MXPA05006588A - Compuestos de pirazol como derivados antagonistas del receptor de la integrina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona variantes de clanovirina-N y polimeros solubles en agua, en particular conjugados pegilados de los mismos. La clanovirina-N de la invencion esta particularmente adaptada para fijacion covalente selectiva puntual de uno o mas polimeros solubles en agua, para proporcionar conjugados polimericos de variantesde clanovirina-N que exhiben actividad anti-viral.

Description

COMPUESTOS DE P1RAZOL COMO DERIVADOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA INTEGRINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con agentes farmacéuticos (compuestos) que son antagonistas de la integrina ?ß3 y/o ?ß5, y como tales, son útiles en composiciones farmacéuticas y en métodos para tratar condiciones mediadas por las integrinas a?ß3 y/o ?ß5. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La integrina ?ß3 (también conocida como el receptor de la vitronectina), es un miembro de la familia de las integrinas de complejos de glucoproteína transmembranal heterodimérica que media los eventos de adhesión celular y los procesos de transducción de la señal. La integrina a?ß3 está expresada en varios de tipos de células y se ha mostrado que media varios procesos biológicos relevantes, incluyendo la adhesión de los osteoclastos a la matriz ósea, migración de las células del músculo liso vascular y la angiogénesis. Se ha mostrado que la integrina ?ß3 juega un papel en varias condiciones o estados de enfermedad que incluyen la metástasis del tumor, el crecimiento de tumores sólidos (neoplasia), osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de la malignidad, osteopenia, angiogénesis, incluyendo angiogénesis tumoral, retinopatía, incluyendo degeneración macular, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad periodontal, soriasis y migración de las células del músculo liso (por ejemplo, restenosis, arteriesclerosis). Los compuestos de la presente invención son antagonistas de la ?ß3 y pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o modulación de varias condiciones o estados de enfermedad descritos anteriormente. Adicionalmente, se ha encontrado que tales agentes serian útiles como antivirales, antimicóticos y antimicrobianos. La integrina ?ß5 juega un papel en la neovascularización. Por lo tanto, los compuestos de esta invención actúan como antagonistas de la integrina a?ßd inhibirán la neovascularización y serán útiles para el tratamiento y prevención de la angiogénesis, metástasis, crecimiento tumoral, degeneración macular y retinopatía diabética. Los antagonistas de a?ß3 o los antagonistas duales de la a?ß3/ ?ß5 pueden ser agentes terapéuticos útiles para tratar muchas condiciones patológicas, incluyendo el tratamiento de la osteopenia u osteoporosis, u otras enfermedades óseas, tales como la enfermedad de Paget o hipercalcemia de la malignidad humoral; hiperplasia de la neoíntima, que pueden causar arteriosclerosis o restenosis después de procedimientos vasculares; enfermedad periodontal; tratamiento y prevención de infecciones virales u otros patógenos; el tratamiento de la neoplasia; angiogénesis o neovascularización patológica, tales como metástasis tumoral, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumatoide u osteoartritis. Se han reimpreso en la literatura los compuestos que antagonizan el receptor de la ?ß5 y/o la a?ß3. Por ejemplo, la WO 01/96334 proporciona compuestos del ácido heteroarilalcanoico útiles como inhibidores de la ?ß3 y/o la a?ßd. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En general, la presente invención está dirigida a compuestos antagonistas del receptor de la integrina selectivos, que corresponden a la Fórmula (I): I M1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo o acilo; R es -CH(R2)-, -N(R3)-, -O-, -S-, -SO-, -S(0)2-, -NHS(0)2-, -S(0)2NH- o -C(O)-; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi o hidroxi, o R2 en combinación con R7 forman una lactona; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo o acilo; R es carbono o nitrógeno; R5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo o heteroarilo o R5 junto con R4 y R6 forman un sistema anular monocíclico o bicíclico; R6 es un par de electrones cuando R4 es nitrógeno, o R6 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo o heteroarilo cuando R4 es carbono, o R6 junto con R4 y R5 forman un sistema anular monocíclico o bicíclico; R7 es -OR8, -SR8, -NR8R9 o R7 en combinación con R2 forman una lactona; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; R9 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi, alcoxi o hidroxi sustituido; X1 es un enlace, -O-, -CH2-, -CH20-, -NH-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -CH(OH) -, -S(0)2-, alquenilo o alquinilo; X2 en un enlazante que comprende una cadena de 1 a 6 átomos, sustituido opcionalmente, no saturado opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de C, O, S y N; X3 es heterocíclico; y Z1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo, hidroxi o ciano. La presente invención está dirigida adicionalmente a un procedimiento para tratar condiciones mediadas por las integrinas a?ß3 y/o a,?ßd en un mamífero. El procedimiento comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. Otros aspectos de la invención serán evidentes en parte y en parte se indicarán de aquí en adelante.

Definiciones El término "acilo" denota un radical proporcionado por el residuo después de la eliminación del hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales radicales acilo incluyen los radicales alcanoilo y aroilo. Los ejemplos de tales radicales alcanoilo inferiores incluyen el formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloiio, hexanoilo y trifluoroacetilo. El término "alquilo" abarca radicales hidrocarbono lineales, cíclicos o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, de manera preferida, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. De manera más preferida, los radicales alquilo son radicales "alquilo inferiores" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. En otra modalidad, los radicales alquilo son radicales alquilo inferiores que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y lo similar. El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. De manera más preferida, los radicales cicloalquilo son radicales "cicloalquilo inferiores" que tienen de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualquiera de uno o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo como se define a continuación. Específicamente, abarca los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener, ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo puede tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de radicales halo diferentes. Los "haloalquilo inferiores" abarcan radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometüo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "alquiltio" abarca los radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. De manera más preferida, los radicales alquiltio son radicales "alquiltio inferiores" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltio inferior son el metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio.

El término "alquenilo" abarca los radicales hidrocarbono lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, de manera preferida, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. De manera más preferida, los radicales alquilo son radicales "alquenilo inferiores" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. En otra modalidad, los radicales alquenilo son radicales alquenilo inferiores que tienen de dos a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de raciales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo", "alquenilo inferior", abarcan los radicales que tienen las orientaciones "cis" y "trans" o, de manera alterna, las orientaciones "E" y "Z". El término "alquinilo" denota radicales de carbono o hidrocarbono lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, de manera preferida, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. De manera más preferida, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo inferiores" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. En otra modalidad, los radicales alquinilo son radicales alquinilo inferiores que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y lo similar. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en donde tales anillos pueden estar unidos juntos en una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Las porciones "arilo sustituidas" descritas en la presente, son porciones arilo que están sustituidas con al menos un átomo, incluyendo porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, hidrocarbiloxi tales como alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Las porciones "arilo sustituido" descritas en la presente, son porciones arilo que están sustituidas con al menos un átomo, incluyendo porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como un átomo nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, hidrocarbiloxi tal como alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término "amino" se utiliza aquí para referirse, de manera típica, al grupo -NT2T3, en donde cada uno de T2 y T3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, arilo o heteroarilo. En otra modalidad, T2 y T3 forman un anillo de amino mono o policíclico. El término "amino cíclico" abarca radicales heterocíclicos saturados que tienen de tres a ocho átomos, al menos uno de los cuales es nitrógeno, pero también puede contener otros heteroátomos tales como oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un halógeno. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales amino. De manera más preferida, son radicales "aminoalquilo inferiores". En general, por lo tanto, aminoalquilo se refiere a un radical de la Fórmula: en donde T es alquilo, y T2 y T3 son como se definió con relación a la definición de amino. El término "alquilamino" denota grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los preferidos son los radicales "N-alquilamino inferiores" que tienen porciones alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. En general, por lo tanto, alquilamino se refiere a un radical de la Fórmula: en donde T2 y T3 son como se definió con relación a la definición de amino. El alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino o N,N-dimetilamino. El término "arilamino" denota grupos amino, que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como ?,?-difenüamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo de arilo del radical. El término "carbonilo", ya sea utilizado solo o con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", denota -(C=0)-. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sean utilizados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denotan -CO2H. El término "carboxialquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con un radical carboxi. Los ejemplos de los radicales carboxialquilo incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "heteroarilo" abarca los radicales heterociclilo no saturados. Los ejemplos de radicales heterociclilo no saturados, también llamados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros no saturado, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclüo condensado no saturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolicinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridacinilo (por ejemplo, tetrazol[1 ,5-b]piridacinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 8 miembros, que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 8 miembros, que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclüo condensado no saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclüo condensado no saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.), y lo similar. El término también abarca los radicales en donde los radicales heterociclüo están fusionados con los radicales arilo o un sistema cíclico no aromático. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y lo similar.

Las porciones "heteroarilo sustituidas", descritos en la presente son porciones heteroarilo que están sustituidas con al menos un átomo, incluyendo las porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono está sustituida con un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, hidrocarbiloxi, tal como alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ásteres y éteres. El término "heteroátomo" significará átomos diferentes de carbono e hidrógeno. El término "heterociclo" y "heterocíclico" abarca radicales con forma de anillo que contienen un heteroátomos sustituidos opcionalmente, saturados, parcialmente no saturados y no saturados que contienen de 3 a 10 miembros, incluyendo al menos 1 átomo de carbono y hasta 9 miembros adicionales, seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno. Estos incluyen, por ejemplo, las siguientes estructuras: en donde Z, Z1, Z2 o Z3 son C, S, O o N, con la condición de que uno de Z, Z1, Z2 o Z3 son diferentes de carbono, pero no es O o S, cuando están unidos a otro átomo Z mediante un enlace doble o cuando están unidos a otro átomo de O o S. Además, se entiende que los sustituyentes opcionales están unidos a Z, Z1, Z2 o Z3 sólo únicamente cuando cada uno es C. Los ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperacinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente no saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Las porciones "heterociclo sustituidas" descritas en la presente son porciones heterociclo que están sustituidas con al menos un átomo, incluyendo porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, hidrocarbiloxi tal como alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ásteres y éteres. El término "heterociclilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con heterociclilo, saturados y parcialmente no saturados, tales como pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo. El heteroarilo en el heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos "hidrocarbono" e "hidrocarbilo" como se utilizan aquí, describen compuestos o radicales orgánicos que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estas porciones también incluyen porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidas con otros grupos hidrocarbono alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otra manera, estas porciones, de manera preferida comprenden de 1 a 20 átomos de carbono. Las porciones "hidrocarbilo sustituido" descritas aquí son porciones hidrocarbilo que están sustituidas con al menos un átomo, incluyendo las porciones en las cuales un átomo en la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, hidrocarbiloxi tal como alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término hidrocarbiloxi sustituido como se utiliza aquí, solo o como parte de otro grupo, denota un grupo hidrocarbilo sustituido como se describió anteriormente unido a través del enlace de oxígeno (-0-).

El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados, que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más radicales hidroxil. De manera más preferida, los radicales hidroxialquilo son radicales "hidroxialquilo inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. El término "lactona" se refiere a un éster de anhidro cíclico producido mediante la condensación intramolecular de un hidroxiácido con la eliminación de agua. El término "sulfonamida" o "sulfonamido", se refiere a un radical de la Fórmula: en donde T2 y T3 son como se definieron con relación a la definición de amino. El término "sulfonilo", ya sea utilizado solo o enlazado a otros términos tales como alquiisulfonilo denota, de manera respectiva, radicales divalentes -SO2-. "Alquiisulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. De manera más preferida, los radicales alquiisulfonilo son radicales "alquiisulfonilo inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferiores incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar los radicales haloalquilsulfonilo. El término "trifluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente, sustituido con tres radicales halo como se definió anteriormente. El término "metilendioxi" se refiere al radical: El término "etilendioxi" se refiere al radical: El término "composición", como se utiliza aquí significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un elemento o ingrediente. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante líquido o sólido, involucrado en llevar o transportar un agente químico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada poniendo en contacto un compuesto de las Fórmulas l-IV con un ácido cuyo anión generalmente se considera como adecuado para el consumo humano. Para utilizarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables", se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que son generalmente preparadas haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas incluyen las siguientes: bencensulfonato, bromhidrato y clorhidrato. Además, en donde los compuestos de la invención llevan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Todas las sales farmacológicamente aceptables pueden prepararse mediante medios convencionales. (Véase Berge et al., J Pharm. Sci. 66(1), 1-19 (1977) para ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables). El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de fármaco o agente farmacéutico que puede provocar la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal, que se busca por un investigador o clínico. Como se utiliza aquí, el término "tratamiento", significa el manejo médico de un sujeto, por ejemplo, un animal o un humano, con la intención de que resultará una prevención, cura, estabilización o aminoración de los síntomas o condición. Este término incluye el tratamiento activo, esto es, el tratamiento dirigido específicamente hacia la mejora de la enfermedad; tratamiento paliativo, esto es, el tratamiento diseñado para el alivio de los síntomas más que la curación de la enfermedad; tratamiento preventivo, esto es, el tratamiento dirigido a la prevención de la enfermedad; y tratamiento de apoyo, esto es, el tratamiento empleado para suplementar otra terapia específica dirigida hacia la mejora de la enfermedad. El término "tratamiento" también incluye el tratamiento sintomático, esto es, el tratamiento dirigido hacia los síntomas que constituyen la enfermedad. "Tratar" una condición con los compuestos de la invención, involucra administrar tal compuesto, solo o en combinación y mediante cualquier medio apropiado a un animal, célula, lisado o extracto derivado de una célula, o una molécula derivada de una célula. Lo siguiente es una lista de las abreviaturas y los significados correspondientes, como se utilizan aquí de manera indistinta: 1H-RMN = resonancia magnética nuclear de protones AcOH = ácido acético BOC = ter-butoxicarbonilo BuLi = butil litio Cat. = cantidad catalítica CDI = Carbonildiimidazol CH2CI2 = diclorometano CH3CN = acetonitrilo CH3I = yodometano Análisis CHN = análisis elemental de carbono/hidrógeno/nitrógeno Análisis CHNCI = análisis elemental de carbono/hidrógeno/nitrógeno/cloro Análisis CHNS = análisis elemental de carbono/hidrogeno/nitrógeno/azufre DEAD = dietilazodicarboxilato DIAD = diisopropilazodicarboxilato Agua DI = agua desionizada DMA = N .N-dimetilacetamida DMAC =N, -dimetilacetamida DMF = N,N-dimetilformamida EDC = clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida Et = etilo Et20 = éterdietílico Et3N = trietilamina EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol FAB MS = espectrometría de masas con bombardeo rápido electrones g = gramos HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento i-Pr = isopropilo i-Prop = isopropilo K2CO3 = carbonato de potasio KMn04 = permanganato de potasio KOH = hidróxido de potasio KSCN = tiocianato de potasio L = Litro LiOH = hidróxido de litio Me = metilo MeOH = metanol mg = miligramo MgS04 = sulfato de magnesio mi = mililitro ml_ = mililitro MS= espectroscopia de masas NaH = hidruro de sodio NaHC03 = bicarbonato de sodio NaOH = hidróxido de sodio NaOMe = metóxido de sodio NH4+HC02" = formiato de amonio RMN = resonancia magnética nuclear Pd = paladio Pd/C = paladio sobre carbono Ph = fenilo Pt = platino Pt/C = platino sobre carbono RPHPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa RT = temperatura ambiente t-BOC = ter-butoxicarbonilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa fina TMS = trimetilsililo ? = calentar la mezcla de reacción Los compuestos como se muestran anteriormente pueden existir en varias formas isoméricas y todas de tales formas isoméricas pretenden estar incluidas. Las formas tautoméricas también están incluidas, así como las sales farmacéuticamente aceptables de tales isómeros y tautomeros. las estructuras y Fórmulas en la presente, un enlace dibujado a través de un enlace de un anillo, puede ser a cualquier átomo disponible el anillo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En una modalidad, los compuestos de la presente invención corresponden a la Fórmula (I) en donde: M1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, acilo, e hidrocarbilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; 1 se selecciona del grupo que consiste de- CH(R2)-, -N(R3)-, -O-, -S-, -S(0)2-, -NHS(0)2-, -S(0)2NH- y -C(O)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo o alcoxi sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo o R2 en combinación con R7 forman una lactona; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo, heteroarilo y acilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; R4 es carbono o nitrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidrocarbilo, y heteroarilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, heteroarilo, y arilo sustituido opcionalmente, en donde el sustituyente opcional es halo, o R5 junto con R4 y R6 forman un heterociclo o un anillo de arilo; R6 es un par de electrones cuando R4 es nitrógeno, o R6 es un heterociclo cuando R4 es carbono, o R6 es hidrógeno, halo, o hidrocarbilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo o R6 junto con R4 y R5 forman un heterociclo o un anillo de arilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de -OR8, -SR8 y -NR8R9; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo o alcoxi sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de -O-, -CH2-, -CH2O-, -NH-, -C (O)-, -S-, -S(O)-, -CH(OH)-, -S(O)2-, alquenilo y alquinilo; X2 es un enlazante que comprende una cadena de 1 a 5 átomos, sustituido opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de C, O, S y N; X3 es heterocíclico; y 7} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, ciano, e hidrocarbilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula I, M1 es alquilo o alquilo sustituido tal como metilo, hidroximetilo, carboximetilo, trifluoroetilo, -(CH2)mCN, en donde m es 1-4, o -(CH2)mCO 2, en donde m es 1-4 y M2 es hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o arilamino. En otra modalidad M es arilo, arilo sustituido o heteroarilo, tal como fenilo. En las dos modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. En aún otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula I, Z1 es alquilo o alquilo sustituido. En todavía otra modalidad, Z1 es arilo, arilo o heteroarilo sustituido. En las dos modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. En una modalidad adicional, Z1 es hidrógeno. En todavía otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula I, X2 es una cadena de carbono que comprende de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, X2 está sustituido opcionalmente. En las modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. En aún otra modalidad, X2 comprende un enlace no saturado carbono-carbono.

En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula I, X3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: X4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, heterociclo o -NHSO2R11, en donde R11 es alquilo o arilo; X5, X6 y X8 son, de manera independiente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; X7 es -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -C(O)-, -CH(OH) -, -NH- o -NX8; y X9 es = O u -OH. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula l, X1 es oxígeno. En una modalidad adicional, X1 es -S-, -SO- o -SO2-. En aún otra modalidad, X1 es -NH-. En todavía otra modalidad, X1 es -CH2-. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula I, R1 es -CH(R2)-, en donde R2 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi. En aún otra modalidad, R1 es -N(R3)-, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo. En una modalidad adicional, R es -S-, -SO-, -S02-, NHS(0)2- o -S(0)2NH-. En aún una modalidad adicional, R es oxígeno. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula I, R4 es carbono. En aún otra modalidad, R4 es nitrógeno. En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula I, R5 es hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es alquilo o alquilo sustituido. En todavía otra modalidad, R5 es arilo o heteroarilo. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula I, R6 es un par de electrones. En aún otra modalidad, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo y heteroarilo. En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula I, R7 es hidroxi o alcoxi. La presente invención está dirigida adicionalmente a los compuestos que corresponden a la Fórmula (II). en donde: X3 es heterocíclico; n es 0-3; X1U es -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -CH2-; M es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo; y arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido o heteroarilo. En una modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula II, 1 es alquilo o alquilo sustituido, tal como metilo, hidroximetilo, carboximetilo, trifluoroetilo, -(CH2)mCN, en donde m es 1-4, o -(CH2)rnCOM2, en donde m es 1-4 y M2 es hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o arilamino. En otra modalidad, M1 es arilo, arilo o heteroarilo sustituido tal como fenilo. En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula II, X3 se selecciona del grupo que consiste de: y en donde: hidrógeno, hidroxi, alcoxi, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, amino o heterociclo; X5, X6 y X8 son, de manera independiente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; y X7 es -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -S-, -O-, -C (O)-, -CH(OH) -, -NH-, o -NX8. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula II, R10 es arilo, arilo o heteroarilo sustituido. En una modalidad adicional, R10 es monocíclico. En aún una modalidad adicional, R10 es bicíclico. En aún otra modalidad, R10 contiene opcionalmente de 0 a 5 heteroátomos. En las cuatro modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamino, alquiisulfonamidá, acilo, acilamino, alquilsulfona, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi, etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano, y -(CH2)mCOR, en donde m es 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo y amino. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula II, el compuesto es el isómero "R" o "S". La presente invención está dirigida adicionalmente a los compuestos que corresponden a la Fórmula (III). en donde: M1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo o acilo; R4 es carbono o nitrógeno; R5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo o heterociclo, o R5 junto con R4 y R6 forman un sistema anular monocíclico o bicíclico; R6 es un par de electrones cuando R4 es nitrógeno, o R6 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo o heterociclo cuando R4 es carbono, o R5 junto con R4 y R5 forman un sistema anular monocíclico o bicíclico; X1 es un enlace, -O-, -CH2-, -CH20-, -NH-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -CH(OH)- o -S(0)2-; X2 es un enlazante que comprende una cadena de 1 a 6 átomos, sustituido opcionalmente, no saturado opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de C, O, S y N; X3 es heterocíclico; y Z1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo, hidroxi o ciano. En una modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula III, 1 es alquilo o alquilo sustituido tal como metilo, hidroximetilo, carboximetilo, trifluoroetilo, -(CH2)mCN, en donde m es 1-4, o -(CH2)mCOIVI2, en donde m es 1-4 y M2 es hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o arilamino. En otra modalidad, M1 es arilo, arilo o heteroarilo sustituido, tal como fenilo. En las dos modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula III, Z1 es alquilo o alquilo sustituido. En aún otra modalidad, Z es arilo, arilo o heteroarilo sustituido. En las dos modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. En una modalidad adicional, Z1 es hidrógeno. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula III, X2 es una cadena de carbono que comprende de 1 a 3 átomos de carbono. En aún otra modalidad, X2 está sustituido opcionalmente. En las modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. En aún otra modalidad, X2 comprende un enlace de no saturado carbono-carbono. En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula III, X3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: X4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, heterociclo o -NHS02R11, en donde R11 es alquilo o arilo; X5, X6 y X8 son, de manera independiente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; y X7 es -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -C(O)-, -CH(OH) -, -NH- o -NX8. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula III, X1 es oxígeno. En una modalidad adicional, X1 es -S-, -SO- o -SO2-. En aún otra modalidad, X1 es -NH-. En todavía otra modalidad, X1 es -CH2-. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula III, R4 es carbono. En todavía otra modalidad, R4 es nitrógeno. En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula III, R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R5 es alquilo o alquilo sustituido. En todavía otra modalidad, R5 es arilo o heteroarilo. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula III, R5 es un par de electrones. En todavía otra modalidad, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo y heteroarilo. En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula III, R4, R5 y R6 forman un anillo. En todavía otra modalidad, el anillo formado por R4, R5 y R6 es monocíclico. En aún otra modalidad, el anillo formado por R4, R5 y R6 es bicíclico.

La presente invención está dirigida adicionalmente compuestos que corresponden a la Fórmula (IV).

JV en donde: X3 es heterocíclico; n es 0-3; X10 es -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -CH2-; M1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroariio; y A es arilo, arilo o heteroariio sustituido. En una modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula IV, M es alquilo o alquilo sustituido tal como metilo, hidroximetilo, carboximetilo, trifluoroetilo, -(CH2)mCN, en donde m es 1-4, o -(CH2)mCOM2, en donde m es 1-4 y M2 es hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o arilamino. En otra modalidad, M1 es arilo, arilo o heteroariio sustituido, tal como fenilo.

En una modalidad adicional para los compuestos que tienen la Fórmula IV, X3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: X4 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, amino o heterociclo; X5, X6 y X8 son, de manera independiente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; y X7 es -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -S-, -O-, -C(O)-, -CH(OH) -, -NH- o -NX8. En otra modalidad para los compuestos que tienen la Fórmula IV, A es arilo, arilo o heteroarilo sustituido. En una modalidad adicional, A es monocíclico. En aún una modalidad adicional, A es bicíclico. En todavía otra modalidad, A contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos. En las cuatro modalidades previas, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, acilo, acilamino, alquilsulfona, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi, etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano y -(CH2)mCOR, en donde m es 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo y amino. La presente invención incluye, dentro de su alcance, los profármacos de los compuestos de esta invención. Cualquier compuesto que corresponda a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), que tiene una o más porciones del profármaco como parte de la molécula, pueden convertirse bajo condiciones fisiológicas al fármaco biológicamente activo mediante varios mecanismos químicos y biológicos. En términos generales, estos mecanismos de conversión de profármacos son la hidrólisis, reducción, oxidación y eliminación. En general, tales profármacos pueden ser derivados funcionales de los compuestos de esta invención, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por ejemplo, los profármacos de un ácido carboxílico incluyen un éster, una amida, o un orto éster. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar", abarcará el tratamiento de varias condiciones descritas con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto, el cual puede no ser descrito específicamente, pero que se convierte al compuesto de Fórmula I in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas, producidas tras la introducción de los compuestos de esta invención en el medio biológico. Un aspecto adicional de la invención abarca la conversión del profármaco al fármaco biológicamente activo mediante la eliminación de la porción del profármaco. Hablando generalmente, en esta modalidad, la porción del profármaco se elimina bajo condiciones fisiológicas con una reacción química o biológica. Esta eliminación resulta en la eliminación de la porción del profármaco y la liberación del fármaco biológicamente activo. Cualquier compuesto de la presente invención que corresponda las Fórmulas (l)-(IV) puede experimentar cualquier combinación de los mecanismos detallados anteriormente para convertir el profármaco al compuesto biológicamente activo. Por ejemplo, un compuesto particular puede experimentar hidrólisis, oxidación, eliminación y reducción para convertir el profármaco al compuesto biológicamente activo. De igual manera, un compuesto particular puede experimentar sólo uno de estos mecanismos para convertir el profármaco al compuesto biológicamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales y aparecer como racematos, mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas, y como diastereómeros o enantiómeros individuales, con todas las formas isoméricas incluidas en la presente invención. Por lo tanto, en donde un compuesto es quiral, los enantiómeros o diastereómeros separados, sustancialmente libres de los otros, están incluidos dentro del alcance de la presente invención; además están incluidas todas las mezclas de los enantiómeros o diastereómeros. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. La presente invención contempla todos de tales compuestos, incluyendo los isómeros geométricos cis y trans, los isómeros geométricos E y Z, los enantiómeros R y S, los diastereómeros, los isómeros d, los isómeros I, las mezclas racémicas de los mismo y otras mezclas de los mismos, como que caen dentro del alcance de los compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV). Los términos "cis" y "trans", como se utilizan en la presente, denotan una forma de ¡somerismo geométrico en el cual dos átomos de carbono conectados por un doble enlace, tendrán cada uno, un átomo de hidrógeno en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en lados opuestos del doble enlace ("trans"). Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilos, y pretenden incluir tanto las formas geométricas cis y trans o "E" y "Z". Además, algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros y pretenden incluir las formas R, S, y mezclas de las formas R y S, para cada estereocentro presente. También incluidos dentro del alcance de la invención son los polimorfos o hidratos u otros modificadores de los compuestos de la invención. Además, la familia de compuestos o isómeros que tienen las Fórmulas (l)-(IV) también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas también están incluidas dentro de la invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de los ácidos libres o las bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos, pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases de ácidos orgánicos tales como alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, los ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etilsulfónico, bencensulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, y galacturónico. Las sales de adición de base adecuadas, farmacéuticamente aceptables de los compuestos, incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de ?,?'-dibenciletilendiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales, a partir del compuestos correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiado con el compuesto seleccionado de cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV). La presente invención también comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender los compuestos activos de las Fórmulas (l)-(IV) en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (referidos colectivamente en la presente como materiales "portadores") y si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier ruta adecuada, de manera preferida, en la forma de una composición farmacéutica adaptada para tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos de esta invención incluyen 1) antagonistas de la integrina a?ß3; o 2) antagonistas de la integrina a?ßd; o 3) antagonistas mezclados o duales de a?ß3/a?ß5. La presente invención incluye compuestos que inhiben las integrinas respectivas y también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. La presente invención proporciona además, métodos para tratar o prevenir condiciones mediadas por los receptores de la a?ß3 y/o a?ßd en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La administración de tales compuestos y composiciones de la presente invención, inhibe la angiogénesis, metástasis del tumor, crecimiento del tumor, malignidad esquelética del cáncer de mama, osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de la malignidad, retinopatía, degeneración macular, artritis, incluyendo la reumatoide, enfermedad periodontal, migración de las células del músculo liso, incluyendo restenosis y arteriesclerosis, y enfermedades microbianas o virales. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o modulación de varias condiciones o estados de enfermedad descritos anteriormente. Con el fin de prevenir los efectos laterales de sangrado asociados con la inhibición de la anbP3, sería benéfico tener una alta proporción de selectividad de las a?ß3 y la a?ß5 sobre la anbp3. Los compuestos de la presente invención incluyen los antagonistas selectivos de la ?ß3 sobre la ai^3- Los compuestos de la presente invención muestran además, una mayor selectividad por la integrina a?ß3 y/o a?ßd que para la integrina a ß6· Se ha encontrado que el antagonista selectivo de la integrina a?ß3 es deseable en que la integrina a?ßß juega un papel en los procesos fisiológicos normales de reparación del tejido y de recambio celular que ocurren de manera rutinaria en la el tejido de la piel y el pulmonar, y la inhibición de esta función puede ser perjudicial (Huang et al., Am J Respir Cell Mol Biol 1998, 19 (4): 636-42). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente la integrina a?ß3, en oposición ala integrina ?ßß tienen efectos laterales reducidos asociados con la inhibición de la integrina a?ßß. Para la inhibición o antagonismo selectivo de las integrinas a?ß3 y/o ?ß5, los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente o mediante rocío por inhalación o tópicamente en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, convencionales. El término parenteral, como se utiliza en la presente incluye, por ejemplo, técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transmuscular o intraperitonealmente. Los compuestos de la presente invención se administran mediante cualquier ruta adecuada en ia forma de una composición farmacéutica adaptada para tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos requeridos para prevenir o detener el progreso de, o tratar la condición médica son determinadas fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, utilizando procedimientos preclínicos y clínicos familiares en el campo de la medicina. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para tratar condiciones mediadas por la inhibición o antagonismo selectivo de del receptor de la superficie celular de la a?ß3 y/o a?ßd, método el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la clase de compuestos descritos en las Fórmulas anteriores, en donde uno o más compuestos se administran en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes, farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (referidos colectivamente en la presente como materiales "portadores") y si se desea, otros ingredientes activos. De manera más específica, la presente invención proporciona un método para el antagonismo selectivo de los receptores de la superficie celular de las a?ß3 y/o a,?ßd sobre los receptores de la integrina ^ e- En una modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la resorción ósea, tratar la osteoporosis, inhibir la hipercalcemia humoral de la malignidad, tratar la enfermedad de Paget, inhibir la metástasis del tumor, inhibir la neoplasia (crecimiento de tumores sólidos), inhibir la angiogénesis, incluyendo la angiogénesis del tumor, tratar la retinopatía, incluyendo la degeneración macular y la retinopatía diabética, inhibir la artritis, soriasis y la enfermedad periodontal, e inhibir la migración de las células del músculo liso, incluyendo la restenosis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la osteoporosis. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la metástasis del tumor. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la angiogénesis inapropiada. Basándose en las técnicas y procedimientos estándar de laboratorio, bien conocidos y apreciados por aquéllos con experiencia en la técnica, así como en comparaciones con los compuestos de utilidad conocida, los compuestos de Fórmula I pueden utilizarse en el tratamiento de pacientes que sufren de las condiciones patológicas anteriores. Alguien con experiencia en la técnica, reconocerá que la selección del compuesto más apropiado de la invención, está dentro de la capacidad de alguien con experiencia ordinaria en al técnica, y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la valoración de los resultados obtenidos en los ensayos estándar y los modelos animales. El tratamiento de un paciente afectado con una de las condiciones patológicas comprende administrar a tal paciente, una cantidad de un compuesto de Fórmula I, que es terapéuticamente efectiva para controlar la condición o para prolongar la supervivencia del paciente más allá de lo esperado, en ausencia de tal tratamiento. Como se utiliza aquí, el término "inhibición" de la condición se refiere a retardar, interrumpir, detener o parar la condición y no necesariamente indica la eliminación total de la condición. Se cree que al prolongar la supervivencia de un paciente, más allá de ser un efecto ventajoso significativo por sí mismo, indica que la condición está controlada de manera benéfica a algún grado. Como se indicó previamente, los compuestos de la invención pueden utilizarse en una variedad de áreas biológicas, profilácticas o terapéuticas. Esta contemplado que estos compuestos sean útiles en la prevención o tratamiento de cualquier estado de enfermedad o condición en donde la integrina ?ß3 y/o a?ß5 juegue un papel. El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en varios factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición, la ruta de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores. Las dosis orales de la presente invención, cuando se utilizan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0.01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, de manera preferida 0.01 a 10 mg/kg/día, y de manera más preferida 0.1 a 1.0 mg/kg/día. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas, de manera preferida, en la forma de tabletas que contienen 0.01, 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 200 ó 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a ser tratado. Un medicamento contiene típicamente, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, de manera preferida, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. Intravenosamente, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis total diaria puede administrarse en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal, vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos bien conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis, por supuesto, será continua más que intermitente a través del régimen de dosificación. Para la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, los compuestos en una cantidad terapéuticamente efectiva son combinados de manera ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, acacia, alginato de sodio, polivinilpirroiidona y/o alcohol polivinilico y tableteados o encapsulados para la administración conveniente. De manera alterna, los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención, pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la esterilización y/o pueden contener adyuvantes farmacéuticos convencionales tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsif ¡cantes, amortiguadores, etc. En general, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse como se describe a continuación y como se ilustra en el esquema de reacción 1. 7 ESQUEMA DE REACCION 1 en donde R1-R7, X1-X3 y Z1 son como se definieron con relación a la Fórmula I.

Un éster acético sustituido opcionalmente 1 o un derivado del ácido de Meldrum 2, se hace reaccionar con una base tal como di-isopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio en un solvente tal como THF o Et20, para formar el enolato correspondiente. Un anhídrido cíclico 3 o un haluro ácido o un ácido activado 4 se agregó para proporcionar un 1 ,3-cetoéster 5. Este se condensa con una hidracina sustituida 10 en un solvente tal como etanol, para proporcionar el hidroxipirazol 6. La O-alquilación del hidroxipirazol con X3-X2-Y (11 ), en donde Y es un grupo saliente apropiado tal como haluro o sulfonato de alquil o arilo proporciona el producto acoplado 7 (X1 = O). De manera alterna, cuando Y = -OH, el hidroxipirazol puede hacerse reaccionar bajo las condiciones de Mitsunobu para proporcionar 7 (X1 = O). El hidroxipirazol 6 puede convertirse al derivado de tiol 8 utilizado reactivos tales como el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifeniI)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro). La alquilación como se describió anteriormente proporciona 7 (X1 = S). La oxidación adicional utilizando reactivos tales como el ácido m-cloroperbenzoico u OXONA proporciona 7 (X1 = SO y SO2). El hidroxipirazol 6 también puede convertirse a un aminopirazol 9 y alquilarse como se describió anteriormente para proporcionar 7 (X1 = NH). En todos los casos, el paso final es la reacción de 7 bajo condiciones básicas o ácidas para proporcionar 7, en donde R7 = -OH.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-4-{1 -metil-5-r2-(5,6,7,8-tetrah¡dro- ,8- naftiridin-2-¡netoxn-1 H-p¡razol-3-il>butanoico ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 Paso 1. Síntesis de la 2-met¡l-1 ,8-naftiridina.

Al 2-amino-3-nicotinaldehído (50.0 g, 0.41 moles) en EtOH (600 mL), se le agregó L-prolina (51 g, 0.45 moles) y acetona (90 mL, 1.23 moles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido blanco se filtró. El filtrado se concentró a un sólido amarillo, se disolvió nuevamente en CH2CI2 (500 mL), y los insolubles se filtraron. El filtrado se lavó con agua (2 x 100 ml_), la capa orgánica se separó y las capas acuosas combinadas se lavaron con CH2CI2 (4 x 75 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a un sólido amarillo (57.2 g, 0.40 moles, 97%).

Paso 2. Síntesis del (E)-1-etoxi-2-(1 ,8-naft¡ridin-2-il)etanol.

Al producto del paso 1 (81.5 g, 0.57 moles) en THF anhidro (1.9 L) a -40°C bajo gas Ar, se le agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF, 1.2 L, 1.2 moles). Después de agitar durante 30 minutos a -40°C, se le agregó carbonato de dietilo (72.5 mL, 0.60 moles). La temperatura de la mezcla de reacción se calentó hasta 0°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió en NH4CI saturado acuoso (700 mL), y el THF se eliminó bajo presión reducida. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 700 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc/hexano al 50% para proporcionar un sólido amarillo (81.2 g, 0.38 moles, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (t, 3H), 4.1 (c, 2H), 4.89 (s, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.36 (d, 1 H), 11.8 (s amplio, 1 H). LC-MS (MH+)= 217.

Paso 3. Síntesis del 5,6.7,8-tetrahidro-1.8-naftiridín-2-ilacetato de etilo.

El compuesto de paso 2, (51.4 g, 0.24 moles) en EtOH, se sometió a hidrogenación utilizando Pd(OH)2/C al 20% a temperatura ambiente bajo una presión de 0.3515 kgf/cm2 (0.3515 kgf/cm2 (5 psi) ). Después de 2 horas, la reacción se completó. El Pd(OH)2/C se filtró y el filtrado se concentró a un sólido arillo (50.3 g, 0.23 moles, 96%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), (3.23, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.04 (c, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.41 (s amplio, 1H), 7.07 (d, 1H). LC-MS (MH+) = 221.

Paso 4. Síntesis del 2-(5.67,8-tetrahidro-1.8-naft¡ridin-2-iQetanol.

Al THF anhidro (910 ml_) bajo gas Ar a temperatura ambiente, se le agregó una solución 1 de hidruro de litio aluminio en THF (910 mL, 0.91 moles). La temperatura de la mezcla de reacción se disminuyó a 15°C, y se agregó lentamente una solución del producto del paso 3, (50.3 g, 0.23 moles) en THF anhidro (500 mL) durante 30 minutos. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La temperatura de disminuyó a 0°C, y la reacción se extinguió lentamente con salmuera (260 mL). Se agregó THF adicional (300 mL) durante la extinción para romper las emulsiones. Después de terminada la adición de la salmuera, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó Na2S04 y la mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. El residuo se lavó con EtOAc (3 x 300). Los orgánicos se combinaron, se concentraron a aproximadamente 1.5 L, se secaron con Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc al 100%, seguido por MeOH/EtOAc al 5% como eluyente. El producto deseado se obtuvo como un sólido (34.9 g, 85%).

Paso 5. Síntesis del ácido 3-? ,3-benzodioxol-5-¡0-7-etoxi- 5,7-dioxoheptanoico.

A una solución de EtOAc anhidro (4.38 mL, 44.8 mmoles) en THF anhidro (25 mL) a -78°C bajo gas Ar, se le agregó lentamente diisopropilamida de litio (2M en heptano/THF/etilbenceno, 22.4 mL, 44.8 mmoles). La solución resultante se agitó a -78°C durante 25 minutos y se agregó gota a gota vía una cánula a una solución del anhídrido A (5.0 g, 21.3 mmoles) (WO 0196334 A2) en THF anhidro (170 mL) a -78°C bajo gas Ar. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se extinguió con HCI 2N en éter (80 mL), y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc/hexano al 40% para proporcionar un sólido blanco (5.61 g, 17.4 mmoles, 82%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.25 (t, 3H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.15 (c, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.70 (m, 3H). LC-MS (M + Na) = 345.

Paso 6. Síntesis del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo.

Se agregó gota a gota metil hidracina (165L, 3.1 mmoles) a una solución agitada del producto del paso 5 (900 mg, 2.8 mmoles) en etanol absoluto (40 mL) a 40°C. Después de terminada la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol absoluto (10 mL), y se agregó HCI 4N en dioxano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/EtOAc al 5% como eluyente. Se obtuvo como una espuma sólida amarilla (310 mg, 0.93 mmoles, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H), 2.47 (m, 1 H), 2.61 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.92 (de, 2H), 5.02 (s, 1 H), 5.95 (s, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 10.51 (s amplio, 1 H). LC-MS (MH+) = 333.

Paso 7. Síntesis del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-4-í1-metil-5-r2-(5.6.7.8-tetrah¡dro-1 ,8-naftir¡d¡n-2-il)etoxfl-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo.

Al producto del paso 4 (176 mg, 0.99 mmoles), al producto del paso 6 (300 rng, 0.90 mmoles), y trifenilfosfina (283 mg, 1.1 mmoles) en THF anhidro (3.5 mL) bajo gas Ar a temperatura ambiente, se le agregó azodicarboxilato de dietilo (170 µ?, 1.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió en NH4CI saturado acuoso (5 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/EtOAc al 3% como eluyente. Se obtuvo un aceite (135 mg), que contenía una impureza de óxido de trifenilfosfina. LC-MS (MH+) = 493.

Paso 8. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-iQ-4-f1-met¡l-5-r2-(5.6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxn-1 H-pirazol-3-il}butanoico.

Al producto del paso 7 (135 mg) en THF (3 mL), se le agregó NaOH (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó, se concentró y se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20). Se obtuvo el producto deseado (68 mg). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 1.83 (m, 2H), 2.38-2.60 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.22 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 5.45 (s, 1 H), 5.95 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.40 (s amplio, 1 H). LC-MS (MH+) = 465. Análisis calculado para C25H28N4C 2.9TFA«0.25H2O: C 46.26, H 3.96, N 7.01. Encontrado: C 46.25, H 3.75, N 7.20.

EJEMPLO 2 Acido 3-r2-(4-clorofen -1.3-tiazol-5-in-4-f 1 -metil-5-r2-(5,6,7.8-tetrahidro- 1.8-naftiridin-2-il)etoxn-1H-pirazol-3-ll>butanoico ESQUEMA 3 Paso 1. Síntesis del 2-(4-ClorofeniD-1 ,3-tiazol-5-carbaldehído.

Se agregaron 4-clorobencen-1-carbotioamida (5 g, 29.1 mmoles), pentahidrato del hidróxido de carbonato de magnesio (7.06 g, 14.55 mmoles), y 2-cloromalonaldehído (4.65 g, 43.65 mmoles) (Comforth, Fawaz, Goldsworthy y Robinson; J. Chem. Soc. 1949, 1550) a un matraz y se dejaron agitar bajo nitrógeno a 60°C durante tres horas. La mezcla de reacción se pasó a continuación a través de un tapón de sílice, y se lavó con acetato de etilo. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar el producto 2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carbaldehído (6 g, 92%). 1H RMN (400MHz) CDCI3 d 10. 06 (s, 1H), 8.43 (s, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.49-7.46 (2H).

Paso 2. Síntesis de la 4-r2-(4-clorofenil)-1.3-tiazol-5-indihidro-2H-DÍran-2.6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento general definido para el trifluoroacetato del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}butanoico (Ejemplo 16, WO 0196334 A2, Pasos 1-3).

Paso 3. Síntesis del ácido 3-r2-(4-clorofen¡D-1,3-tiazol-5-in-7-etoxi-5 , 7-d ioxoheptanoico.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Paso 2, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 5. El compuesto se purificó mediante cromatografía de fluido supercrítico utilizando una columna de ciano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (t, 3H), 2.56-2.76 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (c, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 (d, 2H), 12.35 (s amplío, H). LC-MS (MH+) = 397.

Paso 4. Síntesis del 3-r2-(4-clorofen¡n-1.3-tiazol-5-¡n-4-f5-hidroxi-1-metil- H-p¡razol-3-il)butanoato de etilo.

Al producto del Paso 3 (1.0 g, 2.5 mmoles) en etanol absoluto (14 mL) a 40°C, se le agregó metilhídracina (148 µ?, 2.8 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó HCI 4N en dioxano (10 mL), y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc (30 mL) y NaHC03 saturado acuoso (30 mL). La capa orgánica se eliminó y los acuosos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , y se concentraron hasta un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/EtOAc al 5% como el eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo (470 mg, 1.2 mmoles, 46%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (t, 3H), 2.58-2.84 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.71 (m, 1 H), 4.01 (dc, 2H), 5.12 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.88 (d, 2H), 10.69 (s amplio, 1 H). LC-MS (MH+) 406.

Paso 5. Síntesis del 3-f2-f4-clorofenilV1.3-tiazol-5-il1-4-{1-metil-5-r2-(5.6.7,8-tetrahidro-1.8-naftiridin-2-inetoxi1-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo.

A una solución del producto del Paso 4 (270 mg, 0.67 mmoles) en THF anhidro (6 mL) bajo gas Ar, se le agregó 2-(5,6,7,8-tetrahidro- ,8-naftiridin-2-il)etanol (130 mg, 0.73 mmoles) (Ejemplo 1 , Paso 4). Cuando se formó una solución, se agregó trifenilfosfina (210 mg, 0.80 mmoles). La temperatura de la solución resultante se disminuyó a 0°C, y se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (159 µ?_, 0.80 mmoles). La mezcla de reacción de dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora.

La reacción se extinguió en NH4CI saturado acuoso (15 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron hasta un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/EtOAc al 5% como el eluyente. Se obtuvo el producto deseado (226 mg). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.10 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.62-2.87 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.99 (c, 2H), 4.23 (t, 2H), 5.48 (s, 1 H), 6.30 (m, 3H), 7.03 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.66 (s, 1 H), 7.87 (d, 2H). LC- S (MH+) 567.

Paso 6. Síntesis del ácido 3-r2-(4-clorofen¡n-1.3-tiazol-5-il1-4-(1-metil-5-i2-(5,6,7.8-tetrahidro-1.8-naftiridin-2-inetoxn-1H-pirazol-3-¡Dbutanoico.

Al producto del Paso 5 (216 mg, 0.38 mmoles) en acetona (3 mL), se le agregó H20 (0.2 mL) y HCI concentrado (0.2 mL). La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O (5 mL). La acetona se eliminó bajo presión reducida y los acuosos resultantes se purificaron mediante HPLC en fase inversa utilizando (HbO/HCiyCHsCN como eluyente (0.5 mL de HCI concentrado en 4 L de H2O). Se obtuvo el producto deseado de la sal de HCI como un sólido amarillento (135 mg). 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 1.81 (m, 2H), 2.55-2.93 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.76 (m, 1H), 4.37 (t, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.67 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.59 (d, 1 H), 7.67 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.15 (s amplio, 1 H). LC-MS ( H+) 539. Análisis calculado para C27H28CI 503S*2.8HC 3H20: C 46.71, H 5.34, N 10.09. Encontrado: C 46.59, H 5.46, N 10.07.

EJEMPLO 3 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡n-4-(1-metil-5-fr2-(5,6J,8-tetrahidro-1.8- naftiridin-2 l)etiHtioMH-pirazoi-3-¡0butanoico Paso l . Síntesis del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-i0-4-(5-mercapto- 1-metil-1H-pirazol-3-il)butanoato de etilo.

A una solución del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(5-hidroxi-1-metil- 1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo (460 mg, 1.4 mmoles) en benceno (10 mL), se le agregó reactivo de Lawesson (336 mg, 0.83 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. La solución resultante se concentró hasta un aceite y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc/Hexano al 50%, seguido por MeOH/EtOAc al 5% como eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un sólido amarillo (236 mg). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.06 (t, 3H), 2.51-2.69 (m, 2H), 2.79 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.56 (s amplio, 3H), 3.95 (de, 2H), 5.67 (s amplio, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.67 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1H), 6.89 (d, 1H). LC-MS (MH+) 349.

Paso 2. Síntesis del 3-Í1 ,3-benzodioxol-5-¡n-4-(1-metil-5-{r2- (5,6.7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-i0etint¡oH H-p¡razol-3-i0butanoato de etilo A una mezcla del producto del Paso 1 (200 mg, 0.57 mmoles) y K2C03 (87 mg, 0.63 mmoles) en DMF anhidro (10 mL) bajo gas Ar a 60°C, se le agregó una solución de 7-(2-bromoetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (152 mg, 0.63 mmoles) (Ejemplo 9, Paso 1) en DMF anhidro (2.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 60°C. La mezcla de reacción se extinguió en agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron hasta un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/EtOAc al 2.5% como el eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un aceite rojizo (252 mg). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 6H), 2.76 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (de, 2H), 5.93 (d, 2H), 6.04 (s, 1 H), 6.21 (d, 1H), 6.30 (m, 1 H), 6.67 (dd, 1H). 6.75 (s, 1H), 6.87 (d, 1 H), 7.03 (d, 1H). LC-MS (MH+) 509.

Paso 3. Síntesis del ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(1-metil-5-(f2-(5.6.7.8-tetrahidro-1.8-naftiridin-2-¡netintio)-1H-pirazol-3-inbutanoico.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Paso 2, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, paso 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.82 (m, 2H), 2.43-2.63 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 6H), 3.21 (t, 2H), 3.25 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.93 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.67 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.86 (d, 1H), 7.58 (d, 1 H), 8.17 (s amplio, 1H). MS(ESI+) para C^H^ ^S m/z 481.1926 (M+H)+.

Análisis calculado para C25H28 404S«2.25HC1«1.75H20: 4, H 5.73, N 9.43, S 5.40. Encontrado: C 50.37, H 5.99, N 9.49, S 5.58.

EJEMPLO 4 Síntesis del ácido 3-f 1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-4-( 1 -metil-5-ír2-(5,6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridin-2-¡l)et¡nsulfonil -1H-pirazol-3-il)butano¡co ESQUEMA S Paso 1. Síntesis del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-n-metil-5-ír2- (5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡l)et¡nsulfonil)-1 H-pirazol-3-il)butanoato de Una mezcla de la oxona (480 mg, 0.78 mmoles) en agua (1.8 mL) y MeOH (1.2 mL), se le agregó gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 3, Paso 2 (200 mg, 0.39 mmoles) en THF (2.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron hasta el producto deseado (167 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.51- 2.69 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.91 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 5.93 (dd, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56 (d, 1H). LC-MS (MH+) 541.

Paso 2. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(1-metil-5-{r2-(5,6,7,8-tetrahidro-118-naftirid¡n-2-il)et¡nsulfonil)-1H-pirazol-3-¡Qbutanoico El compuesto del título se preparó a partir del producto del Paso 1, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, paso 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.80 (m, 2H), 2.43-2.63 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (m. 2H), 3.93 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.92 (d, 2H), 6.48 (s, 1 H), 6.65 (dd, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (s amplio, 1 H). Análisis calculado para C 48.89, H 5.55, N 9.12, S 5.22. Encontrado: C 48.79, H 5.69, N 9.10, S 5.45.

EJEMPLO 5 Acido (3S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-4-í1 -metil-5-r2-(5,6,7.8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etoxn-1H-pirazol-3-il>butanoico ESQUEMA DE REACCION 6 Paso 1. Síntesis del (3S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-5-oxoheptandioato de dietilo. ácido (3S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-5-etoxi-5-oxopentanoico (30 g, 0.11 moles) (preparado vía ia resolución cromatográfica quiral del producto de abertura del EtOH del anhídrido descrito en WO 0196334 A2) y ácido de Meldrum (17.4 g, 0.12 moles) en DMF anhidro (230 mL) bajo gas Ar a 0°C, se le agregó lentamente cianofosfonato de dietilo (19.5 mL, 0.13 moles), seguido por Et3N (48 mL, 0.34 moles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió en HCI 2N enfriado con hielo (250 mL), y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con agua (250 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron hasta un aceite. El aceite se disolvió nuevamente en EtOH absoluto (750 mL), y se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc/hexano al 20% como el eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un aceite (27.5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.17 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.63 (m, 1 H), 4.04 (dc, 2H), 4.15 (c, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.69 (m, 3H).

Paso 2. Síntesis del (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilV4-(5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo A una solución del producto del Paso 1 (27.4 g, 78.2 mmoles) en EtOH absoluto (400 mL) a temperatura ambiente, se le agregó metilhidracina (4.6 mL, 86 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1.5 horas y se concentró hasta el producto deseado (25.8 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 3.91 (dc, 2H), 4.98 (s, 1 H), 5.95 (s, 2H), 6.65 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1H), 6.85 (d, 1H).

Paso 3. Síntesis del (3S)-3-(1.3-benzodioxol-5-ilV4-(1-metil-5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-il)etoxn-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo.

A una solución de trifenilfosfina (24.4 g, 93 mmoles) en THF anhidro (322 mL) a -10°C se le agregó gota a gota diisopropilazodicarboxilato (18.3 mL, 93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 20 minutos. A la solución se agregó gota a gota una solución de 2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etanoI (15.2 mL, 85 mmoles) en THF anhidro (35 mL). La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 20 minutos y se agregó una solución del producto del Paso 2 (25.7 g, 77 mmoles) en THF anhidro (80 mL) en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se extinguió en NH4CI saturado acuoso (300 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc/hexano al 70%, seguido por MeOH/EtOAc al 5% como eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un aceite (14.4 g). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.63 (m, 5 H), 2.84 (t, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.91 (dc, 2H), 4.22 (t, 2H), 5.38 (s, 1 H), 5.95 (s, 2H), 6.33 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). LC-MS (MH+) = 493.

Paso 4 Síntesis del ácido (3S)-3-(1.3-benzodioxol-5-il)-4-(1- metil-5-r2-(5.6,7.8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi1-1 H-pirazol-3-il)butanoico.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Paso 3, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, paso 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.81 (m, 2H), 2.38-2.61 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.23 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.44 (s, 1 H), 5.95 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (d, H), 7.59 (d, 1H), 8.04 (s amplio, 1H), 11.97 (s amplio, 1H). MS (ESI+) para C-25H28N4O5 m/z 465.2155 (M+H)+. Análisis calculado para C25H28 405»HCI«H20: C 57.86, H 6.02, N 10.80. Encontrado: C 57.82, H 6.22, N 10.82.

EJEMPLO 6 Acido 3-(2-cicloprop¡l-1.3-tiazol-5-ll)-4-f 1 -metil-5-r2-(5,6.7.8-tetrahidro-1 ,8- naftir¡din-2-¡l)etoxil-1 H-pirazol-3-il>butanoico Se hizo el clorhidrato del ácido 3-(2-cicloprop¡l-1 ,3-tiazol-5-il)-4-{1 -metil-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}-butanoico de acuerdo al procedimiento para hacer el ácido 3-[2-(4-clorofenil)-1.S-tiazol-S-in^-íl-metil-S-p-ÍS.e .S-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico (Ejemplo 2), utilizando la ciclopropilcarbotioamida en lugar de la 4-clorobencen-1-carbotioamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (s amplio, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.28 (s, H), 6.67 (d, 1 H), 5.5 (s, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.58 (m, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 1.81 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.85 (m, 2H); Espectro de masas: (MH+) = 468.20. +) = 469.1.

EJEMPLO 7 Acido 3-(6-metoxip¡ridin-3-il)-4"f 1 -metil-5-r2-(1 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidropiridor2,3-b1piracin-6-il)etoxiMH-pirazol-3-il butanoico ESQUEMA 7 ESQUEMA 8 Paso 1. Síntesis del 3-(6-metoxipiridin-3-iQpent-2-endicarboxilato de dimetilo.

Una mezcla del pent-2-endicarboxilato de dimetilo (2.86 g, 18.09 mmoles), acetato de paladio (II) (0.12 g, 0.53 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0.405 g, 1.33 mmoles), y trietilamina (2.0 mL) en DMF (2.13 mL), se desgasificó y calentó a 90°C. Se agregó gota a gota 5-bromo-2-metoxi piridina a la mezcla y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El filtrado se diluyó con agua y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc/Hexano al 5-25%, para proporcionar el producto como un aceite amarillo claro (0.301 g, 21%). 1H RMN (CD3OD) d 8.31 (d, 1 H), 7.88-7.84 (m, H), 6.84 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).

Paso 2. Síntesis de] 3-(6-metoxipiridin-3- iQpentandicarboxilato de dimetilo.

Una botella par estándar, se cargó con 3-(6-metoxipirid¡n-3- il)pent-2-endicarboxilato de dimetilo (0.301 g, 1.13 mmoles) en MeOH y paladio al 4% sobre carbono. La hidrogenación se llevó a cabo a 0.3515 kgf/cm2 (5 psi) a temperatura ambiente durante dos horas para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+) para C13H17NO5 m/z 268.40 (M+H)+.

Paso 3. ácido 3-(6-metoxipirid¡n-3- ¡Qpentandioico.

A! producto del Paso 2 (0.276 g, 1.034 mmoles) en THF (17.20 mL) se le agregó agua (17.20 ml_) y KOH (0.58 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se agregó HCI concentrado hasta el pH = 2.0. Durante la adición, la temperatura se mantuvo por debajo de 50°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron para producir un sólido blanco mate (0.145 g, 59%). 1H RMN (CD3OD) d 8.05 (d, 1 H), 7.69-7.65 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H); MS (ESI+) para C11H13NO5 m/z 240.30 (M+H)+.

Paso 4. Síntesis de la 4-(6-metoxip¡rid¡n-3-il)d¡hidropiran-2,6(3H)-diona.

Al producto del paso 3 (0.276 g, 1.15 mmoles) se le agregó anhídrido acético (10.0 mL). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón (.086 g, 34%). La LCMS se realizó diluyendo la muestra con acetonitrilo y agregando 50 uL de Piperidina, la LC S indicó la masa del producto 307.40 m/z (M+Piperidina).

Paso 5. Síntesis del ácido 7-etoxi-3-(6-metoxipiridin-3-iD-5,7-dioxoheptanoico.

A una solución de EtOAc anhidro (9.27 mL, 94.9 mmoles) en THF anhidro (37 mL) a -78°C bajo gas Ar, se le agregó lentamente diisopropilamida de litio (2M en heptano/THF/etilbenceno, 47.5 mL, 94.9 mmoles). La solución resultante se agitó a -78°C durante 25 minutos y se agregó gota a gota vía una cánula a una solución del producto del Paso 4 (10 g, 45.2 mmoies) en THF anhidro (250 mL) a -78°C bajo gas Ar. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se extinguió con HCI 2N en éter (100 mL), y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó agua (200 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa acuosa se basificó a pH = 4 con una solución de NaOH 2N y se extrajo con EtOAc (3 X 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando EtOAc/hexano al 80% para proporcionar 2.28 g del compuesto del título como un aceite marrón. H R N (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (t, 3H), 2.57-2.81 (m, 4H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.46 (dd, H), 8.05 (d, 1 H).

Paso 6. Síntesis del 4-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-iO-3- (6-metoxipiridin-3-il)butanoato de etilo.

Se agregó gota a gota metilhidracina (432 µ?_, 8.12 mmoles) a una solución agitada del producto del paso 5 (2.28 g, 7.38 mmoles) en etanol absoluto (60 mL) a temperatura ambiente. Después de terminada la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol absoluto (10 mL) y se agregó HCI 4N en dioxano (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/EtOAc al 3% como eluyente para obtener un aceite amarillo (0.8 g, 34%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.17 (t, 3H), 2.55-2.83 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.85 (c, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H).

Paso 7. Síntesis del trifluorometansulfonato de 6-metil-2-nitropiridin-3-ilo.

A una solución de la 3-hidrox¡-6-metil-2-nitropiridina (2 g, 12.97 mmoles) en CH2CI2 (150 mL) a 0°C bajo N2, se le agregó trietilamina (2.68 mL,19.27 mmoles), y seguido por anhídrido trifluorometansulfónico (2.62 mL, 15.57 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, y a continuación se extinguió con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración a presión reducida, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 15%), para proporcionar el producto deseado (3.65 g, 98%) como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.70 (s, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (d, 2H).

Paso 8. Síntesis del N-met¡l-N-(6-metil-2-nitropiridin-3- ¡Qqlicinato de etilo.

A una solución del producto del paso 7 (7 g, 24.47 mmoles) en tolueno (40 mL) a temperatura ambiente bajo N2, se le agregó clorhidrato del éster de sarcosina (9.4 g, 61.2 mmoles) y seguido por trietilamina (8.51 mL, 61.2 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche bajo N2. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y todos los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración a presión reducida, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 20%), para proporcionar el producto deseado (4.3 g, 69%) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.026 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.20 (c, 2H), 7.27 (d, 1 H), 7.49 (d, 2H).

Paso 9. Síntesis de la 1 ,6-dimetil-1,4-dihidrop¡rido[2,3-blpiracin-3-(2H)-ona.

El producto del paso 8 (4.3 g, 17 mmoles) se sometió a hidrogenación en una solución de etanol a temperatura ambiente, utilizando H2 a 0.3515 kgf/cm2 (5 psi) y catalizador de Pd(OH)2/C al 20% durante 2 horas. Una vez terminada la reacción, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se cristalizó a partir de una solución de EA/Hex al 50% como un sólido cristalino amarillo. El licor madre se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 50%). ( .44g, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.26 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.34 (d, 1 H), 6.57 (d, 2H).

Paso O. Síntesis de la 1 ,6-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidropir¡do[2,3-b1piracina.

Se agregó lentamente UAIH4 (214 mg, 5.64 mmoles) a 10 mL de THF anhidro en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y un condensador. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó gota a gota una solución del producto del paso 9 (500 mg, 2.82 mmoles) en 5 mL de THF anhidro. Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con una solución de NaOH 1M hasta que la mezcla comenzó a volverse de color amarillo lechoso. El precipitado se filtró y se lavó 3 veces con CH2CI2. El filtrado y los lavados se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04. Se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro, el cual se solidificó tras el reposo. (420 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.27 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.56 (d, 2H).

Paso 11. Síntesis del 1.6-dimetil-2.3-dihidropirido[2.3-blpiracin-4(1 H)-carboxilato de ter-butilo.

Una solución del producto del paso 10 (1.14 g, 7 mmoles), bicarbonato de di-ter-butilo (2.29 g, 10.5 mmoles), DMAP (100 mg) y trietilamina (1.46 mL, 10.5 mmoles) en 30 mL de THF, se sometió a reflujo durante 72 horas bajo N2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración a presión reducida, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 40%), para proporcionar el producto deseado (1.6 g, 90%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (d, 2H).

Paso 12. Síntesis del 6-(2-etox¡-2-oxoet¡n-1-metil-2.3-dihidropiridoí2.3-b1piracin-4(1 H)-carboxilato de ter-butilo.

Una solución de diisopropilamida de litio (5 mL, 10 mmoles, 2.0 M en THF/etilbenceno/heptano) se agregó gota a gota a una solución enfriada (-78°C)j agitada del producto del paso 11 (950 mg, 3.61 mmoles) y carbonato de dietilo (1.62 mL, 13.36 mmoles) en 20 mL de THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la reacción se extinguió con una solución de NH4CI saturado y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida hasta alcanzar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 30%). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida hasta alcanzar el producto deseado (1.05 g, 87%), como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.25 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.14 (c, 2H), 6.86 (d, 1 H), 6.95 (d, 2H).

Paso 13. Síntesis del 2-(1-metil-1.2.3,4-tetrahidropiridor2,3-blpiracin-6-iDetanol.

A una solución del producto del paso 12 (1.05 g, 3.13 mmoles) en THF seco (15 mL) a temperatura ambiente, se le agregó una solución de LiBH4 (2.0 M en THF, 1.88 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió a 0°C y se extinguió cuidadosamente con agua (20 mL). Después de 10 minutos, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Este residuo se disolvió en CH2CI2 (3 mL), y a esta solución se agregó HCI 4M en dioxano (6 mL), todo a la vez a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo, el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 98/2/0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio), para proporcionar el producto deseado como un sólido gris. (390 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.73 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 6.36 (d, 1 H), 6.58 (d, 2H).

Paso 14. Síntesis de la 6-(2-bromoeti0-1-metii-1 ,2.3.4-tetrahidropiridor2,3-b1piracina.

A una solución del producto del paso 13 (2.1 g, 10.87 mmoles) en CH2CI2 (60 mL) a 0°C bajo N2, se le agregó trifenilfosfina (3.14 g, 11.96 mmoles) y seguido por tetrabromuro de carbono (3.97 g, 11.96 mmoles). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo negro se repartió entre una solución de HCI 2N y EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EA (2X), y a continuación se basificó a pH = 5 con NaOH 2N. Esta capa acuosa se extrajo con EA (3X), y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se. concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20) para proporcionar 700 mg del compuesto del título como un sólido grisáceo. H RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.93 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 6.45 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H).

Paso 15. Síntesis del 3-(6-metoxÍD¡ridin-3-ilV4-f1-metil-5-r2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡dor2,3-b1piracin-6-¡netoxi1-1 H-pirazol-3-il)-butanoato de etilo.

La mezcla del producto del paso 14 (130 mg, 0.5 mmoles), DMF (5 mL), el producto del paso 6 (147 mg, 0.46 mmoles) y K2C03 (63 mg, 0.46 mmoles), se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y a continuación se secó con Na2S04. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20), para proporcionar 110 mg del compuesto del título como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.18 (t, 3H), 2.65-2.95 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.07 (c, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.75 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).

Paso 16. Síntesis del ácido 3-(6-metoxipiridin-3-in-4-í1-metil-5-f2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidropiridor2,3-b1piracin-6-i0etoxn-1 H-pirazol-3-illbutanoico.

El producto del paso 15 (170 mg, 0.34 mmoles), se disolvió en 2 mi de metanol y 2ml de una solución de hidróxido de sodio N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se acidificó con 1 mi de ácido trifluoroacético, a continuación se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20), para proporcionar 150 mg del producto deseado como un aceite color naranja. FAB-MS: (MH+) = 467. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.60-2.92 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.66 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.57 (s, 1 H), 6.65 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H). Análisis calculado para C24H30N6O4 más 3.8 CF3COOH y 2 H20: C, 40.56; H, 4.07; N, 8.98. Encontrado: 40.57; H, 4.39; N, 8.90.

EJEMPLO 8 Acido 3-(1,3^enzodioxol-5-ín-4-(1-metil-5-l'2-r6-fmetiiam¡no)piridin-2- inetoxiMH-pírazol-3-inbutanoico Paso 1. Síntesis del 3-(1,3-benzod¡oxol-5-¡n-4-(1-metil-5-i2-I - (metilamino)p¡rid¡n-2-¡netoxi)-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo.

Al 2-[6-(metilamino)piridin-2-il]etanol (228 mg, 1.5 mmoles) (WO2002088118), 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo (498 mg, 1.5 mmoles) (Ejemplo 1, Paso 6), y trifenilfosfina (433 mg, 1.65 mmoles) en THF anhidro bajo gas N2 a 0°C, se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (325 µ?_, 1.65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20), para proporcionar 320 mg del compuesto del título como un aceite amarillo.

Paso 2. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡n-4-(1-metil-5-{2-r6-(metilam¡no)piridin-2-¡l1etoxi)-1H-p¡razol-3-¡nbutanoico.

El producto del paso 1 (320 mg, 0.7 mmoles), se disolvió en 3 mi de metanol y 3 mi de una solución de hidróxido de sodio 1N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró y acidificó con 1 mi de ácido trifluoroacético y se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H2O), para proporcionar 117 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. FAB- S: (MH+) = 439. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.51-2.66 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 3.32 (m, 1H). 3.48 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.65-6.73 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.85 (t, 1H). Análisis calculado para C23H26N O5 más 3 CF3COOH y 1 H20: C, 43.62; H, 3.91 ; N, 7.02. Encontrado: 43.44; H, 4. 5; N, 7.01.

EJEMPLO 9 Acido 3-(6-metox¡p¡ridin-3-il)-4-{ 1 -metil-5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etoxn-1H-pirazol-3-iI butanoIco Paso 1. Síntesis de la 7-(2-bromoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- ,8-naftiridina.

A una solución del (2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etanol) (Ejemplo 1 , Paso 4) (1 g, 5.62 mmoles) en benceno (20 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se le agregó bromuro de tionilo (0.65 mL, 8.42 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió ¡n vacuo. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 40:60 CH2Cl2/acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título.

Paso 2. Síntesis del 3-(6-metoxipirídin-3-in-4-(1met¡l-5-r2-(S.BJ.S-tetrahidro-I ^S-naftirÍdin^-inetoxn-IH-pirazol-S-il) butanoato de etilo.

Una mezcla del producto del paso 1 (265 mg, 1.1 mmoles), DMF (10 mL), 4-(5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)butanoato de etilo (319 mg, 1 mmol) (Ejemplo 7, paso 6) y K2C03 (152 mg, 1.1 mmoles), se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y a continuación se secó con Na2S04. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H2C7TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20), para proporcionar 100 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 1.15 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.65-2.95 (m, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.45-3.54 (m, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H).

Paso 3. Síntesis del ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(1-metil-5-f2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-il)etoxn-1H-pirazol-3-il)butanoico.

El producto del paso 2 (100 mg, 0.2 mmoles) se disolvió en 3 mi de metanol y 1.5 mi de una solución de hidróxido de sodio 1N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se acidificó con 1 mi de ácido trifluoroacético y se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20), para proporcionar 58 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. FAB-MS: (MH+) = 452. 1H R N (500 MHz, CD3OD) d 1.94 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.92 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1H), 7.98 (d, 1 H). Análisis calculado para C24H29N5O4 más 3.7 CF3COOH y 1 H20: C, 42.31; H, 3.92; N, 7.86. Encontrado: 42.16; H, 4.26; N, 7.87.

EJEMPLO 10 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-m-4-{1 -(2-hidroxietil)-5-r2-(5,6 ,7,8-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2-il)etoxfl-1 H-pirazol-3-il}butanoico Paso 1. Síntesis del 3-( 1 ,3-benzodioxol-5-¡0-5-oxoheptandioato de dietilo.

El ácido del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-7-etoxi-5,7-dioxoheptanoico (Ejemplo 1 , Paso 5) (4 g, 12.4 mmoles) se disolvió en HCI 4N en etanol y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.3 g del compuesto del título como un aceite amarillo.

Paso 2. Síntesis del 3-(1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-4-f5-hidroxi-1-(2-hidroxietiQ-1 H-pirazol-3-inbutanoato de etilo.

Se agregó gota a gota la 2-hidroxietilhidracina (213 µ?_, 3.14 mmoles) a una solución agitada del producto del paso 1 (1 g, 2.85 mmoles) en etanol absoluto (25 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/CH2CI2 al 3% como eluyente para obtener un aceite marrón (750 mg). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.20 (t, 3H), 2.55-2.83 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 4H), 4.05 (c, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.63 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1H), 6.74 (d, 1H).

Paso 3. Síntesis del 3-(1.3-benzodioxol-5-il)-4-f1-(2- h¡droxietil)-5-r2-(5,67,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxn-1 H-pirazol-3- ¡Dbutanoato de etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 2, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.13 (t, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.56- 2.95 (m, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.37 (m, 1 H), 3.52 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.44 (t, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.65-6.76 (m, 4H), 7.60 (d, 1H).

Paso 4. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡0-4-(1-(2- h¡droxietin-5-r2-(5.6.7.8-tetrahidro-1.8-naftiridin-2-¡netoxn-1 H-pirazol-3- iljbutanoico.

El producto del paso 3 (320 mg, 0.61 mmoles) se disolvió en 3 mi de metanol y 3 mi de una solución de hidróxido de sodio 1N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se acidificó con 1 mi de ácido trifluoroacético y se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20), para proporcionar 180 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. FAB-MS: (MH+) = 495. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.95 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 5.50 (s, 1 H), 5.87 (s, 2H), 6.65-6.74 (m, 4H), 7.60 (d, 1 H). Análisis calculado para C26H3oN4Os más 2.4 CF3COOH y 1 H20: C, 47.05; H, 4.41; N, 7.13. Encontrado: 47.04; H, 4.66; N, 6.97.

EJEMPLO 11 Acido (3S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-4-{1 -f carboximet¡l)-5-r2-(5,6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxn-1H-pirazol-3-il butanoico Paso l . Síntesis del (3S)-3-(1 ,3-benzod¡oxol-5-in-4-M-(2-etoxi-2-oxoetil)-5-h¡droxi- H-pirazol-3-il1butanoato de etilo.

Se agregó el hidracinoacetato de etilo del ácido clorhídrico (969 .27 mmoles) a una solución agitada del (3S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-5- oxoheptandioato de dietilo (Ejemplo 5, Paso 1) (2 g, 5.7 mmoles) en etanoi absoluto (25 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando MeOH/CH2Cl2 al 5% como eluyente para obtener 410 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.55-2.68 (m, 3H), 2.79 (m, 1 H), 3.35 (m, 1H), 4.05 (c, 2H), 4.20 (c, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.30 (s, 1 H), 5.95 (s, 2H), 6.63-6.75 (m, 3H).

Paso 2 Síntesis del (3S)-3-d .3-benzodioxol-5-in-4-(1-f2-etoxi-2-oxoetin-5-r2-(5.6.7,8-tetrahidro-1.8-naftir¡din-2-ihetoxn-1 H-pirazol-3- ¡Dbutanoato de etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 1 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso 2.

Paso 3. Síntesis del ácido (3S)-3-M .3-benzod¡oxol-5-in-4-f1-(carboximetin-5-r2-(5,6J,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-inetoxn-1 H-pirazol-3-¡Dbutanoico.

El producto del paso 2 (150 mg, 0.27 mmoles) se disolvió en 3 mi de metanol y 3 mL de una solución de hidróxido de sodio 1 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y acidificó con ácido trifluoroacético 1 mL, y se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA)/CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H20), para proporcionar 82 mg del compuesto del título como un sólido blanco. FAB-MS: (MH+) = 509. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.94 (m, 2H), 2.47-2.66 (m, 2H), 2.70-2.84 (m, 4H), 3.12 (t, 2H), 3.30 (m, 1 H), 3.50 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.65-6.74 (m, 4H), 7.58 (d, 1H). Análisis calculado para C26H28 4O7 más 2.1 CF3COO: C, 48.49; H, 4.06; N, 7.49. Encontrado: 48.26; H, 4.28; N, 7.74.

EJEMPLO 12 Acido 4-f 1 -metil-5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8naftiridin-2-il etoxi1-1 H-pirazol- 3-¡I 3-(2-fenil-1.3-tiazol-5-¡l)butanoico Paso . Síntesis de la 4-(2-fenil-1,3-tiazol-5-indihidro-2H-piran-2,6(3H)-diona.

El anhídrido se hizo de acuerdo a los métodos descritos para la preparación de la 4-[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-5-il]d¡hidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (Ejemplo 2).

Paso 2. Síntesis del ácido 7-etoxi-5.7-díoxo-3-(2-fen¡l-1.3-tiazol-5-iQheptanoico.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 1 , utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, paso 5.

Paso 3. Síntesis del 4-(5-hidroxi-1-metil-1 H-p¡razol-3-iO-3-(2-fenil-1 ,3-tiazol-5-i0butanoato de etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 2, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, paso 6. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.21 (t, 3H), 2.77-2.95 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.13 (c, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.89 (m, 2H).

Paso 4 Síntesis del 4-(1-metil-5-r2-(5,6,7.8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-iQetoxn-1 H-pirazol-3-il)-3-(2-fenil-1 ,3-tiazol-5-iQbutanoato de etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 3, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso 2.

H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.20 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.68-3.01 (m, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.50 (m, 5H), 3.86 (m, 1H), 4.09 (c, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.65 (d, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).

Paso 5. Síntesis del ácido 4-(1-metil-5-f2-(5.6.7.8-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2-il)etox¡1-1 H-pirazol-3-il)-3-(2-fenil-1 ,3-tiazol-5-il)butanoico.

El producto del paso 4 (260 mg, 0.49 mmoles), se disolvió en 3 mi de metanol y 3 mL una solución de hidróxido de sodio 1 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y acidificó con 1 mL de ácido trifluoroacético y se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando (H20/TFA) /CH3CN como eluyente (2.5 mL de TFA en 4 L de H2O) para proporcionar 130 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. FAB-MS: (MH+) = 504. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.94 (m, 2H), 2.66-3.00 (m, 6H), 3.13 (t, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.82 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 5.56 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.64 (d, 1 H), 7.44 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.84 (m, 2H).

Análisis calculado para C27H29N5O3S más 2.7 CF3COOH y 1 H20: C, 46.91 ; H, 4.09; N, 8.44. Encontrado: 46.91 ; H, 4.45; N, 8.53.

EJEMPL0 13 Acido 3-(6-metoxip¡r¡din-3-il)-4-f 1 -metil-5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro-1.8- naftiridin-2-il)etoxH-1 H-pirazol-3-il>butanoico Una mezcla de trifenilfosfina, diazodicarboxilato de isopropilo y THF, se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó 3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(1-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo (Ejemplo 7, Paso 6), seguido por la adición de 2-[6-(metilamino)piridin-2-il]etanol (WO2002088118). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo y se purificó vía HPLC en fase inversa utilizando un gradiente de 10-50% de acetonitrilo/H2O/0.05% de TFA durante 30 minutos para ganar el intermediario de acetato. Este intermediario se agitó en una mezcla de NaOH acuoso 1 N (15 mL) y etanol (30 mi). La reacción se concentró y se purificó vía HPLC en fase inversa, utilizando el gradiente de 5-50% de acetonitrilo/H2O/0.05% de TFA durante 30 minutos para proporcionar 26 mg del producto deseado. 1H RMN (CD3CN) d 8.00 (d, 1 ?), 7.65-7.85 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), .80 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 4.20 (t, 2H), 4.95 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), .40 (m, 1 H), 3.20 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). Análisis calculado para C22H27F2N5C 4.5 TFA. Esperado: C, 38.29; H, 3.53; N, 7.32. Encontrado: C, 38.82; H, 3.81 ; N, 7.59. Masa calculada: 425, Masa encontrada: 426 (para MH+).

EJEMPLO 14 Acido 4-f 1 -(4-cianofenil)-5-r2-f5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-na tir¡din-2-ii)etoxi1- 1H-pirazol-3-il}-3-(6-metoxipiridin-3-il)butanoico ESQUEMA 9 Paso 1. 4-ri-(4-cianofenil)-5-oxo-4,5-diriidro-1H-pirazol-3-il -3-(6-metoxipir¡din-3-il)butanoato de etilo.

Se preparó el compuesto del título a partir del 3-(6-metoxipiridin-3-¡l)-5-oxoheptandioato de dietilo (600 mg, 1.71 mmoles) (Ejemplo 7, Paso 5) y 4-cianofenil hidracina utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, Paso 6. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EA/Hex al 30%), para proporcionar 0.429 g del producto deseado. 1H R N (CDCI3) d 8.00 (d, 2H), 7.68 (t, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 6.92 (s, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).

Paso 2. Acido 4-(1 -(4-cianofeniQ-5-í2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-¡l)etoxn-1H-pirazol-3-ilV3-(6-metox¡piridin-3-il)butanoico Una mezcla del producto del paso, 1 ,7-(2-bromoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridina, K2C03, y DMF se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se concentró y se purificó vía HPLC en fase inversa, utilizando el gradiente de 10-50% de acetonitrilo/H2O/0.05% de TFA durante 30 minutos. Este material se agitó en una mezcla de NaOH acuoso 1 N (20 mi) y etanol (30 mi) durante la noche. La reacción se concentró y se purificó vía HPLC en fase inversa, utilizando el gradiente de 10-50% de acetonitrilo/H2O/0.05% de TFA durante 30 minutos, para proporcionar 180 mg del producto sólido amarillo. 1H RMN (CD3OD) d 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 6.80 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.95 (s, 2H), 5.67 (s, 1 H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). Análisis calculado para 031?29?505·2.2 TFA-0.7 H20. Esperado: C, 52.17; H, 4.03; N, 8.59. Encontrado: C, 52.05; H, 4.15; N, 8.61.

Masa calculada: 551. Masa encontrada: 552 (para MH+).

EJEMPLO 15 Acido 4-f 1 -r4- aminosulfoninfen¡n-5-r2-(5,6,7.8-tetrahidro-1 ,8-naft¡rid¡n-2- il)etoxi1-1 H-pirazol-3-il -3-(6-metoxipiridin-3-inbutanoico ESQUEMA 10 El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 14, utilizando la 4-aminosulfonilfenil hidracina en lugar de la 4-cianofenil hidracina. 1H RMN (DMSO) d 8.30 (s, 1 H), 7.80 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.40 (s, 2H), 6.80 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.87 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (m, 2.62 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). Análisis calculado para C3oH3iN507S«1.5 TFA-1.0 H20.

Esperado: C, 49.87; H, 4.38; N, 8.81. Encontrado: C, 49.49; H, 4.58; N, 9.09. Masa calculada: 605. Masa encontrada: 606 (para MH+).

ESQUEMA 11 EjempSo 18 Ejempfo 18 Éjemplo 20 Ejemplo 21 EJEMPLO 16 Acido 3-(1 ,3-benzod¡oxol-5-m-4-f 1 -(4-clorofenil)-5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi1-1 H-pirazol-3-¡l>butanoico Paso 1. Síntesis del ácido 2(3-(1.3-benzod¡oxol-5-iO-4-H-(4-clorofen¡n-5-hidroxi- H-pirazol-3-inbutanoico.

A una solución del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-7-etoxi-5,7-dioxoheptanoico (1.5 g, 4.65 mmoles) en etanol (40 mL) a 40°C bajo argón, se le agregó clorhidrato de 4-clorofenil hidracina (0.917 g, 5.11 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo para reducir el volumen a 20 mL.

Paso 2. Síntesis del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-iiy4-H-(4-clorofeni0-5-hidroxi-1 H-pirazol-3-illbutanoato de etilo.

A una solución del producto del Paso 1 en etanol (20 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se le agregó una solución de HCI 4N/dioxano (15 ml_), y la mezcla se agitó durante 6.5 horas. Los volátiles se eliminaron in vacuo. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y todos los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo presión reducida hasta alcanzar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano al 25%). El producto deseado es un semisólido amarillo (0.636 g, 35%).

Paso 3. Síntesis del 3-f 1.3-benzodioxol-5-¡n-4-(1 -(4-clorofenin-5-[2-(5,6 ,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-i0etoxi1-1 H-pirazol-3- ¡Dbutanoato de etilo.

A una solución del producto del Paso 2 (0.636 g, 1.483 mmoles) y K2C03 (0.245 g, 1.78 mmoles) en DMF (20 mL) a 55°C bajo argón, se le agregó 7-(2-bromoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftir¡dina (0.358 g, 1.483 mmoles), y la mezcla se agitó a 55°C durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron in vacuo. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, residuo el cual se purificó utilizando HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo al 5-50% en 30 minutos, para proporcionar 0.2 g del producto como un sólido amarillo.

Paso 4. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ilV4-í"1-(4-dorofen¡n-5 2-(5,6J,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡netoxil-1 H-pirazol-3-iDbutanoico El producto del Paso 3 (0.2 g, 0.34 mmoles) se disolvió EtOH (2 ml_) y una solución e NaOH al 1 N (1.1 ml_), y se agitó durante la noche bajo argón a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el producto crudo se purificó utilizando HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo de 5-50% en 30 minutos, para proporcionar el producto (0.100 g) como un sólido espumoso amarillo. FAB-MS: (MH+) = 561.19. 1H R N (500 MHz, CD3OD) d 1.93 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.83 (m, 6H), 3.14 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.4 (s, 4H), 7.53 (d, 1H). Análisis calculado para C30H29CIN4O5 más 1.4 CF3COOH, 2.6 H20: C, 51.33; H, 4.68; N, 7.30. Encontrado: 51.19; H, 5.07; N, 7.04.

EJEMPLO 17 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-4-f5-r2-f1 ,2,3,4-tetrahidropiridor2.3- b1piracin-6-¡netoxi1-1 -r4-(tr¡fluoromet¡nfenin-1 H- pirazol-3-illbutanoico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16, utilizando la 4-(trifluorometil)fenil hidracina en lugar del clorhidrato de 4-clorofenil hidracina. FAB- S: (MH+) = 595.21. H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.91 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.84 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.90 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.78 (s, 1 H), 7.50 (d, 1H), 7.7 (s, 4H). Análisis calculado para C3iH29F3N405 más 1.4 CF3COOH, 1.0 H20: C, 52.57; H, 4.23; N, 7.26. Encontrado: 52.35; H, 4.44; N, 7.01.

EJEMPLO 18 Acido 3-í 1.3-benzodioxol-5- -4-{1 -bencil-5-r2-(5,6.7.8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etoxS1-1H-pirazol-3-il butanoico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16, utilizando el oxalato de bencil hidracina en lugar del clorhidrato de 4-clorofenil hidracina, para obtener un sólido espumoso amarillo. FAB-MS: (MH+) = 541.25. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.88 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.65 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 3.2 (t, 2H), 3.35 (m, 1 H), 3.44 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.54 (s, 1 H), 5.83 (m, 2H), 6.48 (d, 1 H), 6.67 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 7.42 (d, 1 H). Análisis calculado para C31H32N4O5 más 2.2 CF3COOH, 1.0 H20: C, 52.53; H. 4.51 ; N, 6.92. Encontrado: 52.42; H, 4.92; N, 6.74.

EJEMPLO 19 Acido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(1-butil-5-f2-f5.6J,8-tetrahidro-1 ,8- naft¡ridin-2-¡netoxn-1 H-pirazol-3-il>butanoico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16, utilizando el oxaiato de butil hidracina en lugar del clorhidrato de 4-clorofenil hidracina. FAB-MS: (MH+) = 507.26. 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 0.81 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.24 (t, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.74 (m, 1 H), 2.82 (m,3H), 3.16 (t, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.47 (s, 1 H), 5.86 (s, 2H), 6.65 (m, 4H), 7.6 (d, 1H). Análisis calculado para C eHaeNUOs más 1.5 CF3COOH, 0.5 H20: C, 54.23; H, 5.36; N, 7.63. Encontrado: 54.40; H, 5.82; N, 7.63.

EJEMPLO 20 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-4-r5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2- ¡DetoxiM -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-¡nbutanoico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16, utilizando una solución al 70% de 2,2,2-trifluoroetil hidracina en agua en lugar del clorhidrato de 4-clorofenil hidracina. FAB-MS: (MH+) = 533.20. 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 1.95 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.5 (m, 2H), 5.5 (s, 1 H), 5.86 (s, 2H), 6.66 (m, 4 H), 7.6 (d, 1 H). Análisis calculado para C26H27F3N405 más 1.0 CF3COOH, 1.2 H20: C, 49.84; H, 4.52; N, 8.24. Encontrado: 50.24; H, 4.77; N, 7.64.

EJEMPLO 21 Acido 3-benzon .31dioxol-5-iI-4-fl -bencil-5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro- H .81naftiridin-2-in-etoxn-1 H-pirazol-3-il>-butírico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16, utilizando fenil hidracina en lugar del clorhidrato de 4-clorofenil hidracina para obtener un aceite color marrón. Análisis MS(APCI): m/z = 527 (MH+). 1H RMN (CD3CN): d 1.85 (2H, m, CH2), d 2.54 y d 2.24 (2H, ce, CH2), d 2.71 (2H, t, CH2), d 2.82 (2H, m, CH2), d 3.09 (2H, t, CH2), d 3.38 (1H, m, CH), d 3.42 (2H, t, CH2), d 4.36 (2H, t, CH2), d 5.59 (1 H, s, CH), d 6.46 (1 H, d, CH), d 6.72 (2H, t, 2XCH), d 6.79 (1H, s, CH), d 7.25 (1H, t, CH), d 7.38 (3H, m, 3X CH), d 7.47 (2H, d, 2XCH). Calculado para C30H30N4O5. 2.0 TFA, 0.5 H20: C, 53.48; H, 4.36; N, 7.34, Encontrado: C, 53.37; H, 4.57; N, 7.21. i22 EJEMPLO 22 Acido 4-f 1 -f2-hidroxietil)-5-r2-(5,6J,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-il)etoxn- 1H-pirazol-3-il -3-(6-metoxipir¡din-3-il)butanoico Paso l . Síntesis del 4-f5-h¡drox¡-1-(2-h¡droxietin-1 H-pirazol- 3-in-3-(6-metoxipiridin-3-inbutanoato de etilo.

A una solución de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-oxoheptandioato de dietilo (2.0 g, 5.93 mmoies) (preparada a partir del ácido 7-etoxi-3-(6-metoxipirid¡n-3-il)-5,7-d¡oxoheptano¡co utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Paso 1) en etanol (5 mL), a temperatura ambiente bajo argón, se le agregó 2-hidroxietil hidracina (0.44 mL, 6.52 mmoies), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el producto como un sólido amarillo.

Paso 2. Síntesis del 4-f 1 -(2-hidroxietil)-5-f2-(5.6.7.8-tetrahidro-1.8-naffirid¡n-2-ihetoxn-1 H-p¡razol-3-¡IV3-(6-metoxipiridin-3-¡Dbutanoato de etilo.

A una solución del producto del Paso 1 (1.0 g, 2.86 mmoles) y K2CO3 (0.47 g, 3.53 mmoles) en DMF (5 ml_) a 55°C bajo argón, se le agregó (7-(2-bromoetil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridina) (0.69 g, 3.53 mmoles), y la mezcla se agitó a 55°C durante 8 horas. Los volátiles se eliminaron in vacuo. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó utilizando HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo al 5-50% en 30 minutos, para proporcionar 0.3 g del producto como un sólido amarillo.

Paso 3. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡0-4-(1- benc¡l-5-r2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-inetoxn-1H-pirazol-3-¡l>butanoico.

El producto del paso 2 (3 g, 0.59 mmoles) se disolvió en EtOH (4.5 mL) y una solución de NaOH 1 N (2.5 mL), y se agitó durante la noche bajo argón a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el producto crudo se purificó utilizando HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo al 1-50% en 30 minutos para proporcionar 0.11 g del producto como un sólido amarillo. FAB- S: (MH+) = 482.24. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.95 (m, 2H), 2.60 (m, 1 H), 2.80 (m, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.41 (m, 1 H), 3.51 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.70 (d, 1 H), 6.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.11 (s, 1H). Análisis calculado para C25H3iN505 más 1.7 CF3COOH, 1.0 H20, 0.2 CH3CN: C, 49.30; H, 5.09; N, 10.38. Encontrado: 49.50; H, 5.09; N, 9.94.

EJEMPLO 23 Acido 3-(6-metox¡piridín-3-in-4-r5-r2-(5,6J,8-tetrahídro-1,8-naftirid¡n-2- iltetoxiM -(2.2.2-trifluoroet¡n-1 H-pirazol-3-illbutanoico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 22, utilizando una solución al 70% de 2,2,2-trifluoroetil hidracina en agua en lugar de la 2-hidroxietil hidracina. FAB- S: (MH+) = 520.23. H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.94 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.75 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.90 (m, H), 3.15 (t, 2H), 3.48 (m, 1 H), 3.5 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.48 (c, 2H), 5.56 (s, 1 H), 6.68 (d, 1H), 6.86 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H). Análisis calculado para C26H27F3N4O5 más 1.0 CF3COGH, 1.2 H20: C, 49.84; H, 4.52; N, 8.24. Encontrado: 50.24; H, 4.77; N, 7.64. Análisis calculado para C25H28F3N5O4 más 2.4 CF3COOH, 1.0 H20: C, 44.12; H, 4.03; N, 8.63. Encontrado: 44.48; H, 4.24; N, 8.76.

EJEMPLO 24 Acido 4-{1 -(2-cianoetin-5-r2-(5,6 J,8-tetrahidro-1.8naftiridin-2-inetoxiM H- pirazol-3-il>-3-(6-metoxipiridin-3-il)butanoico El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 22, utilizando el clorhidrato de la 4-cianoetil hidracina en lugar de la 2-hidroxietil hidracina. FAB-MS: (MH+) = 491.13. H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.94 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.75 (m, 6H), 2.92 (m, 1 H), 3.17 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H). Análisis calculado para C26H3oN604 más 1.5 CF3COOH, 2.0 H20: C, 48.33; H, 4.73; N, 11.27. Encontrado: 48.10; H, 4.35; N, 11.48.

EJEMPLO 25 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-f 1 -metil-5-r2-(1 ,2,3,4-tetrahídropiridor2,3- b1piracin-6-il)etoxil-1H-pirazol-3-il>butanoico Paso 1. Síntesis del trifluorometansulfonato de 6-metil-2- nitropirídin-3-ilo.

A una solución de 3-hidrox¡-6-metil-2-n¡trop¡ridina (10 g, 64.88 mmoles) en CH2CI2 (300 mL) a 0°C bajo argón, se le agregó trietilamina (13.44 ml_, 96.41 mmoles) y seguido por anhídrido trifluorometansulfónico (13.1 ml_, 77.86 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, y a continuación se extinguió con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración a presión reducida, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 15%), para proporcionar el producto deseado (18.4 g, 99%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.70 (s, 3H), 7.59 (d, 1 H), 7.81 (d, 2H).

Paso 2. Síntesis del N-bencil-N-(6-metil-2-nitropiridin-3-¡Pglicinato de etilo.

Al producto del paso 1 (14 g, 48.92 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón, se le agregó éster etílico de la N-bencilglicina (18.91 g, 97.84 mmoles). La mezcla se agitó a 95°C bajo argón durante 16 horas y se agregó éster etílico de la N-bencilglicina adicional (3.0 g, 15.52 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 10-15%), para proporcionar el producto deseado (13.8 g, 86%) como un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.12 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.20 (c, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.5 (s, 1H), 7.72 (s, 1H).

Paso 3. Síntesis de la 1-bencil-6-metil-1.4-dihidrop¡rido|"2,3-b1piracin-3-(2H)-ona.

El producto del paso 2 (13.0 g, 39.47mmoles) se sometió a hidrogenación en una solución de etanol a temperatura ambiente utilizando H2 a 0.3515 kgf/cm2 (5 psi) y catalizador de Níquel Raney durante 72 horas. Una vez terminada la reacción, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se cristalizó a partir de acetato de etilo como un sólido cristalino amarillo. El licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 25%), para proporcionar el producto deseado (6.1 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.37 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.25 (m, 5H).

Paso 4. Síntesis de la 1-bencil-6-metil-1 ,2,3,4-tetrahidropiridof2,3-blpiracina.

A una solución del producto del paso 3 (2.5 g, 9.88 mmoles) en THF anhidro (40 mL) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y un condensador, se le agregó lentamente una solución 1 M de LÍAIH4 (19.76 mL, 19.76 mmoles) en THF. Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con una solución de NaOH 1 M hasta que la mezcla se volvió de color amarillo lechoso. Después de agitar durante 5 minutos, el precipitado se filtró y se lavó 3 veces con CH2CI2. El filtrado y los lavados se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron ¡n vacuo para proporcionar el producto deseado (1.8 g, 77%). H RMN (400 MHz, CDCI3) 62.32 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.33 (d, 1 H), 6.58 (d, 2H), 7.3 (m, 5H).

Paso 5. Síntesis del 1-bencil-6-metil-2,3-dihidropirido[2.3-b1piracin-4(1 H carboxilato de ter-butilo.

Una solución del producto del paso 4 (1 .8 g, 7.53 mmoles), bicarbonato de di-ter-butilo (2.46 g, 1 1.29 mmoles), DMAP (0.09 g, 0.75 mmoles) y trietilamina (1.14 ml_, 1 .29 mmoles) en THF (30 ml_), se sometió a reflujo bajo argón durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración bajo presión reducida, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 20%), para proporcionar el producto deseado (2.28 g, 89%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 .34 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.51 (d, 1 H), 6.58 (d, 2H), 7.18 (m, 5H).

Paso 6. Síntesis del 1-benc¡l-6-(2-etoxi-2-oxoet¡l)-2,314a,8a-tetrah¡dropiridoF2,3-b1pirac¡n-4(1HVcarbox¡lato de ter-butilo.

Una solución 2.0 M de diisopropilamida de litio (10.1 mL, 20.15 mmoles) en THF/etilbenceno/heptano, se agregó gota a gota a una solución enfriada (-78°C), agitada del producto del paso 5 (2.28, 6.72 mmoles) y carbonato de dietilo (3.0 mL, 25.0 mmoles) en THF anhidro (35 mL) bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora, la reacción se extinguió con una solución de NH4CI saturado y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (3.0 g) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.25 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 3.32 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.05 (c, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.18 (m, 5H).

Paso 7. Síntesis del 2-(1-bencil-1.2,3.4-tetrah¡dropiridor2.3-b1piracin-6-il)etanol.

A una solución del producto del paso 6 (3.0 g, 7.29 mmoles) en THF seco (30 mL) a temperatura ambiente, se le agregó una solución de LiBH4 (2.0 M en THF, 4.3 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió a 0°C, y se extinguió cuidadosamente con agua (40 mL). Después de 10 minutos, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Este residuo se disolvió en CH2CI2 (9 mL), y a esta solución se le agregó HCI 4 M en dioxano (15 mL) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó utilizando HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo al 5-40% en 30 minutos, para proporcionar el producto. (1.95 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.88 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).

Paso 8. Síntesis de la 6-(2-bromoet¡n-1 , 2,3.4-tetrahidropiridof2,3-frlpirac¡na.

A una solución del producto del paso 7 (0.4 g, 0.149 mmoles) en benceno ( 0 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se le agregó bromuro de tionilo (0.17 mL, 0.22 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó in vacuo y el aceite oscuro se purificó utilizando HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo al 5-40% en 30 minutos, para proporcionar el producto. (0.115 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.20 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 6.42 (d, 2H), 6.80 (d, 2H).

Paso 9. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-4-í1-rnet¡l-5-r2-(1.2,3,4-tetrahidropiridor2,3-b1p¡racin-6-¡netoxn-1H-p¡razol-3-ipbutanoico.

El producto del paso 8 y el producto del Ejemplo 1 , paso 6, se utilizaron bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 16, pasos 3 y 4, para proporcionar el producto deseado: FAB-MS: ( H+) = 466.20. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.54 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.07 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.73 (s, 1H) 6.91 (d, 1 H). Análisis calculado para C^H NsC^ más 2.1 CF3COOH, 1.0 H20: C, 46.85; H, 4.34; N, 9.69. Encontrado: 47.02; H, 4.33; N, 9.32.

EJEMPLO 26 Acido 3-(1,3-benzodioxol-5-in-4-r5-r2-(1,2,3,4-tetrahidropiridor2.3- lpiracin-6-il)etoxi1-1 -(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1H-pirazol-3-inbutano!co El producto del paso 8 y el producto del Ejemplo 23, paso 1 , se utilizaron bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 16, pasos 3 y 4, para proporcionar el producto deseado. FAB-MS: (MH+) = 534.19. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.54 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.82 (m, 1 H), 3.15 (t, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.5 (m, 2H), 5.5 (s, 1 H), 5.86 (s, 2H), 6.57 (d, H), 6.66 (m, 4H), 7.91 (d, 1 H). Análisis calculado para C25H26F3N5O5 más 1.9 CF3COOH, 1.0 H20: C, 45.03; H, 3.92; N, 9.12. Encontrado: 45.56; H, 4.31 ; N, 8.46.

EJEMPLO 27 Acido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-r5-r2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidropiridor2,3- blp¡racin-6-inetoxi1-1-(2,2,2-trifiuoroetil)-1H-pirazol-3-inbutanoico El producto del Ejemplo 7, paso 14, y el producto del Ejemplo 23, paso 1, se utilizaron bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 16, pasos 3 y 4, para proporcionar el producto deseado: FAB-MS: (MH+) = 548.21. H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.54 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.5 (c, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.65 (m, 3H), 6.71 (d, 1 H), 6.91 (d, 1H). Análisis calculado para C26H28F3 5O5 más 1.5 CF3COOH, 1.5 H20: C, 45.03; H, 3.92; N, 9.12. Encontrado: 45.56; H, 4.31; N, 8.46.

EJEMPLO 28 Ac!do 3-(1,3-benzod»oxol-5-il)-4-f5-f2-r6-(metilamino)piridin-2-inetoxi -1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-inbutanoico Paso 1 : Síntesis de la 6-(2-bromoetiD-N-metilpíridín-2-amina.

A una solución de 2-[6-(metilamino)pir¡din-2-il]etanol (WO2002088118) y tetrabromuro de carbono en diclorometano anhidro, se le agregó lentamente trifenilfosfina (3.89 g, 14.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la mezcla cruda que primero fue parcialmente purificada mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 30%), para proporcionar un sólido amarillo con óxido de trifenilfosfina como impureza. Se hizo una purificación adicional, disolviendo el sólido obtenido a partir de la cromatografía instantánea en acetato de etilo, y se lavó la capa de acetato de etilo tres veces con HCI diluido. El producto que contenía la capa acuosa se basificó con una solución de NaOH 4M hasta que la solución se volvió blanca lechosa. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (1.8 g, 64%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.75 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.35 (t, 1H).

Paso 2: Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-iD-4-r5-{2- [6-(metilamino)piridin-2-¡netoxi|-1-(2,2,2^ El producto del paso 1 , y el producto del Ejemplo 19, paso 1, se utilizaron bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 16, pasos 3 y 4, para proporcionar el producto deseado: FAB- S: (MH+) = 507.18. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.53 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.50 (c, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.84 (t, 1H). Análisis calculado para C^FbsFa^Os más 1.5 CF3COOH, 0.5 H20: C, 47.24; H, 4.04; N, 8.16. Encontrado: 47.16; H, 4.32; N, 8.08.

EJEMPLO 29 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)^-r5-fr2-(5,6J,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2- inetil1tio -1-í2.2.2-trifluoroetin- H-pirazol-3-inbutanoico Paso l: Síntesis del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-r5-mercapto- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-p¡razol-3-inbutanoato de etilo.

Una solución del 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-[5-hidrox¡-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il]butanoato de etilo (1.5 g, 3.75 mmoles) (Ejemplo 23, paso 1 ) y 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3,2,4-ditiad¡fosfetano (0.91 g, 2.25 mmoles) en benceno (12 mL), se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/Hex al 10%), para proporcionar el producto deseado (1.45 g, 93%) como un aceite amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 1.05 (t, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.80 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.95 (c, 2H) 4.72 (c, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.60 (m, 3H).

Paso 2: Síntesis del ácido 3-(1.3-benzodioxol-5-in-4-r5-ir2- (5.6J.8-tetrahidro-1.8-naftiridin-2-i^ illbutanoico.

El producto se obtuvo utilizando el producto del paso 1 bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 3, pasos 2 y 3. FAB-MS: (MH+) = 549. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.95 (m, 2H), 2.60 (m, 1 H), 2.70 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 3.40 (m, 1H) 3.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 5.20 (c, 2H), 5.82 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.3 (m, 3H), 7.55 (d, 1H). Análisis calculado para C26H27F3N406S más 1.3 CF3COOH, 2.6 H20: C, 44.29; H, 4.35; N, 722. Encontrado: 43.88; H, 4.75; N, 7.74.

EJEMPLO 30 Acido 3-( 1.3-benzodioxol-5-in-4-r5-(r2-(5.6.7.8-tetrahidro-1.8-naftiridin-2- inet¡llsulfon¡l -1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-pirazol-3-illbutanoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, pasos 1 y 2, el S-ÍI .S-benzodioxol-S-ilH-tS-ÍP-ÍS.e.y.S-tetrahidro-I.S-naftiridin^-i etilltio}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-p¡razol-3-il]butanoato de etilo proporcionó el producto deseado. (0.180 g). FAB-MS: (MH+) = 581.3. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.95 (m, 2H), 2.57 (m, 1 H), 2.67 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.35 (m, 1 H) 3.50 (t, 2H), 5.83 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.54 (d, 1 H), 6.35 (m, 2H), 6.69 (s, 1 H), 7.56 (d, 1H). Análisis calculado para C26H27F3N 04S más 1.4 CF3COOH, 0.5 H20: C, 44.29; H, 4.35; N, 722. Encontrado: 43.88; H, 4.75; N, 7.74.

EJEMPLO 31 Acido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-in-4-{1 -metil-5-r2-(1 -metil-1.2.3.4- tetrahidropiridof2,3-blp¡racin-6-il)etoxn-1H-pirazol-3-íl butanoico El compuesto del título se obtuvo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, Pasos 15 y 16, pero utilizando el producto del Ejemplo 1 , paso 6 en lugar del producto del Ejemplo 7, Paso 6. El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo. FAB-MS: (MH+) = 480. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.61 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 6.69 (m, 4H), 6.89 (d, 1 H). Análisis calculado para C25H29N505 más 2.2 CF3COOH: C, 48.44; H. 4.21 ; N, 9.69. Encontrado: 48.35; H, 4.31 ; N, 9.59.

EJEMPLO 32 Acido 3-f1.3-benzodioxol-5-in-4-f1-metil-5-r2-í4-metil-5,6J,8-tetrahldro- ,8-naftiridin-2-il)etoxi1-1 H-pirazol-3-íl butanoico ESQUEMA 13 Paso 1. Síntesis de la etil N-(24-dimetilpirid-5-i0alanina. -amino-4,6-dimetilpiridina comercialmente disponible (25.46 g) se combinó con 26 mL de acrilato de etilo, y a esta solución se le agregaron 6.0 mL de ácido acético glacial. La solución se calentó a 130°C bajo una atmósfera de argón durante 3 días. La reacción se enfrió y a continuación se agregaron 116 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N, y la reacción se calentó a 100°C durante 40 minutos. Después se enfrió la reacción, el pH se ajustó a 5 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se recolectó y se lavó con agua fresca y a continuación con hexano. Los licores madre se lavaron con acetato de etilo o cloruro de metileno para proporcionar 33 g del producto. 1H RMN, 300 MHz, CD3OD d 6.92 (1 H, s); 6.81 (1 H, s); 4.10 (2H, t, J = 7 Hz); 3.13 (2H, t, J = 7 Hz); 2.95 (3H, s); 2.83 (3H, s).

Paso 2. Síntesis de la 5,7-dimetil-2,3-dihidro-1,8-naftiridin-4-dHVona.

El producto (5 g) del paso 1 se suspendió en 75 g de ácido polifosfórico (PPA), y se calentó durante 40 minutos a 120°C. La mezcla de reacción se transfirió a un vaso de precipitados de vidrio para enfriarla y a continuación se agregó en porciones al hielo, a continuación se agitó hasta que el aceite viscoso estaba completamente disuelto. La solución se mantuvo a 0°C todo el tiempo. El pH de la solución resultante se ajustó entre 8 y 9 con hidróxido de amonio concentrado frío. El sólido resultante se filtró de la solución, a continuación se lavó con agua, a continuación se disolvió en cloruro de metileno. Esta solución se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se secó bajo alto vacío y a continuación se lavó con etanol absoluto para proporcionar el producto deseado (2.89 g), cuya pureza fue aceptable para utilizarse en el siguiente paso. 1H RMN, 400 MHz, CDCI3 d 6.34 (1H, s); 5.58 (1H, s amplio); 3.57 (2H, m); 2.68 (2H, t, J = 7 Hz); 2.56 (3H, s); 2.33 (3H, s).

Paso 3. Síntesis del 5.7-dimetil-1,2,3.4-tetrahidro-1.8- naftiridin-4-ol.

La cetona del paso 2 se agregó en porciones a una solución de borohidruro de sodio (259.89 mg; 6.87 mmoles) en 11 mL de etanol. La materia prima se mantuvo en observación mediante TLC, por lo que se agregaron 250 mg de borohidruro de sodio adicionales y se agitó hasta que la mayoría de la materia prima había desaparecido mediante TLC. La mezcla de reacción permaneció durante 2 días expuesta al aire, con lo cual se observó que se formó un sólido en el matraz. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH de 7 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Esta solución se extrajo con cloruro de metileno y los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto como una espuma. El producto se tomó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN, 400 MHz, CDCI3 d 6.22 (1 H, s); 5.30 (1 H, s amplio); 4.83 (1H, t, J = 2.5 Hz); 3.83 (1H, s amplio); 3.39 (1H, ddd, J = 13, 12, 3 Hz); 3.20(1 H, d amplio, J = 13 Hz); 2.24 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.96 (1H, de, J = 13, 2.5 Hz); 1.70 ( H, tdd, J = 13, 5, 3 Hz).

Paso 4. Síntesis de la 5,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridina.

El compuesto del paso 3 se sometió a condiciones hidrogenación catalítica (Pd/C), y el producto se aisló como la sal del ácido acético. Esto se convirtió a la amina neutra mediante el tratamiento con un exceso de hidróxido de amonio concentrado seguido por liofilización. H R N, 400 MHz, CDCI3 d 7.82 (1 H, s amplio); 6.23 (1 H, s); 3.40 (2H, t, J = 6 Hz); 2.61 (2H, t, J = 7 Hz); 2.39 (3H, s); 2.17 (3H, s); 1.92 (2H, p, J = 6 Hz).

Paso 5. Síntesis del 5J-dimetil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1-(2H)-carboxilato de ter-butilo. 520 mg del producto del paso 4, se disolvieron en 6.4 mL de tetrahidrofurano y a esta solución se agregó 1.0 g de anhídrido de BOC seguido por 23.5 mg de dimetilaminopiridina. La reacción se calentó a 50°C durante la noche. Al día siguiente, se encontró que el solvente se había evaporado de la reacción. El compuesto crudo se purificó mediante una columna instantánea (Si02) eluyendo primero con hexano al 100% seguido por EA/hexano al 50%. El producto deseado se aisló en un rendimiento del 83% (696 mg). H RMN, 400 MHz, CDCI3 d 6.72 (1 H, s); 3.73 (2H, m); 2.63 (2H, t, J = 7 Hz); 2.43 (3H, s); 2.18 (3H, s); 1.93 (2H, m); 1.51 (9H, s).

Paso 6. Síntesis del 7-(2-ter-butoxi-2-oxoeti0-5-metil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de ter-butilo.

Se agregó diisopropilamina de litio (1.59 mmoles; 3.19 mmoles) a una solución de 697 mg del producto del paso 5 disuelto en un a solución de 10 mL de THF seco a -78°C. Después de 20 minutos, se le agregó una solución 1M de carbonato de di-t-butilo (9.8 mL; 9.8 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio y se calentó a 25°C. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y los filtrados se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/Hexano al 25%), para proporcionar 612 mg del producto deseado.

Paso 7. Síntesis del 2-(4-metil-5,6.7.8-tetrah¡dro-1.8-naftiridin-2-inetanol.

El producto del paso 6 (612 mg; 1.69 mmoles) se disolvió en 7.7 ml_ de THF a 25°C, y a esta solución se le agregó una solución de borohidruro de litio (2.0 M en THF). Después de 12 horas, la mezcla se enfrió a 0°C y a continuación se extinguió cuidadosamente con 6 ml_ de agua. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido, el cual se tomó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. El producto crudo se disolvió en HCl 4 M y dioxano a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se sometió a cromatografía (Si02, 94.5/570.5 de cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 190 mg del producto deseado. 1H RMN, 400 MHz, CD3OD d 6.31 (1H, s); 3.79 (2H, t, J = 7 Hz); 3.32 (2H, app. t, J = 6 Hz); 2.70 (2H, t, J = 7 Hz); 2.61 (2H, t, J = 6.5 Hz); 2.12 (3H, s); 1.90 (2H, p, J = 6 Hz).

Paso 8. Síntesis del 3-M.3-benzodioxol-5-¡n-4-f1-metil-5-r2-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi1-1 H-pirazol-3-il)butanoato de etilo.

El compuesto del título se obtuvo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso 7, utilizando el producto del paso 7 anterior y el producto del Ejemplo 1 , paso 6. 1H RMN, 400 MHz, CD3OD d 6.73 (1H, d, J = 1 Hz); 6.70 (1H, d, J = 8 Hz); 6.67 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz); 6.31 (1H, s); 5.88 (1 H, d, J = 1 Hz); 5.87 (1H, d, J = 1 Hz); 5.37 (1 H, s); 4.25 (2H, t, J = 6.5 Hz); 3.98 (2H, c, J = 7 Hz); 3.33 (3H, m); 2.90 (2H, t, J = 6.5 Hz); 2.74 (2H, d, J = 7 Hz); 2.66 (1H, dd, J = 15,6 Hz); 2.62 (2H, t, J = 7 Hz); 2.54 (1H, dd, J = 15, 10 Hz); 2.12 (3H, s); 1.90 (2H, p, J = 6 Hz); 1.11 (3H, t, J = 7 Hz).

Paso 9. Síntesis del ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-f1-metil-5-f2-(4-nnetil-5.6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxn-1 H-p¡razol-3-¡Dbutanoico. 80 mg de la mezcla impura obtenida a partir del paso 8, se disolvió en 5 ml_ de metanol. A esta solución se le agregaron 5 ml_ de hidróxido de sodio acuoso 1 N. La reacción se agitó durante la noche a 25°C. Al día siguiente, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2, a continuación se depuró hasta sequedad. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar 35 mg del producto deseado. 400 MHz, RMN de Protones, CD3OD d 6.73 (1H, d, J = 1 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.67 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 6.60 (1H, s), 5.87 (2H, s), 5.57 (1 H, s), 4.36 (2H, t, J = 6 Hz), 3.49 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33 (1 H, p, J = 7.5 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14, 7 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 14, 8 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.64 (1 H, dd, J = 15, 6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 15, 9 Hz), 2.29 (3H, s), 1.97, 2H, p, J = 6 Hz. Análisis calculado para C26H30N4O5 más 1.9 CF3C02H y 1.3 H20: C, 49.81; H.4.84; N, 7.80. Encontrado: C, 49.27; H, 4.76; N, 8.49.

Los ejemplos seleccionados de los antagonistas de la integrina ?ß3 y/o a?ßd se describen en el Cuadro 1 a continuación junto con sus niveles en plasma correspondientes tras el nivel de dosificación oral (AUC-PO).

CUADRO 1 Ejemplo Estructura Nombre del AUC-No. compuesto PO/dosis (ug*hr/mL /mg/kg) en rata 27 ácido 3-(1 ,3- benzodioxol-5-il)-4-[5- [2-(1 -metil- , 2,3,4- tetrahidropirido[2,3- b]piracin-6-il)etoxi]-1 - (2,2,2-trifluoroetil)-1 H- p¡razol-3-il]butanoico 17 ácido 3-(1 ,3- benzodioxol-5-il)-4-{5- [2-(5,6,7,8-tetra idro- 1 ,8-naftir¡din-2- ii)etoxi]-1-[4- (trifluorometil)fenil]- 1 H-pirazol-3- il)butanoico 9 ácido 3-(6- 1 metoxipiridin-3-¡l)-4-{1 - metil-5-[2-(5,6,7,8- tetrahidro-1 ,8- V naftiridin-2-il)etoxi]- 1 H-pirazol-1 H-pirazoI- 3-il}butanoico 14 ácido 3-(1 ,3- benzodioxol-5-il)-4-{1 - (4-cianofeniI)-5-[2- (5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-¡l)etoxi]- 1 H-pirazol-3- il}butanoico 28 ácido 3-(1 ,3- benzodioxol-5-il)-4-[5- {2-[6- (metilamino)p¡ridin-2- ¡l]etoxi}-1 -(2,2,2- F trifluoroetil)-1 H- pirazol-3-iljbutanoico Ejemplo Estructura Nombre del AUC-No. compuesto PO/dosis (ug*hr/mL /mg/kg) en rata 23 ácido 3-(6- 0.8 metoxipiridin-3-il)-4-[5- [2-(5,6,7,8-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2- il)etoxi]-1 -(2,2,2- trifluoroetil)-1 H- pirazoI-3-il]butanoico 7 o— ácido 3-(6- 0.8 metoxipiridin-3-il)-4-{1 - 9 J metil-5-[2-(1-metil- 1 ,2,3,4- tetrahidropirido[2,3- l b]piracin-6-H)etoxi]- etoxi]-1 H-pirazol-3- il)butanoico 6 ácido 3-(2-ciclopropil- 1.1 1 ,3-tiazol-5-il)-4-{1 - metil-5-[2-(5,6,7,8- tetrahidro-1 ,8- naftirid¡n-2-il)etoxi]- 1 H-pirazol-3- il}butanoico 15 o— ácido 4-{1 -[4- (aminosulfonil)fenil]-5- [2-(5,6,7,8-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2- il)etox¡]-1 H-pirazol-3- il}-3-(1 ,3-benzodioxol- 5-il)butanoico 13 o— ácido 3-(6-metoxi- piridin-3-il)-4-(1 -metil- 5-{2-[6-(metilamino)- piridin-2-il]-etoxi}-1 H- pirazoI-3-il)butanoico 29 ácido 3-(1 ,3-benzo- dioxol-5-il)-4-[5-{[2- (5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etiI]tio}-1- I¾C- OH (2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 H- pirazol-3-il]butanoico Ejemplo Estructura Nombre del AUC-No. compuesto PO/dosis (ug*hr/mL /mg/kg) en rata 10 ácido 3-(1 ,3- benzodioxol-5-il)-4-{1- (2-hidroxietil)-5-[2- (5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8- HO Q naftiridin-2-il)etox¡]- 1 H-pirazol-3- il}butanoico 30 ácido 3-(1 ,3- benzodioxol-5-il)-4-[5- {[2-(5,6,7,8-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2- il)etil]suIfonil}-1 -(2,2,2- trifluoroetil)-1 H- pirazol-3-iljbutanoico 24 ácido 4-{1-(2- cianoetil)-5-[2- (5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-i!)etoxi]- 1 H-pirazol-3-il}-3-(6- metoxipiridin-3- il)butanoico 22 H ácido 4-{1-(2- hidroxietil)-5-[2- (5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etoxi]- HO N 1 H-pirazol-3-il}-3-(6- O*. metoxipiridin-3- il)butanoico 1 1 ácido (S)-3-(1 ,3- benzodioxol-5-il)-4-{1 - (carboximetil)-5-[2- (5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etoxi]- 1 H-pirazol-3- il}butanoico

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que corresponde a la Fórmula I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: M1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, acilo, e hidrocarbilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de- CH(R2)-, -N(R3)-, -O-, -S-, -S(O)2-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH- y -C(OH R? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo o alcoxi sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, aciio, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo o R2 en combinación con R7 forman una lactona; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo, heteroarilo y acilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; R4 es carbono o nitrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidrocarbilo, y heteroarilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, heteroarilo, y arilo sustituido opcionalmente, en donde el sustituyente opcional es halo, o R5 junto con R4 y R6 forman un heterociclo o un anillo de arilo; R6 es un par de electrones cuando R4 es nitrógeno, o R6 es hidrógeno, halo, o hidrocarbilo sustituido opcionalmente, o heterociclo en donde R4 es carbono, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo o R6 junto con R4 y R5 forman un heterociclo o un anillo de arilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de -OR8, -SR8 y -NR8R9; o R7 en combinación con R2 forma una lactona; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidrocarbilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi e hidrocarbilo o alcoxi sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de -O-, -CH2-, -CH20-, -NH-, -C (O)-, -S-, -S(O)-, -CH(OH)-, -S(0)2-, alquenilo y alquinilo; X2 es un enlazante que comprende una cadena de 1 a 6 átomos, sustituido opcionalmente, no saturado opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de C, O, S y N; X3 es heterocíclico; y Z1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, ciano, e hidrocarbilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo. 2.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: M1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo; -(CH2)mCN, en donde m es 1-4, -(CH2)mCOM2, en donde m es 1-4 y M2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino y arilamino; y alquilo o arilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; Z1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógenos y alquilo, heteroarilo o arilo sustituido opcionalmente; en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroarilo y X2 es una cadena de carbono que comprende de 1 a 3 átomos de carbono, con o sin un enlacen no saturado carbono-carbono. 3.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N-, o -CH2-; R2 es H, hidroxi, o alcoxi; R3 es hidrógeno; R4 es carbono o nitrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, heteroarilo o arilo, sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un par de electrones, y alquilo, heteroarilo o arilo, sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2, sulfonamido, arilo y heteroarilo; R7 es hidroxi o alcoxi; X3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde: X4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquiiamino, amino cíclico, heterociclo, -N-S02Rx, en donde Rx es alquilo o arilo; e hidrocarbilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquiiamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; X5, X6 y X8 son seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, e hidrocarbilo o heterociclo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquiiamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroarilo; X7 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -CH20-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -C(O)-, -CH(OH) -, -NH- y -NX8; y X9 es = O u -OH. 4. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4, R5, y R6 forman un anillo monocíclico o bicíclico. 5. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la estructura: en donde: M se selecciona del grupo que consiste de fenilo, metilo, hidroxietilo, carboximetilo, trifiuoroetilo y cianoetilo; n es 0-3; R10 es un arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroariio monocíclico o bicíclico, que contiene opcionalmente 1-5 heteroátomos, todos sustituidos opcionalmente; X3 se selecciona del grupo que consiste de: X4 es hidrógeno, hidroxi, e hidrocarbilo sustituido opcionalmente, aicoxi, amino o heteroariio, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, aicoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -SO2-, sulfonamido, arilo y heteroariio; X5, X6 y X8 son, de manera independiente hidrógeno, o hidrocarbilo o heteroariio sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, aicoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, acilo, -S-, -SO-, -S02-, sulfonamido, arilo y heteroariio; y X7 es -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -S-, -O-, -C (O)-, -CH(OH) -, -NH-, o -NX8. 6 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R10 está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamlno, alquiisulfonamida, acilo, acilamino, alquilsulfona, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi, etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano, y -(CH2)mCOR en donde m es 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino. 7.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto es el isómero "S". 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste de: a) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{l-metil-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-il)etoxi]-1H-pirazol-3-¡l}butanoico; b) ácido 3-(1 ,3-benzodioxoI-5-il)-4-{1-fenil-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1H-pirazol-3-il}butanoico; c) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-metil-5-[2-(1-metil-1 ,2,3,4-tetra idropirido[2,3-b]piracin-6-il)etoxi]-1H-pirazoi-3-il}butanoico; d) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-metil-5-[2-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico; e) ácido 3-[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-5-il]-4-{1-metil-5-[2-(5,6,7,8-tetrah'idro- 1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico; f) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-butil-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etoxi]-1H-pirazol-3-il}butanoico; g) ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-bencil-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico; h) ácido 3-( ,3-benzodioxol-5-il)-4-[5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2- il)etoxi]-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il]butanoico; i) ácido 4-{1-metil-5-[2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1H-pirazol-3-il}-3-(2-fenil-1 ,3-tiazol-5-il)butanoico; j) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(1-metil-5-{2-[6-(metilamino)piridin-2-il]etoxi}-1H-pirazol-3-il)butanoico; k) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-(4-clorofenil)-5-[2-(5,6)7,8-tetrahidro- ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico; I) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-4-(1 -met¡l-5-{[2-(5,6,7,8-tetrahid naftirid¡n-2-il)etil] tio}-1 H-pirazol-3-il)butanoico; m) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(1-met¡l-5-{[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etil]sulfonil}-1 H-pirazol-3-¡l)butanoico; n) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-[5-[2-( ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]p¡racin-6-il)etoxi]-1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1H-pirazoI-3-il]butanoico; o) ácido (S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-met¡l-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8 naftiridin-2-il)etoxi]-1H-pirazol-3-il}butanoico; p) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-metil-5-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- pirido[2,3-b]piracin-6-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico; q) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-[5-[2-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- pirido[2,3-b]piracin-6-il)etoxi]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-iI]butanoico; r) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2- il)etoxi]-1-[4-(trifluorometil)fenil]- H-pirazol-3-il}butanoico; s) ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-{1-metil-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftirid¡n-2-¡l)etoxi]-1 H-pirazol-3-¡l}butanoico; t) ácido 3-(1 ,3-benzodioxoi-5-il)-4-{1-(4-cianofenil)-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico; u) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-[5-{2-[6-(meti!amino)piridin-2-il]etoxi}-1- (2,2,2-trifIuoroetiI)-1H-pirazol-3-il]butanoico; v) ácido S-íe-metoxipiridin-S-ilH-tS-p-ÍS.e .S-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-il)etox¡]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]butanoico; w) ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-{1-metil-5-[2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracin-6-il)etoxi]-1H-pirazol-3-il}butanoico; x) ácido 3-(2-ciclopropil-1 ,3-tiazol-5-il)-4-{1-metil-5-[2-(5,6,7,8-tetrahid 1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazo!-3-il}butanoico; z) ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(1 -metil-5-{2-[6-(metilamino)piridin-2-il]etoxi}-1 H-pirazol-3-il)butanoico; aa) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-[5-{[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etil]tio}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]butanoico; bb) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-(2-hidroxietil)-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}butanoico; ce) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-[5-{[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etil]sulfonil}-1-(2,2,2-trifluoroetil)- H-pirazol-3-il]butanoico; dd) ácido 4-{1-(2-cianoetil)-5-[2-(5,6)7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1H-pirazol-3-il}-3-(6-metoxipiridin-3-il)butanoico; H C05H ee) ácido 4-{1-(2-hidroxietil)-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1 H-pirazol-3-il}-3-(6-metoxip¡rid¡n-3-il)butanoico; y ff) ácido 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-{1-(carboximetil)-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi]-1H-pirazol-3-il}butanoico. 9. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un portador farmacéuticamente aceptable. 10. - El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 9, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de las condiciones mediadas por la integrina ?ß3 o a?ßd en un mamífero. 11. - El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde la condición tratada se selecciona del grupo que consiste de metástasis tumoral, crecimiento del tumor sólido, angiogénesis, osteoporosis, hipercalcemia humoral de la malignidad, migración de las células del músculo liso, restenosis, aterosclerosis, degeneración macular, retinopatía y artritis.