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JP6049099B2 - ジヒドロチエノピリミジン - Google Patents

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JP6049099B2 JP2014524369A JP2014524369A JP6049099B2 JP 6049099 B2 JP6049099 B2 JP 6049099B2 JP 2014524369 A JP2014524369 A JP 2014524369A JP 2014524369 A JP2014524369 A JP 2014524369A JP 6049099 B2 JP6049099 B2 JP 6049099B2
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Description

発明の分野
本発明は、ジヒドロチエノピリミジン、γセクレターゼの修飾薬としてのそれらの使用及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、γセクレターゼ及び／又はその基質を妨害し、ひいてはAβペプチドの形成を調節する化合物に関する。従ってこれらの化合物はAβ関連病態の治療に使用することができる。
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物の調製方法に関する。
発明の背景
アルツハイマー病(AD)は認知症の最もよく見られる形態である。この神経変性障害は、2つの主病態であるβアミロイド沈着物及び神経原線維タングルを特徴とする。臨床的には、ADは記憶、認知、推理、判断及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、複数の認知機能の全般的障害が生じるまでさらなる能力が失われる。これらの認知喪失は徐々に起こるが、典型的に4〜12年で重度障害につながり、最終的に死に至る。
βアミロイド沈着物は主に凝集Aβペプチドから形成される。Aβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)から、βセクレターゼ、次いでγセクレターゼに関わる2つの独立したタンパク質分解現象によって形成される。γセクレターゼによるタンパク質分解の部位の可変性が可変長のAβ種をもたらし、その最も優勢な形態はAβ38、Aβ40及びAβ42である。この分泌されたAβが次に凝集してオリゴマー種になり、これがさらに凝集して究極的にAD患者の脳内で検出されるAβ沈着物を形成する。凝集オリゴマー種は、AD患者の脳内で検出される神経変性の原因となる重要な神経毒性因子であると広く信じられている。γセクレターゼによって産生される種々のAβ種のうち、Aβ42は最も凝集しやすいのみならず、最も神経毒性Aβ種であることが実証された。さらに、ヒト遺伝学は、AD発病の重要な媒介物としてのAβ42の重要な役割を強く支持する。産生されるAβ42／Aβ40ペプチドの比の増加から生じるか又はAβの内因性凝集傾向を高める、家族性ADを引き起こす150を超える様々な変異が知られている。この知識に基づき、Aβ42のレベル低減を目的とする治療アプローチが有望であると考えられる。
トリソミー21(ダウン症候群)、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA-D)、及び他の神経変性障害の患者の脳内でもβアミロイド沈着物及びアミロイド血管症が特徴づけられた。
γセクレターゼ阻害薬は、完全にAPPのみならずγセクレターゼの全ての他の基質の切断をも完全に阻害する。この阻害は全てのAβ種の産生の同時阻害につながる。γセクレターゼ阻害薬とは対照的に、γセクレターゼ修飾薬は、神経毒性Aβ42種の産生を優先的に遮断するが、APP切断を阻害せず、それによって全てのAβ種の生成を阻害するわけではない。さらに、γセクレターゼ修飾薬は他のγセクレターゼ基質の切断を阻害せず、それによって副作用の可能性を少なくする。
WO 2010/053438は、下記コア構造の化合物及びそれらのアルツハイマー病等の疾患の治療における薬物としての使用を開示している。
Figure 0006049099
WO 2011/014535は、βアミロイドペプチド産生を調節する下記コア構造の化合物及びそれらのアルツハイマー病の治療での使用を開示している。
Figure 0006049099
WO 2006/111549は、下記コア構造の化合物及びそれらの炎症性疾患の治療用PDE4阻害薬としての使用を開示している。
Figure 0006049099
発明の目的
今や一般式Iの本発明の化合物がγセクレターゼの有効な修飾薬であることが分かった。
従って、本発明の一態様は、γセクレターゼの修飾薬としての式Iの化合物及びその塩に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式Iの化合物の無機又は有機酸との生理学的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、式Iの少なくとも1種の化合物又はその生理学的に許容できる塩を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、Aβ関連病態の予防及び／又は治療に使用するための式Iの化合物若しくはその生理学的に許容できる塩又は式Iの化合物若しくはその生理学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、式Iの少なくとも1種の化合物又はその生理学的に許容できる塩を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、Aβペプチドを調節することによって影響を受け得る疾患又は状態、例えばダウン症候群、Aβアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に付随する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に付随する注意欠陥症状、アルツハイマー病に付随する神経変性、びまん性レヴィ小体型のアルツハイマー病、混合型血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に付随する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、加齢黄斑変性症のドライ型及び緑内障のようなAβ関連病態の予防及び／又は治療に使用するための式Iの化合物若しくはその生理学的に許容できる塩又は式Iの化合物若しくはその生理学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物に関する。
当業者には、上記及び下記所見から直接本発明の他の目的が明らかになるであろう。
詳細な説明
本発明の第1態様では、下記一般式I
Figure 0006049099
 I
（式中、
Aは、N、O、Sから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5又は6個の環原子を有するヘテロアリール基から成る群Aaより選択され、
ここで、前記ヘテロアリール基は任意に、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル-、C1-4-アルキル-O-（任意に1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）及び(C1-4-アルキル)3Si-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
Bは、下記
Figure 0006049099
から成る群Baより選択され、
ここで、前記フェニル-、ピリジニル-、ピリミジニル-、ピリダジニル及びピラジニル基は任意に、HO-、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O-及びC1-6-アルキル-O-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
Dは、3〜10個の炭素原子から成る単環式若しくは二環式炭素環（環の1つは芳香環であってよい）、又は
4員〜12員単環式、二環式若しくは架橋ヘテロシクリル基
から成る群Daより選択され、
ここで、前記環Daは任意に、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-、ヘテロシクリル、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、アリール-O-、ヘテロアリール-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N-から成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
前記アリール-C(O)-、アリール-O-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-O-基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
Wは、-(R7)N-及び-O-から成る群Waより選択され；
Xは、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-から成る群Xaより選択され；
R1は、H、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、カルボシクリル、カルボシクリル-C1-3-アルキル-、C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル-及びR4O-から成る群R1aより選択され、
ここで、前記C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-6-アルキル-、カルボシクリル及びカルボシクリル-C1-3-アルキル-基は任意に、ハロゲン、シアノ、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-及びテトラヒドロピラニル-O-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R2、R3は、H、ハロゲン、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、HO-、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-から成る群R2a/R3aより互いに独立に選択され、
ここで、前記アリール、及びアリール-C1-3-アルキル基のアリール部分は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、アリール-C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-O-基のアルキル部分は任意に1〜13個フッ素原子で置換されていてもよく、或いは
R2a及びR3aは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し；
R4、R5は、H、C1-6-アルキル-、カルボシクリル、カルボシクリル-C1-3-アルキル-、カルボシクリル-O-C2-4-アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル-、ヘテロシクリル-O-C2-4-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-O-C2-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル-から成る群R4a/R5aより互いに独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、カルボシクリル、カルボシクリル-C1-3-アルキル-、カルボシクリル-O-C2-4-アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル-又はヘテロシクリル-O-C2-4-アルキル-基は任意に、ハロゲン、シアノ、HO-、オキソ、C1-4-アルキル-O-（任意に1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、ヘテロシクリル、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-O-C2-3-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル-基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、
R4a及びR5aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に1若しくは2つの二重結合及び／又は1つの芳香環を含んでよく、かつ任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R6)-から成る群より選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜12員単環式、二環式又は架橋環系を形成し、
ここで、前記4〜12員単環式若しくは二環式環系の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基と置き換わっていてもよく、
該-(CH2)1-5-基の1つの-(CH2)-基は-O-又は-N(R6)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記4〜12員単環式、二環式若しくは架橋環系は任意に、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、ヘテロシクリル、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-O-C1-4-アルキル-、アリール-O-、ヘテロアリール-O-及び(R6)2N-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載したアリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-O-、ヘテロアリール-O-、及びヘテロアリール基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R6は、H、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)-から成る群R6aより互いに独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)-基は任意に1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
前記アリール-C(O)-及びヘテロアリール基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R7は、H、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-C(O)-及びC1-6-アルキル-O-C(O)-から成る群R7aより互いに独立に選択される）
の化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、B、D、W及びXは前記及び後記定義どおりである。化合物に残基、置換基、又は基が数回存在する場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、下記
Figure 0006049099
から成る群Abより選択され、
ここで、前記基は任意に、ハロゲン、シアノ、及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、下記
Figure 0006049099
から成る群Acより選択され、
ここで、前記基は任意に、ハロゲン及びC1-3-アルキル-（任意に1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、下記
Figure 0006049099
から成る群Adより選択され、
ここで、前記基は任意に、ハロゲン及びC1-3-アルキル-（任意に1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Bは、下記
Figure 0006049099
から成る群Bbより選択され、
ここで、前記フェニル-及びピリジニル-基は任意に、HO-、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O-及びC1-6-アルキル-O-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Bは、下記
Figure 0006049099
から成る群Bcより選択され、
ここで、前記フェニル-及びピリジニル-基は任意に、ハロゲン、シアノ、C1-3-アルキル-（任意に1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、及びC1-3-アルキル-O-（任意に1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Dは、下記
Figure 0006049099
から成る群Dbより選択され、
ここで、前記環系Dbは任意に、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-、ヘテロシクリル、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、アリール-O-、ヘテロアリール-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N-から成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
前記アリール-C(O)-、アリール-O-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-O-基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Dは、下記
Figure 0006049099
から成る群Dcより選択され、
ここで、前記環Dcは任意に、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N-から成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、フェニル-C(O)-、フェニル-O-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-O-基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3C-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Dは、下記
Figure 0006049099
から成る群Ddより選択され、
ここで、前記環Ddは任意に、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、フルオロ、C1-6-アルキル-及びC1-3-アルキル-O-から成る群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル-基は任意に、C1-4-アルキル-O-、F3C-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Xは、-S-、及び-S(O)-から成る群Xbより選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
R1は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル-及びR4O-から成る群R1bより選択され、
ここで、前記C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-基は任意に、ハロゲン、シアノ、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-及びテトラヒドロピラニル-O-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R1は、H、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル-及びR4O-から成る群R1cより選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
R1は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、R4R5N-及びR4R5N-C1-3-アルキル-から成る群R1dより選択され、
ここで、前記C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-基は任意に、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-基は任意に、ハロゲン、シアノ、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-及びテトラヒドロピラニル-O-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R1は、H及びR4R5N-から成る群R1eより選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
R2、R3は、H、フェニルから成る群R2b/R3bより互いに独立に選択され、
ここで、前記フェニル基は任意に、C1-4-アルキル-O-、シアノ、ハロゲン、F3C-及びC1-6-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R2、R3は、Hから成る群R2c/R3cより選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
R4、R5は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-O-C2-3-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-から成る群R4b/R5bより互いに独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-C1-6-アルキル-基は任意に、フルオロ、HO-、オキソ、C1-4-アルキル-O-（任意に1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、ヘテロシクリル、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-O-C2-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-基は任意に、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは
R4b及びR5bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に1つの二重結合及び／又は1つの芳香環を含んでよく、かつ任意に-O-、-N(R6)-から成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜12員単環式、二環式若しくは架橋環系を形成し、
ここで、前記4〜12員単環式若しくは二環式環の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基と置き換わっていてもよく、
該-(CH2)1-5-基の1つの-(CH2)-基は-O-又は-N(R6)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記4〜12員単環式、二環式若しくは架橋環系は任意に、フルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、ヘテロシクリル、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、ヘテロシクリル-O-及び(R6)2N-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載したアリール及びヘテロアリール基は任意に、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R4、R5は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル-、ピロリジニル-C1-3-アルキル-、ピペリジニル-C1-3-アルキル-、ピペラジニル-C1-3-アルキル-、オキセタニル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-O-C2-3-アルキル-、トリアゾリル-C1-3-アルキル-、ピラゾリル-C1-3-アルキル-、オキサゾリル-C1-3-アルキル-、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル-、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル-、チアゾリル-C1-3-アルキル-、ピリジニル-C1-3-アルキル-、ピラジニル-C1-3-アルキル-、ピリダジニル-C1-3-アルキル-、ピリミジニル-C1-3-アルキル-、トリアジニル-C1-3-アルキル-から成る群R4c/R5cより互い独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル-、ピロリジニル-C1-3-アルキル-、ピペリジニル-C1-3-アルキル-、ピペラジニル-C1-3-アルキル-、オキセタニル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル-又はオキサゼパニル-C1-3-アルキル-基は任意に、フルオロ、HO-、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、モルフォリニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、(C-1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル-、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-O-C2-3-アルキル-、トリアゾリル-C1-3-アルキル-、ピラゾリル-C1-3-アルキル-、オキサゾリル-C1-3-アルキル-、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル-、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル-、チアゾリル-C1-3-アルキル-、ピリジニル-C1-3-アルキル-、ピラジニル-C1-3-アルキル-、ピリダジニル-C1-3-アルキル-、ピリミジニル-C1-3-アルキル-、及びトリアジニル-C1-3-アルキル-基は任意に、C1-3-アルキル-、F3C-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは
R4c及びR5cは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に1つの芳香環を含んでよく、かつ任意に-O-、-N(R6)-から成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜11員単環式、二環式若しくは架橋環系を形成し、
ここで、前記4〜11員飽和単環式若しくは二環式環の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基と置き換わっていてもよく、
該-(CH2)1-5-基の1個の-(CH2)-基は-O-又は-N(R6)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記4〜11員単環式、二環式若しくは架橋環系は任意に、フルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、ヘテロシクリル、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、ヘテロシクリル-O-、(R6)2N-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
直前に記載したアリール及びヘテロアリール基は任意に、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R4、R5は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル-、ピロリジニル-C1-3-アルキル-、ピペリジニル-C1-3-アルキル-、ピペラジニル-C1-3-アルキル-、オキセタニル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-O-C2-3-アルキル-、トリアゾリル-C1-3-アルキル-、ピラゾリル-C1-3-アルキル-、オキサゾリル-C1-3-アルキル-、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル-、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル-、チアゾリル-C1-3-アルキル-、ピリジニル-C1-3-アルキル-、ピラジニル-C1-3-アルキル-、ピリダジニル-C1-3-アルキル-、ピリミジニル-C1-3-アルキル-、トリアジニル-C1-3-アルキル-から成るR4d/R5d群より互いに独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル-、ピロリジニル-C1-3-アルキル-、ピペリジニル-C1-3-アルキル-、ピペラジニル-C1-3-アルキル-、オキセタニル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル-又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル-基は任意に、フルオロ、HO-、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル-、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-O-C2-3-アルキル-、トリアゾリル-C1-3-アルキル-、ピラゾリル-C1-3-アルキル-、オキサゾリル-C1-3-アルキル-、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル-、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル-、チアゾリル-C1-3-アルキル-、ピリジニル-C1-3-アルキル-、ピラジニル-C1-3-アルキル-、ピリダジニル-C1-3-アルキル-、ピリミジニル-C1-3-アルキル-及びトリアジニル-C1-3-アルキル-基は任意に、C1-3-アルキル-、F3C-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは
R4d及びR5dは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記：
Figure 0006049099
Figure 0006049099
から成る群より選択される環系を形成し、
ここで、前記単環式若しくは二環式環の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)3-5-基と置き換わっていてもよく、
該-(CH2)3-5-基の1個の-(CH2)-基は-O-又は-N(R6)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記単環式若しくは二環式環は任意に、フルオロ、フェニル、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-,テトラヒドロピラニル-O-及び(R6)2N-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル基は任意に、F3C-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R6は、H、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)-から成る群R6bより互いに独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)-基は任意に1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
前記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基は任意に、C1-4-アルキル-O-、F3C-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R7は、Hから成る群R7bより互いに独立に選択される。
各R1x、R2x/3x,R4x/5x、R6x、R7x、Ax、Bx、Dx、Wx及びXxは、上述したように対応置換基について特徴づけられた個々の実施形態を表す。従って上記定義を前提として、本発明の第一態様の好ましい個々の実施形態は、用語(R1x、R2x/3x,R4x/5x、R6x、R7x、Ax、Bx、Dx、Wx及びXx)（各添え字xには「a」から、上で与えた最高次の文字に及ぶ個々の表記が与えられる）によって完全に特徴づけられる。上記定義を参照して、添え字xが全置換された括弧内の用語によって記述される全ての個々の実施形態は、本発明に含まれるものとする。
下表1は、例示的に、かつ1行目から最後の行へ優先度が高まる順序で、好ましいとみなされる本発明の当該実施形態E-1〜E-24を示す。これは、表1の最後の行のエントリーによって表される実施形態E-24が最も好ましい実施形態であることを意味する。
表1：本発明の好ましい実施形態E-1〜E-24
Figure 0006049099
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩、
従って、例えばE-24は、
式中、
Aは、下記
Figure 0006049099
から成る群Adより選択され、
ここで、前記基は任意に、ハロゲン及びC1-3-アルキル-（任意に1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Bは、下記
Figure 0006049099
から成る群Bcより選択され、
ここで、前記フェニル-及びピリジニル-基は任意に、ハロゲン、シアノ、C1-3-アルキル-（任意に1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、及びC1-3-アルキル-O-（任意に1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Dは、下記
Figure 0006049099
から成る群Ddより選択され、
ここで、前記環Ddは任意に、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、フルオロ、C1-6-アルキル-及びC1-3-アルキル-O-から成る群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル-基は任意に、C1-4-アルキル-O-、F3C-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Wは、-(R7)N-及び-O-から成る群Waより選択され、
Xは、-S-、及び-S(O)-から成る群Xbより選択され、
R1は、H及びR4R5N-から成る群R1eより選択され、
R2、R3は、Hから成る群R2c/R3cより選択され、
R4、R5は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル-、ピロリジニル-C1-3-アルキル-、ピペリジニル-C1-3-アルキル-、ピペラジニル-C1-3-アルキル-、オキセタニル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-O-C2-3-アルキル-、トリアゾリル-C1-3-アルキル-、ピラゾリル-C1-3-アルキル-、オキサゾリル-C1-3-アルキル-、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル-、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル-、チアゾリル-C1-3-アルキル-、ピリジニル-C1-3-アルキル-、ピラジニル-C1-3-アルキル-、ピリダジニル-C1-3-アルキル-、ピリミジニル-C1-3-アルキル-、トリアジニル-C1-3-アルキル-から成る群R4d/R5dより互いに独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル-、ピロリジニル-C1-3-アルキル-、ピペリジニル-C1-3-アルキル-、ピペラジニル-C1-3-アルキル-、オキセタニル-C1-3-アルキル-、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル-又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル-基は任意に、フルオロ、HO-、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、及びC1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル-、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-O-C2-3-アルキル-、トリアゾリル-C1-3-アルキル-、ピラゾリル-C1-3-アルキル-、オキサゾリル-C1-3-アルキル-、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル-、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル-、チアゾリル-C1-3-アルキル-、ピリジニル-C1-3-アルキル-、ピラジニル-C1-3-アルキル-、ピリダジニル-C1-3-アルキル-、ピリミジニル-C1-3-アルキル-及びトリアジニル-C1-3-アルキル-基は任意に、C1-3-アルキル-、F3C-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは
R4d及びR5dは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記
Figure 0006049099
Figure 0006049099
から成る群より選択される環系を形成し、
ここで、前記単環式若しくは二環式環の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)3-5-基と置き換わっていてもよく、
該-(CH2)3-5-基の1個の-(CH2)-基は-O-又は-N(R6)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記単環式若しくは二環式環は任意に、フルオロ、フェニル、C1-6-アルキル-（任意に1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-、テトラヒドロピラニル-O-及び(R6)2N-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル基は任意に、F3C-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6は、H、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)-から成る群R6bより互いに独立に選択され、
ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)-基は任意に1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
前記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基は任意に、C1-4-アルキル-O-、F3C-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、Hから成る群R7bより互いに独立に選択される、
式Iの化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
下表2に列挙する下記化合物はさらに好ましい。
表2：
Figure 0006049099

Figure 0006049099
以下、本発明の化合物を記述するために前記及び後記で用いられるいくつかの用語についてさらに厳密に定義する。
ここで具体的に定義しない用語には、当業者が本開示及び文脈に照らしてそれらに与えるであろう意味が与えられるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味の指定がない限り、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を順守する。以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えばC1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、最後に命名されたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル基がコア又は該置換基が付着される基に結合している。
一般に、与えられた残基の別の基への付着部位は当然可変であり、すなわち、特に指定のない限り、この残基内で、置き換わるべき水素を有するいずれの可能な原子も、付着される基への結合点に成り得る。
本発明の化合物が化学名の形で、また式としても表されている場合に、いずれの矛盾が生じる場合にも式が優先するものとする。
定義どおりにコア分子に連結される結合を示すために、サブ式においてアスタリスクを使用するこができる。
置換基Dのサブ式中の点線は、式(I)のコア構造及び置換基Dの一部であるスピロ原子を示す。例えば、置換基Dの下記構造
Figure 0006049099
は、環Dが、指定された炭素原子を介して式(I)のコア分子に付着し、下記構造をもたらすことを意味する。
Figure 0006049099
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、与えられた化学式又は化学名は、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びそのラセミ体並びに別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及びその例えば水和物等の溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物の酸又は塩基塩を作ることによって親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2“-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンを用いてさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法で本発明の医薬的に許容できる塩を合成することができる。一般的に、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物等の有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができる。
上述したもの以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指名原子の生存可能な原子価数を超えず、かつその置換が安定化合物をもたらすことを条件に、指定原子上のいずれかの1以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。
本明細書で使用する用語「部分的に不飽和」は、指名基又は部分に1、2、又はそれより多く、好ましくは1又は2つの二重結合が存在することを意味する。本明細書では、好ましくは、用語「部分的に不飽和」は完全に不飽和の基又は部分を包含しない。
用語「C結合型ヘテロシクリル」は、本明細書で使用する場合、ヘテロシクリル基が、該ヘテロシクリル環のC原子からの結合によって式Iのコア分子に結びついていることを意味する。
用語「ハロゲン」は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐若しくは直鎖炭化水素基を意味する。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が二重結合で互いに結合している場合に、定義どおりの基について用いられる。用語C2-5-アルケニルには例えば基H2C=CH-、H2C=CH-CH2-、H3C-CH=CH-、H2C=CH-CH2-CH2-、H3C-CH=CH-CH2-、H3C-CH2-CH=CH-、(H3C)2C=CH-、H2C=CH-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH=CH-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH=CH-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH=CH-、H2C=CH-CH=CH-CH2-及び(H3C)2C=CH-CH2-が含まれる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が三重結合で互いに結合している場合に、定義どおりの基について用いられる。用語C2-5-アルキニルには例えば基HC≡C-、HC≡C-CH2-、H3C-C≡C-、HC≡C-CH2-CH2-、H3C-C≡C-CH2-、H3C-CH2-C≡C-、HC≡C-CH2-CH2-CH2-、H3C-C≡C-CH2-CH2-、H3C-CH2-C≡C-CH2-、H3C-CH2-CH2-C≡C-及び(H3C)2CH-C≡C-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせて用いられる用語「カルボシクリル」は、特に言及がない限り、3〜14個の炭素原子から成る単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。この用語は、特に言及がない限り、完全に飽和した環系、部分的に飽和した環系及び芳香族の環系を表す。用語「炭素環」は、縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。
従って、用語「カルボシクリル」は下記典型的構造を包含する。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、いずれの原子にも共有結合を介して付着され得るので、遊離基として描画していない。
Figure 0006049099
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C3-7-シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
用語「ヘテロシクリル」は、特に言及がない限り、3〜14個の環原子から成り、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する芳香環を含み得る（どのヘテロ原子も芳香環の一部でない）飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロ環」には、全ての可能な異性形が含まれるものとする。
用語「ヘテロシクリル」は下記典型的構造を包含する。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、いずれの原子にも共有結合を介して付着され得るので、遊離基として描画していない。
Figure 0006049099
Figure 0006049099
Figure 0006049099
Figure 0006049099
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、5〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には、全ての可能な異性形が含まれるものとする。
従って、用語「ヘテロアリール」は下記典型的構造を包含する。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、いずれの原子にも共有結合を介して付着され得るので、遊離基として描画していない。
Figure 0006049099
Figure 0006049099
式又は基の定義では多くの上記用語を繰り返し使用することができ、いずれの場合も互いに独立に、上記意味の1つを有する。
原則として既知の合成方法を用いて本発明の化合物を得ることができる。好ましくは、以下にさらに詳細に記載する本発明の下記方法により本化合物を得る。
下記スキームは、本発明の化合物を製造する方法を例として示すものとする。
Figure 0006049099
 スキーム1
スキーム1：第1工程では、エタノール等の適切な溶媒中、塩基(例えばピペリジン)の存在下で反応物質を加熱することによって、環状ケトン(II)をR2置換酢酸エステルと縮合させて置換アクリル酸エステル誘導体(III)を形成する。第2工程では、これらの化合物を塩基(例えばピペリジン)の存在下でのメルカプト酢酸エステルとの処理によるマイケル型反応の対応硫黄付加物(IV)に変換する。第3工程では、塩基性条件下(例えばナトリウムエタノラートのエタノール溶液中)の加熱が対応ディークマンβ-ケトエステルをもたらす。第4工程では、適切な溶媒(例えばエタノール又はイソプロパノール)中の2-エチル-イソチオ尿素との加熱により6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(VI)が生じる。第5工程ではこれらの化合物を加熱下にて塩酸水溶液中で加水分解して対応するチエノピリミジンジオール(VII)を得る。第6工程では適切な塩素化剤(例えばオキシ塩化リン、五塩化リン)中でピリミジンジオール(VII)を加熱して対応する二塩化物(VIII)を形成する。第7工程で、これらの二塩化物を化合物(IX)に変換する。R1が窒素基を表す場合、アミンを二塩化物(VIII)と加熱して対応生成物(IX)を得る。
R1が炭素基を表す場合、二塩化物化合物(VIII)をテトラヒドロフラン等の溶媒中、適切な金属触媒(例えばFe(acac)3又はパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン)の存在下で適切な炭素求核試薬(例えばアルキルマグネシウムグリニャール試薬)と反応させて対応する炭素置換生成物(IX)を得ることができる。
これらのクロロピリミジン(IX)を第8工程で最終生成物(Ia)に変換する：クロロピリミジン(IX)をテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の適切な溶媒中、適切な触媒(例えばPd(OAc)2又はPd2(dba)3)、配位子(例えばBINAP、dppf又はキサントホス)及び塩基(例えば炭酸セシウム又はカリウムtert.-ブトキシド)の存在下でアミンA-B-Wと加熱して最終アミノ置換6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(Ia)を得る。
Figure 0006049099
 スキーム2
スキーム2：第1工程ではアミンA-B-Wを塩酸中でシアナミドと加熱してグアニジン(X)を得る。第2工程ではエタノール又はピリジン等の適切な溶媒中で反応物質を加熱することによってグアニジン(X)をβ-ケトエステル(V)と縮合させてジヒドロチエノピリミジン(XI)を形成する。第3工程ではジヒドロチエノピリミジン(XI)のヒドロキシ基をCF3SO2-O-又はハロゲン等の脱離基に変えて対応ジヒドロチエノピリミジン(XII)を得る。塩基(例えばDBU又はトリエチルアミン)の存在下でトリフラート無水物又はビス(トリフルオロメチルスルホニル)-フェニルイミドを用いてスルホニル化を達成することができる。オキシ塩化リン等の適切な塩素化剤中でヒドロキシピリミジン(XI)を加熱することによって塩素化を達成することができる。第4工程では、これらの活性化ジヒドロチエノピリミジン(XII)を最終化合物(Ia)に変換する。R1が窒素基を表す場合、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の溶媒中でアミンを化合物(XII)と加熱して対応する最終生成物(Ia)を得る。
R1が炭素基を表す場合、テトラヒドロフラン等の溶媒中、適切な触媒(例えばFe(acac)3又はパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン)の存在下で化合物(XII)を適切な炭素求核試薬(例えばアルキル又はアリールマグネシウムグリニャール試薬)と反応させて対応する炭素置換最終生成物(Ia)を得ることができる。
R1が酸素基を表す場合、第5工程で「光延」法を利用して化合物(XI)を式(I)のエーテル化合物に変換することができる(例えばTet.Lett.1994, 35, 2819 or Synlett 2005, 18, 2808参照)。適切な溶媒(例えばTHF)中、適切なアルコールの存在下でトリアルキル又はトリアリールホスフィン(例えばトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン)及び適切なジアルキルアザジカルボキシラート(例えばDIAD、DEAD)を一般式(XI)の化合物に添加して一般式(Ia)のエーテルを得る。
下記実施例に記載の方法を利用して本発明の化合物を有利に得ることもでき。このために、実施例に記載の方法を当業者には文献公知の方法と併用してもよい。
既に述べたように、本発明の一般式Iの化合物及びその生理学的に許容できる塩は、特にγセクレターゼの修飾薬として有益な薬理学的特性を有する。
生物学的実施例
全Aβに対してAβ42の産生を優先的に阻害する化合物のスクリーニングを10%のウシ胎仔血清及び250μg/mLのゼオシンで補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM) GlutaMAXで成長したヒトAPP695イソ型を安定発現するH4神経膠腫細胞を用いて行なった。細胞を近集密度にプレートアウトした。試験すべき化合物を100%のDMSO中10mMの原液として受け取った。最初に100%のDMSOで希釈系列を作成してから、試験濃度範囲が30μM〜0.1nMとなり、最終DMSO濃度が0.5%になるように細胞培養液で200倍に希釈した。希釈化合物をインキュベーター内で37℃及び5%のCO2にて22時間細胞とインキュベートした。次にインキュベーション後に細胞の上清からAβ42及びAβ全体のレベルを測定した。メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)(カタログ番号L21CA-1)により提供された特有の電気化学発光アッセイを製造業者のプロトコルに従って利用してAβ42レベルを決定した。同様にメソスケールディスカバリー(カタログ番号L21ZA-1)により提供された特有の電気化学発光アッセイを製造業者のプロトコルに従って利用してAβ全体レベルを決定した。優先的にAβ42を阻害する化合物を同定するため、Aβ全体のIC50／Aβ42のIC50の比を決定した。この場合、比が高いほど、Aβ全体よりAβ42の阻害に特異的である。
本発明の一般式Iの化合物は、例えば、30000nM未満、特に1000nM未満、最も好ましくは500nM未満のIC50値を有する。
表3：H4神経膠腫細胞中のAβ42細胞のIC50値に基づいた、実験パートで収集した実施例(Ex)の活性(上記参照)。
Figure 0006049099
γセクレターゼ阻害薬は全てのAβ種の産生を同時に阻害するが、γセクレターゼ修飾薬は神経毒性のAβ42種の産生を優先的に阻害する。記載化合物をγセクレターゼの単なる阻害薬とは対照的にγセクレターゼの修飾薬として絶対的に定義するため、Aβ42のみならずAβ全体の測定を行なう。Aβ全体のIC50／Aβ42のIC50の比が>1のとき、該化合物はAβ42の産生を優先的に阻害し、それによって該化合物が実際にγセクレターゼ修飾薬であることを実証する。
本発明の一般式Iの化合物は、γセクレターゼの活性を調節するそれらの能力に照らして、Aβペプチドの形成により影響を受け得る全ての当該状態又は疾患の治療及び／又は予防的治療に適している。従って、本発明の化合物は、疾患、特にダウン症候群、Aβアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に付随する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に付随する注意欠陥症状、アルツハイマー病に付随する神経変性、びまん性レヴィ小体型のアルツハイマー病、混合型血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に付随する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、加齢黄斑変性症のドライ型及び緑内障の予防又は治療に特に適している。
好ましくは本発明の化合物は、その生理学的に許容できる塩を含め、アルツハイマー病、加齢黄斑変性症のドライ型及び／又はMCIの予防又は治療に適している。
好ましくは本発明の化合物は、その生理学的に許容できる塩を含め、アルツハイマー病及び／又はMCIの予防又は治療に適している。
本発明のさらなる態様では、本発明は、上記疾患及び状態の治療又は予防方法であって、有効量の一般式Iの化合物のヒトへの投与を含む方法に関する。
1日に適用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、通常は経口経路で0.1〜1000mg、好ましくは1〜500mgであり、いずれの場合も1日1〜4回投与する。
各投与単位は、便宜上0.1〜500mg、好ましくは1〜100mg含有し得る。
実際の医薬的に有効な量又は治療薬用量は当然に、当業者に既知の要因、例えば患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度によって決まる。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる薬用量及び様式で併用投与することができる。
式Iの化合物の投与に適した製剤は当業者には明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜95wt.-%、好ましくは5.0〜90wt.-%の範囲内でなければならない。
例えば、式Iの1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。
このために、本発明に従って調製した式Iの化合物を任意に他の活性物質と共に、1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤と共に、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はその適切な混合物と配合することができる。
特に上記疾患及び状態の治療及び／又は予防のため、本発明の化合物を他の活性物質と併用してもよい。該併用に好適な他の活性物質には、例えば、BACE阻害薬；アミロイド凝集阻害薬(例えばELND-005)；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患修飾物質；抗酸化薬(例えばビタミンE又はギンコリド)；抗炎症物質(例えばCox阻害薬、さらに又は排他的にAβ低減特性を有するNSAID)；HMG-CoAレダクターゼ阻害薬(スタチン)；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン)；NMDA受容体拮抗薬(例えばメマンチン)；AMPA受容体作動薬；AMPA受容体の正の修飾薬、AMPAキナーゼ、モノアミン受容体再取り込み阻害薬、神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質(例えば、イブタモレンメシラート及びカプロモレリン)；CB-1受容体拮抗薬又は逆作動薬；抗生物質(例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン)；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10阻害薬、GABAA受容体逆作動薬、GABAA受容体拮抗薬、ニコチン受容体作動薬又は部分的作動薬又は正の修飾薬、α4β2ニコチン受容体作動薬又は部分的作動薬又は正の修飾薬、α7ニコチン受容体作動薬又は部分的作動薬又は正の修飾薬；ヒスタミンH3拮抗薬、5HT-4作動薬又は部分的作動薬、5HT-6拮抗薬、α2-アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ムスカリン受容体M1作動薬又は部分的作動薬又は正の修飾薬、ムスカリン受容体M2拮抗薬、ムスカリン受容体M4拮抗薬、代謝型グルタミン酸受容体5の正の修飾薬、グリシン輸送体1阻害薬、抗うつ薬、例えばシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン；抗不安薬、例えばロラゼパム及びオキサゼパム；統合失調症治療薬、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クェチアピン、リスペリドン及びジプラシドン、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増し、及び／又は望ましくない副作用が低減するような様式で受容体若しくは酵素を調節する他の物質がある。本発明の化合物を、上記疾患及び状態の治療のための免疫療法と併用してもよい(例えば、能動免疫化とAβ若しくはその一部又は受動免疫化とヒト化抗Aβ抗体若しくはナノボディ)。
上記併用相手の薬用量は、通常、普通に推奨される最低用量の1/5から普通に推奨される用量の1/1までである。
従って、別の態様では、本発明は、γセクレターゼの調節によって影響を受け得る疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するため、併用相手として上記活性物質の少なくとも1種と組み合わせた本発明の化合物又はその生理学的に許容できる塩の使用に関する。これらの疾患又は状態は好ましくはAβ関連病態、特に上記疾患又は状態の1つ、最も特にアルツハイマー病及び／又はMCIである。
別の活性物質と組み合わせた本発明の化合物、又はその生理学的に許容できる塩の使用は同時又は時間差で行なってよいが、特に短時間内に行なわれる。それらを同時に投与する場合は、2種の活性物質を患者に一緒に与え；一方それらを時間差で使用する場合は2種の活性物質を12時間以下、特に6時間以下の時間内に与える。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩及び併用相手として少なくとも1種の上記活性物質を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容できる塩、及びそれと併用すべき追加の活性物質が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在してよく、或いは例えばいわゆるキットの一部(kit-of-parts)として2つの同一又は異なる製剤に別々に存在してもよい。
実施例
下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示することを目的としている。
原則として、調製した化合物については1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に指定のない限り、既製のシリカゲル60 F254 TLCプレート(E.Merck, Darmstadt, 品番1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでRf値を得た。溶出液について与えた比は、問題になっている溶媒の体積による単位を表す。E.Merck, Darmstadtにより供給されたシリカゲル(シリカゲル60、0.040〜0.063mm、品番1.09385.2500)を用いてクロマトグラフ精製を行なった。立体配置を詳細に特定していない場合、該化合物は純粋な立体異性体又はエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物であるか不明である。
試験の説明では下記略語を使用する。
aq. 水性
CH シクロヘキサン
DAD ダイオードアレイ検出
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
sat. 飽和した
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
M モル濃度
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NMP N-メチル-ピロリドン
PE 石油エーテル
Rf 保持因子
Rt 保持時間
tert. 三級
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
食塩水への全ての言及は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を表す。特に指定のない限り、全ての温度は℃(摂氏度)で表してある。特に指定のない限り、全ての反応は不活性雰囲気下ではなく、室温で行なわれる。
HPLC/UPLC法：
方法A：
Figure 0006049099
方法B：
Figure 0006049099
方法C：
Figure 0006049099
実施例1
Figure 0006049099
(工程a)中間体1-1
7.4mL(64.2mmol)のメルカプト酢酸エチルエステルと0.6mL(6.4mmol)のピペリジンを一緒にエタノール(113mL)中で混合する。9.0gのシクロブチリデン酢酸エチルエステル(64.2mmol)の添加後、混合物を20時間撹拌する。全部で2.7g(115.6mmol)のナトリウム金属を慎重に少しずつ加える。添加完了後、反応混合物を加熱して1時間還流させてから5日間撹拌したままにしておく。0〜5℃に冷却した後、8.4mL(144.5mmol)の酢酸を慎重に加える。次に反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、MPLC(シリカゲル、CH/酢酸エチル9:1)で精製する。
C10H14O3S(214.28)
質量分析(ESI+)：m/z=215[M+H]+
HPLC(方法A)：保持時間=0.62分。
(工程b)中間体1-2
5.0g(27.0mmol)のS-エチルチオ尿素臭化水素酸塩と4.2g(30.3mmol)の炭酸カリウムを一緒に水(30mL)中で混合した後に5.0g(15.2mmol)の7-オキソ-5-チア-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボン酸エチルエステル(中間体1-1)を加える。3時間の超音波処理後、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をMPLC(シリカゲル、CH/酢酸エチル勾配9:1→1:9)で精製する。
C11H14N2OS2(254.37)
質量分析(ESI+)：m/z=255[M+H]+
HPLC(方法A)：保持時間=0.68分。
(工程c)中間体1-3
300.0mg(1.2mmol)の中間体1-2を塩酸水溶液(4N,4.1mL)に懸濁させ、60分間マイクロ波照射で130℃にて加熱する。冷却後、混合物を直接凍結乾燥させて生成物を得る。
C9H10N2O2S(210.25)
質量分析(ESI+)：m/z=211[M+H]+
HPLC(方法A)：保持時間=0.38分。
(工程d)中間体1-4
240.0mg(1.1mmol)の中間体1-3を4.3mL(46.0mmol)のオキシ塩化リンに懸濁させ、マイクロ波照射で30分間145℃で加熱する。冷却後、混合物を氷水上に注ぎ、DCMで抽出する。有機相を分離し、真空中で濃縮して粗生成物を得る。
C9H8Cl2N2S(247.14)
質量分析(ESI+)：m/z=247[M+H]+
HPLC(方法A)：保持時間=0.79分。
(工程e)中間体1-5
61.8mg(250.0μmol)の中間体1-4、27.2μL(275.0μmol)のシクロペンチルアミン及び152.5μL(875.0μmol)のDIPEAを0.5mLのDMSO中で混合し、2時間撹拌する。さらに27.2μLのシクロペンチルアミンを加えてさらに1時間撹拌を続ける。混合物を直接HPLCで精製して生成物を得る。
C14H18ClN3S(295.83)
質量分析(ESI+)：m/z=296[M+H]+
HPLC(方法A)：保持時間=0.82分。
(工程f)実施例1
44.0mg(149.0μmol)の中間体1-5、39.3mg(193.0μmol)の3-メトキシ-4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニルアミン、34.6mg(268.0μmol)の炭酸セシウム、3.3mg(15.0μmol)の酢酸パラジウム(II)及び17.2mg(30.0μmol)のキサントホスを一緒に2mLの1,4-ジオキサン中で混合する。反応をマイクロ波照射で6時間120℃で加熱する。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、直接HPLCで精製して表題化合物をTFA塩として得る。
C25H30N6OS(462.62)
質量分析(ESI+)：m/z=463[M+H]+
HPLC(方法B)：保持時間=0.72分。
実施例1の調製に類似して下記化合物が得られる。
Figure 0006049099
Figure 0006049099
実施例5
Figure 0006049099
205μLの酢酸中の19.0mg(21.0μmol)の化合物実施例1の混合物に過酸化水素(1.94μL,23.00μmol,水中35%溶液)を加える。4.5時間の撹拌後、混合物を直接HPLCで精製して生成物をTFA塩として得る。
C25H30N6O2S(468.72)
質量分析(ESI+)：m/z=137[M+H]+
HPLC(方法A)：保持時間=0.60分。
実施例6の調製に類似して下記化合物が得られる。
Figure 0006049099
実施例10
Figure 0006049099
(工程a)中間体10-1
2mLのTHFと150μLのNMPの混合物中の96mg(388μmol)の中間体1-4と41mg(117μmol)の鉄(III)アセチルアセトナートの混合物に0℃でメチルマグネシウムクロリド(140μL,427μmol,THF中3N溶液)を加える。0.5時間の撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をHPLCで精製する。
C10H11N2ClS(226.73)
質量分析(ESI+)：m/z=227[M+H]+
HPLC(方法C)：保持時間=1.38分。
(工程b)実施例10
50.0mg(221.0μmol)の中間体10-1、3-メトキシ-4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニルアミン58.3mg(287.0μmol)、51.3mg(397.0μmol)の炭酸セシウム、5.0mg(22.0μmol)の酢酸パラジウム(II)及び25.5mg(44.0μmol)のキサントホスを一緒に2mLの1,4-ジオキサン中で混合する。反応をマイクロ波照射で6時間120℃で加熱する。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、直接HPLCで精製して生成物をTFA塩として得る。
C21H23N5OS(393.51)
質量分析(ESI+)：m/z=394[M+H]+
HPLC(方法C)：保持時間=1.24分。
実施例10の調製に類似して下記化合物が得られる。
Figure 0006049099
実施例11
Figure 0006049099
45.0mg(89.0μmol)の化合物実施例10の1mLの酢酸中の混合物に過酸化水素(8.4μL,98.0μmol,水中35%溶液)を加える。2時間の撹拌後、混合物をDCMに取り、水相から分離し、真空中で濃縮して粗製物質を得、HPLCで精製して表題化合物をTFA塩として得る。
C21H23N5O2S(409.51)
質量分析(ESI+)：m/z=410[M+H]+
HPLC(方法C)：保持時間=0.60分。
実施例11の調製に類似して下記化合物が得られる。
Figure 0006049099
実施例13
Figure 0006049099
(工程a)中間体13-1
23.0mL(209.5mmol)のメルカプト酢酸エチルエステルと1.4mL(14.0mmol)のピペリジンを一緒にエタノール(150mL)中で混合する。23.5gのシクロヘキシリデン酢酸エチルエステル(139.7mmol)の添加後、混合物を20時間撹拌する。反応混合物を-25℃に冷却し、300mLの新たに調製したナトリウムエタノラート溶液(6.42gのナトリウム金属(279.4mmol)を300mLの乾燥エタノールに溶かした)に-25℃で慎重に加える。2時間の撹拌後16.7mL(293.4mmol)の氷酢酸をゆっくり加えて混合物をクエンチし、室温まで温める。次に反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、MPLC(シリカゲル、CH/酢酸エチル95:5)で精製する。
C12H18O3S(242.34)
質量分析(ESI+)：m/z=243 [M+H]+
TLC(シリカゲル、CH/酢酸エチル4:1):Rf=0.73
(工程b)中間体13-2
270.0mg(1.1mmol)のN-[3-メトキシ-4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-グアニジン(WO2009/087127に類似して調製)及び266.8mg(1.1mmol)の3-オキソ-1-チア-スピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸エチルエステル(中間体13-1)を一緒にピリジン(1.3mL)中で混合し、マイクロ波照射下130℃で15分間加熱する。反応混合物をRTに冷まし、メタノールで希釈し、TFAで酸性にし、直接HPLCで精製して生成物をTFA塩として得る。
C22H25N5O2S(423.54)
質量分析(ESI+)：m/z=424[M+H]+
HPLC(方法C)：保持時間=1.16分。
(工程c)中間体13-3
56.5mg(158.0μmol)のN-フェニル-トリフルオロメタンスルホンイミドを85mg(158.0μmol)の中間体13-2と23.6μL(158.0μmol)のDBUのDCM(1.1mL)中の混合物に加える。5分後、反応混合物を食塩水中に注ぐ。有機相を分離し、濃縮して粗生成物を得、MPLC(シリカゲル、勾配DCM/メタノール100:0→98:2)で精製する。
C23H24F3N5O4S2(555.60)
質量分析(ESI+)：m/z=556[M+H]+
HPLC(方法C)：保持時間=1.48分。
(工程d)実施例13
57.0mg(103.0μmol)の中間体13-3と12.2μL(123.0μmol)のピペリジンを一緒に1,4-ジオキサン(3.0mL)とDMF(150.0μL)の混合物中で混合する。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに取り、引き続きNaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、HPLCで精製する。
C27H34N6OS(490.68)
質量分析(ESI+)：m/z=491[M+H]+
HPLC(方法C)：保持時間=1.25分。

Claims (5)

  1. 下記式I
    Figure 0006049099
     I
    （式中、
    Aは、下記
    Figure 0006049099
     から成る群Acより選択され、
    ここで、前記基は、ハロゲン及びC1-3-アルキル-（1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
    Bは、下記
    Figure 0006049099
     から成る群Bbより選択され、
    ここで、前記フェニル-及びピリジニル-基は、シアノ及びC1-6-アルキル-O-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
    Dは、下記
    Figure 0006049099
     から成る群Dcより選択され；
    Wは、-(R7)N-であり；
    Xは、-S-、及び-S(O)-から成る群Xbより選択され；
    R1は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、R4R5N-及びR4R5N-C1-3-アルキル-から成る群R1dより選択され、
    ここで、前記C結合型ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-基は、HO-、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、ヘテロシクリル-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-及びC1-6-アルキル-（1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
    前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-基は、ハロゲン、シアノ、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、オキセタニル-O-、テトラヒドロフリル-O-及びテトラヒドロピラニル-O-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    R4、R5は、H、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-O-C2-3-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-から成る群R4b/R5bより互いに独立に選択され、
    ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル-、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-C1-6-アルキル-基は、フルオロ、HO-、オキソ、C1-4-アルキル-O-（1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、ヘテロシクリル、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル-（1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
    前記アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-O-C2-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-基は、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル-（1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    R4b及びR5bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1つの二重結合及び／又は1つの芳香環を含んでよく、かつO-、-N(R6)-から成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜12員単環式、二環式若しくは架橋環系を形成し、
    ここで、前記4〜12員単環式若しくは二環式環の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基と置き換わっていてもよく、
    該-(CH2)1-5-基の1つの-(CH2)-基は-O-又は-N(R6)-と置き換わっていてもよく、かつ
    前記4〜12員単環式、二環式若しくは架橋環系は、フルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-（1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、ヘテロシクリル、HO-、オキソ、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、ヘテロシクリル-O-及び(R6)2N-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
    直前に記載したアリール及びヘテロアリール基は、C1-4-アルキル-O-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-及びC1-6-アルキル-（1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    R6は、H、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)-から成る群R6bより互いに独立に選択され、
    ここで、前記C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)-基は1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
    前記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基は、C1-4-アルキル-O-、F3C-、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル-から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    R7は、H、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-C(O)-及びC1-6-アルキル-O-C(O)-から成る群R7aより互いに独立に選択される）
    の化合物、
    又はその塩。
  2. R1が、H、R4R5N-、及びR4R5N-C1-3-アルキル-から成る群R1cより選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 下記
    Figure 0006049099
    Figure 0006049099
    から成る群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  5. ダウン症候群、Aβアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に付随する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に付随する注意欠陥症状、アルツハイマー病に付随する神経変性、びまん性レヴィ小体型のアルツハイマー病、混合型血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に付随する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症、加齢黄斑変性症のドライ型及び緑内障の治療又は予防で使用するための請求項４に記載の医薬組成物。
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