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JP3507511B2 - アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）およびアルグラビン誘導体の薬学的組成物 - Google Patents

アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）およびアルグラビン誘導体の薬学的組成物

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JP3507511B2
JP3507511B2 JP54708898A JP54708898A JP3507511B2 JP 3507511 B2 JP3507511 B2 JP 3507511B2 JP 54708898 A JP54708898 A JP 54708898A JP 54708898 A JP54708898 A JP 54708898A JP 3507511 B2 JP3507511 B2 JP 3507511B2
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dimethylaminoarglabine
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 癌は、米国における主要な死亡原因であり、世界中の
人々を侵している。外科手術、放射線療法、および化学
療法が、最も広く用いられている治療方式である。化学
療法剤は、細胞の中に、細胞の増殖と複製を制限する状
態を作り出す。プリン合成、ピリミジン合成、リボヌク
レオチドからデオキシリボヌクレオチドへの変換、代謝
拮抗物質、インターカレーション、またはクロスリンク
によって、DNA合成を阻害することができる。RNA合成
は、例えば、拮抗物質によって阻害されることがある。
タンパク質合成は、例えば、アスパラギンの脱アミノす
る薬剤によって阻害できる。さらに、微小管の機能を阻
害する薬剤を化学療法剤として用いることができる。
化学療法剤は、典型的には、新生物、ならびに、骨
髄、毛包、および腸管上皮などの正常組織の急速に増殖
する細胞にも影響を与える。食欲不振、悪心、嘔吐、下
痢、骨髄機能の抑制、および脱毛が、普通に、化学療法
に伴う消極的な作用の一部である。最小限の毒性をもつ
効果的な抗腫瘍薬剤である化学療法剤を開発することの
利点は大きい。
発明の概要 アルグラビン、およびさまざまなアルグラビン誘導体
は、他の化学療法剤の使用によって一般的にもたらされ
るよりも副作用の少ない効果的な化学療法剤として機能
できることが見出されている。
一つの局面において、本発明は、ヒトの癌を治療する
のに適した単位投与量の形になった薬学的組成物を特徴
とする。本組成物は、本質的に、約40mgから約480mgの
アルグラビンまたはその誘導体からなる。この組成物の
単位投与量は、例えば、約175mgから約315mg、または約
240mgから280mgのアルグラビンまたはその誘導体であり
うる。アルグラビンまたはその誘導体は、癌を治療する
ための薬剤の製造に用いることができる。本組成物は、
癌を治療するための医薬品の製造に用いることができ
る。この組成物は、例えば乳癌、結腸癌、直腸癌、胃
癌、膵臓癌、肺癌、肝癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、白
血病、およびリンパ腫など、広範な種類の癌を治療する
のに有用である。この組成物は、肺癌、肝癌、および卵
巣癌を治療するのに特に有用である。
ジメチルアミノアルグラビンまたは薬学的に許容され
るその塩は、薬学的組成物として用いることのできる特
に有用なアルグラビン誘導体である。ジメチルアミノア
ルグラビンまたは薬学的に許容されるその塩は凍結乾燥
することができる。
本発明はまた、アルグラビンまたはその誘導体を含む
第一の化学療法剤と、第二の化学療法剤とを含む組成物
を特徴とする。第二の化学療法剤は、アルグラビンまた
はその誘導体ではない。この組成物は、ヒトにおける腫
瘍増殖を抑制するのに有効である。特に有用なアルグラ
ビン誘導体は、ジメチルアミノアルグラビンまたは薬学
的に許容されるその塩である。第二の化学療法剤は、例
えば、シクロホスファミド、サルコライシン（sarcolys
in）、もしくはメチルニトロソウレアなどのアルキル化
剤、メトトレキセートもしくはフルオロウラシルなどの
代謝拮抗剤、ビンブラスチンもしくはビンクリスチンな
どのビンカアルカロイド、ルビドマイシンなどの抗生物
質、またはシスプラチンなどの白金錯体でもよい。２種
類またはそれ以上の化学療法剤を、アルグラビンまたは
その誘導体とともに組成物に入れることができる。この
組成物は、癌を治療するための医薬品の製造に用いるこ
とができる。
本発明はまた、哺乳動物において腫瘍増殖を抑制する
化合物を特徴とする。これらの化合物は、以下の化学式
Ｉ、II、III、IV、Ｖ、およびVIによって示される群よ
り選択される： 式中、RR1は、NHCH2PhまたはＮ（CH2CH2）2Oであり、RR
2は、NHCH2Ph、Ｎ（CH2CH2）2O、Ｎ（CH3）２、または
それの薬学的に許容される塩であり、Ｘは、OHまたはCl
である。これらのアルグラビン誘導体には、ジメチルア
ミノエポキシアルグラビン、ジブロモアルグラビン、ア
ルグラビンクロロヒドリン、11,13ジヒドロアルグラビ
ン、ベンジルアミノアルグラビン、モルホリン−アミノ
アルグラビン、ベンジルアミノエポキシアルグラビン、
モルホリン−アミノエポキシアルグラビン、エポキシア
ルグラビンクロロヒドリン、またはこれらの薬学的に許
容される塩類が含まれる。化学式Ｉ、II、III、IV、
Ｖ、またはVIの化合物は、哺乳動物における腫瘍増殖を
腫瘍を抑制する医薬品の製造において用いることができ
る。
別途定義されないかぎり、本明細書で用いられる全て
の技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野
における当業者によって一般的に理解されている意味と
同一の意味をもつ。方法と材料は、本明細書に記載され
ているものと同様または同等のものを、本発明の実施ま
たはテストにおいて用いることができるが、適当な方法
と材料については後述する。本明細書に記載されている
刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献のす
べては、その全体が、参照として本明細書に組み入れら
れる。矛盾がある場合には、定義を含めて、本明細書の
記述が優先する。なお、材料、方法、および実施例は、
例示のためのみのものであり、制限的な意味をもたな
い。
本発明のこの他の特徴および利点は、以下の詳細な説
明から、また、請求の範囲から明らかになると思われ
る。
図面の簡単な説明 図１は、アルグラビン誘導体２から９までの合成を図
示したものである。
図２は、アルグラビン誘導体10から13までの合成を図
示したものである。
図３は、アルグラビン誘導体14a〜14d、15a〜15d、お
よび16までの合成を図示したものである。
図４は、化合物17から21までの構造を図示したもので
ある。
図５は、塩酸ジメチルアミノアルグラビンの濃度を上
昇させたときの、形質転換細胞の生存率に対する効果を
示したものである。
図６は、塩酸ジメチルアミノアルグラビンの濃度を上
昇させたときの、形質転換細胞の増殖に対する効果を示
したものである。
図７は、塩酸ジメチルアミノアルグラビンの濃度を上
昇させたときの、正常な細胞の生存率に対する効果を示
したものである。
図８は、ナフトール分解産物のスペクトル指数をプロ
ットしたものである。図8Aは薬物を入れない場合、図8B
は、薬物を入れた場合である。
好ましい態様の説明 本発明は、ヒトにおいて腫瘍増殖を抑制する新規の化
合物を提供する。これらの化合物は、親化合物アルグラ
ビン（図１）から合成することができるが、これはアル
テミシア・グラベラ（Artemisia glabella）から単離さ
れる。さまざまなアルグラビン誘導体を、ある範囲の化
学法を用いて作り出すことができる。例えば、３価置換
されたオレフィン二重結合を過酢酸でエポキシ化するこ
とによって、エポキシアルグラビンを製造することがで
きる。エポキシアルグラビンをエーテル−アセトン塩酸
溶液で処理するとジクロロヒドリンを製造することがで
きる。ジブロモアルグラビンは、アルグラビンをBr2お
よび四塩化炭素と反応させて製造することができる。ア
ルグラビンクロロヒドリンは、メタノール塩酸溶液と反
応させることによってアルグラビンから製造することが
できる。アルグラビンクロロヒドリンを過酢酸とクロロ
ホルムでエポキシ化すると、クロマトグラフィーによっ
て分離することのできるエポキシアルグラビンクロロヒ
ドリンができる。アルグラビンジオール、その異性体、
およびジエン型は、アルグラビンを加水分解して製造す
ることができる。アルグラビンの1,10エピマーであるエ
ピアルグラビンは、アルグラビンジオールをPOCl3で処
理して製造することができる。ベンジルアミノアルグラ
ビンとベンジルアミノエポキシアルグラビンは、アルグ
ラビンとエポキシアルグラビンをベンゼンアミンで処理
して製造することができる。ジメチルアミノアルグラビ
ンとジメチルアミノエポキシアルグラビンは、アルグラ
ビンとエポキシアルグラビンをジメチルアミンで処理し
て製造することができる。モルホリン−アミノアルグラ
ビンとモルホリン−アミノエポキシアルグラビンは、ア
ルグラビンをモルホリンでアミノ化して製造することが
できる。これらの化合物の薬学的に許容される塩類を常
法にしたがって製造することができ、抗腫瘍剤として用
いることができる。例えば、塩酸ジメチルアミノアルグ
ラビンと塩酸ジメチルアミノエポキシアルグラビンは、
塩酸化によって製造することができる。ジヒドロアルグ
ラビンは、アルグラビンをエタノールとH2/Niで処理し
て製造することができる。上記のさまざまなアルグラビ
ン誘導体は、図１から４に示されている。
本発明はまた、癌と診断されたヒト患者において腫瘍
増殖を抑制する方法で、アルグラビンまたはその誘導体
を患者に投与することを含む方法に関する。本方法は、
一般的に、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膵臓癌、肺
癌、肝癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、白血病、およびリ
ンパ腫などの癌を治療するために用いることができる
が、肺癌、肝癌、および卵巣癌のような特定の種類の癌
が、特に、この治療法を実施しやすい。本化合物は、癌
のタイプによって、および患者のさまざまな指標に応じ
て、局所的、経口的、静脈的、腹腔内、胸膜内、鞘内、
皮下、筋肉内、鼻腔内、吸入、または坐剤によって投与
することができる。例えば、腹腔内への投与は、腹水を
もつ患者に用いる場合がある。胸膜内投与は、一定の肺
癌患者に用いることができる。坐剤は、直腸癌患者に用
いることができる。アルグラビンまたはその誘導体は、
１日の用量で、約40mgから約480mg、好ましくは、約175
mgから約315mg、より好ましくは、約240mgから280mgを
投与することができる。典型的な投与量範囲は、約0.5m
g/kgから約7mg/kgである。極めて危険な症状には、約20
mg/kgまでのアルグラビンまたはその誘導体を投与する
ことができる。投与されると、これらの化合物は、抗腫
瘍剤として作用して、腫瘍の増殖を阻害するか、または
腫瘍の退行を惹き起こすことができる。
特定の生化学的なメカニズムによる制約を受けること
なく、これらの化合物は、rasタンパク質などのタンパ
ク質のファルネシル化を妨げることによって、癌細胞を
除去するか、癌細胞の増殖を阻害することができる。ra
s遺伝子は、結腸直腸癌、外分泌膵臓癌、および骨髄白
血病など、多くのタイプのヒト癌に関与する癌原遺伝子
である（Barbacid,1987,Ann.Rev.Biochem.56:779）。ヒ
トの全腫瘍のおよそ20％から30％が、ras癌原遺伝子の
活性化に起因している可能性がある。ras遺伝子は、ras
p21といわれる（本明細書においては「ras」とも呼
ぶ）21kDaのタンパク質の作用によって細胞を性質転換
するマルチジーンファミリーを構成している。rasは、G
TPをGDPに加水分解するＧ調節タンパク質として機能す
る。不活性化状態のとき、rasはGDPに結合する。増殖因
子レセプターが活性化されると、rasはGDPと交換し、コ
ンフォメーションを変化させる。GTPが結合した状態
で、野生型のrasは、活性化された増殖因子レセプター
のシグナルを、下流にあるマイトジェンエフェクターに
結合させる。rasに内在するGTPase活性によって、この
タンパク質は、最後には不活性なGDP結合状態に戻る。
腫瘍細胞においては、ras遺伝子の突然変異によって、
調節機能が失われ、定常的に増殖刺激シグナルが伝達さ
れるようになって、癌遺伝子の活性化がもたらされる。
正常に機能するためにも、癌遺伝子として機能するた
めにも、rasは、rasの適正な翻訳後プロセシングに依存
するプロセスによって、原形質膜に局在しなければなら
ない（Hancock,1989,Cell 57:1167）。rasの翻訳後プロ
セシングにおける最初の段階では、ファルネシルピロリ
ン酸との反応によって、このタンパク質の186位に位置
するシステイン残基にファルネシル基が付着する。次
に、特異的なプロテアーゼの作用によって、このタンパ
ク質のカルボキシル末端にある３つのアミノ酸が切断さ
れる。さらに、カルボン酸末端が、メチル基によるアル
キル化によってメチルエステルに変換される。
rasの翻訳後修飾は、しばしば「CAAXボックス」と呼
ばれるアミノ酸配列モチーフによって媒介される。この
配列モチーフにおいて、Ｃはシステインを表し、Ａは脂
肪族アミノ酸を表し、また、Ｘは、例えば、メチオニ
ン、セリン、またはグルタミンなどの別のアミノ酸であ
る。CAAXボックスの具体的な配列によって、このモチー
フは、CAAXボックス配列のシステイン残基のアルキル化
を触媒するファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼ、またはゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラ
ーゼに対するシグナル配列として役立つ。rasをファル
ンネシル化するには、タンパク質分解処理、パルミトイ
ル化、およびrasタンパク質が細胞膜に強く結合するこ
とが必要である。
ファルネシル化しなければ、rasの癌遺伝子型は、癌
遺伝子として細胞を形質転換することができない。実
際、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのイン
ヒビターは、ソフトアガーの中で、rasによって形質転
換された細胞の増殖を遮断することが分かっている。し
たがって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
インヒビター、および一般的なras活性のインヒビター
は、多くのタイプの癌に対する抗癌治療薬として有用で
あると考えられる（Gibbsら、1984,Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA 81:5704−5708;Jungら、1994,Mol.Cell.Biol.14:
3707−3718;Predergastら、1994,Mol.Cell.Biol.14:419
3−4202;Vogtら、1995,J.Biol.Chem.270:660−664;およ
びMaronら、1995,J.Biol.Chem.270:22263−22270）。
後述するように、アルグラビンおよびその誘導体は、
タンパク質のファルネシル化を阻害すると考えられる。
別の態様において、約40mgから約480mg、好ましく
は、約175mgから約315mg、より好ましくは、約240mgか
ら約280mgのアルグラビンまたはその誘導体を含む薬学
的組成物が、単位投与量の形で提供される。投与量は、
１日分を２〜４回の用量に分かけることができる。これ
らの薬学的組成物の典型的な投与量は、約0.5mg/kgから
約7mg/kgである。特別の状況では、約20mg/kgまでを投
与することができる。凍結乾燥させたジメチルアミノア
ルグラビン、および、塩酸ジメチルアミノアルグラビン
など、薬学的に許容される凍結乾燥させた塩類が、薬学
的組成物として、特に有用である。薬学的に許容される
組成物内のアルグラビンまたはその誘導体の至適濃度
は、投与される化合物の好ましい投与量、用いられる化
合物の化学的特性、化合物賦形剤の処方、および投与経
路など、多くの要素によってさまざまでありうる。投与
される薬学的組成物の至適投与量も、癌の転移のタイプ
と程度、特定の患者の全身的な健康状態、および選択し
た化合物の相対的な生物学的有効性などの変数に依存す
る。これらの組成物は、特に、肺癌、肝癌、および卵巣
癌の癌治療に用いることができるが、乳癌、直腸癌、結
腸癌、胃癌、膵臓癌、もしくは食道癌など、その他の癌
も、本組成物によって有効に治療される。さらに、白血
病およびリンパ腫などの造血細胞癌もまた、有効に治療
することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される非毒性の賦形
剤または担体と混合して薬学的組成物に処方することが
できる。そのような化合物および組成物は、非経口投与
するためには、特に、生理緩衝溶液中の水溶液または懸
濁液の形にして、経口投与するためには、特に、錠剤も
しくはカプセルの形にして、また、鼻腔内投与するため
には、特に、粉剤、点鼻剤、もしくはエアロゾルの形に
して調製することができる。常法を用いて、この他の投
与経路に用いるための組成物を必要に応じて調製するこ
とができる。
本発明の化合物は、単位用量の形にして、便宜に応じ
て投与することができ、また、薬学の技術分野において
周知されている方法、例えば、レミントンの製薬科学
（Remingtonユs Pharmaceutical Science）（Mack Pub.
Co.,ペンシルバニア州イーストン（Easton））に記載さ
れている方法によって調製することができる。非経口投
与用の処方剤は、一般的な賦形剤として、滅菌水もしく
は食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレ
ングリコール、植物由来の油脂、水素添加したナフタレ
ンなどを含むことがある。特に、生物親和性で、生物分
解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリ
マー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ンコポリマーが、本発明の化合物のインビボでの放出を
調節するための賦形剤の例である。この他の非経口輸送
に適したシステムには、エチレン−ビニルアセテートコ
ポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込み可能な輸液システ
ム、およびリポソームなどがある。吸入による投与を行
うための処方剤は、望ましい場合には、ラクトースなど
の賦形剤を含むことができる。吸入用処方剤は、例え
ば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリ
ココール酸、およびデオキシコール酸を含む水性溶液で
もよく、あるいは、点鼻剤の形で投与するための油性溶
液でもよい。望ましければ、化合物を、鼻腔内に塗布す
るためのゲルとして処方することもできる。非経口投与
用処方剤には、口内投与するためのグリココール酸塩も
含まれる。
本発明はまた、包装材料、および、その包装材料の中
に入れられたアルグラビンまたはその誘導体を含む製品
に関する。アルグラビンまたはその誘導体は、ヒトにお
ける腫瘍の増殖を抑制するための治療に有効である。包
装材料には、アルグラビンまたはその誘導体がヒトにお
ける腫瘍の増殖を抑制するため用いることができる旨を
表示したラベルまたは挿入紙が含まれる。ジメチルアミ
ノアルグラビン、およびその薬学的に許容される塩類
が、製品として用いるには特に有用なアルグラビン誘導
体である。
別の態様において、本発明は、アルグラビン、または
その誘導体を含む第一の化学療法剤と、第二の化学療法
剤とを含む組成物およびキットに関する。第二の化学療
法剤は、アルグラビンまたはその誘導体ではない。これ
らの組成物は、ヒトにおける腫瘍増殖を抑制するのに有
効である。ジメチルアミノアルグラビンまたはその薬学
的に許容される塩類が、特に有用なアルグラビン誘導体
である。アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイ
ド類、抗生物質、または白金配位複合体など、さまざま
な種類の化学療法剤を、この組成物に用いることができ
る。例えば、ニトロジェンマスタードシクロホスファミ
ドおよびサルコシンなどのアルキル化剤を用いることが
できるが、メチルニトロソウレアのような別のアルキル
化剤も適している。葉酸類化合物メトトレキセート、ま
たは、フルオロウラシルもしくは５−フルオロウラシル
などのピリミジン類似化合物などの代謝拮抗剤も、ビン
ブラスチンまたはビンクリスチンなどのビンアルカロイ
ドと同じように用いることができる。ルビドマイシンな
どの抗生物質も、シスプラチンなどの白金配位複合体と
同じく、適当な化学療法剤であるかもしれない。多数の
化学療法剤を、アルグラビンまたはその誘導体と組み合
わせることができる。例えば、ビンクリスチンとシクロ
ホスファミド、またはビンクリスチンとビンブラスチン
を、アルグラビンまたはその誘導体と組み合わせること
ができる。
本発明はまた、アルグラビンまたはその誘導体を含む
第一の化学療法剤と、ヒトの腫瘍増殖を抑制するのに有
効な第二の化学療法剤とを含む組成物を一定量患者に投
与することによって、ヒト患者における腫瘍増殖を抑制
する方法に関する。第二の化学療法剤は、アルグラビン
またはその誘導体ではない。これらの組成物により、増
強された抗腫瘍効果が得られ、転移の発生を防止するこ
とができる。特に、これらの組成物は、薬剤耐性の腫瘍
を打ち負かすのに有用である。これらの薬剤は、別々に
投与してもよいし、混合して投与してもよい。化学療法
剤を投与する数時間前に、アルグラビンまたはその誘導
体を投与することによって、毒性を低下させることがで
きる。これらの組成物は、いずれの経路によって投与し
てもよい。
本発明はまた、化学療法剤によって患者を治療する際
に、患者の免疫系を強化するのに有効な量のアルグラビ
ンまたはその誘導体を患者に投与することによって、ヒ
ト患者において化学療法剤の免疫抑制効果を弱めるため
の方法に関する。免疫系は、例えば、白血球、Ｔ−リン
パ球、Ｂ−リンパ球、または免疫グロブリンの総数を増
加させることによって強化することができる。
本発明は、以下の実施例でさらに説明されているが、
それによって、請求の範囲に記載されている本発明の範
囲を限定するものではない。
実施例 実施例1:アルグラビンの単離−テリハヨモギ（smooth w
ormwood）、アルテミシア・グラベラKar.et Kir.（Arte
misia glabella Kar.et Kir.）は、カザフスタンの乾燥
したステップ高原で広く繁殖している多年性植物であ
る。葉、芽、花蕾、および茎を含む、A.グラベラの地上
部は、植物の全生長段階を通じて、アルグラビンなどの
セスキテルペンラクトン類を含んでいる（表Ｉ）。
さまざまな溶剤を用いて、乾燥した植物体からセスキ
テルペンラクトンを抽出した（表II）。開花期の植物体
から、45〜50℃で、クロロホルムによって３回ラクトン
を抽出すると、より高い収量が得られることが分かっ
た。
逆流式連続抽出装置、充填装置、および外部環境から
切り離された３種類の容器からなる抽出装置を抽出に用
いた。溶剤を入れた容器にはフィルターと、蒸発装置お
よび濃縮装置をもつ蒸留装置が付いており、緩衝能力が
ある。乾燥剤を入れた容器は、乾燥装置、サイクロン、
冷却装置、通気装置、および加熱装置からなる。冷却水
を入れた容器には、通気性のソルトパンが付いている。
この抽出装置は、脱臭装置、排水タンク、および抽出物
回収装置を備えている。
アルテミシア・グラベラKar.et Kir.（Artemisia gla
bella glabella Kar.et Kir.）を乾燥させた材料約7.7k
gを、抽出装置に入れて、抽出カラムに通しながら、絶
えず溶剤と混合させた。溶剤は、乾燥植物材料が動く方
向とは反対の方向に動き、徐々に抽出物質で飽和するよ
うになる。飽和した溶剤は、流出させると、まず、植物
材料の断片を除去するために濾過してから蒸発させた。
濾過された植物断片は、再抽出するために抽出装置の中
を再循環させた。蒸発させた蒸気を濃縮装置に送り込ん
だ。濃縮装置から純粋な溶剤を回収し、抽出装置に再循
環させた。濃縮装置内の凝集表面は、通気装置から吹き
込んでくる外気によって、予め水を冷却しているソルト
パンからポンプで送られてくる水によって冷却した。空
気によるソルトパン内の気化冷却によって、水は、外気
の温度よりもかなり低い温度に冷却することができる。
溶剤から精製された抽出物質は、タール状になってい
る。この処理過程で、約７％の植物材料（539グラム）
を回収した。
タールを溶解するために絶えず撹拌しながら、このタ
ール状物質に２倍容量（約1.08L）の60℃エタノールを
加えて、さらに精製した。約70℃に温めた蒸留水を、ア
ルコールと水の比率が2:1になるように加えた。タール
−アルコール−水溶液を30分間入念に撹拌してから、約
24時間、または沈殿が形成されるまで室温に放置した。
真空下でセラミックフィルターで、水アルコール溶液を
濾過した。濾過後残った沈殿物を用いて、この手順を繰
り返した。
濾液を回転蒸発させると、68〜70％のアルコールを含
む水との共沸混合物の形でアルコールが減圧蒸留され
た。アルコールを蒸留した後、この水溶液から約286グ
ラムの精製タールを得た。
精製タールは、溶離剤としてベンゼンを用い、KCKシ
リカゲルカラムにかけて、圧力によって各成分に分離し
た。ベンゼン画分を回収して、薄層クロマトグラフィー
（TLC）（シルフォル（silufol）、ベンゼン−エタノー
ル、9:1）を用いてアルグラビンを分析した。アルグラ
ビンを含む画分を蒸留してベンゼンを除去した。この段
階のアルグラビンは黄色を呈する。収率約11.7％で、約
33gのアルグラビンが産生された。
産物とヘキサン（w/v）の比が1:10になるように、ヘ
キサンに溶解して加熱することによって、アルグラビン
を再結晶させた。アルグラビンを溶液に溶かした後、こ
の産物を減圧濾過した。濾液を室温において、アルグラ
ビンの結晶を分離した。この工程で、約21gのアルグラ
ビンを回収した。アルグラビンは、１（Ｒ）,10（Ｓ）
−エポキシ−５（Ｓ）,6（Ｓ）,7（Ｓ）−グアイア−３
（４）,11（13）−ジエン−6,12−オリドという構造を
もつ。アルグラビンの立体化学構造をＸ線解析によって
決定した。
ペンテンおよびヘプタン環とヘプタンおよびγ−ラク
トン環が結合して、結晶学的には別々のアルグラビン分
子になるのはトランソイド（transoid）である。ねじれ
角度は、それぞれ、O3C1C5H5では、−142（１）と−136
（２）゜、また、H6C6C7H7では、−167（２）と−159
（３）゜である。ペンテン環は、１α−エンベロープ型
のコンホメーション（ΔC1 S＝2.9および1.5゜）を受容
し、ヘプタン環は、７α,1,10β鎖（ΔC7 S＝2.7および
4.7゜）である。Ｃ−10原子の横のメチル基は、エクア
トリアルなα方向になっている。γ＝ラクトン環のコン
ホメーションは、７α−エンベロープ型と６β,7α−半
イス型の中間であったが、後者の方により近かった（Δ
C12 2＝2.0および6.1゜）。
アルグラビンのNMRスペクトルをCDC1中のVarian HA−
100D装置に記録した。化学シフトは、受容されたシグナ
ルTMCからδ値を０とする。1.34ppm（エポキシドのメチ
ル基）と1.94ppm（二重結合のメチル基）のところに、
２つの３プロトン１重項がある。１プロトンの２重項
が、Ｊ＝10Hzをもつ2.95ppmのところ（Ｃ位のプロト
ン）に記録されていた。１プロトンの３重項が、Ｊ＝10
Hzをもつ3/97ppm（ラクトンプロトン）の中心とともに
検出された。２つの１プロトン２重項が、Ｊ＝3Hzをも
つ5.42ppmと、Ｊ＝3Hzをもつ6.1ppmのところ（ラクトン
環のエキソメチレン）で得られ、また、１プロトンシグ
ナルが5.56のところ（ビニルプロトン）で得られた。単
離化合物、および関連するセスキテルペンラクトンのア
ルボレセン（Arborescien）とルダルチン（ludartine）
のNMRスペクトルに基づいて、アルグラビンの構造（図
１）を確認した。
アルグラビンの特徴の概要：無色、融点約100〜102℃
（ヘキサン）；［α］20 D＋45.6゜（c 0.3,CHCl3）;IR
バンド（KBr）1760、1660、1150、1125cm-1;1H−NMR（4
00MHz、CDCl3）δ1.34（3H、ｓ、Ｈ−14）、1.94（3H、
ｓ、Ｈ−15）、2.95（1H、ｄ、J 10Hz、Ｈ−５）、3.97
（1H、ｔ、J 10Hz、Ｈ−６）、5.56（1H、br、ｓ、Ｈ−
３）、5.42（1H、ｄ、J 3Hz、Ｈ−13a）、6.10（1H、
ｄ、J 3Hz、Ｈ−13b）。
実施例2:アルグラビン誘導体−本明細書を読む人の助け
となるよう、以下のさまざまな化合物の後ろに番号を付
けて、図に示した化合物との同一性を確認するのが容易
になるようにしてある。
アルグラビンのエポキシド基とオレフィン基に作用す
る試薬を用いて、アルグラビンを誘導した。過酢酸によ
る、アルグラビン１の三置換オレフィン二重結合のエポ
キシド化（図１）は、高い収量と95％の立体選択性をも
って進行し、３β,4β−エポキシアルグラビン２（１
（10）,3（４）−ジエポキシ−グアイ−11（13）−エン
−6,12−オリドを形成する。エチルエーテルを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、約65％の
収率で、エポキシアルグラビン２を回収した。IRおよび
NMRのスペクトラムを用いて、エポキシアルグラビン２
の構造を確認した。
エポキシアルグラビン２の特徴の概要：融点149〜151
℃（Et2O−CH2Cl2）；［α］22 D＋94.0゜（c 1.7,CHC
l3）;IRバンド（KBr）1760、1670cm-1;1H−NMR（400MH
z、py−d5）δ1.30（3H、ｓ、Ｈ−14）、1.68（3H、
ｓ、Ｈ−15）、3.31（1H、ｓ、Ｈ−３）、4.11（1H、
ｔ、J 10Hz、Ｈ−６）、5.43（1H、ｄ、J 3Hz、Ｈ−13
a）、6.16（1H、ｄ、J 3Hz、Ｈ−13b）。
エポキシアルグラビン２をエーテルアセトン塩酸溶液
で処理すると、ジクロロヒドリン３および４を生成する
（図１）。両エポキシ基の開裂が、60％および95％の位
置選択性で得られるのが観察された。ジクロロヒドリン
３および４を水で希釈して、NaHCO3で洗浄して、Et2O−
iPr2Oを1:1の比で用いたシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製した。IRおよびNMRのスペクトルデータを
用いて製造を決定した。
ジクロロヒドリン３および４の特徴の概要:3（60％）
融点190〜191℃；［α］20 D−90.1゜（c 0.34アセト
ン）;IRバンド（KBr）3465、1750、1670cm-1;1H−NMR
（400MHz、py−d5）δ1.61（3H、ｓ、Ｈ−14）、1.62
（3H、ｓ、Ｈ−15）、4.42（1H、dd、J10、7Hz、Ｈ−
３）、4.48（1H、ｔ、J 10Hz、Ｈ−６）、5.52（1H、
ｄ、J 3Hz、Ｈ−13a）、6.04（1H、ｄ、J 3Hz、Ｈ−13
b）。４（５％）融点176〜178℃（CH2Cl2−Et2O）；
［α］24 D＋23.25゜（c 0.43,CHCl3）;IRバンド（KBr）
3680、1770、1670cm-1;1H−NMR（400MHz、py−d5）δ1.
41（3H、ｓ、Ｈ−14）、1.57（3H、ｓ、Ｈ−15）、3.39
（1H、ｄ、J 10Hz、Ｈ−５）、3.42（1H、ｓ、10−O
H）、4.05（1H、ｄ、J 5.5Hz、Ｈ−３）、4.40（1H、
ｓ、４−OH）、4.55（1H、ｔ、J 10Hz、Ｈ−６）、5.54
（1H、ｄ、J 3Hz、Ｈ−13a）、6.21（1H、ｄ、J 3Hz、
Ｈ−13b）。
水性アセトン中のＮ−ブロモサクシンイミドによる臭
素処理と相互作用によって、別の誘導体が作出され、三
置換された二重結合上で可動的なブロモヒドリンの形成
と、エキソメチレン基の部分的な臭素化が起きた。アル
グラビン１をBr2と四塩化炭素によって０℃で処理した
ところ、3,4ジブロモアルグラビン５ができた。
アルグラビン１を、メタノール塩酸溶液で処理したと
ころ、クロマトグラフィーによって分離できる、クロロ
ヒドリン6/7の混合物が、約6:1の割合で高収率をもって
得られた（図１）。同時に、マイケル型の反応によっ
て、エキソメチレン二重結合への塩酸成分の部分的な付
着が観察された。存在量の多い位置異性体（regioisome
r）６を、クロロホルム中の過酢酸によってエポキシ化
すると、クロマトグラフィーによって分離することがで
きるエポキシアルグラビンクロロヒドリン異性体8/9の
混合物が、1:1の割合で生じた。未知のクロロヒドリン
６〜９の構造を、成分分析とスペクトラム分析に基づい
て、Ｘ線によるエポキシド８の結果を考慮しながら確認
した。
約550mgのアルグラビン１を、約15mlのアセトニトリ
ル、および１滴のHBF4で1.5時間還流すると、主要な産
物としてジオール10が生じ、低収率ながら、異性体11と
ジエン12ができた（図２）。反応を中和して、水で希釈
し、クロロホルムで抽出してから、カラムクロマトグラ
フィー（10、石油−エチルエーテル2:1;11、石油エチル
エーテル1:1;12、石油エチルエーテル1:3）によって精
製した。
ジオール10、異性体11、およびジエン12の特徴の概
要:10融点184〜185℃（エチルエーテル）；［α］21 D＋
72.3゜（c 0.3 CHCl3）;IRバンド（KBr）3440、1770、1
680cm-1;1H−NMR（400MHz、py−d5）δ1.30（3H、ｓ、
Ｈ−14）、1.92（3H、br s、Ｈ−15）、4.18（1H、dd、
J10、1Hz、Ｈ−６）、5.43（1H、br s、Ｈ−３）、5.38
（1H、ｄ、J 3.5Hz、Ｈ−13a）、6.14（1H、ｄ、J 3.5H
z、Ｈ−13b）。11融点149〜151℃（CHCl3−Et2O）；
［α］25 D＋108.6゜（c 0.3 CHCl3）;IRバンド（KBr）3
460、1770、1670cm-1;1H−NMR（400MHz、py−d5）δ1.3
5（3H、ｓ、Ｈ−14）、1.92（3H、br s、Ｈ−15）、3.1
0（1H、ｄ、J 10Hz、Ｈ−５）、4.39（1H、ｔ、J 10H
z、Ｈ−６）、5.48（1H、br s、Ｈ−３）、5.44（1H、
ｄ、J 3.5Hz、Ｈ−13a）、6.14（1H、ｄ、J 3.5Hz、Ｈ
−13b）。12:融点220〜222℃（EtOH）；［α］22 D＋80.
6゜（c 0.57,CHCl3）;IRバンド（KBr）3350、1770、168
0、1550cm-1;1H−NMR（400MHz、py−d5）δ1.47（3H、
ｓ、Ｈ−14）、1.92（3H、br s、Ｈ−15）、4.32（1H、
ｔ、J 10.5Hz、Ｈ−６）、5.42（1H、br s、Ｈ−２）、
5.50（1H、br s、Ｈ−３）、5.41（1H、ｄ、J 3.5Hz、
Ｈ−13a）、6.15（1H、ｄ、J 3.5Hz、Ｈ−13b）。
ピリジン中120mgのジオール10の冷却溶液（約０℃）
に、約0.1mlのPOCl3を加えて、アルグラビンの1,10−エ
ピマーであるエピアルグラビン13を合成した（図２）。
約−５℃で24時間撹拌した後、反応液をエチルエタノー
ルで抽出して、反応液を精製した（worked up）。５％H
Clと水で洗浄した後、石油エチルエタノールから残留物
を結晶化して、40mgの1,10−エピアルグラビン13を得
た。
1,10−エピアルグラビン13の特徴の概要：融点193〜1
94℃（EtOH）；［α］20 D＋78.4゜（c 0.43 CHCl3）;IR
バンド（KBr）1760、1665、1650、1150cm-1;1H−NMR（4
00MHz、py−d5）δ1.30（3H、ｓ、Ｈ−14）、1.90（3
H、br s、Ｈ−15）、2.66（1H、ｍ、Ｈ−５）、4.18（1
H、dd、J 14.5、12.5Hz、Ｈ−６）、5.43（1H、ｍ、Ｈ
−３）。5.38（1H、ｍ、Ｈ−３）、6.14（1H、ｄ、J 3.
5Hz、Ｈ−13b）。
アルコール媒体中のベンゼンアミン、ジメチルアミ
ン、およびモルホリンによる、アルグラビン１とエポキ
シアルグラビン２との間の相互作用は、これらの分子の
活性化された二重結合に対するマイケル反応として、化
学選択的に（chemoselectively）進行し、56〜85％の対
応する誘導体14a−ｄおよび15a−ｄが生じる（図３）。
アミノメチル残基がα配位にあることが、スペクトルに
よって明らかになった。
ジメチルアミノアルグラビン14bの合成：アルグラビ
ン１を、0.21Lのアルコールと混合して、アルグラビン
が完全に溶解するまで40℃に加熱した。フィルター濾過
した後、ジメチルアミンの33％溶液（0.023L）を撹拌し
ながら１滴ずつ加えた。この混合液を室温で24時間放置
した。TLCを用いて、シルフォル（silufol）プレート上
で、反応を観察した。活性化反応が完了した後、混合液
を52℃に加熱して、アルコールを減圧蒸留した。残留し
た溶媒に約0.63Lのクロロホルムを加えて、30分間撹拌
した。この混合液を分離用ロートに注入し、クロロホル
ムがロートの下位部分に見えるところを回収した。水層
にたいして、さらに２回、クロロホルム抽出を繰り返し
た。硫酸マグネシウムを用いて、回収したクロロホルム
を乾燥させた。クロロホルム−硫酸マグネシウムの混合
液を30分間撹拌してから、減圧濾過して、クロロホルム
を除去した。約22gのジメチルアミノアルグラビン14bが
生成した。
ジメチルアミノアルグラビン14bは、まず、５倍容量
（w/v）のクロロホルムに溶解してから、約３倍容量（w
/v）のKCKシリカゲルと混合した。溶媒を蒸発させた
後、乾燥した物質を、付加生成物と吸着剤が1:22の比率
でできているKCKシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーによって分離した。このカラムを、石油ジエーテル
とエチルエーテルの混合液（1:1、1:2）によって溶出し
た。約14〜17mlの画分を回収して、TLCで観察した。ク
ロロホルムおよびエーテル（1:1）による画分から、ジ
メチルアミノアルグラビン14bを再結晶させた。
ジメチルアミノアルグラビン14bの特徴の概要：融点9
4.5〜95.5℃；［α］21 D＋47゜（c 1.7 CHCl3）；成分
分析 70.41％Ｃ、8.7％Ｈ、4.82％Ｎ（C12H25O3N）、I
Rバンド（≧CHCl max）3050〜3000（肩）、2940、286
0、2835、2780、2410、1770（カルボニルラクトン）165
0（二重結合）、1550〜1530（広域バンド）、1470、145
0、1385、1335、1180、1150、1140、1125cm-1（エポキ
シ基）;MS（m/z、％強度）Ｍ＋HCl 291（5.07、HCl）、
247（0.5）、188（1,2）、115（2,19）、105（1,6）、9
7（3,2）、77（3,5）、70（6,2）、67（2,9）、58（10
0）;NMR（200MHz、CDCl3、δスケール；多重項、P.P.M.
KCCB）1.90（3H）、2.27（6H）、4.00（1H,＝9.5）、広
い一重項5.53（1H）、d.m.2.66（2H、J4＝J2＝5.5）。
ジメチルアミノアルグラビン14bを0.22Lのアルコール
で溶解して、40℃に加熱して、塩酸ジメチルアミノアル
グラビン14dを生成させた。減圧濾過した後、0.2kgの塩
化ナトリウムと、数滴の濃縮硫酸を加えて、塩化水素ガ
スを生成した。反応をTLCで観察した。反応が完了した
ら、混合液を52℃に熱し、エタノールを減圧蒸留した。
残留したタールに、約0.9Lのエチル酢酸を、激しく撹拌
しながら加えた。その結果できた沈殿で、約21gの塩酸
ジメチルアミノアルグラビン14dが得られた。
約0.1Lのクロロホルムを加えて塩酸ジメチルアミノア
ルグラビン14dを溶解してから、クロロホルムを除去す
るために蒸留した。残留したタールを、激しく撹拌しな
がら、0.83Lのエチル酢酸と混合した。この混合液を冷
却して、生成物が確実に、完全に沈殿するようにした。
この結果できた沈殿物を減圧濾過して、すべての溶媒を
除去した。最終産物を無水物（anhydrone）になるまで
減圧乾燥し、2gの乾燥物質に対して100mlの水という割
合で、無熱性の蒸留水に溶解した。塩酸ジメチルアミノ
アルグラビン14dの収量は約20gであった（この段階での
見積量の95％）。
塩酸ジメチルアミノアルグラビン14dの特徴の概要：
融点203〜204℃（エタノールエーテル）；［α］21 D＋6
1.53゜（c 0.52,CHCl3）;IRバンド33050〜3000（広域バ
ンド）、2980、2970（強度の広域バンド、Ｎ−Ｈ）、28
90、2970、2360〜2300（広域バンド）、1775（ラクトン
のカルボニル基）、1650（薄いバンド）、1480、1450、
1385、1345、1185、1140〜1120、1100、1065、1040、10
10cm-1;MS（m/z、％強度）291（3.01、M+HCl）、115
（2.19）、105（1.5）、97（3.2）、91（4.0）、77（3.
5）、70（16.2）、67（2.9）、58（100）;NMR（200MH
z、CDCl3、δスケール；多重項、P.P.M.KCCB）c.1.30
（3H）、c.1.87（3H）、c.2.87（6H）、d.m.4.17（1H、
J1＝J2＝10Hz）、広い一重項5.55（1H）。
アルグラビン１をエタノールとH2/Niで処理して、11,
13ジヒドロアルグラビン16を生成させた。
実施例3:凍結乾燥−塩酸ジメチルアミノアルグラビンの
水溶液を綿ガーゼの栓、または、ガーゼを８枚重ねたも
のに通してから、滅菌したミリポア（Millipore）フォ
ルターを通して濾過して、滅菌したガラス瓶の中に入れ
た。この溶液を真空ポンプで測定用ビュレットの中に吸
いだし、2mlのバイアルまたはアンプルに等量ずつ分注
した。溶液を入れたバイアルまたはアンプルは、KC−30
凍結乾燥機、またはLS−45凍結乾燥機で乾燥させる前
に、滅菌した棚に−40℃で24時間保存した。この調合期
間後、乾燥処理を開始した。温度を−40℃に２時間維持
した後、徐々に約50℃に上昇させた（プラスマイナス約
５℃）。約50℃への変化は、約12時間から13時間かけて
起きるようにした。最終温度は、＋60を超えなかった。
乾燥時間は、全部合わせると24時間であった。この後、
乾燥した化合物の入ったバイアルに直ちに蓋をして回転
させた。アンプルは密封した。各バイアルまたはアンプ
ルには、約0.04gの調製物が入っていた。
バイアルまたはアンプルフィルター滅菌されていない
バイアルまたはアンプルは、1.2気圧、120℃で20分間オ
ートクレーブして滅菌した。
または、調製した塩酸ジメチルアミノアルグラビン水
溶液を、綿ガーゼ栓または８枚重ねのガーゼで濾過し
た。約200mlの溶液を500ml瓶に注入し、綿ガーゼ栓また
は８枚重ねのガーゼで蓋をして、油紙で包んだ。水溶液
の入った瓶を、1.2気圧、120℃で30分間オートクレーブ
して滅菌した。滅菌した溶液を室温に冷却した。滅菌技
術を用いて、10mlバイアル瓶に2mlの溶液を注入した。
そして、このバイアルを上記のようにして凍結乾燥し
た。凍結乾燥後、各バイアル瓶には、約0.04gの調製物
が入っていた。
この化合物の収量は17gであり、この段階での材料の8
8.2％に等しく、天然の乾燥材料全部の0.22％であっ
た。凍結乾燥された物質は、白みがかったわら色をして
おり、苦味があった。この調製物が本物であることを、
融点を測定し、IR−スペクトル、質量スペクトル、およ
びNMRスペクトルの記録を取って確認した。調製物の品
質を、調製物1mgを0.2mlの水で希釈して検査した。濃縮
硫酸中で飽和させたバニリン溶液を１滴加えると、混合
液が紫色に変わり、テルペンが存在することを示した。
凍結乾燥した物質は、３年間保存することができる。
実施例4:この他のセスキテルペンラクトン類の単離 化合物17から21の構造を図４に示す。グラベリン17
も、アルテミシア・グラベラKar.et Kir.（Artemisia g
labella Kar.et Kir.）から単離した。乾燥した生の材
料からの収率は、約0.016％であった。グラベリンの構
造を、IR−スペクトル、UN−スペクトル、NMRスペクト
ル、C13 NMRスペクトル、質量スペクトル、および化学
的遷移によって決定した。
グラベリンの特徴の概要：融点130〜131℃（石油ジエ
ーテル）；［α］20 D＋90.9゜（SO,17,クロロホル
ム）。
収率45％で、α−サウトニン（sautonine）の選択的
脱水によって、３−ケト−ユーデスム（eudesm）−１
（２）,4（５）,11（13）−トリエン6,12−オリド
（１）18を調製したが、これは、20種以上のヨモギから
製造することができる。この構造を、IR−スペクトル、
UV−スペクトル、およびNMRスペクトルによって決定し
た。
18の特徴の概要：融点145〜147℃（メタノール）；
［α］18 D−10.4゜（1,12をもつ；クロロホルム）。
アノビン19は、アキレス・ノビリスL.（Achilles nob
ilis L.）から抽出した。アノビン19の２α,3α−エポ
キシ−４α,10α−ジオキシ−5,7α（Ｈ）,6β（Ｈ）−
グアイ−11（13）−エン−6,12−オリド構造を、IR−ス
ペクトル、NMRスペクトル、質量スペクトル、および化
学的遷移によって確認した。
トリフルオリドホウ素（trifluoride boron）のエー
テレート（etherate）による異性体化によって、エスタ
フィアチン（estafiatine）など、利用可能なテルペン
ラクトンを異性体化し、その後リクロロベンゾイル酸に
よってエポキシ化して、エポキシエスタフィアトン20
（epoxy estafiaton）を製造した。３−ケト−10α（1
4）−エポキシ−1,5,7α（Ｈ）4,6β（Ｈ）−グアイ−1
1（13）−エン−6,12−オリド構造を、IR−スペクト
ル、NMRスペクトル、および質量スペクトルによって決
定した。
ガイラルジオ・グランジフロラ（Gaillardio grandif
lora）の地上部をクロロホルムで抽出してから、クロマ
トグラフィーによってシリカゲルカラム上で分離して、
ガイグラニン21を製造した。ガイグラニン21の構造を、
IR−スペクトル、UV−スペクトル、NMRスペクトル、お
よびCesy−スペクトルによって決定した。
実施例5:アルグラビン、およびその誘導体のインビトロ
活性−細胞の生存率−形質転換細胞、および正常細胞の
初代培養を、さまざまな濃度の塩酸ジメチルアミノアル
グラビンとともにインキュベートして、細胞の生存率に
及ぼす効果を測定した。
マウスの肥満細胞腫（Ｐ−815）、および骨髄腫（Ｚ
−P3X63Ag8.653およびPai）の細胞系、ならびにヒト赤
白血病（Ｋ−562）細胞系を使用した。コラゲナーゼを
用いて、マウスの肝臓から正常なマウス肝細胞を単離し
た。ガラスホモジナイザーを用いて、マウス脾細胞を単
離した。骨髄を洗浄して、骨髄細胞を得た。例えば、シ
アーズ（Shears,S.B.）とカーク（Kirk,C.J.）、（198
4）,Biochem.J.219:375〜382を参照のこと。
細胞を、10％ウシ胎仔血清、100mMのＬ−グルタミ
ン、および50μg/mlのゲンタマイシンを添加したRPMI−
1640培地の中で、５％CO2下、37℃で培養した。各ウェ
ル当り50,000細胞の密度で、細胞を24穴プレートに接種
して、ほぼ集密状態になるまで、ほぼ２日間増殖させて
から、同じ密度で、96穴プレートに移した。形質転換細
胞系を、1.5μg/mlから100μg/mlの濃度範囲の塩酸ジメ
チルアミノアルグラビンとともにインキュベートした。
トリパンブルー分別によって、細胞の生存率を測定し
た。図５に示すように、Ｘ−653細胞およびＫ−562細胞
については６μg/mlで、また、Ｐ−815細胞については1
2μg/mlで、生存率が半分に低下した。12μg/mlの濃度
で、Ｋ−562細胞とＸ−653細胞の約25％は生き残り、約
25μg/mlの濃度で、同じ割合のＰ−815細胞が生き残っ
た。最高濃度の塩酸ジメチルアミノアルグラビンでは、
すべての形質転換細胞の生存率がさらに低下した。
培地中で3Hチミジンを18時間インキュベートして、形
質転換細胞の増殖を測定した。所定の時間が経過したと
ころで、3Hチミジンの取り込み量を計測して、増殖を測
定した。チミジンの取り込みによって、DNA合成速度を
量的に測定値が提供されるが、これは、一般的には細胞
分裂速度と直接に比例する。図６は、Ｘ−653細胞とＰ
−815細胞の増殖が、それぞれ、６μg/mlと12μg/mlの
濃度で効果的に阻害された。
正常細胞の初代培養細胞を、10μg/mlから2560μg/ml
の濃度範囲の塩酸ジメチルアミノアルグラビンと共に18
時間インキュベートした。トリパンブルー分別によっ
て、細胞の生存率を測定した。図７は、塩酸ジメチルア
ミノアルグラビンの濃度を上昇させると、正常細胞の生
存率が低下するが、形質転換細胞に較べると、正常細胞
を殺すには、かなりの高濃度が必要であることを示して
いる。320μg/mlの濃度では、、脾臓細胞の数は、対照
よりも50％少なかった。640μg/mlと1280μg/mlの濃度
では、それぞれ、40％と10％の脾臓細胞がまだ生きてい
た。これらと同じ濃度で、それぞれ約50％と25％の肝細
胞がまだ生きていた。骨髄細胞の方が、塩酸ジメチルア
ミノアルグラビンに対する感受性は高かった。160μg/m
lの濃度で、約50％の骨髄細胞しか生き残らなかった。
濃度320μg/mlに上げると、生存率は、約25％に落ち
た。
タンパク質のプレニル化−60μＭの塩酸ジメチルアミ
ノアルグラビン存在下で、マウス骨髄細胞であるPai細
胞を培養した。この細胞を、600×ｇで10分間遠心分離
して回収し、その後、PBSで２回洗浄した。対照用細胞
は、薬剤なしで培養した。氷上で30分間、溶解用緩衝液
（50mMトリス、pH7.4,25mM EDTA,0.05％Tween,0.01M Na
Cl）の中で細胞を可溶化した。４℃で５分間ホモジナイ
ズして細胞溶解物を作製し、12,000×ｇで10分間遠心分
離して沈殿させた。上清を回収した。トリクロロ酢酸で
タンパク質を沈殿させた後、エタノールとエチルエーテ
ルで連続して洗浄した。イソプレノイドとタンパク質の
間の結合の選択的ナフトール切断を、エプスタイン（Ep
stein,W.W.）ら、（1991）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:
9668−9670の述べるところにしたがって実施した。一般
的には、カリウムナフトキシド（potassuim naphthoxid
e）とナフトールの4:1の混合物5mgを、約10mgの沈殿し
たタンパク質に加えた。50μｌのジメチルホルムアミド
を加えた後、試験官にアルゴンガスを入れて蓋をし、８
〜15時間100℃に加熱した。反応産物をヘキサンで抽出
して、0.4×15cmの逆相Nova−Pac C18カラムを用いて、
HPLC（Waters System）による分析を行った。アセトニ
トリル中20％の水によって、1.0ml/分の流量でカラムを
溶出した。ナフトール切断産物は、0.01Aユニットの実
際の屈折によって、360nmで検出した（図８）。対照で
は（図8A）、4.5分のところでファルネシルシステイン
誘導体が溶出し、６分のところで、ゲラニウゲラニルシ
ステイン誘導体が溶出した。ゲラニルゲラニルのファル
ヘシルシステインに対するモル比は６であった。
細胞のプレニル化に対する塩酸ジメチルアミノアルグ
ラビンの影響が、図8Bに示されている。60μＭの塩酸ジ
メチルアミノアルグラビンを用いると、クロマトグラム
には、ファルネシルシステイン誘導体に相当するピーク
が見られなかったが、ゲラニルゲラニルシステイン誘導
体のピークは、対照と同じように現れた。このことは、
塩酸ジメチルアミノアルグラビンは、ゲラニルゲラニル
化に対して有意な影響を与えることなしに、タンパク質
のファルネシル化を妨げることを示している。
実施例6:アルグラビン、およびその誘導体のインビボ活
性 全体として、このファミリーのタンパク質は毒性が低
く、治療用量を超える用量でも許容される。従来からの
毒理学的方法を用いて、ジメチルスルホキシド（DMSO）
中２％の塩酸ジメチルアミノアルグラビン溶液をマウス
（体重20〜22g）とラット（体重120〜130g）に腹腔内注
射してLD50を測定した。LD50は、マウスで190〜220mg/k
g、また、ラットでは280〜310mg/kgであった。動物の剖
検では、内臓の多血性、すなわち、腸間膜と腸の血管拡
張が明らかに見られた。
ラットとウサギでは、１回分の用量によっては、肝
臓、腎臓、心臓血管系、呼吸、または末端神経系の機能
が損なわれることはなかった。血圧も変わらなかった。
さらに発熱性、アレルギー性、催奇性、または胚傷害性
効果は、動物では見られなかった。
５日間から20日間にわたって毎日、ラット、モルモッ
ト、またはマウスに腹腔内投与を行い、また、ウサギに
は静脈内投与を行って、アルグラビンおよびその誘導体
の最大許容用量（MTD）を決定した。一般的には、検査
したすべての化合物について、MTDは、約20mg/kgから約
50mg/kgまでの範囲に及んだ、例えば、DMSO溶液中の塩
酸ジメチルアミノアルグラビンの最大用量は、ウサギの
20mg/kgから、マウスの30mg/kg、モルモットの45mg/k
g、ラットの50mg/kgという範囲に及んだ。塩酸ジメチル
アミノアルグラビンの２％水溶液の腹腔内投与を期間延
長して毎日続けると、血液血清および肝臓組織におい
て、解糖における可逆的な変化と組織の呼吸作用とが観
察され、ホルモンバランスの変化と、尿中のタンパク質
量の増加が観察された。
ラットにおける腫瘍増殖阻害−マウスとラットにヒト
の腫瘍を移植した（肉腫Ｍ−1;プリスリンパ肉腫；ワー
カー癌肉腫（carcinosarcoma of worker）；ゲレン（Ge
ren）癌腫；肉腫45;肉腫180;肉腫37;肝臓腺胞癌（Alveo
lar Cancer of liver）PC−1;エールリッヒの固形腺癌
（soid adenocarcinoma of Ehrlich）；乳癌（PMK）；
リンパ球白血病Ｐ−388;リンパ様白血病Ｌ−1210;ルビ
ドマイシン、プロスピジン（prospidine）、およびロイ
コエフィジン（leukoeffdine）に耐性のプリスリンパ肉
腫の変異株；ならびにサルコリシン、５−フルオロウラ
シル、プロスピジン（prospidine）、およびルビドマイ
シンに耐性の肉腫45の変異株）。マウスに移植してから
24時間後に処理を開始し、ラットでは、測定可能な腫瘍
節が検出された時から処理を開始した。対照用の動物は
10〜15匹の郡より成っていた。化合物の抗腫瘍活性を評
価するために、処理を終了した後、腫瘍増殖阻害の割合
を測定した。結果は、ｔ検定を用いて統計的に解析し
た。組織学的には、腫瘍の退縮は、ジストロフィー、腫
瘍細胞の壊死、腫瘍組織への血液供給の阻害、および結
合組織による置換などを伴っていた。
表IIIとIVは、アルグラビン、およびそのさまざまな
誘導体の、薬剤非耐性腫瘍と薬剤耐性腫瘍の両方に対す
る腫瘍増殖阻害活性の割合を要約したものである。比較
のために、表IIIには、抗腫瘍活性のあることが知られ
ている化合物のコルヒチンに対する腫瘍増殖阻害の割合
も含まれている。C3−C4二重結合上でアルグラビンをエ
ポキシド化しても、抗腫瘍活性は上昇した。ジメチルア
ミノアルグラビンと塩酸ジメチルアミノアルグラビン
が、広範な腫瘍に対して効果的であった。塩酸ジメチル
アミノアルグラビンの長所の一つは、水溶性であること
である。
組合せ療法−動物実験の結果、塩酸ジメチルアミノアル
グラビン、およびその他の抗腫瘍剤による最も合理的な
治療計画を設計することが可能になった。
塩酸ジメチルアミノアルグラビン、シスプラチン、お
よびメトトレキセートを組み合わせて治療したラットの
60％で、プロスピジンとルビドマイシンに対する腫瘍の
耐性が完全に消失するのが観察された。さらに、この組
合せによって、肉腫−45のメトトレキセートに対する、
肉腫−45の５−フルオロウラシルに対する、また、プリ
スリンパ肉腫のルビドマイシンに対する交差耐性を克服
することができた。この治療によって死んだ動物は見ら
れなかった。
サルコリシン投与後のロイコフェジン（leukofedin）
耐性プリスリンパ肉腫が二次的に感受性になると同時
に、60％のラットで腫瘍が完全に消失するのが観察され
た。塩酸ジメチルアミノアルグラビンとサルコリシンを
組み合わせると、最大許容用量（MTD）の半分で、DNA合
成の阻害が起きた（合成阻害指数94.1〜97.1％）。この
組合せでは、血液細胞量の減少は起きなかった。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンとメチルニトロソウ
レアを組み合わせて、この２つの薬剤の投与間隔を２、
４、または24時間にして投与した。メチルニトロソウレ
アを投与する２時間前に、塩酸ジメチルアミノアルグラ
ビンを投与するのが最適であると判定された。肉腫−45
のプロスピジンに対する、肉腫−45の５−フルオロウラ
シルに対する、プリスリンパ肉腫のルビドマイシンに対
する、またプリスリンパ肉腫のプロスピジンに対する交
差耐性は、塩酸ジメチルアミノアルグラビンとメチルニ
トロソウレアとを組み合わせることで克服された。有害
な薬剤反応なしに、ラットで約60％の腫瘍が消失した。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンを投与する前にメチル
ニトロソウレアを投与すると、抗腫瘍活性が低下し、毒
性が強くなった。
組織学的には、塩酸ジメチルアミノアルグラビンとメ
チルニトロソウレアを組み合わせて治療した後に、明確
な構造をもたない小さな核濃縮多型細胞が見られる数
は、対照群に較べて少なかった。メチルニトロソウレア
を投与する２時間前に塩酸ジメチルアミノアルグラビン
を投与すると、毒性が低下することが分かった。
同じ結果が、ゲレン癌腫、およびワーカー肉腫に対し
て、ビンクリスチンとビンブラスチンの混合液を投与す
る２時間前に、塩酸ジメチルアミノアルグラビンを投与
したときに見られた。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンによって、非耐性腫
瘍および薬剤耐性腫瘍をもつ動物の生存期間が少し長く
なった。塩酸ジメチルアミノアルグラビンと、その他の
抗腫瘍剤との組合せによって、生存期間はさらに延び
た。例えば、塩酸ジメチルアミノアルグラビンとビンク
リスチンを組み合わせると、メチルニトロソウレア耐性
腫瘍をもつ動物の生存期間が114％長くなった。塩酸ジ
メチルアミノアルグラビンとシスプラチンの組み合せで
は、MTDの半量で、メトトレキセート耐性L1210をもつ動
物の生存期間が117％長くなった。塩酸ジメチルアミノ
アルグラビン、ビンクリスチン、およびシクロホスファ
ミドの３種類を組み合わせて、MTDの半量を投与する
と、塩酸ジメチルアミノアルグラビンとビンクリスチ
ン、または塩酸ジメチルアミノアルグラビンとシクロホ
スファミドを組み合わせたときよりも良好な効果が見ら
れた。３種類の組み合わせによって、生存期間は209％
長くなった。塩酸ジメチルアミノアルグラビン、ビンク
リスチン、シクロホスファミド、およびシスプラチンの
４種類を組み合わせると、３種類の組み合わせよりも効
果が減少した。これは、抗腫瘍剤の毒性が上昇するため
であろう。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンだけの効果と、他の
薬剤と組み合わせたときの効果を、プリスリンパ肉腫の
薬剤耐性転移モデルで調べた。１次的な薬剤耐性リンパ
節の中では、鼠蹊部リンパ節における転移が最も感受性
が高かった。これらは、10％の症例では発生しなかっ
た。塩酸ジメチルアミノアルグラビンのみでは、生存期
間は対照群の128％であった。塩酸ジメチルアミノアル
グラビンとビンクリスチンを組み合わせると、30％のラ
ットで腫瘍が崩壊して、腫瘍増殖の阻害が起きた。鼠蹊
部リンパ節に新たな転移は見られず、生存期間が174％
延びた。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンとメトトレキセート
を組み合わせると、プロスピジン耐性のプリスリンパ肉
腫をもつ動物の生存期間が300％長くなった。この組み
合わせによって、転移頻度は８倍低くなった。
１次的な薬剤耐性腫瘍、およびそれらの転移に対する
塩酸ジメチルアミノアルグラビンの作用機作として可能
なものを明らかにするために、塩酸ジメチルアミノアル
グラビンとサルコリシンを、単独、または組み合わせ
て、肉腫45を治療するために使用し、DNA合成阻害を調
べた。薬剤非耐性肉腫45の場合には、サルコシル、およ
びサルコシルと塩酸ジメチルアミノアルグラビンの組み
合わせについて有益な結果が観察された。薬剤耐性肉腫
45の場合には、塩酸ジメチルアミノアルグラビン単独
が、非常に効果的であった（DNA阻害指数99％）。さら
に、その後５日間、および10日間にわたって毎日投与し
た24時間後に、DNA阻害が上昇した。このことは、塩酸
ジメチルアミノアルグラビンの反復投与の方が、MTDを
一度に投与するよりも、抗腫瘍効果が蓄積することを示
していた。
塩酸ジメチルアミノアルグラビン単独による治療、お
よび、別の細胞増殖抑止剤との組み合わせによる治療を
行った後、転移をもつ１次的なプロスピジン耐性腫瘍を
もつラットの免疫について調べた。塩酸ジメチルアミノ
アルグラビンによって動物の腫瘍を治療すると、サルコ
リシンおよびシスプラチンで治療した後に見られる免疫
低下が改善されるのが観察された。塩酸ジメチルアミノ
アルグラビンを、サルコリシンまたはシスプラチンと組
み合わせて、特に、細胞増殖抑止剤を投与する２時間前
に塩酸ジメチルアミノアルグラビンを投与すると、免疫
学的指数が上昇した。これらの結果は、塩酸ジメチルア
ミノアルグラビンが、細胞増殖抑止剤の免疫抑制効果を
和らげて、身体の免疫バランスを正常化したことを示唆
していた。これらのデータは、塩酸ジメチルアミノアル
グラビンが、単独で、または組み合わせることによっ
て、細胞毒性を低下させ、薬剤耐性腫瘍に対する有効性
を強化したことを示している。
免疫系の調節−塩酸ジメチルアミノアルグラビンの効
果を、無処理マウスまたは免疫低下マウスにおいて測定
した。200mg/kgのシクロホスファミドを投与して、マウ
スを免疫抑制した。シクロホスファミドを注射すると、
主にリンパ球減少に関連する、かなりの白血球減少が起
きた。動物の液性免疫はかなり抑制され、程度は低いも
のの、細胞媒介性免疫も抑制された。２％塩酸ジメチル
アミノアルグラビン溶液を、50mg/kgおよび100mg/kgと
いう２種類の用量で、白い雑種マウスに腹腔内注射し
た。薬剤投与の前後に、血球凝集試験および遅延型過敏
反応を測定した。塩酸ジメチルアミノアルグラビンを１
回だけ50mg/kgの用量で投与しても、血球凝集濃度また
は遅延型過敏反応は変化しないと判定された。100mg/kg
を投与すると、血球凝集濃度が僅かに低下した。
10から50mg/kgの塩酸ジメチルアミノアルグラビン
を、反復して腹腔内に注射して、５日から10日間にわた
って投与し、投与期間を引き延ばした場合の効果を測定
した。10mg/kgおよび20mg/kgという低い用量によって、
５日目から10日目までに血球凝集濃度が上昇した。30mg
/kgなど、より高い用量を投与すると、10日目までに、
血球凝集試験の指数が減少するという結果が出た。５日
目には、遅延型過敏反への効果は見られなかったが、10
日目までに上昇していた。
無処理のマウスでは、10mg/kgを注射すると、リンパ
球の絶対数が増加するため、白血球の総数が増加した。
好中球の相対数は、僅かに減少した。投与量を20mg/kg
に増加させても、白血球数の全体的な増加は起きなかっ
た。ニトロブルーテトラゾリウムアッセイ法を用いて、
好中球の機能を評価した。10mg/kgでは、好中球の数が
減少したが、好中球の活性に変化はなかった。投与量を
20mg/kgに増加させると、ニトロブルーテトラゾリウム
陽性の好中球の減少が見られたが、これは、機能の低下
を示していた。
10mg/kgおよび20mg/kgの塩酸ジメチルアミノアルグラ
ビンを10日間毎日、無処理マウスの腹腔内に投与する
と、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、およびナチュラルキラー
細胞に劇的な変化をもたらした。10mg/kgでは、ナチュ
ラルキラー細胞とＴリンパ球の増加によって、白血球の
全体的な計数は増加したが、Ｂリンパ球は安定したまま
であった。Ｔリンパ球数の増加は、Ｔヘルパー亜群の量
が増加した結果であることが分かった。Ｔサプレッサー
亜群の量は変化していなかった。投与量が多い方（20mg
/kg）では、Ｂリンパ球数が減少し、Ｔリンパ球も、程
度は低いながら減少していたが、全体の白血球数は変わ
らなかった。ナチュラルキラー細胞の数は増加してい
た。ニトロブルーテトラゾリウムアッセイでも低下して
いた。
全体として、免疫系に対する塩酸ジメチルアミノアル
グラビンの効果は、投与量に依存した。低用量（10mg/k
g）では、塩酸ジメチルアミノアルグラビンによって、
Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、およびナチュラルキラー細胞
の量が増加した。Ｔリンパ球の増加は、Ｔリンパ球のＴ
ヘルパー亜群の量の増加を伴っていた。塩酸ジメチルア
ミノアルグラビンが高い方の用量（20mg/kg）では、Ｔ
リンパ球とＢリンパ球の数は減少したが、ナチュラルキ
ラー細胞などの別の一定細胞集団が増加した。
免疫低下マウスに、塩酸ジメチルアミノアルグラビン
10mg/kgを10日間注射すると、マウスの白血球減少とリ
ンパ球減少が軽減するのが観察された。治療10日目まで
は、免疫抑制動物におけるリンパ球の総数は、無処理動
物から得られる値と変わらなかった。Ｔリンパ球数の増
加は、僅かながら、Ｔヘルパー亜群とＴサプレッサー亜
群の増加を伴っていた。Ｂリンパ球の数は、完全には、
正常値に回復されなかった。
さらに別の免疫学的データを、ラットの「オーガスト
（August）」系統で、体重140〜160gの、プリスリンパ
肉腫をもつラットかもたないラットから得た。塩酸ジメ
チルアミノアルグラビンで治療する前、治療中（５日間
および10日間）、治療後５日目に、自発的な赤血球のロ
ゼット形成、ニトロブルーテトラゾリウムアッセイ、遅
延型過敏反応、および血球凝集という４つの指標を調べ
た。凍結乾燥した塩酸ジメチルアミノアルグラビンの２
％水溶液約50mg/kgを、10日間毎日、腹腔内注射した。
結果を表Ｖにまとめた。まとめて言うと、無処理のラッ
トでは、凍結乾燥した塩酸ジメチルアミノアルグラビン
は遅延型過敏反応を刺激したが、その他の調査した指標
を低下させた。プリスリンパ肉腫をもつラットでは、す
べての調査指標が上昇して、免疫系が刺激された。凍結
乾燥した塩酸ジメチルアミノアルグラビンの長所は、５
−フルオロウラシルやサルコリシンなどの細胞増殖抑止
剤の免疫抑制効果を改善する点である。
薬理動態−雌雄両方の任意交配ラット30匹を用いて、
塩酸ジメチルアミノアルグラビンの薬理動態データを実
験的に集めた。ラットの体重は200〜220グラムであっ
た。すべての薬理動態データの解析では、ガスクロマト
グラフィーおよびFARMモデル化プログラムが用いられ
た。2mg/kgの塩酸ジメチルアミノアルグラビンを静脈内
に入れると、１時間で、血清中の最大量である30μg/ml
を示した。塩酸ジメチルアミノアルグラビンは、血液か
ら末梢組織に至まで、生物の体内に速やかに行き渡っ
た。外見的な分布容量が大きかったことから、これは、
細胞膜および組織障壁を通り抜けられることを示してい
た。投与してから最初の１時間は、薬剤の最高濃度が、
肺と脾臓に集積していた。肺と脾臓における最高濃度
は、それぞれ、149.4と159μg/gであった。投与後３時
間以内は、肝臓と骨格筋における濃度は、それぞれ、22
8.6と176.4μg/gであった。調製剤が肝臓に蓄積して、
他の器官に較べて長期間保持されることが分かった。塩
酸ジメチルアミノアルグラビンは、血脳関門を貫通でき
た。脳組織における濃度は、１時間後、23.9μg/gにな
り、24時間で15.6μg/gに安定した。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンは、非常にゆっくり
と排出された。生物学的半減期は、ラットで約46.8時間
で、平均滞留期間は約67時間であった。腎臓からの排出
は緩慢に進行した。腎臓での濃度は、３時間後に最大に
なった。24時間後までに、腎臓での最高濃度56.6μg/g
になった。末梢組織から血液への調製物の輸送速度は低
く、全クリアランスは、0.05ml/分であった。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンに関する臨床データ 末期癌（III〜IV）を患う51人の患者に対して、塩酸
ジメチルアミノアルグラビンの１回目の臨床試験を行っ
た。１回目の臨床試験では、20.7％の患者が肺癌、17％
が肝臓癌、17％が胃癌、9.4％が直腸癌、5.7％が卵巣
癌、5.7％が食道癌で、残りは、唾液腺癌、リンパ肉
腫、乳癌、または大腸癌に罹っていた。患者集団の67.9
％は男性で、32.1％は女性であった。一般的に、水溶液
に再構成された塩酸ジメチルアミノアルグラビンを静脈
から患者に投与した。腹水をもつ患者については、塩酸
ジメチルアミノアルグラビンを腹腔内に投与した。胸膜
炎に罹っている患者には、胸膜内投与を行った。試験を
進める前に、非常に少量の用量を患者に投与して、アレ
ルギー反応の兆候がないかを観察した。まず、１回分の
投与量として、80mgの化合物を毎日投与した後、徐々に
最大量にまで増量していった。30〜35日後、用量は、１
日当り480mgに増えていた。このような高用量になる
と、患者は、悪心と嘔吐を訴えた。典型的な症例では、
１日の用量は、約240〜280mgにすべきだと判断された。
治療過程全体で投与量の合計は、典型的には、塩酸ジメ
チルアミノアルグラビン５〜6gであったが、20gという
高投与量もあった。化合物を投与した直後、患者は、す
ぐに消える苦味を訴えた。付加的な治療コースを行った
患者もあった。１回目の臨床試験から得られたデータを
表VIにまとめた。治療前の患者の症状を、１から３の目
安で評価したが、１は寝たきり、２は活動がかなり制限
される、３は全活動性を維持していることを表してい
た。治療結果は、０から３を目安に測定した。ここで、
０は改善が見られない、１は顕著ではないか、または１
ヶ月よりも短い期間改善した、２はかなり改善した（腫
瘍サイズの25〜50％の縮小）、３は急激な改善が見られ
た（腫瘍サイズの50〜100％の縮小）ことを示す。
まとめて言うと、約30％の患者にかなりの改善があっ
た。肝臓癌患者の55.6％は、塩酸ジメチルアミノアルグ
ラビンによる治療の後、かなり改善された。肺癌と卵巣
癌の患者は、特によく塩酸ジメチルアミノアルグラビン
に反応し、64％の肺癌患者と66％の卵巣癌患者はかなり
改善した。塩酸ジメチルアミノアルグラビンは、ほとん
ど毒性がなく、造血作用を抑制しなかった。試験期間
中、胃腸管、または毛穴の消極的な反応は記録されなか
った。
原発性肝臓細胞癌患者では、凍結乾燥した塩酸ジメチ
ルアミノアルグラビンで治療したところ、２人の患者
で、50％を越える肝臓の縮小が起こり、もう１人では約
50％縮小した。患者から、精神状態と食欲が改善された
との報告があった。右下肋部の痛みが消失した。
ロゼット形成と貪食作用の常法を用いて、患者の免疫
状態を評価した。これらの指標を、治療前、治療中、お
よび治療後に調べた。指から血液サンプルを採取した。
この患者グループに関する平均免疫値を解析すると、治
療に対する陽性の反応が明らかになった。治療３〜５日
目に、Ｔリンパ球の数が57％から40.1％に減少し、Ｔヘ
ルパーリンパ球の数が50％から37.3％に減少し、好中球
の接着性が42％から28.5％に減少した。未分化のリンパ
球が、21.5％から42.2％に増加した。Ｔヘルパーリンパ
球のＴサプレッサーリンパ球に対する割合が一般的に変
化したのは、Ｔサプレッサーリンパ球が増加したためで
ある。Ｂリンパ球の総数および貪食活性は安定したまま
であった。リンパ球の総数は、9.4×109/Lまで増加し、
リンパ球の総数も同じように増加した。すべての免疫グ
ロブリンタイプのレベルが上昇した。
治療20日目までに、すべての指標が正常に戻った。患
者によっては、14日目までに指標が正常に戻った。治療
後30日目に解析を行った患者では、Ｔリンパ球数の増加
と、好中球の接着性の増加が有意に観察された。
塩酸ジメチルアミノアルグラビンの製造が３〜６ヶ月
遅延したために、１回目の臨床試験を中止した。２回目
の臨床試験では、さまざまなところに局在する第IV期癌
に罹った72人の患者（61.1％が男性、38.9％が女性）に
塩酸ジメチルアミノアルグラビンを投与した。患者の中
では、25％が胃癌に、16.7％が肝臓癌に、18.1％が肺癌
に罹っており、残りの40.2％は、食道癌、乳癌、卵巣
癌、膵臓癌、脳腫瘍、またはリンパ肉腫に罹っていた。
状態の悪い患者は、肝臓（25％）、腹膜後腔リンパ節
（25％）、腹水（22.2％）、および滲出性胸膜炎部（1
1.1％）に転移があった。これらの患者の中には、１回
目の臨床実験で塩酸ジメチルアミノアルグラビンによる
治療を受けたことのある者がいた。２回目の臨床試験の
結果を表VIIにまとめた。
固形の腫瘍において、抗腫瘍細胞増殖抑止剤として塩
酸ジメチルアミノアルグラビンを使用することには多く
の利点がある。この調製剤は、副作用がなく、造血作用
を抑制せず、免疫系の機能状態を正常化し、また、アレ
ルギー効果をもたない。瘍細胞増殖抑止剤としては、肝
臓の原発性癌と、多漿膜炎を併発するその他の固形癌に
対して、特に効率的である。61.1％の症例で腫瘍の部分
的退縮が観察され、31.9％の症例で経過が安定した。再
発が見られたのは、7.0％だけであった。患者の88.9％
（72人中64人）が治療に反応したが、11.1％では反応が
見られなかった（72人中８人）。
以下は、塩酸ジメチルアミノアルグラビンの単独化学
療法を受けた患者から選ばれた患者の症例記録の要約で
ある。
患者Ｍ、55才、症例番号305は、胸郭および腹部の皮
膚に多数の結節があり、摘出された胸の部位に潰瘍がで
き、また、右胸が硬化したために入院した。以前、乳癌
のために、サハリンスクがんセンター（Sakhalinsk Onc
ology Center）に入院して、根治的な乳房切除を行っ
た。手術後、シクロホスファミドとメトトレキセートに
よる多剤化学療法を６コース受けた。
病気が再発したため対症治療を勧められた。治療前に
は、腹部と胸郭の皮膚に、0.5〜1cmに及ぶ多数の転移性
結節があった。胸郭の左側には、約10×12cmの潰瘍表面
が出現していた。右胸は、浸潤性の転移物によって変形
していた。下肢には浮腫が現れていた。
治療前の血液分析によって、以下のパラメータが分か
っていた。Hb−89、ESR−6mm/hy、Ｌ−3.3、Er−3.8m
l、juv.ne−４、seg.ne−78、mon−１。この患者は、塩
酸ジメチルアミノアルグラビン治療を５コース受け、全
投与量は6.0〜7.3gになった。化学治療の後に血液分析
を再度行ったところ、以下のパラメータが明らかになっ
た。Hb−122、ESR−20mm/h、Ｌ−10.9、Er−3.8ml、eos
−１、stab ne−３、seg,ne−64、lym−34、mon−２。
治療の過程で、潰瘍は上皮化し、転移性結節は消失
し、右胸の浸潤は50％減少した。下肢の浮腫も消失し
た。
生後４ヶ月の患者、症例番号N2225、肝臓癌の完治が
見られた。この幼い患者は、極めて深刻な症状で、肝臓
の胎生期癌と診断されて、カラガンダ癌治療センター
（Karaganda Cancer Treatment Center）の外科に入院
していた。皮膚の外皮は、黄色だった。この患者は、苦
しそうに呼吸していた。心音ははっきりしていてリズミ
カルだった。１分間あたりPs−150だった。舌は湿って
いてきれいだった。腹部は膨張していた。肝臓は腫脹し
ていて、腸骨上部の朝顔型の部位の下位の縁である。滑
らかな表面で硬化していた。
肝臓の超音波断層撮影（UST）によって、肝臓が腫脹
して、腹腔全部を占めていることが示された。その構造
は、親水性の縁を５〜6cmまでもっている不同構造の病
巣であるために不同で、肝臓癌であることを示してい
た。
治療前の血液分析によって、以下のパラメータが明ら
かになった。Hb−84、ESR−4mm/h、Ｌ−10.9、Er−3.3m
l、eos−１、juv,ne−55、stab ne−45、seg,ne−14、l
ym−30、mon−５。UST制御下で、肝臓の穿開を行った。
腫瘍細胞のむき出しの核を、変性した肝細胞のバックグ
ラウンドに対して観察した。この患者は、胎生期肝臓癌
と診断された。
塩酸ジメチルアミノアルグラビン治療コースを、１日
の投与量を120mg IVから始めた。この治療コースの全投
与量は2040mgであった。治療の過程で、かなりの改善が
見られた。肝臓のサイズが減少したために、腹部が対称
的になり、小さくなった。
USTによって、中央肋骨線に沿って4cmのところで、肝
臓が肋骨弓の下から突き出していて、輪郭が一様で、親
水性の縁をもつ不同構造の中心のせいで、構造が不同で
あり、また、高エコー源性をもつ病巣の直径が2.0〜2.5
cmであることが示された。結論：病巣変化をもつ腫瘍で
ある。
治療の後で血液分析を再度行ったところ、以下のパラ
メータが明らかになった。Hb−177、ESR−4mm/h、er.−
4.0ml、Ｚ−9.8、eos−３、seg.ne−28、lym−53、mon
−６。この子供は、良好な状態に開放された。２週間
後、治療コースを繰り返したが、これは、患者に十分許
容された。
1997年の初めの状態としては、この赤ん坊の状態は良
好である。この子の母親は、再発の兆候を報告していな
い。腹部の触診では、肝臓は滑らかで、肋骨弓の縁の下
2cmのところから突き出しているのが分かった。この赤
ん坊は治癒したと考えられる。
患者Ａ、27才、症例番号543は、脳腫瘍があると診断
された。神経外科医は、患者の状態が悪いために、手術
の可能性はないと判断した。この患者は非常に弱ってお
り、アキネティコリジッド（akineticorigid）症候群型
の運動緩徐を示していた。左右の眼球突出が報告されて
いた。塩酸ジメチルアミノアルグラビン治療の初回コー
スの後、症状が安定して、頭痛を訴えなくなった。２回
目のコースの後には、症状が安定した。頭痛を訴えなく
なり、食欲のある状態が保たれた。この症例によって、
この化合物が血脳関門を通り抜けることができることに
関する実験的な発見を確認された。
カルノフスキー（Karnofsky）の指標、1997（表VII
I）にしたがって、塩酸ジメチルアミノアルグラビンの
みによる治療の効率性を評価した。塩酸ジメチルアミノ
アルグラビン治療の副作用は報告されなかった。末梢血
の平均指標を表IXに示す。
免疫系の指標は、ロゼット形成法と貪食作用を用いて
測定した。塩酸ジメチルアミノアルグラビンを服用した
57人の患者を調べた。免疫状態を評価するために、各患
者について、細胞性免疫と液性免疫の11の指標を測定し
た。以下の指標を、0.05mlの末梢血で測定した。Ｔリン
パ球とＢリンパ球の絶対量と相対量、未分化の「ゼロ」
細胞、好中球の接着活性と食細胞活性、ヘモグラム、血
清免疫グロブリン量である。治療前、治療の２、５、お
よび14日目、ならびに治療後に指標を測定した。表Ｘ
は、治療前と治療後の結果をまとめたものである。
治療２日目または５日目では、Ｔリンパ球とＴヘルパ
ーリンパ球の割合がかなり減少した。未分化「ゼロ」細
胞の量は増加した。この未分化細胞集団は、Ｂリンパ
球、Ｔリンパ球、およびナチュラルキラー細胞の、成熟
したものと未分化のものとからなっていた。ヘモグラム
に有意な変化は見られなかった。
治療が６日目から10日目になると、ほとんどすべての
指標が最初の値に戻った。２週間で、Ｔリンパ球とその
Ｔヘルパー集団の割合が増加したことが記録されたが、
Ｂリンパ球の数は減少した。この時には、血清免疫グロ
ブリンの量に変化は記録されなかった。
治療後、統計的には有意でない、Ｔリンパ球の内容量
の割合の上昇が見られた。Ｔリンパ球の絶対数と、好中
球の食細胞作用を促進するＴヘルパーリンパ球の数が増
えた。Ｂリンパ球の数が増加し、また、免疫グロブリン
Ａ、Ｍ、およびＧの量も増加した。未分化細胞の数は減
少した。
末梢血中のリンパ球の総数が上昇した。腫瘍は、血液
細胞中の変化を量的にも質的にももたらすことができる
ので、塩酸ジメチルアミノアルグラビン治療の後に、こ
れらのパラメータをチェックした。血液細胞の質的（形
態学的）組成に変化は見られなかったが、好中球数が減
少して、リンパ球数が増加するなどの量的変化はいくら
か見られた。このことは、腫瘍によって起こる、リンパ
傷害性減少効果を示唆している。免疫学的指標は、ほと
んどの症例で、臨床的な所見と相関していた。
免疫指標の平均値は、退縮解析法によって評価され
た。相対的な単位で表される平均強度（相関）のような
統合された指標を用いて、免疫系の機能的な状態を評価
した。免疫系の指標強度が治療中に増加することは、免
疫系が治療に反応為たことを示している。
これらのデータの相関性解析によって、治療中は、真
の結合パラメータの全体量が増加したこと（ｒ〉0.7の
結合数が増加して、ネガティブな結合数が減少した）が
示されている。
免疫因子間、すなわち、リンパ球因子と好中球因子の
間の相互関係の数が増加した。
このように、総計測定法の異なった方法によって解析
された統計的データは、塩酸ジメチルアミノアルグラビ
ンが、いくつかの免疫因子を刺激して、免疫系の機能状
態を改善する薬剤としての活性があることを示してい
る。これは、この調製剤の免疫刺激効果を示している。
他の態様 本発明は、その詳細な説明とともに説明されている一
方で、前記の説明は、例示の目的でなされたものであ
り、添付の請求の範囲によって明示されている本発明の
範囲を制限するものではないと理解されるべきである。
他の局面、利点、および改変も、以下の請求の範囲に含
まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 493/14 Ｃ０７Ｄ 493/14 (31)優先権主張番号 ０８／９３４，２２８ (32)優先日 平成９年９月19日(1997．9．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／９３４，２２９ (32)優先日 平成９年９月19日(1997．9．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／９３４，４７１ (32)優先日 平成９年９月19日(1997．9．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (56)参考文献 Ｓｈａｉｋｅｎｏｖ．Ｔ．Ｅ．，Ｓｅ ｌｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｒｇｌａｂｉｎ ｏｎ ｔｒａｎｓｆ ｏｒｍｅｄ ｖｓ．ｎｏｒｍａｌ ｃｅ ｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，Ｖｅｓｔｎ ｉｋ Ｍｉｎｉｓｔｅｒｓｔｖａ Ｎａ ｕｋｉ−−Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ Ｒｅｓｐｕｂｌｉｋｉ Ｋａｚａｋｈ ｓｔａｎ，ロシア，1996年，６，ｐ55− 59 Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍ ｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ．，1983 年，ｔｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎ ｏ．2289，2741，2815，4088，9784, 9788 Ａｎｄｏ Ｍ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏ ｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅ ｌａｃ ｔｏｎｅｓ，16．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅ ｓｅｓ ｏｆ 11＜ＳＹＭ98＞，13−ｄ ｉｈｙｄｒｏｋａｕｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐ ｒｏｄ．，英国，1994年，57／４，ｐ 433−445 Ａｄｅｋｅｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ ａｔ ｔｈｅ ｄｏｕｂ ｌｅ ｂｏｎｄ ａｎｄ ｅｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ａｒｇ ｌａｂｉ ｎ”，Ｒｕｓｓｉａｎ，Ｋｈｉｍ．Ｐｒ ｉｒ．Ｓｏｅｄｉｎ．，Ｒｕｓｓｉａ ｎ，Ｋｈｉｍ．Ｐｒｉｒ．Ｓｏｅｄｉ ｎ．，1991年，１，ｐ33−42 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/93 A61K 31/343 A61K 31/365 A61P 35/00 C07D 493/04 101 C07D 493/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒトの癌を治療するのに適した単位投与形
    態にある薬学的組成物で、約40mgから約480mgのジメチ
    ルアミノアルグラビンまたはその薬学的に許容される塩
    から本質的に成る薬学的組成物。
  2. 【請求項２】ヒトの癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃
    癌、膵臓癌、肺癌、肝癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、
    膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求
    項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】ヒトの癌が、肺癌、肝癌、および卵巣癌か
    らなる群より選択される、請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】ジメチルアミノアルグラビンまたはその薬
    学的に許容される塩が凍結乾燥されている、請求項１〜
    ３のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】単位投与形態が、約175mgから約315mgのジ
    メチルアミノアルグラビンまたはその薬学的に許容され
    る塩である、請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】単位投与形態が、約240mgから約280mgのジ
    メチルアミノアルグラビンまたはその薬学的に許容され
    る塩である、請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組
    成物を含有する癌を治療するための医薬品。
  8. 【請求項８】ジメチルアミノアルグラビンまたはその薬
    学的に許容される塩を含有する癌を治療するための医薬
    品。
  9. 【請求項９】ジメチルアミノアルグラビンまたはその薬
    学的に許容される塩を含む第一の化学療法剤と、第二の
    化学療法剤とを含む組成物において、ヒトにおける腫瘍
    増殖を抑制するための組成物。
  10. 【請求項１０】第二の化学療法剤が、アルキル化剤、代
    謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、抗生物質および白金配
    位複合体からなる群より選択される、請求項９記載の組
    成物。
  11. 【請求項１１】アルキル化剤が、シクロホスファミド、
    サルコライシン（sarcolysin）、またはメチルニトロソ
    ウレアである、請求項10記載の組成物。
  12. 【請求項１２】代謝拮抗剤が、メトトレキセートまたは
    フルオロウラシルである、請求項10記載の組成物。
  13. 【請求項１３】ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン
    またはビンクリスチンである、請求項10記載の組成物。
  14. 【請求項１４】化学療法剤が、シクロホスファミドをさ
    らに含む、請求項13記載の組成物。
  15. 【請求項１５】抗生物質がルビドマイシンである、請求
    項10記載の組成物。
  16. 【請求項１６】白金配位複合体がシスプラチンである、
    請求項10記載の組成物。
  17. 【請求項１７】請求項９に記載の組成物を含有する癌を
    治療するための医薬品。
  18. 【請求項１８】以下の化学式Ｉ、IIおよびIIIで表され
    る群より選択される化合物またはこれらの薬学的に許容
    される塩を含む抗腫瘍剤： 式中、NRR1は、NHCH2PhまたはＮ（CH2CH2）2Oであり、N
    RR2は、NHCH2Ph、Ｎ（CH2CH2）2O、Ｎ（CH3）２、また
    はその薬学的に許容される塩である。
  19. 【請求項１９】ジメチルアミノエポキシアルグラビンま
    たはその薬学的に許容される塩を含む、請求項18記載の
    抗腫瘍剤。
  20. 【請求項２０】前記化合物がジブロモアルグラビンであ
    る、請求項18記載の抗腫瘍剤。
  21. 【請求項２１】前記化合物がベンジルアミノアルグラビ
    ンである、請求項18記載の抗腫瘍剤。
  22. 【請求項２２】前記化合物がモルホリン−アミノアルグ
    ラビンである、請求項18記載の抗腫瘍剤。
  23. 【請求項２３】前記化合物がベンジルアミノエポキシア
    ルグラビンである、請求項18記載の抗腫瘍剤。
  24. 【請求項２４】前記化合物がモルホリン−アミノエポキ
    シアルグラビンである、請求項18記載の抗腫瘍剤。
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