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WO2024141013A1 - 双环类化合物及其应用 - Google Patents

双环类化合物及其应用 Download PDF

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WO2024141013A1
WO2024141013A1 PCT/CN2023/143217 CN2023143217W WO2024141013A1 WO 2024141013 A1 WO2024141013 A1 WO 2024141013A1 CN 2023143217 W CN2023143217 W CN 2023143217W WO 2024141013 A1 WO2024141013 A1 WO 2024141013A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
mmol
cycloalkyl
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/143217
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈祥
祝伟
汪涛
李正涛
Original Assignee
海南先声再明医药股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 海南先声再明医药股份有限公司 filed Critical 海南先声再明医药股份有限公司
Publication of WO2024141013A1 publication Critical patent/WO2024141013A1/zh

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor
  • FGF Fibroblast growth factor
  • FGFR causes receptor dimerization and then phosphorylates the tyrosine residues in the kinase region to activate the receptor.
  • the activated FGFR further activates downstream RAS/RAF, PI3K/AKT, JAK/STAT and PLC ⁇ signaling pathways, and participates in regulating multiple processes such as cell proliferation, apoptosis, migration, repair of damaged tissues and angiogenesis.
  • FGFR signaling pathway Under normal physiological conditions, the FGFR signaling pathway is strictly regulated and is at a weak activation level. However, its overactivation often leads to the occurrence and development of tumors.
  • the molecular mechanisms of abnormal FGFR activation mainly include 1) gene amplification; 2) gene mutation; 3) gene fusion caused by gene translocation, etc.
  • FGFR2 gene amplification occurs in gastric cancer (5-10%)
  • FGFR2 gene translocation occurs in intrahepatic bile duct cancer (14%)
  • FGFR2 gene mutation occurs in endometrial cancer (12-14%).
  • X 1 and X 2 are independently selected from N or C;
  • Z is selected from O, S, NH or a bond
  • R 1b is selected from halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • R 2a is selected from halogen, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, wherein the OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy is optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 3 is selected from H, CN, OH, halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Ring C is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl or is absent, said C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by R c ;
  • W is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, -S( ⁇ O) 2 C 1 -C 6 alkyl, 4-6 membered heterocyclyl, CN, -C( ⁇ O)CR 4 ⁇ C (R 5 ) 2 , -C( ⁇ O)C ⁇ CR 5 , -NHC( ⁇ O)CR 4 ⁇ C(R 5 ) 2 , -NHC( ⁇ O)C ⁇ CR 5 , -S( ⁇ O)CR 4 ⁇ C(R 5 ) 2 , -S( ⁇ O) 2 CR 4 ⁇ C(R 5 ) 2 , -NHS( ⁇ O)CR 4 ⁇ C(R 5 ) 2 or -NHS( ⁇ O) 2 CR 4 ⁇ C(R 5 ) 2 ;
  • R 4 is selected from H, CN, halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • One or more hydrogen atoms of the compound are optionally deuterium atoms.
  • Z is selected from O, S, NH or a bond
  • R 6 is selected from H, CN, OH, NH 2 , halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1 is selected from H, CN, OH, NH 2 , halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, and the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with R 1a ;
  • R 1a is selected from halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Ring A is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by Ra ;
  • Ring C is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl or is absent, and the C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by R c ;
  • R 4 is selected from H, CN, halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from N or CR 6 ;
  • R 6 is selected from H, CN, OH, NH 2 , halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1 is selected from H, CN, OH, NH 2 , halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, and the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with R 1a ;
  • R 2 is selected from H, CN, OH, NH 2 , halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with R 2a ;
  • Ring C is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl or is absent, and the C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by R c ;
  • R 4 is selected from H, CN, halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 8 , R 9 and R 10 are all H;
  • At least one of Y 1 or Y 2 is N.
  • Z is O.
  • R 6 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 6 is selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 6 is selected from C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 6 is selected from Cl, methyl, or cyclopropyl.
  • R 1 is selected from CN, OH, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl , which is optionally substituted with R 1a .
  • ring C is selected from azetidinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, and the azetidinyl, piperidinyl, or tetrahydropyrrolyl is optionally substituted with R c . In some embodiments, ring C is selected from Said Optionally substituted with R c .
  • Ring C is And W is connected to the N atom on the ring C.
  • each R 5 is independently selected from H or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 4 is H.
  • R 5a is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , —NH—C 1 -C 6 alkyl, or —N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
  • R 8 , R 10 are independently selected from H, ⁇ O, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl, and R 9 is H.
  • R 8 , R 9 , R 10 are independently selected from H or ⁇ O.
  • R 8 is selected from ⁇ O, R 11 is absent, and R 9 and R 10 are both H.
  • R 8 , R 9 , and R 10 are all H.
  • R 11 is H
  • R 9 and R 10 are both H.
  • the compound represented by formula (I) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is selected from the compound represented by formula (II) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A, Ring C, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , Z, L and W are as defined above.
  • the compound represented by formula (I) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is selected from the compound represented by formula (III) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A, Ring C, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , Z, L and W are as defined above.
  • Ring A, Ring C, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , Z, L, W, R 8 , R 9 and R 10 are as defined above.
  • the compound represented by formula (I) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is selected from the compound represented by formula (IV) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • the compound represented by formula (I) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is selected from the compound represented by formula (V) or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A, Ring C, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , Z, L and W are as defined above.
  • the present disclosure relates to the use of a compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in the preparation of a drug for preventing or treating a disease mediated by FGFR.
  • the present disclosure relates to the use of the compound of formula (I) or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition thereof in preventing or treating diseases mediated by FGFR.
  • the present disclosure also relates to a method for preventing or treating a disease mediated by FGFR, which comprises administering to an individual a therapeutically effective dose of a compound of formula (I) or its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, or a pharmaceutical preparation comprising a compound of formula (I) or its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the disease mediated by FGFR is selected from a disease mediated by FGFR2 or FGFR3.
  • the disease mediated by FGFR is selected from a disease mediated by FGFR3.
  • the disease mediated by FGFR is selected from cancer.
  • the cancer is, for example, a solid tumor. In some embodiments, the cancer is, for example, gastric cancer and bladder cancer.
  • the heterocyclic compound or stereoisomer thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present disclosure can selectively inhibit FGFR protein, such as FGFR2 or FGFR3, and has a killing effect on related tumor cells;
  • the heterocyclic compound or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt provided by the present disclosure has good inhibitory activity against FGFR, especially FGFR3. Compared with FGFR1 and/or FGFR2, the heterocyclic compound or its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt provided by the present disclosure has higher selectivity for FGFR3;
  • heterocyclic compound or stereoisomer thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present disclosure has good pharmacokinetic properties, for example, good plasma clearance rate.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric atoms such as carbon atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms or asymmetric double bonds, so the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • Specific geometric or stereoisomeric forms may be cis and trans isomers, E-type and Z-type geometric isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures or other mixtures thereof, such as mixtures enriched in enantiomers or diastereomers, all of which are within the definition of the compounds of the present invention and their mixtures.
  • asymmetric carbon atoms asymmetric sulfur atoms, asymmetric nitrogen atoms or asymmetric phosphorus atoms may be present in substituents such as alkyl groups, and all of these isomers and their mixtures involved in all substituents are also included within the definition of the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present disclosure containing an asymmetric atom can be isolated in optically pure or racemic forms. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • C 1 -C 3 alkyl may be understood to mean a straight or branched saturated alkyl group having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • the "C 1 -C 10 alkyl” may include a range such as “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1 -C 3 alkyl”, and the “C 1 -C 6 alkyl” may further include “C 1 -C 3 alkyl”.
  • haloalkyl is meant to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl, typically having 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1-6 haloalkyl refers to a C 1-6 alkyl as defined above substituted with one or more halogens, including but not limited to trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl and pentachloroethyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic ring in the form of a monocyclic, cyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically a 3-10 ring, a 3-8 ring, a 4-8 ring, a 5-8 ring, a 5-6 ring or a 3-6 ring.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl is understood to mean a saturated monocyclic, cyclic, spirocyclic or bridged ring having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • 3-10 membered heterocyclyl refers to a heterocyclyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, and containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from the above-mentioned in the ring atoms.
  • the term “4-10 membered heterocyclyl” refers to a heterocyclyl having 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, and the ring atoms thereof contain 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from the above.
  • the term “4-10 membered heterocyclyl” may contain 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • “4-10 membered heterocyclyl” includes “4-9 membered heterocyclyl”, “6-9 membered heterocyclyl”, “4-7 membered heterocyclyl” or “4-6 membered heterocyclyl”, each of which independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O or S, or each of them independently contains 1, 2 or 3 N atoms.
  • “3-10 membered heterocyclyl” includes “4-7 membered heterocyclyl", wherein specific examples of 4 membered heterocyclyl include but are not limited to azetidinyl, thietanyl or oxetanyl; specific examples of 5 membered heterocyclyl include but are not limited to tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, 4,5-dihydrooxazolyl or 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl; specific examples of 6 membered heterocyclyl include but are not limited to tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, tetrahydropyridinyl or 4H-[1,3,4]thiadiazinyl; specific examples of 7 membere
  • the heterocyclic group may also be a bicyclic group, wherein specific examples of 5,5-membered bicyclic groups include, but are not limited to, hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl; specific examples of 5,6-membered bicyclic groups include, but are not limited to, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinyl or 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazinyl.
  • Step 2 Synthesis of ethyl 1-(2-aminoethyl)-3-bromo-4-methylpyrazole-5-carboxylate hydrochloride (B4)
  • Step 3 Synthesis of ethyl 3-bromo-1-(2-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidine-3-amino)ethyl)-4-methylpyrazole-5-carboxylate (B6)
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate (200 mL*3), and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate.
  • the concentrate and the filter residue were purified by silica gel column (the eluting phase was a mixed solvent of petroleum ether containing 30-50% tetrahydrofuran) to obtain the title compound 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine-4-ol C2 (20 g, 93.88 mmol, yield: 85%) as a white solid.
  • the concentrate was purified by silica gel column (the elution phase was a petroleum ether mixed solvent containing 0-5% tetrahydrofuran) to obtain the title compound C4 (9 g, 19.30 mmol, yield: 41%) as a white solid.
  • Step 3 Synthesis of 4-(2-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine (C5)
  • Step 1 Synthesis of ethyl 3-bromo-1-(2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-3-amino)ethyl)-4-methylpyrazole-5-carboxylate (D2)
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 3-(2-bromo-3-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)yl)pyrrolidine-1-carboxylate (Int-4)
  • the obtained residue was purified by silica gel column (eluting phase was a petroleum ether mixed solvent containing 0-15% ethyl acetate) to obtain the title compound 1C (2.84 g, 9.1 mmol, yield: 91%) as a white solid.
  • Step 8 3-(2-(3-cyano-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1I)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the resulting residue was purified by preparative chromatography (Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 ⁇ m, elution phase was 5%-75% acetonitrile-water) to obtain the title compound 14 as a white solid (3.6 mg, 0.011 mmol, yield: 32%).
  • Step 3 7-(7-(1-cyanoazetidin-3-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile (Compound 15)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the resulting residue was purified by preparative chromatography (Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 ⁇ m, elution phase was 5%-75% acetonitrile-water) to obtain the title compound 15 as a white solid (12 mg, 0.024 mmol, yield: 57%).
  • Step 1 3-(2-(3-cyano-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-yl)azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (17A)
  • Step 2 7-(5-(azetidin-3-yl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile (17B)
  • Step 3 7-(5-(1-acryloylazetidin-3-yl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-yl)-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile (Compound 17)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was purified by preparative chromatography (Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 ⁇ m, elution phase was 5%-75% acetonitrile-water) to obtain the title compound 17 (15.5 mg, 0.029 mmol, yield: 70%) as a white solid.
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the resulting residue was purified by preparative chromatography (Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 ⁇ m, elution phase was 5%-75% acetonitrile-water) to obtain the title compound 18 as a white solid (14.7 mg, 0.029 mmol, yield: 70%).
  • Step 1 3-(2-(3-cyano-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl(-3-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (19A)
  • Step 3 7-(5-(1-cyanopyrrolidin-3-yl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile (Compound 19)
  • Step 1 4-(2-(3-cyano-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl(-3-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-yl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (20A)
  • Step 1 3-(2-(3-chloro-4-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-hydroxyethoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (21A)
  • Step 2 2-(6-(7-azetidin-3-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-3-chloropyrazolo[1,5-a]pyridin-4-yl)oxy)-2-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl-1-ol (21B)
  • Step 1 3-(2-(3-cyano-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-yl)azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (26A)
  • Step 2 7-(5-(azetidin-3-yl)-3-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile (26B)
  • Step 3 7-(5-(1-cyanoazetidin-3-yl)-3-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-yl)-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile (Compound 26)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the resulting residue was purified by preparative chromatography (Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 ⁇ m, elution phase was 5%-75% acetonitrile-water) to obtain the title compound 26 (15.3 mg, 0.03 mmol, yield: 60%) as a white solid.
  • Compound 27 was synthesized by a similar route and steps to Example 26, by replacing compound Int-2 in the first step with compound Int-4.
  • Step 1 7-Chloro-5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine (28A)
  • Step 2 5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine (28B)
  • Step 3 2-(5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylic acid tert-butyl ester (28C)
  • Step 4 2-(5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylic acid tert-butyl ester (28D)
  • Step 5 2-(5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)-3-(prop-1-yn-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)-carboxylic acid tert-butyl ester (28E)
  • Step 6 2-(5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)-3-(prop-1-yn-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine (28F)
  • Compound 29 was synthesized by similar routes and steps to Example 28, by replacing compound 10 in the third step with compound Int-1.
  • Step 2 2-(5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)-3-(prop-1-yn-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-7-(pyrrolidin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine (30B)
  • Step 3 2-(5-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy)-3-(prop-1-yn-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-methyl-7-(1-(oxadiazine-3-yl) Pyrrolidin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine (Compound 30)

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Abstract

公开了一类作为FGFR抑制剂的双环化合物，具体公开了式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物以及它们在制备治疗癌症的药物中的应用。

Description

双环类化合物及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年12月30日向中国国家知识产权局提交的第202211725809.1号中国专利申请以及于2023年4月28日向中国国家知识产权局提交的第202310485808.2号中国专利申请的优先权和权益，上述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，具体地涉及FGFR抑制剂的双环类化合物及其应用。
背景技术
FGFR(Fibroblast Growth Factor Receptor,成纤维细胞生长因子受体)是一种跨膜受体型酪氨酸激酶，家族主要包含四个成员FGFR1、2、3及4。FGFR与其配体FGF(成纤维细胞生长因子，Fibroblast growth factor)结合后，引起受体二聚化进而使激酶区的酪氨酸残基磷酸化而激活受体，随后活化的FGFR进一步激活下游的RAS/RAF、PI3K/AKT、JAK/STAT以及PLCγ等信号通路，参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、损伤组织的修复以及新生血管生成等多个过程。正常生理条件下FGFR信号通路受到严格调控，处于弱活化水平。而其过度活化后往往会导致肿瘤的发生、发展。FGFR异常活化的分子机制主要包括1)基因扩增；2)基因突变；3)基因易位导致的基因融合等。例如：FGFR2基因扩增发生在胃癌(5～10％)、FGFR2基因易位发生在肝内胆管癌(14％)，FGFR2基因突变发生在子宫内膜癌(12～14％)。而FGFR3的基因异常最常见于膀胱癌，包括基因突变(60～80％的非肌肉侵袭性膀胱癌和15～20％的肌肉侵袭性膀胱癌)、基因易位(3～6％)和基因扩增(发生率未见报道)；其次是骨髓瘤，15～20％的骨髓瘤患者具有FGFR3基因易位。以上FGFR的基因异常中，部分已证实与患者的不良预后相关。
鉴于FGFR信号通路在肿瘤治疗中的重要性，针对FGFR信号通路的靶向治疗近年来已成为肿瘤治疗领域的研究热点。
发明内容
本公开提供了一种式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
X1、X2独立地选自N或C；
Y1、Y2独立地选自N或CR6；
Z选自O、S、NH或键；
R6选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基任选地被R1a取代；
R1a选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基任选地被R1b取代；
R1b选自卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R2a取代；
R2a选自卤素、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基取代；
R3选自H、CN、OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
环A选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
环C选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基或不存在，所述C3-C6环烷基、 4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc取代；
每一个Ra、Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-S(＝O)-C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基；
L选自键、-CH2-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、C3-C6碳环、4-6元杂环、C6-C10芳环或5-6元杂芳环；
W选自H、C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、4-6元杂环基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2；
R4选自H、CN、卤素或C1-C6烷基；
每一个R5独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基任选地被R5a取代；
R5a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基或4-6元杂环基；
R8、R9、R10独立地选自H、卤素、OH、NH2、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R11选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或不存在；
或者R8、R11与其连接的原子共同形成C3-C6环烷基；
所述化合物的一个或多个氢原子任选为氘原子。
在一些实施方案中，在式(I)中，
X1、X2独立地选自N或C；
Y1、Y2独立地选自N或CR6；
Z选自O、S、NH或键；
R6选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基任选地被R1a取代；
R1a选自卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R2a取代；
R2a选自卤素、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基取代；
R3选自H、CN、OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
环A选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
环C选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基或不存在，所述C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc取代；
每一个Ra、Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-S(＝O)-C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基；
L选自键、-CH2-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、C3-C6碳环、4-6元杂环、C6-C10芳环或5-6元杂芳环；
W选自C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2；
R4选自H、CN、卤素或C1-C6烷基；
每一个R5独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基任选地被R5a取代；
R5a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基或4-6元杂环基；
R8、R9、R10独立地选自H、卤素、OH、NH2、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R11为H。
在一些实施方案中，在式(I)中，
X1、X2独立地选自N或C；
Y1、Y2独立地选自N或CR6；
Z选自O、S、NH或键；
R6选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基任选地被R1a取代；
R1a选自卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R2a取代；
R2a选自卤素、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基取代；
R3选自H、CN、OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
环A选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
环C选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基或不存在，所述C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc取代；
每一个Ra、Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-S(＝O)-C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基；
L选自键、-CH2-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、C3-C6碳环、4-6元杂环、C6-C10芳环或5-6元杂芳环；
W选自CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2；
R4选自H、CN、卤素或C1-C6烷基；
每一个R5独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基任选地被R5a取代；
R5a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基或4-6元杂环基；
R8、R9、R10均为H；
R11为H。在一些实施方案中，X1或X2至少有一个为N。
在一些实施方案中，X1为N，X2为C。在一些实施方案中，X1为C，X2为N。
在一些实施方案中，Y1或Y2至少有一个为N。
在一些实施方案中，Y1为N，Y2为CR6。在一些实施方案中，Y1为CR6，Y2为N。
在一些实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，R6选自H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R6选自卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R6选自Cl、甲基或环丙基。
在一些实施方案中，R1选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基任选地被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自CN、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基任选地被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自CN、卤素或C2-C6炔基，所述C2-C6炔基任选地被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自CN、Cl或丙炔基。
在一些实施方案中，R1选自CN或卤素。
在一些实施方案中，R1a选自卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R2选自CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被R2a取代。
在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被R2a取代。
在一些实施方案中，R2选自甲基，所述甲基任选地被R2a取代。
在一些实施方案中，R2选自甲基或CH2OH。
在一些实施方案中，R2a选自卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基取代。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R2和R3中的一个为H。
在一些实施方案中，R2为甲基，R3为H。在一些实施方案中，R2为CH2OH，R3为H。
在一些实施方案中，环A选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选 地被Ra取代。
在一些实施方案中，环A选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，环A选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，所述5-10元杂芳基或5-6元杂芳基各自独立地含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述5-10元杂芳基或5-6元杂芳基各自独立地含有1个N原子。在一些实施方案中，环A为吡啶基，所述吡啶基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，环A为2-吡啶基，所述2-吡啶基任选地被Ra取代。
在一些实施方案中，Ra为卤素。
在一些实施方案中，Ra为F。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环C选自4-10元杂环基或不存在，所述4-10元杂环基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，环C选自4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，环C选自4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，环C选自4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，所述4-10元杂环基、所述4-7元杂环基或所述4-6元杂环基各自含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，所述4-10元杂环基、所述4-7元杂环基或所述4-6元杂环基各自含有1个、2个或3个N或O原子。在一些实施方案中，所述4-10元杂环基、所述4-7元杂环基或所述4-6元杂环基各自含有1个N或O原子。
在一些实施方案中，环C选自氮杂环丁基、哌啶基、四氢吡咯基，所述氮杂环丁基、哌啶基或四氢吡咯基任选地被Rc取代。在一些实施方案中，环C选自所述 任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，Rc选自卤素或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Rc选自F或甲基。
在一些实施方案中，每一个Ra、Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基。
在一些实施方案中，每一个Ra、Rc独立地选自卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，W选自C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2。
在一些实施方案中，W选自CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2。
在一些实施方案中，W选自H、C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、4-6元杂环基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2或-C(＝O)C≡CR5。
在一些实施方案中，W选自C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2或-C(＝O)C≡CR5。
在一些实施方案中，W选自CN或-C(＝O)CR4＝C(R5)2。
在一些实施方案中，W选自H、CH3、CH(CH3)2、-S(＝O)2CH3、CN、-C(＝O)CH＝CH2或-C(＝O)C≡CCH3。
在一些实施方案中，W选自CH3、CH(CH3)2、-S(＝O)2CH3、CN、-C(＝O)CH＝CH2或-C(＝O)C≡CCH3。
在一些实施方案中，W选自CN或-C(＝O)CH＝CH2。
在一些实施方案中，W与环C上的N原子相连。
在一些实施方案中，环C为且W与环C上的N原子相连。
在一些实施方案中，环C与W共同形成结构片段为
在一些实施方案中，L选自键或-C(＝O)-。
在一些实施方案中，L为键。
在一些实施方案中，每一个R5独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被R5a取代。
在一些实施方案中，每一个R5独立地选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每一个R5独立地选自H或CH3。
在一些实施方案中，每一个R4为H。在一些实施方案中，R5a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，R8、R9、R10独立地选自H、＝O、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R8、R10独立地选自H、＝O、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R9为H。
在一些实施方案中，R8、R9、R10独立地选自H或＝O。
在一些实施方案中，R8选自＝O，R11不存在，R9、R10均为H。
在一些实施方案中，R8、R9、R10均为H。
在一些实施方案中，R11选自H或不存在。
在一些实施方案中，R11为H，R9、R10均为H。
在一些实施方案中，R8、R11与其连接的原子共同形成环丙基。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(II)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W如上文的定义。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(III)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W如上文的定义。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IV-b)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W、R8、R9、R10、R11如上文的定义。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IV-a)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W、R8、R9、R10如上文的定义。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IV)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W如上文的定义。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(V)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W如上文的定义。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：



进一步，本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
进一步，本公开涉及式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗由FGFR介导的疾病药物中的用途。
进一步，本公开涉及式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗由FGFR介导的疾病中的用途。
进一步，本公开涉及用于预防或者治疗由FGFR介导的疾病的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本公开还涉及预防或者治疗由FGFR介导的疾病的方法，该方法包括给以个体治疗上有效剂量的本公开所述的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其药物组合物，或者包含本公开所述的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物制剂。
优选地，所述由FGFR介导的疾病选自由FGFR2或FGFR3介导的疾病。
优选的，所述由FGFR介导的疾病选自由FGFR3介导的疾病。
进一步，所述由FGFR介导的疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症例如为实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症例如为胃癌和膀胱癌。
本公开化合物具有以下一种或多种有益效果：
本公开提供的杂环化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可选择性抑制FGFR蛋白，例如FGFR2或FGFR3，对相关的肿瘤细胞具有杀伤效果；
本公开提供的杂环化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐对FGFR，尤其是FGFR3，具有良好的抑制活性。相比于FGFR1和/或FGFR2，本公开提供的杂环化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐对FGFR3具有更高的选择性；
本公开提供的杂环化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐对肿瘤细胞(例如，细胞JMSU-1、细胞SNU16、细胞RT112)有良好的抑制活性。
本公开提供的杂环化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐具有良好的药代动力学性质，例如，良好的血浆清除率。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的术语具有下列含义，本公开中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键表示 一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开化合物的定义范围之内。本公开的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
表示取代基上的连接位点。
在环中的表示对应的环为芳香环。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
本公开的实施方案中，取代基“X”任选地被取代基“Y”取代，是指取代基“X”任选地被一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)取代基“Y”取代，并且每一个取代基“Y”的选项是各自独立地。例如，“所述C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基任选地被R1a取代”表示所述C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基各自任选地被一个或多个R1a取代，且每一个R1a的选项是独立的。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元中的L1选自“C1-C3亚烷基-O”时，此时L1既可以按照与从左到右的方向连接环Q和R1构成“环Q-C1-C3亚烷基-O-R1”，也可以按照从右到左的方向连接环Q和R1构成“环Q-O-C1-C3亚烷基-R1”。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示R5可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的，通常具有1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。
术语“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基，通常具有1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。例如，术语“C1-6卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的C1-6烷基，包括但不仅限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基等等。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”，通常具有1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。术语“C1-C6烷氧基”可理解为“C1-C6烷基氧基”或“C1-C6烷基-O-”。所述“C1-C6烷氧基”可以进一步包含“C1-C3烷氧基”。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至10个、2至8个、2至6个、2至4个、2至3个碳原子。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至10个、2至8个、2至6个、2至4个、2至3个碳原子。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”可以包含“C2-C6炔基”。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基”可以包含“C2-C3炔基”，“C2-C3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环、3至8元环、4至8元环、5至8元环、5至6元环或3至6元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、并环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”或“C3-C8环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”是指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-10元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-10元杂环基”可以含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子。“4-10元杂环基”包括“4-9元杂环基”、“6-9元杂环基”、“4-7元杂环基”或“4-6元杂环基”，其各自独立地含有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子， 或者其各自独立地含有1个、2个或3个N原子。“3-10元杂环基”包括“4-7元杂环基”，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。杂环基的实例包括但不限于 任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。术语“C6-C20芳基”可以包含“C6-C10芳基”。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊 断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指
(i)治疗特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。
构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物可以为人。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸加成或碱加成的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本公开任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指wt％。
化合物经手工或软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其比值为各溶剂的体积比，如“洗脱相为含16～18％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂”表示在洗脱过程中，混合洗脱剂中的乙酸乙酯与石油醚的体积用量比为16:84～18:82；或者洗脱相为“含5～95％乙腈的水混合溶剂”表示在洗脱过程中，混合洗脱剂中的乙腈与水的体积用量比为5:95～95:5。
缩略词：
PD-132：二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)；DME：乙二醇二甲醚；TEA：三乙胺；MeCN：乙腈；Boc2O：二叔丁基二碳酸酯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；Dioxane：二氧六环；NaBH3CN：氰基硼氢化钠；MeOH：甲醇；NaOMe：甲醇钠；DMA:N,N-二甲基甲酰胺；NDM：十二烷基硫醇；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；THF：四氢呋喃；B2Pin2：双联嚬哪醇硼酸酯；Pd(dppf)Cl2：二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)；KOAc：醋酸钾或乙酸钾；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；PPTS：吡啶对甲苯磺酸盐；CHCl3：氯仿；DIEA或DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；n-BuOH：正丁醇；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；Xphos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；Xphos-Pd-G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)；DCE：1,2-二氯乙烷；MsCl：甲基磺酰氯；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；TBAF：四丁基氟化铵；CuI：碘化亚铜；Toluene：甲苯；TMS：三甲基硅基；TBS：叔丁基二甲基硅基；PPh3：三苯基膦；TFA：三氟乙酸；Xphos：2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯；DMSO：二甲基亚砜。
中间体1
步骤1：3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲基叔丁基酯(A3)的合成
将3-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲基叔丁基酯A1(10g,33.1mmol),碳酸钾(4.6g,33.1mmol),二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(1.1g,1.65mmol),三甲基硼氧六环A2(8.30g,66.2mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)中。反应液在60℃搅拌反应4小时。反应结束后，向其中加入水(20mL)，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～15％四氢呋喃/石油醚，流速60mL/min)得到标题化合物A3(7g,2.94mmol,收率：89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.24(s,1H),4.49(s,2H),4.03(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(t,J＝5.4Hz,2H),1.93(s,3H),1.44(s,9H)
MS m/z(ESI):＝238.2[M+H]+
步骤2：2-溴-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲基叔丁基酯(Int-1)的合成
将化合物A3(2g,8.48mmol),三氯化铁(683.5mg,7mmol)溶于乙腈(35mL)中。反应液在0℃搅 拌反应0.5小时，向其中缓慢滴加液溴(6.7g,42.1mmol)，反应1小时后向其中加入亚硫酸钠的水溶液(20mL)，搅拌0.5小时后加入三乙胺(10mL)和二-叔-丁基二碳酸酯(10mL)。反应1小时结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～10％四氢呋喃/石油醚，流速、60mL/min)得到标题化合物Int-1(979mg,3.1mmol,收率：36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝4.50(s,2H),4.03(t,J＝5.5Hz,2H),3.84–3.75(m,2H),1.87(s,3H),1.48–1.41(m,9H)
MS m/z(ESI):＝315.9/317.9[M+H]+
中间体2
步骤1：3-溴-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-4-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(B3)的合成
将3-溴-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯B1(2.31g,10mmol),N-Boc-溴乙胺B2(2.68g,12mmol),碳酸铯(3.9g,12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液在25℃搅拌反应3小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～40％四氢呋喃/石油醚，流速：80mL/min)得到标题化合物B3(2.75g,7.32mmol,收率:73％)。MS m/z(ESI):＝376.1[M+H]+
步骤2：1-(2-氨基乙基)-3-溴-4-甲基吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(B4)的合成
将化合物B3(2.75g,7.32mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入盐酸二氧六环(4M,10mL)。反应液在25℃搅拌反应6小时。反应结束后，过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂,得到标题化合物B4(2.26g,7.31mmol,收率：99％)。
MS m/z(ESI):＝276.3[M+H]+
步骤3：3-溴-1-(2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-氨基)乙基)-4-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(B6)的合成
将化合物B4(1g,3.2mmol),1-Boc-3-氮杂环丁酮B5(1.09g,6.4mmol)，氰基硼氢化钠(0.65g,9.6mmol)溶于甲醇(10mL)中。反应液在25℃搅拌反应16小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～40％四氢呋喃/石油醚，流速：80mL/min)得到标题化合物B6(1.07g,2.5mmol,收率:78％)。
MS m/z(ESI):＝431.2[M+H]+
步骤4：3-(2-溴-3-甲基-4-氧代-6,7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Int-2)的合成
将化合物B6(1.07g,2.5mmol)，甲醇钠(0.45g,7.5mmol)，溶于甲醇(10mL)中。反应液在25℃搅拌反应6小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～60％四氢呋喃/石油醚，流速、80mL/min)得到标题化合物Int-2(0.81g,2.1mmol,收率:84％)。
MS m/z(ESI):＝385.3[M+H]+
中间体3
步骤1：6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酚(C2)的合成
将化合物C1(25g,110.10mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中，加入氢氧化钠(4.40g,110.10mmol,1.0eq)/水(8mL)溶液，反应体系加热到30℃，然后加入十二烷基硫醇(33.43g,165.16mmol,1.5eq)，混合物在60℃下搅拌6小时。反应结束后，反应混合物用水(300mL)稀释，加入盐酸水溶液，直到pH<7，过滤得到滤渣。滤液用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，得到浓缩物。浓缩物和滤渣经硅胶柱纯化(洗脱相为含30～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酚C2(20g,93.88mmol,收率：85％)。
MS(ESI+)m/z＝213.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.06(s,1H),8.55(s,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.69(d,J＝1.7Hz,1H),6.56(d,J＝1.1Hz,1H)
步骤2：6-溴-4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶(C4)的合成
将化合物C2(10g,46.94mmol,1.0eq)，化合物C3(15.29g,56.33mmol,1.2eq)和三苯基膦(18.47g,70.41mmol,1.5eq)溶于四氢呋喃(200mL)中，反应体系降温到0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(11.39g,56.33mmol,1.2eq)，混合物在0℃下搅拌6小时。反应结束后，反应混合物减压过滤浓缩，得到浓缩物。浓缩物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～5％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物C4(9g,19.30mmol,收率：41％)。
MS(ESI+)m/z＝466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66(s,1H),8.62(d,J＝2.9Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(dt,J＝3.0,8.7Hz,1H),7.63(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),6.74(s,2H),5.76(t,J＝4.8Hz,1H),4.14–4.10(m,2H),0.79(s,9H),0.03(s,3H),-0.03(s,3H)
步骤3：4-(2-(叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(C5)的合成
将化合物C4(9g,19.30mmol,1.0eq),双联嚬哪醇硼酸酯(14.70g,57.89mmol,3eq),1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(700mg,964.80μmol,0.05eq)醋酸钾(3.79g,38.59mmol,2eq)混合于二氧六环(90mL)中。将混合物在70℃,氮气氛围下搅拌6小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～15％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到红色胶体标题化合物粗品C5(10.5g,19mmol,收率：98％)。
MS(ESI+)m/z＝513.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(d,J＝2.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dt,J＝2.9,8.7Hz,1H),7.57(dd,J＝4.5,8.7Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(s,1H),5.68–5.64(m,1H),4.16–4.05(m,2H),1.28(d,J＝2.9Hz,12H),0.80(s,9H),0.04(s,3H),-0.03(s,3H)
步骤4：4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(Int-3)的合成
将化合物C5(10g,19.47mmol,1.0eq)，N-氯代丁二酰亚胺(2.60g,19.47mmol,1.0eq)和吡啶对甲苯磺酸盐(489.40mg,1.95mmol,0.1eq)溶于氯仿(150mL)中，混合物在40℃下搅拌5小时。反应结束后，反应混合物减压过滤浓缩，得到浓缩物，用乙酸乙酯(500mL)稀释，水洗(150mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，残渣经石油醚(100mL)在20℃下打浆0.5小时得到灰色固体标题化合物Int-3(9g,16.43mmol,收率：84％)。
MS(ESI+)m/z＝548.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(d,J＝2.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.79(dt,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝4.4,8.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.71(dd,J＝2.9,5.5Hz,1H),4.18–4.03(m,2H),1.29(s,12H),0.76(s,9H),-0.02(s,3H),-0.11(s,3H)
中间体4
步骤1：3-溴-1-(2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-氨基)乙基)-4-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(D2)的合成
将化合物B4(1g,3.2mmol),1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮D1(1.2g,6.4mmol)，氰基硼氢化钠(0.65g,9.6mmol)溶于甲醇(10mL)中。反应液在25℃搅拌反应12小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～40％四氢呋喃/石油醚，流速、80mL/min)得到标题化合物D2(1.02g,2.3mmol,收率:72％)。
MS m/z(ESI):＝445.3[M+H]+
步骤2：3-(2-溴-3-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Int-4)的合成
将化合物D2(1.02g,2.3mmol)，甲醇钠(0.38g,7.0mmol)，溶于甲醇(10mL)中。反应液在25℃搅拌反应6小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～60％四氢呋喃/石油醚，流速、80mL/min)得到标题化合物Int-4(0.74g,1.85mmol,收率:80％)。
MS m/z(ESI):＝399.1[M+H]+
中间体5
步骤1：3-溴-4-氯吡唑-5-羧酸乙酯(E2)的合成
将3-溴-1H-吡唑-5-羧酸乙酯E1(2.18g,10mmol),N-氯代丁二酰亚胺(1.6g,12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。反应液在40℃搅拌反应6小时。反应结束后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～60％四氢呋喃/石油醚，流速、80mL/min)得到标题化合物E2(2.09g,8.3mmol,收率:83％)。MS m/z(ESI):＝252.9[M+H]+
步骤2：3-溴-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(E3)的合成
将化合物E2(2.01g,8.0mmol),N-Boc-溴乙胺B2(2.68g,12mmol),碳酸铯(3.9g,12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液在25℃搅拌反应3小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～40％四氢呋喃/石油醚，流速：80mL/min)得到标题化合物E3(2.41g,6.1mmol,收率:76.2％)。
MS m/z(ESI):＝396.1[M+H]+
步骤3：1-(2-氨基乙基)-3-溴-4-氯吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(E4)的合成
将化合物E3(2.41g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入盐酸二氧六环(4M,10mL)。反应液在25℃搅拌反应6小时。反应结束后，过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂,得到标题化合物E4(1.95g,5.9mmol,收率：96％)。
MS m/z(ESI):＝296.1[M+H]+
步骤4：2-溴-3-氯-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)酮(E5)的合成
将化合物E4(1.0g,3.01mmol)，甲醇钠(0.45g,7.5mmol)，溶于甲醇(10mL)中。反应液在25℃搅拌反应6小时。反应结束后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂,向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～60％四氢呋喃/石油醚，流速：80mL/min)得到标题化合物E5(0.57g,2.3mmol,收率:76.4％)。
MS m/z(ESI):＝250.1[M+H]+
步骤5：2-溴-3-氯-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(Int-5)的合成
将化合物E5(0.57g,2.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。向反应液中加入硼烷四氢呋喃(1M,10mL),反应液在50℃搅拌反应6小时。反应结束后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂,将残留物溶解于二氯甲烷(20mL),加入Boc酸酐(1.0g,4.6mmol),N,N-二异丙基乙胺(593mg,4.6mmol),反应在室温下搅拌2小时，反应结束后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂,向其中加入水(50mL),使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以快速硅胶柱层析法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～60％四氢呋喃/石油醚，流速：80mL/min)得到标题化合物Int-5(603mg,1.8mmol,收率:78.2％)。
MS m/z(ESI):＝336.1[M+H]+
实施例1 7-(7-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物1)
第一步 5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶(1B)
将2-氨基-4,6-二氯吡啶化合物1A(3.5g,22mmol,1eq),氯乙醛(8g,44mmol,2eq，40％水溶液)和碳酸氢钠(5.5g,66mmol,3eq)溶解于正丁醇(50mL)中,在80℃下搅拌16小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加水(100mL)。所得混合物用乙酸乙酯萃取(100mL X 3次)。将有机相混合，用饱和食盐水洗涤(100mL X 3次),并用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶柱纯化(洗脱相为含16～18％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物1B(2.8g,15mmol,收率:67％).
MS(ESI+)m/z＝187.2[M+H]+.
第二步 5,7-二氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1C)
将5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶(1.86g,10mmol,1.0eq)和N-碘代丁二酰亚胺(2.7g,12mmol,1.2eq)溶解于二氯甲烷(30mL)中,反应液在25℃下搅拌反应2小时后冷却，加入水(100mL)并用二氯甲烷(100mL X 3次)萃取。将所得有机相混合，用饱和食盐水洗涤(100mL X 3次),并用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶柱纯化(洗脱相为含0～15％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物1C(2.84g,9.1mmol,收率:91％)。
MS(ESI+)m/z＝312.9[M+H]+.
第三步 5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(1D)
将化合物1C(1.6g,5mmol,1.0eq),氰化亚铜(1.8g,20mmol,4eq)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将混合物在100℃氮气氛围下搅拌3小时。于混合液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到浅黄色固体标题化合物1D(731mg,3.45mmol,收率:69％)。
MS(ESI+)m/z＝212.2[M+H]+.
第四步 7-氯-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(1E)
将化合物1N(735mg,5.2mmol,1.5eq)溶解在四氢呋喃(10mL)，在0℃加入氢化钠(415mg,10.35mmol,3eq)。搅拌30分钟后加入1D(731mg,3.45mmol,1.0eq)，反应液反应3小时。加入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，过滤，将有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到浅黄色固体标题化合物1E(765mg,2.42mmol,收率：70％)。
MS(ESI+)m/z＝317.3[M+H]+.
第五步 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(1F)
将化合物1E(100mg,0.315mmol,1.0eq),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(118mg,0.46mmol,1.5eq),2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(13mg,0.03mmol,0.2eq),三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.03mmol,0.2eq),乙酸钾(130mg,1.5mmol,5eq)混合于二氧六环(3mL)中。将混合物在90℃氮气氛围下搅拌3小时。冷却至室温后，过滤旋干，得标题化合物1F(160mg,粗品)。
MS(ESI+)m/z＝409.2[M+H]+.
第六步 2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1G)
将化合物1F(160mg,1.0eq),化合物1O(237mg,0.65mmol,2eq),氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(47mg,0.06mmol,0.2eq),碳酸钾(195mg,1.5mmol,5eq)混合于二氧六环(5mL)和水(1mL)中。将混合物在100℃氮气氛围下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到浅黄色固体标题化合物1G(98mg,0.18mmol,收率：61％)。
MS(ESI+)m/z＝518.2[M+H]+.
第七步 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(1H)
将化合物1G(98mg,0.18mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物1H(50.2mg,0.12mmol,收率：67％)。
MS(ESI+)m/z＝418.2[M+H]+.
第八步 3-(2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1I)
将化合物1H(50.2mg,0.12mmol,1.0eq),1P(45mg,0.24mmol,2.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg,0.24mmol,2.0eq)搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物1I(58.7mg,0.1mmol,收率：83％)。
MS(ESI+)m/z＝587.3[M+H]+.
第九步 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(3-甲基-7-吡咯烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(1J)
将化合物1I(58.7mg,0.1mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物1J(48.6mg,0.1mmol,收率：100％)。
MS(ESI+)m/z＝487.2[M+H]+.
第十步 7-(7-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物1)
将化合物1J(10mg,0.02mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(10mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌0.2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物1(5.1mg,0.01mmol,收率：50％)。
MS(ESI+)m/z＝512.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.83–7.78(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),6.73(s,1H),6.02–5.98(m,1H),3.88–3.85(m,2H),3.73–3.70(m,1H),3.66–3.61(m,2H),3.54–3.49(m,1H),3.42–3.36(m,2H),3.30–3.25(m,1H),3.20–3.14(m,1H),2.95–2.87(m,2H),2.30(s,3H),1.87–1.82(m,1H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H).
其中，中间体1O的合成方法如下：
第一步 3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1L)
将化合物1K(906mg,3mmol,1.0eq),甲基硼酸(1.08g,18mmol,6eq),氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(235mg,0.3mmol,0.1eq),碳酸钾(2.07g,15mmol,5eq)混合于二氧六环(20mL)和水(4mL)中。将混合物在100℃氮气氛围下搅拌16小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含20～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物1L(463mg,1.95mmol,收率：65％)。
MS(ESI+)m/z＝238.2[M+H]+.
第二步 2-碘-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1O)
将化合物1L(463mg,1.95mmol,1.0eq)和N-碘代丁二酰亚胺(483mg,2.15mmol,1.1eq)溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)中,反应液在90℃下搅拌反应3小时后冷却，加入水(100mL)并用二氯甲烷(30mL X3次)萃取。将所得有机相混合，用饱和食盐水洗涤(100mL X 3次),并用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶柱纯化(洗脱相为含0～40％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物1O(517mg,1.42mmol,收率:73％)。
MS(ESI+)m/z＝364.1[M+H]+.
实施例2 7-(7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲腈(化合物2)
将化合物1J(10mg,0.02mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入丙烯酰氯(9mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌0.2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物2(4.3mg,0.008mmol,收率：40％)。
MS(ESI+)m/z＝541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.83–7.77(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.44(s,1H),6.74(s,1H),6.69–6.56(m,1H),6.17–6.12(m,1H),6.04–5.97(m,1H),5.70–5.65(m,1H),3.92–3.86(m,2H),3.84–3.73(m,2H),3.71–3.67(m,1H),3.64–3.53(m,2H),3.40–3.35(m,2H),3.22–3.15(m,1H),2.99–2.90(m,2H),2.30(s,3H),1.94–1.85(m,1H),1.77(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例3 7-(7-丙烯酰基-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(化合物3)
将化合物1H(10mg,0.025mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入丙烯酰氯(9mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌0.5小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物3(5.6mg,0.012mmol,收率：51％)。
MS(ESI+)m/z＝472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.83–7.79(m,1H),7.74–7.71(m,1H),7.45(d,J＝1.3Hz,1H),6.95(dd,J＝16.6,10.6Hz,1H),6.74(s,1H),6.20(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),6.06–5.98(m,1H),5.82–5.74(m,1H),4.89–4.70(m,2H),4.10–3.90(m,4H),2.31(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例4 2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲腈(化合物4)
将化合物1H(10mg,0.025mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(10.6mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物4(4.7mg,0.01mmol,收率：46％)。
MS(ESI+)m/z＝443.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.84–7.80(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.46(d,J＝1.3Hz,1H),6.73(d,J＝1.4Hz,1H),6.02(q,J＝6.4Hz,1H),4.55(s,2H),4.06–4.01(m,2H),3.75–3.71(m,2H),2.32(s,3H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例5 2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲腈(化合物5)
第一步 2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(5A)
将化合物1F(408mg,1.0mmol,1.0eq),化合物Int-1(316mg,1.0mmol,1eq),氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(90mg,0.1mmol,0.1eq),碳酸钾(690mg,5mmol,5eq)混合于二氧六环(10mL)和水(2mL)中。将混合物在100℃氮气氛围下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到浅黄色固体标题化合物5A(405mg,0.78mmol,收率：78％)。
MS(ESI+)m/z＝518.3[M+H]+.
第二步 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(5B)
将化合物5A(405mg,0.78mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物5B(302mg,0.72mmol,收率：93％)。
MS(ESI+)m/z＝418.1[M+H]+.
第三步 2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲腈(化合物5)
将化合物5B(10mg,0.025mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(10.6mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物5(5.9mg,0.013mmol,收率：58％)。
MS(ESI+)m/z＝443.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.45(s,1H),7.83–7.79(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),6.75(d,J＝1.3Hz,1H),6.03(q,J＝6.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.26–4.21(m,2H),3.79–3.73(m,2H),2.04(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例6 7-(5-丙烯酰基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物6)
将化合物5B(10mg,0.025mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入丙烯酰氯(9mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌0.5小时。将反应液减压蒸 馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物6(6.1mg,0.013mmol,收率：57％)。
MS(ESI+)m/z＝472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.45(s,1H),7.83–7.71(m,2H),7.52(s,1H),7.06–6.89(m,1H),6.75(s,1H),6.21(d,J＝17.1Hz,1H),6.03(d,J＝6.5Hz,1H),5.79(dd,J＝1.9,10.4Hz,1H),4.86(s,1H),4.77–4.67(m,1H),4.23–4.11(m,2H),4.11–4.00(m,2H),2.09(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例7 7-(3，5-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物7)
将化合物5B(10mg,0.025mmol,1.0eq),碳酸钾(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。加入碘甲烷(15mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物7(3.4mg,0.013mmol,收率：34％)。
MS(ESI+)m/z＝432.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.83–7.77(m,1H),7.75–7.70(m,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),6.76(d,J＝1.3Hz,1H),6.02(q,J＝6.4Hz,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.52(s,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.03(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例8 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(5-异丙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物8)
将化合物5B(10mg,0.025mmol,1.0eq),丙酮(26mg,0.5mmol,25.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。加入醋酸硼氢化钠(22mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物8(5.5mg,0.012mmol,收率：52％)。
MS(ESI+)m/z＝460.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.85–7.78(m,1H),7.75–7.70(m,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝1.4Hz,1H),6.02(q,J＝6.4Hz,1H),4.06(t,J＝5.5Hz,2H),3.63(s,2H),2.98–2.92(m,1H),2.93–2.88(m,2H),2.04(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例9 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(3-甲基-5-甲基磺酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物9)
将化合物5B(10mg,0.023mmol,1.0eq),三乙胺(10mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。加入甲基磺酰氯(12mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物7(5.4mg,0.011mmol,收率：48％)。
MS(ESI+)m/z＝496.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),7.85–7.78(m,1H),7.76–7.71(m,1H),7.53(s,1H),6.76(s,1H),6.04(q,J＝6.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.23(t,J＝5.4Hz,2H),3.70(t,J＝5.5Hz,2H),3.08(s,3H),2.08(s,3H),1.78(d,J＝6.5Hz,3H)
实施例10 2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲腈(化合物10)
第一步 2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(10A)
将化合物Int-3(547mg,1.0mmol,1.0eq),Int-1(316mg,1.0mmol,1.0eq),二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(36mg,50μmol,0.05eq),碳酸钾(280mg,2.0mmol,2eq)混合于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中。将混合物在70℃,氮气氛围下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物10A(480mg,0.73mmol,收率：73％)。
MS(ESI+)m/z＝657.2[M+H]+.
第二步 2-(3-氯-6-(3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-醇(10B)
将化合物10A(480mg,0.73mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物10B(310mg,0.70mmol,收率：95％)。
MS(ESI+)m/z＝443.1[M+H]+.
第三步 2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲腈(化合物10)
将化合物10B(10mg,0.023mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(10.6mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物10(4.2mg,0.008mmol,收率：39％)。
MS(ESI+)m/z＝468.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.35–8.33(m,1H),8.10(s,1H),7.78–7.74(m,1H),7.61(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.59(t,J＝5.2Hz,1H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.57(s,2H),4.21(t,J＝5.5Hz,2H),3.95–3.91(m,2H),3.77–3.72(m,2H),1.98(s,3H).
实施例11 1-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)
将化合物10B(10mg,0.023mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入丙烯酰氯(9mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌0.5小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物11(4.8mg,0.01mmol,收率：42％)。
MS(ESI+)m/z＝497.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.33(d,J＝1.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.76(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.25–6.17(m,1H),5.80–5.75(m,1H),5.62–5.57(m,1H),5.19(s,1H),4.80–4.75(m,3H),4.11–4.02(m,4H),3.95–3.92(m,2H),2.02(s,3H).
实施例12 1-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)
第一步 2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(12A)
将化合物Int-3(547mg,1.0mmol,1.0eq),1O(363mg,1.0mmol,1.0eq),二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(36mg,50μmol,0.05eq),碳酸钾(280mg,2.0mmol,2eq)混合于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中。将混合物在70℃,氮气氛围下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物12A(492mg,0.75mmol,收率：75％)。
MS(ESI+)m/z＝657.2[M+H]+.
第二步 2-(3-氯-6-(3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-醇(12B)
将化合物12A(492mg,0.75mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物12B(300mg,0.68mmol,收率：91％)。
MS(ESI+)m/z＝443.1[M+H]+.
第三步 1-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)
将化合物12B(10mg,0.023mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入丙烯酰氯(9mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌0.5小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物12(4.7mg,0.009mmol,收率：41％)。
MS(ESI+)m/z＝497.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.78–7.74(m,1H),7.63–7.58(m,1H),6.96–6.92(m,1H),6.84(s,1H),6.23–6.19(m,1H),5.79–5.74(m,1H),5.58(s,1H),5.15(t,J＝5.7Hz,1H),4.89–4.70(m,2H),4.08–3.98(m,2H),3.95–3.90(m,4H),2.23(s,3H).
实施例13 2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲腈(化合物13)
将化合物12B(10mg,0.023mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(10.6mg,0.1mmol,5.0eq),搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物13(5.3mg,0.011mmol,收率：49％)。
MS(ESI+)m/z＝468.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(d,J＝0.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.78–7.74(m,1H),7.63–7.58(m,1H),6.83(s,1H),5.58(t,J＝5.2Hz,1H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.54(s,2H),4.01(t,J＝5.5Hz,2H),3.92(t,J＝5.4Hz,2H),3.77–3.68(m,2H),2.24(s,3H).
实施例14 7-(5-丁-2-炔酰基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物14)
将化合物5B(10mg,0.023mmol,1.0eq),2-丁炔酸(2mg,0.2mmol,10.0eq),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(27mg,0.07mmol,3.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中。搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物14(3.6mg,0.011mmol,收率：32％)。
MS(ESI+)m/z＝484.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.45(d,J＝1.4Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.53–7.48(m,1H),6.75(s,1H),6.03(q,J＝6.4Hz,1H),4.92–4.88(m,1H),4.69–4.65(m,1H),4.29–4.15(m,3H),4.14–4.10(m,1H),2.13–2.04(m,6H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例15 7-(7-(1-氰基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(化合物15)
第一步 3-(2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基(-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(15A)
将化合物1H(83mg,0.2mmol,1.0eq),1-Boc-3-氮杂环丁酮(68mg,0.4mmol,2.0eq),氰基硼氢化钠(63mg,1mmol,5eq)混合溶解于甲醇(5mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物15A(97mg,0.17mmol,收率：85％)。
MS(ESI+)m/z＝573.2[M+H]+.
第二步 7-(7-氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(15B)
将化合物15A(97mg,0.17mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物15B(66mg,0.14mmol,收率：82％)。
MS(ESI+)m/z＝473.1[M+H]+.
第三步 7-(7-(1-氰基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(化合物15)
将化合物15B(20mg,0.042mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.3eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(22mg,0.21mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物15(12mg,0.024mmol,收率：57％)。
MS(ESI+)m/z＝498.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.82–7.78(m,1H),7.73–7.69(m,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),6.73(d,J＝1.3Hz,1H),6.00(q,J＝6.4Hz,1H),4.26–4.22(m,2H),4.15–4.10(m,2H),3.89(t,J＝5.5Hz,2H),3.59(s,2H),3.56–3.52(m,1H),2.85–2.81(m,2H),2.31(s,3H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例16 7-(7-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物16)
将化合物15B(20mg,0.042mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.3eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入丙烯酰氯(9mg,0.1mmol,2.3eq),搅拌0.5小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物16(14mg,0.027mmol,收率：63％)。
MS(ESI+)m/z＝527.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.82–7.78(m,1H),7.73–7.69(m,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),6.74(d,J＝1.3Hz,1H),6.33–6.29(m,1H),6.14–6.08(m,1H),6.03–5.98(m,1H),5.71–5.66(m,1H),4.35–4.30(m,1H),4.17–4.12(m,1H),4.07–3.98(m,1H),3.94–3.85(m,2H),3.86–3.81(m,1H),3.61(s,2H),3.45(s,1H),2.89–2.81(m,2H),2.31(s,3H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例17 7-(5-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(化合物17)
第一步 3-(2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(17A)
将化合物5B(83mg,0.2mmol,1.0eq),1-Boc-3-氮杂环丁酮(68mg,0.4mmol,2.0eq),氰基硼氢化钠(63mg,1mmol,5eq)混合溶解于甲醇(5mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物15A(86mg,0.15mmol,收率：75％)。
MS(ESI+)m/z＝573.2[M+H]+.
第二步 7-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(17B)
将化合物17A(86mg,0.15mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物17B(57mg,0.12mmol,收率：80％)。
MS(ESI+)m/z＝473.2[M+H]+.
第三步 7-(5-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物17)
将化合物17B(20mg,0.042mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.3eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入丙烯酰氯(9mg,0.1mmol,2.3eq),搅拌0.5小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物17(15.5mg,0.029mmol,收率：70％)。
MS(ESI+)m/z＝527.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.44(s,1H),7.82–7.78(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝1.3Hz,1H),6.33–6.29(m,1H),6.14–6.07(m,1H),6.06–6.00(m,1H),5.71–5.66(m,1H),4.36–4.31(m,1H),4.20–4.14(m,1H),4.15–4.10(m,2H),4.06–3.99(m,1H),3.91–3.86(m,1H),3.60(s,2H),3.52–3.45(m,1H),2.89–2.85(m,2H),2.04(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例18 7-(5-(1-氰基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基(-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物18)
将化合物17B(20mg,0.042mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.3eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(22mg,0.21mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物18(14.7mg,0.029mmol,收率：70％)。
MS(ESI+)m/z＝498.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.44(s,1H),7.83–7.78(m,1H),7.75–7.70(m,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝1.2Hz,1H),6.03(q,J＝6.4Hz,1H),4.27–4.23(m,2H),4.20–4.13(m,2H),4.12–4.08(m,2H),3.61–3.54(m,3H),2.88–2.82(m,2H),2.03(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例19 7-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(化合物19)
第一步 3-(2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基(-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(19A)
将化合物5B(83mg,0.2mmol,1.0eq),1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(74mg,0.4mmol,2.0eq),氰基硼氢化钠(63mg,1mmol,5eq)混合溶解于甲醇(5mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物19A(93.7mg,0.16mmol,收率：80％)。
MS(ESI+)m/z＝587.3[M+H]+.
第二步 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(3-甲基-5-吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(19B)
将化合物19A(93.7mg,0.16mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物19B(53.5mg,0.11mmol,收率：68.7％)。
MS(ESI+)m/z＝487.3[M+H]+.
第三步 7-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物19)
将化合物19B(20mg,0.041mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.3eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(22mg,0.21mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物19(13.3mg,0.026mmol,收率：63％)。
MS(ESI+)m/z＝512.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64–8.56(m,1H),8.49–8.41(m,1H),7.88–7.78(m,1H),7.75–7.70(m,1H),7.55–7.47(m,1H),6.78–6.71(m,1H),6.10–5.96(m,1H),4.10(t,J＝5.3Hz,2H),3.74–3.60(m,3H),3.59-3.48(m,1H),3.46–3.37(m,2H),3.24–3.15(m,1H),3.04–2.87(m,2H),2.21–2.10(m,1H),2.07–2.02(m,3H),1.94–1.84(m,1H),1.82–1.75(m,3H)
实施例20 7-(5-(1-氰基哌啶-4-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(化合物20)
第一步 4-(2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基(-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20A)
将化合物5B(83mg,0.2mmol,1.0eq),N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(80mg,0.4mmol,2.0eq),氰基硼氢化钠(63mg,1mmol,5eq)混合溶解于甲醇(5mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物20A(90mg,0.15mmol,收率：75％)。
MS(ESI+)m/z＝601.3[M+H]+.
第二步 5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(3-甲基-5-)哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(20B)
将化合物20A(90mg,0.15mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物20B(60mg,0.12mmol,收率：80％)。
MS(ESI+)m/z＝501.3[M+H]+.
第三步 7-(5-(1-氰基哌啶-4-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物20)
将化合物20B(23mg,0.046mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.3eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(22mg,0.21mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物20(15.6mg,0.03mmol,收率：64.4％)。
MS(ESI+)m/z＝526.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.84–7.77(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.50(d,J＝0.9Hz,1H),6.75(s,1H),6.02(q,J＝6.3Hz,1H),4.07(t,J＝5.3Hz,2H),3.71(s,2H),3.45(d,J＝12.6Hz,2H),3.07(t,J＝11.2Hz,2H),2.98(t,J＝5.4Hz,2H),2.72–2.65(m,1H),2.04(s,3H),1.85(d,J＝11.4Hz,2H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H),1.68–1.57(m,2H)
实施例21 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)氮杂环丁烷-1-甲腈(化合物21)
第一步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(21A)
将化合物12B(88.5mg,0.2mmol,1.0eq),1-Boc-3-氮杂环丁酮(68mg,0.4mmol,2.0eq),氰基硼氢化钠(63mg,1mmol,5eq)混合溶解于甲醇(5mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物21A(83.7mg,0.14mmol,收率：70％)。
MS(ESI+)m/z＝598.2[M+H]+.
第二步 2-(6-(7-氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基-1-醇(21B)
将化合物21A(83.7mg,0.14mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物21B(50mg,0.10mmol,收率：71％)。
MS(ESI+)m/z＝498.2[M+H]+.
第三步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)氮杂环丁烷-1-甲腈(化合物21)
将化合物21B(20mg,0.04mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.5eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(22mg,0.20mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物21(14.1mg,0.027mmol,收率：67.4％)。
MS(ESI+)m/z＝523.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.78–7.73(m,1H),7.63–7.58(m,1H),6.83(s,1H),5.57(t,J＝5.2Hz,1H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.27–4.21(m,2H),4.15–4.10(m,2H),3.96–3.90(m,2H),3.89–3.84(m,2H),3.58(s,2H),3.55–3.50(m,1H),2.83–2.78(m,2H),2.23(s,3H).
实施例22 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)吡咯烷-1-甲腈(化合物22)
第一步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(22A)
将化合物12B(176mg,0.4mmol,1.0eq),1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(185mg,1mmol,2.5eq),氰基硼氢化钠(126mg,2.0mmol,5eq)混合溶解于甲醇(10mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物22A(201.6mg,0.33mmol,收率：82.5％)。
MS(ESI+)m/z＝612.2[M+H]+.
第二步 2-(3-氯-6-(3-甲基-7-吡咯烷-3-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-醇(22B)
将化合物22A(201.6mg,0.33mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在 25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物22B(153mg,0.30mmol,收率：91％)。
MS(ESI+)m/z＝512.2[M+H]+.
第三步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)吡咯烷-1-甲腈(化合物22)
将化合物22B(153mg,0.30mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(78mg,0.6mmol,2.0eq)溶解于二氯甲烷(5mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(160mg,1.5mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物22(112mg,0.21mmol,收率：70％)。
MS(ESI+)m/z＝537.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.77(dt,J＝3.0,8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝4.4,8.9Hz,1H),6.85(s,1H),5.59(t,J＝5.2Hz,1H),5.16(t,J＝5.7Hz,1H),4.07(br t,J＝5.4Hz,2H),3.93(t,J＝5.5Hz,2H),3.68–3.61(m,3H),3.53(dt,J＝3.2,8.5Hz,2H),3.23–3.15(m,2H),3.01–2.87(m,2H),2.21–2.09(m,1H),1.98(s,3H),1.93–1.82(m,1H)
第四步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)吡咯烷-1-甲腈(化合物22-1,22-2,22-3,22-4)
化合物22经过手性分离制备(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm))；流动相:A:二氧化碳；B:异丙醇(0.1％氨水)；B％:40％-40％；流速:150毫升/分钟)分离后，得到2个组分，其中一个组分经过手性分离制备(柱子:DAICEL CHIRALPKAD(250mm*30mm,10μm))；流动相:A:二氧化碳；B:甲醇(0.1％氨水)；B％:60％-60％；流速:150毫升/分钟)得到化合物22-1,22-2，另外一个组分经过手性分离制备(柱子:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm))；流动相:A:二氧化碳；B:甲醇(0.1％氨水)；B％:55％-55％；流速:140毫升/分钟)分离得到化合物22-3,22-4四个单一构型的异构体。
22-1 SFC保留时间：2.510min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.77(t,J＝3.1,8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝4.7,8.5Hz,1H),6.84(s,1H),5.58(t,J＝5.2Hz,1H),5.20–5.15(m,1H),3.95–3.91(m,2H),3.87–3.82(m,2H),3.74–3.59(m,3H),3.52(dt,J＝3.2,8.6Hz,1H),3.44–3.38(m,1H),3.20–3.13(m,1H),2.95–2.86(m,2H),2.65–2.58(m,1H),2.22(s,3H),2.19–2.10(m,1H),1.91–1.78(m,1H)
MS(ESI+)m/z＝537.3[M+H]+.
22-2 SFC保留时间：4.739min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.77(t,J＝3.0,8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝4.5,8.7Hz,1H),6.84(s,1H),5.58(t,J＝5.0Hz,1H),5.17(t,J＝5.7Hz,1H),3.95–3.90(m,2H),3.87–3.82(m,2H),3.73–3.67(m,1H),3.67–3.59(m,2H),3.52(dt,J＝3.4,8.6Hz,1H),3.43–3.39(m,1H),3.19–3.13(m,1H),2.94–2.86(m,2H),2.71–2.66(m,1H),2.22(s,3H),2.19–2.09(m,1H),1.84(dd,J＝8.5,12.4Hz,1H)
MS(ESI+)m/z＝537.3[M+H]+.
22-3 SFC保留时间：3.619min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.77(t,J＝2.9,8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝4.3,8.5Hz,1H),6.84(s,1H),5.60–5.55(m,1H),5.20–5.15(m,1H),3.95–3.91(m,2H),3.87–3.83(m,2H),3.73–3.68(m,1H),3.65–3.59(m,2H),3.52(t,J＝3.6,8.4Hz,1H),3.44–3.38(m,1H),3.20–3.13(m,1H),2.95–2.85(m,2H),2.69–2.65(m,1H),2.22(s,3H),2.19–2.09(m,1H),1.91–1.78(m,1H)
MS(ESI+)m/z＝537.3[M+H]+.
22-4 SFC保留时间：5.110min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝3.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.80–7.74(m,1H),7.63–7.58(m,1H),6.84(s,1H),5.60–5.55(m,1H),5.17(t,J＝6.2Hz,1H),3.95–3.90(m,2H),3.87–3.83(m,2H),3.74–3.68(m,1H),3.67–3.59(m,2H),3.55–3.49(m,1H),3.44–3.38(m,1H),3.20–3.11(m,1H),2.95–2.86 (m,2H),2.70–2.66(m,1H),2.22(s,3H),2.20–2.09(m,1H),1.92–1.78(m,1H)
MS(ESI+)m/z＝537.3[M+H]+.
实施例23 3-(3-氯-2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)基)吡咯烷-1-甲腈(化合物23)
第一步 2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-氯-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯(23A)
将化合物Int-3(273.5mg,0.5mmol,1.0eq),Int-5(167.5mg,0.5mmol,1.0eq),二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(36mg,50umol,0.1eq),碳酸钾(280mg,2.0mmol,4eq)混合于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中。将混合物在70℃,氮气氛围下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物23A(223mg,0.33mmol,收率：66％)。
MS(ESI+)m/z＝677.2[M+H]+.
第二步 2-(3-氯-6-(3-氯-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基-1-醇(23B)
将化合物23A(223mg,0.33mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到白色液体体标题化合物23B(139mg,0.30mmol,收率：90％)。
MS(ESI+)m/z＝463.1[M+H]+.
第三步 3-(3-氯-2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23C)
将化合物23B(139mg,0.3mmol,1.0eq),1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(111mg,0.6mmol,2.0eq),氰基硼氢化钠(95mg,1.5mmol,5eq)混合溶解于甲醇(5mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物23C(139mg,0.22mmol,收率：80％)。
MS(ESI+)m/z＝632.3[M+H]+.
第四步 2-(3-氯-6-(3-氯-5-吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-醇(23D)
将化合物23C(139mg,0.22mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌2小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到灰褐色液体标题化合物23D(96mg,0.18mmol,收率：81.8％)。
MS(ESI+)m/z＝532.1[M+H]+.
第五步 3-(3-氯-2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)基)吡咯烷-1-甲腈(化合物23)
将化合物23D(27mg,0.05mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol,2.3eq)溶解于二氯甲烷(1 mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(22mg,0.20mmol,4.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物23(22.8mg,0.041mmol,收率：82％)。
MS(ESI+)m/z＝557.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65–8.54(m,2H),8.18–8.10(m,1H),7.77(dt,J＝2.9,8.9Hz,1H),7.67–7.55(m,1H),6.95(s,1H),5.58(t,J＝5.3Hz,1H),5.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.16–4.11(m,2H),3.96–3.91(m,2H),3.78–3.61(m,5H),3.57–3.48(m,2H),3.03–2.96(m,2H),2.18–2.09(m,1H),1.93–1.84(m,1H)
实施例24 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)吡咯烷-1-甲腈(化合物24)
第一步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(24A)
将化合物10B(221mg,0.5mmol,1.0eq),1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(185mg,1mmol,2.0eq),氰基硼氢化钠(126mg,2.0mmol,4eq)混合溶解于甲醇(10mL)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含0～50％四氢呋喃的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物24A(257mg,0.42mmol,收率：84％)。
MS(ESI+)m/z＝612.2[M+H]+.
第二步 2-(3-氯-6-(3-甲基-5-吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-醇(24B)
将化合物24A(257mg,0.42mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌3小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物24B(194.2mg,0.38mmol,收率：90％)。
MS(ESI+)m/z＝511.2[M+H]+.
第三步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)吡咯烷-1-甲腈(化合物24)
将化合物24B(194mg,0.38mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(99mg,0.76mmol,2.0eq)溶解于二氯甲烷(5mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(203mg,1.9mmol,5.0eq),搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μum,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物24(145mg,0.27mmol,收率：71.1％)。
MS(ESI+)m/z＝537.2[M+H]+.
第四步 3-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)吡咯烷-1-甲腈(化合物24-1,24-2,24-3,24-4)
化合物24经过手性分离制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,5μm))；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:45％-45％；流速:80毫升/分钟)分离后，得到2个组分，其中一个组分经过手性分离制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm))；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:60％-60％；流速:80毫升/分钟)分离得到化合物24-1,24-2，另外一个组分经过手性分离制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm))；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:60％-60％；流速:80毫升/分钟)分离得到化合物24-3,24-4四个单一构型的异构体。
24-1 SFC保留时间：3.590min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dt,J＝2.8,8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝4.5,8.6Hz,1H),6.85(s,1H),5.59(t,J＝5.3Hz,1H),5.14(t,J＝5.8Hz,1H),4.07(t,J＝5.4 Hz,2H),3.93(t,J＝5.1Hz,2H),3.65(d,J＝6.1Hz,3H),3.53(dt,J＝3.5,8.8Hz,1H),3.45–3.39(m,1H),3.25–3.15(m,2H),3.02–2.86(m,2H),2.18–2.12(m,1H),1.98(s,3H),1.91–1.84(m,1H)
MS(ESI+)m/z＝537.2[M+H]+.
24-2 SFC保留时间：4.526min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(s,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.82–7.72(m,1H),7.62(dd,J＝3.5,7.3Hz,1H),6.85(s,1H),5.59(s,1H),5.19–5.10(m,1H),4.07(s,2H),3.93(s,2H),3.71–3.59(m,3H),3.53(d,J＝1.5Hz,1H),3.41(d,J＝7.3Hz,1H),3.26–3.15(m,2H),3.04–2.85(m,2H),2.21–2.09(m,1H),1.98(s,3H),1.91–1.82(m,1H)MS(ESI+)m/z＝537.2[M+H]+.
24-3 SFC保留时间：2.401min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.77(dt,J＝2.9,8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝4.3,8.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.59(t,J＝5.2Hz,1H),5.15(t,J＝5.6Hz,1H),4.07(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(t,J＝5.2Hz,2H),3.69–3.61(m,3H),3.53(dt,J＝3.5,8.7Hz,2H),3.23–3.16(m,2H),3.01–2.86(m,2H),2.20–2.10(m,1H),1.98(s,3H),1.93–1.83(m,1H)MS(ESI+)m/z＝537.1[M+H]+.
24-4 SFC保留时间：3.599min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.77(dt,J＝2.6,8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),6.85(s,1H),5.59(t,J＝5.1Hz,1H),5.15(t,J＝5.7Hz,1H),4.07(t,J＝5.5Hz,2H),3.97–3.91(m,2H),3.68–3.62(m,3H),3.58–3.49(m,2H),3.23–3.17(m,2H),3.03–2.84(m,2H),2.15(d,J＝7.1Hz,1H),1.98(s,3H),1.93–1.81(m,1H)
MS(ESI+)m/z＝537.2[M+H]+.
实施例25 4-(2-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)哌啶-1-甲腈
经实施例24类似的路线和步骤，用化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮替换第一步中的化合物1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮，合成化合物25。
MS(ESI+)m/z＝551.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dt,J＝2.9,8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),6.85(s,1H),5.59(s,1H),5.16(s,1H),4.05(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),3.70(s,2H),3.45(d,J＝12.6Hz,2H),3.07(d,J＝11.2Hz,2H),2.97(t,J＝5.3Hz,2H),2.69–2.62(m,1H),1.97(s,3H),1.85(d,J＝11.5Hz,2H),1.68–1.56(m,2H)
实施例26 7-(5-(1-氰基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物26)
第一步 3-(2-(3-氰基-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(26A)
将化合物1F(204mg,0.5mmol,1.0eq),化合物Int-2(192mg,0.5mmol,1eq),氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(45mg,0.05mmol,0.1eq),碳酸钾(345mg,2.5mmol,5eq)混合于二氧六环(10mL)和水(2mL)中。将混合物在85℃氮气氛围下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋 干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到白色固体标题化合物26A(223mg,0.38mmol,收率：76％)。
MS(ESI+)m/z＝587.3[M+H]+.
第二步 7-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(26B)
将化合物26A(117mg,0.2mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将混合物在25℃氮气氛围下搅拌1小时。所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到黄色固体标题化合物26B(53.5mg,0.11mmol,收率：55％)。
MS(ESI+)m/z＝487.2[M+H]+.
第三步 7-(5-(1-氰基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(化合物26)
将化合物26B(25mg,0.05mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(32.5mg,0.25mmol,5.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将混合物在0℃氮气氛围下加入溴化氰(32mg,0.3mmol,6.0eq),搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-75％的乙腈-水)得白色固体标题化合物26(15.3mg,0.03mmol,收率：60％)。
MS(ESI+)m/z＝512.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.47(s,1H),7.85–7.80(m,1H),7.76–7.71(m,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),6.76(d,J＝1.3Hz,1H),6.05(q,J＝6.4Hz,1H),5.30–5.18(m,1H),4.48–4.43(m,2H),4.43–4.32(m,4H),4.00–3.91(m,2H),2.38(s,3H),1.79(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例27 7-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲腈(化合物27)
经实施例26类似的路线和步骤，用化合物Int-4替换第一步中的化合物Int-2，合成化合物27。
MS(ESI+)m/z＝526.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.47(s,1H),7.83–7.78(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.56(d,J＝1.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.05(q,J＝6.4Hz,1H),5.20-5.14(m,1H),4.47–4.32(m,2H),3.79–3.72(m,2H),3.62–3.54(m,2H),3.50–3.42(m,2H),2.40(s,3H),2.18–2.02(m,2H),1.78(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例28 2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-7-(噁丁环-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物28)
第一步:7-氯-5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(28A)
将1-(5-氟吡啶-2-基)乙烷-1-醇(化合物1N，846mg,6.0mmol,1.5eq)溶解在四氢呋喃(10mL)，在0℃加入氢化钠(480mg,12.0mmol,3eq)。搅拌30分钟后加入1B(748mg,4.0mmol,1.0eq)，反应液反应3小时。加入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，过滤，将有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得到标题化合物28A(920mg,3.15mmol,收率:79％)。
MS(ESI+)m/z＝292.3[M+H]+.
第二步:5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(28B)
将化合物28A(920mg,3.15mmol,1.0eq),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(1.21g,4.73mmol,1.5eq),2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(127mg,0.32mmol,0.1eq),三(二亚苄基丙酮)二钯(147mg,0.16mmol,0.05eq),乙酸钾(927mg,9.46mmol,3eq)混合于二氧六环(10mL)中。将混合物在90℃氮气氛围下搅拌3小时。冷却至室温后，过滤旋干，得标题化合物28B(980mg,粗品)。
MS(ESI+)m/z＝384.2[M+H]+.
第三步:2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(28C)
将化合物28B(400mg,1mmol,1.0eq),化合物1O(726mg,2mmol,2eq),氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(95mg,0.1mmol,0.1eq),碳酸钾(650mg,5.0mmol,5eq)混合于二氧六环(5mL)和水(1mL)中。将混合物在90℃氮气氛围下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤旋干，所得残余物经硅胶柱纯化(洗脱相为含33～100％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂)，得标题化合物28C(410mg,0.83mmol,收率：83％)。
MS(ESI+)m/z＝493.2[M+H]+.
第四步:2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯(28D)
将化合物28C(410mg,0.83mmol,1.0eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下加入N-碘代丁二酰亚胺(358.8mg,1.59mmol,1.9eq)。将混合液在室温下搅拌2小时后，经色谱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为5％-80％的乙腈-水),得到标题化合物28D(420.5mg,0.68mmol,收率：82％)。
MS(ESI+)m/z＝619.2[M+H]+.
第五步:2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯(28E)
将化合物28D(420.5mg,0.68mmol,1.0eq),四(三苯基膦)钯(75mg,0.068mmol,0.1eq),碘化亚铜(25mg,0.13mmol,0.2eq),三甲基(1-丙炔基)硅烷(145mg,1.3mmol,2eq),三乙胺(200mg,1.92mmol,3eq),1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(3.2ml,3.2mmol,5eq)混合于甲苯(3mL)中。将混合物在室温、氮气氛围下搅拌3小时。旋干，混合物经反相硅胶柱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为含5～90％乙腈的水混合溶剂)，得到标题化合物28E(282mg,0.53mmol,收率：78％)。
MS(ESI+)m/z＝531.2[M+H]+.
第六步:2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(28F)
向化合物28E(282mg,0.53mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液2mL。混合物在室温下搅拌2小时，旋干得到标题化合物28F(228mg,0.52mmol,收率：98％)。
MS(ESI+)m/z＝431.2[M+H]+.
第七步:2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-7-(噁丁环-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物28)
将化合物28F(43mg,0.1mmol,1.0eq),醋酸(10mg,0.16mmol,1.6eq),3-氧杂环丁酮(72mg,1mmol,10eq)混合于甲醇(2mL)中，然后加入氰基硼氢化钠(32mg,0.5mmol,5eq)。将混合物在室温、氮气氛围下搅拌12小时。旋干，混合物经反相硅胶柱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为含5～95％乙腈的水混合溶剂)，得到标题化合物28(15mg,0.032mmol,收率：32％)。
MS(ESI+)m/z＝487.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.85–7.79(m,1H),7.71–7.68(m,1H),7.67–7.60(m,1H),7.26–7.21(m,1H),6.54–6.49(m,1H),5.83(q,J＝6.4Hz,1H),4.62(t,J＝6.6Hz,2H),4.51(t,J＝6.1Hz,2H),3.89–3.82(m,2H),3.72–3.68(m,1H),3.52(s,2H),2.78–2.72(m,2H),2.28(s,3H),2.11(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例29 2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5-(噁丁环-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物29)
经实施例28类似的路线和步骤，用化合物Int-1替换第三步中的化合物1O，合成化合物29。
MS(ESI+)m/z＝487.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.84–7.78(m,1H),7.73–7.66(m,2H),7.33–7.27(m,1H),6.56–6.50(m,1H),5.87(q,J＝6.4Hz,1H),4.63(t,J＝6.6Hz,2H),4.53(t,J＝6.1Hz,2H),4.10(t,J＝5.5Hz,2H),3.76–3.70(m,1H),3.52(s,2H),2.84–2.75(m,2H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例30 2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-7-(1-(噁丁环-3-基)吡咯烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物30)
第一步:3-(2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物30A)
将化合物28F(129mg,0.3mmol,1.0eq),醋酸(30mg,0.48mmol,1.6eq),1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(555mg,3mmol,10eq)混合于甲醇(2mL)中，然后加入氰基硼氢化钠(100mg,1.5mmol,5eq)。将混合物在室温、氮气氛围下搅拌12小时。旋干，混合物经反相硅胶柱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为含5～95％乙腈的水混合溶剂)，得到标题化合物30A(110mg,0.18mmol,收率：61％)。
MS(ESI+)m/z＝600.2[M+H]+.
第二步:2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-7-(吡咯烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(30B)
向化合物30A(110mg,0.18mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液2mL。混合物在室温下搅拌2小时，旋干得到标题化合物30B(85mg,0.17mmol,收率：94％)。
MS(ESI+)m/z＝500.2[M+H]+.
第三步:2-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-7-(1-(噁丁环-3-基) 吡咯烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物30)
将化合物30B(50mg,0.1mmol,1.0eq),醋酸(10mg,0.16mmol,1.6eq),3-氧杂环丁酮(72mg,1mmol,10eq)混合于甲醇(2mL)中，然后加入氰基硼氢化钠(32mg,0.5mmol,5eq)。将混合物在室温、氮气氛围下搅拌12小时。旋干，混合物经反相硅胶柱纯化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,洗脱相为含5～95％乙腈的水混合溶剂)，得到标题化合物30(23mg,0.041mmol,收率：41％)。
MS(ESI+)m/z＝556.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.9Hz,1H),7.85–7.81(m,2H),7.72–7.68(m,1H),7.33(s,1H),6.58(s,1H),5.91–5.86(m,1H),4.77–4.71(m,2H),4.70–4.66(m,2H),3.95–3.90(m,2H),3.81–3.76(m,3H),2.99–2.95(m,2H),2.34–2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),2.02–1.98(m,4H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H),1.49–1.44(m,2H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些实施例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1、本公开化合物的FGFR酶抑制实验
受试样品溶解在DMSO中，配制成10mM贮存溶液，于-30℃保存。
酶反应使用promega公司生产的酶反应试剂盒(FGFR1Kit货号V2991，FGFR2kit货号V4060,FGFR3 kit货号VA7459,反应底物为Poly E4Y1)，根据生产商推荐的方法进行。反应产物检测使用的是promega公司生产的ADP检测试剂盒(ADP-GloTM Kinase Assay，货号V9101)。
5μL反应系统中含有0.4ng/μL FGFR1激酶(或1.4ng/μL FGFR2激酶，或1ng/μLFGFR3激酶)、0.2μg/μL Poly E4Y1、5μM ATP(Poly E4Y1、ATP均来源于promega公司的酶反应试剂盒)以及梯度稀释(起始浓度10000nM，按照3×梯度稀释，10个浓度)的待测化合物。反应系统中DMSO的终浓度为1％。反应在384孔板中进行(Perkinelmer，Cat.6007290)，所有检测均为双复孔。在以上系统中，最后加入ATP(ATP来源于promega公司的酶反应试剂盒)启动反应。将上述384孔反应板在25℃反应60分钟，然后加入5μL ADP-Glo(来源于ADP检测试剂盒)，25℃反应40分钟，再加入10μL检测buffer 25℃反应30分钟。反应结束后用Perkinelmer Envision测定Luminescence值。Luminescence值代表ADP的生成量，通过high signal(高信号)(加酶不加抑制剂的Luminescence值)，low signal(低信号)(不加酶的Luminescence值)，sample signal(样品信号)(加酶加抑制剂的Luminescence值)来计算激酶活性的抑制率，通过XLfit2.0软件(ID Business Solutions Ltd)计算半数抑制浓度(IC50)。
抑制率％＝((high Lum-sample Lum)/(high Lum-low Lum))×100％。本公开实施例化合物对野生型FGFR3/2/1酶体外活性通过以上的试验进行测定，相比于FGFR1和/或FGFR2，本公开实施例化合物对FGFR3具有更高的选择性。测得的IC50值见表1。
表1

测试例2、本公开化合物对细胞增殖抑制实验
受试样品溶解在DMSO中，配制成10mM贮存溶液，于-30℃保存。测定时将化合物在含有5％DMSO的无血清培养基中稀释10倍至测定浓度。
实验中细胞SNU16购自ATCC(American Type Culture Collection，USA，货号CRL-5974),细胞JMSU-1购自DSMZ,细胞RT112购自DSMZ。培养基IMDM购自Gibco(货号为12440-061)，培养基1640购自Gibco(货号为12634-010)，血清购自Gibco(货号为10099-141C)。Luminescent Cell Viability Assay(简写CTG)购自Promega(货号为G7570)。
将对数生长期的细胞接种在96孔细胞培养板中，体积为100μL。在含有5％二氧化碳的培养箱中于37℃培养过夜。次日，加入10μL/孔梯度稀释(起始浓度：5000nM，按照3×梯度稀释，10个浓度点)的待测化合物，对照组加入10μL/孔含有5％DMSO的无血清培养基代替药物稀释液，DMSO的终浓度为0.5％。在培养箱中保温72小时。加入50μL/孔CTG试剂。在二氧化碳培养箱中于37℃孵育40分钟，在Perkinelmer Envision上读取450nm处的光吸收值。化合物对细胞生长的抑制率根据以下公式进行计算，用XLFit2.0软件计算药物的半数增殖抑制浓度(GI50)。
抑制率(％)＝[1-([OD450]化合物-[OD450]背景)/([OD450]细胞-[OD450]背景)]×100％
其中：[OD450]化合物代表化合物处理孔的光吸收值；
[OD450]细胞代表以DMSO代替化合物的细胞孔第3天的光吸收值；
[OD450]背景代表以DMSO代替化合物的细胞孔第0天的光吸收值；
本公开化合物在细胞增殖实验通过以上的试验进行测定，测得的GI50值见表2。
表2

Claims (20)

  1. 一种式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中，
    X1、X2独立地选自N或C；
    Y1、Y2独立地选自N或CR6；
    Z选自O、S、NH或键；
    R6选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
    R1选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基任选地被R1a取代；
    R1a选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基任选地被R1b取代；
    R1b选自卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    R2选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R2a取代；
    R2a选自卤素、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基取代；
    R3选自H、CN、OH、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    环A选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
    环C选自C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基或不存在，所述C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc取代；
    每一个Ra、Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-S(＝O)-C1-C4烷基、-S(＝O)2-C1-C4烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基；
    L选自键、-CH2-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、C3-C6碳环、4-6元杂环、C6-C10芳环或5-6元杂芳环；
    W选自H、C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、4-6元杂环基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2；
    R4选自H、CN、卤素或C1-C6烷基；
    每一个R5独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4-10元杂环基任选地被R5a取代；
    R5a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基或4-6元杂环基；
    R8、R9、R10独立地选自H、卤素、OH、NH2、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
    R11选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或不存在；
    或者R8、R11与其连接的原子共同形成C3-C6环烷基；
    所述化合物的一个或多个氢原子任选为氘原子。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R8、R9、R10均为H；
    或者，R8为＝O，R11不存在，R9、R10均为H。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，X1或X2至少有一个为N；
    或者，X1为N，X2为C；
    或者，X1为C，X2为N。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Y1或Y2至少有一个为N；
    或者，Y1为N，Y2为CR6；
    或者，Y1为CR6，Y2为N。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Z为O。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6选自H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
    或者，R6选自卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
    或者，R6选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基任选地被R1a取代；
    或者，R1选自CN、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基任选地被R1a取代；
    或者，R1选自CN、卤素或C2-C6炔基，所述C2-C6炔基任选地被R1a取代；
    任选地，R1a选自卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自CN、OH、NH2、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被R2a取代；
    或者，R2选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被R2a取代。
    任选地，R2a选自卤素、OH或NH2。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
    或者，环A选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被Ra取代；
    或者，环A选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被Ra取代；
    或者，环A选自吡啶基，所述吡啶基任选地被Ra取代；
    任选地，Ra为卤素。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环C选自4-10元杂环基或不存在，所述4-10元杂环基任选地被Rc取代；
    或者，环C选自4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选地被Rc取代；
    或者，环C选自4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选地被Rc取代；
    任选地，Rc选自卤素或C1-C6烷基。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R11选自H或不存在；
    或者R11、R8与其连接的原子共同形成环丙基。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，W选自C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2；
    或者，W选自CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2、-C(＝O)C≡CR5、-NHC(＝O)CR4＝C(R5)2、-NHC(＝O)C≡CR5、-S(＝O)CR4＝C(R5)2、-S(＝O)2CR4＝C(R5)2、-NHS(＝O)CR4＝C(R5)2或-NHS(＝O)2CR4＝C(R5)2；
    或者，W选自H、C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、4-6元杂环基、CN、-C(＝O)CR4＝C(R5)2或-C(＝O)C≡CR5；
    或者，W选自CN或-C(＝O)CR4＝C(R5)2。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L选自键或-C(＝O)-。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(II)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W如权利要求1-13中任一项的定义。
  15. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(III)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W如权利要求1-13中任一项的定义。
  16. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(IV-b)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W、R8、R9、R10、R11如权利要求1-13中任一项的定义。
  17. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(V)所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中，环A、环C、R1、R2、R3、R6、Z、L、W如权利要求1-13中任一项的定义。
  18. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示的 化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：


  19. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-18中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
  20. 权利要求1-18中任一项所述的式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求19所述药物组合物在制备预防或者治疗由FGFR介导的疾病药物中的用途。
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