JP3503832B2

JP3503832B2 - 光学活性トリアゾール誘導体の製造法

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Publication number: JP3503832B2
Application number: JP02939094A
Authority: JP
Inventors: 実時澤; 徳行川本; 喜彦金丸; 等中澤; 秀明松田; 忠幸倉石; 峯生鶴田; 和幸川崎
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp; SSP Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp; SSP Co Ltd
Priority date: 1993-03-01
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 2004-03-08
Anticipated expiration: 2019-03-08
Also published as: JPH072802A

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は抗真菌剤として有用なト
リアゾール誘導体の光学活性体の製造法に関する。【０００２】【従来の技術】アゾール系化合物の中には優れた抗真菌
作用を有するものが多く、そのいくつかは各種白癬、癩
癬、乾癬、皮膚カンジダ症、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸
器感染症、真菌血症、尿路真菌症などの治療剤として広
く使用されている。ところで、次の一般式（１）【０００３】【化３】【０００４】〔式中、Ｒ¹およびＲ²は水素原子もしく
は低級アルキル基を示すか、またはＲ ¹とＲ²が一緒に
なって低級アルキレン基を形成してもよい。Ｒ³は低級
アルキル基を示し、ｎは０〜２の整数を示す。ただし、
Ｒ¹とＲ²がともに水素原子となることはない。〕で表
されるトリアゾール誘導体は、優れた抗真菌作用を有す
ることが知られている。また、このトリアゾール誘導体
（１）の光学活性体は、そのラセミ体よりもさらに強い
抗真菌作用を有し、かつ安全性も高いので前記の各種真
菌症の治療剤として有用であることが知られている（特
開平３−２２３２６６号公報）。特に、トリアゾール誘
導体（１）のうち、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³がともにメチル基
で、ｎが２である化合物の（−）体が有用である。【０００５】このトリアゾール誘導体（１）の光学異性
体の製造法としては、２−アルキルチオアセトフェノン
誘導体にＳ（−）メチル−ｐ−トリルスルホキシド等の
光学活性スルフィニル化合物を反応させて二種のジアス
テレオマー混合物とし、この混合物よりシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで光学活性体を得、さらに当該光
学活性体を酸化し、アセチルクロリドとヨウ化ナトリウ
ムを反応させ、次いでエポキシ化後、トリアゾールを反
応させることにより得る方法が知られている（特開平３
−２２３２６６号公報）。【０００６】【発明が解決しようとする課題】しかし、かかるトリア
ゾール誘導体（１）の光学活性体の製造法は、中間工程
である二種のジアステレオマーの分離効率が悪く、また
製造工程が長いため工業的な生産手段としては不利なる
を免れなかった。従って、本発明の目的は高純度の前記
トリアゾール誘導体（１）の光学活性体を工業的に有利
に製造するための方法を提供することにある。【０００７】【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは工
業的に有利に製造できるトリアゾール誘導体（１）のラ
セミ体の光学分割について種々検討してきたところ、従
来より光学分割剤として広く知られている酒石酸誘導体
等を用いても光学活性体は単離できなかったが、硫酸又
はメタンスルホン酸の存在下に（＋）又は（−）−３−
ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩を用
いれば効率よく光学活性体が単離できることを見出し、
本発明を完成するに至った。【０００８】すなわち、本発明は前記一般式（１）で表
されるトリアゾール誘導体のラセミ体に、硫酸又はメタ
ンスルホン酸の存在下に（＋）又は（−）−３−ブロモ
カンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩を反応させ
て当該トリアゾール誘導体と当該光学活性カンファース
ルホン酸とのジアステレオマー塩混合物を形成せしめ、
次いで当該混合物より一方のジアステレオマー塩のみを
晶析させた後、脱塩することを特徴とするトリアゾール
誘導体の光学活性体の製造法を提供するものである。【０００９】【００１０】本発明方法に用いられるトリアゾール誘導
体を示す一般式（１）中、Ｒ¹，Ｒ ²およびＲ³で示さ
れる低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げ
られ、いずれもメチル基が好ましい。また、Ｒ¹および
Ｒ²により形成される低級アルキレン基としては、炭素
数２〜５のアルキレン基、たとえばエチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。かかるト
リアゾール誘導体（１）の中には、水酸基が結合してい
る炭素原子、Ｒ¹およびＲ²が結合している炭素原子な
らびに硫黄原子に基づく異性体が存在するが、水酸基が
結合している炭素原子の不斉に基づく光学異性体以外は
特開平３−２２３２６６号公報記載の方法により容易に
立体異性体に分離できる。本発明方法により光学分割す
るのは、従来、容易になし得なかった水酸基が結合して
いる炭素原子の不斉に基づくラセミ体である。トリアゾ
ール誘導体（１）のラセミ体は、たとえば特開平３−２
２３２６６号公報記載の方法に従い、容易に製造するこ
とができる。【００１１】本発明方法に用いられる光学分割剤である
光学活性カンファースルホン酸類としては、たとえばハ
ロゲン原子が置換していてもよい光学活性カンファース
ルホン酸又はその塩、具体的には（＋）−カンファー−
１０−スルホン酸、（−）−カンファー−１０−スルホ
ン酸、（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン
酸、（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン
酸、（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、
（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、
（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモ
ニウム塩、（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホ
ン酸アンモニウム塩等が挙げられるが、就中（＋）−３
−ブロモカンファー−８−スルホン酸、（−）−３−ブ
ロモカンファー−８−スルホン酸、（＋）−３−ブロモ
カンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩、（−）−
３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩
が好ましい。【００１２】トリアゾール誘導体（１）のラセミ体と光
学活性カンファースルホン酸類との反応は、この反応に
より生成するジアステレオマー塩混合物から一方のジア
ステレオマー塩のみを晶析させるのに適した溶媒中で行
うのが好ましい。かかる溶媒としては、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；
ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；アセトン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ
る。【００１３】この反応は、トリアゾール誘導体（１）の
ラセミ体１モルに対し、光学活性カンファースルホン酸
類０．５〜１モルを使用し、上記溶媒中に溶解し、室温
から溶媒の沸点までの温度で行われる。この反応によ
り、トリアゾール誘導体（１）の光学活性体と光学活性
カンファースルホン酸類のジアステレオマー塩混合物が
生成する。【００１４】このジアステレオマー塩混合物から一方の
ジアステレオマー塩のみを晶析させるには、ジアステレ
オマー塩の溶媒に対する溶解度の差が利用される。たと
えば、反応混合物を冷却することにより行われる。ま
た、あらかじめ用意しておいた光学純度の高い種結晶を
少量添加するのが好ましい。析出した一方のジアステレ
オマー塩をさらに再結晶すれば光学純度が向上する。【００１５】得られたジアステレオマー塩を脱塩するに
は、たとえば有機溶媒とアルカリ水溶液の混液中で処理
することにより行われる。かくすることにより、目的の
トリアゾール誘導体（１）の光学活性体は、有機溶媒中
に移行するので、当該有機層から目的物を容易に分離精
製することができる。ここで用いられる有機溶媒として
は酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等が好まし
い。アルカリ水溶液としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の水溶液が用いられる。
また、有機層から目的物の分離精製は、たとえば再結晶
によるのがよく、当該再結晶溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等を単独あるいは混合溶媒として用いる
ことができる。【００１６】さらに、トリアゾール誘導体（１）の光学
活性体は、光学分割剤として（＋）−または（−）−３
−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩を
用いることによって、より工業的に有利に製造される。
この方法は、特に（−）−３−メチル−３−メチルスル
ホニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン
−２−オールの製造に用いるのが有利である。【００１７】すなわち、ラセミ体に硫酸、メタンスルホ
ン酸等の存在下に（−）−３−ブロモカンファー−８−
スルホン酸アンモニウム塩を用いて光学活性な塩、すな
わちトリアゾール誘導体（１）の（−）体の（−）−３
−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を形成させ、つ
いで脱塩、精製処理等を行うことによって、光学純度の
高いトリアゾール誘導体（１）の（−）体が高収率で容
易に得られる。また、（＋）−３−ブロモカンファー−
８−スルホン酸アンモニウム塩を用いることも可能であ
り、この場合はトリアゾール誘導体（１）の（−）体の
（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩が生
成し、上記と同様に処理することによって、光学純度の
高いトリアゾール誘導体（１）の（−）体が高収率で容
易に得られる。これら光学活性な塩は、アルコール（メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）等
の溶媒中、約０℃から約３０℃の間の温度の条件下で生
成させることができる。アンモニウムイオンは、硫酸、
メタンスルホン酸等を共存させることにより、酸のアン
モニウム塩として除去できる。光学活性な塩の脱塩は、
たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、アンモニウム等のアルカリまたはトリエチルア
ミン等の有機塩基を用いることによって行われる。精製
は再結晶法等それ自体公知の方法を採用できる。なお、
光学活性な塩を晶出させる際には、高純度なトリアゾー
ル誘導体（１）の（−）体の（−）−３−ブロモカンフ
ァー−８−スルホン酸塩またはトリアゾール誘導体
（１）の（−）体の（＋）−３−ブロモカンファー−８
−スルホン酸塩の種結晶を添加するのが好ましい。【００１８】光学分割剤として（＋）−３−ブロモカン
ファー−８−スルホン酸アンモニウム塩を、また種結晶
として高純度のトリアゾール誘導体（１）の（＋）体の
（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を用
いることにより、結晶としてトリアゾール（１）の
（＋）体の（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホ
ン酸塩が得られ、その母液からトリアゾール誘導体
（１）の（−）体の粗結晶が得られることから、これに
結晶化剤として（＋）−カンファー−１０−スルホン酸
を、また種結晶として高純度のトリアゾール誘導体
（１）の（−）体の（＋）−１０−カンファースルホン
酸塩を用いることにより、光学純度の高いトリアゾール
誘導体（１）の（−）体の（＋）−カンファー−１０−
スルホン酸塩が得られる。この塩を上記と同様に処理す
ることにより、遊離のトリアゾール誘導体（１）の
（−）体が高収率で得られる。【００１９】次に、光学異性体分離用カラムを用いる方
法について説明する。光学活性固定相としては、合成光
学活性ポリマー、天然高分子、アミノ酸の金属錯体等が
挙げられるが、セルロース誘導体をコーティングしたシ
リカゲルが好ましい。当該セルロース誘導体をコーティ
ングしたシリカゲルを充填したカラムとしては、キラル
セルＯＪ光学異性体分離用カラム（ダイセル化学工業
（株）製）等の市販品を用いることができる。また、ク
ロマトグラフィーの形式としては液体クロマトグラフィ
ーが好ましい。この場合、移動相としての溶離液は、た
とえばヘキサン−エタノール−ジエチルアミン、ヘキサ
ン−イソプロパノール等を用いることができる。【００２０】【発明の効果】本発明方法によれば、各種真菌症治療剤
として有用なトリアゾール誘導体（１）の光学活性体
が、簡便かつ工業的に有利に製造できる。【００２１】【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００２２】実施例１（−）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール
〔以下、「目的（−）体」という〕の合成：（１）（±）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４
−（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オー
ル１００ｇにイソプロパノール１．８ｌを加え、６５℃
で攪拌下溶解した。同温で（＋）−３−ブロモカンファ
ー−８−スルホン酸８２．５ｇのイソプロピルアルコー
ル溶液０．６ｌを加え、８０℃で３０分攪拌した。５０
℃まで放冷後、純度の高い種結晶を接種し、２５℃で３
日間静置した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノー
ル０．２ｌで洗浄し、乾燥して目的（−）体の（＋）−
３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を９８．３ｇ
得た（光学純度５３．８％ｅ．ｅ．）。【００２３】（２）得られた目的（−）体の塩にイソプ
ロパノール２ｌを加え、８０℃で４０分攪拌溶解した
後、純度の高い種結晶を接種し、２５℃で２日間静置し
た。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール０．２ｌ
で洗浄し、乾燥して目的（−）体の（＋）−３−ブロモ
カンファー−８−スルホン酸塩を７０．０ｇ得た（光学
純度９６．４％ｅ．ｅ．）。さらに、この塩をイソプロ
パノール１．５ｌに加温溶解し、同様の操作を行い、目
的（−）体の（＋）−３−ブロモカンファー−８−スル
ホン酸塩を６２．２ｇ得た（光学純度９９．５％ｅ．
ｅ．）。【００２４】（３）上記の塩、酢酸エチル０．７ｌおよ
び１０％炭酸カリウム０．２５ｌの混合物を攪拌し、有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
留去し、残渣を４０％エタノールで再結晶すると目的
（−）体を２５．９ｇ得た。光学純度９９．５％ｅ．
ｅ．、融点１４５〜１４７℃、〔α〕_D ²⁵−９．４°
（ｃ＝０．５、アセトン）【００２５】実施例２（±）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール
２００ｍｇ、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸６
１．６ｍｇにイソプロパノール３ｍｌを加え、加温し、
溶解した。種結晶を接種し、室温で終夜静置した。析出
した結晶を濾取し、イソプロパノール１ｍｌで洗浄した
後、乾燥し、目的（−）体の（＋）−カンファー−１０
−スルホン酸塩８０ｍｇを得た（光学純度８２．０％
ｅ．ｅ．）。この塩を実施例１と同様に再結晶後、脱塩
したところ、高純度の目的（−）体が得られた。【００２６】実施例３（±）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール
をキラルセルＯＪ光学異性体分離用カラムを用い、移動
相（ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝８００：
２００：１）によりそれぞれの光学異性体に分離し、目
的（−）体（光学純度９９％ｅ．ｅ．）と（＋）−３−
メチル−３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−〔４−（トリフルオロメ
チル）フェニル〕ブタン−２−オール（光学純度９９％
ｅ．ｅ．）を得た。【００２７】実施例４（±）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール
１０ｇおよび（−）−３−ブロモカンファー−８−スル
ホン酸アンモニウム塩６．３ｇをメタノール１００ｍｌ
に溶解し、水冷下、濃硫酸１．３３ｇを加えた後、メタ
ノールを減圧留去する。残留物にイソプロパノール１５
０ｍｌを加え、加温溶解させる。不溶物を濾去した後、
高純度の目的（−）体の（−）−３−ブロモカンファー
−８−スルホン酸塩を接種し、室温で一夜放置する。析
出した結晶を濾取、乾燥すると目的（−）体の（−）−
３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩が白色結晶と
して８．２ｇ得られた（光学純度９６％ｅ．ｅ．）。こ
れをさらにイソプロパノール８２ｍｌから再結晶すると
光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上の目的（−）体の
（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩７．
８ｇが得られた。この塩を水１５０ｍｌに懸濁し炭酸カ
リウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥した。濃縮後、残留物を含水エタノールから再
結晶すると目的（−）体が白色結晶として４．１ｇ得ら
れた。融点１４５〜１４７℃、収率８２％。〔α〕_D ²⁵
−１０．７°（ｃ＝０．５、アセトン）。【００２８】実施例５（±）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール
１０ｇおよび（＋）−３−ブロモカンファー−８−スル
ホン酸アンモニウム塩６．３ｇをメタノール１００ｍｌ
に溶解し、水冷下、濃硫酸１．３３ｇを加えた後、メタ
ノールを減圧留去する。残留物にイソプロパノール１５
０ｍｌを加え、加温溶解させる。不溶物を濾去した後、
高純度の目的（−）体の（＋）−３−ブロモカンファー
−８−スルホン酸塩を接種し、室温で一夜放置する。析
出した結晶を濾取、乾燥すると目的（−）体の（＋）−
３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩が白色結晶と
して８．３ｇ得られた。光学純度５３％ｅ．ｅ．。これ
をさらにイソプロパノールから２回再結晶すると、光学
純度９９．５％ｅ．ｅ．以上の目的（−）体の（＋）−
３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩５．５ｇが得
られた。この塩を実施例４と同様に処理して目的（−）
体２．８ｇを得た。融点１４５〜１４７℃、収率５６
％。〔α〕_D ²⁵−１０．８°（ｃ＝０．５、アセト
ン）。【００２９】実施例６（±）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール
９．１ｇおよび（＋）−３−ブロモカンファー−８−ス
ルホン酸アンモニウム塩５．７ｇをメタノール９０ｍｌ
に溶解し、水冷下、濃硫酸１．２１ｇを加えた後、メタ
ノールを減圧留去する。残留物にイソプロパノール１３
６ｍｌを加え、加温溶解させる。不溶物を濾去した後、
高純度の（＋）−３−メチル−３−メチルスルホニル−
１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−
オールの（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン
酸塩を接種し、室温で一夜放置する。析出した結晶を濾
取、乾燥すると、（＋）−３−メチル−３−メチルスル
ホニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン
−２−オールの（＋）−３−ブロモカンファー−８−ス
ルホン酸塩が白色結晶として７．１ｇ得られた。光学純
度９９％ｅ．ｅ．。この母液より得た粗目的（−）体
５．４ｇをイソプロパノール８０ｍｌに溶解させ、
（＋）−カンファー−１０−スルホン酸３．３ｇを加え
て、加温溶解させる。これに高純度の目的（−）体の
（＋）−カンファー−１０−スルホン酸塩を接種し、室
温で一夜放置後、析出した結晶を濾取、イソプロパノー
ルから再結晶すると、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上
の目的（−）体の（＋）−カンファー−１０−スルホン
酸塩６．１ｇが得られた。この塩を実施例４と同様に処
理して目的（−）体３．６ｇを得た。融点１４５〜１４
７℃、収率７９％。〔α〕_D ²⁵−１０．８°（ｃ＝０．
５、アセトン）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者中澤等千葉県成田市橋賀台３−５−23−102 (72)発明者松田秀明千葉県我孫子市東我孫子２−29−８ (72)発明者倉石忠幸千葉県習志野市香澄２−５−４ (72)発明者鶴田峯生福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内 (72)発明者川崎和幸福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内 (56)参考文献特開平３−223266（ＪＰ，Ａ) 特開平４−202188（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−109773（ＪＰ，Ａ) 特開平４−182483（ＪＰ，Ａ) 特開平４−182484（ＪＰ，Ａ) 特開平５−51380（ＪＰ，Ａ) 特開平４−211078（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−157094（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 249/08 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】【請求項１】一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹およびＲ²は水素原子もしくは低級アルキル
基を示すか、またはＲ¹とＲ²が一緒になって低級アルキ
レン基を形成してもよい。Ｒ³は低級アルキル基を示
し、ｎは０〜２の整数を示す。ただし、Ｒ¹とＲ²がとも
に水素原子になることはない。〕で表されるトリアゾー
ル誘導体のラセミ体に、硫酸又はメタンスルホン酸の存
在下に（＋）又は（−）−３−ブロモカンファー−８−
スルホン酸アンモニウム塩を反応させて当該トリアゾー
ル誘導体と当該光学活性カンファースルホン酸とのジア
ステレオマー塩混合物を形成せしめ、次いで当該混合物
より一方のジアステレオマー塩のみを晶析させた後、脱
塩することを特徴とするトリアゾール誘導体の光学活性
体の製造法。