JP3937238B2 - コラーゲンを有するステントの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、コラーゲンを有するステントの製造方法に関するものである。

ステントは通常、構造が管状であり、開口端を有し、そして、通常は非拡張性の挿入直径と拡張性の移植直径との間で放射状拡張性である。このような血管内移植は、人間及び動物における血管開通性の保持のために行われる。
ステントは代表的には、機械的な管内外法(transluminal procedure)により配置又は移植される。ステントを移植するための一つの慣用法においては、最初にバルーンカテーテルを用いて血管面積を広げ、次いでプレースメントカテーテルの手段により、血管の処置部位を架橋する位置にステントを置く。

従来の特許は、ステントの構造及びデザイン並びに血管内にステントを配置するための器具に関するものである。通常、例えば、前記特許は、延伸された円筒状のステントを動脈瘤、狭窄又は同種のものの領域に配置する技術を開示している。ステントは、カテーテル補助で挿入された後、移植構造において、必要に応じて拡張する。
とりわけ、１９８８年３月２９日に出願されたパルマズ(Palmaz)によるアメリカ合衆国特許第４７３３６６５号明細書には、カテーテル補助での移植のための多数のステント構造が開示されている。前記カテーテルは、好ましくはカテーテルの平坦でない部位に、ステントを固定し且つ保持するための手段を含む。前記ステントは、血管内にそれを配置し且つ監視モニターでその位置を監視することにより、移植される。一旦、前記ステントが好ましく配置されれば、前記カテーテルは拡張され、次いで前記ステントはカテーテル本体から分離される。前記カテーテルは次いで、血管内に前記ステントを放置して、目的物から引き抜かれてよい。１９９０年８月２１日に出願されたサヴィン(Savin) 他によるアメリカ合衆国特許第４９５０２２７号明細書にも、同様の記載がある。
別の同様なアメリカ合衆国特許第５０１９０９０号明細書には、血管内にステントを配置するために収縮されたバルーンカテーテルを使用するステントを移植するための一般的な円筒状ステント及び移植のための技術が開示されている。一旦、前記ステントが好ましく配置された場合には、バルーンは血管の内壁ライニングに対してステントを加圧するために膨張される。前記バルーンは次いで、前記ステントをその場所に残して、収縮され且つ引き抜かれる。
ドッター(Dotter)による特許（１９８５年３月１２日に出願されたアメリカ合衆国特許第４５０３５６９号明細書）には、温度変化に伴って移植構造を拡張するスプリングステントが開示されている。前記スプリングステントは、コイル状に配向されて移植され、次いで、ステントを形成する形状記憶合金の特性に応じて、スプリングを拡張させるために加熱される。同様に、１９８５年４月２３日に出願されたバルコ(Balko) 他のアメリカ合衆国特許第４５１２３３８号明細書には、形状記憶合金ステント及びその移植方法が開示され、そして、他の種類の自己拡張性ステントの使用は従来技術で知られている。
アメリカ合衆国特許第４７３３６６５号明細書 アメリカ合衆国特許第４９５０２２７号明細書 アメリカ合衆国特許第５０１９０９０号明細書 アメリカ合衆国特許第４５０３５６９号明細書 アメリカ合衆国特許第４５１２３３８号明細書

本発明の方法で製造されたステントの移植及び拡張は、従来技術で既に知られており且
つ図１ないし図６のステントで実施されていることと同様である。１９９３年３月２３日に出願されたシャッツ(Schatz)他のアメリカ合衆国特許第５１９５９８４号明細書には、拡張性ステントのための代表的なバルーン拡張方法が開示されている。この特許は、参照として本文中にその全体が記載されている。前記特許には、カテーテルに接続された拡張性で膨張性を有するカテーテルが記載されている。慣用の方法において、カテーテルとステントとは、移植のために該ステントを拡張することが望ましい体の通路内の所望位置に移植される。透視、及び／又は他の慣用技術を、カテーテルと移植片とが所望位置に移植されることを保証するために使用してよい。次いで、前記ステントは制御下に拡張され、次いでカテーテルの拡張性で膨張性の部分（代表的にはバルーン）を制御下に拡張することにより変形される。この結果、前記ステントは放射状に外側に変形して体の通路の壁に接触する。この点において、前記カテーテルの拡張性で膨張性の部分は、従来技術で既に知られている如く、慣用の血管形成バルーンであってよい。前記ステントの所望の拡張及び変形が行われた後、血管形成バルーンは減縮され且つ前記カテーテルは前記通路から慣用の方法で除去されてよい。
更に、本発明の方法は、例えば、アメリカ合衆国特許第４７３２１５２号及び第４８４８３４３号（この両者は、参照として本文中に記載されている）の各明細書に開示されているような自己拡張性ステントにおいても有用である。
上記特許の全ては、本文中に記載されている。

本発明の方法は、金属表面を有するステントにコラーゲン被膜を適用する方法であって、
コラーゲンを含む水性電解質溶液中にステントを浸漬する段階であって、ステントの金属表面上への該溶液からのコラーゲンの電着を維持するために適する電圧がアノードとカソードの間に印加される段階、
前記金属表面に電着によりコラーゲンを被覆し、前記ステントが、アノード／カソードペアにおけるカソードとして機能する段階、及び
前記ステントの外側又は前記ステントの内側に管状の材料を配置し、その際、前記管状の材料が、コラーゲンにより前記ステントに結合される段階
からなる（以下、ｉと称する。）。
本発明の以下の方法が好ましい。
ii）前記管状の材料がコラーゲンからなるｉの方法。
iii)前記配置する段階の間に、前記管状の材料が前記ステントの外側に配置されるiiの方法。
iv）前記配置する段階の間に、前記管状の材料が前記ステントの内側に配置されるiiの方法。
ｖ）前記ステントが自己拡張ステントであるｉの方法。
vi）前記ステントがバルーン拡張性ステントであるｉの方法。
vii)前記管状の材料が治療剤を含むiiの方法。
viii）前記治療剤がヘパリンからなるvii の方法。
ix）前記管状の材料が孔を有するiiの方法。
ｘ）前記孔が直径１０〜６０ミクロンであるixの方法。
xi）前記管状の材料がコラーゲン少なくとも二種からなるｉの方法。
xii)前記管状の材料が二層の形態で存在するxiの方法。
xiii）前記管状の材料がＩ型の層及びIV型の層を含むxii の方法。

好ましい形状の一つにおいて、金属ステント又は他のステントは、コラーゲン材料の被覆スリーブを伴って血管移植のために移植される。前記ステントが可変直径型である場合には、前記スリーブは、前記ステントが収納又は配置される時、ステントと血管との間に位置する場所又は他の場所で引き延ばされ得る。ヘパリンのような薬剤又は他の添加剤或
いは同種のものは、ステント配置後の開放のためにコラーゲン材料内に含まれてよい。
他の好ましい形状において、金属ステント又は他のステントは、コラーゲン材料の管内ライナーを伴って血管移植のために移植される。ヘパリン又は同種のもののような薬剤又は他の添加剤は、表面処理のための又はステント配置後の開放のためのコラーゲン材料を含んでいてよい。
また別の好ましい形状において、前記ステントには、内側コラーゲンライナー及び外側コラーゲンライナーの両方が設けられている。

図１は、ステントと被覆スリーブとの組み合わせ器具を示す。
図２は、織布支持体を伴うコラーゲンの部分図を示す。
図３は、別の自己拡張性ステント構造の例を示す。
図４は、別のステント構造を示す。
図５及び図６は、被覆スリーブを備え得る可撓性ステント構造を示す。
図７は、ステントのための内部ライナーと外部スリーブとを含んで形成されている組み合わせ器具を示す図１と同様の図である。
図８は、コラーゲンをステントに成形することを示す図である。
図９は、ステントと内部ライナースリーブとの組み合わせ器具を示す。
図１０は、模式的且つ部分的な形態における、二層コラーゲン材料を示す。
図１１、図１２及び図１３は、コラーゲン材料の内層及び外層を有するステントの模式的な長手方向の断面図である。
図１４は、別のステント／ライナー配置を示す図である。
図１５は、成形によるステント／ライナー配置の形成を示す。
図１６、図１７及び図１８は、ステントに関して偏って配向されているコラーゲンステントのストレッチを模式的に示す。
図１９及び図２０は被覆ステントを示し、図２０は図１９の２０−２０線に沿った断面図である。

図１の如く、通常１０で示される管状金属ステントは、血管移植の目的のために通常１４で示されるステント／スリーブ組み合わせ器具を与えるために、通常１２で示されるコラーゲン材料の被覆スリーブと一緒になっていることが示されている。
ステント１０の種類は、代表的には、例えばステンレススチール、ニチノール、超弾性合金及び他の金属のような金属又は適するポリマー状材料であり、そして固定直径又は可変直径であってよく、可変直径が一層好ましく、そして従来技術において良く知られている。可変直径型は通常、バルーン拡張性又は自己拡張性の何れかであり、この両者も従来技術において知られている。バルーン拡張性型の例は、アメリカ合衆国特許第４７３３６６５号、アメリカ合衆国特許第４７３９７６２号及びアメリカ合衆国特許第４７７６３３７号の各明細書に記載されており、これらの全ては参照として本文中に記載されている。自己拡張性の例は、本発明の目的のために好ましく、それ故、自己拡張性、特にニチノール製のもの（その例は、アメリカ合衆国特許第４５０３５６９号及びアメリカ合衆国特許第４５１２３３８号の各明細書に記載されている）も、参照として本文中に記載されている。更に、例えば、有用なステントは、１９９４年３月１９日に出願された継続出願通し番号０８／２４６３２０に、表題“改良された組織支持器具(Improved Support Devices)”の下に記載されている。この出願も、参照として本文中に記載されている。

幾つかの場合には、通常、ステントは多くの形状を取り得る支持フレーム構造を与える。代表的には、ステントは開口体又は穿孔体であり、そしてストラット又はワイヤー様構造のネットワークからなる。ステント１０はストラットからなる。
図１に示されるコラーゲンスリーブ１２は、コラーゲンなど又はそれ自体からなっていてよく、図２に示される如く、コラーゲンスリーブ１２ａは支持体１２ｂ上に担持されてよく、支持体１２ｂは、公知であり且つ例えばアメリカ合衆国特許第５２５６４１８号，
第５２０１７６４号及び第５１９７９７７号の各明細書に開示されているように、ダクロン（DACRON）（登録商標）製であり、前記特許の全体の内容、特にコラーゲンチューブの形成に関する内容は参照として本文中に記載されている。支持体１２ｂは織布、編み物又は組み物であってよく、そしてポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン又はＰＴＦＥであってもよい。用語“コラーゲン材料”は、スリーブ要素のための支持又は不支持コラーゲンの両方に関して本文中で使用されている。

好ましいコラーゲンは、二層シート様の形状のウシ又はブタＩ型又はIV型コラーゲン及びそれらの組み合わせからなることが判る。コラーゲンはIII 型又は何れかの種々の型の組み合わせから作られてもよい。アメリカ合衆国特許第４８３７３７９号；同第４９０２５０８号；同第４９５０４８３号；同第４９５６１７８号；同第５１０６９４９号；同第５１１００６４号；同第５２５６４１８号；同第５２７５８２６号；同第５２８１４２２号及び同第５０２４８４１号は、コラーゲン組成物及び生成物に関するものであり、そして参照として本文中に記載されている。従来技術において知られている如く、コラーゲンは種々の材料組織から抽出されてよく、そしてシート又はチューブに再形成され、次いでステント上で乾燥される。通常、これらのシート又はチューブの厚さは、約５ないし２００ミクロンの範囲であろう。提供される好ましいコラーゲンの一つは、更に下記本文中に記載された如く、二層ＳＩＳ(Small Intestine Submucosa) を提供するために、アメリカ合衆国特許第５２７５８２６号明細書に記載された如く被覆されたアメリカ合衆国特許第４９０２５０８号明細書に開示されたコラーゲンである。別の好ましいコラーゲンは、アメリカ合衆国特許第５２５６４１８号明細書に“コラーゲン構造体”として記載されたコラーゲン（特に前記特許においては、透過性構造体もコラーゲンである）である。

血管壁の細胞は、細胞外マトリックスを形成する幾つかの種類の高分子を合成し且つ分泌する。このマトリックスの成分は、フィルム，チューブ又は多層シート又は他の構成体を形成するために合成的に構成され得る幾つかの大きなプロテインからなる。これらの生物学的成分の中でも、コラーゲンは幾つかの種類〔エラスチン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）、フィブロネクチン及びラミニン〕からなる。コラーゲンは、分子量約３０００００の三種の鎖状グリコプロテインである。エラスチンは不溶性の非極性アミノ酸を多く含む架橋プロテインである。ＧＡＧｓは、種々の負電荷を有し、数千ないし数百万の範囲の種々の分子量を有する直鎖状のポリサッカライドである。ＧＡＧｓに包含されるものは、ヘパリン及びヘパリンスルフェート，デルマチンスルフェート及びコンドロイチンスルフェートである。フィブロネクチンは、多くの細胞種のための基剤として及び細胞−細胞相互作用において機能する分子量４４００００の２−鎖接着性グリコプロテインである。ラミニンは、分子量約８５００００の２−鎖グリコプロテインであり、そして細胞−細胞相互作用のための基部メンブレンとして機能する。これらの高分子の各々は、コンポジットを形成するために、多数の組み合わせ物において混合されてよい。これらは全て、特定の機能を与え且つ通常の修復条件下で血液に晒される天然材料である。それ故、ステントのための被覆スリーブがこれらの高分子から作られ、血管の修復は、同様の器具が合成ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリテレフタレート又はポリウレタンから構成される場合よりも、一層自然に進行するであろうということが予想される。このような材料も、一般的に“コラーゲン”として本文中に記載されている。本文中の用語“コラーゲン”はそれ故、コラーゲンとして知られる特定の種類の高分子を表わすのみならず、コラーゲン（例えば、ラミニン、ケラチン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、純粋な炭水化物、フィブリン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸又は同種のもの）を有するメンブレンを通常又は天然に形成する天然材料、並びに、アルブミン、グロブリン及び他の血液ウシプロテインを包含する、フィルムに形成し得る、コラーゲンとの接触を行う他の天然材料を表わす。上記材料の何れかの組み合わせから作られた管状フィルムは、純粋なコラーゲンの管状フィルムと実質的に同一の目的を与えるであろう。

上記の異なるメンブレン成分に伴う血液の相互作用は、血液導管の修復における連続反応を決定する。初期血栓形成付着及び血小板の活性化及び内部弾性薄膜に対する損傷のような内膜の過形成に関する初期の事柄は、前記の事柄に含まれる。前記の事柄は修復過程の自然の成分である。通常、前記の事柄は、激しい外傷の場合以外は血液の流動条件を妨げない。ミクロトロンビは定常的に生成し且つ血管表面上に散るので、その結果、ミクロトロンビは、前記トロンビの連続的な消散反応が自然に且つ控え目に進行し得るように血栓形成を行うために慣用の材料からなるステント又はグラフト被膜を形成するために好都合であろう。保護層を形成する前記高分子成分から作られたスリーブ又はライナーは、ステントと共に使用された場合に、好都合であろう。切開された組織を支持するための人工壁に機械的安定性を与えるであろう金属又はポリマー状ステントは、コラーゲンからなるスリーブを保持するために使用してもよい。
それにもかかわらず、血栓形成又は痙攣に起因する血管閉塞の場合に天然成分が激しく且つ予想外の応答を引き出し得るようには、如何なるものも体内で形成せず、そして、器具のそれ自体の挿入の作用による血管への損傷は血管表面に対して激しく且つ過度に有害であるので、前記事柄に対して保護することが賢明である。上記の材料は、約５ないし数百ミクロンの範囲の厚さを有し親水性又は疎水性となるように扱われることが可能である。それらは水溶性、不溶性及び種々の性質を有するように作られてよい。それらは種々の親水性及び多孔性の領域を有するように構成されてもよい。多孔性制御は良く知られている。

このように、前記材料から構成されたステントスリーブ又はライナーは、医薬又は同種のもののための受容体として使用することができる。凝結に対して保護するためのヘパリン又はヒルジンのような親水性薬剤、或いはプロスタグランジン又はアスピリン及びビタミンＥのような疎水性薬剤は、血小板活性化に対する保護のために使用され得る。ビタミンＥ及び他の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸ナトリウム、フェンダイ(phendie) 、カルバゾール及びトコトリエノールは、酸化に対する保護のために使用され得る。最も好ましくは、コラーゲン材料は、ステントの配置後に放出するために、公知方法でコラーゲンに配合され得る薬剤材料、例えばヘパリンの一定量を含むであろう。通常、薬剤材料は公知の抗血栓剤抗バクテリア剤及び／又は抗微生物剤、抗菌剤及び同種のものを含んでよい。
スリーブ又はシートの形成過程の間、種々の成分は、乾燥に先立って溶液に添加されてよく、又は、本器具の形成後別々に添加されてよい。ヘパリンは、アスピリンの場合と同様に、形成溶液に直接添加してよい。ベンザルコニウムヘパリン（一層疎水性のヘパリンの変性体）は、形成された器具又はアルコール溶液からのフィルムに塗布するために使用してよい。プロスタグランジンＰＧＩ２又はＰＧＥ２は、水性基剤から形成されたコラーゲンスリーブ上に、プロパノール又はプロパノール／メチレンクロリドの溶液から添加されてよい。ビタミンＥは、クロロホルムのような一層小さな極性溶液からでさえも添加されてよい。ＲＧＤペプチド、トロンボモジュリン、ＴＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化剤）及びウロキナーゼは、添加し得る生物活性プロテインの例である。遺伝子治療剤、例えば抗血小板フラグメント及び抗体フラグメント（例えばＧＢ２Ｂ３Ａ）も含まれてよい。他の薬剤も同様に添加されてよい。用語“薬剤”は、前記添加剤を包含するものとして、本文中で使用される。

ビタミンＥは公知の抗酸化剤である。ビタミンＥはポリマー中で且つ薬剤として使用される。ビタミンＥは多目的用の生物分解性ステント中でも使用してよい。伝達すべき熱又は光としてエネルギーの幾つかの形態を必要とする前記ポリマー状型のステントにおいては、エネルギー源により生じる望まない酸化に対して、ステントはその中にあるポリマーを保護するために役立つであろう。更に、組織損傷は、マクロファージ及びニュートロフィルの如く細胞成分から生じ酸化により起こるので、ビタミンＥは、組織が移植器具から浸出した場合に、組織を保護するために役立つ。ビタミンＥは、フィルムをプレスする場合の抽出又は熱生成の間、ポリマーを保護するためにも役立つであろう。ビタミンＥは、
他の非ＦＤＡ認可材料を使用する代わりに前記材料を可塑化するためにも役立つであろう。それ故、幾つかの目的のためにステント又はコラーゲン材料と組み合わせてビタミンＥを使用し得るということが判る。
天然成分から作られたコラーゲンスリーブの使用の主な結果は、内皮の細胞成長は、本質的に損傷を受けず且つ均一であり、そして血液に対する組織弁状片及び壊疽又は関節硬化組織の暴露を保護する天然基材上で起こるであろうということである。この点において、前記スリーブは生物学的保護を与える。
金属ステントは、拡張の際に、時々組織に物理的損傷を与えることが知られている。生体材料から作られたスリーブは、ステントを構成するために使用された金属又はポリマーに比べて、自然の柔らかさを有している。コラーゲンからなるスリーブは、充分な厚さ及び耐久性を有して作られてよく、その結果、前記スリーブは、何れかの金属ステントのストラット又は他の要素により、残っている健康な内皮及び内部弾性基板に生じる如何なる損傷も阻止するか又は最小に減少するであろう。前記スリーブの多孔性は、血液から下の残存組織への拡散を行い得る。この観点から、前記スリーブによる生物学的組織保護及び与えられた物理的保護の利点が付加される。

本文中に記載された如く、生物学的及び物理的利点の両方は、ダクロン（Dacron）（登録商標）又はＰＴＦＥの場合には、合成スリーブにより提供され得ない。
固定直径ステントの場合には、スリーブは血管部位の各々に対して隣接するよりもむしろ、ステントに固定されていてよい。しかしながら、可変直径ステントの場合には、幾分か弾性的であるスリーブは、圧縮されたステントに被着し、次いで該ステントの拡張につれて引き延ばされるか、又は、前記スリーブは、如何なる付加的な応力も無しに拡張につれて膨張するステントを収納ために、比較的ゆとりを持って被着していてよい。或いは又、そして最も好ましくは、前記ステントは少しの間拡張されそして前記コラーゲンはその上に配置されてよい。前記コラーゲンは次いで水和され且つ前記ステントはその非拡張構造に収縮され得る。次いで、前記コラーゲンは脱水され且つ前記コラーゲンは前記ステントに強固に被着する。
スリーブ又はライナーは、コラーゲンの架橋密度を変えることにより、一層弾性的に形成されていてよい。この事は、種々の方法で実施することができる。コラーゲンスリーブは、非常に低い架橋密度を有するように製造されてよい。架橋密度は、種々の方法で増加されてよく、脱水，輻射線暴露及び加熱は前記方法の幾つかの例である。コラーゲンと反応する化学薬剤、例えば、短鎖ジアルデヒド又はホルムアルデヒドは、前記コラーゲンを架橋するために用い得る。前述の方法の回避は、非架橋構造を保証し、そして幾分か弾性的な材料を与える。適する試薬を用いる架橋は、コラーゲンスリーブの弾性も増強することができる。このような試薬は、長鎖二官能性分子Ｃ１２、及び高級な、例えば、ポリエーテル又は脂肪族ジアルデヒド、活性化ジエステル例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド及び二酸クロリドである。これらの活性エステルは、コラーゲン鎖上に存在するアミンと反応し、それ故、コラーゲン鎖に、崩壊及び剪断することの無い拡張を可能にする可撓性結合を与える。更に、アミド、内側鎖及び可逆性アミド形成として保護されたアミン官能性（これらは、脱水により生じる）を有することが阻止される。

種々のステント型が、本発明で使用され得る。幾つかの例は、図３〜６に示されている。図３に、一般的に４０で示される編まれた自己拡張性ステントが示されている。図３から明らかな如く、ステント４０は円筒状構造を有している。前記ステントは編み機で製造されてよく、この場合、ステンレススチールモノフィラメントは、例えば０．０８ｍｍの厚さを有する多数のワイヤーからなる。図４は、本発明で使用し得るまた別のステント構造５０を示す。この型のステントの他の例は、アメリカ合衆国特許第４６５５７７１号；アメリカ合衆国特許第４７３２１５２号；アメリカ合衆国特許第４９５４１２６号及びアメリカ合衆国特許第５０６１２７５号の各明細書（これらは全て、参照として本文中に記載されている）に開示されている。
図５及び図６の如く、関節接合されたステント６０は、三つのステントセグメント６２及び二つの相互接続ヒンジ６４を有することが示されている。ヒンジ６４は、生物適合性スプリング材料から作られてよく、そして、ステントセグメント６２を形成する際に使用されるよりも小さい直径のものであってよい。ヒンジ６４は、レーザー溶着技術又は抵抗溶着技術の何れかを使用して、各端部がステントセグメント６２に溶着されている。ヒンジ６４は、各ステントセグメント６２の同一側に、そして両方に取り付けられていることが好ましい。図５に示されるステント６０は、図６に示される如くスリーブ１２と共に動脈６６内に収納されてよく、そして図示の如く曲げられてよい。
他のステント構造及び材料は、当業者には明らかであろう。
コラーゲンスリーブはステントの両側を被覆するように作られてよく、その結果、ステント表面の内側と外側とは、全体的にコラーゲンにより取り囲まれている。
前記態様の一つの例は図７に示されており、これは、コラーゲン材料の内側スリーブ１３を伴う通常１０で示される管状ステントとコラーゲン材料の外側スリーブ１２とからなり、これは、血管移植の目的のための一般的に１５で示されたステント／スリーブ組み合わせ器具を提供する。コラーゲンスリーブ１３は、接着剤として機能するコラーゲンゲルのような適する手段により、ステントの内表面に結合されている。このようなゲルは、従来技術で知られている。

＜図７のスリーブステントの製造方法＞
１．ＳＩＳシートは、空気乾燥された間に、約５０％引き延ばされる。
２．好ましい接着を保証するため継ぎ目に沿って加湿しながら、乾燥ＳＩＳシートは、膨張された標準血管形成バルーン上に被せられる。
３．管状ステントは次いで、ＳＩＳを覆って配置される。
４．ＳＩＳの第二シートは、前記ステントの外側を覆って被せられる。このシートは、取り扱いを容易にするために、湿潤されていてよい。前記ステントの内側に存在するＳＩＳは、この被着操作も即座に行われるように、少量の蒸留水で湿潤されていてよい。
５．オープン セル フォーム シーティング(Open cell foam sheeting) は次いで、コラーゲンの外側の第二層上に被せられ、次いで透析チューブが被せられる。この放射状の圧力は、コラーゲン層の間の連続的接触及び接着を保証する。
６．全構成物は次いで、前記コラーゲンを湿潤するために、短時間水に浸漬される。
７．全組み合わせ器具は次いで、約０．５〜３時間、約４０〜７０℃に加熱され、次いで室温に冷却される。この熱処理の目的は、コラーゲン層を一緒に結合させることである。化学架橋剤の使用が、所望により伴われてもよい。
８．得られた器具は、透析チュービング後にバルーンから開放され、次いでフォームが除去される。何らかの過剰のコラーゲン材料は、次いで被覆されたステントの端部から切除される。

注型又は成形された変形は、図８の如く製造されることが示されており、図８は円筒状成形型８０を含み、成形型８０の中に、円筒状ステント８２が端部まで配置されている。多孔性コラーゲンのセットアップを容易にするために成形型を通って水の抜き出しを可能にするように、成形型８０は多孔性（例えば、多孔性セラミック）であることが好ましいであろう。コラーゲンゲル溶液８３は次いで、ステント８２を取り巻く成形型８０及びステント８２の内側に注がれ、次いでセットアップが行われる。セットアップにおいて、コラーゲンが埋封されたステントは成形型から除去され、次いでステントを通る長手方向の開口を与えるために、長手方向の孔はステントの内側のコラーゲンを通って形成されてよい。他に、同様に、本目的のために、マンドレル又は成形型の挿入も使用されてよい。
噴霧又は浸漬被覆又は電気泳動技術又は同種のものにより、コラーゲン材料が被覆されてよい。電気泳動技術は好ましい被覆技術であり、そして例えば、約３ボルトの電位で、
カソードとして金属ステントを用いて、酢酸，アセトン，水及びコラーゲンからなる溶液中で行われてよい。この方法は、最新の電気めっきと幾つかの類似点を有しており、この場合、正に帯電された金属イオンは、負に帯電されたカソードで、それらの相当する金属を減じられる。コラーゲンの場合、生物分子は酸性溶液に溶解され又は懸濁される。酸はプロテイン及びコラーゲンに正電荷を与え、そして、それを電場に運ぶ。電源の負電極に金属を取り付け、次いで正電極及び負電極の両方を酸性コラーゲン溶液に浸漬することにより、コラーゲン層が負に帯電された表面上に形成されるであろう。この結果得られたものは、図１９及び図２０に示される型の被覆ステントであり、これは好ましくは、ステントの開口部と一緒に被膜に開口部を含むであろう。

＜電着によるコラーゲン被覆ステント（IV型）＞
Ａ．シグマIV型ヒトコラーゲン（５０ｍｇ）の溶液を、ポリエチレン管内に置いた。この混合物を、約３分間、高剪断混合することにより、粘稠溶液に均質化した。この溶液を水で希釈し、次いでコットンプラグを通して濾過した。気泡を除くために、この溶液を１時間放置した。
Ｂ．円筒状容器をポリプロピレンから形成し、次いで上記で製造された溶液Ａ，１ｍＬを入れた。この溶液に、３ボルトに設定された可変電圧供給源の鉛負電極に接続されたニチノール基材を加えた。０．０１０インチ直径のワイヤーを用いて正電極を備え付け、これを前記基材から約４ｍｍ離して置いた。電力供給を開始すると、各電極の表面上にガス発生が即座に認められた。この状態を数分間保持し、次いでコラーゲン容器から電極を除いた。ゲル状塊さえも前記基材上に認められ、これは幾つかの気泡を含んでいた。１ないし２分間放置すると気泡は消失し、次いで電極を再度、前記浴内に置いた。更に３分間処理後、基材を浴から抜き出し、そして乾燥させた。被膜は、目視観察により、連続的であることが判った。
他の被覆技術は、アメリカ合衆国特許第５２７５８２６号明細書（これは、参照として本文中に記載されている）に示されている。

図９の如く、血管移植の目的のために一般的に１４で示されるステント／ライナー組み合わせ器具を提供するために、一般的に１０で示される管状金属ステントは、その中に、一般的に１２で示されるコラーゲン材料からなる管状ライナー又はライナースリーブを有している。
上記本文中に記載された如く、ステント１０は、何れかの種類からなり、代表的には、例えばステンレススチール，ニチノール，超弾性合金及び他の金属のような金属又は適するポリマー又は何れかの他の適する材料からなり、そして固定直径又は可変直径であってよく、可変直径が一層好ましく、そして従来技術において良く知られている。前記出願の内容は、参照として本文中に記載されている。
上記本文中に記載された如く、コラーゲンライナー１２はコラーゲン自身からなっていてもよく、又は、コラーゲンライナー１２はステントに直接適用されてもよく、又は、ステントへの適用のために図１０に示される如く、コラーゲンライナー１２はコラーゲンライナー１２ｃとして支持体１２ｄ上に担持されてもよい。

コラーゲンライナーが、図１０に示される如く一緒に結合された二つの異種材料からなる場合、コラーゲンライナーは二層構造として記載され得る。ステント中に配置される場合、層１２ｃは、ステントの内表面に接触する層１２ｄと共に管内に配置される。層１２ｄ（これは、このような配置においては、ステント内の開口部を通して血管壁と接触し得る）は、好ましくは強度が高く、そして、内管層１２ｃ自身が、負荷，移動及び拡張の容易さを保証するために必要な構造的強度を有することを可能にする。層１２ｃは、例えば、５ないし２００ミクロン厚の範囲内のコラーゲン材料からなっていてよい。このような生物学的に誘導された材料は、不必要な組織が除去されたドナー源から得られてよく、そして、マンドレルの回りにそれを巻き付け次いで前記材料自身を結合させることによりチ
ューブに形成され得る。ライナーの支持層１２ｄを形成するために合成材料を使用し得るが、しかし、血管グラフト材料例えばＰＴＦＥ、編まれたダクロン、ポリウレタン及び同種のものを使用してもよい。分解吸収性ポリマー（ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＨＢ及びポリ無水物）は、ライナー１２の支持層１２ｄに対する別の選択である。これらの材料は、押出、溶媒注入、射出成形等又は繊維への紡糸及び管状構造への紡織によりチューブに形成され得る。上述のポリマーのうちの一つからなるチューブは、不織繊維技術により構成されてもよい。

最内部又は内管側（すなわち、ライナーの層１２ｃ）は、支持層１２ｄとは異なる機能に役立つ。内管表面又は層１２ｃは、内皮細胞の成長のための基材、並びに治療薬のための受容体でなければならない。好ましい材料は、５〜２００ミクロン厚の範囲内の腓側Ｉ型コラーゲン及び／又はポルシンIV型コラーゲンであるけれども、フィブリンも本目的のために使用し得る。高度に水和された材料、例えば架橋されたヒドロゲルは、ライナーの内管部分のための薬剤保持の必要性に合致し、これらの例は、ポリエーテル、ポリアルコール、ポリピロリドン、ポリペプチド、ポリ酸及び同種のものである。層１２は、薬剤保持性で、イオン性又は共有結合性の分子を有する上記材料の混合物であってもよい。このような分子の一つはプロタミン（これは効果的に、イオン的にヘパリンに結合する）であろう。前記ポリマーは、成長因子（例えば、内皮形成を促進するＲＧＤペプチド）を用いて処理されてもよい。薬剤配合の好ましい方法は、治療薬の溶液の調製及び該溶液を用いてスリーブの脱水された内管側を湿潤させることを含むであろう。担体溶媒の蒸発につれて、前記薬剤はマトリックス（これは、ライナーの内層、すなわち層１２ｃ）内に残るであろう。本器具は、溶液中の薬剤を吸い上げ、次いで移植においてステントから前記薬剤を溶出するための吸収体として機能し得る。

用語“コラーゲン”又は“コラーゲン材料”は、スモール インテスチン サブムコサ(Small Intestine Submucosa) （ＳＩＳ）〔これは、単独で又は、Ｉ型などの他のコラーゲン材料と組み合わせて、本発明において特別な用途を有する〕として記載された材料を含むものであるとも理解すべきであろう。ＳＩＳは二層構造からなり、ここで、一層は主に（緻密層）IV型であり、そして第二層はＩ型（筋層粘膜）とIII 型材料との混合物である。これは、アメリカ合衆国特許第４９０２５０８号；第４９５６１７８号及び第５２８１４２２号（これは全て、参照として本文中に記載されている）の各明細書に詳細に記載されている。本発明の好ましい態様で使用される場合のＳＩＳの内管側は、主にIV型コラーゲン材料である。
他のコラーゲン材料と一緒に用いる場合には、ＳＩＳはここで、図１０に示される層１２ｄのような支持層を伴って又は伴わずに、使用されてよい。図１０に示されるように、支持層１２ｄをＩ型コラーゲンからなる層１２ｃと組み合わせて使用してもよい。ＳＩＳは、それ自身多層構造であるので、支持層無しで好適に機能する。

また別の態様において、図１１に模式的に示される如く、受容体構造を有するワンーウェイフロー構造(one-way flow)を提供するために、ＳＩＳ層はＩ型層と組み合わされてよい。この配置において、円筒状ワイヤーメッシュステント１０は、一般的に１２で示される、二つの層１２ｃと１２ｄとからなる管状二層ライナーを保持する。層１２ｃはステント１０の内表面と接触し、そしてＩ型コラーゲン材料であり、そして受容体として機能し、薬剤又は同種のものを保持してよい。内管層１２ｄはＳＩＳ材料であり、そしてステント１０の内管層１２ｄを通って層１２ｃからステントの内管側に薬剤を流すが、しかし、前記ステントの内側から層１２ｃへの流動を許容しないように本質的に機能する。
前記図１１配置の変形は、図１２及び図１３に示されている。図１２において、ステント１０は、図１１に示される如く層１２ｃと層１２ｄとから形成された内側又は管内ライナー、並びに、主にステントの内管側への及び、移植された場合に前記ステントが止まる表面へのワンーウェイフローを行う同一の組み合わせの外側層を保持する。
図１３において、ステント１０は、不支持ＳＩＳ材料と、図１１及び図１２に示される如く層１２ｃと層１２ｄとからなる内側ライナーとからなる外側層１２を保持する。層１２ｃは、先の図１１及び図１２に示される如く薬剤受容体として機能するＩ型材料である。層１２ｄは、前記の如く、層１２ｃからの薬剤及び同種のものに対して、ワンーウェイフロー−スルーとして機能するＳＩＳからなる。

上記本文中で指摘した如く、血管壁の細胞は、細胞外マトリックスを形成する幾つかの種類の高分子を合成し且つ分泌する。前記高分子の各々は、コンポジットを形成するために、複合混合物として混合されてよい。既に指摘したような前記材料は、一般的に“コラーゲン”として本文中に記載されている。
天然成分から作られたコラーゲンライナーの使用による主な結果は、内皮の細胞成長が、本質的に損傷されず且つ均一な天然表面上で起こるであろうということである。この点で、前記ライナーは生物学的保護を与える。
前記ライナーは、外側スリーブ配置への言及として上記されたような多くの同一の方法で、前記ステントに強固に取り付けられていてよい。
前記ライナーは、広汎な方法で、前記ステントに取り付けられていてよい。好ましい形態での取り付けの基本的な終点は、支持ステントフレーム構造が、実質的に（完全でなくても）、前記ライナーにより、血流から離されるステント器具を提供することである。この事は、ライナー１２をステント１０の内側寸法内に配置し、次いで、図１４にカフ１６で示される如く、前記ステントの端部にわたって前記ライナーをきっちり折り曲げて止めることにより達成され得る。これは、特に好ましい配置である。カフ１６は、外側スリーブの下又は上の何れかにあってよい。カフ１６は、一方のカフを他方のカフに縫合して、前記ステントに縫合されていてもよいし、又は他に、前記ステントに若しくは前記ライナー自身に結合されていてもよい。コラーゲン材料は、局部的な加熱又は加圧の適用により、又は、にかわ様に作用するコラーゲン材料の濃厚溶液の適用により、溶着されてよい。

前記ライナーは、ガーゼ（図示せず）の使用により、前記ステントに取り付けられてよい。前記ガーゼ（又は材料の小片）は、前記ステントの外側に配置することができる。前記ライナーは（これは、前記ステントの内管又は内部の表面上に存在する）、種々の方法で、前記ガーゼに結合されていてよい。それらの中でも、縫合，にかわ止め及び熱溶着が挙げられる。ライナーと外側スリーブとの組み合わせ器具の場合には、前記取り付け手段は好適に使用され得る。
前記ライナーは、幾つかの方法で前記ステントに配置され得る。前記ステントは多孔性に又は穿孔されて形成され得、それ故、コラーゲンスリーブのためのマンドレルを形成するように前記ライナー材料を機能させることができる。コラーゲンはステント上に沈澱されてもよい。この方法は、コラーゲン溶液中でステントが加熱されることを必要とするであろう。コラーゲンはステントの表面上にマトリックスを形成し、次いで、好ましくアニーリングされた場合には、コラーゲンは、細胞の付着及び成長のために役立つ、腓側の良く組織化された構造を呈する。
図１５には、コラーゲン１２が図８に関して記載された方法と同様の方法でステント１０の内側に注型されるという技術が示されている。セットアップにおいて、注型コラーゲンのライナーを有するステントは成形型から除去され、次いでコラーゲンを通る長手方向の開口部を与えるために、コラーゲンを通って孔が形成される。他に、マンドレル又は埋め込みインサート（図示せず）が本目的のために使用されてもよい。ステントが穿孔されるか又は同種の処置をされる場合には、孔も、ステント壁を通ってコラーゲンに形成されてよい。
前記ライナーは、ステントに取り込み得る何れかの幾つかのデザイン特徴を持たせて、前記ステントに取り付けられ得る。前記ステントにフック、又は他の同様な全体的特徴（図示せず）を与えることにより、前記スリーブは前記ステントに容易に取り付けることができる。前記スリーブ材料は、それ故、スリーブを固定するこのような安定材で止められ
得る。適当な大きさのフックを用いても、前記コラーゲン材料は穿孔されず、むしろ全体的特徴を保持して埋封され得る。

前述の如く、本発明は、一態様において、コラーゲンライナー材料がステントの内部及び／又は外部に配置され、その結果、血栓形成が減少され、且つ適する薬剤がコラーゲン内に含まれる場合には、治療的に血管を処理するステントを提供する。
層として本文中に記載されたコラーゲン材料は、ステントに接続された又はステント上に付着された（例えば、被膜として）シート形状であってよいということが理解されるべきである。
それ故、コラーゲン材料は、所望であれば、噴霧又は浸漬被覆又は電着又は同種のものにより、ステント表面上に被覆されてよく、或いは、上記の他の方法で、ステント表面上に取り付けられてよい。このような被膜は、約１〜５０ミクロン厚であろう。被覆されたステントは図１９に示されており、これは図示の如く穿孔されていることが好ましいであろう。
コラーゲン被覆ステントは、コラーゲン被膜の上に位置するか又はコラーゲン被膜の下に位置するコラーゲンスリーブを有してもよい。例えば、図１に示される如く、相互一致させて、ステントをコラーゲンスリーブ内に配置してもよい。ステントの内側は次いでコラーゲンで被覆されてよく、その結果、ステントと内側スリーブとは被覆され且つ一体に結合される。前記配置においては、スリーブはＳＩＳであり、且つ被膜はＩ型又はIV型であることが好ましいであろう。図１ないし図３に示されるような開口部材ステントの場合には、コラーゲンスリーブをステントを覆って又はステントの内部に配置して、又はその両方を行い、次いで、被膜に対してスリーブ及び／又はライナーを熱結合させることにより、コラーゲンでステントストラットを被覆することが可能である。この事は、IV型コラーゲン、とりわけＳＩＳを用いて、又はフィブリンを用いて行われることが好ましい。

幾つかの用途においては、ステント／コラーゲン壁を通る流体の移動のために、コラーゲン内に貫通孔を含むことが望ましい。このような一配置は、ステントであって、通常、その構造において開口部を有し又は貫通孔を有し、且つ貫通孔はコラーゲンライナーに容易に形成され得、貫通孔はステント開口部を通って伸びているステントとして容易に得られる。直径約１０〜６０ミクロンのコラーゲンライナー内の貫通孔は、満足できることが判った。貫通孔の分布は、例えば３０〜６０ミクロン間隙のように、一様に間隙を設けられていてよく、そしてライナー表面積の約半分を占めていてよい。これは勿論変化してよい。
最後に、コラーゲンがステント又は該ステントに挿入されたチューブの回りに巻き付けられているシートの形状で使用される場合に、ステント上にコラーゲンを配置するための好ましい配向が存在する。シートコラーゲンは延伸するが、しかし、シートコラーゲンの延伸性は主に単一方向性であるということが発見された。それ故、延伸の殆どは、シート内の一主方向で示される。これは、通常矢印の方向において、代表的には僅かに延伸するか又は全く延伸しないコラーゲンのシート１１０に対する図１６中の平行矢印１００により模式的に示される。

コラーゲンシートは、拡張及び／又は収縮するステント上のスリーブ又はライナーとして使用される場合、コラーゲンシートが“偏り”を有してステントに接続されている場合を伴うことが一層好ましいことが発見された。この事は、図１７及び図１８を参照することにより、一層詳しく説明されるであろう。コラーゲンシート１１０ａの一片が、図１７に示される配向のシート１１０から取り出される場合、矢印１００により示された延伸方向はシート１１０ａに対して偏りを有することが判る。本例の場合は、偏りはシート１１０ａのエッジに対して４５°である。図１８に示される如く、シート１１０ａが通常ステント１２０に対して配向されている場合（すなわち、シート１１０ａのエッジは通常、ステント１２０の長手寸法に相当する）には、スリーブを形成するため又はライナーとして
ステント１２０内に挿入のために、チューブに巻き上げるためにシート１１０ａがステント１２０の回りに巻き付けられる場合、シート１１０ａの延伸性はステント１２０の長手寸法に対して偏りを有するであろう（本例では、偏りは４５°であり、これは好ましい偏りである）。偏りの他の程度も許容され得るが、しかし、４５°が好ましい。
先の記載から、ステントに起こる直径及び長さの両方の寸法変化に応じて、このような一配置は、縫合における破壊を生じることなく及び材料の滴りを生じることなく、両方向に寸法が変化するコラーゲンスリーブ及びコラーゲンライナーを収納することが好ましいということが判る。

ステントの好ましい型の一つは、１９９４年５月１９日に提出された関連出願アメリカ合衆国特許出願第０８／２４６３２０号明細書（この全内容は、参照として本文中に記載されている）に開示された型のうちの一つである。
図１９及び図２０には、一般的に１４０で示される被覆ステントが示されており、コラーゲン被膜１４２は、図２０に最も良く示されている。被膜１４２は、ステントの内表面及び外表面の両方に示されているけれども、被膜１４２は勿論、何れかの上にあってもよい。
上記の事柄から、本発明の方法により製造された移植ステントは、コラーゲン材料が、ステントと血管壁との間に配置され、その結果、血栓形成が減少され、コラーゲン内に適する薬剤が含まれる場合には、治療的に処理されることが判る。
上記の実施例及び開示は、説明することを意図するものであり、そして網羅的なものではない。これらの実施例及び記載は、当業者に多くの変形及び変法を示唆するであろう。全ての前記変形及び変法は、本発明の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。当業者は、本文中に記載された特定の態様に対する他の等価な態様を認識するであろうし、該等価な態様も、本発明の特許請求の範囲により示されることが意図されている。

図１は、ステントと被覆スリーブとの組み合わせ器具を示す図である。 図２は、織布支持体を伴うコラーゲンの部分図を示す図である。 図３は、自己拡張性ステント構造の例を示す図である。 図４は、別のステント構造を示す図である。 図５は、被覆スリーブを備え得る可撓性ステント構造を示す第一の図である。 図６は、被覆スリーブを備え得る可撓性ステント構造を示す第二の図である。 図７は、ステントのための内部ライナーと外部スリーブとを含んで形成されている組み合わせ器具を示す図１と同様の図である。 図８は、コラーゲンをステントに成形することを示す図である。 図９は、ステントと内部ライナースリーブとの組み合わせ器具を示す図である。 図１０は、模式的且つ部分的な形態における、二層コラーゲン材料を示す図である。 図１１は、コラーゲン材料の内層及び外層を有するステントの模式的な長手方向の第一の断面図である。 図１２は、コラーゲン材料の内層及び外層を有するステントの模式的な長手方向の第二の断面図である。 図１３は、コラーゲン材料の内層及び外層を有するステントの模式的な長手方向の第三の断面図である。 図１４は、別のステント／ライナー配置を示す図である。 図１５は、成形によるステント／ライナー配置の形成を示す図である。 図１６は、ステントに関して偏って配向されているコラーゲンステントのストレッチを模式的に示す第一の図である。 図１７は、ステントに関して偏って配向されているコラーゲンステントのストレッチを模式的に示す第二の図である。 図１８は、ステントに関して偏って配向されているコラーゲンステントのストレッチを模式的に示す第三の図である。 図１９は被覆ステントを示す図である。 図２０は図１９の２０−２０線に沿った断面図である。

符号の説明

１０，４０，６０，８２，１２０，１４０：ステント
１２，１２ａ，１２ｃ，１３：スリーブ又はライナー又は層
１２ｂ，１２ｄ：支持体又は層
１４，１５：ステント／スリーブ組み合わせ器具
１６：カフ
５０：ステント構造
６２：ステントセグメント
６４：ヒンジ
６６：動脈
８０：成形型
８３：コラーゲンゲル溶液
１００：矢印
１１０，１１０ａ：シート
１４２：被膜

Claims (13)

1. 金属表面を有するステントにコラーゲン被膜を適用する方法であって、
   コラーゲンを含む水性電解質溶液中にステントを浸漬する段階であって、ステントの金属表面上への該溶液からのコラーゲンの電着を維持するために適する電圧がアノードとカソードの間に印加される段階、
   前記金属表面に電着によりコラーゲンを被覆し、前記ステントが、アノード／カソードペアにおけるカソードとして機能する段階、及び
   前記ステントの外側又は前記ステントの内側に管状の材料を配置し、その際、前記管状の材料が、コラーゲンにより前記ステントに結合される段階
   からなる方法。
2. 前記管状の材料がコラーゲンからなる請求項１記載の方法。
3. 前記配置する段階の間に、前記管状の材料が前記ステントの外側に配置される請求項２記載の方法。
4. 前記配置する段階の間に、前記管状の材料が前記ステントの内側に配置される請求項２記載の方法。
5. 前記ステントが自己拡張ステントである請求項１記載の方法。
6. 前記ステントがバルーン拡張性ステントである請求項１記載の方法。
7. 前記管状の材料が治療剤を含む請求項２記載の方法。
8. 前記治療剤がヘパリンからなる請求項７記載の方法。
9. 前記管状の材料が孔を有する請求項２記載の方法。
10. 前記孔が直径１０〜６０ミクロンである請求項９記載の方法。
11. 前記管状の材料がコラーゲン少なくとも二種からなる請求項１記載の方法。
12. 前記管状の材料が二層の形態で存在する請求項１１記載の方法。
13. 前記管状の材料がＩ型の層及びIV型の層を含む請求項１２記載の方法。

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