JP2022088923A

JP2022088923A - 眼科用組成物及び眼科用組成物の保存効力向上方法

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Publication number: JP2022088923A
Application number: JP2020201063A
Authority: JP
Inventors: 未紗中川; Misa Nakagawa; 航一時久; Koichi Tokihisa
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2020-12-03
Filing date: 2020-12-03
Publication date: 2022-06-15

Abstract

【課題】（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物において、眼刺激が緩和された眼科用組成物を提供する。
【解決手段】（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上、
（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩、及び
（Ｃ）ヒアルロン酸又はその塩０．００１～０．０２質量％
を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、眼科用組成物及び眼科用組成物の保存効力向上方法に関するものである。

グリチルリチン酸又はその塩は、共存薬物と複合体を形成させることが可能であり、共存薬物の吸収促進が期待できる。共存薬物と複合体を形成させるためには、ｐＨの調整が重要である。例えば、グリチルリチン酸類の濃度を臨界ミセル濃度以上とすると共に、組成物のｐＨを４～６に調整することによって、上記グリチルリチン酸又はその塩の粘膜からの吸収性を向上する技術が提案されている（特許文献１：特開平１１－１４７８２５号公報）。

特開平１１－１４７８２５号公報特開２００９－１６１４５６号公報

薬物とグリチルリチン酸又はその塩とを含む組成物において、（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる薬物を配合し、ｐＨを５．５以下にすると眼刺激等の使用感が悪化することを知見した。眼刺激を改善する技術としては、ｌ－メントール等を眼科用組成物に配合することが知られているが（特許文献２：特開２００９－１６１４５６号公報）、清涼化剤によるマスキング効果に過ぎず、効果は不十分であった。以上のことから、本発明は、（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物において、眼刺激が緩和された眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物において、（Ｃ）ヒアルロン酸又はその塩０．００１～０．０２質量％を配合することで、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記発明を提供する。
１．（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上、
（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩、及び
（Ｃ）ヒアルロン酸又はその塩０．００１～０．０２質量％
を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物。
２．（Ａ）成分が塩酸テトラヒドロゾリン及び塩酸フェニレフリンから選ばれる１種以上である１記載の眼科用組成物。
３．（Ｃ）／（Ａ）で表される含有質量比が０．０１～２であり、（Ｃ）／（Ｂ）で表される含有質量比が０．００４～０．４である１又は２記載の眼科用組成物。
４．さらに、（Ｄ）アミノ酸及び水溶性ビタミンから選ばれる１種以上を含有する１～３のいずれかに記載の眼科用組成物。
５．さらに、（Ｅ）テルペノイドを含有する１～４のいずれかに記載の眼科用組成物。
６．さらに、ホウ酸と、トロメタモールと、エデト酸又はその塩とを含有する１～５のいずれかに記載の眼科用組成物。
７．防腐剤の含有量が０．００１質量％以下である６記載の眼科用組成物。
８．（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上、
（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩、及び
（Ｃ）ヒアルロン酸又はその塩０．００１～０．０２質量％
を含有する眼科用組成物において、眼科用組成物のｐＨを５．０～５．５にすることを特徴とする、眼科用組成物の保存効力向上方法。

本発明によれば、（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物において、眼刺激が緩和された眼科用組成物を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
本発明の（Ａ）成分は、抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。抗充血薬としては、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン及びそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等が挙げられる。中でも、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリンが好ましい。

（Ａ）成分の含有量は、成分の薬物効果の点から、眼科用組成物中０．０００１ｗ／ｖ％（質量／体積％，ｇ／１００ｍＬ、以下同様）以上が好ましく、眼刺激抑制の点から、１ｗ／ｖ％以下が好ましい。０．００１～０．３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０３～０．１ｗ／ｖ％が特に好ましい。抗充血薬の場合は、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～０．３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５～０．１％ｗ／ｖ％が特に好ましい。抗ヒスタミン薬の場合は、０．００１～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１～０．１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

［（Ｂ）成分］
（Ｂ）成分はグリチルリチン酸又はその塩であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、薬物成分の角膜への移動性、吸収促進が期待される。塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。（Ｂ）成分としては、グリチルリチン酸そのものの他に、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等が挙げられ、グリチルリチン酸二カリウムが好ましい。

（Ｂ）成分の含有量は、薬物成分の角膜への移動性、吸収促進の点から、眼科用組成物中０．０１ｗ／ｖ％以上が好ましく、眼刺激抑制の点から０．５ｗ／ｖ％以下が好ましいく、０．０３～０．４ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５～０．３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

［（Ｃ）成分］
本発明のヒアルロン酸又はその塩は特に限定されるものではなく、眼科用領域等における粘膜適用製剤に通常用いられる任意のヒアルロン酸類を用いることができる。（Ｃ）成分の配合により、（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）グリチルリチン酸二カリウムを含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物において、眼刺激を顕著に緩和することができる。

ヒアルロン酸又はその塩の例として、ヒアルロン酸、その誘導体、これらの薬学的生理学的に許容される塩が挙げられる。これらは、鶏冠から抽出する方法、微生物による発酵法等により得たものを使用でき、由来や製造法は特に限定されない。ヒアルロン酸又はその塩は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ｃ）成分の具体例として、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム等が挙げられる。中でも、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。（Ａ）成分としては市販品を用いることができ、例えば、精製ヒアルロン酸ナトリウム（生化学工業社製、資生堂社製、キユーピー社製、キッコーマンバイオケミファ社製、岩城製薬社製、ブルーメジバイオテクノロジー社製）等が挙げられる。

（Ｃ）成分の粘度平均分子量は、５０～５，０００，０００が好ましく、５０～４，０００，０００がより好ましく、５０～２，５００，０００がさらに好ましく、５０～２，０００，０００が特に好ましく、５００，０００～１，４９０，０００が最も好ましい。（Ｃ）成分の粘度平均分子量は、第１７改正日本薬局方医薬品各条に記載の「精製ヒアルロン酸ナトリウム」に記載の粘度平均分子量の測定方法で測定する。また、点眼剤中のヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は、第１７改正日本薬局方の「精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液」に記載の粘度平均分子量の測定方法で測定する。なお、粘度平均分子量が異なる複数種のヒアルロン酸及び／又は塩を使用することができる。

（Ｃ）成分としては市販品を用いることができ、例えば、生化学工業社製の「ヒアルロン酸ナトリウム「生化学」」（粘度平均分子量５０万～１２０万）、「化粧用ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＣ）」（粘度平均分子量５３万～１３３万）、資生堂社製の「バイオヒアルロン酸ナトリウムＳＺＥ」（粘度平均分子量１１０万～１６０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ９Ｎ」（粘度平均分子量８０万～１７７万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ１２Ｎ」（粘度平均分子量１１０万～１６０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ２０Ｎ」（粘度平均分子量１９０万～２７０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液（ＭＰ－ＰＥ）Ｎ」（粘度平均分子量１３７万～１５３万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液（ＰＥ）Ｎ」（粘度平均分子量１３７万～１５７万）、キッコーマンバイオケミファ社製の「ヒアルロン酸ＦＣＨ－６０」（粘度平均分子量５０万～７０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ－８０」（粘度平均分子量６０万～１００万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ－１２０」（粘度平均分子量１００万～１４０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ－１５０」（粘度平均分子量１４０万～１８０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ－１５１Ｃ」（粘度平均分子量１４０万～１８０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ－２００」（粘度平均分子量１８０万～２２０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ－２０１Ｃ」（粘度平均分子量１８０万～２２０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ－８０ＬＥ」（粘度平均分子量６０万～１２０万）、「ヒアルロン酸ＧＳ－１００」（粘度平均分子量５０万～１４９万）、キューピー社製の「ヒアルロンサンＨＡ－ＱＡ」（粘度平均分子量６０万～１２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ－ＡＭ」（粘度平均分子量６０万～１２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ－Ｑ」（粘度平均分子量５３万～１１３万）、「ヒアルロンサンＭ５０７０」（粘度平均分子量５０万～７０万）、「ヒアルロンサンＨＡ－ＬＱ」（粘度平均分子量８５万～１６０万）、「ヒアルロンサンＨＡ－ＬＱＨ」（粘度平均分子量１２０万～２２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ－ＡＭＬ」（粘度平均分子量５０万～１２０万）「ヒアルロンサンＨＡ－ＳＨＬ」（粘度平均分子量１６０万～２４０万）、岩城製薬社製の「ヒアルロン酸ＩＷ９０」（粘度平均分子量８０万～１１７万）、「ヒアルロン酸ＩＷ１２０」（粘度平均分子量１１０万～１６０万）、「ヒアルロン酸ＩＷ２００」（粘度平均分子量１９０万～２７０万）等が挙げられる。

（Ｃ）成分の含有量は、刺激抑制効果の点から、眼科用組成物中０．００１～０．０２ｗ／ｖ％であり、０．００２～０．０２ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５～０．０２ｗ／ｖ％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量が少なすぎると刺激抑制効果が不十分であり、多すぎると、眼科用組成物の滞留性が高くなり、（Ａ）成分等による眼刺激が生じやすくなる。

本発明の眼科用組成物において、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分と（Ｃ）成分との含有質量比は０．０１～２が好ましく、０．１～２．０がより好ましく、０．２～２．０がさらに好ましい。また、（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との含有質量比は０．００４～０．４が好ましく、０．０２～０．２がより好ましく、０．０４～０．２がさらに好ましい。（Ｃ）／（Ａ）比、（Ｃ）／（Ｂ）比を上記範囲とすることで、眼刺激を緩和する効果がより高くなる。なお、上記比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。

[（Ｄ）成分]
本発明の眼科用組成物には、刺激抑制効果の点から、さらに（Ｄ）アミノ酸及び水溶性ビタミンから選ばれる１種以上を配合することが好ましい。（Ｄ）成分は１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。アミノ酸としては、例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等が挙げられる。水溶性ビタミンとしては、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムが挙げられる。中でも、アミノエチルスルホン酸、塩酸ピリドキシンが好ましい。

（Ｄ）成分の含有量は、刺激抑制効果の点から、眼科用組成物中０．００５～３ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

[（Ｅ）成分]
本発明の眼科用組成物には、刺激抑制効果の点から、さらに（Ｅ）テルペノイドを配合することが好ましい。（Ｅ）成分は１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。さらに好ましくは、ゲラニオール、メントールである。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。

（Ｅ）成分を配合する場合の含有量は、眼科用組成物中０．０００１～０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００５～０．０５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．０３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

本発明の眼科用組成物には、保存効力を向上させる点から、さらに、ホウ酸と、トロメタモールと、エデト酸又はその塩とを配合することが好ましい。エデト酸塩としては、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物等が挙げられる。これらを配合することで、防腐効力が得られることから、防腐剤の眼科用組成物中の含有量を０．０１ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以下とすることが可能となる。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルポリアミノエチルグリシン、アルキルジアミノエチルグリシン及び／又はその塩（例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン）、クロルヘキシジングルコン酸、パラオシキ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸エチルプロピル、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ホウ酸、ホウ砂、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等の亜硫酸塩、クロロブタノール、硫酸オキシキノリン、ベンジルアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。

なお、本発明者らは、（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物において、上記のように、ホウ酸と、トロメタモールと、エデト酸又はその塩を配合し、防腐剤の眼科用組成物中の含有量を０．００１質量％以下とした場合、眼刺激の緩和効果は、より顕著に得ることができることを見出した。この場合、保存効力を得るためにもｐＨ５．０～５．５であることが重要である。

［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、非イオン界面活性剤、糖類、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、油性成分、粘稠化剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の含有量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。

非イオン界面活性剤としては特に限定されず、眼科用組成物に用いられる非イオン界面活性剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び上記以外の非イオン界面活性剤等が挙げられる。

ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。

上記以外の非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。

非イオン界面活性剤を配合する場合、その含有量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００１～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００１～５ｗ／ｖ％がより好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油を配合する場合は、組成物中０．００３～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合する場合は、組成物中０．００３～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
上記以外の非イオン界面活性剤を配合する場合は、組成物中０．０００３～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００３～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００３～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、Ｄ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合、その含有量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合、その含有量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。組成物の対生理食塩水浸透圧比は０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスインスツルメンツ社）を用いて行う。

安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤を配合する場合、その含有量は、組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの含有量は、組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

油性成分としては、大豆油、オリーブ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、流動パラフィン、酢酸－ｄ－α－トコフェロール等のビタミンＥ、レチノールパルミチン酸エステル等のビタミンＡ、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール等が挙げられる。その含有量は０．００１～１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．２５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＥ）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

ビタミンＡとしては、具体的には、パルミチン酸レチノール（レチノールパルミチン酸エステル）、酢酸レチノール等が挙げられる。
ビタミンＥとしては、具体的には、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等が挙げられる。
ビタミン類の含有量は、０．００１～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ビタミン類がビタミンＡの場合、ビタミンＡの含有量は１０００単位／１００ｍＬ以上が好ましく、３０００単位／１００ｍＬ以上がより好ましく、５０００～１０万単位／１００ｍＬがさらに好ましく、１．０万～８．０万単位／１００ｍＬが特に好ましく、５万～６．５万単位／１００ｍＬが最も好ましい。なお、ビタミンＡの含有量における１単位とは、第十七改正日本薬局方ビタミンＡ定量法に記載のビタミンＡ１単位を意味する。

[製造方法]
眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、上記（Ａ）～（Ｃ）成分、及び必要に応じて任意成分を混合し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。

[眼科用組成物]
本発明の眼科用組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。水の含有量は、組成物中９０．０～９９．５ｗ／ｖ％が好ましく、９５．０～９９．０ｗ／ｖ％がより好ましい。

本発明の眼科用組成物の２５℃におけるｐＨは、薬物成分の角膜への移動性、吸収促進の点、及び保存効力の点から、５．０～５．５であり、５．１～５．５がより好ましく、５．３～５．５がさらに好ましい。なお、本発明においてｐＨは、２５℃にてｐＨメータ、例えば、ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー社で測定した値である。好ましいｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。具体的には、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

眼科用組成物の２５℃における粘度は、１～２ｍＰａ・ｓが好ましく、１～１．５ｍＰａ・ｓがより好ましく、１～１．１ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。この範囲において使用感が良好となる。粘度が高すぎると滞留性が高くなり、眼刺激が生じやすくなる。なお、本発明において粘度は、２０℃にてＢ型粘度計、例えば、ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤＤＶ２Ｔ，英弘精機（株）製）で測定した値である。

好ましい粘度調整剤としては、水溶性高分子化合物等が挙げられる。例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等が挙げられる。粘度調整剤を配合する場合、眼科用組成物の滞留性が高くなることで眼刺激が生じない範囲で、また、べたつき、ぼやけ等の使用感を損なわない程度で配合することができ、配合する場合の含有量は、眼科用組成物中０．００１～１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

本発明の眼科用組成物の剤型は特に限定されず、例えば、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等として好適に使用できる。
コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ（Ｏ₂ハードコンタクトレンズを含む）、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を含む）、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ、カラーコンタクトレンズ等特に限定されない。防腐剤を配合しない場合には、特にソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用として好適である。

[容器、包装]
得られた眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に窒素等の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

容器としては、プラスチック製容器が好ましく、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリアリレート、塩化ビニル樹脂等の材質又はこれら材質の複合体からなるもの等を用いることができる。特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。製品中の眼科用組成物の量は、製品及びその使用方法に応じて適宜選択することができ、例えば点眼剤の場合、２～２０ｍＬが好ましく、５～２０ｍＬがより好ましい。眼科用組成物の容器は、特に限定されないがマルチドーズ型（マルチユニット型）容器でもよく、１回使い切りのユニットドーズ型容器でもよい。マルチドーズ型（マルチユニット型）容器が好ましい。

得られた眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

中栓、キャップは、公知の眼科用製品の容器に使用される材質のキャップを使用することができる。中栓の材質としては、メルトフローレート２．０以下、好ましくは１．２～１．８のポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。キャップの材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。

[保存効力方法]
本発明は、（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上、
（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩、及び
（Ｃ）ヒアルロン酸又はその塩０．００１～０．０２質量％
を含有する眼科用組成物において、眼科用組成物のｐＨを５．０～５．５にすることを特徴とする、眼科用組成物の保存効力方法を提供する。好適な成分、量等は上記と同じである。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、特に明記のない組成物の「％」は、ｗ／ｖ％（質量／体積％，ｇ／１００ｍＬ）であり、比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じである。

［実施例、比較例］
下記表に記載の組成の各成分を混合し、眼科用組成物（点眼剤）を調製した。得られた眼科用組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。

[眼刺激性]
眼科組成物（点眼剤）を容量約１６ｍＬの点眼容器（ポリエチレンテレフタレート製）に充填した。被験者５名に対して、眼科組成物（点眼剤）を両眼に１滴ずつ点眼し、点眼直後から３分間における、刺激感（しみる感じ）を下記評点に基づき評価した。結果を得られた評点の平均点から、下記評価基準で示す。

<評点>
０：刺激を感じない（しみる感じがない）
１：ほとんど刺激を感じない
２：わずかに刺激を感じる
３：刺激を感じる
<評価基準>
◎：平均点０以上１未満
〇：平均点１以上２未満
×：平均点２以上３未満

［保存効力］
第１７改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験法に準じて保存効力試験を実施した。被検菌株は大腸菌：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ８７３９）を用い、各例の試料１ｍＬあたりが１０⁵個になるように菌を加え、２５℃に静置した。７日後及び１４日後に各試料１ｍＬを寒天培地にて５日間培養し、生菌数を測定した。
初発菌数（１０⁵個／ｍＬ）に対する残存率（％）を算出した。操作は無菌的に行った。
判定基準を満たすものを適合、満たさないものを不適合とした。
判定基準（接種菌数に対する残存率：７日後：１０％以下かつ１４日後：０．１％以下

[処方例]
上記実施例と同様の方法で眼科用組成物（点眼剤）を得た。実施例と同様に眼刺激が抑制されていた。

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
塩酸テトラヒドロゾリン：塩酸テトラヒドロゾリン、岡見化学工業社製
塩酸フェニレフリン：フェニレフリン塩酸塩（結晶）、岩城製薬社製
クロルフェニラミンマレイン酸塩：マレイン酸クロルフェニラミン（クロルフェニラミンマレイン酸塩）、金剛化学社製
グリチルリチン酸二カリウム：局外規グリチルリチン酸二カリウム、丸善製薬社製
ヒアルロン酸ナトリウム：ヒアルロン酸ＦＣＨ―８０、粘度平均分子量：５０～１４９万、キッコーマンバイオケミファ社製
ヒプロメロース：ＭＥＴＬＯＳＥ日本薬局方ヒプロメロース６０ＳＨ－４０００、信越化学工業社製
バイオヒアルロン酸ナトリウム（ＳＺＥ）、資生堂社製
アミノエチルスルホン酸：タウリン、岩城製薬社製
塩酸ピリドキシン：ピリドキシン塩酸塩塩酸ピリドキシン、ＢＡＳＦジャパン社製
パンテノール：パンテノール、ＤＳＭニュートリションジャパン社製
ホウ酸：ホウ酸、関東化学社製
トロメタモール：２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール、関東化学社製
エデト酸ナトリウム：クレワットＮ、ナガセケムテックス社製
ｌ－メントール：ｌ－メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷社製

Claims

（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上、
（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩、及び
（Ｃ）ヒアルロン酸又はその塩０．００１～０．０２質量％
を含有し、ｐＨ５．０～５．５である眼科用組成物。
（Ａ）成分が塩酸テトラヒドロゾリン及び塩酸フェニレフリンから選ばれる１種以上である請求項１記載の眼科用組成物。
（Ｃ）／（Ａ）で表される含有質量比が０．０１～２であり、（Ｃ）／（Ｂ）で表される含有質量比が０．００４～０．４である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
さらに、（Ｄ）アミノ酸及び水溶性ビタミンから選ばれる１種以上を含有する請求項１～３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
さらに、（Ｅ）テルペノイドを含有する請求項１～４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
さらに、ホウ酸と、トロメタモールと、エデト酸又はその塩とを含有する請求項１～５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
防腐剤の含有量が０．００１質量％以下である請求項６記載の眼科用組成物。
（Ａ）抗充血薬及び抗ヒスタミン薬から選ばれる１種以上、
（Ｂ）グリチルリチン酸又はその塩、及び
（Ｃ）ヒアルロン酸又はその塩０．００１～０．０２質量％
を含有する眼科用組成物において、眼科用組成物のｐＨを５．０～５．５にすることを特徴とする、眼科用組成物の保存効力向上方法。