JP2003137778A - 医薬組成物及び医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ_１は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ_２は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を均一に含有する
医薬組成物及び当該化合物を製剤中に安定に保持する医
薬品を提供すること。 【解決手段】 上記式（Ｉ）で表される化合物と低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有し、式（Ｉ）
の化合物を第１４改正日本薬局方含量均一性試験におけ
る判定値が２５％未満となるように均一に配合してなる
ことを特徴とする医薬組成物及び上記式（Ｉ）で表され
る化合物を有効成分として含む固形製剤とゼオライトを
一緒に包装してなることを特徴とする医薬品。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）

【化３】 （式中、Ｒ_１は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ_２は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を均一に含有する
医薬組成物及び当該化合物を製剤中に安定に保持する医
薬品に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（Ｉ）で示される化合物は、その側鎖
にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の基質となるＨＭＧ−ＣｏＡ
と一部化学構造が類似するヘプテン酸残基を有してお
り、コレステロール合成の律速酵素であるＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素を特異的に阻害することから、高コレステロ
ール血症の治療に汎用されている薬剤である。

【０００３】しかし、式（Ｉ）の化合物については、通
常、人に投与する場合の一日用量が１０ｍｇ以下と少な
いため、人に投与する場合の製剤中に含量のバラツキが
あると、期待される薬効が発現されなかったり、逆に人
体に有害反応が起こるということが危惧されていた。

【０００４】また、式（Ｉ）の化合物は、低ｐＨ環境で
は変質しやすい等の問題があり、このような問題を解消
し、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の貯蔵安定
性を向上させるために、一定の塩基性添加剤を用い、そ
の水性分散液がｐＨ９以上とする方法（特許２９３５２
２０号）や、特定の塩基性添加物を使用し、直接打錠法
で製造する方法（特開２０００−２２９８５５号）等が
報告されていた。

【０００５】しかしながら、製剤の水溶液のｐＨをアル
カリ側に制御することは、経口内服剤に関しては、特に
低胃酸の患者への投与において胃での消化機能に障害を
きたすおそれがあり、また、アルカリによる細胞障害性
の問題からいずれの投与経路においても、必ずしも望ま
しい製剤設計とは言い難いものであった。

【０００６】加えて、水酸化アルカリ金属、水酸化アル
カリ土類金属等は強塩基であり、製剤の水分散液のｐＨ
をアルカリ側に調整することが可能であるが、特に水酸
化アルカリ金属類は潮解性があるため、製剤化の工程に
おいて取り扱いに問題があり、工業規模での生産には使
用しづらい添加剤であるという問題があった。従って、
製剤の水溶液をアルカリ側に調整することは製造上避け
たいものであった。

【発明が解決しようとする課題】

【０００７】上記のような問題があるため、式（Ｉ）の
化合物を有効成分とする医薬組成物においては、該化合
物の含量を均一としたり、また、製剤中の式（Ｉ）の化
合物の変質を抑え、安定に保持することができる新しい
手段の提供が求められていた。

【課題を解決するための手段】

【０００８】本発明者らは式（Ｉ）の化合物を有効成分
とする医薬組成物の含有量均一性及び安定化について鋭
意検討を行った結果、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースを組成物中に添加することにより、含量が均一な
製剤が得られる医薬組成物が得られることを見出した。
また、式（Ｉ）の化合物を有効成分とする固形製剤をゼ
オライトと一緒に包装することにより、強塩基物質を使
用しなくとも、式（Ｉ）の化合物の変質を抑え、安定に
保持するることができる医薬組成物が得られることを見
出し、本発明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、式（Ｉ）

【化４】 （式中、Ｒ_１は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ_２は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物と低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースとを含有し、式（Ｉ）の化合物
を第１４改正日本薬局方含量均一性試験における判定値
が２５％未満となるように均一に配合してなることを特
徴とする医薬組成物を提供するものである。

【００１０】また本発明は、上記式（Ｉ）で表される化
合物を有効成分として含む固形製剤とゼオライトを一緒
に包装してなることを特徴とする医薬品を提供するもの
である。

【発明の実施の形態】

【００１１】本発明の医薬組成物及び医薬品において用
いられる式（Ｉ）の化合物は、その構造特性からＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等として作用する化合物であ
る。上記式（Ｉ）化合物における第３位および５位のヒ
ドロキシ基はジアステレオマーであってもなくてもよ
い。

【００１２】本発明で医薬組成物及び医薬品において用
いられる式（Ｉ）の化合物の具体例としては、プラバス
タチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、フ
ルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、
ニスバスタチンカルシウム及びアトルバスタチンカルシ
ウム等が挙げられる。

【００１３】また、本発明である式（Ｉ）の化合物が均
一に含まれる医薬組成物（以下、「第１発明」とする）
に使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（以下、「Ｌ−ＨＰＣ」ということがある）とは、極め
て少量のヒドロキシプロポキシル基（モル置換度＝０．
２〜０．４）をセルロースのグルコース環に導入したも
のである。第１発明において、使用するＬ−ＨＰＣにつ
いては、特に限定はないが、７５μｍ のメッシュを９
０％以上通過する粒度のものが好ましく、１５０μｍ
のメッシュを９８％以上通過する粒度のものがより好ま
しい。

【００１４】第１発明の医薬組成物におけるＬ−ＨＰＣ
の添加量は、使用する式（Ｉ）の化合物の種類や医薬組
成物の剤型により適宜変更することができるが、一般に
は、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して０．１〜１０重
量部が好ましく、更に１〜５重量部が好ましい。また、
医薬組成物全体に対して０．１質量％（以下、単に
「％」とする）〜９５％であることが好ましく、１〜８
０％がより好ましく、５〜５０％が更に好ましい。

【００１５】第１発明の医薬組成物は、第１４改正日本
薬局含量均一性試験における判定値が２５％未満となる
程度に含量が均一であることが必要であり、含量均一性
試験の判定値が２０％未満であることが好ましく、より
好ましくは１５％未満であり、更に好ましくは１０％で
あり、更にまた好ましくは８％未満である。判定値が２
５％以上であると、ヒトへの投与の際の有効成分の投与
量にバラツキが生じ、目的とする薬効が発現しない、あ
るいは副作用が生じるという点で好ましくない。

【００１６】第１発明の医薬組成物の製造方法は、上記
の程度の含量均一性が得られる方法であれば、特に制限
はなく、慣用の医薬製剤製造方法も使用できる。しか
し、例えば、式（Ｉ）の化合物とＬ−ＨＰＣ、必要に応
じて他の製剤添加成分を混合し、この混合物に結合剤成
分の溶液を用いて湿式造粒または噴霧造粒等することに
より得られる顆粒を用いて製剤化することが好ましい。
式（Ｉ）の化合物およびＬ−ＨＰＣと最初に混合する製
剤添加成分としては、ショ糖、Ｄ−マンニトール、キシ
リトール等の糖もしくは糖アルコールが好ましく、特に
Ｄ−マンニトールがより好ましい。

【００１７】また、結合剤成分としては、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、架橋型ポリビニルピロリド
ン、プルラン、バレイショデンプン、カルボキシビニル
ポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デン
プン、アラビアゴム末、ゼラチンなどが好ましく、また
その液量は、使用する結合剤成分の量や最終剤型によっ
て適宜増減する必要があるが、Ｌ−ＨＰＣ１重量部に対
して０．１〜１５重量部が好ましく、より好ましくは
０．５〜１０重量部、更に好ましくは１〜５重量部であ
る。

【００１８】第１発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ等の経口投与用固
形製剤に応用され、必要に応じて、本発明の効果を損な
わない範囲で、通常医薬組成物の製造に使用される他の
任意成分を加えることができる。このような任意成分と
しては、例えば、吸着剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、
キレート剤、着色剤、乳化剤、矯味・香剤、硬化剤、界
面活性剤、懸濁化剤、甘味剤、滑沢剤、賦形剤、コーテ
ィング剤、流動化剤、光沢化剤、等張化剤等が挙げられ
る。

【００１９】例えば、粉末セルロース、活性炭、安息香
酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウ
ム、クロロブタノール、硝酸フェニル水銀、チメロサー
ル、アスコルビンパルミテート、ブチルヒドロキシアニ
ソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノ
チオグリセロール、プロピル没食子酸、重亜硫酸ナトリ
ウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メ
タ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、カラメル、酸化鉄、
アラビアゴム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレン５０ステアレート、ハッカ油、バニリン、ココ
ア、メントール、グリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトール、流動パラフィン、ラノリン、親水軟膏、
ポリエチレングリコール、軟膏、ワセリン、親水ワセリ
ン、白色軟膏、黄色軟膏、エタノール、イソプロピルア
ルコール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製
水、注射用蒸留水、セチルアルコール、パラフィン、サ
ラシミツロウ、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポ
リソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモ
ノパルミテート、寒天、ベントナイト、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、トラガカント、キタンサ
ンガム、ブドウ糖、白糖、サッカリンナトリウム、エチ
ルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、結晶セル
ロース、乳糖、酢酸フタル酸セルロース、トウモロコシ
デンプン、アルギン酸ナトリウム、コロイド状ケイ酸、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、カルナバロ
ウ、ブドウ糖、塩化ナトリウム、コーンスターチやバレ
イショデンプンなどのデンプン、部分アルファー化デン
プン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロ
ース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウ
ム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、結晶セル
ロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが例示され
る。また、増量剤としては、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、
マンニトール、マルトース、ソルビトール、リン酸カル
シウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。矯味成分と
しては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙
げられる。

【００２０】一方、もう一つの本発明である、式（Ｉ）
の化合物が安定に保持される医薬品（以下「第２発明」
とする）は、式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とし
て含む固形製剤とゼオライトを一緒に包装することによ
りなるものである。

【００２１】第２発明で使用される固形製剤は、式
（Ｉ）の化合物を有効成分として含み、慣用される製剤
添加成分や結合剤等を用いて、慣用の医薬製剤の製造法
により製剤化されたものであれば特に制限はない。この
固形製剤の剤型も、特に制限はなく、粉末状、細粒状、
顆粒状、カプセル状または錠剤状等の各種の剤型を用い
ることができる。

【００２２】第２発明で使用される、ゼオライトは、主
としてアルミニウムとケイ素からなる結晶であり、モレ
キュラー・シーブ（分子ふるい）による脱臭性や、吸着
性、吸湿性及びイオン交換性に優れる物質で、また、人
体に無害であることから、水処理分野や農業、畜産分野
等の多岐の分野にわたり使用されているものである。し
かしながら、このゼオライトを、医薬組成物の成分の変
質防止や安定性を向上させる目的で使用した例はほとん
ど見られなかった。

【００２３】第２発明において使用されるゼオライトの
種類は、天然ゼオライトあるいは合成ゼオライト等を使
用することができる。また、その粒子の形状は、粉末
状、顆粒状、球状等の種々の形状を用いることができ、
粒子径は、０．５〜５ｍｍ程度であることが好ましい。

【００２４】また、このゼオライトの量は、使用する式
（Ｉ）化合物の種類及び量によって適宜増減する必要が
あるが、式（Ｉ）化合物１重量部に対して０．５〜１０
重量部が好ましく、１〜５重量部がより好ましく、一緒
に包装される固形製剤１０ｇに対しては、１〜５ｇ程度
とするのが好ましい。

【００２５】第２発明における固形製剤とゼオライトを
包装する形態は、袋状、瓶等の包装形態とすることがで
き、その包装用の材料は、アルミニウム、ガラス、ある
いは例えばポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニル
等のプラスチック等の各種材料を用いることができる。
また、最も好ましい包装形態は、ＰＴＰ包装、ストリッ
プ包装または分包包装された固形製剤を、ゼオライトと
一緒にアルミニウム製の袋に封入した形態である。

【００２６】さらに、第２発明で用いるゼオライトは、
そのまま封入すると包装中に粉体が飛散してしまうた
め、分包の形態などにすることが好ましい。分包の形態
にする場合に、その包装材質としては不織布等の通気
性、透湿性を有する材質が好ましい。

【００２７】

【発明の効果】本発明の第１発明の医薬組成物は、医薬
組成物中における式（Ｉ）化合物の含量のバラツキが少
ないものであり、人に投与する場合の製剤中に含量のバ
ラツキに起因する薬効が発現されないという問題や、副
作用の可能性を回避したものである。また、式（Ｉ）化
合物が安定に保持される医薬品は、保存中の薬物含量の
低下などの問題を防ぐことができ、これらの機能により
医薬組成物及び医薬品の商品価値を高めることができる
ものである。

【００２８】

【実施例】以下、実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例によりなんら制約される
ものではない。

【００２９】実 施 例 １ ： プラバスタチンナトリウム錠剤の製造 表１の処方及び下記の製法により、本発明品Ａ〜Ｄのプ
ラバスタチンナトリウム錠剤を製造した。なお、本発明
品Ａ〜Ｃの錠剤では、成分４のヒドロキシプロピルセル
ロース（低粘度）を、製法中に記載の濃度の水溶液とし
てから使用した。（ 処 方 ）

【００３０】

【表１】

【００３１】（ 製 法 ） 本発明品Ａ：プラバスタチンナトリウム、Ｄ−マンニト
ールの全量及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
の半量を取り混合した。これを、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（低粘度）の１０％水溶液を用いて湿式造粒法
により顆粒を製した。この顆粒に、残りの低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウ
ムを混合し、常法にて打錠して１錠９０ｍｇの錠剤を得
た。

【００３２】本発明品Ｂ：プラバスタチンナトリウム、
Ｄ−マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースの全量を取り混合した。これを、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（低粘度）の１０％水溶液を用いて湿式
造粒法により顆粒を製した。この顆粒にステアリン酸マ
グネシウムを混合し、常法にて打錠して１錠９０ｍｇの
錠剤を得た。

【００３３】本発明品Ｃ：プラバスタチンナトリウム、
Ｄ−マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースの全量を取り混合した。これを、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（低粘度）の５％水溶液を用いて湿式造
粒法により顆粒を製した。この顆粒にステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、常法にて打錠して１錠９０ｍｇの錠
剤を得た。

【００３４】本発明品Ｄ：プラバスタチンナトリウム、
Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びヒドロキシプロピルセルロース（低粘度）の全
量を取り混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合
し、常法にて打錠して１錠９０ｍｇの錠剤を得た。

【００３５】比 較 例 １ プラバスタチンナトリウム錠剤の製造：表２の処方及び
以下の製法を用いてプラバスタチンナトリウムの錠剤
（比較品１）を得た。

【００３６】（ 処 方 ）

【表２】

【００３７】（ 製 法 ）プラバスタチンナトリウム、
Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース（低
粘度）及びカルメロースカルシウムの全量を取り混合
し、更にステアリン酸マグネシウムを混合し、常法にて
打錠して１錠９０ｍｇの錠剤を得た。

【００３８】試 験 例 １： 含量均一性試験：実施例１及び比較例１で得られた各錠
剤の含量均一性を、第１４改正日本薬局方の含量均一性
試験により判定した。この結果を表３に示す。

【００３９】（ 結 果 ）

【表３】

【００４０】表３の結果に示すように、実施例１で得た
各錠剤は、判定がいずれも２５％未満であり、錠剤中に
プラバスタチンナトリウムが均一に含まれることが確認
できた。一方、比較例１の錠剤は、プラバスタチンナト
リウムが錠剤中に均一に含まれないものであった。

【００４１】試 験 例 ２ 実施例１で得られた本発明の錠剤中のプラバスタチンナ
トリウムの経時的な安定性を確認するために、６０℃で
２１日間保管した後の錠剤中のプラバスタチンナトリウ
ムの残存率を分析した結果、いずれの錠剤においてもプ
ラバスタチンナトリウムは安定に保持されていた。

【００４２】実 施 例 ２ シンバスタチン錠剤の製造：プラバスタチンナトリウム
の代わりにシンバスタチンを用いる以外は、上記実施例
１の本発明品Ｃと同様の処方、製法により錠剤を用製し
た。この錠剤の含量均一性を試験例１と同様に評価した
ところ、本発明品Ｃと同様の結果を示した。

【００４３】実 施 例 ３ 医薬品の製造：表４の処方及び下記の製法でプラバスタ
チンナトリウムの錠剤を得た。この錠剤を、サイズ１５
ｃｍ×９ｃｍのアルミ袋を用い、ゼオライト２．５ｇ
（東ソー（株）製）とともに包装して医薬品とした。

【００４４】（ 処 方 ）

【表４】

【００４５】（ 製 法 ）プラバスタチンナトリウム、
乳糖２００Ｍ及びクロスカルメロースナトリウム全量を
取り混合した。これに、ヒドロキシプロピルセルロース
（低粘度）の１０％水溶液を加え、湿式造粒法により顆
粒を製した。この顆粒にステアリン酸カルシウムを混合
し、常法にて打錠して１錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００４６】比 較 例 ２ 医薬品の製造：実施例３と同一の処方及び製法を用いて
プラバスタチンナトリウムの錠剤を製した。この錠剤に
ついて、ゼオライトを入れずに、実施例２で使用したも
のと同型のアルミ袋に封入して医薬品とした。

【００４７】試 験 例 ３ 実施例３及び比較例２で得られた医薬品を、５０℃で２
１日間保存したのち、錠剤について色差計（Ｚ−Σ９
０：日本電色工業（株）製）を用いて、色差を測定し
た。結果を表５に示す。

【００４８】（ 結 果 ）

【表５】

【００４９】表５の結果に示すように、実施例３の医薬
品は、色差が１以下であり変色も認められず、錠剤の成
分の変質もなく安定なものであった。一方、比較例２の
ものは、変色が認められ、組成物中の成分の変質が生じ
ていることが確認できた。 以 上

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/351 Ａ６１Ｋ 31/351 31/40 31/40 31/405 31/405 31/4422 31/4422 47/02 47/02 47/10 47/10 47/26 47/26 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｐ 1/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA31 AA36 AA53 BB01 CC11 CC29 DD21Q DD38 DD41 DD67 EE32A FF05 FF36 FF63 4C086 AA01 AA02 BA07 BC05 BC14 BC17 MA02 MA03 MA05 MA09 MA35 MA37 MA41 MA43 NA03 ZC02 ZC33 4C206 AA01 AA02 DB03 DB52 MA02 MA03 MA05 MA12 MA28 MA30 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 NA03 ZC02 ZC33

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ_１は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
   土類金属を示し、Ｒ_２は任意の有機残基を示し、ｍは１
   もしくは２を示す）で表される化合物と低置換度ヒドロ
   キシプロピルセルロースとを含有し、式（Ｉ）の化合物
   を第１４改正日本薬局方含量均一性試験における判定値
   が２５％未満となるように均一に配合してなることを特
   徴とする医薬組成物。
2. 【請求項２】 湿式造粒法により製造される請求項第１
   項記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 更に糖類もしくは糖アルコールを含有す
   る請求項第１項または請求項第２項記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）で表される化合物が、プラバス
   タチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、フ
   ルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、
   ニスバスタチンカルシウム及びアトルバスタチンカルシ
   ウムよりなる群から選ばれる化合物である請求項第１項
   ないし請求項第３項のいずれかの項記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ_１は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
   土類金属を示し、Ｒ_２は任意の有機残基を示し、ｍは１
   もしくは２を示す）で表される化合物を有効成分として
   含む固形製剤とゼオライトを一緒に包装してなることを
   特徴とする医薬品。
6. 【請求項６】 固形製剤の剤型が、粉末状、細粒状、顆
   粒状、カプセル状または錠剤状である請求項第５項記載
   の医薬品。
7. 【請求項７】 式（Ｉ）で表される化合物が、プラバス
   タチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、フ
   ルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、
   ニスバスタチンカルシウム及びアトルバスタチンカルシ
   ウムよりなる群から選ばれる化合物である請求項第５項
   または請求項第６項記載の医薬品。