JP2003516343A - 分子を送達するマイクロチップ素子およびその製作方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 分子（例えば、薬剤）を保存し制御放出するために、マイクロチップ素子を製造する方法が提供されている。この方法には、圧縮成形、射出成形、熱成形、鋳造、およびこれらの技術の組合せが、単独で、または微細加工技術と組み合わせて、挙げられる。これらの方法は、材料（例えば、高分子、セラミックスおよび金属）から、能動的または受動的ないずれかの放出素子を製造するように適合されている。好ましい実施形態では、高分子素子は、（１）ダイスを高分子粉末で充填する工程；（２）該粉末を圧縮して部分的または完全に緻密な高分子プレフォームを形成する工程；（３）該プレフォームを金型内で熱圧縮成形して基板を形成する工程であって、ここで、該金型は、複数の突出部を有し、該突出部は、該基板内でレザバを形成する；および（４）放出分子を含む放出システムを該レザバに充填する工程により、製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、小型化した薬剤送達素子に関し、さらに特定すると、放出時間およ
び放出速度を制御したマルチウェル薬剤送達素子に関する。

【０００２】 多くの薬剤の効能は、それらを投与する方法に直接関係している。放出を制御
する多種多様な方法が開発されており、これらには、ポンプ、パッチ、錠剤およ
び移植片が含まれる。しかしながら、これらの方法の多くは、慢性症状を治療す
ることを考慮すると、独特の欠点がある。外部マイクロポンプおよび内部マイク
ロポンプの両方の主な欠点には、それらが可動部の確実な操作に依存しているこ
とがある。このポンプが、破損、漏れまたは目詰まりのために故障すると、患者
には悲劇的な結末となり得る。パッチは、皮膚を通って吸収され得る化学物質に
対してのみ有用である。錠剤は、広く使用されているが、消化器官を通る前の限
られた時間にわたってのみ、放出を達成できる。化学物質の拍動放出に使用する
ことが提案されている多くの高分子材料は、ｐＨまたは温度の変化（Ｌｅｅら、
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，６２：３０１−１１（１９９６））、超
音波の適用（Ｋｏｓｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８
６：７６６３−６６（１９８９）；Ｌｅｖｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．
，８３：２０７４−７８（１９８９））、酵素の変化、または電場（Ｋｗｏｎら
、Ｎａｔｕｒｅ，３５４：２９１−９３（１９９１））または磁場（Ｋｏｓｔら
、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２１：１３６７−７３（１９８７
））の変化に応答性である。これらの高分子システムは、１種類または少数の化
学物質の放出に限られており、また、治療する特定の疾患に対して仕立てる必要
があり得る（例えば、糖尿病に治療については、グルコース感受性のインシュリ
ンシステム（Ｋｉｔａｎｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，１９：１
６２−７０（１９９２）））。それに加えて、その刺激源は、頻繁に使用するに
は、大きいか、高価であるか、または複雑すぎ得る。さらに、移植片（例えば、
微小球体）の製作手順は、通常、複雑であり、製作中に使用する溶媒または熱は
、これらの微小球体中に含有されている薬剤の安定性に悪影響を与え得る。

【０００３】 Ｓａｎｔｉｎｉらの米国特許第５，７９７，８９８号および第６，１２３，８
６１号は、薬剤送達用の能動および受動マイクロチップを記述している。しかし
ながら、これらの特許で記述されている製作方法は、主に、標準的なマイクロ電
子工学の加工技術に基づいている。このようなマイクロチップ素子を製造する別
の方法（好ましくは、簡単で安価な方法）を提供できれば、有利となる。また、
これらの分子の放出を誘発し制御する新しい方法を開発すれば、有利となる。

【０００４】 ＰＣＴ ＷＯ ９９／０３６８４は、硬化可能材料または重合可能材料をプラ
スチック基板上にスクリーン印刷した後にこの材料を硬化または重合する低価格
プロセスを使用して、ウェルまたはチャンネルの表面微細構造を有する素子を製
造する方法を開示している。この素子は、何百ものウェルを含むことができ、マ
イクロタイタープレートアレイとして使用でき、対象試薬を保持するが、任意の
種類の制御した放出機能または送達機能を提供するようには設計されていない。

【０００５】 従って、本発明の目的は、薬剤および他の分子の制御放出用のマルチウェルマ
イクロチップ素子を製造する（特に、低価格で製造する）種々の技術を提供する
ことにある。

【０００６】 本発明の他の目的は、種々の構成材料を使用して拍動様式または連続様式のい
ずれかで薬剤または他の分子を送達できる素子、およびこれらの分子の放出を誘
発し制御する方法を提供することにある。

【０００７】 （発明の要旨） 分子（例えば、薬剤）を保存し制御放出するマイクロチップ素子を製造する方
法が提供されている。この方法には、圧縮成形、射出成形、熱成形、鋳造、およ
びこれらの技術の組合せが、単独でまたは微細加工技術と組み合わせて、挙げら
れる。これらの方法は、材料（例えば、高分子、セラミックスおよび金属）から
、能動的または受動的ないずれかの放出素子を製造するように適合されている。
好ましい実施形態では、高分子素子は、（１）ダイスを高分子粉末で充填する工
程；（２）該粉末を圧縮して部分的または完全に緻密な高分子プレフォームを形
成する工程；（３）該プレフォームを金型内で熱圧縮成形して基板を形成する工
程であって、ここで、該金型は、複数の突出部を有し、該突出部は、該基板内で
レザバを形成する；および（４）放出分子を含む放出システムを該レザバに充填
する工程により、製造される。あるいは、セラミック素子は、セラミック粉末ま
たはそれらのスラリーから形成され、これは、金型で鋳造されて、該基板を形成
し、また、ここで、該金型は、複数の突出部を有し、該突出部は、該基板内でレ
ザバを形成する。

【０００８】 各充填したレザバは、必要に応じて、放出を制御するレザバキャップを含むこ
とができる。任意の基板材料の素子では、レザバキャップを形成する方法は、適
当なレザバ寸法の選択に依存して、毛管作用を利用できる。

【０００９】 これらの製作方法は、好ましくは、さらに、前記基板を切断することにより、
該基板を平面化することにより、またはこれらの技術の組合せにより、成形後ま
たは鋳造後、前記レザバの末端を露出する（すなわち、開く）工程を包含する。

【００１０】 前記放出システムは、純粋形状の放出分子だけから形成され得るか、または該
分子は、放出制御成分（例えば、高分子マトリックス）と組合され得、該成分は
、その分解、溶解、膨潤または崩壊により、その放出速度および放出時間に影響
を与える。該放出システムはまた、このようなプロセスを受けない材料を含み得
るが、該材料を通る該分子の拡散によって、該分子の放出速度に影響を与える。
活性放出システムの１実施形態では、前記レザバは、キャップを備え付けており
、該キャップは、該レザバを覆い、そして適用した外部刺激（例えば、適用した
電圧または電位）、または該素子またはレザバの局所環境の変化に直接応答し、
これは、該外部刺激（例えば、局所ｐＨ変化または該レザバ内またはその近くの
電極への電圧または電位の適用による電場の発生）により、誘発される。好まし
い実施形態では、能動放出素子は、前記レザバ内、該レザバの近く、または該レ
ザバを部分的に覆って位置している電極を備え付けており、その結果、該電極を
横切って電位または電流を適用すると、前記放出システムは、（１）局所ｐＨ変
化のために分解するか、または（２）溶液中のイオンをイオン結合活性物質と交
換して、それにより、該放出システムから該分子を放出する、例えば、該放出シ
ステムは、生体分解性マトリックスであり得る。他の実施形態では、該電極は、
該電極を横切って電流を適用すると、該放出システムから荷電分子を追い払う。

【００１１】 （発明の詳細な説明） 患者の要求または実験システムに従って、規定した速度および時間で正確な量
の分子を正しく送達できるマイクロチップ素子が提供されている。本明細書中で
使用する「マイクロチップ」との用語は、形成方法、例えば、圧縮成形法、射出
成形法、熱成形法、または他の方法（これらは、Ｔａｄｍｏｒ ＆ Ｇｏｇｏｓ
，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，（Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７９）で記述され
ている）、微量注入法、マイクロコンタクトプリンティング、標準マイクロ電子
工学プロセシング法（例えば、光食刻法、エッチング、蒸着）、およびスパッタ
リング（これは、例えば、Ｗｏｌｆ ＆ Ｔａｕｂｅｒ，Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｐｒ
ｏｃｅｓｓｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ＶＬＳＩ Ｅｒａ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ −
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｓｕ
ｎｓｅｔ Ｂｅａｃｈ，Ｃａｌ．１９８６）；Ｊａｅｇｅｒ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，
Ｖｏｌｕｍｅ Ｖ ｉｎ Ｔｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｎ Ｓｏ
ｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ，Ｒｅａ
ｄｉｎｇ，Ｍａｓｓ．１９８８）；およびＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６）で記述されている）；微細加工法（これは
、例えば、Ｍａｄｏｕ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒ
ｉｃａｔｉｏｎ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９７）で記述されている）；および
これらの方法の組合せとして、定義される。これらのマイクロチップは、これら
の分子を放出する速度だけでなく、放出が開始する時間も制御する。

【００１２】 本明細書中で記述した製作方法は、典型的には、数センチメートル、好ましく
は、数ミリメートルまたはそれより小さい主要寸法（正方形または長方形の素子
の側面の長さ、または丸い素子の直径）を有する素子を製作するのに使用され得
る。素子寸法は、その用途に依存して変わり得る。そのレザバの数および容量は
、この素子寸法と共に変わる。インビボ用途のための素子は、種々の粘膜に移植
、注入、経口投与または付着するのに十分に小さい。

【００１３】 分子の放出は、能動的、受動的、またはそれらの組合せにより、制御できる。
受動素子は、これらの変化を引き起こす刺激源を適用する必要がない。受動素子
用の代表的な放出方法（すなわち、誘発機構）には、レザバキャップの崩壊、ま
たは純粋な放出分子または分子と賦形材料（これは、放出速度および／または放
出時間に影響を与える）との混合物を含む放出システムからの拡散が挙げられる
。

【００１４】 他に明示されていなければ、レザバキャップまたは放出システムマトリックス
に関連して本明細書中で使用する「崩壊する」または「崩壊」との用語は、任意
の機構（これには、例えば、物理的破砕、破裂または変形、化学的または酵素的
な分解、および溶解が挙げられるが、これらに限定されない）による構造的な完
全性の喪失を意味する。これには、このレザバキャップ、放出システムまたは両
方の膨潤に起因するレザバキャップの破裂が挙げられる。

【００１５】 本明細書中で使用される「放出システム」との用語は、それらの純粋な形状（
例えば、固体、液体またはゲル）の分子だけでなく、これらの分子の放出速度お
よび／または放出時間に影響を与える材料と組み合わせた分子も含む。これらの
他の材料は、例えば、生体分解性材料から形成されたマトリックス、またはこの
マトリックスの拡散または崩壊により含入分子を放出する材料であり得る。「放
出システム」とは、これらの分子の異なる形状（例えば、固体、液体および／ま
たはゲル）の混合物だけでなく、これらの分子と種々の賦形剤または放出制御材
料（これは、崩壊する）との混合物を含む。放出システムはまた、上記プロセス
のいずれも受けないがそこを通って拡散するにつれて分子の放出速度に影響を与
える材料を含み得る。

【００１６】 能動素子は、マイクロプロセッサ、遠隔操作またはバイオセンサで制御され得
る。典型的な制御方法には、電位制御法およびｐＨ制御法が挙げられる。１実施
形態では、電流または電位を適用することにより、電気化学反応が起こり、これ
は、このレザバキャップまたは放出システムの崩壊または他の変化を誘発し、放
出速度および放出時間の両方に影響を与えることができる。あるいは、適用した
電位または電流は、レザバキャップまたは放出システムの周りでの局所環境のｐ
Ｈを変えることができ、レザバキャップまたは放出システム材料の変化を引き起
こし、これはまた、この放出速度および／または放出時間に影響を与えることが
できる。放出方法の例には、電気化学反応によるレザバキャップの溶解、レザバ
にある放出システムからの分子の電気泳動送達、イオン交換によるレザバからの
分子の放出、またはレザバキャップを破裂させてそれによりレザバから分子を放
出させる放出システムの膨潤が挙げられる。

【００１７】 （Ｉ．素子成分および材料） これらのマイクロチップ素子は、「受動素子」または「能動素子」として記述
できる。両方のタイプは、これらの分子の放出速度または放出時間を制御する。

【００１８】 各マイクロチップ素子は、受動であろうと能動であろうと、基板、複数のレザ
バおよび放出システムを含み、Ｓａｎｔｉｎｉらの米国特許第５，７９７，８９
８号および第６，１２３，８６１号で記述されたものと類似している。これらの
レザバは、必要に応じて、レザバキャップ、電極、またはそれらの両方を含む。

【００１９】 （基板） この受動および能動マイクロチップ素子の基板は、本明細書中で記述した方法
により製作できる任意の適当な材料により、構成できる。代表的な材料には、重
合体、例えば、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および他の
フッ化重合体、シリコーン（ポリ（シロキサン））、およびそれらの共重合体が
挙げられる。好ましい生体分解性重合体には、例えば、ポリ（エステル）、ポリ
ホスファゼン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅｓ）、擬似ポリ（アミノ酸）、
およびポリ（エステル）（例えば、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）およ
びポリ（ラクトン）、およびそれらの共重合体）が挙げられる。他の代表的な構
成材料には、金属；半導体（例えば、ケイ素）；およびセラミック材料（例えば
、アルミナ（酸化アルミニウム）、窒化アルミニウム、二酸化ケイ素、窒素ケイ
素、および他の種々の窒化物および酸化物）が挙げられる。

【００２０】 インビボ用途には、この基板は、生体適合性材料と共に形成できるかまたはそ
れで被覆できる。インビトロ用途（例えば、医学診断領域）には、この基板は、
生体適合性材料または非生体適合性材料から構成できる。

【００２１】 （レザバキャップおよび放出システム） これらのレザバは、必要に応じて、レザバキャップを含む。レザバキャップは
、崩壊により、またはレザバキャップ材料によって分子の拡散に影響を与えるこ
とにより、これらの分子の放出時間（ある場合には、放出速度）を制御する。こ
れらのレザバキャップおよび放出システムの両方の組み合わせは、これらの分子
に対する所望の放出時間および放出速度を達成するように使用され得る。図１お
よび２は、レザバキャップを備えた（図１）およびレザバキャップを有しない（
図２）受動放出素子の例を図示している。

【００２２】 能動素子に対する追加放出機構は、レザバキャップを含み、これは、対象レザ
バを覆い、そして直接適用した刺激（例えば、適用した電圧または電位）に応答
性であるか、または素子またはレザバの局所環境の変化に応答性であり、これは
、刺激（例えば、局所ｐＨ変化または該レザバ内またはその近くの電極への電圧
または電位の適用による電場の発生）により、誘発される。この応答を誘発する
のに適用できる刺激の他の代表的な例には、熱、光（例えば、レーザー）および
磁場が挙げられる。図３は、レザバを電気的に応答性のキャップで覆った能動マ
イクロチップ素子の１実施形態を図示している。能動素子の他の放出機構には、
これらの刺激応答性キャップ（すなわち、能動キャップ）と１個またはそれ以上
の追加レザバキャップ（能動または受動のいずれかであり、この刺激応答性キャ
ップ（例えば、このレザバの内側）の下に位置しており、これは、この能動キャ
ップが取り外されるか浸透性になった後、崩壊する）との組合せが挙げられる。

【００２３】 短時間にわたって分子を放出するのが望ましい素子（受動および能動の両方）
の実施形態について、レザバキャップまたは放出システム（例えば、マトリック
ス）は、例えば、以下の迅速崩壊材料から製作され得る：高いグリコリド含量を
含むポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体、分解時間が速いポリ（ラク
トン）共重合体、ある種のポリ（無水物）、ヒドロゲル、オリゴ糖、多糖類、お
よび圧延した金属箔が挙げられる）、または蒸着、スパッタリングまたは化学蒸
着した（ＣＶＤ）薄膜（例えば、銅薄膜）。長い使用時間が望ましい用途には、
レザバキャップおよび放出システムは、崩壊に時間がかかる材料から製作できる
。例には、再吸収可能な生体材料（例えば、コレステロール、他の脂質および脂
肪、脂質二重層、重合体（例えば、ポリ（カプロラクトン）またはある種のポリ
（無水物）および乳酸含量が高いＰＬＧＡ共重合体））が挙げられる。放出分子
が放出システムマトリックス、レザバキャップおよび／または放出システムを通
って拡散しなければならない構造には、材料は、無傷のままであるかまたは崩壊
し得る。

【００２４】 能動装置には、レザバキャップは、非導電性材料（例えば、上記重合体）また
は導電性重合体（これには、例えば、ポリアニリンまたはポリピロールが挙げら
れる）から製作できる。電気的に腐食性の重合体（例えば、ポリ（エチルオキサ
ゾリン）およびポリ（メタクリル酸）の錯体）は、放出システムの成分として（
Ｋｗｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３５４：２９１−９３（１９９１））、またはレザ
バキャップとして、使用できる。導電性重合体（例えば、ポリピロール）は、化
学物質と混合でき、そして電気泳動によってこの化学物質を送達するのに使用で
きる（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍｏｌ．Ｃｒｙｓｔ．Ｌｉｑ．Ｃｒｙｓｔ．，１６０：２
９７〜３０１（１９８８））。電極、回路網、および導電性レザバキャップ（こ
れは、これらのレザバを覆う）は、例えば、以下を含めた材料から製作できる：
導電性重合体（例えば、ポリアニリンまたはポリピロール）および金属（例えば
、銅、金、白金および銀）。非導電性の応答性レザバキャップは、ｐＨ、電場ま
たは他の環境条件に感受性の重合体のような材料から製造できる。

【００２５】 ある実施形態では、この放出システムは、分解するか、または溶液に由来のイ
オンと重合体にイオン結合した活性試薬とを交換するか、いずれかにより、電流
の適用に応答する。このような放出システム用の材料の例には、ポリ（エチルオ
キサゾリン）およびポリ（メタクリル酸）の共重合体があり、これらは、電流を
適用すると分解することが明らかになっている。他の例には、電流を適用した際
の２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸およびメタクリル
酸ｎ−ブチルの共重合体を使用するイオン交換機構による塩化エドロフォニウム
（正に荷電した分子）の放出またはポリ（Ｎ−メチルピロール）−ポリ（スチレ
ンスルホネート）の複合重合体からのドーパミンの放出が挙げられる。

【００２６】 （電極） 好ましい実施形態では、このマイクロチップ素子は、１個またはそれ以上の電
極を含み、これらは、（レザバキャップのように）レザバを密封しない。むしろ
、これらの電極は、レザバの内側；レザバの外側の表面上であるがこれらの電極
を起動したとき（すなわち、電極に電流または電位を適用したとき）にその放出
システム（またはレザバキャップ（もし、存在しているなら））の変化を生じる
のに十分にレザバの近く；またはレザバ（およびレザバキャップ（もし、存在し
ているなら））を部分的に覆っているか、またはそれらの組合せで位置している
。

【００２７】 これらの電極は、典型的には、導電性金属またはドープ処理した半導体の薄膜
である。

【００２８】 （放出分子） このマイクロチップ素子には、多種多様な分子が含有でき、また、そこから放
出できる。これらの分子の例には、薬剤、診断試薬、芳香物、染料または着色剤
、甘味料および他の香味料、および組織培養物で使用される化合物（例えば、細
胞成長因子）が挙げられる。

【００２９】 このマイクロチップ素子から放出する分子は、固体形状、液体形状またはゲル
形状であり得、そして純粋な形状であり得るか、または、例えば、相を形成する
ことによりまたは拡散障壁を設けることにより、その放出速度および／または放
出時間に影響を与える他の材料であり得る。分子は、固体混合物（例えば、非晶
質および結晶質の混合粉末、モノリシック固体混合物、および固体相互貫入ネッ
トワーク）の形状；液体混合物（これには、例えば、溶液、乳濁液、コロイド状
懸濁液およびスラリーが挙げられる）の形状；およびゲル混合物（例えば、ヒド
ロゲル）の形状であり得る。

【００３０】 インビボ用途には、これらの分子は、好ましくは、治療剤、予防剤または診断
剤である。例には、化学療法剤、ホルモンおよび鎮痛剤が挙げられる。非常に少
量で有効な生物活性分子（例えば、ホルモンおよびステロイド）を送達すること
は、特に有利である。

【００３１】 マイクロチップに設置できる材料の量は、このマイクロチップ素子の容量およ
びその構成に大きく依存している。基板にある各四角錐形状のレザバの典型的な
容量は、数ナノリットル（ｎｌまたはｎＬ）〜数マイクロリットル（μｌまたは
μＬ）の範囲にできる。従って、それより大きい素子（例えば、６ｃｍ×６ｃｍ
×２．５ｃｍ）は、数グラムの物質（例えば、薬剤）を保存し放出できるのに対
して、それより小さい素子（２ｍｍ×２ｍｍ×０．３ｍｍ）は、望ましい程度に
少ない材料（例えば、ナノグラム以下の量）しか保存し放出できない。任意の基
板材料、装置の構成、レザバの形状およびサイズ、および送達分子に対して、類
似の計算が利用できる。例えば、３００μｍ厚の基板に５０μｍ×５０μｍの開
口部１個および５００μｍ×５００μｍの開口部１個を有する四角錐のレザバな
ら、約２６ｎｌの容量を有する。もし、このレザバに設置する放出システムに対
して、１ｇ／ｃｍ^３の密度が想定されるなら、このレザバは、およそ２６μｇの
放出システムを保持する。

【００３２】 高分子基板を有する１実施形態では、この基板は、円形であり、直径が約０．
５インチ（１．３ｃｍ）である。その厚さは、（例えば、研磨の程度に依存して
）変えることができ、各レザバの容量は、典型的には、この基板の厚さと共に変
わる。この実施形態では、これらのレザバは、各々、約７０°の内角を有する円
錐形状である。この円錐の基部は、直径が約７２８μｍであり、この円錐の高さ
は、約１０００μｍである。この実施形態は、３６個のレザバを有し、６個×６
個の正方形のアレイ（約６．８ｍｍ×６．８ｍｍ）で、約５００μｍの間隔を置
いて配置されている（すなわち、この円錐開口部の基部間は、約５００μｍであ
る）。直径が３００μｍのレザバ開口部（円錐の小末端）については、この基板
は、５８８μｍ厚であり、そしてレザバの容量は、１２９ｎＬである。直径５０
μｍのレザバ開口部については、この基板は、９３１μｍ厚であり、そしてレザ
バの容量は、１３１ｎＬである。例えば、特定の用途に適するようにまたは製造
要件に基づいて、必要なレザバの数、配置および外形（サイズおよび形状）を容
易に変えることができることは、明らかである。

【００３３】 （ＩＩ．素子を製作する方法） このマイクロチップ素子は、単独で、またはＳａｎｔｉｎｉらの米国特許第５
，７９７，８９８号および第６，１２３，８６１号（その内容は、本明細書中で
参考として援用されている）で記述した方法と組み合わせて、下記の方法を使用
して製造できる。

【００３４】 （基板およびレザバの製作） 好ましい製作方法では、高分子粉末は、低温（この高分子のＴ_ｇより低い温度
）で、部分的に緻密なプレフォームに圧縮成形される（例えば、図４を参照）。
このプレフォームは、引き続いて、この高分子のＴ_ｇ±１０℃とその分解温度と
の間の温度で、圧縮成形される。この圧縮工程は、この基板にレザバを作成する
ために、このプレフォームを圧子プレート上で成形すること、金属、セラミック
または他の適当な剛性材料から製作することを包含する（図５を参照）。この圧
子プレートに成形する前に、このプレフォームを緻密にするために、中間圧縮成
形工程が包含され得る。あるいは、このプレフォームは、その圧入工程および緻
密化工程を組み合わせて、この圧子プレートに直接成形され得る。この基板の完
全な緻密化は、殆どの用途で望ましいが、この素子へのまたはそこからの分子の
拡散が望ましい用途には、多孔性が残留しているのが有用であり得る。

【００３５】 他の形成方法（例えば、射出成形、熱成形、鋳造、および当業者に公知の他の
方法）は、高分子、他の材料（例えば、金属）、またはそれらの組合せから基板
を形成するのに使用できる。

【００３６】 他の有用な製作方法では、セラミック粉末は、圧子を有する金型で鋳造され、
それにより、この金型中のスラリーを乾燥することによって、予備レザバ含有基
板が形成される。この予備基板（グリーン部分）は、次いで、この部分を緻密に
するために、焼かれる。

【００３７】 最初に製作したレザバは、圧縮成形に使用する圧子プレートの種類、または他
の形成方法に使用する金型の形状に依存して、この基板を完全に貫通し得るかま
たは貫通し得ない。製作したレザバが最初は基板を完全には貫通しない製作方法
については、これらのレザバ末端は、いくつかの方法の１つにより露出され得る
が、これらには、この基板を、レーザー、水噴射またはノコギリで切断すること
；研磨（図６を参照）または化学エッチングまたはプラズマエッチングのような
方法による基板の平面化；またはスパッタリングのような材料の物理的除去が挙
げられる。

【００３８】 （受動素子または能動素子用のレザバキャップの製作） 好ましい製作方法では、レザバキャップ（導電性または非導電性のいずれか）
は、そのキャップ材料を溶媒中に含有する溶液の微量注入（図７を参照）、また
は非溶媒中にキャップ材料を含有する懸濁液またはスラリーの微量注入によって
、形成される。これらのレザバキャップまたは障壁を製作するさらに他の方法は
、純粋な液体形状で、そのキャップ材料を微量注入することにある。この方法は
、融点が低い材料（これは、簡単に液化できる）および／または一旦、これらの
レザバに注入すると、液体形状またはゲル形状でとどまる材料（例えば、レザバ
上にヒドロゲルキャップを有することが望ましい場合）に適用できる。

【００３９】 これらのレザバキャップの形成はまた、これらのレザバに、このキャップ材料
の溶液またはスラリーまたは純粋なキャップ材料をインクジェット印刷すること
により、達成できる。レザバキャップはまた、この基板上でそのキャップ材料を
回転塗装することにより、または基板をその純粋な形状または溶液または懸濁液
で液体容量のキャップ材料に浸けることにより（Ｊａｃｋｍａｎら、Ａｎａｌ．
Ｃｈｅｍ．７０（１１）：２２８０−８７（１９９８））、形成できる。

【００４０】 微量注入またはインクジェット印刷によるキャップ形成のために、毛細管圧力
は、この液体をレザバの小さい末端に引き出す。ヤング−ラプラス等式は、一旦
、この液体をレザバに注入すると、何が起こるのかの物理的な説明を与える。図
１０で示した構成については、ヤング−ラプラス等式は、以下である： ΔＰ＝γ（２／Ｒ_２−２／Ｒ_１） 等式１ ここで、ΔＰ＝この界面の２面間の圧力差（これは、その応力に比例している）
であり、γ＝この液体の表面張力であり、そしてＲ_１およびＲ_２は、このレザバ
中の小滴の曲率半径である（図１０を参照）。この液体の曲率半径がレザバの狭
い末端に触れる側で小さいので、この液体をその方向で引っ張る対応圧力または
応力が存在している。それゆえ、毛管作用は、この液体をレザバの狭い末端へと
引きずり、その中でキャップを形成させる。

【００４１】 ある環境で溶解する金属製キャップを備えた受動素子には、圧力および／また
は接着剤を適用することにより、この基板には、所望金属の薄い箔が付着できる
。電子線蒸着、スパッタリング、化学蒸着、または薄膜または薄層の製作に使用
される他の方法によって、この基板上には、金属の薄膜または薄層もまた形成さ
れ得る。

【００４２】 一部の能動素子には、微量注入またはインクジェット印刷によって形成される
レザバキャップは、外部の刺激応答性キャップが形成される支持構造体として供
され得る。これらの内部支持キャップは、引き続いて、この外部応答性キャップ
が形成された後、取り外される。あるいは、１レザバあたり１個より多いキャッ
プ（例えば、外部電気応答性キャップと拡散を受動的に制御する内部キャップ）
を付けるのが望ましいなら、微量注入によって形成されるキャップは、この外部
キャップを形成した後、適当な位置にとどまり得る。次いで、この外部キャップ
を取り外したとき、この内部キャップは、このレザバからの拡散を制御すること
により、これらの分子のレザバからの放出速度を制御する。多層または多成分キ
ャップの他の実施形態は、任意数の崩壊可能材料および崩壊不可能材料を組み合
わせることにより、製造できる。

【００４３】 （受動素子または能動素子用の放出システムの製作） このレザバキャップについて上で記述した同じ方法によって、放出システムが
形成されレザバに堆積され得る。すなわち、この放出システム材料の微量注入ま
たはインクジェット印刷は、純粋な液体形状、ゲル形状、溶液、懸濁液、乳濁液
またはスラリーである。これには、液体賦形剤＋固体放出分子＝マトリックスス
ラリー；固体賦形剤＋液体放出分子＝マトリックススラリー；固体賦形剤＋固体
放出分子＋溶媒＝マトリックス材料の溶液；固体賦形剤＋固体放出分子＋非溶媒
＝マトリックススラリー；液体賦形剤＋液体放出分子＝純粋な液体マトリックス
のような組合せが挙げられる。

【００４４】 放出システムはまた、この基板を、純粋な形状で、混合物として、または溶液
、乳濁液、スラリーまたは懸濁液として、この放出材料で回転塗装することによ
って、または基板を、純粋形状、溶液形状または懸濁液形状の放出材料の液体容
量に浸けることによって、形成され堆積され得る（Ｊａｃｋｍａｎら、Ａｎａｌ
．Ｃｈｅｍ．７０（１１）：２２８０−８７（１９９８）に記述されている非連
続デウェッティング（ｄｅｗｅｔｔｉｎｇ））。

【００４５】 （能動素子用のレザバキャップおよび回路網の製作） 好ましい実施形態では、この素子の表面のレザバおよび回路網上にキャップを
形成するために、この素子の表面上の導電性材料（例えば、高分子または金属）
を所望形状にパターン化するのに、標準的な光食刻法が使用される。この素子の
表面上にレザバキャップだけでなく回路網を形成するために、電子線蒸着、スパ
ッタリング、化学蒸着、金属食刻（Ｃｈｏｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：８５
〜８７（１９９６））または他の蒸着法が使用され得る。

【００４６】 この素子の表面にあるレザバキャップおよび導電性回路網もまた、例えば、Ｙ
ａｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０：６１７９−８０（１９９
８）；Ｘｉａら、Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．，８（１２）：１０１５−１７（１９９
６）；Ｇｏｒｍａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，７：５２〜５９（１９９５）
；Ｘｉａら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．，２８：１５３−８４（
１９９８）； およびＸｉａら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７
：５５０−７５（１９９８）で記述されているように、マイクロコンタクトプリ
ンティングおよびソフト食刻法を使用して製作できる。

【００４７】 好ましい実施形態では、受動放出素子は、このレザバ内またはその近くに位置
している電極を備え付けており、その結果、これらの電極間またはそれらを横切
って電位または電流を適用すると、この放出システム（例えば、生体分解性重合
体マトリックスを含むもの）は、（１）局所ｐＨ変化のために分解するか、また
は（２）溶液中のイオンをイオン結合活性物質と交換して、それにより、この放
出システムから分子を放出する。これらの電極は、標準的な微細加工法（例えば
、スパッタリング）を使用して、この基板上に導電性材料（例えば、金属）を堆
積させることに続いて、この電極の形状で金属上に光食刻的にパターン化したフ
ォトレジストにより、次いで、マスクしていない金属を湿潤エッチングにより食
刻することにより、形成される。これらの微細加工技術は、例えば、Ｓａｎｔｉ
ｎｉらの米国特許第５，７９７，８９８号および第６，１２３，８６１号で記述
されている。

【００４８】 図１１および１２は、これらの電極がレザバの１個またはそれ以上の表面で製
作される１形状を図示している。図１３ａ〜ｃは、これらの電極間に電位を適用
するかまたはそこに電流を通すと、いかにして、このような素子がこの放出シス
テムから分子を放出するように起動されるかを図示している。図１３ｂは、高分
子／活性剤マトリックスを示し、ここで、この高分子は、これらの電極を通って
電流を適用すると、分解する。図１３ｃは、高分子／活性剤マトリックスを示し
、ここで、この高分子は、この電流を適用すると、イオン交換を受ける。

【００４９】 （活性素子からのレザバキャップの取り外し） 一部の形状の活性素子には、微細加工またはインクジェット印刷によって形成
される（内部）レザバキャップは、（外部）刺激応答性レザバキャップが形成さ
れる支持構造体として、供され得る。これらの内部レザバキャップは、必要に応
じて、これらの外部レザバキャップの形成に続いて、取り外しできる。あるいは
、これらの内部レザバキャップは、支持構造体および放出制御構造体の両方とし
て供され得、これらは、外部レザバキャップが形成された後、レザバ内に留まる
。これらの内部レザバキャップは、外部レザバキャップが取り外されるか浸透性
となった後、崩壊または拡散により、これらの分子の放出プロフィールを制御で
きる。

【００５０】 これらの導電性キャップの下からレザバキャップを取り外すのが望ましい用途
には、このキャップは、一般に、このレザバに放出分子を充填する前に、完成し
なければならない。このキャップまたは障壁層の取り外しは、例えば、イオンビ
ームまたは反応性イオンプラズマのいずれかにより、または化学エッチングによ
り、達成され得る。

【００５１】 （レザバの充填） 送達用の分子を含有する放出システムは、注入（微量注入）またはインクジェ
ット印刷により、このレザバの開口部の１個に挿入される。各レザバは、異なる
分子および／または異なる投薬量を含有できる。同様に、各レザバ内の分子の放
出動力学は、レザバキャップの形状および材料の選択および放出システムの組成
により、変えることができる。それに加えて、この放出動力学を特定の用途の要
求に合わせるために、放出システムおよびキャップ材料の混合または層化が使用
できる。

【００５２】 送達分子を含む放出システムを充填したレザバのマイクロチップにわたる分布
は、患者の医療上の要求またはシステムの他の要件に依存して、変えることがで
きる。例えば、薬剤送達用途には、その列の各々にある薬剤は、互いから拡散で
きる。また、この放出システムまたは放出システムを構成する材料は、この薬剤
を異なるレザバから異なる速度および時間で放出するために、各列内で異なり得
る。それらの投薬量もまた、各列内で変えることができる。レザバ装填の差は、
異なる量の材料を各レザバに直接注入またはインクジェット印刷することにより
、達成できる。注入およびインクジェット印刷は、レザバを充填する好ましい方
法であるものの、各レサバは、毛管作用により、真空または他の圧力勾配を使用
してレザバに材料を引き出すか押し入れることにより、材料をレザバに溶融する
ことにより、遠心分離および関連した工程により、レザバに固形物を手で詰める
ことにより、回転塗装により、またはこれらの技術または類似のレザバ充填技術
のいずれかの組合せにより、個々に充填できることが分かる。図８は、微量注入
によって放出システムを備えたレザバを充填することを図示している。

【００５３】 （素子の包装、制御回路網および電源） これらのレザバに放出分子を挿入した後、この素子の裏面（レザバのうち、開
放末端を備えた側であって、そこには、これらの放出システムおよび分子が設置
される）は、周囲の媒体に不浸透性の材料または材料の組合せで密封される。こ
れらの材料の例には、防水性で熱硬化可能または紫外線硬化可能なエポキシド；
スプレー接着剤；ガラス製顕微鏡用スライドおよびカバーガラス；シリコン；セ
ラミックス；ゴム；および高分子材料（例えば、ポリ（テトラフルオロエチレン
）またはポリ（カプロラクトン））が挙げられる。図９は、インビボ用途のため
に、接着剤スプレーで固定したマイクロスライドガラスカバーを使用してマイク
ロチップを密封することを図示している。密封方法の他の例もまた、図９で図示
されている。この素子全体が生物分解性である実施形態には、その密封材料は、
分解した密封材料を通る分子の用量ダンピング（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）ま
たは漏れを防止するために、その素子内の分子の最も長い放出時間よりも長い分
解時間を有しなければならない。

【００５４】 これらの受動素子からの分子の放出速度および放出時間の制御は、この素子の
設計および製作（例えば、このレザバキャップの材料および厚さ、放出システム
の組成、またはレザバ開口部のサイズ）に基づいている。それゆえ、これらの受
動素子には、制御回路網または電源は必要ではない。

【００５５】 これらの能動素子用の包装、制御回路網および電源に関するそれ以上の詳細は
、Ｓａｎｔｉｎｉらの米国特許第５，７９７，８９８号および第６，１２３，８
６１号で記述されている。

【００５６】 １実施形態では、このマイクロチップ素子は、当該技術分野で公知の技術を使
用して、所望の機能性を与える（例えば、生体適合性または生体癒着性（ｂｉｏ
ａｄｈｅｓｉｏｎ）を向上させる）ために、表面変性（例えば、被覆）される。
一般に、このマイクロチップ素子の放出機構（すなわち、これらのレザバからの
放出）は、この表面変性によっても変わらないことが好ましい。

【００５７】 （ＩＩＩ．マイクロチップ素子を使用する用途） 受動素子および能動素子は、非常に多くのインビボ用途、インビトロ用途およ
び商業的な診断用途を有する。これらのマイクロチップは、正確に計量した量の
分子を送達でき、それゆえ、インビトロ用途（例えば、分析化学用および医療用
の診断）だけでなく、生体用途（例えば、因子（例えば、成長因子および制御因
子）の細胞培養物への送達）に有用である。他の用途では、これらの素子は、芳
香物、染料、試薬または他の有用な化学物質の放出を制御するのに使用される。

【００５８】 １実施形態では、これらのマイクロチップ素子は、ヒトおよび動物に薬剤を送
達するために、インビボで使用できる。これらのマイクロチップは、その薬剤を
送達する正確な量、速度および／または時間を制御するのが望ましい薬剤療法で
、特に有用である。これらの素子のサイズが小さいために、好ましい薬剤送達用
途には、それらの素子内に保存され得る分子の量が比較的に少ないので、強力な
化合物（例えば、ホルモン、ステロイド、化学療法薬物、遺伝子治療化合物およ
びベクター、およびある種の強力な鎮痛剤）が挙げられる。これらのマイクロチ
ップは、外科的処置または注射によって移植でき、または飲み込むことができ、
また、速度および時間を変えて、多くの異なる薬剤を送達できる。

【００５９】 本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、さらに理解できる。

【００６０】 （実施例１：コレステロールレザバキャップを有する高分子マイクロチップ
素子の製作） 受動放出用のコレステロールレザバキャップを有する高分子マイクロチップ素
子を作製するのに、以下の手順を使用した。

【００６１】 （１）ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）粉末（分子量約２５，０００の粉末
）０．４ｇを秤量した（図４ａを参照）。

【００６２】 （２）直径１．２７ｃｍ（１／２インチ）の鋼鉄製の円錐ダイスに、底部ピス
トンを挿入し、工程（１）の高分子粉末を充填し、そしてダイスに上部ピストン
を挿入した（図４ｂを参照）。

【００６３】 （３）粉末を備えたダイスを、Ｃａｒｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅ
ｓｓ，ｍｏｄｅｌ Ｃに入れた。室温で、１分３０秒間にわたって、約６９×１
０^６Ｐａ（１０，０００ｐｓｉ）でプレスすると、円筒形高分子プレフォームが
得られた（図４ｃを参照）。

【００６４】 （４）このダイスから円筒形高分子プレフォームを取り外した（図４ｄを参照
）。

【００６５】 （５）円筒形高分子プレフォームを、アルミニウムダイプレート（アルミニウ
ムシート、約３ｍｍ（すなわち、１／８インチ）厚、この高分子プレフォームと
ほぼ同じ直径の穴を備えている）に入れた。ダイプレートを、約１．６ｍｍ厚（
１／１６インチ）のテフロン（登録商標）シートに載せ、そして上部を、３ｍｍ
（すなわち、１／８インチ）厚の他のアルミニウムプレートで覆った（図４ｅを
参照）。

【００６６】 （６）（５）のアセンブリを、１０４℃（２２０°Ｆ）で、Ｃａｒｖｅｒ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ｍｏｄｅｌ Ｃに入れた。加熱したプラテン
の温度を、約５４℃（１３０°Ｆ）に設定した。この高分子プレフォームが溶融
するにつれて、これらのプラテンを、ゆっくりと合体した。その装填圧力は、０
Ｎと４４４８Ｎ（１０００ポンドの力）の間のままにした。このアセンブリを、
これらのプラテンが５４℃（１３０°Ｆ）に冷却されるまで、約１時間〜１時間
半にわたって、この実験室プレス内に残した。

【００６７】 （７）このアセンブリを、この実験室プレスから取り外した。このアセンブリ
を、冷却水を流すことにより、さらに冷却した（図４ｆを参照）。

【００６８】 （８）アルミニウム圧子プレート（これは、この高分子基板にレザバを形成す
るための圧子のアレイを含む）の上部に、アルミニウムダイプレートを（その中
の緻密化した高分子プレフォームと共に）設置した。このアルミニウムダイプレ
ートの上部を、３ｍｍ厚の他のアルミニウムプレートで覆った（図５を参照）。

【００６９】 （９）このアセンブリを、５４℃（１３０°Ｆ）で、Ｃａｒｖｅｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ｍｏｄｅｌ Ｃに入れた。高分子プレフォームが溶
融するにつれて、それらのプラテンが合体し、圧力ゲージの読みが１１１２０Ｎ
と１３３４４Ｎ（２５００ポンドおよび３０００ポンドの力）になるまで、ゆっ
くりと圧力を加えた。このようにして、数分間にわたって、このプレフォームを
ホットプレスして、この高分子基板にレザバを形成した。この圧子プレートの側
面に、穴を機械切削して、この高分子プレフォームの近くの温度をモニターした
。Ｏｍｅｇａ ＨＨ２１マイクロプロセッサ温度計に接続したＴ型熱電対を使用
した。

【００７０】 （１０）このアセンブリをＬａｂ Ｐｒｅｓｓから取り出し、外気で約３２℃
（９０°Ｆ）まで冷却した。

【００７１】 （１１）凹みを付けた高分子プレフォーム（すなわち、基板）を、アルミニウ
ム圧子およびダイプレートから取り外した。

【００７２】 （１２）この凹みを付けた高分子プレフォームを、接着剤を使用して、適当な
マウントに付着した。両面テープを使用して、この凹みを付けた高分子プレフォ
ームを円筒形黄銅ブロック（直径約３．８１ｃｍ（１・１／２インチ）および高
さ約１．２７〜３．８１ｃｍ（１／２インチ〜１・１／２インチ））に固着した
（図６ａを参照）。このプレフォームの凹んだ側が、確実に、このマウントに面
するようにした。あるいは、市販のものと類似した複数マウント研磨取付具を使
用して、研磨中に、それらの試料を保持した。

【００７３】 （１３）Ｂｕｅｈｌｅｒ Ｅｃｏｍｅｔ ＩＶ Ｒｏｔａｒｙ Ｐｏｌｉｓｈ
ｅｒを使用して、レザバの末端が露出するまで、この基板を研磨した（図６ｂお
よび６ｃを参照）。この研磨の進行をモニターするために、基板を頻繁に検査し
た。典型的な研磨手順は、研磨時間の範囲と共に、表１に示す。

【００７４】

【表１】 （１４）この基板を、このマウントから取り外した。溶媒を使用して、この接
着剤を緩め、このマウントからの基板の取り外しを助け得る。黄銅ブロック上に
両面テープを取り付けた基板については、この基板をエタノールで５〜２０分間
すすぐと、この接着剤を緩めることが分かった。

【００７５】 （１５）レザバキャップを形成するために、所望の溶液を混合した（例えば、
コレステロールの５、１０、１５および２０重量％クロロホルム溶液を使用した
）。この溶液を、電磁攪拌プレートおよび電磁攪拌棒で、少なくとも５分間にわ
たって、穏やかに混合した。コレステロールは、インビボで、生体適合性、溶解
性および再吸収性であることが知られているので、コレステロールを使用した。

【００７６】 （１６）Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎの１ｍＬプラスチック製注射器（
品目＃３０９６０２）に、所望のキャップ溶液を充填した。

【００７７】 （１７）Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｉｃ
ｒｏＦｉｌ（登録商標）Ｆｌｅｘｉｂｌｅ針（品目＃ＭＦ３４Ｇ−５）を注射器
に装着した。

【００７８】 （１８）ＭｉｃｒｏＦｉｌ（登録商標）針を、Ｕｎｉｍｅｔｒｉｃｓの１０μ
Ｌ Ｌｕｒｅ Ｌｏｃｋガラス製注射器（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの品目＃１４３９２）の末端（プランジャと反対側）に挿
入した。

【００７９】 （１９）１ｍＬプラスチック製注射器にプランジャーを押し下げて、１０μＬ
ガラス製注射器にキャップ溶液を充填した。

【００８０】 （２０）ガラス製注射器からＭｉｃｒｏＦｉｌ（登録商標）針を取り外した。

【００８１】 （２１）Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの３２ゲージ針（品目＃
９１０３２）のレザバ末端に、ＭｉｃｒｏＦｉｌ（登録商標）針を入れた。針レ
ザバにキャップ溶液を満たすために、プラスチック製１ｍＬ注射器にプランジャ
ーを押し下げたが、針をガラス製注射器に装着したとき、気泡の形成を最小にし
た。

【００８２】 （２２）３２ゲージ針を１０μＬガラス製注射器に装着した。

【００８３】 （２３）Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの微量注
入器（品目＃ＵＭＰ−Ｇ）に、１０μＬガラス製注射器アセンブリを入れた。

【００８４】 （２４）この基板を、ガラス製スライドアセンブリに注入するように置き、レ
ザバの一端は、上に向け、その素子の縁部は、これらのガラス製スライド上に載
せた。反対側のレザバの末端は、確実に、表面上に載らないようにした。テープ
を使用して、基板をガラススライド上の適当な位置に保持した。

【００８５】 （２５）所望の全注入容量および容量流速を、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏ
ｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｉｃｒｏ １（登録商標）Ｍｉｃｒｏｓｙｒｉ
ｎｇｅ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒに入力した（典型的な容量は、２０ｎ
Ｌ／秒の流速で、約２０ｎＬと２００ｎＬの間である）。

【００８６】 （２６）微量注入アセンブリを傾け、針先端をレザバの列に揃えた（図７ａを
参照）。

【００８７】 （２７）微調整ノブを使用して、キャップ溶液を注入するレザバに、針先端を
入れた。

【００８８】 （２８）「Ｒｕｎ」ボタンを押して、所望容量をレザバに注入した。

【００８９】 （２９）微量注入器にある微調整ノブを使用して、レザバから針を取り出し、
注入する次のレザバに移動した。

【００９０】 （３０）所望の全てのレザバにキャップ溶液を充填するまで、工程（２６）〜
（２９）を繰り返した（図７ｂを参照）。

【００９１】 （３１）微量注入器から、１０μＬのガラス製注射器を取り外した。

【００９２】 （３２）〜（４７）放出システムについて、工程（１５）〜（３０）を繰り返
した（純粋な液状分子または分子と賦形剤の混合物）（図８ａおよび８ｂを参照
）。ここで、使用した放出システムは、約１０ｍＭの濃度のフルオレセインナト
リウム塩および約２０容量％のポリ（エチレングリコール）（分子量２００を有
する）を含有する脱イオン水であった。このフルオレセインを放出するのが望ま
しい各レザバに、２０ｎＬ／ｓの注入速度で、約２０ｎＬのこの溶液を注入した
。混入を避けるために、キャップ溶液および放出システム溶液には、別個の注射
器を使用した。

【００９３】 （４８）マイクロカバーガラス（ＶＷＲ Ｂｒａｎｄ Ｍｉｃｒｏ Ｃｏｖｅ
ｒ Ｇｌａｓｓ，Ｓｑｕａｒｅ，Ｎｏ．１、２２ｍｍ平方×０．１３〜０．１７
ｍｍ厚、ＶＷＲ品目＃４８３６６−０６７）に、３Ｍ Ｓｕｐｅｒ ７７ Ｓｐ
ｒａｙ Ａｄｈｅｓｉｖｅをスプレーした。接着剤が粘着性となるまで待った（
図９を参照）。

【００９４】 （４９）毛抜きを使用して、高分子素子をマイクロカバーガラス（または他の
適当な被覆材料）上に置いた。この基板の注入側は、このカバーと接触し、これ
らのレザバキャップをアクセス可能のままにし、それにより、このマイクロチッ
プ素子を密封した。

【００９５】 （５０）この接着剤を乾燥させた。次いで、このマイクロチップ素子を使用で
きる状態にした（図９を参照）。

【００９６】 （実施例２：コレステロール／レシチンレザバキャップを有する高分子マイ
クロチップ素子の製作） 受動素子用のコレステロール／レシチンレザバキャップを有する高分子マイク
ロチップ素子を作製するのに、以下の代替手順を使用した。

【００９７】 （１）〜（４）実施例１で記述した工程（１）〜（４）に従って、高分子プレ
フォームを形成した。

【００９８】 （５）円筒形高分子プレフォームを、アルミニウムダイプレート（アルミニウ
ムシート、約３ｍｍ（すなわち、１／８インチ）厚、この高分子プレフォームと
ほぼ同じ直径の穴を備えている）に入れた。ダイプレートを、円錐圧子を有する
アルミニウムプレートに載せ、そして上部を、３ｍｍ（すなわち、１／８インチ
）厚の他のアルミニウムプレートで覆った。

【００９９】 （６）（５）のアセンブリを、５４℃（１３０°Ｆ）で、Ｃａｒｖｅｒ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ｍｏｄｅｌ Ｃに入れた。加熱したプラテンの
温度を、５４℃（１３０°Ｆ）に設定した。その装填圧力は、約８８９６Ｎ（２
０００ポンドの力）のままにした。このアセンブリを、約１０分間にわたって、
この実験室プレス内に残した。この圧子プレートの側面に、穴を機械切削して、
この高分子プレフォームの近くの温度をモニターした。Ｏｍｅｇａ ＨＨ２１マ
イクロプロセッサ温度計に接続したＴ型熱電対を使用した。

【０１００】 （７）このアセンブリを、この実験室プレスから取り外した。このアセンブリ
を、冷却水を流すことにより、さらに冷却した。

【０１０１】 （８）凹みを付けた高分子プレフォーム（すなわち、基板）を、アルミニウム
圧子およびダイプレートから取り外した。

【０１０２】 （９）この凹みを付けた高分子プレフォームを、接着剤を使用して、適当なマ
ウントに付着した。両面テープを使用して、この凹みを付けた高分子プレフォー
ムを円筒形高分子ブロック（直径約２．５４ｃｍ（１インチ）および高さ約２．
５４ｃｍ（１インチ））に固着した。このプレフォームの凹んだ側が、確実に、
このマウントに面するようにした。

【０１０３】 （１０）取り付けた基板に、複数の試料ホルダーを装填した（Ｂｕｅｈｌｅｒ
品目６０−５１６０、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｍｏｖａ
ｌ Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）を装填し、そして除去する材料の所望厚さまで、ダイ
ヤモンド製ストップを設置した（典型的には、１．３２ｍｍ、すなわち、０．０
５２インチ）。

【０１０４】 （１１）Ｂｕｅｈｌｅｒ Ｅｃｏｍｅｔ ＩＶ Ｒｏｔａｒｙ Ｐｏｌｉｓｈ
ｅｒに、試料ホルダーを装填し、レザバの末端が露出され試料の表面がダイヤモ
ンドストップと水平になるまで、基板を研磨した。この研磨の進行をモニターす
るために、基板を頻繁に検査した。典型的な研磨手順は、研磨時間の範囲と共に
、表２に示す。

【０１０５】

【表２】 （１２）実施例１で記述した工程（１４）に従って、この基板を、このマウン
トから取り外した。

【０１０６】 （１３）レザバキャップを形成するために、所望の溶液を混合した（例えば、
クロロホルムおよびエタノールの混合液中のコレステロール２重量％およびレシ
チン（これは、コレステロールの結晶化阻害剤である）３重量％の溶液）。この
溶液を、電磁攪拌プレートおよび電磁攪拌棒で、少なくとも５分間にわたって、
穏やかに混合した。

【０１０７】 （１４）〜（２９）実施例１で記述した工程（１６）〜（３１）に従って、レ
ザバキャップを形成した。

【０１０８】 （３０）〜（４５）放出システムについて、工程（１４）〜（２９）を繰り返
した（純粋な液状分子または分子と賦形剤の混合物）。この場合、使用した放出
システムは、約１３ｍＭの濃度のフルオレセインナトリウム塩を含む脱イオン水
であった。このフルオレセインを放出するのが望ましい各レザバに、２０５ｎＬ
／ｓの注入速度で、約２０ｎＬのこの溶液を注入した。混入を避けるために、キ
ャップ溶液および放出システム溶液には、別個の注射器を使用した。

【０１０９】 （４６）使用法に従って、Ｍａｓｔｅｒ Ｂｏｎｄ ＥＰ３０ＨＴＦエポキシ
を混合した。

【０１１０】 （４７）つま楊枝を使用して、ゴム製Ｏリング（Ｇｒｅｅｎｅ Ｒｕｂｂｅｒ
Ｃｏｍｐａｎｙ，品目＃２−００１ Ｎ０６７４−７０ ＢＵＮＡ−Ｎ Ｏ−
ＲＩＮＧ）の一面をエポキシで被覆し、そしてＯリングを基板の表面（マイクロ
チップ素子のうちレザバキャップと反対側）に置いた。放出システムを充填した
各レザバについて、工程を繰り返した。

【０１１１】 （４８）少なくとも４時間にわたって、エポキシを乾燥させた。

【０１１２】 （４９）使用法に従って、他のバッチのＭａｓｔｅｒ Ｂｏｎｄ ＥＰ３０Ｈ
ＴＦを混合し、次いで、Ｏリングの外側の全領域にわたって、マイクロチップ素
子の裏面にエポキシの薄層を被覆した。

【０１１３】 （５０）少なくとも４時間にわたって、エポキシを乾燥させた。

【０１１４】 （５１）使用法に従って、さらに他のバッチのＭａｓｔｅｒ Ｂｏｎｄ ＥＰ
３０ＨＴＦを混合し、Ｏリングの上面にエポキシの薄層を被覆し、そしてＯリン
グの上部にガラス製顕微鏡用スライドを固着し、このマイクロチップ素子を密封
した。

【０１１５】 （５２）少なくとも２４時間（好ましくは、４８時間）にわたって、このエポ
キシを乾燥させた。次いで、このマイクロチップ素子を使用できる状態にした。

【０１１６】 （実施例３：高分子レザバキャップを有する高分子マイクロチップ素子の製
作） 受動放出用のポリエステルレザバキャップを有する高分子マイクロチップ素子
を作製するのに、以下の手順を使用した。

【０１１７】 （１）所望量の高分子粉末を秤量した（図４ａを参照）。ここで、０．４ｇの
ポリ（乳酸）（ＭＷは、約１００，０００）を使用した。

【０１１８】 （２）直径１．２７ｃｍ（１／２インチ）の鋼鉄製の円錐ダイスに、底部ピス
トンを挿入し、工程（１）の高分子粉末を充填し、そしてダイスに上部ピストン
を挿入した（図４ｂを参照）。

【０１１９】 （３）粉末を備えたダイスを、Ｃａｒｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅ
ｓｓ，ｍｏｄｅｌ Ｃに入れた。室温で、１分３０秒間にわたって、約６９×１
０^６Ｐａ（１０，０００ｐｓｉ）でプレスすると、円筒形高分子プレフォームが
得られた（図４ｃを参照）。

【０１２０】 （４）このダイスから円筒形高分子プレフォームを取り外した（図４ｄを参照
）。

【０１２１】 （５）高分子プレフォームを、アルミニウムダイプレート（これは、この高分
子基板にレザバを形成するための圧子のアレイを含む）に入れた。その中に直径
１．２７ｃｍ（１／２インチ）の穴を備えた３ｍｍ厚のアルミニウムプレートを
、この高分子プレートがこのプレートの穴に入るように、この圧子プレートの上
部に置いた。このアルミニウムプレートの上部を、３ｍｍ厚の他のアルミニウム
プレートで覆った（図５を参照）。

【０１２２】 （６）このアセンブリを、１８２℃（３６０°Ｆ）で、Ｃａｒｖｅｒ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｍｏｄｅｌ Ｃに入れた。プラテンを合体し、圧
力ゲージの読みが１４４４８Ｎと８８９６Ｎ（１０００ポンドおよび２０００ポ
ンドの力）になるまで、ゆっくりと圧力を加えた。このようにして、１５分間に
わたって、このプレフォームをホットプレスして、この高分子基板にレザバを形
成した。この圧子プレートの側面に、穴を機械切削して、この高分子プレフォー
ムの近くの温度をモニターした。Ｏｍｅｇａ ＨＨ２１マイクロプロセッサ温度
計に接続したＴ型熱電対を使用した。

【０１２３】 （７）このアセンブリをＬａｂ Ｐｒｅｓｓから取り出し、外気で約３２℃（
９０°Ｆ）まで冷却した。

【０１２４】 （８）凹みを付けた高分子プレフォーム（すなわち、基板）を、アルミニウム
圧子およびダイプレートから取り外した。

【０１２５】 （９）この凹みを付けた高分子プレフォームを、接着剤を使用して、適当なマ
ウントに付着した。両面テープを使用して、この凹みを付けた高分子プレフォー
ムを円筒形高分子ブロック（直径約２．５４ｃｍ（１インチ）および高さ約２．
５４ｃｍ（１インチ））に固着した。このプレフォームの凹んだ側が、確実に、
このマウントに面するようにした。

【０１２６】 （１０）取り付けた基板に、複数の試料ホルダーを装填した（Ｂｕｅｈｌｅｒ
品目６０−５１６０、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｍｏｖａ
ｌ Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）を装填し、そして除去する材料の所望厚さまで、ダイ
ヤモンド製ストップを設置した（典型的には、１．３２ｍｍ、すなわち、０．０
５２インチ）。

【０１２７】 （１１）Ｂｕｅｈｌｅｒ Ｅｃｏｍｅｔ ＩＶ Ｒｏｔａｒｙ Ｐｏｌｉｓｈ
ｅｒに、試料ホルダーを装填し、レザバの末端が露出され試料の表面がダイヤモ
ンドストップと水平になるまで、基板を研磨した。この研磨の進行をモニターす
るために、基板を頻繁に検査した。典型的な研磨手順は、研磨時間の範囲と共に
、表３に示す。

【０１２８】

【表３】 （１２）この基板を、このマウントから取り外した。溶媒を使用して、この接
着剤を緩め、このマウントからの基板の取り外しを助け得る。黄銅ブロック上に
両面テープを取り付けた基板については、この基板をエタノールで５〜２０分間
すすぐと、この接着剤を緩めることが分かった。

【０１２９】 （１３）レザバキャップを形成するために、所望の溶液を混合した（例えば、
ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（分子量約２５，０００）の５〜１０容
量％ジクロロメタン溶液）。この溶液を、電磁攪拌プレートおよび電磁攪拌棒で
、少なくとも５分間にわたって、穏やかに混合した。

【０１３０】 （１４）Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎの１ｍＬプラスチック製注射器（
品目＃３０９６０２）に、所望のキャップ溶液を充填した。

【０１３１】 （１５）Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｉｃ
ｒｏＦｉｌ（登録商標）Ｆｌｅｘｉｂｌｅ針（品目＃ＭＦ３４Ｇ−５）を注射器
に装着した。

【０１３２】 （１６）ＭｉｃｒｏＦｉｌ（登録商標）針を、Ｕｎｉｍｅｔｒｉｃｓの５０μ
Ｌ Ｌｕｒｅ Ｌｏｃｋガラス製注射器（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの品目＃１５８９５）の末端（プランジャと反対側）に挿
入した。

【０１３３】 （１７）１ｍＬプラスチック製注射器にプランジャーを押し下げて、５０μＬ
ガラス製注射器にキャップ溶液を充填した。

【０１３４】 （１８）ガラス製注射器からＭｉｃｒｏＦｉｌ（登録商標）針を取り外した。

【０１３５】 （１９）Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの３２ゲージ針（品目＃
９１０３２）のレザバ末端に、ＭｉｃｒｏＦｉｌ（登録商標）針を入れた。針レ
ザバにキャップ溶液を満たすために、プラスチック製１ｍＬ注射器にプランジャ
ーを押し下げたが、針をガラス製注射器に装着したとき、気泡の形成を最小にし
た。

【０１３６】 （２０）３２ゲージ針を５０μＬガラス製注射器に装着した。

【０１３７】 （２１）Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの微量注
入器（品目＃ＵＭＰ−Ｇ）に、５０μＬガラス製注射器アセンブリを入れた。

【０１３８】 （２２）この基板を、ガラス製スライドアセンブリに注入するように置き、レ
ザバの一端は、上に向け、その素子の縁部は、これらのガラス製スライド上に載
せた。反対側のレザバの末端は、確実に、表面上に載らないようにした。テープ
を使用して、基板をガラススライド上の適当な位置に保持した。

【０１３９】 （２３）所望の全注入容量および容量流速を、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏ
ｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｉｃｒｏ １（登録商標）Ｍｉｃｒｏｓｙｒｉ
ｎｇｅ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒに入力した（典型的には、１００〜２
００ｎＬの複数回の注入は、２０５ｎＬ／秒の流速で行われる）。

【０１４０】 （２４）微量注入アセンブリを傾け、針先端をレザバの列に揃えた（図７ａを
参照）。

【０１４１】 （２５）微調整ノブを使用して、キャップ溶液を注入するレザバに、針先端を
入れた。

【０１４２】 （２６）「Ｒｕｎ」ボタンを押して、所望容量をレザバに注入した。

【０１４３】 （２７）微量注入器にある微調整ノブを使用して、レザバから針を取り出し、
注入する次のレザバに移動した。

【０１４４】 （２８）所望の全てのレザバにキャップ溶液を充填するまで、工程（２５）〜
（２７）を繰り返した（図７ｂを参照）。

【０１４５】 （２９）微量注入器から、５０μＬのガラス製注射器を取り外した。

【０１４６】 （３０）〜（４５）放出システムについて、工程（１３）〜（２８）を繰り返
した（純粋な液状分子または分子と賦形剤の混合物）（図８ａおよび８ｂを参照
）。ここで、使用した放出システムは、約１３ｍＭの濃度のフルオレセインナト
リウム塩を含有する脱イオン水であり、フルオレセインを放出するのが望ましい
各レザバに、２０５ｎＬ／ｓの注入速度で、約２０ｎＬのこの溶液を注入した。
混入を避けるために、キャップ溶液および放出システム溶液には、別個の注射器
を使用した。

【０１４７】 （４６）使用法に従って、Ｍａｓｔｅｒ Ｂｏｎｄ ＥＰ３０ＨＴＦを混合し
た。

【０１４８】 （４７）つま楊枝を使用して、ゴム製Ｏリング（Ｇｒｅｅｎｅ Ｒｕｂｂｅｒ
Ｃｏｍｐａｎｙ，品目＃２−００１ Ｎ０６７４−７０ ＢＵＮＡ−Ｎ Ｏ−
ＲＩＮＧ）の一面をエポキシで被覆し、そしてＯリングを基板の表面（マイクロ
チップ素子のうちレザバキャップと反対側）に置いた。放出システムを充填した
各レザバについて、工程を繰り返した。

【０１４９】 （４８）少なくとも４時間にわたって、エポキシを乾燥させた。

【０１５０】 （４９）使用法に従って、他のバッチのＭａｓｔｅｒ Ｂｏｎｄ ＥＰ３０Ｈ
ＴＦを混合し、次いで、Ｏリングの外側の全領域にわたって、マイクロチップ素
子の裏面にエポキシの薄層を被覆した。

【０１５１】 （５０）少なくとも４時間にわたって、エポキシを乾燥させた。

【０１５２】 （５１）使用法に従って、さらに他のバッチのＭａｓｔｅｒ Ｂｏｎｄ ＥＰ
３０ＨＴＦを混合し、Ｏリングの上面にエポキシの薄層を被覆し、そしてＯリン
グの上部にガラス製顕微鏡用スライドを固着し、このマイクロチップ素子を密封
した。

【０１５３】 （５２）少なくとも２４時間（好ましくは、４８時間）にわたって、このエポ
キシを乾燥させた。次いで、このマイクロチップ素子を使用できる状態にした。

【０１５４】 （実施例４：コレステロールレザバキャップを有するセラミックマイクロチ
ップ素子の製作） 以下の手順は、受動放出用のコレステロールレザバキャップを有するセラミッ
クマイクロチップ素子を作製するのに使用できる手順である。

【０１５５】 （１）所望量のセラミック粉末を秤量するか、または所望量のセラミック含有
スラリーを測定する。

【０１５６】 （２）このセラミック粉末を圧縮成形するか、このスラリーを、室温で、圧子
プレートで鋳造して、部分的に緻密なレザバ含有基板を形成する。

【０１５７】 （３）高温で焼結することによって、工程（２）の基板を緻密化する。

【０１５８】 （４）〜（６）実施例１の工程（１２）〜（１４）で記述したようにして、こ
の基板を研磨する。研磨粒度、研磨速度および研磨時間を、実施例１の高分子素
子で使用したものから変える。

【０１５９】 （７）〜（２３）実施例１の工程（１５）〜（３１）で記述したようにして、
キャップ溶液を微量注入することによって、レザバキャップを形成する。

【０１６０】 （２４）〜（３９）実施例１の工程（３２）〜（４７）で記述したようにして
、微量注入によって、レザバに放出システムを充填する。

【０１６１】 （４０〜４６）実施例２の工程（４６）〜（５２）で記述したようにして、マ
イクロチップを密封する。

【０１６２】 （実施例５：微量注入および光食刻法を使用する能動放出用の高分子マイクロ
チップ素子の製作） 能動放出用の高分子マイクロチップ素子を作製するのに、以下の手順が使用で
きる。

【０１６３】 （１）〜（３１）実施例１の工程（１）〜（３１）に従って、レザバおよびレ
ザバキャップを有する高分子基板を形成する。

【０１６４】 （３２）標準的な微細加工技術を使用して、電気的に腐食性の重合体（例えば
、ポリ（エチルオキサゾリン）およびポリ（メタクリル酸）の錯体）のレザバキ
ャップ材料を、この基板の所望領域（これは、そのレザバ開口部を覆う領域が含
まれる）にパターン化する。これは、典型的には、以下の工程を包含する： （ａ）この高分子およびフォトレジストを回転塗装する工程； （ｂ）光食刻して、このフォトレジストを露出し現像する工程； （ｃ）化学エッチング、プラズマエッチングまたはイオンビームエッチングの
ような方法によって、この基板表面の特定の領域（フォトレジストで保護した領
域を除く）からこの重合体を取り出す工程； （ｄ）このフォトレジストを、この基板の残りの領域から取り出す工程；およ
び （ｅ）必要に応じて、化学エッチング、プラズマエッチングまたはイオンエッ
チングによって、この基板の裏面を食刻することにより、この内部レザバキャッ
プ（この導電性高分子キャップの下）を取り出す工程。

【０１６５】 （３３）〜（４８）これらのレザバに、実施例１の工程（１５）〜（３０）で
記述したようにして、放出分子を充填する。

【０１６６】 （４９）〜（５５）実施例２の工程（４６）〜（５２）で記述したようにして
、このマイクロチップ素子を密封する。

【０１６７】 （実施例６：微量注入および光食刻法を使用する能動放出用の高分子マイク
ロチップ素子の製作） 以下の手順は、能動放出用のセラミックマイクロチップ素子を作製するのに使
用できる手順である。

【０１６８】 （１）〜（６）実施例４の工程（１）〜（６）に従って、このセラミック基板
を形成し研磨する。

【０１６９】 （７）〜（２２）実施例１の工程（３２）〜（４７）で記述したようにして、
微量注入によって、レザバキャップを製作する。

【０１７０】 （２３）実施例５の工程（３２）で記述したようにして、導電性の材料をパタ
ーン化して、レザバの上に電気回路および導電性キャップを形成する。

【０１７１】 （２４）〜（３９）実施例１の工程（３２）〜（４７）で記述したようにして
、微量注入によって、レザバに放出システムを充填する。

【０１７２】 （４０）〜（４６）実施例２の工程（４６）〜（５２）で記述したようにして
、マイクロチップ素子を密封する。

【０１７３】 （実施例７：微量注入およびマイクロコンタクトプリンティングを使用する
能動放出用の高分子マイクロチップ素子の製作） 以下は、能動放出用の高分子マイクロチップ素子を作製するのに使用できる他
の手順である。

【０１７４】 （１）〜（３０）実施例１の工程（１）〜（３０）に従って、レザバおよび内
部レザバキャップを有する高分子基板を形成する。

【０１７５】 （３１）標準的なマイクロコンタクトプリンティング法を使用して、内部レザ
バキャップ上に、導電性回路網および外部レザバキャップをパターン化する。例
えば、Ｇｏｒｍａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，７：５２６〜５２９（１９９
５）；Ｘｉａら、Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．，８：１０１５：１０１７（１９９６）
；Ｙａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０：６１７９〜６１８０（１
９９８）；Ｍａｒｚｏｌｉｎら、Ｔｈｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｆｉｌｍｓ，３１５：
９〜１２（１９９８）を参照。

【０１７６】 （３２）もし望ましいなら、実施例５の工程（３２ｅ）で記述したエッチング
方法を使用して、外部レザバキャップの下から内部レザバキャップを取り出す。

【０１７７】 （３３）〜（４８）実施例１の工程（３２）〜（４７）で記述したようにして
、これらのレザバに放出分子を充填する。

【０１７８】 （４９）〜（５５）実施例２の工程（４６）〜（５２）で記述したようにして
、このマイクロチップ素子を密封する。

【０１７９】 （実施例８：微量注入およびマイクロコンタクトプリンティングを使用する
能動放出用の高分子マイクロチップ素子の製作） 以下は、能動放出用の高分子マイクロチップ素子を作製するのに使用できる他
の手順である。

【０１８０】 （１）〜（６）実施例４の工程（１）〜（６）に従って、このセラミック基板
を形成し研磨する。

【０１８１】 （７）〜（２３）実施例１の工程（１５）〜（３１）で記述したようにして、
微量注入によって、レザバキャップを製作する。

【０１８２】 （２４）標準的なマイクロコンタクトプリンティング法を使用して、内部レザ
バキャップ上に、導電性回路網および外部レザバキャップをパターン化する。

【０１８３】 （２５）もし望ましいなら、実施例５の工程（３２ｅ）で記述したエッチング
方法を使用して、外部レザバキャップの下から内部レザバキャップを取り出す。

【０１８４】 （２６）〜（４１）実施例１の工程（３２）〜（４７）で記述したようにして
、これらのレザバに放出分子を充填する。

【０１８５】 （４２）〜（４８）実施例２の工程（４６）〜（５２）で記述したようにして
、このマイクロチップ素子を密封する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、放出システムを充填したレザバおよびレザバキャップを有する受動送
達素子の１実施形態を図示している概略図である。

【図２】 図２は、放出システムを充填したレザバを有しレザバキャップを有しない受動
送達素子の１実施形態を図示している概略図である。

【図３】 図３は、放出システムを充填したレザバおよび電気的に応答性のレザバキャッ
プを有する能動送達素子の１実施形態を図示している概略図である。

【図４】 図４ａ〜ｆは、部分的に緻密（４ｄ）および完全に緻密（４ｆ）な高分子プレ
フォームを変性する好ましい方法を図示している。

【図５】 図５は、高分子素子でレザバを形成する成形工程の１実施形態を図示している
。

【図６】 図６ａ〜ｃは、一面にレザバを形成した基板のレザバ末端を露出する研磨工程
の１実施形態を図示している。

【図７】 図７ａ〜ｂは、微量注入によってこの基板にレザバキャップを形成する方法の
１実施形態を図示している。

【図８】 図８ａ〜ｂは、微量注入によってこの基板に放出システムを形成する方法の１
実施形態を図示している。

【図９】 図９ａ〜ｆは、この素子のレザバを密封する方法の１実施形態を図示している
。

【図１０】 図１０は、毛細管圧力を使用してこの基板にレザバキャップを形成する方法の
１実施形態を図示している。

【図１１】 図１１は、レザバの側壁に電極を有する能動送達装置の１実施形態を図示して
いる概略図である。

【図１２】 図１２は、レザバ側壁に電極を有する能動素子の１実施形態の上面図（１２ａ
）および断面側面図（１２ｂ）である。

【図１３】 図１３ａ〜ｃは、その電極を通って電流を適用すると分解する高分子用（１３
ｂ）および電流を適用するとイオン交換を受ける高分子用（１３ｃ）のレザバ含
有高分子／活性剤マトリックス（１３ａ）の側壁に電極を有する能動素子の１実
施形態の断面側面図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャーズ， アミー シー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02142， ケンブリッジ， ピー．オー． ボックス ジー， アメス ストリート ３ (72)発明者 サンティニ， ジョン ティー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02478， ベルモント， ウィンズロウ ロード 64 (72)発明者 シーマ， マイケル ジェイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01890， ウィンチェスター， ミスティ ック バレー パークウェイ 184 (72)発明者 ランガー， ロバート エス． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02458， ニュートン， ロンバード ス トリート 77 Ｆターム(参考） 4C053 BB32 HH02 4C076 AA36 AA53 AA95 BB01 DD29H EE03H EE24H EE27H FF31 FF68 GG26 4C167 AA71 BB13 BB24 BB31 BB32 BB40 BB42 BB44 BB47 BB48 CC01 EE08 FF10 GG02 GG03 GG04 GG06 GG08 GG16 GG21 GG26

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 分子の放出用の-マイクロチップ素子を製作する方法であっ
   て、該方法は、以下の工程を包含する： 金型中で、材料を成形または鋳造して、マイクロチップ素子で使用する基板を
   形成する工程であって、ここで、該金型の表面は、複数の突出部を有し、該突出
   部は、該基板内で、レザバを形成する；および 放出分子を含む放出システムを該レザバに充填する工程。
2. 【請求項２】 前記材料が、金属または高分子のプレフォームであり、そし
   て前記成形が、圧縮成形である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記材料が、前記金型で鋳造されるセラミック粉末である、
   請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 さらに、前記基板を焼いて、それを緻密にする工程を包含す
   る、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 さらに、前記基板を切断するか、該基板の表面を平面化する
   か、またはそれらの組合せにより、前記レザバの末端を該基板の表面に露出する
   工程を包含する、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記平面化が、研磨、化学エッチングおよびプラズマエッチ
   ングからなる群から選択される方法により実行される、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記切断が、レーザー、水噴射またはノコギリを使用して行
   われる、請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 さらに、前記レザバをレザバキャップ材料でキャップ形成す
   る工程を包含し、該レザバキャップ材料が、前記分子に対して選択的に浸透性に
   されるか浸透性にできるか、崩壊して該分子を放出するか、またはそれらの組合
   せである、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 さらに、前記レザバをレザバキャップ材料でキャップ形成し
   て該レザバの一端にてレザバキャップを形成する工程、および該レザバの他端を
   密封する工程を包含する、請求項５に記載の方法。
10. 【請求項１０】 分子の放出用の-マイクロチップ素子を製作する方法であ
    って、該方法は、以下の工程を包含する： マイクロチップ素子で使用する基板を提供する工程； 該基板に、複数のレザバを形成する工程； 該基板の一面またはそれ以上の面で、導電性材料の薄膜を堆積して、該レザバ
    近く、該レザバ内または該レザバを部分的に覆って、電極を形成する工程；およ
    び 放出分子を含む放出システムを該レザバに充填する工程。
11. 【請求項１１】 前記放出システムが、前記電極を横切って電位または電流
    を適用すると、 （ａ）局所ｐＨ変化のために、前記分子を崩壊するかまたは該分子に対して浸
    透性となるか、または （ｂ）溶液中のイオンをイオン結合活性物質と交換して、それにより、該分子
    を放出する、 請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記放出システムが、高分子マトリックスを含む、請求項
    １１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 さらに、レザバキャップを形成する工程を包含し、該レザ
    バキャップが、前記レザバにある前記放出システム上に位置している、請求項１
    ０に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記レザバキャップが、前記電極を横切って電位または電
    流を適用すると、 （ａ）局所ｐＨ変化のために、前記分子を崩壊するかまたは該分子に対して浸
    透性となるか、または （ｂ）溶液中のイオンをイオン結合活性物質と交換して、それにより、該分子
    を放出する、 請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 分子を放出するマイクロチップ素子であって、該素子は、
    以下の部分を含む： 基板であって、該基板は、複数のレザバを有し、該レザバは、放出用の分子を
    含む放出システムを含有する；および １個またはそれ以上の電極であって、該電極は、（ｉ）該レザバの１個または
    それ以上の内側、（ｉｉ）該レザバの外側で該基板の表面上であるが該レザバの
    該放出システムで変化を生じるのに十分に該レザバの少なくとも１個の近く、ま
    たは（ｉｉｉ）該レザバの１個またはそれ以上を部分的に覆っているがそれらを
    密封しないで位置しており、ここで、該電極は、制御して適用された刺激を引き
    起こすように動作可能である、 ここで、該放出システムは、（ａ）該刺激による該放出システムの直接刺激、
    または（ｂ）該素子またはレザバの局所環境の変化に応答して、該分子を放出し
    、ここで、該変化は、該刺激により誘発される、 素子。
16. 【請求項１６】 前記刺激が、適用された電位または電流である、請求項１
    ５に記載のマイクロチップ素子。
17. 【請求項１７】 前記放出システムが、前記電極を横切って電位または電流
    を適用すると、該電位または電流により誘発された局所ｐＨ変化のために崩壊す
    る、請求項１６に記載のマイクロチップ素子。
18. 【請求項１８】 前記放出システムが、前記電極を横切って電位または電流
    を適用すると、溶液中のイオンを該放出システム中のイオン結合活性物質と交換
    して、それにより、該分子を放出する、請求項１６に記載のマイクロチップ素子
    。
19. 【請求項１９】 前記局所環境の前記変化が、前記電極への電位または電流
    の適用により生じる電場または磁場の発生である、請求項１５に記載のマイクロ
    チップ素子。
20. 【請求項２０】 前記放出システムが、高分子マトリックスを含む、請求項
    １５に記載のマイクロチップ素子。
21. 【請求項２１】 前記刺激が、光および磁場からなる群から選択される、請
    求項１５に記載のマイクロチップ素子。
22. 【請求項２２】 分子を放出するマイクロチップ素子であって、該素子は、
    以下の部分を含む： 基板であって、該基板は、複数のレザバを有し、該レザバは、放出用の分子を
    含む放出システムを含有する；および １個またはそれ以上の電極であって、該電極は、（ｉ）該レザバの１個または
    それ以上の内側、（ｉｉ）該レザバの外側で該基板の表面上であるが該レザバの
    該放出システムで変化を生じるのに十分に該レザバの少なくとも１個の近く、ま
    たは（ｉｉｉ）該レザバの１個またはそれ以上を部分的に覆っているがそれらを
    密封しないで位置しており、ここで、該電極は、制御して適用された刺激を引き
    起こすように動作可能である； レザバキャップであって、該レザバキャップは、非導電性材料から形成され、
    そして該放出システム上に位置しており、 ここで、該レザバキャップは、（ａ）該刺激による直接刺激、または（ｂ）該
    素子またはレザバの局所環境の変化に応答して、該分子を放出可能にし、ここで
    、該変化は、該刺激により誘発される、 素子。
23. 【請求項２３】 前記レザバキャップが、外部レザバキャップであり、そし
    て前記素子が、さらに、内部レザバキャップを含み、該内部レザバキャップが、
    前記レザバにおいて、該外部レザバキャップの下に位置している、請求項２２に
    記載のマイクロチップ素子。
24. 【請求項２４】 分子を送達する方法であって、該方法は、以下の工程を包
    含する： 該分子を送達する部位で、請求項１６に記載のマイクロチップ素子を提供する
    工程；および 前記電極を横切って電位または電流を適用して、局所ｐＨ変化のために該放出
    システムを崩壊させるか、または該放出システムに溶液中のイオンを該放出シス
    テム中のイオン結合活性物質と交換させて、それにより、該部位で該分子を放出
    する工程。
25. 【請求項２５】 分子を送達する方法であって、該方法は、以下の工程を包
    含する： 該分子を送達する部位で、請求項２２に記載のマイクロチップ素子を提供する
    工程であって、ここで、前記刺激は、適用された電位または電流である；および 前記電極を横切って電位または電流を適用して、局所ｐＨ変化のために該レザ
    バキャップを崩壊させるか、または該放出システムに溶液中のイオンを該放出シ
    ステム中のイオン結合活性物質と交換させて、それにより、該部位で該分子を放
    出する工程。