JP5491040B2

JP5491040B2 - アカルボースを含有する錠剤

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Publication number: JP5491040B2
Application number: JP2009033818A
Authority: JP
Inventors: 奈穂子藤原; 健児野沢; 匡利中谷; 康史岡村
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-02-27
Filing date: 2009-02-17
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2029-02-17
Also published as: JP2009227658A

Description

本発明は、食後過血糖改善剤であるアカルボースを含有する錠剤に関するものである。

アカルボースは腸管内において炭水化物の消化・吸収に関与するα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼ（スクラーゼ，マルターゼ等）の活性を阻害することにより食後の血糖上昇を抑制する作用を有しており、食後過血糖を改善する目的で用いられている。

アカルボース原薬は吸湿性が強いことが知られており、吸湿すると含量低下、変色を起こし取扱いが大変困難であった。そこで、特開昭５８−４６０１３号公報では、アカルボースなどのグリコシド水解酵素抑制剤に殿粉並びにステアリン酸マグネシウム等を配合し、水分含有量が調製物の６重量％以下とした薬剤調製物とすることによりアカルボースの分解を防止し、保存安定性を改善することが開示されている。

しかしながら、上記調製物と同様の処方構成を有する錠剤を２０℃、相対湿度７５％及び３０℃、相対湿度９０％の条件下で４週間保存したところ、成分含量に変化はないものの、錠剤の変色が認められたことが報告されている（医学と薬学３２（３）５９７−６０１，１９９４）。

このため、アカルボースを含有する錠剤は、大気中の水分との接触を極力回避しなければならず、保管の際には、医療現場だけでなく、患者にも吸湿に注意するよう指導を行う必要があった。

特開昭５８−４６０１３号公報

医学と薬学３２（３）５９７−６０１，１９９４

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、アカルボースを特定の吸着剤に吸着することにより、上記目的を達成し得ることを見出した。

すなわち、本発明は（１）比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上にアカルボースを吸着させた組成物を含有することを特徴とする錠剤、（２）比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上と無水リン酸水素カルシウムの混合物にアカルボースを吸着させた組成物を含有することを特徴とする錠剤、（３）比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素およびこれらの混合物から選択される（１）、（２）記載の錠剤、（４）比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上をアカルボース１質量部に対して、０．１〜１質量部の割合で含有する（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤、（５）比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上と無水リン酸水素カルシウムの配合比が、重量比で１：０．１〜１：２０である（２）〜（４）記載の錠剤、（６）比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上と無水リン酸水素カルシウムの混合物をアカルボース１質量部に対して、０．３〜２質量部の割合で含有する（２）〜（５）のいずれかに記載の錠剤に関する。

比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上にアカルボースを吸着させた組成物を含有する本発明の錠剤は、製造中におけるケーキングを防止し、さらに高湿度条件下でも錠剤の変色、相互付着、容器への付着が改善され安定である。そのため、保管時に格別の配慮をする必要もない。

さらに、比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上と無水リン酸水素カルシウムの混合物にアカルボースを吸着させた組成物を含有する錠剤は、前記混合物中の各成分の混合割合を調節することにより所望の錠剤硬度を得ることができる。このため、分割錠や口腔内崩壊錠などに応用することも可能になる。

以下、本発明の実施形態について説明する。

本発明において使用するアカルボースは、公知の方法に従って製造したものを使用してもよい。

本発明の錠剤中におけるアカルボースの含有量は、錠剤中１０〜６０重量％、好ましくは２０〜５０重量％で調製するのがよい。また、本発明の錠剤を食後過血糖改善剤として用いる場合、成人の１日量として、好ましくは１５０ｍｇ〜３００ｍｇになるようにアカルボースを配合するのがよい。

本発明において使用する多孔性吸着剤は、比表面積が５０ｍ２／ｇ以上、好ましくは１００ｍ２／ｇ以上、より好ましくは１９３ｍ２／ｇ以上、平均粒子径が０．１〜３００μｍ、好ましくは０．５〜２５０μｍ、ｐＨが５．０〜９．０、好ましくは６．０〜８．０の範囲のものであり、上記範囲内に含まれる多孔性吸着剤を１種または２種以上混合してもよい。ここで、比表面積が５０ｍ２／ｇ未満の多孔性吸着剤を用いた場合、服用するのに支障がない程の大きさに錠剤を製造しようとすると、アカルボースの吸着が不十分となり、目的の錠剤を得ることができない。また多孔性吸着剤の４％スラリーｐＨが９．０より大きいグレードを使用した場合には、アカルボースが分解する可能性があるため好ましくない。上記多孔性吸着剤の平均粒子径はレーザー回析式粒度分布計又はコールターカウンター法により測定した値であり、比表面積は窒素ガスを用いたＢＥＴ法により測定した値である。

上記多孔性吸着剤は、医薬上許容される物質であれば特に限定されないが、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられ、これらは、１種または２種以上混合してもよい。

さらに、本発明は上記多孔性吸着剤と無水リン酸水素カルシウムの混合物にアカルボースを吸着させることによっても湿度に対する安定性を改善することができ、その場合は各成分の混合割合を調節することにより所望の錠剤硬度を得ることができる。

また本発明は上記多孔性吸着剤又は上記混合物に他の任意の吸着剤を加えることもできる。ここで他の任意の吸着剤とは、医薬上許容される物質であれば特に限定されないが、具体例として結晶セルロース、カルメロースカルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、デキストリン、二酸化ケイ素等が挙げられる。

本発明において使用する多孔性吸着剤は、アカルボース１質量部に対して、０．１〜１質量部、好ましくは０．２〜０．８質量部の割合で添加される。ここで、添加量が０．１質量部未満であると、湿度に対する安定性が改善されない傾向があり好ましくない。

本発明において使用する多孔性吸着剤と無水リン酸水素カルシウムの配合比は、重量比で、１：０．１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：５である。上記の比率の範囲内であれば、湿度に対する安定性を改善させ、錠剤硬度を調整することができる。この混合物はアカルボース１質量部に対して０．３〜２質量部、好ましくは０．４〜１質量部の割合で添加される。ここで、添加量が０．３質量部未満であると、湿度に対する安定性が改善されない傾向があり好ましくない。

アカルボースを多孔性吸着剤に吸着させる方法は特に限定されず、慣用の方法によって行うことができる。例えば、流動層造粒機を用いて噴霧・吸着させる方法、練合することで吸着させる方法等が挙げられる。

流動層造粒機を用いて噴霧・吸着させる方法としては、例えば、流動層造粒機（ＦＬ−ＭＩＮＩ）に多孔性吸着剤を入れ、流動層造粒機下部から空気を送入し、多孔性吸着剤を浮遊させて流動状態を保ち、これにアカルボースを溶解した溶液をスプレーノズルにより噴霧し、吸着させ、流動層造粒機内で乾燥することにより目的の組成物を得る方法が挙げられる。噴霧・吸着させる時の流動空気の温度は、特に限定されないが、通常５０〜８０℃であり、好ましくは６０〜７０℃である。乾燥する時の温度は、特に限定されないが、６０〜７０℃で乾燥するのが好ましい。また、この方法で用いられる溶媒は、アカルボースを溶解し、多孔性吸着剤を溶解しないものであれば特に限定されないが、水、エタノール又はこれらの１種または２種以上の混合溶媒が好ましい。

練合することで吸着させる方法としては、例えば、ハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）、品川ミキサー（５ＤＭ−ｒ）等の通常使用される装置に多孔性吸着剤を入れ、これにアカルボースを溶解した溶液を添加し、これらを練合・吸着することにより目的の組成物を得る方法が挙げられる。この方法で用いられる溶媒は、アカルボースを溶解し、多孔性吸着剤を溶解しないものであれば特に限定されないが、水、エタノール又はこれらの１種または２種以上の混合溶媒が好ましい。また、溶媒の除去は通常の乾燥手段でよく、例えば棚式乾燥機（４０Ｃ）、流動層乾燥機（ＭＰ−０１）等が挙げられる。乾燥する時の温度は、特に限定されないが、６０〜７０℃で乾燥するのが好ましい。

本発明の錠剤は、上記の方法で製造した組成物を慣用の方法により打錠して行うことができる。例えば、上記の方法で製造した組成物を単発打錠機（菊水製作所製）、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ−５１２）等の通常使用される装置で打錠することにより目的の錠剤を得る方法が挙げられる。この場合の錠剤の打錠圧は、錠剤の製造に際して支障のない程度であれば特に限定されないが、６５０〜２２００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは１３００〜１８００ｋｇ／ｃｍ２であるのがよい。

本発明の錠剤は服用に際して支障のない大きさであることが好ましく、錠剤の重量は９０〜５００ｍｇ、好ましくは１２０〜３００ｍｇであるのがよく、大きさは直径５〜１２ｍｍ、好ましくは６〜１０ｍｍ、その厚さは３．０〜４．５ｍｍ、好ましくは３．１〜４．２ｍｍであるのがよい。また、本発明の錠剤の硬度は、錠剤の取扱い、錠剤の崩壊性に支障のない程度であることが好ましく、３５〜３００Ｎ、好ましくは４０〜１５０Ｎであるのがよい。

本発明の錠剤は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解補助剤などを含有することができる。例えば、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤；ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、プルラン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン等の結合剤；カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等の滑沢剤；グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の溶解補助剤；その他、香料、色素および矯味剤等が挙げられる。

以下に本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。

〔実施例１〜６：アカルボースを本発明で使用する多孔性吸着剤、又はその多孔性吸着剤と無水リン酸水素カルシウムの混合物に吸着させて錠剤化する場合〕
表１に示す処方に基づき、以下の方法で錠剤を製造した。

（１）表１に示す処方で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリンＵＳ２（比表面積：３００ｍ２／ｇ）：富士化学株式会社〕、軽質無水ケイ酸〔アドソリダー１０１（比表面積：３００ｍ２／ｇ）：フロイント産業株式会社〕、含水二酸化ケイ素〔カープレックス＃６７（比表面積：４２９ｍ２／ｇ）、カープレックス＃８０（比表面積：１９３ｍ２／ｇ）：塩野義製薬株式会社〕、無水リン酸水素カルシウム〔フジカリン（比表面積：４０ｍ２／ｇ）：富士化学株式会社〕を乳鉢で混合する。
（２）アカルボースを精製水に溶解し、上記（１）と練合し、吸着させる。
（３）上記（２）の吸着末をミニジェットオーブンを用いて、６０℃で乾燥する。
（４）乾燥後、整粒（２２号篩）し、結晶セルロース、カルメロースカルシウムを加え、ビニール袋内で混合する。
（５）上記（４）に軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、直径７ｍｍ、Ｒ面の杵を用いて単発打錠機（菊水製作所製）で打錠し、重量１３５ｍｇ、厚さ３．２ｍｍの錠剤を得る。

〔比較例１〜３：アカルボースを吸着剤に吸着せずに錠剤化する場合〕
表２に示す処方に基づき、以下の方法で錠剤を製造した。

（１）表２に示す処方で、アカルボース、トウモロコシデンプン（比表面積：０．４ｍ２／ｇ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＳ２：富士化学株式会社）、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン：富士化学株式会社）、結晶セルロース（比表面積：１．１ｍ２／ｇ）をビニール袋内で混合する。
（２）さらに、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、直径７ｍｍ、Ｒ面の杵を用いて単発打錠機（菊水製作所製）で打錠し、重量１３５ｍｇ、厚さ３．２ｍｍの錠剤を得る。

〔比較例４：アカルボースを無水リン酸水素カルシウムに吸着〕
表２に示す処方に基づき、以下の方法で錠剤を製造した。

表２に示す処方で、アカルボースを精製水に溶解し、それを無水リン酸水素カルシウム〔フジカリン（比表面積：４０ｍ２／ｇ）：富士化学株式会社〕と練合し、吸着させたが、造粒物がケーキングを起こしたため、これ以上製造できなかった。

〔試験例１〕
実施例１〜６で得られた錠剤と比較例１〜３で得られた錠剤を、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下で１週間又は２週間無包装の状態で放置し、錠剤の色調、容器への付着について観測した。錠剤の色調は分光式色差計（ＳＥ−２０００）を用いて測定し、容器への付着については、目視により観察した。

表１、表２の配合比率で得られた錠剤の色調、容器への付着の観測結果を表３に示した。表中の記号については、ＪＩＳ規格において離間比較ではほとんど気づかない色差で、一般的には同じ色だと思われているレベルであるＡ級許容差に適合するもの若しくはそれ以上のものについては○、適合しないものについては×、を記載した。

実施例１〜６については、湿度条件下、２週間後まで測定を行ったが、比較例１〜３については１週間で既に色調変化、容器への付着がみられたので、そこで試験を終了した。

表３に示すとおり、本発明で使用する多孔性吸着剤、又はその多孔性吸着剤と無水リン酸水素カルシウムの混合物にアカルボースを吸着させた実施例１〜６は、吸着させていない比較例１〜３に比べ錠剤の色調変化が改善されており、容器への付着もないことが認められた。また、比表面積が４０ｍ２／ｇである無水リン酸水素カルシウムにアカルボースを吸着させる比較例４については、服用するのに支障がない大きさの錠剤を製造すると、吸着が不十分となり、ケーキングを起こし製造することができなかった。この結果より、本発明のアカルボース含有錠剤は、高湿度条件下において製剤の安定性が優れていることが確認された。

〔試験例２〕
実施例１〜６で得られた錠剤について、ＳＨＬＥＵＮＩＧＥＲ硬度計を用いて錠剤硬度の測定を行った。

実施例１〜６で得られた錠剤の硬度測定結果を表４に示した。

いずれの錠剤も、取り扱い上問題のない錠剤硬度を有するが、実施例５〜６の様に、本発明で使用する多孔性吸着剤と無水リン酸水素カルシウムの混合物にアカルボースを吸着させた場合、その混合比を調節することにより、所望の錠剤硬度を得ることができた。

Claims

メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素およびこれらの混合物から選択される比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤と無水リン酸水素カルシウムの混合物にアカルボースを吸着させた組成物を含有することを特徴とする錠剤であって、ここで多孔性吸着剤と無水リン酸水素カルシウムの配合比が、重量比で１：０．１〜１：２０である錠剤。
比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上をアカルボース１質量部に対して、０．１〜１質量部の割合で含有する請求項１に記載の錠剤。
比表面積が５０ｍ２／ｇ以上である多孔性吸着剤の１種又は２種以上と無水リン酸水素カルシウムの混合物をアカルボース１質量部に対して、０．３〜２質量部の割合で含有する請求項１〜２のいずれかに記載の錠剤。