351A JP 6052527 B2 JP6052527 B2 JP 6052527B2
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Description

本発明はジヒドロプテリジノン、γ−セクレターゼのモジュレーターとしてのそれらの使用及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明はγ−セクレターゼ及び／又はその基質に干渉し、それ故、Ａβペプチドの生成を変調する化合物に関する。従って、これらの化合物はＡβ関連疾患の治療に使用し得る。
加えて、本発明は本発明の医薬組成物だけでなく、化合物の調製方法に関する。
アルツハイマー病(AD)は痴呆の最も流行している形態である。この神経変性障害は二つの主要な病気、β−アミロイド付着及び神経繊維の絡み合いを特徴としている。臨床上、ＡＤは記憶、認知、推理、判断だけでなく、方向づけの喪失を特徴とする。その疾患が進行するにつれて、多くの認知機能の包括的な障害が生じるまで、更なる能力が喪失される。これらの認知喪失は徐々に起こるが、典型的には重度の障害及び4-12年で最終的な死亡をもたらす。
β−アミロイド付着物は主として凝集Ａβペプチドから生成される。Ａβペプチドはβ−セクレターゼ続いてγ−セクレターゼを伴なう二つの独立のタンパク質分解イベントによりアミロイド前駆体タンパク質 (APP)から生成される。γ−セクレターゼによるタンパク質分解の部位の可変性が可変長さのＡβ種をもたらし、これらの最も主たる形態はＡβ38、Ａβ40及びＡβ42である。次いで分泌Ａβがオリゴマー種に凝集し、これらが更に凝集してＡＤ患者の脳で検出されるＡβ付着物を最終的に生成する。凝集オリゴマー種はＡＤ患者の脳で検出される神経変性の原因の主要な神経傷害性物質であると広く考えられる。γ−セクレターゼにより生成される種々のＡβ種の中で、Ａβ42は最も凝集傾向があるだけでなく、最も神経傷害性のＡβ種であることが実証されていた。更に、ヒト遺伝子学はＡＤ病因の主要な媒介物質としてのＡβ42の主要な役割を強く支持する。家族性ＡＤを生じる150 より多い異なる突然変異が知られており、これらは生成されるＡβ42／Ａβ40ペプチドの比の増大又はＡβの固有の凝集性の増大から生じる。この知識に基づいて、Ａβ42のレベルを低下することを目的とする治療アプローチが有望と考えられる。
β−アミロイド付着物及び血管アミロイド血管障害がまたトリソミイ21（ダウン症候群）、ダッチ型のアミロイドシスによる遺伝性脳出血 (HCHWA-D)、及びその他の神経変性疾患を有する患者の脳で特徴づけられていた。
γ−セクレターゼ阻害薬はAPP だけでなく、γ−セクレターゼの全てのその他の基質の開裂を完全に抑制する。この抑制が全てのＡβ種の生成の同時の抑制をもたらす。γ−セクレターゼ阻害薬とは反対に、γ−セクレターゼモジュレーターは神経傷害性Ａβ42種の生成を優先的に遮断するとともにAPP 開裂を抑制せず、それにより全てのＡβ種の生成を抑制しない。更に、γ−セクレターゼモジュレーターはその他のγ−セクレターゼ基質の開裂を抑制せず、それにより副作用の可能性を減少する。
WO 2010/132015はγ−セクレターゼ及び／又はその基質に干渉する下記のコアー構造の化合物及び種々の疾患、とりわけアルツハイマー病の治療における薬物としてのそれらの使用を開示している。
Figure 0006052527
WO 2011/014535はβ−アミロイドペプチド生成を変調する下記のコアー構造の化合物及びアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用を開示している。
Figure 0006052527
一般式Ｉの本発明の化合物はγ−セクレターゼの有効なモジュレーターであることが今わかった。
それ故、本発明の一局面はγ−セクレターゼのモジュレーターとしての式Ｉの化合物及びこれらの塩に関する。
本発明の更なる局面は無機又は有機の酸との本発明の一般式Ｉの化合物の生理学上許される塩に関する。
更なる局面において、本発明は任意の一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、式Ｉの少なくとも一種の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面はＡβ関連疾患の予防及び／又は治療における使用のための式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩或いは式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は任意の一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、式Ｉの少なくとも一種の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面はＡβペプチドを変調することにより影響し得る疾患又は症状、例えば、ダウン症候群、Ａベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI （“軽度認知障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び緑内障のようなＡβ関連疾患の予防及び／又は治療における使用のための式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩或いは式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から直接に当業者に明らかになるであろう。
第一の局面において、本発明は一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩に関する。
Figure 0006052527
 I
式中、
ＡはＮ、Ｏ、Ｓから独立に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５個又は６個の環原子を有するヘテロアリール基からなる群Aaから選ばれ、
上記ヘテロアリール基は必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-3-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）及び (C1-4-アルキル)3Si-からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｂは下記の基からなる群Baから選ばれ、
Figure 0006052527
式中、上記フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基及びピラジニル基は必要によりHO- 、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 及びC1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは環Ｄがコアー分子に結合される原子を含み、４〜11個の環原子からなる単環式もしくは二環式複素環基、又はＤがコアー分子に結合される原子を含み、８〜11個の環原子からなる二環式ヘテロアリール基からなる群Daから選ばれ、そのコアー分子に直接結合されている環は芳香族ではなく、かつ上記複素環基及びヘテロアリール基は、それらが窒素原子を含む場合には、必要により前記窒素原子の位置でR6で置換されていてもよく、
Ｗは-(R7)N- 及び-O- からなる群Waから選ばれ、
R1はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R9O-、R9S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2）からなる群R1a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R2はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR9O- からなる群R2a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキル- 、シクロプロピル- 及びシクロブチル- からなる群R3a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、シクロプロピル- 及びシクロブチル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、C1-3-アルキル- 及びC1-3-アルキル-O- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R3a はＤについて定義された二環式複素環の一部であり、
R4、R5は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R4a/R5a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 及び複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N- 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-, (H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4a 及びR5a はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個又は２個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
その4-12員単環式環系又は二環式環系の２個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
その-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基は-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系は必要によりハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、複素環-O-C1-4-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 及び(R6)2N-からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に挙げられたアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)- 及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ 上記アリール-C(O)- 、ヘテロアリール-C(O)-及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R7は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC1-6-アルキル-O-C(O)- からなる群R7a から選ばれ、
R8はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR9O-からなる群R8a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R9はＨ、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R9a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 及び複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N- 、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは０、１、２、３、４又は５である。
特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＷは先に、また後に定義されるとおりである。残基、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。
本発明の更なる実施態様において、
Ａが下記の基からなる群Ab から選ばれ、
Figure 0006052527
上記基が必要によりハロゲン、シアノ、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ａが下記の基からなる群Acから選ばれ、
Figure 0006052527
上記基は必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ａが下記の基からなる群Adから選ばれ、
Figure 0006052527
上記基は必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ａが下記の基からなる群Aeから選ばれ、
Figure 0006052527
上記基は必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｂが下記の基からなる群Bbから選ばれ、
Figure 0006052527
上記フェニル基及びピリジニル基は必要によりHO- 、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 及びC1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｂが下記の基からなる群Bcから選ばれ、
Figure 0006052527
上記フェニル基及びピリジニル基は必要によりハロゲン、シアノ、C1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、及びC1-3-アルキル-O- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｄは環Ｄがコアー分子に結合されている原子を含み、４〜11個の環原子からなる単環式又は二環式複素環からなる群Dbから選ばれ、上記複素環基は、それらが窒素原子を含む場合には、必要により前記窒素原子の位置でR6で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｄは環Ｄがコアー分子に結合されている原子を含み、４〜７個の環原子からなる単環式複素環からなる群Dcから選ばれ、かつ上記複素環基は、それらが窒素原子を含む場合には、必要により前記窒素原子の位置でR6で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Ddから選ばれる。
Figure 0006052527
本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Deから選ばれる。
Figure 0006052527
本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Dfから選ばれる。
Figure 0006052527
本発明の更なる実施態様において、
Ｗが-(R7)N- からなる群Wbから選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R9O-、及びR9S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2 ）からなる群R1b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、R9O-及びR9S-からなる群R1c から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 及びアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-8-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、及びR9S-からなる群R1d から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO-、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 及びC1-3-アルキル-S- からなる群R1e から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及びC1-3-アルキル-S- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-3-アルキル-O- 、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-3-アルキル-O- 基及びC1-3-アルキル- 基が必要により１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及びベンジル- からなる群R1f から選ばれ、
上記C1-4-アルキル- 基及びC3-6-シクロアルキル- 基が必要により１〜11個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記ベンジル- 基が必要によりC1-3-アルキル-O- 、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-3-アルキル-O- 基及びC1-3-アルキル- 基が必要により１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R2がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R2b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R2がＨ、C1-8-アルキル- 、C3-C6-シクロアルキル- 、C3-C6-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- からなる群R2c から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C3-C6-シクロアルキル- 、C3-C6-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R2がＨ、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、C3-C6-シクロアルキル- 、オキセタニル- 、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル- 及びC1-5-アルキル- からなる群R2d から選ばれ、
上記C1-5-アルキル- 、C3-C6-シクロアルキル- 、オキセタニル- 、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル- 基が必要によりHO- 及びC1-3-アルキル-O- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、シアノ、ハロゲン、及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-5-アルキル- 及びC1-3-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-O- 、並びにC1-6-アルキル- 基が必要により１〜11個のフッ素原子で置換されていてもよい。
R2がＨ、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキル- 及びC1-3-アルキル- からなる群R2e から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R3がＨ、及びC1-3-アルキル- からなる群R3b から選ばれ、
上記C1-3-アルキル- 基が必要によりハロゲン及びシアノからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R3がＨ及びH3C-からなる群R3c から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- からなる群R4b/R5b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環又は複素環-C1-6-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4b 及びR5b はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
4-12員単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、トリアジニル-C1-3-アルキル- からなる群R4c/R5c から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 又はオキサゼパニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、及びトリアジニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-3-アルキル- 、F3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4c 及びR5c はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-11員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
4-11員飽和単環式環系又は二環式環系の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-11員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO-, 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル-（これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、トリアジニル-C1-3-アルキル- からなる群R4d/R5d から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 及びトリアジニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-3-アルキル- 、F3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4d 及びR5d はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
Figure 0006052527
Figure 0006052527
上記単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)3-5-基により置換されていてもよく、かつ
その-(CH2)3-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記単環式環又は二環式環が必要によりフルオロ、フェニル、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフリル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル基が必要によりF3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- からなる群R4e/R5e から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4e 及びR5e はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
Figure 0006052527
上記単環式環が必要によりフルオロ、C1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にＨ及びC1-5-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群R4f/R5f から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R6が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、 C1-4-アルキル-O-C(O)-及び (C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基が必要により1-13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R6が互いに独立にＨ、C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-及びC1-4-アルキル-O-C(O)-からなる群R6c から選ばれ、
上記C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-、及びC1-4-アルキル-O-C(O)-基が必要により1-9 個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C(O)-基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C-、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R7がＨからなる群R7b から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R8がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-及びR9O-からなる群R8b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R8がＨ、C1-8-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、アリール、ヘテロアリール、及びR9O-からなる群R8c から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、Ｃ結合複素環、アリール及びヘテロアリール基が必要によりオキソ、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R8がＨ、C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、アリール及びR9O-からなる群R8d から選ばれ、
上記C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及びアリール基が必要によりC1-3-アルキル-O-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル- 基が必要により１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R8がＨ、アリール及びC1-3-アルキル-O- からなる群R8e から選ばれ、
上記アリール基が必要によりシアノ、F3C-及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R8がＨ、フェニル及びC1-3-アルキル-O- からなる群R8f から選ばれ、
上記フェニル基が必要によりシアノ、F3C-及びフルオロからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R9がＨ、C1-6-アルキル- 、アリール、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 及びC3-6-シクロアルキル-O-C2-3-アルキル- からなる群R9b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-及びC3-6-シクロアルキル-O-C2-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、ハロゲン、シアノ、HO- 及びオキソからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R9がＨ、フェニル及びC1-3-アルキル- からなる群R9c から選ばれ、
上記C1-3-アルキル- 基が必要によりハロゲン及びシアノからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル基が必要によりシアノ、ハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
ｎが０、１、２又は３である。
本発明の更なる実施態様において、
ｎが０、１又は２である。
本発明の更なる実施態様において、
ｎが０又は１である。
夫々のR1x 、R2x 、R3x 、R4x/5x、R6x 、R7x 、R8x 、R9x 、Ax、Bx、Dx、及びWxは上記された相当する置換基について特徴づけられた個々の実施態様を表す。こうして上記定義が示されたので、本発明の第一の局面の好ましい個々の実施態様は用語 (R1x 、R2x 、R3x 、R4x/5x、R6x 、R7x 、R8x 、R9x 、Ax 、Bx 、Dx 、及びWx) により完全に特徴づけられ、夫々の指数ｘについて、“a” から先に示された最高の文字までの範囲の個々の値が与えられる。上記定義につき言及する、指数ｘの完全順列でもって括弧中の用語により記載される全ての個々の実施態様が、本発明により含まれるべきである。
下記の表１は、例示かつ第一行から最後の行まで増大する好ましさの順序で、好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様E-1 〜E-38を示す。これは表１の最後の行中のエントリーにより表される、実施態様E-38が、最も好ましい実施態様であることを意味する。
表１：本発明の好ましい実施態様E-1 〜E-38
Figure 0006052527
これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの混合物。
それ故、例えば、E-38は
Ａが下記の基からなる群Aeから選ばれ、
Figure 0006052527
上記基が必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｂが下記の基からなる群Bcから選ばれ、
Figure 0006052527
上記フェニル- 及びピリジニル- 基が必要によりハロゲン、シアノ、C1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、及びC1-3-アルキル-O- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｄが下記の基からなる群Dfから選ばれ、
Figure 0006052527
Ｗが-(R7)N- からなる群Wbから選ばれ、
R1がＨ、C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及ベンジル- からなる群R1f から選ばれ、
上記C1-4-アルキル- 及びC3-6-シクロアルキル- 基が必要により１〜11個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記ベンジル- 基が必要によりC1-3-アルキル-O- 、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-3-アルキル-O- 及びC1-3-アルキル- 基が必要により１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R2がＨ、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキル- 及びC1-3-アルキル- からなる群R2e から選ばれ、
R3がＨ及びH3C-からなる群R3c から選ばれ、
R7がＨからなる群R7b から選ばれ、
R8がＨ、フェニル及びC1-3-アルキル-O- からなる群R8f から選ばれ、
上記フェニル基が必要によりシアノ、F3C-及びフルオロからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎが０又は１である、式Ｉの化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
表２にリストされた下記の化合物が更に好ましい。
Figure 0006052527
Figure 0006052527

Figure 0006052527

Figure 0006052527
本発明の化合物を記載するために先に、また後に使用される幾つかの用語が今、更に厳密に定義されるであろう。
本明細書に詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例に従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル基（これはコアー分子又はその置換基が結合される基に結合される）に結合されているアリール基を意味する。 本発明の範囲内で、“コアー分子”という用語は下記の構造により定義される。
Figure 0006052527
一般に、特に示されない限り、別の基への所定の残基の結合部位は可変であるべきであり、即ち、この残基内の、置換される水素を有する、あらゆる可能な原子が結合される基への結合スポットであってもよい。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクが定義されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
置換基Ｄの下位の式中の破線はコアー分子及び置換基Ｄのの一部である原子を示す。例えば、置換基Ｄの下記の下位構造
Figure 0006052527
 は破線が結合される窒素及び炭素原子がコアー分子だけでなく、環Ｄに属して下記の構造をもたらすことを意味する。
Figure 0006052527
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、塩（これらの医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含む水和物又は化合物の塩の溶媒和物を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、アミンの如き塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸の如き酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン (2,2'-イミノビス (エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル -グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2',2“-ニトリロトリス (エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド -安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL- 乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL- マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5- ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からの陽イオンで生成し得る（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
上記されたもの以外の酸の塩（これらは、例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である）（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
本明細書に使用される“置換された”という用語は指定された原子のいずれか１個以上の水素が示された群からの選択で置換されていることを意味するが、但し、指定された原子の可能な原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
本明細書に使用される“部分不飽和”という用語は、指定された基又は部分中で、１個、２個、又はそれ以上、好ましくは１個又は２個の二重結合が存在することを意味する。本明細書に使用される“部分不飽和”という用語が完全不飽和基又は部分を含まないことが好ましい。
本明細書に使用される“Ｃ結合複素環”という用語は複素環基がその複素環のＣ原子からの結合により式Ｉのコアー分子に連結されていることを意味する。
“ハロゲン”という用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は、１個からｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、C1-5-アルキルという用語は基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
“C2-n-アルケニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“Ｃ1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。C2-5-アルケニルという用語は、例えば、基H2C=CH- 、H2C=CH-CH2- 、H3C-CH=CH-、H2C=CH-CH2-CH2-、H3C-CH=CH-CH2-、H3C-CH2-CH=CH-、(H3C)2C=CH- 、H2C=CH-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH=CH-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH=CH-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH=CH-、H2C=CH-CH=CH-CH2- 及び (H3C)2C=CH-CH2- を含む。
“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“Ｃ1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。C2-5-アルキニルという用語は、例えば、基HC≡C-、HC≡C-CH2- 、H3C-C≡C-、HC≡C-CH2-CH2-、H3C-C≡C-CH2- 、H3C-CH2-C ≡C-、HC≡C-CH2-CH2-CH2-、H3C-C ≡C-CH2-CH2-、H3C-CH2-C ≡C-CH2-、H3C-CH2-CH2-C ≡C-及び (H3C)2CH-C ≡C-を含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“炭素環”という用語は、特にことわらない場合には、３〜14個の炭素原子からなる単環、二環又は三環の構造を意味する。その用語は、特にことわらない場合には、完全飽和環系、部分飽和環系及び芳香族環系を表す。その用語は融合系、ブリッジされた系及びスピロ環式系を含む。
こうして、その用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
Figure 0006052527
単独の、又は別の基と組み合わせての“C3-n-シクロアルキル”という用語（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“複素環”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=0, 1又は2）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、単環式又は多環式環系を意味し、これらは、特にことわらない場合には、３〜14個の環原子からなる芳香族環を含んでもよく、ヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。その用語は融合系、ブリッジされた系及びスピロ環式系を含む。その用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、その用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の５員又は６員炭素環式基に更に融合されてもよい６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語は５〜14個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=0, 1又は2）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されるかもしれず、夫々の場合に互いに独立に先に示された意味の一つを有する。
本発明の化合物は一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物が以下に詳しく記載される本発明の下記の方法により得られることが好ましい。
下記のスキームは本発明の化合物を製造するための方法を例として示すべきである。
Figure 0006052527
 スキーム１
スキーム１はジヒドロプテリジノン (I)の合成のための中間体としての6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (VI)の合成を示す。
第一の工程において、2,4,6-トリクロロ-ピリミジン (II) がテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で銅触媒（例えば、ヨウ化銅 (I)）の存在下でグリニヤール試薬R1-Mg-X (X = Cl, Br, I, R1) と反応させられて6-置換2,4-ジクロロ-ピリミジン誘導体 (III)を生成する。これらの化合物が第二の工程で水性鉱酸（例えば、塩酸）とともに加熱することにより相当する1H-ピリミジン-2,4-ジオン(IV)に変換される。第三の工程において、例えば、硫酸と硝酸の混合物を使用することによるニトロ化が、相当する5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (V)をもたらす。第四の工程において、これらの化合物がオキシ塩化リンとともに加熱されて6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(VI)の生成をもたらす。
Figure 0006052527
 スキーム２
スキーム２：第一の工程において、6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (VI, スキーム１を参照のこと) がジエチルエーテル／水／炭酸水素カリウムもしくはアセトン／水／炭酸カリウム又はジクロロメタン／N-エチル-ジイソプロピルアミンのような適当な溶媒／塩基系を使用してアルファアミノ酸エステル (VII, Y = C1-6 アルキル) と反応させられて2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジニルエステル(VIII)を生成する。これらのエステルが第二の工程で、例えば、酢酸中の鉄を使用して還元される。続いて、アルキル化剤R2-X (X = Cl, Br, I, Me-SO2-O-, CF3-SO2-O-, 4-Me-Ph-SO2-O-) 及び塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用するアルキル化が、2-クロロ-7,8-ジヒドロ -5H-プテリジン -6-オン (X,工程3)をもたらす。これらの2-クロロ-7,8-ジヒドロ -5H-プテリジン -6-オン (X) が第四の工程で好適な触媒（例えば、酢酸中のp-トルエンスルホン酸）の存在下で4-メチル-2-ペンタノール又はN-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中でアミン A-B-W-Hとともに加熱することにより最終生成物 (I)に変換されて最終のジヒドロプテリジノン (I)を生成する。また、ジヒドロプテリジノン (I)がテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンのような好適な溶媒中で2-クロロ-7,8-ジヒドロ -5H-プテリジン -6-オン (X)をアミン A-B-W-Hとともに好適な触媒 (例えば、Pd(OAc)2 又はPd2(dba)3) 、リガンド (例えば、BINAP 、dppf又はキサントフォス) 及び塩基 (例えば、炭酸セシウム又はカリウムtert.-ブトキシド) の存在下で加熱することにより得られる。
Figure 0006052527
 スキーム３
スキーム３：第一の工程において、6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (VI, スキーム１を参照のこと) がジエチルエーテル／水／炭酸水素カリウムもしくはアセトン／水／炭酸カリウム又はジクロロメタン／N-エチル-ジイソプロピルアミンのような適当な溶媒／塩基系を使用してアルファアミノ酸エステル (XI, Y = C1-6 アルキル) と反応させられて2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジニルエステル (XII)を生成する。これらのエステルが第二の工程で、例えば、酢酸中の鉄を使用して還元される。続いて、アルキル化剤R2-X (X = Cl, Br, I, Me-SO2-O-, CF3-SO2-O-, 4-Me-Ph-SO2-O-) 及び塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用するアルキル化が、プテリジノン (XIV, 工程3)をもたらす。これらのプテリジノン (XIV)が第四の工程でテトラヒドロフラン中でアルキル化剤R3-X (X = Cl, Br, I, Me-SO2-O-, CF3-SO2-O-, 4-Me-Ph-SO2-O-) 及び塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドを使用して７位でアルキル化されて2-クロロ-7,8-ジヒドロ -5H-プテリジン -6-オン (X)をもたらし、これが第五の工程でスキーム２（最後の工程）に記載された最終生成物 (I)に変換される。
本発明の化合物はまた以下の実施例に記載される方法（これらはまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい）を使用して有利に得られる。
既に記載されたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は、特にγ−セクレターゼのモジュレーターとして、有益な薬理学的性質を有する。
生物学的実施例
全Ａβに対しＡβ42の生成を優先的に抑制する化合物についてのスクリーニングを、10％のウシ胎児血清及び250 μg/mlのゼオシンを補給したダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)グルタMAX 中で増殖されたヒトAPP695イソ型を安定に発現するH4神経膠腫細胞を使用して行なった。細胞をほぼ集密まで塗布した。試験すべき化合物が100 ％のDMSO中の10mMの原液として受け取られた。一連の希釈を初期に100 ％のDMSO中で生成し、次いで試験される濃度範囲が30μＭ〜0,1nMであるように細胞培地中で200 倍に希釈し、最終DMSO濃度が0.5％であった。希釈された化合物を22時間にわたってインキュベーター中で37℃及び5% CO2で細胞とともにインキュベートした。次いでＡβ42だけでなく、全Ａβのレベルをインキュベーション後に細胞の上澄みから測定した。Ａβ42レベルを製造業者のプロトコルに従ってメソ・スケール・ディスカバリイにより提供された特別なエレクトロケミルミネセンスアッセイ（カタログ番号L21CA-1 ）を使用して測定した。同様に、全Ａβレベルを、製造業者のプロトコルに従ってメソ・スケール・ディスカバリイにより提供された特別なエレクトロケミルミネセンスアッセイ（カタログ番号L21ZA-1 ）を使用して測定した。Ａβ42を優先的に抑制する化合物を同定するために、全ＡβIC50／Ａβ42 IC50 の比を測定し、その比が高い程、全Ａβに対するＡβ42の抑制が特異的である。
本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、30000 nM未満、特に1000 nM 未満、最も好ましくは500 nM未満のIC50値を有する。
表３：H4神経膠腫細胞中のＡβ42 細胞IC50値（上記を参照のこと）に基づく、実験部分で編纂された実施例(Ex)の活性
Figure 0006052527
γ−セクレターゼ阻害薬は全Ａβ種の生成を同時に抑制するが、一方、γ−セクレターゼモジュレーターは神経傷害性Ａβ42種の生成を優先的に抑制する。γ−セクレターゼの単なる阻害薬とは反対のγ−セクレターゼのモジュレーターとしての記載された化合物を絶対的に特定するために、Ａβ42だけでなく、全Ａβの測定を行なう。全ＡβIC50／Ａβ42 IC50 の比が１より大きい場合、化合物がＡβ42生成を優先的に抑制し、それにより化合物が実際にγ−セクレターゼモジュレーターであることを実証する。
本発明の一般式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの活性を変調するそれらの能力に鑑みて、Ａβペプチドの生成により影響し得る全てのこれらの症状又は疾患の治療及び／又は予防措置に適している。それ故、本発明の化合物は疾患、特にダウン症候群、Ａベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI （“軽度認知障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び緑内障の予防又は治療に特に適している。
好ましくは、本発明の化合物（これらの生理学上許される塩を含む）は、アルツハイマー病、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び／又はMCI の予防又は治療に適している。
特に、本発明の化合物（これらの生理学上許される塩を含む）は、アルツハイマー病及び／又はMCI の予防又は治療に適している。
本発明の更なる局面において、本発明は上記疾患及び症状の治療又は予防のための方法に関するものであり、その方法は有効量の一般式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む。
毎日適用し得る一般式Ｉの化合物の用量範囲は経口経路により通常0.1 〜1000 mg 、好ましくは１mgから500 mgまでであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
夫々の投薬単位は都合良くは0.1 mgから500 mgまで、好ましくは１〜100 mgを含んでもよい。
実際の医薬有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、その組み合わせは医薬有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
式Ｉの化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬、粉末等を含む。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.1 質量％から95質量％まで、好ましくは5.0 質量％から90質量％までの範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物が、一種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要によりその他の活性物質と一緒に、製剤化されてもよい。
本発明の化合物はまた特に上記疾患及び症状の治療及び／又は予防のために、その他の活性物質と連係して使用されてもよい。このような組み合わせに適しているその他の活性物質として、例えば、BACE阻害薬、アミロイド凝集阻害薬（例えば、ELND-005）、直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患変調物質、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ又はギンコリド）、坑炎症性物質（例えば、Cox 阻害薬、Ａベータ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID ）、HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン）、NMDA受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、AMPA受容体アゴニスト、AMPA受容体陽性モジュレーター、AMPAカイン、モノアミン受容体再吸収阻害薬、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質（例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン）、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質（例えば、ミノマイシン又はリファムピシン）； PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10 阻害薬、GABAA 受容体逆アゴニスト、GABAA 受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター；ヒスタミンH3アンタゴニスト、5 HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6 アンタゴニスト、アルファ２アドレノ受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体M1アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、ムスカリン受容体M2アンタゴニスト、ムスカリン受容体M4アンタゴニスト、代謝型グルタメート受容体５陽性モジュレーター、グリシン輸送体１阻害薬、坑鬱剤、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン；坑不安薬、例えば、ロラゼパム及びイキサゼパム；坑精神病薬、例えば、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン及びジプラシドン、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質が挙げられる。本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のために免疫療法（例えば、Ａベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化坑Ａベータ抗体もしくはナノボディによる受動免疫化）と組み合わせて使用されてもよい。
上記組み合わせパートナーについての用量は通常推奨される最低用量の1/5 から通常推奨される用量の1/1 までであることが有益である。
それ故、別の局面において、本発明はγ−セクレターゼの変調により影響し得る疾患又は症状の治療に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物又はその生理学上許される塩の使用に関する。これらはＡβ関連疾患、特に先にリストされた疾患又は症状の一つ、最も特にアルツハイマー病及び／又はMCI であることが好ましい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩の使用は同時又はずらされた時間、特に時間の短い間隔内に起こってもよい。それらが同時に投与される場合には、２種の活性物質が一緒に患者に与えられ、一方、それらがずらされた時間で使用される場合には、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に患者に与えられる。
その結果として、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩及び組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物、又はその生理学上許される塩、及びそれと組み合わされる付加的な活性物質は両方とも一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤、例えば、所謂パーツのキットとして別々に存在してもよい。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とするが、その範囲を限定するものではない。
原則として、融点、IR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、Rf値をチャンバー飽和しない既製シリカゲル60 F254 TLC プレート (E.Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714)を使用して得た。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位を表す。クロマトグラフィー精製をE.Merck, Darmstadtにより供給されたシリカゲル (シリカゲル60, 0.040-0.063 mm, 品目番号1.09385.2500) を使用して行なった。
下記の略号を実施例中で使用する。
CH シクロヘキサン
DAD ダイオードアレイ検出
DCM ジクロロメタン
DIPEA N-エチル -ジイソプロピルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
ESI 電子噴霧イオン化
Exp. 実施例
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
M モル
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
MPLC 中間圧力液体クロマトグラフィー
MS 質量分析法
NMP N-メチル -ピロリジノン
PE 石油エーテル
Rf 保持係数
Rt 保持時間
sat. 飽和
tert. ターシャリイ
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
食塩水についての全ての言及は塩化ナトリウムの飽和水溶液を表す。特に示されない限り、全ての温度を℃（摂氏温度）で表す。特に記されない限り、全ての反応を室温で不活性雰囲気を適用しないで行なう。
HPLC/UPLC 方法:
方法 A:
Figure 0006052527
方法 B:
Figure 0006052527
方法 C:
Figure 0006052527
方法 D
Figure 0006052527
方法 E:
Figure 0006052527
方法 F:
Figure 0006052527
方法 G:
Figure 0006052527
方法 H:
Figure 0006052527
方法 I:
Figure 0006052527
方法 J:
Figure 0006052527
マイクロウェーブ加熱:
バイオテージ・イニシエーター・シクスティ
Figure 0006052527
中間体 1a
ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (1.30 g, 6.69ミリモル) を水60 mL と混合する。０℃で、ジエチルエーテル (60 mL) 中の2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (1.30 g, 6.69 ミリモル) の溶液を添加する。炭酸水素カリウム (1.42g, 14.0 ミリモル) を少しずつ添加する。その反応混合物を室温に加熱し、48時間撹拌する。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
MS (ESI+): m/z = 315/317 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.754 分
Figure 0006052527
中間体 2a
中間体 1a (2.50 g, 5.96 ミリモル) を酢酸 (65 mL)と混合する。80℃で、鉄粉末 (2.95 g, 52.9 ミリモル) を少しずつ添加する。0.5 時間撹拌した後、その熱反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。水を残渣に添加し、その混合物をDCM で抽出する。水相を濃アンモニア (30 mL)でアルカリ性のpHに調節する。沈澱を濾別し、水相をDCM で抽出する。有機相及び沈澱を合わせ、カラムクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH 98/2 -> 95/5) により精製して生成物を得る。
MS (ESI+): m/z = 253/255 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.631 分
Figure 0006052527
中間体 3a
中間体 2a (252.7 mg, 1.00 ミリモル) をアルゴン雰囲気下でNMP (1 mL)及びアセトニトリル (3 mL) と混合する。０℃で、ヨード-エタン (105 μL, 1.30 ミリモル) 及び水素化ナトリウム (44.0 mg, 1.10 ミリモル, 鉱油中60%)を添加し、その反応混合物を48時間撹拌する。MeOHを添加し、その混合物をTFA で酸性にし、分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: MeOH)により精製して生成物を得る。
MS (ESI+): m/z = 281/283 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.710 分
中間体3aの調製と同様にして、下記の中間体を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
実施例 1
中間体 3a (95.0 mg, 0.241 ミリモル) 、3-メトキシ-4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニルアミン (48.9 mg, 0.241 ミリモル) 、p-トルエンスルホン酸 (酢酸中12%, 0.775 mL, 0.578 ミリモル) 及び4-メチル-2-ペンタノール (1.34 mL, 10.4 ミリモル) を混合し、マイクロウェーブオーブンを使用して1.5 時間にわたって145 ℃に加熱する。その反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性のpHに調節し、EAで抽出する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1 % NH3, 溶離剤 B: MeOH) により精製して生成物を得る。
MS (ESI+): m/z = 448 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.522 分
実施例１の調製と同様にして、下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
実施例９の調製と同様にして、下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 4a
2,4,6-トリクロロピリミジン (14.0 mL, 116 ミリモル) 及びヨウ化銅 (I) (2.21 g, 11.6 ミリモル) をアルゴン雰囲気下でTHF (200 mL) と混合する。０℃で、エチルマグネシウムブロミド (116 mL, 116 ミリモル, THF 中1M)を徐々に添加し、その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に加熱し、更に12時間撹拌する。その反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で反応停止し、tert.-ブチルメチル-エーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカ, CH/ EA 97:3) による精製後に得る。
MS (ESI+): m/z = 177/179/181 (2Cl) [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 1.15分
Figure 0006052527
中間体 5a
中間体 4a (19.22 g, 108.6 ミリモル) をHCl (75.0 mL, 水中32%) と混合し、２時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を真空下で濃縮し、凍結乾燥して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
MS (ESI+): m/z = 141 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.38分
Figure 0006052527
中間体 6a
中間体 5a (14.5 g, 103 ミリモル) を０℃で濃硫酸 (150 mL) と混合する。硝酸 (9.88 mL, 155 ミリモル; 水中65%) を徐々に添加し、その反応混合物を０℃で１時間そして室温で12時間撹拌する。その反応混合物を氷に注ぎ、２時間撹拌する。沈澱を濾別し、水で洗浄して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
MS (ESI+): m/z = 186 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.52分
Figure 0006052527
中間体 7a
オキシ塩化リン (50 mL)をN,N-ジエチルアニリン (12.8 mL, 81 ミリモル) と混合する。中間体 6a (11.5 g, 62.1 ミリモル) を室温で添加し、20分間撹拌し、続いて２時間にわたって加熱、還流する。室温に冷却した後、その反応混合物を氷水に注ぐ。沈澱を濾別し、カラムクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH 99:1)により精製して生成物を得る。
MS (ESI-): m/z = 220/222/224 (2Cl) [M-H]-
HPLC (方法 B): Rt = 1.43分
Figure 0006052527
中間体 8a
中間体1aの調製と同様にして中間体7a及びピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを使用して中間体8aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 315/317 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.40分
Figure 0006052527
中間体 9a
中間体2aの調製と同様にして中間体8aを使用して中間体9aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 253/255 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 0.98分
Figure 0006052527
中間体 10a
中間体3aの調製と同様にして中間体9a及びヨウ化メチルを使用して中間体 10aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 267/269 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.07分
実施例１の調製と同様にして、下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
実施例 9
中間体 10a (60.0 mg, 0.225 ミリモル) 、6-(2-メチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-3-イルアミン (51.2 mg, 0.292 ミリモル, WO 2010/089292に従って調製した) 、炭酸セシウム (52.3 mg, 0.405 ミリモル) 、酢酸パラジウム (5.05 mg, 0.022 ミリモル) 、キサントフォス (26.0 mg, 0.045 ミリモル) 及びジオキサン (2.0 mL) を混合し、120 ℃で12時間撹拌する。その反応混合物をTFA で酸性にし、DMSOで希釈し、濾過する。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: MeOH)により精製して生成物をTFA 塩として得る。
MS (ESI-): m/z = 404 [M-H]-
HPLC (方法 A): Rt = 0.527 分
実施例９の調製と同様にして、下記の実施例をTFA 塩として得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 11a
ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (25 g, 151ミリモル) 、2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (31.3 g, 162 ミリモル) 及び炭酸カリウム (49.1 g, 355 ミリモル) をアセトン270 mLと混合する。０℃で、水 (27 mL)を徐々に添加する。０℃で１時間後に、その反応混合物を室温に加熱し、２時間撹拌する。その混合物を真空下で濃縮する。水を添加し、その混合物をEAで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
Rf (EA/CH 1:3) = 0.5
Figure 0006052527
中間体 12a
中間体2aの調製と同様にして中間体 11aを使用して中間体 12aを調製する。
Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0.4
Figure 0006052527
中間体 13a
中間体 12a (250 mg, 1.12ミリモル)を０℃でDMF に溶解し、炭酸カリウム (308 mg, 2.23ミリモル) を添加する。ヨウ化メチル (111 μL, 1.78ミリモル) を添加する。５分後、その反応混合物を室温に加熱し、12時間撹拌する。ヨウ化メチルの第二の部分 (34.6μL,0.556 ミリモル) を添加し、その反応混合物を更に2.5 時間撹拌する。EAを添加し、その混合物を1M HClで中和し、水及び食塩水で洗浄する。有機相を真空下で濃縮して生成物を固体として得る。
MS (ESI+): m/z = 239/241 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.53分
Figure 0006052527
中間体 14a
中間体 13a (145 mg, 0.608 ミリモル) を-78 ℃で無水THF (8 mL)中のリチウムジイソプロピルアミド (0.759 mL, THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0 M, 1.52 ミリモル) の溶液に添加する。その反応混合物を25分間撹拌し、THF (6 mL)中のヨウ化メチル (83.2 μL, 1.34 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を-78 ℃で25分間、-50 ℃で１時間、０℃で4.5 時間そして室温で1.5 時間撹拌する。その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、蒸発、乾燥させる。DCM を残渣に添加し、その混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を真空下で濃縮し、分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1 % NH3, 溶離剤 B: MeOH) により精製して生成物を得る。
MS (ESI+): m/z =253/255 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.64分
実施例１の調製と同様にして、下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
実施例９の調製と同様にして、下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 15a
6-クロロ-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (25.6 g, 134 ミリモル) をTHF (300 mL)と混合し、０℃に冷却する。ナトリウムチオメチレート (25.0 g, 357 ミリモル) を少しずつ添加する（温度＜５℃）。その反応混合物を16時間撹拌し、０℃で塩酸 (H2O 中1 M;1000 mL)に注ぎ、１時間撹拌する。沈澱を濾別し、氷水及びEAで洗浄し、乾燥させて生成物を得、これを更に精製しないで次の工程に取る。
Rf (EA/MeOH 8:2) = 0.28
Figure 0006052527
中間体 16a
オキシ塩化リン (600 mL) を窒素雰囲気下で０℃に冷却する。DIPEA (25.4 mL, 154 ミリモル) を添加する。中間体 15a (15.6 g, 76.8 ミリモル) を徐々に添加し、超音波浴を使用してその反応混合物を懸濁させる。DIPEA (19.6 mL, 119 ミリモル) を０℃で慎重に添加する。その反応混合物を0-5 ℃で１時間撹拌し、それを室温に到達させる。その反応混合物を真空下で200 mLに濃縮し、氷−水 (1 L)に注ぐ。残渣をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をDCM に吸収させ、硫酸マグネシウムを添加し、シリカゲルで濾過し、DCM で洗浄する。DCM 相を真空下で濃縮して生成物を得、これを更に精製しないで次の反応に使用する。
Rf (CH/DCM 2:1) = 0.48
Figure 0006052527
中間体 17a
中間体 16a (1.00 g, 4.165 ミリモル) を窒素雰囲気下でDCM (60 mL) と混合する。その反応混合物を-70 ℃に冷却し、DCM (20 mL) 中のピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (0.760 g, 4.23 ミリモル) 及びDIPEA (0.712 mL, 4.16 ミリモル) の混合物を徐々に添加する。その反応混合物を徐々に室温に到達させ、続いて硫酸水素カリウム水溶液 (80 mL)を添加し、15分間撹拌する。相を分離し、有機相を真空下で濃縮して生成物を油として得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
Figure 0006052527
中間体 18a
中間体 17a (1.40 g, 4.00 ミリモル) を酢酸 (20 mL)と混合し、80℃に加熱する。鉄粉末 (0.50 g, 8.95 ミリモル) を少しずつ添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、セライト及び活性炭で濾過し、酢酸及びEAで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、MeOHを残渣に添加する。生成した沈澱を濾別し、MeOH、EA及びtert.-ブチルメチル-エーテルで連続して洗浄する。生成物を真空での乾燥後に固体として得、更に精製しないで次の工程に取る。
Figure 0006052527
中間体 19a
中間体 18a (0.20 g, 0.702 ミリモル) をDMA (2 mL)及び水素化ナトリウム (鉱油中60%, 0.028 g, 0.700 ミリモル) と混合し、10分間撹拌する。その反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル (0.044 mL, 0.701 ミリモル) を添加する。その反応混合物を０℃で1.5 時間撹拌する。水を添加し、沈澱を濾別し、PEで洗浄する。生成物を真空での乾燥後に固体として得、これを更に精製しないで次の工程に取る。
MS (ESI+): m/z = 299/301 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.51分
Figure 0006052527
実施例13
中間体 19a (40.0 mg, 0.134 ミリモル) 及び3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アニリン (40.8 mg, 0.201 ミリモル) をジオキサン (1 mL) と混合し、窒素ガスを５分間にわたってその混合物に吹き込んだ。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム (II) クロリド (10.0 mg, 0.014 ミリモル, CAS-番号: 1028206-56-5) を添加し、炭酸セシウム (129 mg, 0.396 ミリモル) を添加し、マイクロウェーブオーブンを使用してその反応混合物を２時間にわたって145 ℃に加熱した。その反応混合物をセライトにより濾過し、DCM で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: MeOH)により精製して生成物をTFA 塩として得る。
生成物の遊離塩基をDCM 及び炭酸ナトリウム水溶液を使用する液体／液体抽出後に固体として得る。
MS (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.76分
Figure 0006052527
中間体 20a
中間体1aの調製と同様にして中間体7a及び(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを使用して中間体 20aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 345/347 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.41分
Figure 0006052527
中間体 21a
中間体2aの調製と同様にして中間体 20aを使用して中間体 21aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 283/285 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.03分
Figure 0006052527
中間体 22a
中間体3aの調製と同様にして中間体 21a及びヨウ化メチルを使用して中間体 22aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 297/299 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.69分
Figure 0006052527
中間体 22a-1
中間体3aの調製と同様にして中間体 21a及び2-ブロモエチル-メチルエーテルを使用して中間体 22a-1を得る。
MS (ESI+): m/z = 341/343 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 0.76分
実施例９の調製と同様にして、下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 23a
中間体1aの調製と同様にして中間体7a及びラセミ体のシス-4-メトキシピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル (J.Org.Chem.1990, 55, 738-741と同様にして調製した) を使用して中間体 23aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 359/361 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.91分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 24a
中間体2aの調製と同様にして中間体 23aを使用して中間体 24aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 297/299 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.09分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 25a
中間体3aの調製と同様にして中間体 24a及びヨウ化メチルを使用して中間体 25aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 311/313 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.76分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 26a
０℃のメタノール (50 mL)中のシス-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (2.00 g, 9.56 ミリモル) の溶液に塩化チオニル (0.83 mL, 11 ミリモル) を添加する。冷却を除去し、その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残渣をDCM に溶解し、塩基性アロックスのプラグにより濾過する。濾液を真空下で濃縮し、粗物質を更に精製しないで次の工程に取る。
MS (ESI+): m/z = 224 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.36分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 26b
中間体 26aの調製と同様にして中間体トランス-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸を使用して中間体 26bを調製する。
MS (ESI+): m/z = 224 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.38分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 27a
中間体 7a (2.00 g, 9.01 ミリモル) 及び中間体 26a (1.84 g, 8.24 ミリモル) をDMF(7 mL)と混合する。炭酸カリウム (2.49 g, 18.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後にそれを真空下で濃縮する。残渣を水で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮し、分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: MeOH) により精製する。
MS (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.84分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 27b
中間体 27aと同様にして中間体7a及び中間体 26bを使用して中間体 27bを調製した。
MS (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.84分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 28a
中間体2aの調製と同様にして中間体 27aを使用して中間体 28aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.68分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 28b
中間体2aの調製と同様にして中間体 27bを使用して中間体 28aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.68分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 29a
中間体 28b (400 mg, 1.15 ミリモル) をDMA (5 mL)と混合する。０℃でヨウ化メチル (209 μL, 3.35 ミリモル) 及び水素化ナトリウム (212 mg, 5.30 ミリモル, 鉱油中60%) を３回に分けて添加する。その反応混合物を３日間撹拌し、その後に水を添加する。出発物質を沈澱により分離し、母液を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: MeOH) により精製する。
MS (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.40分
実施例13の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 30a
中間体1aの調製と同様にして中間体 7a及び(2R,4R)-4-メトキシピロリジン-2-メチル-2-カルボン酸メチルエステル (WO2007131982 と同様にして調製した) を使用して中間体 30aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 359 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.44分
Figure 0006052527
中間体 31a
中間体2aの調製と同様にして中間体 30aを使用して中間体 31aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 297 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.05分
Figure 0006052527
中間体 32a
中間体3aの調製と同様にして中間体 31a及びヨウ化メチルを使用して中間体 32aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 311 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.13分
Figure 0006052527
中間体 33a
中間体1aの調製と同様にして中間体7a及び(2S,4R)-4-メトキシピロリジン-2-メチル-2-カルボン酸メチルエステル (WO2007131982と同様にして調製した) を使用して中間体 33aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 359 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.77分
Figure 0006052527
中間体 34a
中間体2aの調製と同様にして中間体 33aを使用して中間体 34aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 297 [M+H]+
HPLC (方法 F): Rt = 1.09分
Figure 0006052527
中間体 35a
中間体3aの調製と同様にして中間体 34a及びヨウ化メチルを使用して中間体 35aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 311 [M+H]+
HPLC (方法 F): Rt = 1.15分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 36a
中間体4aの調製と同様にして2,4,6-トリクロロピリミジン及びイソブチルマグネシウムブロミドを使用して中間体 36aを調製する。
TLC (シリカゲル, PE/酢酸エチル15:1): Rf = 0.6
Figure 0006052527
中間体 37a
中間体 37aを中間体5aの調製と同様にして調製する。
TLC (シリカゲル, DCM/メタノール 10:1): Rf = 0.6
Figure 0006052527
中間体 38a
中間体 38aを中間体6aの調製と同様にして調製する。
TLC (シリカゲル, DCM/メタノール 10:1): Rf = 0.6
Figure 0006052527
中間体 39a
中間体 38a (2.0 g, 9.4 ミリモル) を室温でオキシ塩化リン (10 mL)に添加し、マイクロウェーブ照射 (145 ℃で30分間) により加熱する。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注ぎ、DCM で抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮して生成物を得る。
MS (ESI-): m/z = 250 [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.56分
Figure 0006052527
中間体 40a
(2R,4R)-4-メトキシピロリジン-2-メチル-2-カルボン酸メチルエステル (HCl 塩, 132 mg, 629 μモル； WO2007131982に従って調製した) 、炭酸カリウム (217 mg, 1.57 ミリモル) 及び中間体 39a (185 mg, 629 μモル) を室温でDMF (2.6 mL) 中で１時間撹拌する。その反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製して生成物を得る。
MS (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.56分
Figure 0006052527
中間体 41a
中間体2aの調製と同様にして中間体 40aを使用して中間体 41aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 0.99分
Figure 0006052527
中間体 42a
中間体3aの調製と同様にして中間体 41a及びヨウ化メチルを使用して中間体 42aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 339 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.30分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 43a
中間体1aの調製と同様にして中間体7a及びシス-(2RS,3RS)-3-メトキシ-2-メチル-アゼチン-2-カルボン酸メチルエステル (WO2008135525 と同様にして調製した) を使用して中間体 43aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 345 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.43分
Figure 0006052527
ラセミ体であり、一種の異性体のみが示される。
中間体 44a
中間体2aの調製と同様にして中間体 43aを使用して中間体 44aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.00分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 45a
中間体1aの調製と同様にして中間体7a及びモルホリン-3-カルボン酸メチルエステルを使用して中間体 45aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 331 [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.37分
Figure 0006052527
中間体 46a
中間体 45a (730.0 mg, 2.2 ミリモル) を酢酸エチル (98 mL)中で１日にわたってラネーニッケル(300 mg)で水素化する (1 バールのH2雰囲気、室温) 。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して生成物を得る。
MS (ESI+): m/z = 269 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.62分
Figure 0006052527
中間体 47a
中間体3aの調製と同様にして中間体 46a及びヨウ化メチルを使用して中間体 47aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.11分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 48a
[1,4]オキサゼパン-3,4-ジカルボン酸-4-tert.-ブチルエステル-3-メチルエステル (1.0 g, 3.9 ミリモル) を1,4-ジオキサン中のHCl の溶液 (10 mL, 4N) 中で１時間撹拌する。その反応混合物を真空下で濃縮して生成物をHCl 塩として得る。
MS (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
Figure 0006052527
中間体 49a
中間体1aの調製と同様にして中間体 48aを使用して中間体 49aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.11分
Figure 0006052527
中間体 50a
中間体2aの調製と同様にして中間体 49aを使用して中間体 50aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 0.89分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 51a
中間体 13aの調製と同様にして中間体 50aを使用して中間体 51aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 269 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 0.93分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 52a
中間体4aの調製と同様にして2,4,6-トリクロロピリミジン及びイソプロピルマグネシウムブロミドを使用して中間体 52aを調製する。
TLC (シリカゲル, PE/酢酸エチル15:1): Rf = 0.6
Figure 0006052527
中間体 53a
中間体 53aを中間体5aの調製と同様にして調製する。
TLC (シリカゲル, PE/酢酸エチル1:1): Rf = 0.1
Figure 0006052527
中間体 54a
中間体 54aを中間体6aの調製と同様にして調製する。
TLC (シリカゲル, DCM/メタノール 10:1): Rf = 0.5
Figure 0006052527
中間体 55a
中間体 39aの調製と同様にして中間体 54aを使用して中間体 55aを調製する (160 ℃で30分間のマイクロウェーブ照射) 。
HPLC (方法 C): Rt = 1.54分
Figure 0006052527
中間体 56a
中間体 11aの調製と同様にして中間体 55aを使用して中間体 56aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 329 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.51分
Figure 0006052527
中間体 57a
中間体2aの調製と同様にして中間体 56aを使用して中間体 57aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.13分
Figure 0006052527
中間体 58a
中間体3aの調製と同様にして中間体 57a及びヨウ化メチルを使用して中間体 58aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 281 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.23分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 59a
中間体 11aの調製と同様にして中間体 39aを使用して中間体 59aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 343 [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.49分
Figure 0006052527
中間体 60a
中間体2aの調製と同様にして中間体 59aを使用して中間体 60aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 281 [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.22分
Figure 0006052527
中間体 61a
中間体3aの調製と同様にして中間体 60a及びヨウ化メチルを使用して中間体 61aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 295 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 1.30分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 62a
中間体1aの調製と同様にして中間体7a及びメチルピペコリネートを使用して中間体 62aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 329 [M+H]+
HPLC (方法 G): Rt = 1.36分
Figure 0006052527
中間体 63a
中間体2aの調製と同様にして中間体 62aを使用して中間体 63aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
HPLC (方法 F): Rt = 1.14分
Figure 0006052527
中間体 64a
中間体3aの調製と同様にして中間体 63aを使用して中間体 64aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 281 [M+H]+
HPLC (方法 F): Rt = 1.22分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527
Figure 0006052527
中間体 65a
4-メチルイミダゾール (1.1 g, 13.4 ミリモル) 、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼン (2.1g, 12.2 ミリモル) 及び炭酸カリウム (1.7 g, 12.2 ミリモル) をDMF (30 mL)中で85℃で16時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、沈澱した粗生成物を濾過により集める。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (勾配：酢酸エチル/CH 95:5→酢酸エチル／エタノール 9:1) により精製して生成物を得る。
MS (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
HPLC (方法 H): Rt = 0.97分
Figure 0006052527
中間体 66a
中間体 65a (0.55 g, 2.36 ミリモル) をメタノール (20 mL)中で60℃でパラジウム／木炭(50 mg)で水素化する (４バールのH2雰囲気)。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル及び1,4-ジオキサン中の塩酸(4N)ですり砕いて生成物をHCl 塩として得る。
MS (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
Figure 0006052527
中間体 67a
中間体1aの調製と同様にして中間体 55a及びピペラジン-1,3-ジカルボン酸-1-tert.-ブチルエステル-3-メチルエステルを使用して中間体 67aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 444 [M+H]+
HPLC (方法 D): Rt = 1.53分
Figure 0006052527
中間体 68a
中間体 46aの調製と同様にして中間体 67aを使用して中間体 68aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 382 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.77分
Figure 0006052527
中間体 69a
中間体3aの調製と同様にして中間体 68aを使用して中間体 68aを調製する。
MS (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
HPLC (方法 I): Rt = 1.00分
実施例９の調製と同様にして下記の実施例を得る。
Figure 0006052527

Claims (14)

  1. 式Ｉ
    Figure 0006052527
     I
    の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
    ［式中、

    Ａは下記の基からなる群A b から選ばれ、
    Figure 0006052527
     上記基が必要によりハロゲン、シアノ、及びC 1-6 -アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｂは下記の基からなる群B b から選ばれ、
    Figure 0006052527
     上記フェニル基及びピリジニル基は必要によりHO- 、ハロゲン、シアノ、C 1-6 -アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C 3-6 -シクロアルキル-O- 及びC 1-6 -アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｄは、環Ｄがコア分子に結合される原子を含めて４〜11個の環原子からなる単環式もしくは二環式複素環基、又は環Ｄがコア分子に結合される原子を含めて８〜11個の環原子からなる二環式ヘテロアリール基であって、コア分子に直接結合されている環は芳香族ではないもの、からなる群Daから選ばれ、かつ上記複素環基及びヘテロアリール基は、それらが窒素原子を含む場合には、必要により前記窒素原子の位置でR6で置換されていてもよく、
    Ｗは-(R 7 )N- からなる群W b から選ばれ、
    R1はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R9O-、R9S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2）からなる群R1a から選ばれ、
    上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
    上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    R2はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR9O- からなる群R2a から選ばれ、
    上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
    上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    R3はＨ、C1-6-アルキル- 、シクロプロピル- 及びシクロブチル- からなる群R3a から選ばれ、
    上記C1-6-アルキル- 、シクロプロピル- 及びシクロブチル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、C1-3-アルキル- 及びC1-3-アルキル-O- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
    R3a はＤについて定義された二環式複素環の一部であり、
    R4、R5は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R4a/R5a から選ばれ、
    上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 及び複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N- 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-, (H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
    R4a 及びR5a はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個又は２個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
    その4-12員単環式環系又は二環式環系の２個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
    その-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基は-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
    上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系は必要によりハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、複素環-O-C1-4-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 及び(R6)2N-からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
    直前に挙げられたアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    R6は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6a から選ばれ、
    上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)- 及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    上記アリール-C(O)- 、ヘテロアリール-C(O)-及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    R7は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC1-6-アルキル-O-C(O)- からなる群R7a から選ばれ、
    R8はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR9O-からなる群R8a から選ばれ、
    上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
    上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    R9はＨ、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R9a から選ばれ、
    上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 及び複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N- 、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    ｎは０、１、２、３、４又は５である］
  2. Ｄは環Ｄがコア分子に結合されている原子を含めて４〜11個の環原子からなる単環式又は二環式複素環からなる群Dbから選ばれ、上記複素環基は、それらが窒素原子を含む場合には、必要により前記窒素原子の位置でR6で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. R1がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R9O-、及びR9S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2 ）からなる群R1b から選ばれ、
    上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
    上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. R2がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R2b から選ばれ、
    上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
    上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. R3がＨ、及びC1-3-アルキル- からなる群R3b から選ばれ、
    上記C1-3-アルキル- 基が必要によりハロゲン及びシアノからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- からなる群R4b/R5b から選ばれ、
    上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環又は複素環-C1-6-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
    R4b 及びR5b はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
    4-12員単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
    -(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
    上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
    直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、トリアジニル-C1-3-アルキル- からなる群R4c/R5c から選ばれ、
    上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 又はオキサゼパニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    上記フェニル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、及びトリアジニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-3-アルキル- 、F3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
    R4c 及びR5c はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-11員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
    4-11員飽和単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
    -(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
    上記4-11員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO-, 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
    直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル-（これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R6が互いに独立にＨ、C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-及びC1-4-アルキル-O-C(O)-からなる群R6c から選ばれ、
    上記C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-、及びC1-4-アルキル-O-C(O)-基が必要により1-9 個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    上記フェニル-C(O)-基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C-、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. R7がＨからなる群R7bから選ばれる、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R8がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-及びR9O-からなる群R8b から選ばれ、
    上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
    上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. R9がＨ、C1-6-アルキル- 、アリール、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 及びC3-6-シクロアルキル-O-C2-3-アルキル- からなる群R9b から選ばれ、
    上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-及びC3-6-シクロアルキル-O-C2-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、ハロゲン、シアノ、HO- 及びオキソからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    上記アリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 以下からなる群から選ばれる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 0006052527
    Figure 0006052527

    Figure 0006052527

    Figure 0006052527
  13. 任意の一種以上の医薬上許される担体と一緒に、請求項１から１２のいずれか１項に記載の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  14. ダウン症候群、Ａベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI （“軽度認知障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態又は緑内障の治療又は予防における使用のための請求項１３に記載の医薬組成物。
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