JP2004531537A - 一様な薬剤分布と効力を有する低用量製薬組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
一様な薬剤分布と効力を有する製薬組成物を製造する方法であって、二酸化シリコンを用いて製造プロセスの間の活性成分の損失を減らす製造方法を記載する。本法は特に低用量の錠剤組成物を製造するために有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、一様な薬剤分布と効力を有する製薬組成物、及びそれによって生産される組成物と薬剤、に関し、詳しくは製造プロセスの間の活性成分の損失を減らすための二酸化シリコンを含む低用量錠剤組成物の製造で用いられる方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
米国特許No. 5,552,412は、乳がん、骨粗しょう症、肥満症、心臓血管系疾患、高コレステロール症、子宮内膜症、及び前立腺疾患、の治療及び予防に用いられる、効能ある経口的に作用する選択的エストロジェン・レセプタ修飾物質（SERMS）（例えば、テトラヒドロナフタレン-2-olの誘導体）を記載している。これらの特別なSERMSは、現在商業的に入手できるSERMS（例えば、ラロキシフェン）に比べて経口的な生体利用の可能性が改善されている点で興味深い。米国特許No. 5,552,412に記載されているSERMSは、非常に効能が強く、低用量形態が可能である。しかし、低用量領域におけるこの組成物の調合は、薬剤製品を製造するプロセスの間、一定の効力と一様性を維持するという点で課題がある。
【０００３】
特に問題となるのは、混合の段階で活性SERMSがさらされる金属表面に（例えば、金属ブレンダーの羽根や容器表面との接触で）付着又は吸着されて活性成分が失われることである。小規模の設備では手動のブラッシング手段を効果的に実行して金属表面に付着した活性成分を回収することもできるが、生産規模の設備では、手動ブラッシング手段は効率的でもなく望ましくもない。液体プロセスならば薬剤製品製造における薬剤の損失の問題は最小限に抑えることができる；しかし、酸化に敏感な化合物（例えば、テトラヒドロナフタレン-2-olの誘導体）は、活性成分を劣化させることなく液体プロセスを実行することを非常に困難にする。したがって、薬剤の製造のさい、特に低用量の薬剤を製造するさいに、金属表面への活性成分の付着を最小にするような改良された調合及びプロセスが必要である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は、一様な薬剤分布と効力を有する製薬組成物を製造する方法を提供する。この方法は、以下のステップを（次の順序で）含む：(1)二酸化シリコンと少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を、高剪断顆粒形成機で適当な時間量（約5分間）混合してブレンドされた混合物を生成するステップ；(2)顆粒形成機に活性成分を加えてさらにある時間（約10分乃至約15分）ブレンドして活性ブレンドを形成するステップ；(3)活性ブレンドを顆粒形成機からブレンダーに移すステップ；(4)オプションとして、この活性ブレンドに１つ以上の製薬的に受容される追加の賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加えるステップ；及び(5)適当な時間（約5分間）ブレンドして活性成分の一様な分布と一様な効力を有する製薬組成物を形成するステップ。次に、得られたブレンドされた組成物をさらに加工して所望のユニット投薬形態にすることができる。好ましい投薬形態では、活性成分はユニット投薬あたり約0.01 乃至10.0 mg（好ましくは約0.05 乃至5.0 mg、さらに好ましくは約0.05 乃至4.0 mg、さらに好ましくは約0.1 乃至3.5 mg、最も好ましくはユニット投薬あたり約0.1 乃至2.5 mg）という量で存在し、二酸化シリコンはユニット投薬形態の重量に対して約0.1乃至約2%という量（さらに好ましくはユニット投薬形態の重量に対して約0.15乃至約1.0%、最も好ましくはユニット投薬形態の重量に対して約0.25乃至約0.75%という量）で存在する。
【０００５】
本発明の別の実施の形態では、上述の方法によって製造される製薬組成物が提供される。特に、活性成分（好ましくは、ラソフォキシフェン）、二酸化シリコン、及び少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む低薬量製薬組成物であって、活性成分が4.0% w/w 活性成分という量（さらに好ましくは約0.01% w/w 以上4% w/w 未満の活性成分、さらに好ましくは約0.01% w/w 以上約3.5% w/w 以下の活性成分、最も好ましくは約0.1% w/w 以上約2.5% w/w 以下の活性成分という量）で存在し、二酸化シリコンが約0.1 乃至約2 重量パーセントという量で存在する低薬量製薬組成物が提供される。
【０００６】
本発明のさらに別の実施の形態では、上述の方法によってユニット投薬形態に、特に低薬量形態に製造された薬剤が提供される。
【０００７】
定義
本明細書で用いられる場合、“一様な分布”という用語は、10個のブレンド・サンプルが理論的強度の効力の90-110%を、全てのブレンド・サンプルのRSDが5%未満で達成するというFDA規準（Industry ANDA's に関する指針：ブレンド一様性分析、1999年8月刊）に合致するブレンドされた混合物を指す。
【０００８】
“一様な効力”という用語は、製造プロセス全体にわたって約90% 以上の薬剤物質活性レベルを維持しているブレンドされた混合物を指す。
【０００９】
“製薬的に受容される”というフレーズは、その物質又は組成物がある調合物を構成する他の成分及び／又はそれで治療される哺乳類と化学的及び／又は毒物学的に適合することを示す。
【００１０】
“活性成分”という用語は、治療的に活性な化合物、ならびにそのプロドラッグ及びその化合物及びプロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物、及び溶媒化合物、を指す。
【００１１】
“適当な時間”又は“適切な時間”という用語は、所望の効果又は結果を達成するために必要な時間を指す。例えば、混合物は、ブレンドされた混合物の応用又は用途のために受容される定性的範囲内にある効力分布に到達するまでブレンドされる。
【００１２】
本明細書で用いる場合、“ユニット用量”又は“ユニット投薬”という用語は、所望の治療的効果を生ずると計算されたある所定の量の活性成分を含む物理的に離散的なユニットを指す。ユニット用量又はユニット投薬は錠剤、カプセル、サシェ、等の形態、ここで“ユニット投薬形態”と呼ぶ形態をとる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、きわめて高効能の活性成分を含む製薬組成物の製造のさいに一様性と効力を維持する方法を提供する。この方法は、製薬組成物又は薬剤の製造のさいに金属表面に付着する活性成分の損失を減らす手段を含んでいる。特に関心がある活性成分は、下の化学式（１）のSERM化合物：
【化１】
｛ここで、EとBはCHとNから独立に選択され；R1は水素、ヒドロキシ、フッ素又は塩素であり；そしてGは以下の：
【化２】
である。｝、そのプロドラッグ、又はその化合物又はプロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物、又は溶媒化合物である。
【００１４】
好ましい化合物は、cis-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；(-)-cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol； cis-1-[6'-ピロロジノエトキシ-3'-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-(4'-ピロロジノエトキシフェニル)-2-(4"-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；cis-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；及び1-(4'-ピロロジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン, などである。さらに好ましい化合物は、cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ol；そのプロドラッグ；又はその化合物又はプロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物、又は溶媒化合物である。
【００１５】
化学式（Ｉ）の化合物は非常に効力の高い化合物であり、製造プロセスで作業者の被曝を減らすために特別な取扱いが必要である。さらに、化学式（Ｉ）の化合物は酸化に敏感であり、そのため、薬剤製品の製造で液体や汚染物質としての過酸化物を含む物質（例えば、ポリエチレン・グリコール）の使用が制限又は排除される。錠剤を製造する従来の方法は、普通、圧縮して錠剤にする前に湿式又は乾式の顆粒化ステップを用いる。
【００１６】
乾式顆粒化のための混合プロセスのタイプは次の２つのカテゴリー：すなわち、（ｉ）バッチ、及び（ii）連続、に大別できる。製薬産業で用いられる最も多いタイプはバッチ・タイプであり、これはある調合物のサブ・ロット又は全ロットを一度に混合するものである。バッチ・タイプのミキサーでは、粒子の運動はミキサーの殻又はボディー全体の回転によって達成される。いろいろなタイプのバッチ・タイプ・ミキサーの概略図と記述については、Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2, Lieberman, H.A., L. Lachman, and J. B. Schwartz (Eds), Marcel Dekker, Inc., New York, pp 40-57 (1990)を参照。
【００１７】
Blend/Mill/Blend乾式顆粒化プロセスでは、一般に以下のようなステップが用いられる：
(1) 活性成分を適当なサイズの篩いに通した後に適当な時間ブレンダー（例えば、ツイン・シェル・ブレンダー）でブレンドしてブレンドされた混合物を生成する；
(2) 賦形剤ブレンドを適当なサイズの篩いに通して濾過し、濾過された賦形剤ブレンドを活性成分を含むブレンダーに加える；
(3) 混合物を適当な時間ブレンドする；
【００１８】
(4) 活性ブレンドを適当なサイズの篩いによって濾過する；
(5) ブレンダーに残っている濾過された賦形剤ブレンドの半分を、次いでステップ(4)からの濾過された活性ブレンドを装填する；
(6) 混合物を適当な時間ブレンドする；
【００１９】
(7) 残っている濾過された賦形剤ブレンドを活性混合物に加え、適当な時間ブレンドする；
(8) ステップ(7)からのブレンドされた混合物をミルによって濾過する；
(9) ステップ(8)からの活性混合物をブレンダーで適当な時間ブレンドする；
及び
(10) 追加の賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加え、受容される物質分布が得られるまでブレンドする。
【００２０】
従来のブレンド／ミル／ブレンド乾式プロセスは、いくつかの欠点がある。例えば、これは集中的な労働を必要であり、ほこりっぽい作業は活性成分への作業者の被曝を増やし、金属表面への曝露の増加は効力の低下の危険を増大させる。さらに、粒子サイズの分布が広く粒子密度に大きな差がある混合物では分離が観測される。転がりタイプのブレンダーは、粒子の集合を減らすのに十分な剪断がないので一般に微粒子系には適当でないし、粉末が自由に流動する場合、低用量活性成分を加えるためには逐次的な希釈が必要なことがある。
【００２１】
上述のような乾式顆粒化プロセスを用いて化学式（Ｉ）の化合物を含む調合物がブレンドされた場合、顆粒粒子の間で非一様な効力分布が見られた。従来の湿式顆粒化プロセスでは活性成分への作業者の被曝の可能性は大きく減少するが、活性成分はそのプロセスで液体及び溶解している酸素に曝露され、化合物の酸化の可能性が増大する。湿式顆粒化プロセスにおける化学式（Ｉ）の化合物の化学的な不安定性を減らそうとする試みは成功していない。しかし、本出願者は、乾式プロセスで使用するのに適した高剪断湿式プロセス・ブレンダー設備を使用することによって、従来の乾式及び湿式顆粒化プロセスで見られた薬剤への作業者の被曝の問題と酸化による活性成分の効力の低下の問題の両方に対処できることを見出した。
【００２２】
高速グラニュレーターは、静止シェル・ミキサーであって、大きなミキサー・スクレーパー・ブレードによって成分を混合し、ミキサー内のデッド・スペースをなくし、ミキサー内容物を高速チョッパー・ブレードでかき回して成分を密に混合する。この設備はきわめて高速であり、密な固体／固体混合を実現する。縦型ミキサーの場合（例えば、LOEDIGE Industries, Paderborn, Germany; NIRO Inc., Columbia, MD; 及びDIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrueck, Germany,から出ているもの）、回転する混合インペラーが粒子を高速で遠心的に混合し、高度に流動的な物質の渦を生ずる。非常に高速で回転するチョッパーが上昇する物質の循環をさえぎって、垂直な流れに方向転換させる。さらに詳しい記述は、Record, P.C., Manuf. Chem. Aerosol News, 50, 65 (1979)を見よ。他の高速グラニュレーターとしては、Spectrum（商標）とPharma Matrix（商標）（どちらもNiro Pharma Systems, Columbia, MD, から出ている）などがある。
【００２３】
本発明は、次のステップを含む乾式プロセスを提供する：
(1) 少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を高剪断グラニュレーターで適当な量の時間ブレンドするステップ；
(2) グラニュレーターに活性成分を加え、さらにある追加時間の間ブレンドして活性ブレンドを形成するステップ；
(3) 活性ブレンドをグラニュレーターからブレンダーへ移すステップ；
【００２４】
(4) オプションとして、１つ以上の別の製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加えるステップ；及び
(5) 適当な時間ブレンドして、組成物柱の活性成分の一様な分布が得られるように最終組成物を形成するステップ。
【００２５】
最終製薬組成物は、ユニット投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、又はサシェ）に加工された後、流通させるために包装される。加工ステップは、個々のユニット投薬形態によって異なる。例えば、錠剤は、一般に圧力によって所望の形に圧縮され、カプセル又はサシェでは単純な充填作業が用いられる。いろいろなユニット投薬形態を製造するための手順は当業者には周知であろう。
【００２６】
活性ブレンドは、一般に１つ以上の製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む。用いられる具体的なキャリア、希釈剤、又は賦形剤は、活性成分が用いられる手段と目的に依存する。一般に錠剤調合物は、希釈剤、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、及びそれらの混合物を含む。適当な希釈剤としては、いろいろなタイプのスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、又は硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、粉末砂糖、及び粉末セルロース誘導体、などがある。ブレンドの内容の一様性を確保するために、薬剤物質の粒子サイズは体積平均直径が約30ミクロン以下で用いることが好ましい。好ましい希釈剤は、微結晶セルロース（例えば、FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA, から出ているAvicel（商標）PH102又はPH101）及びラクトースである。微結晶セルロースの平均粒子サイズは一般に約90 μmから約200 μmまでの範囲にある。適当な等級のラクトースとしては、無水ラクトース（平均約152 μm）、ラクトース一水和物、及びスプレー乾燥ラクトース（例えば、Foremost Corp., Baraboo, WI, から出ているFast Flo（商標）ラクトース、平均約87 μm）などがある。
【００２７】
望まれる場合、バインダーを加えることができる。適当なバインダーとしては、セルロース類（例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロース）、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スターチ、砂糖類（例えば、ラクトース、スクロース、フラクトース、及びグルコース）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸塩、及びアラビアゴム）及びワックス、などがある。
【００２８】
潤滑剤は、普通、錠剤調合物において錠剤とパンチがダイスでくっつくのを防ぐために用いられる。適当な潤滑剤としては、滑りやすい固体、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸、軽い無水ケイ酸、及び水素化植物油、などがある。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００２９】
投薬形態を分解して化合物を放出させるために崩壊剤を組成物に加えることもできる。適当な崩壊剤としては、スターチ類（例えば、コーン又はポテト・スターチ、及びヒドロキシプロピルスターチ）、粘土、セルロース類（例えば、セルロース、木材セルロース、メチル−又はエチル−セルロース）、寒天、アルギン類（例えば、アルギン酸）、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、カンキツ類パルプ、ベントナイト、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、硫酸ローリル・ナトリウム、及びガム類（例えば、グアール・ガム）などがある。
【００３０】
その他の有用な添加物としては、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、表面活性剤（例えば、セチル・アルコール、グリセロール・モノステアレート、及び硫酸ローリル・ナトリウム）、防腐剤、甘味剤、着色剤、芳香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、安定化剤（例えば、クエン酸、又はクエン酸ナトリウム）、バインダー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びそれらの混合物などがある。
【００３１】
最初のブレンディング・ステップでは高剪断グラニュレーターに成分を加える順序には大きな弾力性がある。薬剤物質は高剪断ボールに最初に加えないことが好ましい。高剪断グラニュレーターでブレンドする時間は、普通、約10分乃至約15分である。15分よりも長いブレンディング時間を用いることもできるが、ブレンドを逆ミックス（demix）しないように注意を払わなければならない。グラニュレーターのインペラーは、普通、ユニットの能力の約55%乃至約65%で運転され、チョッパーは最も遅いスピード設定で運転することが好ましい。過大なインペラー速度はブレンドの流動化につながり、ブレンド効力の低下を生ずる可能性がある。
【００３２】
高剪断ブレンディング・ステップの後、活性ブレンドはツイン・シェル“V”又はビン・ブレンダーでブレンドされる。典型的なブレンド時間は約5分であるが、小規模のロットは約15分までブレンドできる。次に、潤滑剤が活性ブレンドに加えられ、約5分間ツイン・シェル“V”又はビン・ブレンダーでブレンドされる。
【００３３】
上述のプロセスは、効率的な混合と活性成分の一様な分布を達成し、活性成分の顕著な劣化を生じない；しかし、設備の金属表面（例えば、ブレードや容器表面）に化合物が付着又は吸着されることによる活性成分の損失が、特に低用量調合物（例えば、ユニット用量が4 mg未満）の場合、もう１つの難題であった。タルクなどの潤滑剤の添加ではこの問題は解決されなかった。調合物にタルクを加えることによってブレンディング・プロセスにおける活性成分の損失は減少したが（効力はブレンドされた組成物の77.2%から91.0%に増加している）、タルクは金属表面への付着を完全に防ぐことはできなかった。タルク調合物をブレンドした後、手動ブラッシング・ステップを実施すると、96.8%までの効力の増加が認められたが、これは活性成分の約5%乃至約6%が金属表面に依然として付着しているということを示している。非常に効力の高い活性成分、化学式（Ｉ）の 化合物、 の5-6%の損失は相当な損失である。しかし、調合物に二酸化シリコン（例えば、W.R. Grace, Columbia, MD,から出ているSyloid（商標）244FP）を加えたときには、77.2%から96.3%への効力の増加が手動ブラッシング・ステップの追加なしに観測された。
【００３４】
製薬組成物への二酸化シリコンの添加は、粉末ブレンドの流動性を改善肢、錠剤重量のばらつきを小さくするために用いられているが、SiO2の組み込みが（上で観測されたように）プロセス設備の金属表面への吸着又は付着による活性成分の損失減少させたことは予想外であり驚くべきことであった。二酸化シリコンはいくつかの供給業者から出されており、当業者には周知である。特に有用な二酸化シリコンは、コロイド状二酸化シリコンであり、これは四塩化ケイ素などのシリコン化合物の気相加水分解によって製造されるサブミクロンのフュームド（fumed）・シリカである。コロイド状シリカは無定形の粉末であって、いくつかの源、例えばCabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil（商標）)；Degussa Inc., Dusseldorf, Germany (Aerosil（商標）)；E.I. DuPont & Co., Wilmington, DE；及びW.R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid（商標）)など、から商業的に入手できる。コロイド状二酸化シリコンは、コロイド状シリカ、フュームド・シリカ、軽無水ケイ酸、ケイ酸無水物、及びフュームド二酸化シリコン、などとしても知られている。製造プロセスを変えることでいろいろな商業等級のコロイド状二酸化シリコンが生産されている。これらの変更は、シリカ含有量、比重、屈折率、色、又はアモーファス形態に影響を及ぼさない。しかし、これらの変更は、コロイド状二酸化シリコン製品の粒子サイズ、表面積、及びバルク密度を変えることが知られている。二酸化シリコンの平均粒子サイズは一般に約15 μm以下である／バルク密度（約21.0 lbs/ft3 (336 kg/m3)以下）。二酸化シリコンは乾燥粉末の形であって、液体懸濁物の形でないことが好ましい。
【００３５】
二酸化シリコンは、一般に、投薬形態の重量に対し重量で約0.1乃至約2%という量で、好ましくは重量で約0.15乃至約1.0%という量で、最も好ましくは投薬形態に対して重量で約0.25乃至約0.75%という量で存在する。
【００３６】
化学式（Ｉ）の化合物を作る手順は、本明細書に参照によって取り込まれる米国特許No. 5,552,412に記載されており、ラセミ混合物の分割はWO 97/16434に記載されている。活性成分は、それ自体で使用しても、製薬的に受容されるその塩、溶媒化合物、及び／又は水和物の形で用いてもよい。“製薬的に受容される塩”という用語は、無機及び有機の酸から得られる非毒性酸添加塩を指す。適当な塩誘導体としては、ハロゲン化物、チオシアン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、アリールスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ホスホン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、脂肪酸塩、シクロアルキル脂肪酸塩、アリール脂肪酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、カンフォレート、カンフォスルホン酸塩、ジグルコネート、トリフルオロ酢酸、などがあげられる。化学式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、酒石酸塩（特に、D-酒石酸塩）又はクエン酸塩である。好ましい化合物は、ラソフォキシフェン（cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-ylエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ol）である。活性成分は、一般に製薬組成物中に約10% w/w以下の量で存在する。低用量用途の場合、普通、活性成分は製薬組成物中に4.0% w/w未満の活性成分という量で、好ましくは約0.01% w/w以上4% w/w未満の活性成分、さらに好ましくは約0.01% w/w以上約3.5% w/w以下の活性成分、最も好ましくは約0.1% w/w以上約2.5% w/w以下の活性成分、という量で存在する。
【００３７】
この製薬組成物を用いて、ユニット投薬あたり約0.05 mg乃至約10.0 mgの活性成分、好ましくはユニット投薬あたり約0.1 mg乃至約5.0 mgの活性成分、を含むユニット投薬形態を生産することができる。錠剤サイズ（すなわち、ユニット投薬形態）は、普通、約100 mgから600 mgまでの間である。本明細書で用いる場合、“低投薬形態”とは、約5.0 mg未満の活性成分を含むユニット投薬を指す。典型的な低投薬形態は、約0.01乃至約5.0 mgの活性成分、好ましくは約0.05乃至約4.0 mgの活性成分、さらに好ましくは約0.1乃至約3.5 mgの活性成分、最も好ましくは約0.1乃至約2.5 mgの活性成分を含む。
【００３８】
例えば、0.25 mg, 0.1 mg, 及び0.05 mg錠剤の錠剤調合物は、普通、約0.14%の活性成分を含むブレンドから成り、錠剤サイズを変えて適切な投薬量にする；他方、0.5 mgの錠剤調合物は、一般に約0.68% w/wの活性成分を有するブレンドを含む。最終製薬組成物における活性成分の濃度は一般に調合物に加えられる希釈剤（例えば、ラクトース）の量を増減させることによって調製される。
【００３９】
錠剤は一般に回転プレスで圧縮することによって製造される。しかし錠剤の形成に用いられる具体的な方法には何も制限はなく、当業者には周知である。錠剤を形成した後、錠剤はしばしば１つ以上の皮膜でコーティングされる。錠剤は、匂いをマスクするために、シール材として役立てるため、及び／又は、錠剤表面にロゴ又は商標を印刷するレセプタとして役立てるために皮膜がコーティングされることがある。よく見られるコーティングは、砂糖のコーティング（例えば、スクロース又はソルビトール・コーティング）である。あるいはまた、錠剤の溶解性を変えるために、錠剤が皮膜を形成する保護剤でコーティングされることもある。例えば、錠剤に予測できる長さの時間溶解に耐える皮膜形成コーティングを施して、錠剤が活性成分を遅れて放出する又は長時間にわたって放出するようにすることもできる。適当な皮膜形成保護剤としては、セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、及びエチル・アクリレート−メチル・メタクリレート共重合ポリマー、があげられる。コーティング調合物は、また、可溶化剤（例えば、トリアセチン）、防腐剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、などの添加物や、薬にエレガントな外観を与えるための公知の添加物を含むことができる。この化合物は、また、噛むことができる錠剤として、大量の楽しませる風味の物質、例えばマンニトール、を加えて調合することもできる。
【００４０】
あるいはまた、活性製薬ブレンドをカプセルに充填することもできる。カプセルに充填するのに用いる特定のカプセル又は具体的な方法は製薬分野の当業者には周知である。
【００４１】
製薬組成物（又は調合物）はいろいろな仕方でパッケージすることができる。一般に、流通のための品は、適当な形態の製薬組成物を含む容器を含む。適当な容器は当業者には周知であり、びん（プラスチック及びガラス）、サシェ、ホイル・ブリスター（foil blister）パックなどを含む。容器はまた、パッケージの中身に不注意にアクセスすることを防止するやり方を含むことがある。さらに、容器は普通、容器の中身及び適当な警告や指示を記載したラベルがその上に貼ってある。
【００４２】
個々に記述された化学式（Ｉ）の化合物を含む製薬組成物は、特に、乳がん、骨粗しょう症、肥満症、心臓血管系疾患、高コレステロール症、子宮内膜症、及び前立腺疾患、の治療及び予防に有用である。したがって、化学式（Ｉ）の化合物を含むここに記述された製薬調合物及びプロセスは、上記の治療用途のための薬剤を製造するのに用いることができる。製造された薬剤の治療的に有効な量を、そのような治療又は予防を必要とする人に投与することができる。本明細書で用いる場合、“治療的に有効な量”という用語は、上述のようないろいろな病理的状態やその症状及び後遺症を阻止したり予防したりできる活性成分の量を指す。“阻止する”という用語は、治療しているそれぞれの状態に関連した又はそれから生ずる病理的な状態又は症状を阻止する、治療する、軽減する、改善する、くい止める、抑制する、進行を遅らせる又は逆転させる、又は重篤性を低下させることを指す。そのようなものとして、この製薬調合物は必要に応じて医学的な治療（急性又は慢性）及び／又は予防薬として投与することができる。投与量、頻度、及び期間は、治療する状態の性質及び重篤性、ホストの年齢及び一般的健康状態、及び活性成分に対するホストの寛容度、などの因子によって異なる。この製薬組成物又は薬剤は、一日一回投与されることも、一日に複数回投与されることもある。この投与方式が約2-3日から数週間、又はもっと長く続くこともある。普通、この組成物は人間患者に一日に１回乃至４回、約0.05 mg 乃至約50 mgというユニット投与量で投与されるが、上記の投与量は患者の年齢、体重、及び医療状態、及び投与タイプによって適切に変えることができる。人間患者に対する好ましい投与方式は、一日に約0.25 mg/kg 乃至約25 mg/kgを投与するというものである。
【００４３】
以下の実施例は、化学式（Ｉ）の化合物の調製と、本発明の製薬組成物及び製造プロセスにおけるその使用を例示するものである。本発明を例示するために特定のSERM化合物（ラソフォキシフェン）が用いられるが、本発明のプロセスは、本発明によって製薬組成物の効力と活性成分の分布の一様性が改善されることが有益であるどんな化合物にも適用できることは当業者には理解されるであろう。実施例は本発明の範囲をいかなる意味でも制限するものではなく、制限的なものと解してはならない。
【実施例】
【００４４】
実施例
cis-6- フェニル -5-[4-(2- ピロリジン -1-yl エトキシ ) フェニル ]-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン -2-ol （“ラソフォキシフェン”）の調製
ラソフォキシフェンが米国特許No. 5,552,412に記載され、以下で再現されるように調製された。
1.0 gの水酸化パラジウムをカーボン上で含む絶対エタノール20 mL中の1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン塩酸（ナホキシデン塩酸）(1.0 g, 2.16 mmol)の溶液が20℃で19時間、60 psi(0.41 MPa)で水素添加された。濾過、蒸発させて863 mg（93%）のcis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンが得られた。
【００４５】
【化３】
【００４６】
25 mLの塩化メチレン中に400 mg (0.94 mmol)のcis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンを溶かした0℃の溶液に塩化メチレン中1.0 M三臭化ホウ素の溶液4.7 mL(4.7 mmol)を一滴ずつ攪拌しながら加えた。室温で3時間後、反応物は100 mLの急速に攪拌される炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注がれた。有機層が分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮されて287 mg（収率74%）のラソフォキシフェンが自由塩基として得られた。
【００４７】
【化４】
【００４８】
対応する塩酸塩は、塩基の溶液をジオキサン中で過剰な4 N HClによって処理し、その後蒸発して乾燥させ、ether triturationして調製され([MS: 415 [P+1])。
【００４９】
あるいはまた、ラソフォキシフェンは以下で述べる手順によって調製することもできる。
【００５０】
1-[2-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンの調製：無水CeCl3(138 g, 560 mmol)とTHF(500 mL)の混合物を2時間激しく攪拌した。別のフラスコで、THF(1000 mL)中の1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン（100 g, 370 mmol）の溶液が-78℃まで冷却され、n-BuU (ヘキサン中2.6 M, 169 mL, 440 mmol)が20 分にわたってゆっくりと加えられた。15分後、この溶液が-78℃に冷却されたCeCl3スラリーにカニューラによって加えられ、反応物は2時間-78℃で攪拌された。-78℃のTHF (1000 mL)中の6-メトキシ-1-テトラロン（65.2 g, 370 mmol）の溶液がカニューラによってアリール・セリウム反応物に加えられた。反応物は室温までゆっくりと戻され、全体で16時間攪拌された。混合物はCelite（商標）のパッドを通して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、3N HCl(500 mL)とEt2O (500 mL)が加えられた。15分間攪拌した後、層が分離された。水性の層はさらにEt2O (2x)で洗浄された。有機層全体は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて6-メトキシ-1-テトラロン（22 g）が得られた。水性層は、5N NaOHによってpH 12にまで塩基性にされ、15% 水性(NH4)2CO3(1000 mL)が加えられた。水性混合物はCH2Cl2(2x)によって抽出された。有機溶液は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて褐色のオイルが得られた。不純物を蒸留によって除いて（110-140℃ @0.2 mmHg）生成物が得られた（74 g, 57%）。
【００５１】
【化５】
【００５２】
1-[2-[4-,(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンの調製：THF (700 mL)中の1-[2-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン（23 g, 72 mmol）の溶液にピリジニウム・ブロマイド過臭化物（21.22 g, 60.55 mmol）を少しずつ加えた。反応物は60時間攪拌された。沈澱はCeliteパッドを通してTHFを用いて濾過された。黄白色の固体は、CH2Cl2とMeOHに溶解されてCeliteから濾過された。有機溶液は0.5N aq. HClで洗浄され、その後飽和NaHCO3(aq.)で洗浄された。有機溶液は乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて褐色の固体（21.5 g, 83%）が得られた。
【００５３】
【化６】
【００５４】
1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン塩酸（ナフォキシデン塩酸）の調製：THF (300 mL)中の1-[2-[4-(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン（19 g, 44 mmol）、フェニルボロン酸（7.0 g, 57 mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスホジウム）パラジウム（1.75 g, 1.51 mmol）の混合物にH2O (100 mL)中のNa2CO3(13 g, 123 mmol)が加えられた。反応物は18時間、還流で加熱された。層が分離され、有機層はH2Oで、次いで塩水で洗浄された。有機溶液は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて17.96 gの褐色の固体が得られた。残渣は、CH2Cl2とEtOAc (250 mL)の1:1混合物に溶解され、Et2O (100 mL)中1 N HClが加えられた。2時間攪拌した後、生成物を溶液から結晶化させて濾過によって11 gの物質が集められた。母液を半分の体積にまで濃縮させてさらに7.3 gの生成物が得られた。
【００５５】
cis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンの調製：1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン塩酸（ナフォキシデン塩酸）（75 g, 162 mmol）が1000 mLのEtOH と300 mLのMeOHに溶解された。カーボン上の乾燥Pd(OH)2が加えられ、混合物は50℃及び50 psi(0.34 MPa)で68時間Parrシェーカーで水素化された。触媒はCeliteを用いて濾過して除かれ、溶媒は真空で除去された。得られた白色の固体はCH2Cl2に溶かされ、溶液は飽和NaHCO3(aq)で洗浄された。有機溶液は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて黄白色の固体が得られた（62.6 g, 90%）。
【００５６】
cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-ylエトキシ)フェニル] -5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-olの調製：cis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン（12 g, 28 mmol）、酢酸（75 mL）、及び48% HBr (75 mL)の混合物が100℃で15時間加熱された。溶液は冷却され、得られた白色の沈澱が濾過によって集められた。この臭化水素酸塩（9.6 g, 69%）はCHCl3/MeOHに溶解され、飽和NaHCO3(aq)と共に攪拌された。層が分離され、水性層はさらにCHCl3/MeOHによって抽出された。有機層全体は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて黄白色の泡として生成物が得られた。
【００５７】
【化７】
【００５８】
以下の実施例は、従来の湿式顆粒化プロセスと溶液湿式顆粒化プロセスを本発明（乾式顆粒化プロセス）と比較する。
【００５９】
実施例１
実施例１で用いられる以下の物質は、下にリストされる対応する源から入手できる：
Avicel（商標）PH101 FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
(微結晶セルロース)
Lactose Fast Flo（商標）316 Foremost Corp. (Baraboo, WI)
ステアリン酸マグネシウム Mallinckrodt (St. Louis, MO)
ヒドロキシプロピル・セルロース Hercules Inc. (Hopewell, VA)
クロスカルメロース・ナトリウム FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
β−シクロデキストリン・スルホブチル・エーテル
米国特許No. 6,153,746に記載された方法で調製
二酸化シリコン Grace Davison (Columbia, MD)
ProSolv TM 50 (ケイ素化微結晶セルロース)
Penwest, Patterson, NJ
【００６０】
ラソフォキシフェン通常湿式顆粒化プロセス
（比較プロセス）
以下の成分がリストされている順序で高剪断ブレンダーに加えられた。
【００６１】
ラクトース 5.000 g
微結晶セルロース 17.432 g
クロスカルメロース・ナトリウム 1.000 g
ヒドロキシプロピル・セルロース 1.250 g
二酸化シリコン 0.125 g
ラソフォキシフェン 0.068 g
【００６２】
混合物は約15分間ブレンドされた。ブレンディングの間、適当な量の水（乾燥ブレンドの約63%）が8.5分間にわたって加えられ、次にさらに30 秒間そのままブレンディングを続けて所望の湿ったマスにした。次に湿ったマスは真空（約50 ミリバール(mB)）の下で約2%未満の水分レベルまで乾燥された。乾燥されたグラニュレーションは、0.04 インチ(0.10 cm)スクリーンを取り付けた円錐ミルと1750 rpm のスピードに設定されたラウンドエッジ・インペラーによって砕かれた。混合物は、Turbula ミキサーで150 ccのガラスびん中で約10分間ブレンドされた。ステアリン酸マグネシウム（0.125 g）が混合物に加えられ、約5分間ブレンドされた。次に活性ブレンドは、Kilian（商標）T100錠剤プレス（Kilian & Co., Inc., Horsham, PA,から出ている）を用いて錠剤に圧縮された。
【００６３】
溶液湿式顆粒化プロセスでのラソフォキシフェン
（比較プロセス）
ミキサーを装備した250 mLのガラス・ビーカーに水（100 mL）が加えられた。攪拌しながら、β−シクロデキストリン・スルフォブチル・エーテル（0.452 g）が、次いでラソフォキシフェン（0.113 g）が加えられ、そのままβ−シクロデキストリン・スルフォブチル・エーテルとラソフォキシフェンが溶解して溶液が形成されるまで攪拌された。次に、以下の成分がリストされている順序で高剪断ブレンダーに加えられた。
【００６４】
ラクトース 5.000 g
微結晶セルロース 17.540 g
クロスカルメロース・ナトリウム 1.000 g
ヒドロキシプロピル・セルロース 1.250 g
混合物は約2分間ブレンドされた。ブレンディングの間、ラソフォキシフェン：水溶液が3分間にわたって加えられた。次に、湿ったマスは50℃強制熱風オーブンで約1%未満の水分レベルにまで乾燥された。乾燥されたグラニュレーションは、0.055 インチ(0.14 cm)スクリーンと1750 rpm のスピードに設定されたラウンドエッジ・インペラーを取り付けた円錐ミルに通された。ステアリン酸マグネシウム（0.125 g）が混合物に加えられ、約5分間ブレンドされた。次に活性ブレンドは、Manesty（商標）F-Press 錠剤プレス（Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL）を用いて錠剤に圧縮された。
【００６５】
ラソフォキシフェン乾燥顆粒化プロセス
以下の成分がリストされている順序で高剪断ブレンダーに加えられた。
ラクトース 1052.25 g
微結晶セルロース 375.00 g
クロスカルメロース・ナトリウム 45.00 g
二酸化シリコン 7.50 g
ラソフォキシフェン 5.25 g
【００６６】
ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、及び二酸化シリコンが5分間ブレンドされた。次に、ラソフォキシフェンが加えられ、約15分間ブレンドされた。次に、活性ブレンドは高剪断ブレンダーから出され、ツイン・シェル“V”ブレンダーで約5分間ブレンドされた。この活性ブレンドにステアリン酸マグネシウム（7.50 g）が加えられ、約5分間ブレンドされた。活性ブレンドはVector Freund（商標）ローラー・コンパクター装置で突き固められ、0.033"(0.084 cm)スクリーンを備えた回転グラニュレーター（どちらもVector Corp., Marion, IA,から出ている）によって砕かれた。活性グラニュレーションは約5分間ツイン・シェル“V”ブレンダーでブレンドされた。ステアリン酸マグネシウム（7.50 g）がもう一度グラニュレーションに加えられ、約5分間ブレンドされた。最終ブレンドはKilian（商標）T100回転プレスによって錠剤に圧縮された。
下の表１は、３つの異なるプロセスについて観測された高圧液体クロマトグラフィーによる安定性に関する結果をまとめたものである。
【００６７】
【表１】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、一様な薬剤分布と効力を有する製薬組成物、及びそれによって生産される組成物と薬剤、に関し、詳しくは製造プロセスの間の活性成分の損失を減らすための二酸化シリコンを含む低用量錠剤組成物の製造で用いられる方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
米国特許No. 5,552,412は、乳がん、骨粗しょう症、肥満症、心臓血管系疾患、高コレステロール症、子宮内膜症、及び前立腺疾患、の治療及び予防に用いられる、効能ある経口的に作用する選択的エストロジェン・レセプタ修飾物質（SERMS）（例えば、テトラヒドロナフタレン-2-olの誘導体）を記載している。これらの特別なSERMSは、現在商業的に入手できるSERMS（例えば、ラロキシフェン）に比べて経口的な生体利用の可能性が改善されている点で興味深い。米国特許No. 5,552,412に記載されているSERMSは、非常に効能が強く、低用量形態が可能である。しかし、低用量領域におけるこの組成物の調合は、薬剤製品を製造するプロセスの間、一定の効力と一様性を維持するという点で課題がある。
【０００３】
特に問題となるのは、混合の段階で活性SERMSがさらされる金属表面に（例えば、金属ブレンダーの羽根や容器表面との接触で）付着又は吸着されて活性成分が失われることである。小規模の設備では手動のブラッシング手段を効果的に実行して金属表面に付着した活性成分を回収することもできるが、生産規模の設備では、手動ブラッシング手段は効率的でもなく望ましくもない。液体プロセスならば薬剤製品製造における薬剤の損失の問題は最小限に抑えることができる；しかし、酸化に敏感な化合物（例えば、テトラヒドロナフタレン-2-olの誘導体）は、活性成分を劣化させることなく液体プロセスを実行することを非常に困難にする。したがって、薬剤の製造のさい、特に低用量の薬剤を製造するさいに、金属表面への活性成分の付着を最小にするような改良された調合及びプロセスが必要である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は、一様な薬剤分布と効力を有する製薬組成物を製造する方法を提供する。この方法は、以下のステップを（次の順序で）含む：(1)二酸化シリコンと少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を、高剪断顆粒形成機で適当な時間量（約5分間）混合してブレンドされた混合物を生成するステップ；(2)顆粒形成機に活性成分を加えてさらにある時間（約10分乃至約15分）ブレンドして活性ブレンドを形成するステップ；(3)活性ブレンドを顆粒形成機からブレンダーに移すステップ；(4)オプションとして、この活性ブレンドに１つ以上の製薬的に受容される追加の賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加えるステップ；及び(5)適当な時間（約5分間）ブレンドして活性成分の一様な分布と一様な効力を有する製薬組成物を形成するステップ。次に、得られたブレンドされた組成物をさらに加工して所望のユニット投薬形態にすることができる。好ましい投薬形態では、活性成分はユニット投薬あたり約0.01 乃至10.0 mg（好ましくは約0.05 乃至5.0 mg、さらに好ましくは約0.05 乃至4.0 mg、さらに好ましくは約0.1 乃至3.5 mg、最も好ましくはユニット投薬あたり約0.1 乃至2.5 mg）という量で存在し、二酸化シリコンはユニット投薬形態の重量に対して約0.1乃至約2%という量（さらに好ましくはユニット投薬形態の重量に対して約0.15乃至約1.0%、最も好ましくはユニット投薬形態の重量に対して約0.25乃至約0.75%という量）で存在する。
【０００５】
本発明の別の実施の形態では、上述の方法によって製造される製薬組成物が提供される。特に、活性成分（好ましくは、ラソフォキシフェン）、二酸化シリコン、及び少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む低薬量製薬組成物であって、活性成分が4.0% w/w 活性成分という量（さらに好ましくは約0.01% w/w 以上4% w/w 未満の活性成分、さらに好ましくは約0.01% w/w 以上約3.5% w/w 以下の活性成分、最も好ましくは約0.1% w/w 以上約2.5% w/w 以下の活性成分という量）で存在し、二酸化シリコンが約0.1 乃至約2 重量パーセントという量で存在する低薬量製薬組成物が提供される。
【０００６】
本発明のさらに別の実施の形態では、上述の方法によってユニット投薬形態に、特に低薬量形態に製造された薬剤が提供される。
【０００７】
定義
本明細書で用いられる場合、“一様な分布”という用語は、10個のブレンド・サンプルが理論的強度の効力の90-110%を、全てのブレンド・サンプルのRSDが5%未満で達成するというFDA規準（Industry ANDA's に関する指針：ブレンド一様性分析、1999年8月刊）に合致するブレンドされた混合物を指す。
【０００８】
“一様な効力”という用語は、製造プロセス全体にわたって約90% 以上の薬剤物質活性レベルを維持しているブレンドされた混合物を指す。
【０００９】
“製薬的に受容される”というフレーズは、その物質又は組成物がある調合物を構成する他の成分及び／又はそれで治療される哺乳類と化学的及び／又は毒物学的に適合することを示す。
【００１０】
“活性成分”という用語は、治療的に活性な化合物、ならびにそのプロドラッグ及びその化合物及びプロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物、及び溶媒化合物、を指す。
【００１１】
“適当な時間”又は“適切な時間”という用語は、所望の効果又は結果を達成するために必要な時間を指す。例えば、混合物は、ブレンドされた混合物の応用又は用途のために受容される定性的範囲内にある効力分布に到達するまでブレンドされる。
【００１２】
本明細書で用いる場合、“ユニット用量”又は“ユニット投薬”という用語は、所望の治療的効果を生ずると計算されたある所定の量の活性成分を含む物理的に離散的なユニットを指す。ユニット用量又はユニット投薬は錠剤、カプセル、サシェ、等の形態、ここで“ユニット投薬形態”と呼ぶ形態をとる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、きわめて高効能の活性成分を含む製薬組成物の製造のさいに一様性と効力を維持する方法を提供する。この方法は、製薬組成物又は薬剤の製造のさいに金属表面に付着する活性成分の損失を減らす手段を含んでいる。特に関心がある活性成分は、下の化学式（１）のSERM化合物：
【化１】
【化２】
【００１４】
好ましい化合物は、cis-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；(-)-cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol； cis-1-[6'-ピロロジノエトキシ-3'-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-(4'-ピロロジノエトキシフェニル)-2-(4"-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；cis-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；及び1-(4'-ピロロジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン, などである。さらに好ましい化合物は、cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ol；そのプロドラッグ；又はその化合物又はプロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物、又は溶媒化合物である。
【００１５】
化学式（Ｉ）の化合物は非常に効力の高い化合物であり、製造プロセスで作業者の被曝を減らすために特別な取扱いが必要である。さらに、化学式（Ｉ）の化合物は酸化に敏感であり、そのため、薬剤製品の製造で液体や汚染物質としての過酸化物を含む物質（例えば、ポリエチレン・グリコール）の使用が制限又は排除される。錠剤を製造する従来の方法は、普通、圧縮して錠剤にする前に湿式又は乾式の顆粒化ステップを用いる。
【００１６】
乾式顆粒化のための混合プロセスのタイプは次の２つのカテゴリー：すなわち、（ｉ）バッチ、及び（ii）連続、に大別できる。製薬産業で用いられる最も多いタイプはバッチ・タイプであり、これはある調合物のサブ・ロット又は全ロットを一度に混合するものである。バッチ・タイプのミキサーでは、粒子の運動はミキサーの殻又はボディー全体の回転によって達成される。いろいろなタイプのバッチ・タイプ・ミキサーの概略図と記述については、Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2, Lieberman, H.A., L. Lachman, and J. B. Schwartz (Eds), Marcel Dekker, Inc., New York, pp 40-57 (1990)を参照。
【００１７】
Blend/Mill/Blend乾式顆粒化プロセスでは、一般に以下のようなステップが用いられる：
(1) 活性成分を適当なサイズの篩いに通した後に適当な時間ブレンダー（例えば、ツイン・シェル・ブレンダー）でブレンドしてブレンドされた混合物を生成する；
(2) 賦形剤ブレンドを適当なサイズの篩いに通して濾過し、濾過された賦形剤ブレンドを活性成分を含むブレンダーに加える；
(3) 混合物を適当な時間ブレンドする；
【００１８】
(4) 活性ブレンドを適当なサイズの篩いによって濾過する；
(5) ブレンダーに残っている濾過された賦形剤ブレンドの半分を、次いでステップ(4)からの濾過された活性ブレンドを装填する；
(6) 混合物を適当な時間ブレンドする；
【００１９】
(7) 残っている濾過された賦形剤ブレンドを活性混合物に加え、適当な時間ブレンドする；
(8) ステップ(7)からのブレンドされた混合物をミルによって濾過する；
(9) ステップ(8)からの活性混合物をブレンダーで適当な時間ブレンドする；
及び
(10) 追加の賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加え、受容される物質分布が得られるまでブレンドする。
【００２０】
従来のブレンド／ミル／ブレンド乾式プロセスは、いくつかの欠点がある。例えば、これは集中的な労働を必要であり、ほこりっぽい作業は活性成分への作業者の被曝を増やし、金属表面への曝露の増加は効力の低下の危険を増大させる。さらに、粒子サイズの分布が広く粒子密度に大きな差がある混合物では分離が観測される。転がりタイプのブレンダーは、粒子の集合を減らすのに十分な剪断がないので一般に微粒子系には適当でないし、粉末が自由に流動する場合、低用量活性成分を加えるためには逐次的な希釈が必要なことがある。
【００２１】
上述のような乾式顆粒化プロセスを用いて化学式（Ｉ）の化合物を含む調合物がブレンドされた場合、顆粒粒子の間で非一様な効力分布が見られた。従来の湿式顆粒化プロセスでは活性成分への作業者の被曝の可能性は大きく減少するが、活性成分はそのプロセスで液体及び溶解している酸素に曝露され、化合物の酸化の可能性が増大する。湿式顆粒化プロセスにおける化学式（Ｉ）の化合物の化学的な不安定性を減らそうとする試みは成功していない。しかし、本出願者は、乾式プロセスで使用するのに適した高剪断湿式プロセス・ブレンダー設備を使用することによって、従来の乾式及び湿式顆粒化プロセスで見られた薬剤への作業者の被曝の問題と酸化による活性成分の効力の低下の問題の両方に対処できることを見出した。
【００２２】
高速グラニュレーターは、静止シェル・ミキサーであって、大きなミキサー・スクレーパー・ブレードによって成分を混合し、ミキサー内のデッド・スペースをなくし、ミキサー内容物を高速チョッパー・ブレードでかき回して成分を密に混合する。この設備はきわめて高速であり、密な固体／固体混合を実現する。縦型ミキサーの場合（例えば、LOEDIGE Industries, Paderborn, Germany; NIRO Inc., Columbia, MD; 及びDIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrueck, Germany,から出ているもの）、回転する混合インペラーが粒子を高速で遠心的に混合し、高度に流動的な物質の渦を生ずる。非常に高速で回転するチョッパーが上昇する物質の循環をさえぎって、垂直な流れに方向転換させる。さらに詳しい記述は、Record, P.C., Manuf. Chem. Aerosol News, 50, 65 (1979)を見よ。他の高速グラニュレーターとしては、Spectrum（商標）とPharma Matrix（商標）（どちらもNiro Pharma Systems, Columbia, MD, から出ている）などがある。
【００２３】
本発明は、次のステップを含む乾式プロセスを提供する：
(1) 少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を高剪断グラニュレーターで適当な量の時間ブレンドするステップ；
(2) グラニュレーターに活性成分を加え、さらにある追加時間の間ブレンドして活性ブレンドを形成するステップ；
(3) 活性ブレンドをグラニュレーターからブレンダーへ移すステップ；
【００２４】
(4) オプションとして、１つ以上の別の製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加えるステップ；及び
(5) 適当な時間ブレンドして、組成物柱の活性成分の一様な分布が得られるように最終組成物を形成するステップ。
【００２５】
最終製薬組成物は、ユニット投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、又はサシェ）に加工された後、流通させるために包装される。加工ステップは、個々のユニット投薬形態によって異なる。例えば、錠剤は、一般に圧力によって所望の形に圧縮され、カプセル又はサシェでは単純な充填作業が用いられる。いろいろなユニット投薬形態を製造するための手順は当業者には周知であろう。
【００２６】
活性ブレンドは、一般に１つ以上の製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む。用いられる具体的なキャリア、希釈剤、又は賦形剤は、活性成分が用いられる手段と目的に依存する。一般に錠剤調合物は、希釈剤、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、及びそれらの混合物を含む。適当な希釈剤としては、いろいろなタイプのスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、又は硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、粉末砂糖、及び粉末セルロース誘導体、などがある。ブレンドの内容の一様性を確保するために、薬剤物質の粒子サイズは体積平均直径が約30ミクロン以下で用いることが好ましい。好ましい希釈剤は、微結晶セルロース（例えば、FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA, から出ているAvicel（商標）PH102又はPH101）及びラクトースである。微結晶セルロースの平均粒子サイズは一般に約90 μmから約200 μmまでの範囲にある。適当な等級のラクトースとしては、無水ラクトース（平均約152 μm）、ラクトース一水和物、及びスプレー乾燥ラクトース（例えば、Foremost Corp., Baraboo, WI, から出ているFast Flo（商標）ラクトース、平均約87 μm）などがある。
【００２７】
望まれる場合、バインダーを加えることができる。適当なバインダーとしては、セルロース類（例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロース）、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スターチ、砂糖類（例えば、ラクトース、スクロース、フラクトース、及びグルコース）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸塩、及びアラビアゴム）及びワックス、などがある。
【００２８】
潤滑剤は、普通、錠剤調合物において錠剤とパンチがダイスでくっつくのを防ぐために用いられる。適当な潤滑剤としては、滑りやすい固体、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸、軽い無水ケイ酸、及び水素化植物油、などがある。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００２９】
投薬形態を分解して化合物を放出させるために崩壊剤を組成物に加えることもできる。適当な崩壊剤としては、スターチ類（例えば、コーン又はポテト・スターチ、及びヒドロキシプロピルスターチ）、粘土、セルロース類（例えば、セルロース、木材セルロース、メチル−又はエチル−セルロース）、寒天、アルギン類（例えば、アルギン酸）、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、カンキツ類パルプ、ベントナイト、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、硫酸ローリル・ナトリウム、及びガム類（例えば、グアール・ガム）などがある。
【００３０】
その他の有用な添加物としては、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、表面活性剤（例えば、セチル・アルコール、グリセロール・モノステアレート、及び硫酸ローリル・ナトリウム）、防腐剤、甘味剤、着色剤、芳香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、安定化剤（例えば、クエン酸、又はクエン酸ナトリウム）、バインダー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びそれらの混合物などがある。
【００３１】
最初のブレンディング・ステップでは高剪断グラニュレーターに成分を加える順序には大きな弾力性がある。薬剤物質は高剪断ボールに最初に加えないことが好ましい。高剪断グラニュレーターでブレンドする時間は、普通、約10分乃至約15分である。15分よりも長いブレンディング時間を用いることもできるが、ブレンドを逆ミックス（demix）しないように注意を払わなければならない。グラニュレーターのインペラーは、普通、ユニットの能力の約55%乃至約65%で運転され、チョッパーは最も遅いスピード設定で運転することが好ましい。過大なインペラー速度はブレンドの流動化につながり、ブレンド効力の低下を生ずる可能性がある。
【００３２】
高剪断ブレンディング・ステップの後、活性ブレンドはツイン・シェル“V”又はビン・ブレンダーでブレンドされる。典型的なブレンド時間は約5分であるが、小規模のロットは約15分までブレンドできる。次に、潤滑剤が活性ブレンドに加えられ、約5分間ツイン・シェル“V”又はビン・ブレンダーでブレンドされる。
【００３３】
上述のプロセスは、効率的な混合と活性成分の一様な分布を達成し、活性成分の顕著な劣化を生じない；しかし、設備の金属表面（例えば、ブレードや容器表面）に化合物が付着又は吸着されることによる活性成分の損失が、特に低用量調合物（例えば、ユニット用量が4 mg未満）の場合、もう１つの難題であった。タルクなどの潤滑剤の添加ではこの問題は解決されなかった。調合物にタルクを加えることによってブレンディング・プロセスにおける活性成分の損失は減少したが（効力はブレンドされた組成物の77.2%から91.0%に増加している）、タルクは金属表面への付着を完全に防ぐことはできなかった。タルク調合物をブレンドした後、手動ブラッシング・ステップを実施すると、96.8%までの効力の増加が認められたが、これは活性成分の約5%乃至約6%が金属表面に依然として付着しているということを示している。非常に効力の高い活性成分、化学式（Ｉ）の 化合物、 の5-6%の損失は相当な損失である。しかし、調合物に二酸化シリコン（例えば、W.R. Grace, Columbia, MD,から出ているSyloid（商標）244FP）を加えたときには、77.2%から96.3%への効力の増加が手動ブラッシング・ステップの追加なしに観測された。
【００３４】
製薬組成物への二酸化シリコンの添加は、粉末ブレンドの流動性を改善肢、錠剤重量のばらつきを小さくするために用いられているが、SiO2の組み込みが（上で観測されたように）プロセス設備の金属表面への吸着又は付着による活性成分の損失減少させたことは予想外であり驚くべきことであった。二酸化シリコンはいくつかの供給業者から出されており、当業者には周知である。特に有用な二酸化シリコンは、コロイド状二酸化シリコンであり、これは四塩化ケイ素などのシリコン化合物の気相加水分解によって製造されるサブミクロンのフュームド（fumed）・シリカである。コロイド状シリカは無定形の粉末であって、いくつかの源、例えばCabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil（商標）)；Degussa Inc., Dusseldorf, Germany (Aerosil（商標）)；E.I. DuPont & Co., Wilmington, DE；及びW.R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid（商標）)など、から商業的に入手できる。コロイド状二酸化シリコンは、コロイド状シリカ、フュームド・シリカ、軽無水ケイ酸、ケイ酸無水物、及びフュームド二酸化シリコン、などとしても知られている。製造プロセスを変えることでいろいろな商業等級のコロイド状二酸化シリコンが生産されている。これらの変更は、シリカ含有量、比重、屈折率、色、又はアモーファス形態に影響を及ぼさない。しかし、これらの変更は、コロイド状二酸化シリコン製品の粒子サイズ、表面積、及びバルク密度を変えることが知られている。二酸化シリコンの平均粒子サイズは一般に約15 μm以下である／バルク密度（約21.0 lbs/ft3 (336 kg/m3)以下）。二酸化シリコンは乾燥粉末の形であって、液体懸濁物の形でないことが好ましい。
【００３５】
二酸化シリコンは、一般に、投薬形態の重量に対し重量で約0.1乃至約2%という量で、好ましくは重量で約0.15乃至約1.0%という量で、最も好ましくは投薬形態に対して重量で約0.25乃至約0.75%という量で存在する。
【００３６】
化学式（Ｉ）の化合物を作る手順は、本明細書に参照によって取り込まれる米国特許No. 5,552,412に記載されており、ラセミ混合物の分割はWO 97/16434に記載されている。活性成分は、それ自体で使用しても、製薬的に受容されるその塩、溶媒化合物、及び／又は水和物の形で用いてもよい。“製薬的に受容される塩”という用語は、無機及び有機の酸から得られる非毒性酸添加塩を指す。適当な塩誘導体としては、ハロゲン化物、チオシアン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、アリールスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ホスホン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、脂肪酸塩、シクロアルキル脂肪酸塩、アリール脂肪酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、カンフォレート、カンフォスルホン酸塩、ジグルコネート、トリフルオロ酢酸、などがあげられる。化学式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、酒石酸塩（特に、D-酒石酸塩）又はクエン酸塩である。好ましい化合物は、ラソフォキシフェン（cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-ylエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ol）である。活性成分は、一般に製薬組成物中に約10% w/w以下の量で存在する。低用量用途の場合、普通、活性成分は製薬組成物中に4.0% w/w未満の活性成分という量で、好ましくは約0.01% w/w以上4% w/w未満の活性成分、さらに好ましくは約0.01% w/w以上約3.5% w/w以下の活性成分、最も好ましくは約0.1% w/w以上約2.5% w/w以下の活性成分、という量で存在する。
【００３７】
この製薬組成物を用いて、ユニット投薬あたり約0.05 mg乃至約10.0 mgの活性成分、好ましくはユニット投薬あたり約0.1 mg乃至約5.0 mgの活性成分、を含むユニット投薬形態を生産することができる。錠剤サイズ（すなわち、ユニット投薬形態）は、普通、約100 mgから600 mgまでの間である。本明細書で用いる場合、“低投薬形態”とは、約5.0 mg未満の活性成分を含むユニット投薬を指す。典型的な低投薬形態は、約0.01乃至約5.0 mgの活性成分、好ましくは約0.05乃至約4.0 mgの活性成分、さらに好ましくは約0.1乃至約3.5 mgの活性成分、最も好ましくは約0.1乃至約2.5 mgの活性成分を含む。
【００３８】
例えば、0.25 mg, 0.1 mg, 及び0.05 mg錠剤の錠剤調合物は、普通、約0.14%の活性成分を含むブレンドから成り、錠剤サイズを変えて適切な投薬量にする；他方、0.5 mgの錠剤調合物は、一般に約0.68% w/wの活性成分を有するブレンドを含む。最終製薬組成物における活性成分の濃度は一般に調合物に加えられる希釈剤（例えば、ラクトース）の量を増減させることによって調製される。
【００３９】
錠剤は一般に回転プレスで圧縮することによって製造される。しかし錠剤の形成に用いられる具体的な方法には何も制限はなく、当業者には周知である。錠剤を形成した後、錠剤はしばしば１つ以上の皮膜でコーティングされる。錠剤は、匂いをマスクするために、シール材として役立てるため、及び／又は、錠剤表面にロゴ又は商標を印刷するレセプタとして役立てるために皮膜がコーティングされることがある。よく見られるコーティングは、砂糖のコーティング（例えば、スクロース又はソルビトール・コーティング）である。あるいはまた、錠剤の溶解性を変えるために、錠剤が皮膜を形成する保護剤でコーティングされることもある。例えば、錠剤に予測できる長さの時間溶解に耐える皮膜形成コーティングを施して、錠剤が活性成分を遅れて放出する又は長時間にわたって放出するようにすることもできる。適当な皮膜形成保護剤としては、セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、及びエチル・アクリレート−メチル・メタクリレート共重合ポリマー、があげられる。コーティング調合物は、また、可溶化剤（例えば、トリアセチン）、防腐剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、などの添加物や、薬にエレガントな外観を与えるための公知の添加物を含むことができる。この化合物は、また、噛むことができる錠剤として、大量の楽しませる風味の物質、例えばマンニトール、を加えて調合することもできる。
【００４０】
あるいはまた、活性製薬ブレンドをカプセルに充填することもできる。カプセルに充填するのに用いる特定のカプセル又は具体的な方法は製薬分野の当業者には周知である。
【００４１】
製薬組成物（又は調合物）はいろいろな仕方でパッケージすることができる。一般に、流通のための品は、適当な形態の製薬組成物を含む容器を含む。適当な容器は当業者には周知であり、びん（プラスチック及びガラス）、サシェ、ホイル・ブリスター（foil blister）パックなどを含む。容器はまた、パッケージの中身に不注意にアクセスすることを防止するやり方を含むことがある。さらに、容器は普通、容器の中身及び適当な警告や指示を記載したラベルがその上に貼ってある。
【００４２】
個々に記述された化学式（Ｉ）の化合物を含む製薬組成物は、特に、乳がん、骨粗しょう症、肥満症、心臓血管系疾患、高コレステロール症、子宮内膜症、及び前立腺疾患、の治療及び予防に有用である。したがって、化学式（Ｉ）の化合物を含むここに記述された製薬調合物及びプロセスは、上記の治療用途のための薬剤を製造するのに用いることができる。製造された薬剤の治療的に有効な量を、そのような治療又は予防を必要とする人に投与することができる。本明細書で用いる場合、“治療的に有効な量”という用語は、上述のようないろいろな病理的状態やその症状及び後遺症を阻止したり予防したりできる活性成分の量を指す。“阻止する”という用語は、治療しているそれぞれの状態に関連した又はそれから生ずる病理的な状態又は症状を阻止する、治療する、軽減する、改善する、くい止める、抑制する、進行を遅らせる又は逆転させる、又は重篤性を低下させることを指す。そのようなものとして、この製薬調合物は必要に応じて医学的な治療（急性又は慢性）及び／又は予防薬として投与することができる。投与量、頻度、及び期間は、治療する状態の性質及び重篤性、ホストの年齢及び一般的健康状態、及び活性成分に対するホストの寛容度、などの因子によって異なる。この製薬組成物又は薬剤は、一日一回投与されることも、一日に複数回投与されることもある。この投与方式が約2-3日から数週間、又はもっと長く続くこともある。普通、この組成物は人間患者に一日に１回乃至４回、約0.05 mg 乃至約50 mgというユニット投与量で投与されるが、上記の投与量は患者の年齢、体重、及び医療状態、及び投与タイプによって適切に変えることができる。人間患者に対する好ましい投与方式は、一日に約0.25 mg/kg 乃至約25 mg/kgを投与するというものである。
【００４３】
以下の実施例は、化学式（Ｉ）の化合物の調製と、本発明の製薬組成物及び製造プロセスにおけるその使用を例示するものである。本発明を例示するために特定のSERM化合物（ラソフォキシフェン）が用いられるが、本発明のプロセスは、本発明によって製薬組成物の効力と活性成分の分布の一様性が改善されることが有益であるどんな化合物にも適用できることは当業者には理解されるであろう。実施例は本発明の範囲をいかなる意味でも制限するものではなく、制限的なものと解してはならない。
【実施例】
【００４４】
実施例
cis-6- フェニル -5-[4-(2- ピロリジン -1-yl エトキシ ) フェニル ]-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン -2-ol （“ラソフォキシフェン”）の調製
ラソフォキシフェンが米国特許No. 5,552,412に記載され、以下で再現されるように調製された。
1.0 gの水酸化パラジウムをカーボン上で含む絶対エタノール20 mL中の1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン塩酸（ナホキシデン塩酸）(1.0 g, 2.16 mmol)の溶液が20℃で19時間、60 psi(0.41 MPa)で水素添加された。濾過、蒸発させて863 mg（93%）のcis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンが得られた。
【００４５】
【化３】
25 mLの塩化メチレン中に400 mg (0.94 mmol)のcis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンを溶かした0℃の溶液に塩化メチレン中1.0 M三臭化ホウ素の溶液4.7 mL(4.7 mmol)を一滴ずつ攪拌しながら加えた。室温で3時間後、反応物は100 mLの急速に攪拌される炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注がれた。有機層が分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮されて287 mg（収率74%）のラソフォキシフェンが自由塩基として得られた。
【００４７】
【化４】
対応する塩酸塩は、塩基の溶液をジオキサン中で過剰な4 N HClによって処理し、その後蒸発して乾燥させ、ether triturationして調製され([MS: 415 [P+1])。
【００４９】
あるいはまた、ラソフォキシフェンは以下で述べる手順によって調製することもできる。
【００５０】
1-[2-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンの調製：無水CeCl3(138 g, 560 mmol)とTHF(500 mL)の混合物を2時間激しく攪拌した。別のフラスコで、THF(1000 mL)中の1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン（100 g, 370 mmol）の溶液が-78℃まで冷却され、n-BuU (ヘキサン中2.6 M, 169 mL, 440 mmol)が20 分にわたってゆっくりと加えられた。15分後、この溶液が-78℃に冷却されたCeCl3スラリーにカニューラによって加えられ、反応物は2時間-78℃で攪拌された。-78℃のTHF (1000 mL)中の6-メトキシ-1-テトラロン（65.2 g, 370 mmol）の溶液がカニューラによってアリール・セリウム反応物に加えられた。反応物は室温までゆっくりと戻され、全体で16時間攪拌された。混合物はCelite（商標）のパッドを通して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、3N HCl(500 mL)とEt2O (500 mL)が加えられた。15分間攪拌した後、層が分離された。水性の層はさらにEt2O (2x)で洗浄された。有機層全体は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて6-メトキシ-1-テトラロン（22 g）が得られた。水性層は、5N NaOHによってpH 12にまで塩基性にされ、15% 水性(NH4)2CO3(1000 mL)が加えられた。水性混合物はCH2Cl2(2x)によって抽出された。有機溶液は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて褐色のオイルが得られた。不純物を蒸留によって除いて（110-140℃ @0.2 mmHg）生成物が得られた（74 g, 57%）。
【００５１】
【化５】
1-[2-[4-,(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンの調製：THF (700 mL)中の1-[2-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン（23 g, 72 mmol）の溶液にピリジニウム・ブロマイド過臭化物（21.22 g, 60.55 mmol）を少しずつ加えた。反応物は60時間攪拌された。沈澱はCeliteパッドを通してTHFを用いて濾過された。黄白色の固体は、CH2Cl2とMeOHに溶解されてCeliteから濾過された。有機溶液は0.5N aq. HClで洗浄され、その後飽和NaHCO3(aq.)で洗浄された。有機溶液は乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて褐色の固体（21.5 g, 83%）が得られた。
【００５３】
【化６】
1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン塩酸（ナフォキシデン塩酸）の調製：THF (300 mL)中の1-[2-[4-(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン（19 g, 44 mmol）、フェニルボロン酸（7.0 g, 57 mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスホジウム）パラジウム（1.75 g, 1.51 mmol）の混合物にH2O (100 mL)中のNa2CO3(13 g, 123 mmol)が加えられた。反応物は18時間、還流で加熱された。層が分離され、有機層はH2Oで、次いで塩水で洗浄された。有機溶液は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて17.96 gの褐色の固体が得られた。残渣は、CH2Cl2とEtOAc (250 mL)の1:1混合物に溶解され、Et2O (100 mL)中1 N HClが加えられた。2時間攪拌した後、生成物を溶液から結晶化させて濾過によって11 gの物質が集められた。母液を半分の体積にまで濃縮させてさらに7.3 gの生成物が得られた。
【００５５】
cis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジンの調製：1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン塩酸（ナフォキシデン塩酸）（75 g, 162 mmol）が1000 mLのEtOH と300 mLのMeOHに溶解された。カーボン上の乾燥Pd(OH)2が加えられ、混合物は50℃及び50 psi(0.34 MPa)で68時間Parrシェーカーで水素化された。触媒はCeliteを用いて濾過して除かれ、溶媒は真空で除去された。得られた白色の固体はCH2Cl2に溶かされ、溶液は飽和NaHCO3(aq)で洗浄された。有機溶液は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて黄白色の固体が得られた（62.6 g, 90%）。
【００５６】
cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-ylエトキシ)フェニル] -5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-olの調製：cis-1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-yl)フェノキシ]エチル]ピロリジン（12 g, 28 mmol）、酢酸（75 mL）、及び48% HBr (75 mL)の混合物が100℃で15時間加熱された。溶液は冷却され、得られた白色の沈澱が濾過によって集められた。この臭化水素酸塩（9.6 g, 69%）はCHCl3/MeOHに溶解され、飽和NaHCO3(aq)と共に攪拌された。層が分離され、水性層はさらにCHCl3/MeOHによって抽出された。有機層全体は、乾燥され（MgSO4）、濾過され、濃縮されて黄白色の泡として生成物が得られた。
【００５７】
【化７】
以下の実施例は、従来の湿式顆粒化プロセスと溶液湿式顆粒化プロセスを本発明（乾式顆粒化プロセス）と比較する。
【００５９】
実施例１
実施例１で用いられる以下の物質は、下にリストされる対応する源から入手できる：
Avicel（商標）PH101 FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
(微結晶セルロース)
Lactose Fast Flo（商標）316 Foremost Corp. (Baraboo, WI)
ステアリン酸マグネシウム Mallinckrodt (St. Louis, MO)
ヒドロキシプロピル・セルロース Hercules Inc. (Hopewell, VA)
クロスカルメロース・ナトリウム FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
β−シクロデキストリン・スルホブチル・エーテル
米国特許No. 6,153,746に記載された方法で調製
二酸化シリコン Grace Davison (Columbia, MD)
ProSolv TM 50 (ケイ素化微結晶セルロース)
Penwest, Patterson, NJ
【００６０】
ラソフォキシフェン通常湿式顆粒化プロセス
（比較プロセス）
以下の成分がリストされている順序で高剪断ブレンダーに加えられた。
【００６１】
ラクトース 5.000 g
微結晶セルロース 17.432 g
クロスカルメロース・ナトリウム 1.000 g
ヒドロキシプロピル・セルロース 1.250 g
二酸化シリコン 0.125 g
ラソフォキシフェン 0.068 g
【００６２】
混合物は約15分間ブレンドされた。ブレンディングの間、適当な量の水（乾燥ブレンドの約63%）が8.5分間にわたって加えられ、次にさらに30 秒間そのままブレンディングを続けて所望の湿ったマスにした。次に湿ったマスは真空（約50 ミリバール(mB)）の下で約2%未満の水分レベルまで乾燥された。乾燥されたグラニュレーションは、0.04 インチ(0.10 cm)スクリーンを取り付けた円錐ミルと1750 rpm のスピードに設定されたラウンドエッジ・インペラーによって砕かれた。混合物は、Turbula ミキサーで150 ccのガラスびん中で約10分間ブレンドされた。ステアリン酸マグネシウム（0.125 g）が混合物に加えられ、約5分間ブレンドされた。次に活性ブレンドは、Kilian（商標）T100錠剤プレス（Kilian & Co., Inc., Horsham, PA,から出ている）を用いて錠剤に圧縮された。
【００６３】
溶液湿式顆粒化プロセスでのラソフォキシフェン
（比較プロセス）
ミキサーを装備した250 mLのガラス・ビーカーに水（100 mL）が加えられた。攪拌しながら、β−シクロデキストリン・スルフォブチル・エーテル（0.452 g）が、次いでラソフォキシフェン（0.113 g）が加えられ、そのままβ−シクロデキストリン・スルフォブチル・エーテルとラソフォキシフェンが溶解して溶液が形成されるまで攪拌された。次に、以下の成分がリストされている順序で高剪断ブレンダーに加えられた。
【００６４】
ラクトース 5.000 g
微結晶セルロース 17.540 g
クロスカルメロース・ナトリウム 1.000 g
ヒドロキシプロピル・セルロース 1.250 g
混合物は約2分間ブレンドされた。ブレンディングの間、ラソフォキシフェン：水溶液が3分間にわたって加えられた。次に、湿ったマスは50℃強制熱風オーブンで約1%未満の水分レベルにまで乾燥された。乾燥されたグラニュレーションは、0.055 インチ(0.14 cm)スクリーンと1750 rpm のスピードに設定されたラウンドエッジ・インペラーを取り付けた円錐ミルに通された。ステアリン酸マグネシウム（0.125 g）が混合物に加えられ、約5分間ブレンドされた。次に活性ブレンドは、Manesty（商標）F-Press 錠剤プレス（Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL）を用いて錠剤に圧縮された。
【００６５】
ラソフォキシフェン乾燥顆粒化プロセス
以下の成分がリストされている順序で高剪断ブレンダーに加えられた。
ラクトース 1052.25 g
微結晶セルロース 375.00 g
クロスカルメロース・ナトリウム 45.00 g
二酸化シリコン 7.50 g
ラソフォキシフェン 5.25 g
【００６６】
ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、及び二酸化シリコンが5分間ブレンドされた。次に、ラソフォキシフェンが加えられ、約15分間ブレンドされた。次に、活性ブレンドは高剪断ブレンダーから出され、ツイン・シェル“V”ブレンダーで約5分間ブレンドされた。この活性ブレンドにステアリン酸マグネシウム（7.50 g）が加えられ、約5分間ブレンドされた。活性ブレンドはVector Freund（商標）ローラー・コンパクター装置で突き固められ、0.033"(0.084 cm)スクリーンを備えた回転グラニュレーター（どちらもVector Corp., Marion, IA,から出ている）によって砕かれた。活性グラニュレーションは約5分間ツイン・シェル“V”ブレンダーでブレンドされた。ステアリン酸マグネシウム（7.50 g）がもう一度グラニュレーションに加えられ、約5分間ブレンドされた。最終ブレンドはKilian（商標）T100回転プレスによって錠剤に圧縮された。
下の表１は、３つの異なるプロセスについて観測された高圧液体クロマトグラフィーによる安定性に関する結果をまとめたものである。
【００６７】
【表１】
Claims (14)
- 一様な薬剤分布と効力を有する製薬組成物を製造する方法であって、以下の順序で：
（１）二酸化シリコンと少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を高剪断グラニュレーターで適当な量の時間ブレンドしてブレンドされた混合物を生成するステップ；
（２）該グラニュレーターに活性成分を加え、さらに追加される時間ブレンドして活性ブレンドを形成するステップ；
（３）該活性ブレンドを該グラニュレーターからブレンダーへ移すステップ；
（４）オプションとして、該活性ブレンドに１つ以上の追加の製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加えるステップ；及び
（５）適当な時間ブレンドして、該活性成分の一様な分布と一様な効力を有する製薬組成物を形成するステップ；
を含む方法。 - 一様な薬剤分布と効力を有する製薬組成物を製造する方法であって、以下の順序で：
（１）二酸化シリコンと少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を高剪断グラニュレーターで約5分間ブレンドしてブレンドされた混合物を形成するステップ；
（２）該グラニュレーターに活性成分を加えて約10〜約15分間ブレンドして活性ブレンドを形成するステップ；
（３）該活性ブレンドを該グラニュレーターからブレンダーへ移すステップ；
（４）オプションとして、該活性ブレンドに１つ以上の追加の製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を加えるステップ；及び
（５）約5〜約15分間ブレンドして、該活性成分の一様な分布と一様な効力を有する製薬組成物を形成するステップ；
を含む方法。 - 前記活性成分が選択的エストロジェン・レセプタ・モジュレーターであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記選択的エストロジェン・レセプタ・モジュレーターが、化学式（Ｉ）：
そのプロドラッグ、あるいは前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物又は溶媒化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。 - 前記選択的エストロジェン・レセプタ・モジュレーターが、cis-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；(-)-cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol； cis-1-[6'-ピロロジノエトキシ-3'-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-(4'-ピロロジノエトキシフェニル)-2-(4"-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；cis-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-ol；及び1-(4'-ピロロジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；そのプロドラッグ；又は前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物又は溶媒化合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 前記選択的エストロジェン・レセプタ・モジュレーターが、cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ol；そのプロドラッグ；又は前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩、水和物又は溶媒化合物であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
- 前記選択的エストロジェン・レセプタ・モジュレーターが、cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-olのD-酒石酸塩であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
- 前記製薬組成物をユニット投薬形態に加工するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記活性成分が前記ユニット投薬形態中に約0.01〜約10.0 mgという量で存在していることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記活性成分が前記ユニット投薬形態中に約0.1〜約3.5 mgという量で存在していることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記二酸化シリコンが、前記ユニット投薬に対して重量で約0.1〜約2%という量で存在していることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 活性成分、二酸化シリコン、及び少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む低用量製薬組成物であって、前記活性成分が4.0% w/w未満の活性成分という量で存在し、前記二酸化シリコンが約0.1〜約2重量パーセントという量で存在していることを特徴とする低用量製薬組成物。
- cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-olのD-酒石酸塩、二酸化シリコン、及び少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む製薬組成物であって、前記cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-olのD-酒石酸塩が約10% w/w 以下という量で存在し、前記二酸化シリコンが約0.1〜約2重量パーセントという量で存在していることを特徴とする製薬組成物。
- cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-olのD-酒石酸塩、二酸化シリコン、及び少なくとも１つの製薬的に受容される賦形剤、キャリア、又は希釈剤を含む低用量製薬組成物であって、前記cis-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-yl-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-olのD-酒石酸塩が約4.0% w/w未満という量で存在し、前記二酸化シリコンが約0.1〜約2重量パーセントという量で存在していることを特徴とする低用量製薬組成物。
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|---|---|---|---|---|
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| DE2845326C2 (de) | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
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| US5107331A (en) * | 1989-03-07 | 1992-04-21 | The Color Group | Method and apparatus for producing half-tone separations at the same screen angle |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5928668A (en) | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| US5976570A (en) | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| ES2082723B1 (es) | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| ES2079327B1 (es) | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
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| US6300367B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-10-09 | Protein Technologies International, Inc. | Composition for and method of preventing or treating breast cancer |
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