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JP5549669B2 - 眼科用組成物、ドライアイ治療剤及びビタミンａの安定化方法 - Google Patents

眼科用組成物、ドライアイ治療剤及びビタミンａの安定化方法 Download PDF

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Description

本発明は、ビタミンＡを高濃度含有する眼科用組成物に関するものである。
ビタミンＡは、角膜・結膜や皮膚粘膜の角化症等の予防や治療に有効な成分として注目されている。一方、脂溶性ビタミンであるビタミンＡは、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では極めて不安定であるため、点眼剤等の眼科用組成物に安定に配合することは困難であった。
このように不安定なビタミンＡの安定化技術としては、従来から、ポリエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤（例えば、特開平５−３３１０５６号公報：特許文献１参照）や、疎水性抗酸化剤であるビタミンＥ類で安定化する方法（例えば、特開平６−２４７８５３号公報：特許文献２参照）、及び容器・包装面からの安定化技術（例えば、特開平６−４０９０７号公報：特許文献３，特開２００３−１１３０７８号公報：特許文献４参照）、高エネルギー乳化により製造する安定化技術（例えば、特開２００２−３３２２２５号公報：特許文献５参照）が提案されている。しかしながら、従来の技術では、高濃度系（５０，０００単位以上）においては、医薬品に必要なレベルの安定性を十分満足できるものではなかった。以上のことから、ビタミンＡ高濃度配合の眼科用組成物におけるビタミンＡの安定化をさらに高める技術が望まれていた。
特開平５−３３１０５６号公報 特開平６−２４７８５３号公報 特開平６−４０９０７号公報 特開２００３−１１３０７８号公報 特開２００２−３３２２２５号公報
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡが安定化された、ビタミンＡ高濃度配合の眼科用組成物、及びビタミンＡの安定化方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上含有する眼科用組成物に、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４Ｗ／Ｖ％以上と、トロメタモールとを配合することにより、ビタミンＡの安定性を顕著に高めることができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
従って、本発明は下記眼科用組成物、ドライアイ治療剤及びビタミンＡの安定化方法を提供する。
［１］．（Ａ）ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下と、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４〜５Ｗ／Ｖ％と、（Ｃ）トロメタモールとを含有し、[（Ａ）ビタミンＡ単位／１００ｍＬ]／[（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールｇ／１００ｍＬ]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率が、１０，０００〜１５０，０００である眼科用組成物。
［２］．（Ａ）成分の含有量が、１００，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下である［１］記載の眼科用組成物。
［３］．（Ａ）成分の含有量が、２００，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下である［１］記載の眼科用組成物。
［４］．（Ａ）成分の含有量が、３００，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下である［１］記載の眼科用組成物。
［５］．さらに、（Ｄ）抗酸化剤を含有する［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［６］．（Ｄ）成分が、ビタミンＥ及び／又はジブチルヒドロキシトルエンである［５］記載の眼科用組成物。
［７］．（Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル又はレチノイン酸である［１］〜［６］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［８］．（Ｂ）：（Ｃ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との質量比が、１：３０〜３０：１である［１］〜［７］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［９］．（Ａ）ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下と、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４〜５Ｗ／Ｖ％と、（Ｃ）トロメタモールとを有効成分として含有し、[（Ａ）ビタミンＡ単位／１００ｍＬ]／[（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールｇ／１００ｍＬ]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率が、１０，０００〜１５０，０００であるドライアイ治療剤。
［１０］．（Ａ）ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下含有する眼科用組成物に、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４〜５Ｗ／Ｖ％と、（Ｃ）トロメタモールとを、[（Ａ）ビタミンＡ単位／１００ｍＬ]／[（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールｇ／１００ｍＬ]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率１０，０００〜１５０，０００で配合することを特徴とするビタミンＡの安定化方法。
本発明によれば、ビタミンＡ高濃度配合であっても、ビタミンＡが安定化されたビタミンＡ含有眼科用組成物、及びビタミンＡの安定化方法を提供することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の眼科用組成物は、（Ａ）ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上と、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４Ｗ／Ｖ％以上と、（Ｃ）トロメタモールとを含有するものである。なお、本発明のさらなる別の課題としては、ドライアイ改善効果を有する眼科用組成物を提供することであり、本発明のさらなる別の効果はドライアイ改善効果である。
（Ａ）ビタミンＡ
ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位（以下、単位又はＩ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ロッシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製「パルミチン酸レチノール」（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等が挙げられる。
（Ａ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その含有量は、眼科用組成物全量に対して５０，０００単位／１００ｍＬ以上である。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しており、５０，０００単位／１００ｍＬ以上とすることで、これらの効果をより顕著に発揮することができる。これら効果の点からは、（Ａ）成分の量は１００，０００単位／１００ｍＬ以上が好ましく、２００，０００単位／１００ｍＬ以上がより好ましく、３００，０００単位／１００ｍＬ以上がより好ましい。上限は、安定性の点から５００，０００単位／１００ｍＬ以下が好ましい。上記量をＷ（質量）／Ｖ（体積）％（ｇ／１００ｍＬ）で表すと、配合するビタミンＡの単位にもよるが、０．０３〜０．３Ｗ／Ｖ％が好ましい。
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
本発明において、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを用いることで、ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上含有する眼科用組成物であっても、その安定性を保つことができると共に、目に対する刺激性も少なく、角膜損傷治療及びドライアイ治療効果が向上する。これらの効果は、例えば点眼剤に良く使用されるソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤では不十分である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４〜２００が好ましく、２０〜２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５〜１００が好ましく、２０〜７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。
具体的には、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７（ＢＡＳＦ製）、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ（日油（株）製）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（プルロニックＦ−８７）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ−６８、別名ポロクサマー１８８）：プロノン＃１８８Ｐ（日油（株））等、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３、別名ポロクサマー４０３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）：プロノン＃２３５Ｐ（日油（株））等、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）、テトロニック等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールが好ましい。
（Ｂ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その含有量は、眼科用組成物全量に対して０．４Ｗ／Ｖ％以上であり、０．４〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．５〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．６〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、１〜２Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．４Ｗ／Ｖ％未満だと、ビタミンＡの可溶化が困難となり、ビタミンＡの保存安定性の点から５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
ビタミンＡ保存安定化の観点から、[（Ａ）ビタミンＡ単位／１００ｍＬ]／[（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールｇ／１００ｍＬ]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率は、１０，０００〜１５０，０００が好ましく、１５，０００〜１００，０００がより好ましく、２５，０００〜５０，０００がさらに好ましい。
（Ｃ）トロメタモール
本発明の眼科用組成物には、ビタミンＡの保存安定性向上の点から、トロメタモールを配合することが好ましい。トロメタモールにビタミンＡの保存安定性向上効果があることは、本発明者の新知見である。このメカニズムは明らかではないが、例えば、以下のようにも考えられる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ポリオキシエチレン（ＥＯ）鎖とポリオキシプロピレン（ＰＯ）鎖を持つ非イオン性界面活性剤である。ＥＯ鎖を外側、ＰＯ鎖を内側にしてビタミンＡを包み込み、ミセルを形成する。トロメタモールが共存すると、トロメタモール中に存在する−ＮＨ2基が、ＥＯ鎖のエーテル結合と直接結合するため、ミセルの構造を強固にする。さらにトロメタモールは、ミセル外側のＥＯ鎖と結合することにより、ミセル構造を強固にして自由度を低下させ、その結果、ミセル内部のＰＯ鎖の分子運動性を低下させる。以上のことから、トロメタモールは、ビタミンＡとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとから形成されたミセルの安定化に寄与し、結果としてビタミンＡの保存安定性にも寄与すると考えられる。
（Ｃ）トロメタモールの含有量は、眼科用組成物全量に対して０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１〜３Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．５〜２Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．０１Ｗ／Ｖ％未満だと、ビタミンＡの保存安定化効果が不十分となるおそれがあり、５Ｗ／Ｖ％を超えると眼刺激を感じるおそれがある。また、ビタミンＡ保存安定化の観点から、（Ｂ）：（Ｃ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との質量比は、１：３０〜３０：１が好ましく、１：２０〜２０：１がより好ましく、１：１０〜１０：１がより好ましく、１：１０〜３：１がさらに好ましい。
（Ｄ）抗酸化剤
本発明の眼科用組成物には、ビタミンＡの保存安定性向上の点から、抗酸化剤を配合することが好ましい。抗酸化剤としては、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−β−トコフェロール、酢酸ｄｌ−γ−トコフェロール、酢酸ｄｌ−δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システイン、グルタチオン等の水溶性抗酸化剤等が挙げられる。中でも、ビタミンＥ等の脂溶性抗酸化剤が好ましく、酢酸ｄ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンがより好ましく、酢酸ｄ−α−トコフェロールがさらに好ましい。また、ビタミンＥ及びジブチルヒドロキシトルエンを併用することも好ましい。
抗酸化剤は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その含有量は、眼科用組成物全量に対して０．００５〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、この範囲でよりビタミンＡの保存安定性を向上させることができ、０．００５〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜０．２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分としては、多価アルコール、（Ｂ）成分以外の界面活性剤、緩衝剤、粘稠剤、糖類、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、薬物、水等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、眼科用組成物全量に対して０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜３Ｗ／Ｖ％である。
（Ｂ）成分以外の界面活性剤を併用してもよく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）等が挙げられる。併用により安定性がより向上する。これらの含有量は、眼科用組成物全量に対して０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜３Ｗ／Ｖ％である。なお、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ治療の点からは、これらの界面活性剤の量は少ないほうがよく、０．５Ｗ／Ｖ％以下とすることが好ましい。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、中でも、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られるため好ましい。緩衝剤の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％である。また、ホウ酸、クエン酸の配合により、よりビタミンＡ安定化を図ることができる。
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。これらを配合することにより、滞留性が高まり角膜・結膜損傷治療効果がより向上する。粘稠化剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。
糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらはＤ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類の眼科用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００５〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜９．０が好ましく、より好ましくは５．０〜８．０であり、さらに好ましくは６．０〜８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。
なお、本発明においては、角膜・結膜損傷治療効果及びドライアイ改善の点からは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムから選ばれるカチオン性界面活性剤（一部はカチオン性防腐剤）、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）及びクロロブタノールから選ばれる疎水性防腐剤の含有量を、０．００４Ｗ／Ｖ％以下とすることが好ましく、０．００３Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、これらを含有せず、無配合とすることがさらに好ましい。これらが角膜・結膜損傷治療効果を阻害する機構は明らかではないが、下記のようにも考えられる。（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ＥＯ鎖を外側、ＰＯ鎖を内側にしてビタミンＡを包み込みミセルを形成する。このミセルが角膜表面に吸着し、角膜内部にビタミンＡが吸収される。カチオン性界面活性剤は界面活性能により、また疎水性防腐剤は疎水性が高いことにより、ミセル表面の状態を変えてしまうことから、ビタミンＡの角膜への吸着が阻害され、その結果、角膜・結膜損傷治療効果及びドライアイ改善を阻害することが考えられる。一方、ソルビン酸又はその塩等の親水性が高いものは、ミセル表面の状態に影響を与えないため、ビタミンＡの吸収促進効果を阻害しない。なお、上記成分は防腐剤の一部であるが、防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。等張化剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。なお、本発明においては、安定化剤を配合すると、さらにビタミンＡの安定性が向上する。安定化剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール等が挙げられる。清涼化剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、化合物の総量として、０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．８Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12等）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（塩酸シクロペントラート、トロピカミド等）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン等）を適宜配合することができる。
これらの成分の含有量は、製剤の種類、薬物の種類等に応じて適宜選択され、各種成分の含有量は当該技術分野で既知である。例えば、眼科用組成物全量に対して０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％の範囲から適宜選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物全量に対する含有量は、以下の通りである。
充血除去剤であれば、例えば、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％である。
消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
水溶性ビタミンであれば、例えば、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
アミノ酸であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％である。
抗アレルギー剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
局所麻酔剤、散瞳剤、白内障治療剤であれば、例えば、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。
本発明の眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、懸濁剤、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられる。
本発明の眼科用組成物は液状であって、点眼剤の場合、粘度は１〜１００ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜５０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜３０ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ ＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
本発明の眼科用組成物は、その調製方法については特に制限されるものではないが、例えば、ビタミンＡをポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールより滅菌精製水に可溶化し、次いで、トロメタモール、各配合成分を加えてｐＨを調整して得ることができる。その後、適当な容器、例えばポリエチレンテレフタレート製の容器等に無菌充填することができる。
本発明によれば、ビタミンＡ５０，０００単位／１００ｍＬ以上配合しても、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、トロメタモールを配合することによりビタミンＡの安定化を図ることができる。
本発明のビタミンＡの安定化方法は、ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上含有する眼科用組成物に、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４Ｗ／Ｖ％以上と、（Ｃ）トロメタモールとを配合するビタミンＡの安定化方法であり、好適な成分、含有量等は上記眼科用組成物と同様である。また、本発明は、ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上含有する眼科用組成物配合用であり、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びトロメタモールからなる前記ビタミンＡの安定化剤を提供することができる。この場合、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上含有する眼科用組成物に０．４Ｗ／Ｖ％以上となる量を配合する。
また、本発明はビタミンＡを高濃度で配合することにより、さらに効果が発揮される角膜損傷治療用眼科用組成物や、ドライアイ治療剤として好適である。なお、ドライアイは、涙液の質的又は量的異常により、眼球表面上の角結膜が障害を受けた状態のことをいう。涙液は油層、水層及びムチン層の三層より構成されており、この三層構造の質的量的バランスが破壊されることで涙液が不安定となり、角膜に障害が生じ、ドライアイが惹起される。ドライアイ治療においては、この涙液の油層、水層、ムチン層の三層構造を回復させること及び角膜障害を治療することが重要となる。また、コンタクトレンズ使用者はドライアイになりやすいため、本発明の眼科用組成物は、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等として好適である。ドライアイ治療剤として用いる場合は、１回３０〜６０μＬ、１日３〜６回を点眼することにより、その効果をより発揮することができる。
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、表中の量は、その他は成分の純分量である。
［実施例１〜２８、比較例１〜５］
表１〜７に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を、ビタミンＡ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、必要に応じて抗酸化剤を８５℃で予備溶解し、その予備溶解物を８５℃に加温した滅菌精製水に可溶化し、冷却後、トロメタモール等の水溶性配合成分を加え、ｐＨ（２０℃）を７．０に調整して眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物１５ｍＬを、１５ｍＬ用点眼容器（ポリエチエレンテレフタレート製）に充填した。実施例の眼科用組成物は十分な防腐力を有していた。
<レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）>
眼科用組成物中のレチノールパルミチン酸エステル含量を、製造直後及び４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定を行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。
レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／製造直後のレチノールパルミチン酸エステル含量×１００
Figure 0005549669
Figure 0005549669
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Figure 0005549669
Figure 0005549669
Figure 0005549669
［比較例６，７］
表８に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を実施例１に準じて調製し、下記方法で角膜・結膜損傷治療効果及び眼刺激性を評価し、ドライアイ治療の指標とした。結果を実施例１の結果と共に表中に示す。
<角膜・結膜損傷治療効果>
ヘプタノール処理ウサギ角膜・結膜上皮障害モデルを用いた角膜・結膜損傷治療効果試験
ウサギにヘプタノール処理（ヘプタノール／エタノール＝８：２混液を片眼２００μＬ滴下）行い、ウサギの角膜・結膜上皮に障害を与えたモデルを作製した。その後、試料を１１日間（６回（１００μＬ／回）／日）連続して点眼した。点眼期間中、定期的にフルオレセイン染色（２％フルオレセイン片眼５０μＬ滴下）を行い、角膜・結膜損傷治療効果を、Ｌｅｎｐ判定基準に従い、１５点満点（ヘプタノール処理直後のスコアを１５点とし、改善に向かうに従いスコアは減少する）で評価した。５日目の評価結果を示す。
<眼刺激性>
ウサギに、５０μＬ／回、５分間隔にて１５回の超頻回点眼試験を実施した。
１５回点眼後、フルオレセイン染色（２％フルオレセイン片眼５０μＬ滴下）を行い、角膜損傷範囲を下記基準により評価した。
評点４：角膜全体の面積の２／３以上に染色を認める
評点３：角膜全体の面積の１／３以上２／３未満に染色を認める
評点２：角膜全体の面積の１／３未満に染色を認める
評点１：わずかに染色を認める
評点０：染色を認めない
Figure 0005549669
［実施例２９〜３３］
表９の眼科用組成物を、実施例１に準じて調製し、上記方法でレチノールパルミチン酸エステル残存率、角膜・結膜損傷治療効果及び眼刺激性を評価した。結果を表中に併記する。
Figure 0005549669
実施例で使用した原料を示す。
ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：
ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規、日油（株）又はＬｕｔｒｏｌ Ｆ１２７，薬添規、ＢＡＳＦ（株）
ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール：
プロノン＃１８８Ｐ、薬添規、日油（株）
ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール：
プロノン＃２３５Ｐ、薬添規、日油（株）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：
ＨＣＯ−６０（医薬用）、薬添規、日光ケミカルズ（株）
ポリソルベート８０：
レオドール ＴＷ−０１２０Ｖ、日局、花王（株）
ヒプロメロース：
メトローズ６５ＳＨ−４０００、日局、信越化学工業（株）
ポリビニルピロリドン：
コリドン９０Ｆ、日局、ＢＡＳＦ

Claims (10)

  1. （Ａ）ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下と、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４〜５Ｗ／Ｖ％と、（Ｃ）トロメタモールとを含有し、[（Ａ）ビタミンＡ単位／１００ｍＬ]／[（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールｇ／１００ｍＬ]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率が、１０，０００〜１５０，０００である眼科用組成物。
  2. （Ａ）成分の含有量が、１００，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下である請求項１記載の眼科用組成物。
  3. （Ａ）成分の含有量が、２００，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下である請求項１記載の眼科用組成物。
  4. （Ａ）成分の含有量が、３００，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下である請求項１記載の眼科用組成物。
  5. さらに、（Ｄ）抗酸化剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  6. （Ｄ）成分が、ビタミンＥ及び／又はジブチルヒドロキシトルエンである請求項５記載の眼科用組成物。
  7. （Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル又はレチノイン酸である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  8. （Ｂ）：（Ｃ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との質量比が、１：３０〜３０：１である請求項１〜７のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  9. （Ａ）ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下と、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４〜５Ｗ／Ｖ％と、（Ｃ）トロメタモールとを有効成分として含有し、[（Ａ）ビタミンＡ単位／１００ｍＬ]／[（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールｇ／１００ｍＬ]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率が、１０，０００〜１５０，０００であるドライアイ治療剤。
  10. （Ａ）ビタミンＡを５０，０００単位／１００ｍＬ以上５００，０００単位／１００ｍＬ以下含有する眼科用組成物に、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．４〜５Ｗ／Ｖ％と、（Ｃ）トロメタモールとを、[（Ａ）ビタミンＡ単位／１００ｍＬ]／[（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールｇ／１００ｍＬ]で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率１０，０００〜１５０，０００で配合することを特徴とするビタミンＡの安定化方法。
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